TRIUMEQ 5mg / 60mg / 30mg tabletten zum einnehmen merkblatt medikamente

Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 5 mg Dolutegravir (als Natrium-

Salz), 60 mg Abacavir (als Sulfat) und 30 mg Lamivudin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (dispergierbare Tablette).

Gelbe, bikonvexe, kapselförmige, dispergierbare Tabletten von ungefähr 14 x 7 mm, mit der Prägung'SV WTU“ auf einer Seite.

Triumeq ist angezeigt zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1(HIV-1) bei Kindern ab einem Alter von mindestens 3 Monaten und mit einem Gewicht von mindestens 6 kgbis weniger als 25 kg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln sollte unabhängig von der ethnischen

Zugehörigkeit jeder HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersuchtwerden (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen,sollten Abacavir nicht anwenden.

Die Therapie sollte von einem Arzt verschrieben werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-

Infektion besitzt.

Kinder (ab einem Alter von mindestens 3 Monaten und mit einem Gewicht von mindestens 6 kg bis wenigerals 25 kg)

Die empfohlene Dosis von Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen richtet sichnach dem Körpergewicht (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen für

Kinder ab einem Alter von mindestens 3 Monaten und mit einem Gewicht von mindestens 6 kgbis weniger als 25 kg

Körpergewicht (kg) Tagesdosis Anzahl der Tabletten6 bis < 10 15 mg DTG, 180 mg ABC, 90 mg 3TC 3einmal täglich10 bis < 14 20 mg DTG, 240 mg ABC, 120 mg 3TC 4einmal täglich14 bis < 20 25 mg DTG, 300 mg ABC, 150 mg 3TC 5einmal täglich20 bis < 25 30 mg DTG, 360 mg ABC, 180 mg 3TC 6einmal täglich

DTG = Dolutegravir, ABC = Abacavir, 3TC = Lamivudin

Kinder (ab einem Alter von mindestens 3 Monaten und mit einem Gewicht von mindestens 6 kg bis wenigerals 25 kg) bei gleichzeitiger Anwendung von starken Enzyminduktoren

Die empfohlene Dosis von Dolutegravir sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Triumeq Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zusammen mit Etravirin (ohne geboosterte Protease-

Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Tipranavir/Ritonavir, Carbamazepin, Phenytoin,

Phenobarbital und Johanniskraut angepasst werden (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen für Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen für

Kinder ab einem Alter von mindestens 3 Monaten und mit einem Gewicht von mindestens 6 kgbis weniger als 25 kg bei gleichzeitiger Anwendung von starken Enzyminduktoren

Körpergewicht (kg) Tagesdosis Anzahl der Tabletten6 bis < 10 15 mg DTG, 180 mg ABC, 90 mg 3TC 3einmal täglich

UND UND

Gabe einer zusätzlichen Dosis von Beachten Sie die Dosierungs-

Dolutegravir Tabletten zur Herstellung empfehlung für Dolutegravireiner Suspension zum Einnehmen (etwa Tabletten zur Herstellung einer12 Stunden nach Triumeq).* Suspension zum Einnehmen.

10 bis < 14 20 mg DTG, 240 mg ABC, 120 mg 3TC 4einmal täglich

UND UND

Gabe einer zusätzlichen Dosis von 20 mg Beachten Sie die Dosierungs-

Dolutegravir Tabletten zur Herstellung empfehlung für Dolutegravireiner Suspension zum Einnehmen (etwa Tabletten zur Herstellung einer12 Stunden nach Triumeq).* Suspension zum Einnehmen.

14 bis < 20 25 mg DTG, 300 mg ABC, 150 mg 3TC 5einmal täglich

UND UND

Gabe einer zusätzlichen Dosis von 25 mg Beachten Sie die Dosierungs-

Dolutegravir Tabletten zur Herstellung empfehlung für Dolutegravireiner Suspension zum Einnehmen (etwa Tabletten zur Herstellung einer12 Stunden nach Triumeq).* Suspension zum Einnehmen.

ODER ODER

Gabe einer zusätzlichen Dosis von 40 mg Beachten Sie die

Dolutegravir Filmtabletten (etwa Dosierungsempfehlung für12 Stunden nach Triumeq).* Dolutegravir Filmtabletten.

20 bis < 25 30 mg DTG, 360 mg ABC, 180 mg 3TC 6einmal täglich

UND UND

Gabe einer zusätzlichen Dosis von 30 mg Beachten Sie die Dosierungs-

Dolutegravir Tabletten zur Herstellung empfehlung für Dolutegravireiner Suspension zum Einnehmen (etwa Tabletten zur Herstellung einer12 Stunden nach Triumeq).* Suspension zum Einnehmen.

ODER ODER

Gabe einer zusätzlichen Dosis von 50 mg Beachten Sie die Dosierungs-

Dolutegravir Filmtabletten (etwa empfehlung für Dolutegravir12 Stunden nach Triumeq).* Filmtabletten.

*In diesen Fällen sollte der Arzt die jeweilige Fachinformation für Dolutegravir beachten.

Für den Fall, dass ein Absetzen oder eine Dosisanpassung für einen der Wirkstoffe erforderlich ist, stehen

Einzelpräparate mit Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin zur Verfügung. In diesen Fällen sollte der Arztdie jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel beachten.

Sollte eine Dosisanpassung aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen indiziert sein, z. B. bei Rifampicin,

Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte

Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir (siehe Tabelle 2 und Abschnitt 4.5), isteine zusätzliche, separate Dolutegravir-Dosis (Filmtabletten oder Tabletten zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen) einzunehmen.

Filmtabletten

Triumeq ist in Form von Filmtabletten für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kgverfügbar. Die Bioverfügbarkeit der Filmtabletten und der dispergierbaren Tabletten von Dolutegravir istnicht vergleichbar; sie dürfen daher nicht als direkter Ersatz verwendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis von Triumeq versäumt, sollte er diese so schnell wie möglichnachholen, sofern die nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist. Wenn die nächste

Dosis innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist, sollte der Patient die versäumte Einnahme nicht nachholenund stattdessen mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.

Zur Anwendung von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin bei Patienten ab 65 Jahren liegen nureingeschränkt Daten vor. Es gibt keine Evidenz dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung alsbei jüngeren Erwachsenen erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Lamivudin bei Kindern mit Nierenfunktionsstörungen vor,die weniger als 25 kg wiegen. Daher wird Triumeq nicht für die Anwendung bei Jugendlichen oder Kindernmit einem Gewicht von mindestens 6 kg bis weniger als 25 kg und einer Kreatinin-Clearance von wenigerals 50 ml/min empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Abacavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Für Patienten mit mittelgradiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor, daher wird die Anwendung von Triumeq beidiesen Patienten nicht empfohlen, sofern dies nicht als notwendig erachtet wird. Bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) ist eine engmaschige Überwachung und, sofern möglich, die

Kontrolle der Abacavir-Plasmaspiegel erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Triumeq bei Kindern unter 3 Monaten bzw. mit einem Körpergewichtunter 6 kg ist bisher noch nicht erwiesen.

Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlungkann jedoch nicht gegeben werden.

Zum Einnehmen.

Triumeq kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Triumeq muss in

Trinkwasser dispergiert (sehr fein verteilt) werden. Die Tablette(n) sollte(n) vor dem Einnehmen immitgelieferten Messbecher vollständig in 20 ml Trinkwasser (falls 4, 5 oder 6 Tabletten einzunehmen sind)bzw. in 15 ml Trinkwasser (falls 3 Tabletten einzunehmen sind) dispergiert werden. Die Tabletten dürfenjedoch nicht zerkaut, zerschnitten oder zerdrückt werden. Die Arzneimitteldosis muss innerhalb von30 Minuten nach der Zubereitung eingenommen werden. Wenn mehr als 30 Minuten vergangen sind, solltedie Suspension verworfen werden und eine neue Dosis zubereitet werden (siehe Schritt-für-Schritt-Anleitungfür die Einnahme).

Für Kinder, die nicht in der Lage sind den mitgelieferten Messbecher zu benutzen, kann eine Dosierspritze ingeeigneter Größe verwendet werden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die enge therapeutische Fenster aufweisen und Substrate desorganischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind; dies trifft einschließlich, aber nicht beschränkt auf

Fampridin zu (auch als Dalfampridin bekannt; siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe auch Abschnitt 4.8)

Sowohl Abacavir als auch Dolutegravir sind mit dem Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen(Hypersensitivitätsreaktionen, HSR) assoziiert (siehe Abschnitt 4.8), die für die beiden Wirkstoffe einigegemeinsame Merkmale aufweisen, wie z. B. Fieber und/oder Hautausschlag, verbunden mit weiteren

Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Es ist nicht möglich klinisch festzustellen, obeine Überempfindlichkeitsreaktion auf Triumeq durch Abacavir oder Dolutegravir verursacht wird.

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden häufiger mit Abacavir beobachtet. Diese verliefen manchmallebensbedrohlich und in seltenen Fällen tödlich, wenn sie nicht angemessen behandelt wurden. Bei Patienten,die positiv auf das HLA-B*5701-Allel getestet wurden, besteht ein hohes Risiko für das Auftreten einer

Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir. Jedoch wurden Überempfindlichkeitsreaktionen gegen

Abacavir - mit geringerer Häufigkeit - auch bei Patienten berichtet, die nicht Träger dieses Allels sind.

Deshalb sollte immer Folgendes befolgt werden:

- Vor dem Einleiten der Therapie muss immer der HLA-B*5701-Status dokumentiert werden.

- Eine Behandlung mit Triumeq sollte niemals bei Patienten mit positivem HLA-B*5701-Status eingeleitetwerden, und auch nicht bei Patienten mit negativem HLA-B*5701-Status, bei denen der Verdacht besteht,dass sie bei einer früheren Anwendung eines Abacavir-haltigen Regimes eine Überempfindlichkeitsreaktiongegen Abacavir gezeigt haben.

- Triumeq muss sofort abgesetzt werden, selbst bei negativem HLA-B*5701-Status, wenn eine

Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird. Wird die Triumeq-Behandlung nach Auftreten einer

Überempfindlichkeitsreaktion verzögert abgesetzt, kann dies zu einer unmittelbaren und lebensbedrohlichen

Reaktion führen. Der klinische Zustand, einschließlich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des

Bilirubins, sollte überwacht werden.

- Wurde die Behandlung mit Triumeq wegen des Verdachts auf eine Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt,dürfen Triumeq oder andere Arzneimittel, die Abacavir oder Dolutegravir enthalten, nie wiedereingenommen werden.

- Wird die Behandlung mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln nach einer vermuteten

Überempfindlichkeitsreaktion wieder aufgenommen, kann dies zu einem prompten Wiederauftreten der

Symptome innerhalb von Stunden führen. Beim Wiederauftreten verlaufen die Symptome in der Regelschwerwiegender als beim ersten Auftreten und es kann zu einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall undzum Tod kommen.

- Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, sollten angewiesen werden, dieverbliebenen Triumeq-Tabletten zu entsorgen, um eine Wiedereinnahme von Abacavir und Dolutegravir zuvermeiden.

Klinische Beschreibung von Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei weniger als 1 % der Patienten, die in klinischen Studien mit

Dolutegravir behandelt wurden, beobachtet und waren durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und inmanchen Fällen Organdysfunktion einschließlich schwerer Leberreaktionen gekennzeichnet.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir wurden in klinischen Studien und durch Erfahrungen nachder Markteinführung sehr gut untersucht. Die Symptome traten gewöhnlich innerhalb der ersten sechs

Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf (die Zeit bis zum Auftreten betrug im Median11 Tage), allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeit während der Therapie auftreten.

Fast alle Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir beinhalteten Fieber und/oder Hautausschlag.

Andere Anzeichen und Symptome, die als Teil einer Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktion beobachtetwurden, sind im Detail in Abschnitt 4.8 (Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen) beschrieben,einschließlich respiratorischer und gastrointestinaler Symptome. Es sollte beachtet werden, dass solche

Symptome dazu führen können, dass eine Überempfindlichkeitsreaktion fälschlicherweise alsrespiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis diagnostiziertwird. Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei

Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavirverschwinden diese Symptome für gewöhnlich.

Selten haben Patienten, die Abacavir aus einem anderen Grund als einer Überempfindlichkeitsreaktionabgesetzt hatten, innerhalb von Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Therapie einelebensbedrohliche Reaktion entwickelt (siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir muss bei diesen Patienten in einem Rahmenvorgenommen werden, in dem eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist.

Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und

Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Behandlungseffekt aufdie Blutlipidwerte und das Gewicht belegt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wirdauf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nachklinischem Ermessen erfolgen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Triumeq bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten

Lebererkrankungen wurden bisher nicht belegt. Triumeq wird bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion, einschließlich einer chronisch-aktiven

Hepatitis, zeigen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von

Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Sofern beidiesen Patienten Symptome einer Verschlechterung der Lebererkrankung auftreten, muss eine

Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandeltwerden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem

Verlauf. Bei gleichzeitiger antiviraler Therapie der Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch diebetreffende Fachinformation dieser Arzneimittel.

Triumeq enthält Lamivudin, ein Wirkstoff gegen Hepatitis B. Abacavir und Dolutegravir besitzen keinederartige Wirkung. Eine Lamivudin-Monotherapie gilt im Allgemeinen nicht als eine adäquate Behandlungder Hepatitis B, da das Risiko einer Resistenzentwicklung des Hepatitis B-Virus sehr hoch ist. Falls Triumeqbei Patienten mit einer Hepatitis B-Koinfektion angewendet wird, ist in der Regel ein zusätzliches antivirales

Arzneimittel erforderlich. Entsprechende Hinweise sind den Therapieleitlinien zu entnehmen.

Wenn Triumeq bei Patienten mit Hepatitis B-Virus-Koinfektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige

Kontrolle sowohl der Leberfunktionswerte als auch der HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein

Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einerantiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oderresiduale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten

Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalovirus-

Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten und, falls notwendig,ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus

Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings istder Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

Bei einigen Patienten mit einer Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Koinfektion wurden zu Beginn der

Behandlung mit Dolutegravir erhöhte Leberlaborwerte beobachtet, die mit einem Immun-Rekonstitutions-

Syndrom vereinbar sind. Bei Patienten mit Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Koinfektion wird empfohlen,die Leberlaborwerte zu überwachen (siehe 'Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C“ oben in diesem

Abschnitt und siehe auch Abschnitt 4.8).

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleosid- und Nukleotidanaloga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaßbeeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen

Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oderpostnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungenmit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische

Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, Hyperlipasämie). Diese

Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen(Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungenvorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, dasin utero gegenüber Nukleosid- und Nukleotidanaloga exponiert war und schwere klinische, insbesondereneurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse habenkeinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapiebei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Auch wenn die verfügbaren Daten aus klinischen Studien und Beobachtungsstudien mit Abacavirinkonsistente Ergebnisse zeigen, deuten mehrere Studien auf ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre

Ereignisse (insbesondere Myokardinfarkt) bei Patienten hin, die mit Abacavir behandelt werden. Deshalbsollten alle modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und Hyperlipidämie) minimiertwerden, wenn Triumeq verschrieben wird.

Darüber hinaus sollten bei der Behandlung von Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risikoalternative Behandlungsmöglichkeiten zu dem Abacavir-haltigen Behandlungsregime in Erwägung gezogenwerden.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden,

Bisphosphonaten, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fällevon Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind daraufhinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei

Bewegungen, den Arzt aufzusuchen.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Triumeq oder jede andere antiretrovirale Therapienicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen undandere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Deshalb ist weiterhin eine engmaschigeklinische Überwachung durch Ärzte erforderlich, die in der Behandlung dieser HIV-assoziierten

Erkrankungen erfahren sind.

Arzneimittelresistenz

Die Anwendung von Triumeq wird für Patienten mit Integrase-Inhibitor-Resistenz nicht empfohlen, da dievorliegenden Daten nicht ausreichen, um eine Dosierungsempfehlung für Dolutegravir bei Integrase-

Inhibitor-resistenten Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern zu geben.

Die empfohlene Dosis von Dolutegravir sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin,

Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte Protease-Inhibitoren),

Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir angepasst werden.

Triumeq sollte nicht gleichzeitig mit Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, eingenommen werden. Eswird empfohlen, dass Triumeq 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme dieser Arzneimitteleingenommen wird (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Einnahme mit einer Mahlzeit können Triumeq und Nahrungsergänzungsmittel oder

Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden.

Wenn Triumeq im nüchternen Zustand eingenommen wird, wird eine Einnahme von calcium-, eisen- odermagnesiumhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln oder Multivitaminpräparaten 2 Stunden nach oder6 Stunden vor der Einnahme von Triumeq empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dolutegravir erhöht die Metformin-Konzentration. Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen

Anwendung von Dolutegravir und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betrachtgezogen werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels aufrecht zu halten (siehe Abschnitt 4.5).

Metformin wird renal ausgeschieden; deshalb ist es wichtig, bei einer gleichzeitigen Behandlung mit

Dolutegravir die Nierenfunktion zu überwachen. Diese Kombination könnte bei Patienten mit mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung (Stadium 3a, Kreatinin-Clearance [ClKr] 45-59 ml/min) das Risiko für eine

Laktatazidose erhöhen, und vorsichtiges Vorgehen ist daher geboten. Eine Reduktion der Metformin-Dosissollte unbedingt in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Triumeq sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Dolutegravir, Abacavir,

Lamivudin oder Emtricitabin enthalten, es sei denn eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis ist aufgrund von

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln indiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Triumeq enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Da Triumeq Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin enthält, sind alle Wechselwirkungen, die für dieseeinzelnen Wirkstoffe identifiziert wurden, auch für Triumeq relevant. Zwischen Dolutegravir, Abacavir und

Lamivudin werden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen erwartet.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin

Dolutegravir wird hauptsächlich über Metabolisierung durch die Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase(UGT) 1A1 eliminiert. Dolutegravir ist außerdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-

Glycoprotein (P-gp) und dem Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Die gleichzeitige Anwendung von

Triumeq und anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder P-gp hemmen,kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen. Arzneimittel, die Induktoren dieser

Enzyme oder Transporter sind, können zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und dertherapeutischen Wirksamkeit von Dolutegravir führen (siehe Tabelle 3).

Die Resorption von Dolutegravir wird durch bestimmte Antazida reduziert (siehe Tabelle 3).

Abacavir wird durch UGT (UGT2B7) und die Alkoholdehydrogenase metabolisiert; die gleichzeitige

Einnahme von Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin und Phenytoin) oder Inhibitoren (z. B.

Valproinsäure) der UGT-Enzyme oder von Substanzen, die durch die Alkoholdehydrogenase eliminiertwerden, kann die Abacavir-Exposition verändern.

Lamivudin wird renal ausgeschieden. Die aktive renale Ausscheidung von Lamivudin in den Urin wird durchden OCT2- und Multidrug- und Toxin-Extrusion-Transporter (MATE1 und MATE2-K) vermittelt. Es hatsich gezeigt, dass Trimethoprim (ein Inhibitor dieser Arzneimitteltransporter) die Plasmakonzentration von

Lamivudin erhöht, der resultierende Anstieg war jedoch klinisch nicht signifikant (siehe Tabelle 3).

Dolutegravir ist zwar ein OCT2- und MATE1-Inhibitor; basierend auf einem Studienvergleich sind jedochdie Lamivudin-Konzentrationen mit und ohne gleichzeitige Einnahme von Dolutegravir vergleichbar, wasdarauf hindeutet, dass Dolutegravir in vivo keinen Einfluss auf die Lamivudin-Exposition hat. Lamivudin istauch ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der

Clearance von Lamivudin eine geringe Rolle spielt, ist es unwahrscheinlich, dass eine

Arzneimittelwechselwirkung aufgrund der Hemmung von OCT1 klinisch signifikant ist.

Obwohl Abacavir und Lamivudin in vitro Substrate von BCRP und P-gp sind, ist es unter Berücksichtigungder hohen absoluten Bioverfügbarkeit von Abacavir und Lamivudin (siehe Abschnitt 5.2) unwahrscheinlich,dass Inhibitoren dieser Efflux-Transporter einen klinisch relevanten Einfluss auf die Abacavir- oder

Lamivudin-Konzentrationen haben.

Einfluss von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Basierend auf den In-vivo-und/oder In-vitro-Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Arzneimitteln ausübt, die Substrate von wichtigen Enzymen oder Transportern, wie z. B. CYP3A4,

CYP2C9 und P-gp, sind (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.2).

In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Transporter OCT2 und MATE1. In vivo wurde bei Patienten ein

Abfall der Kreatinin-Clearance um 10-14 % beobachtet (der ausgeschiedene Anteil ist abhängig von dem

Transport durch OCT2- und MATE1). In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von

Arzneimitteln mit OCT2- und/oder MATE1-abhängiger Ausscheidung erhöhen (z. B. Fampridin [auch als

Dalfampridin bekannt], Metformin) (siehe Tabelle 3).

In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3.

Aufgrund der fehlenden Wirkung auf die In-vivo-Pharmakokinetik des OAT-Substrats Tenofovir ist eine In-vivo-Hemmung des OAT1 unwahrscheinlich. Die Hemmung des OAT3 wurde bisher nicht in vivountersucht. Dolutegravir kann die Plasmakonzentration der Arzneimittel, deren Ausscheidung von OAT3abhängig ist, erhöhen.

In vitro kann Abacavir potenziell zu einer Hemmung von CYP1A1 führen und zeigte ein geringfügiges

Potenzial, durch Cytochrom P450 3A4 vermittelte Metabolisierungen zu inhibieren. Abacavir war ein

Inhibitor von MATE1; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt.

In vitro war Lamivudin ein Inhibitor von OCT1 und OCT2; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt.

Bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit einer Auswahl antiretroviraler und nicht antiretroviraler

Arzneimittel sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Wechselwirkungen zwischen Dolutegravir, Abacavir, Lamivudin und gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln sind in Tabelle 3 aufgeführt, wobei '↑“ einen Anstieg bedeutet, '↓“ eine Abnahme, '↔“ keine

Veränderung, 'AUC“ Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, 'Cmax“ maximale beobachtete

Konzentration und 'Cτ” die Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls. Die in nachfolgender Tabelleaufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für die untersuchten

Arzneimittelklassen angesehen werden.

Tabelle 3: Arzneimittelwechselwirkungen

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur Komedikation

Anwendungsgebieten Änderung desgeometrischen

Mittelwertes (%)

Antiretrovirale Arzneimittel

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Etravirin ohne geboosterte Dolutegravir  Etravirin ohne geboosterte Protease-

Protease-Inhibitoren/ AUC  71 % Inhibitoren senkt die

Dolutegravir Cmax  52 % Plasmakonzentration von Dolutegravir.

C  88 % Für Patienten, die Etravirin ohnegeboosterte Protease-Inhibitoren

Etravirin  einnehmen, sollte die empfohlene Dosis(Induktion der Enzyme von Dolutegravir angepasst werden.

UGT1A1 und CYP3A)

Die Dosierungsempfehlungen sind in

Tabelle 2 aufgeführt (siehe

Abschnitt 4.2).

Lopinavir + Ritonavir + Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Etravirin/ AUC  11 % erforderlich.

Dolutegravir Cmax  7 %

C  28 %

Lopinavir 

Ritonavir 

Etravirin 

Darunavir + Ritonavir + Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Etravirin/ AUC  25 % erforderlich.

Dolutegravir Cmax  12 %

C  36 %

Darunavir 

Ritonavir 

Etravirin 

Efavirenz/Dolutegravir Dolutegravir  Bei der gleichzeitigen Anwendung von

AUC  57 % Efavirenz sollte die empfohlene Dosis

Cmax  39 % von Dolutegravir angepasst werden.

C  75 %

Die Dosierungsempfehlungen sind in

Efavirenz  (historische Tabelle 2 aufgeführt (siehe

Kontrollen) Abschnitt 4.2).

(Induktion der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Nevirapin/Dolutegravir Dolutegravir  Die gleichzeitige Anwendung von(Nicht untersucht. Nevirapin kann durch die

Aufgrund der Induktion Enzyminduktion diewird eine Reduktion der Plasmakonzentration von Dolutegravir

Exposition erwartet, die verringern und wurde nicht untersucht.

mit der bei Efavirenz Der Einfluss von Nevirapin auf diebeobachteten vergleichbar Dolutegravir-Exposition istist.) wahrscheinlich gleich oder geringer alsder von Efavirenz. Bei der gleichzeitigen

Anwendung von Nevirapin sollte dieempfohlene Dosis von Dolutegravirangepasst werden.

Die Dosierungsempfehlungen sind in

Tabelle 2 aufgeführt (siehe

Abschnitt 4.2).

Rilpivirin Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

AUC  12 % erforderlich.

Cmax  13 %

Cτ  22 %

Rilpivirin 

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Tenofovir Dolutegravir  Wenn Triumeq mit nukleosidischen

AUC  1 % Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Cmax  3 % kombiniert wird, ist keine

Cτ  8 % Dosisanpassung erforderlich.

Tenofovir 

Emtricitabin, Didanosin, Die Wechselwirkung Triumeq wird nicht für die Anwendung

Stavudin, Zidovudin wurde nicht untersucht. in Kombination mit Emtricitabin-haltigen Produkten empfohlen, dasowohl Lamivudin (in Triumeq) als auch

Emtricitabin Cytidin-Analoga sind (d. h.

Risiko intrazellulärer Wechselwirkungen(siehe Abschnitt 4.4)).

Protease-Inhibitoren

Atazanavir/Dolutegravir Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

AUC  91 % erforderlich.

Cmax  50 %

C  180 %

Atazanavir  (historische

Kontrollen)(Hemmung der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Atazanavir + Ritonavir/ Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Dolutegravir AUC  62 % erforderlich.

Cmax  34 %

C  121 %

Atazanavir 

Ritonavir 

Tipranavir + Ritonavir/ Dolutegravir  Bei der gleichzeitigen Anwendung von

Dolutegravir AUC  59 % Tipranavir/Ritonavir sollte die

Cmax  47 % empfohlene Dosis von Dolutegravir

C  76 % angepasst werden.

Tipranavir  Die Dosierungsempfehlungen sind in

Ritonavir  Tabelle 2 aufgeführt (siehe(Induktion der Enzyme Abschnitt 4.2).

UGT1A1 und CYP3A)

Fosamprenavir + Ritonavir/ Dolutegravir  Fosamprenavir/Ritonavir senkt die

Dolutegravir AUC  35 % Dolutegravir-Konzentration. Basierend

Cmax  24 % auf begrenzten Daten führte dies in

Phase-III-Studien jedoch nicht zu einer

C  49 % geringeren Wirksamkeit. Eine

Anpassung der Dosis ist nicht

Fosamprenavir  erforderlich.

Ritonavir (Induktion der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Lopinavir + Ritonavir/ Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Dolutegravir AUC  4 % erforderlich.

Cmax  0 %

C24  6 %

Lopinavir 

Ritonavir 

Lopinavir + Ritonavir/ Abacavir

Abacavir AUC ↓ 32 %

Darunavir + Ritonavir/ Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Dolutegravir AUC  22 % erforderlich.

Cmax  11 %

C  38 %

Darunavir 

Ritonavir (Induktion der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Andere antivirale Arzneimittel

Daclatasvir/Dolutegravir Dolutegravir  Daclatasvir veränderte die

AUC  33 % Plasmakonzentration von Dolutegravir

Cmax  29 % nicht in einem klinisch relevanten

C  45 % Ausmaß. Dolutegravir veränderte die

Daclatasvir  Plasmakonzentration von Daclatasvirnicht. Eine Anpassung der Dosis istnicht erforderlich.

Antiinfektiva

Trimethoprim/Sulfamethoxazol Die Wechselwirkung Eine Anpassung der Triumeq-Dosis ist(Cotrimoxazol)/ wurde nicht untersucht. nicht erforderlich, es sei denn, der

Abacavir Patient hat eine Nierenfunktionsstörung(siehe Abschnitt 4.2).

Trimethoprim/Sulfamethoxazol Lamivudin:

(Cotrimoxazol)/Lamivudin AUC  43 %(160 mg/800 mg einmal täglich Cmax  7 %über 5 Tage/300 mg

Einzeldosis) Trimethoprim:

AUC 

Sulfamethoxazol:

AUC (Hemmung der

Transporter organischer

Kationen)

Mittel gegen Mykobakterien

Rifampicin/Dolutegravir Dolutegravir  Bei der gleichzeitigen Anwendung von

AUC  54 % Rifampicin sollte die empfohlene Dosisvon Dolutegravir angepasst werden.

Cmax  43 %

C  72 % Die Dosierungsempfehlungen sind in(Induktion der Enzyme Tabelle 2 aufgeführt (siehe

UGT1A1 und CYP3A) Abschnitt 4.2).

Rifabutin Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

AUC  5 % erforderlich.

Cmax  16 %

Cτ  30 %(Induktion der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Carbamazepin/Dolutegravir Dolutegravir  Die empfohlene Dosis von Dolutegravir

AUC  49 % sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit

Cmax  33 % Carbamazepin angepasst werden.

C  73 %

Die Dosierungsempfehlungen sind in

Tabelle 2 aufgeführt (siehe

Abschnitt 4.2).

Phenobarbital/Dolutegravir Dolutegravir  Die empfohlene Dosis von Dolutegravir

Phenytoin/Dolutegravir (Nicht untersucht. Durch sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit

Oxcarbazepin/Dolutegravir die Induktion der Enzyme diesen Induktoren des Metabolismus

UGT1A1 und CYP3A angepasst werden.

wird eine Abnahmeerwartet. Eine ähnliche Die Dosierungsempfehlungen sind in

Abnahme der Exposition Tabelle 2 aufgeführt (siehewie bei Carbamazepin Abschnitt 4.2).

wird erwartet.)

Antihistaminika (Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten)

Ranitidin Die Wechselwirkung Eine Anpassung der Dosis ist nichtwurde nicht untersucht. erforderlich.

Eine klinisch signifikante

Wechselwirkung istunwahrscheinlich.

Cimetidin Die Wechselwirkung Eine Anpassung der Dosis ist nichtwurde nicht untersucht. erforderlich.

Eine klinisch signifikante

Wechselwirkung istunwahrscheinlich.

Zytotoxische Arzneimittel

Cladribin/Lamivudin Die Wechselwirkung Die gleichzeitige Anwendung vonwurde nicht untersucht. Triumeq und Cladribin wird nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In vitro hemmt

Lamivudin dieintrazelluläre

Phosphorylierung von

Cladribin. Im Falle einer

Kombination in derklinischen Anwendungführt dies zu einemmöglichen Risiko eines

Wirksamkeitsverlustesvon Cladribin. Einigeklinische Befunde stützenebenfalls eine mögliche

Wechselwirkungzwischen Lamivudin und

Cladribin.

Opioide

Methadon/Abacavir Abacavir: Eine Anpassung der Methadon-Dosis ist(40 bis 90 mg einmal täglich AUC  bei der Mehrzahl der Patientenüber 14 Tage/600 mg Cmax  35 % wahrscheinlich nicht notwendig;

Einzeldosis, dann 600 mg gelegentlich kann jedoch einezweimal täglich über 14 Tage) Methadon: Adjustierung der Methadon-Dosis

CL/F  22 % erforderlich sein.

Retinoide

Retinoid-Verbindungen Die Wechselwirkung Es sind keine ausreichenden Daten(z. B. Isotretinoin) wurde nicht untersucht. vorhanden, um eine Anpassung der

Dosis empfehlen zu können.

Wechselwirkungen sindaufgrund desgemeinsamen

Verstoffwechselungs-weges über die

Alkoholdehydrogenasemöglich (Abacavir-

Komponente).

Ethanol/Dolutegravir Die Wechselwirkung Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Ethanol/Lamivudin wurde nicht untersucht erforderlich.(Hemmung der Alkohol-

Dehydrogenase)

Ethanol/Abacavir(0,7 g/kg Einzeldosis/600 mg Abacavir:

Einzeldosis) AUC  41 %

AUC 

Sorbitol

Sorbitol-Lösung (3,2 g, 10,2 g, 300 mg Einzeldosis Die dauerhafte Anwendung von13,4 g)/Lamivudin Lamivudin Lösung zum Triumeq zusammen mit Arzneimitteln,

Einnehmen die Sorbitol oder andere osmotischwirkende Polyalkohole oder

Lamivudin: Monosaccharidalkohole (z. B. Xylitol,

AUC  14 %; 32 %; 36 % Mannitol, Lactitol, Maltitol) enthalten,

Cmax  28 %; 52 %; 55 % sollte möglichst vermieden werden.

Wenn die dauerhafte gleichzeitige

Einnahme nicht vermieden werden kann,soll eine häufigere Überwachung der

HIV-1-Viruslast in Betracht gezogenwerden.

Kaliumkanalblocker

Fampridin (auch als Fampridin  Die gleichzeitige Anwendung von

Dalfampridin Dolutegravir kann zu Krampfanfällenbekannt)/Dolutegravir führen, da durch die Hemmung des

OCT2-Transporters erhöhte Fampridin-

Plasmakonzentrationen auftretenkönnen; die gleichzeitige Anwendungwurde nicht untersucht. Die gleichzeitige

Anwendung von Fampridin mit Triumeqist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Antazida und Ergänzungsmittel

Magnesium-/ Dolutegravir  Magnesium- und aluminiumhaltigealuminiumhaltige AUC  74 % Antazida sollten mit deutlichem

Antazida/Dolutegravir Cmax  72 % zeitlichen Abstand zur Einnahme von

Triumeq eingenommen werden(Komplexbildung mit (mindestens 2 Stunden nach oderpolyvalenten Ionen) 6 Stunden vor der Einnahme von

Triumeq).

Calciumhaltige Dolutegravir  - Bei Einnahme mit einer Mahlzeit

Ergänzungsmittel/Dolutegravir AUC  39 % können Triumeq und

Cmax  37 % Nahrungsergänzungsmittel oder

C24  39 % Multivitaminpräparate, die Calcium,(Komplexbildung mit Eisen oder Magnesium enthalten,polyvalenten Ionen) gleichzeitig eingenommen werden.

Eisenhaltige Dolutegravir  - Wenn Triumeq im nüchternen Zustand

Ergänzungsmittel/Dolutegravir AUC  54 % eingenommen wird, sollten solche

C  57 % Nahrungsergänzungsmittel mindestensmax

C  56 % 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der(Komplexbildung mit Einnahme von Triumeq eingenommenpolyvalenten Ionen) werden.

Multivitaminpräparate, die Dolutegravir 

Calcium, Eisen oder AUC  33 % Die angegebene Abnahme der

Magnesium enthalten/ Cmax  35 % Dolutegravir-Exposition wurde bei der

Dolutegravir C  32 % Einnahme von Dolutegravir und diesen

Nahrungsergänzungsmitteln im

Nüchternzustand beobachtet. Nach einer

Mahlzeit wurden die Änderungenhinsichtlich der Exposition beigleichzeitiger Einnahme von calcium-oder eisenhaltigen

Nahrungsergänzungsmitteln durch die

Wechselwirkung mit der Nahrungmodifiziert; dies führte zu einer

Exposition, die der von Dolutegravir bei

Einnahme im nüchternen Zustand ähnelt.

Prednison Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

AUC  11 % erforderlich.

Cmax  6 %

Cτ  17 %

Antidiabetika

Metformin/Dolutegravir Metformin  Zu Beginn und bei Beendigung der

Dolutegravir  gleichzeitigen Anwendung von

Bei gleichzeitiger Dolutegravir und Metformin sollte eine

Anwendung mit einmal Anpassung der Metformin-Dosis intäglich 50 mg Betracht gezogen werden, um die

Dolutegravir: Einstellung des Blutzuckerspiegels

Metformin aufrecht zu halten.

AUC  79 % Bei Patienten mit mittelgradiger

Cmax  66 % Nierenfunktionsstörung sollte bei einer

Bei gleichzeitiger gleichzeitigen Behandlung mit

Anwendung mit zweimal Dolutegravir eine Anpassung dertäglich 50 mg Metformin-Dosis in Betracht gezogen

Dolutegravir: werden, da bei diesen Patienten das

Metformin Risiko für eine Laktatazidose durch die

AUC  145 % erhöhte Metformin-Konzentration erhöht

Cmax  111 % ist (siehe Abschnitt 4.4).

Phytopharmaka

Johanniskraut/Dolutegravir Dolutegravir  Die empfohlene Dosis von Dolutegravir(Nicht untersucht. Durch sollte bei gleichzeitiger Anwendung mitdie Induktion der Enzyme Johanniskraut angepasst werden.

UGT1A1 und CYP3Awird eine Abnahme Die Dosierungsempfehlungen sind inerwartet. Eine ähnliche Tabelle 2 aufgeführt (siehe

Abnahme der Exposition Abschnitt 4.2).wie bei Carbamazepinwird erwartet.)

Ethinylestradiol (EE) und Wirkung von Dolutegravir hat keinen

Norelgestromin Dolutegravir: pharmakodynamischen Effekt auf das(NGMN)/Dolutegravir EE  Luteinisierende Hormon (LH), das

AUC  3 % Follikelstimulierende Hormon (FSH)

Cmax  1 % und Progesteron. Eine Dosisanpassungvon oralen Kontrazeptiva ist bei

Wirkung von gleichzeitiger Einnahme von Triumeq

Dolutegravir: nicht erforderlich.

NGMN 

AUC  2 %

Cmax  11 %

Antihypertensivum

Riociguat/Abacavir Riociguat  Die Dosis von Riociguat mussgegebenenfalls reduziert werden. Ziehen

Abacavir hemmt in vitro Sie die Fachinformation von Riociguat

CYP1A1. Die für Dosierungsempfehlungen zu Rate.

gleichzeitige Anwendungeiner Einzeldosis

Riociguat (0,5 mg) bei

HIV-Patienten, die

Triumeq erhielten, führtezu einer ungefähr dreimalhöheren AUC(0-∞) von

Riociguat im Vergleichzur historischdokumentierten AUC(0-∞)von Riociguat beigesunden Patienten.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Triumeq kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendigist.

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit

Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Dolutegravirhin. Bei schwangeren Frauen, die mit Abacavir behandelt wurden, deuten weitreichende Erfahrungen (mehrals 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder einefetale/neonatale Toxizität hin. Bei schwangeren Frauen, die mit Lamivudin behandelt wurden, deutenweitreichende Erfahrungen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) nicht auf ein

Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mitder Anwendung dieses Arzneimittelregimes aus drei antiretroviralen Wirkstoffen in der Schwangerschaftvor.

Zwei große Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge (mehr als 14.000 Schwangerschaftsausgänge) in

Botswana (Tsepamo) und Eswatini sowie andere Quellen weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für

Neuralrohrdefekte nach einer Dolutegravir-Exposition hin.

Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5 - 1 Fall je1.000 Lebendgeburten (0,05 - 0,1 %).

Die Daten aus der Tsepamo-Studie zeigen keinen signifikanten Unterschied in der Prävalenz von

Neuralrohrdefekten (0,11 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravireinnahmen (mehr als 9.400 Expositionen), im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der

Empfängnis antiretrovirale Behandlungsschemata ohne Dolutegravir erhielten (0,11 %), oder im Vergleichzu Frauen ohne HIV (0,07 %).

Die Daten aus der Eswatini-Studie zeigen die gleiche Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,08 %) bei

Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als4.800 Expositionen), wie bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,08 %).

Die ausgewerteten Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy

Register, APR) von mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Dolutegravir-Behandlung während desersten Trimesters, mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Abacavir-Behandlung während des ersten

Trimesters und mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Lamivudin-Behandlung während des ersten

Trimesters deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler von Dolutegravir, Abacavir oder

Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate oder zu Frauen mit HIV hin. Bisher liegen keine oder nur einesehr begrenzte Menge an Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (weniger als300 Expositionen im ersten Trimester) zur kombinierten Anwendung von Dolutegravir, Lamivudin und

Abacavir bei Schwangeren vor.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität mit Dolutegravir wurden keine unerwünschten

Auswirkungen auf die Entwicklung, einschließlich Neuralrohrdefekte, festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Dolutegravir passiert die Plazenta beim Menschen. Bei schwangeren Frauen, die mit HIV leben, war diemediane Dolutegravirkonzentration in der fetalen Nabelschnur etwa 1,3-fach höher als im mütterlichenperipheren Plasma.

Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene vor.

Tierexperimentelle Studien mit Abacavir haben eine toxische Wirkung auf den sich entwickelnden Embryound Fetus bei Ratten gezeigt, jedoch nicht bei Kaninchen. Tierexperimentelle Studien mit Lamivudin zeigteneinen Anstieg an frühen embryonalen Todesfällen bei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten (siehe

Abschnitt 5.3).

Abacavir und Lamivudin können die zelluläre DNA-Replikation hemmen, und Abacavir wirkte in

Tiermodellen karzinogen (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale

Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale

Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber

Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Dolutegravir geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (es wurde ein mittleres Verhältnis von

Dolutegravir in der Muttermilch zum mütterlichen Plasma von 0,033 nachgewiesen). Es liegen nurunzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene/Kinder vor.

Abacavir und seine Metaboliten gehen in die Milch von laktierenden Ratten über. Abacavir geht auch beim

Menschen in die Muttermilch über.

Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die Konzentrationvon Lamivudin im Serum von gestillten Kleinkindern, deren Mütter gegen HIV behandelt werden, sehrniedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bis sie bei Kleinkindernim Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Abacavirund Lamivudin vor, wenn sie Kleinkindern im Alter von unter 3 Monaten verabreicht werden.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zuvermeiden.

Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin auf die männlicheund weibliche Fertilität bei Menschen vor. Tierstudien deuten nicht auf Effekte von Dolutegravir, Abacaviroder Lamivudin auf die männliche oder weibliche Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Triumeq hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mitder Anwendung von Dolutegravir über Schwindel berichtet wurde.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit Dolutegravir und Abacavir/Lamivudin berichtetwurden, waren Übelkeit (12 %), Schlaflosigkeit (7 %), Schwindel (6 %) und Kopfschmerzen (6 %).

Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber,

Lethargie, Hautausschlag) treten häufig bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir auf.

Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das

Vorhandensein dieser Überempfindlichkeitsreaktion hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4). Sehr seltenwurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyseberichtet, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. Insolchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden.

Die schwerwiegendste unerwünschte Reaktion, die mit der Behandlung mit Dolutegravir und

Abacavir/Lamivudin im Zusammenhang steht und bei einzelnen Patienten auftrat, war eine

Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag und schwerer Leberbeteiligung (siehe Abschnitt 4.4 unddie Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen in diesem Abschnitt).

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung mit den

Wirkstoffkomponenten von Triumeq sind in Tabelle 4 nach Organsystem, Organklassen und absoluter

Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 4: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen, die mit der Kombination aus Dolutegravir +

Abacavir/Lamivudin assoziiert sind und in einer Analyse von gepoolten Daten aus Phase-IIb- bis Phase-IIIb-

Studien oder Erfahrungen nach der Markteinführung ermittelt wurden sowie Nebenwirkungen auf die

Behandlung mit Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin in Kombination mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung.

Häufigkeit Nebenwirkung

Gelegentlich: Neutropenie1, Anämie1, Thrombozytopenie1

Sehr selten: Aplastische Anämie1

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich: Immun-Rekonstitutions-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)

Häufig: Anorexie1

Gelegentlich: Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie

Sehr selten: Laktatazidose1

Sehr häufig: Schlaflosigkeit

Häufig: Anormale Träume, Depression, Angstzustände1, Albträume,

Schlafstörungen

Gelegentlich: Suizidgedanken oder Suizidversuch (insbesondere bei

Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen

Erkrankung in der Vorgeschichte), Panikattacke

Selten: Vollendeter Suizid (insbesondere bei Patienten mit einer

Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der

Vorgeschichte)

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit, Lethargie1

Sehr selten: Periphere Neuropathie1, Parästhesie1

Häufig: Husten1, nasale Symptome1

Sehr häufig: Übelkeit, Durchfall

Häufig: Erbrechen, Blähungen, abdominale Schmerzen, Schmerzenim Oberbauch, Bauchblähung, abdominale Beschwerden,gastroösophageale Refluxkrankheit, Dyspepsie

Selten: Pankreatitis1

Häufig: Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder

Aspartat-Aminotransferase (AST)

Gelegentlich: Hepatitis

Selten: Akutes Leberversagen1, erhöhtes Bilirubin2

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Haarausfall1

Sehr selten: Erythema multiforme1, Stevens-Johnson-Syndrom1, toxischepidermale Nekrolyse1

Häufig: Arthralgie1, Muskelbeschwerden1 (einschließlich Myalgie1)

Selten: Rhabdomyolyse1

Sehr häufig: Abgeschlagenheit (Fatigue)

Häufig: Asthenie, Fieber1, allgemeines Unwohlsein1

Untersuchungen:

Häufig: Anstieg der Kreatin-Phosphokinase (CPK), erhöhtes Gewicht

Selten: Anstieg der Amylase11Diese Nebenwirkung wurde in klinischen Studien oder durch Erfahrungen nach der

Markteinführung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin bei der Anwendung mitanderen antiretroviralen Arzneimitteln oder durch Erfahrungen mit Triumeq nach der

Markteinführung identifiziert.2In Kombination mit erhöhten Transaminasen.

Sowohl Abacavir als auch Dolutegravir sind mit dem Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion(Hypersensitivitätsreaktion, HSR) assoziiert, die häufiger unter Abacavir beobachtet wurde. Die

Überempfindlichkeitsreaktionen, die bei jedem dieser Arzneimittel (wie unten beschrieben) beobachtetwurden, weisen einige gemeinsame Merkmale wie z. B. Fieber und/oder Hautausschlag auf, verbunden mitweiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die Zeit bis zum Auftreten betrugüblicherweise 10-14 Tage sowohl für Abacavir- als auch für Dolutegravir-assoziierte Reaktionen, obgleich

Reaktionen auf Abacavir zu jeder Zeit während der Therapie auftreten können. Wenn eine

Überempfindlichkeitsreaktion klinisch nicht ausgeschlossen werden kann, muss die Behandlung mit Triumeqsofort abgebrochen werden, und eine Therapie mit Triumeq oder anderen Abacavir- oder Dolutegravir-haltigen Arzneimitteln darf nie wieder aufgenommen werden. Bitte beachten Sie die weiteren Details in

Abschnitt 4.4 bezüglich Behandlung der Patienten im Falle einer vermuteten HSR auf Triumeq.

Überempfindlichkeit gegen Dolutegravir

Zu den Symptomen zählen Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktioneinschließlich schwerer Leberreaktionen.

Überempfindlichkeit gegen Abacavir

Die Anzeichen und Symptome dieser Überempfindlichkeitsreaktion sind unten aufgelistet. Diese wurdenentweder in klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachtet. Die Anzeichen und Symptome,die bei mindestens 10 % der Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion berichtet wurden, sind fettgedruckt.

Bei fast allen Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (fürgewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten auch

Überempfindlichkeitsreaktionen ohne Fieber oder Hautausschlag auf. Zu den weiteren typischen Symptomengehören gastrointestinale oder respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Lethargie oderallgemeines Unwohlsein.

Haut Hautausschlag (für gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)

Gastrointestinaltrakt Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im

Mund

Atemwege Dyspnoe, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei

Erwachsenen, respiratorische Insuffizienz

Sonstiges Fieber, Lethargie, allgemeines Unwohlsein, Ödeme,

Lymphadenopathie, Hypotonie, Konjunktivitis, Anaphylaxie

Neurologisches Kopfschmerzen, Parästhesie

System/Psyche

Blutbild Lymphopenie

Leber/Pankreas Erhöhte Leberfunktionswerte, Hepatitis, Leberversagen

Muskel- und Skelettsystem Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Kreatin-

Phosphokinase-Werte

Urogenitaltrakt Erhöhte Kreatinin-Werte, Nierenversagen

Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei

Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden und führten in seltenen Fällen zum Tod.

Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen

Abacavir führt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das

Wiederauftreten der Überempfindlichkeitsreaktion verläuft in der Regel schwerwiegender als die

Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen.

Ähnliche Reaktionen traten in seltenen Fällen nach Wiederaufnahme der Therapie mit Abacavir auch bei

Patienten auf, die vor dem Absetzen der Abacavir-Therapie nur eines der typischen Symptome einer

Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) zeigten; und in sehr seltenen Fällen wurden sie auch nach

Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten beschrieben, die vorher keine Symptome einer HSR gezeigthatten (d. h. bei Patienten bei denen davon ausgegangen wurde, dass sie Abacavir vertragen).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und

Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie(ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART kannsich eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionenentwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignissekönnen viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Innerhalb der ersten Behandlungswoche mit Dolutegravir traten erhöhte Serum-Kreatininwerte auf, die über96 Wochen stabil blieben. In der Studie SINGLE wurde nach 96 Behandlungswochen eine mittlere

Änderung von 12,6 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Diese Änderungen werden als klinischnicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen.

Bei der Dolutegravir-Therapie wurde auch über asymptomatische Anstiege der Kreatin-Phosphokinase-Werte,hauptsächlich in Verbindung mit sportlicher Betätigung, berichtet.

Hepatitis B- oder Hepatitis C-Koinfektion

In die Phase-III-Studien mit Dolutegravir konnten Patienten mit einer Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-

Koinfektion eingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der Leberfunktionstests nicht über dem 5-fachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit

Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Koinfektion vergleichbar mit jenem bei Patienten ohne Hepatitis B- oder

Hepatitis C-Koinfektion, obwohl in der Subgruppe mit Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Koinfektion inallen Behandlungsarmen die Rate von AST- und ALT-Wertveränderungen höher war.

Basierend auf den Daten der IMPAACT 2019-Studie bei 57 HIV-1-infizierten Kindern (im Alter von unter12 Jahren und mit einem Mindestgewicht von 6 kg), die entweder die empfohlenen Dosen von Triumeq

Filmtabletten oder dispergierbaren Tabletten erhielten, wurden keine zusätzlichen Sicherheitsbedenkenfestgestellt, die über die bei Erwachsenen beobachteten Risiken hinausgehen.

Basierend auf den verfügbaren Daten mit Dolutegravir, das in Kombination mit anderen retroviralen

Arzneimitteln zur Behandlung von Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen angewendet wurde, wurdenkeine zusätzlichen Sicherheitsbedenken festgestellt, die über die bei Erwachsenen beobachteten Risikenhinausgehen.

Die Einzelpräparate von Abacavir und Lamivudin wurden separat untersucht und als duales Nukleosid-

Hintergrundregime in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von antiretroviral nichtvorbehandelten und antiretroviral vorbehandelten HIV-infizierten pädiatrischen Patienten angewendet (die

Daten zur Anwendung von Abacavir und Lamivudin bei Kleinkindern im Alter von unter drei Monaten sindbegrenzt). Es traten keine Nebenwirkungen auf, die über die bei Erwachsenen beobachteten

Nebenwirkungen hinausgehen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in

Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nach akuter Überdosierung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin waren keine spezifischen

Symptome oder Anzeichen erkennbar, welche über die aufgeführten Nebenwirkungen hinausgehen.

Das weitere Vorgehen sollte sich nach den klinischen Erfordernissen oder nach den Empfehlungen desjeweiligen nationalen Giftinformationszentrums richten, sofern vorhanden. Für eine Überdosierung von

Triumeq ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient diejeweils geeignete unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden. Da Lamivudindialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden,obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyseoder durch Hämodialyse entfernt werden kann. Da Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist,ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse in nennenswertem Maße entfernt wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur

Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR13

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den

Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer bei der Integration der retroviralen

Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt.

Abacavir und Lamivudin sind hochwirksame, selektive Inhibitoren von HIV-1 und HIV-2. Sowohl Abacavirals auch Lamivudin werden sequenziell durch intrazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'-Triphosphaten(TP) verstoffwechselt. Diese aktiven Metabolite haben eine längere intrazelluläre Halbwertszeit, wodurcheine einmal tägliche Dosierung ermöglicht wird (siehe Abschnitt 5.2). Lamivudin-TP (ein Cytidin-Analogon)und Carbovir-TP (das aktive Triphosphat von Abacavir, ein Guanosin-Analogon) stellen sowohl Substrateals auch kompetitive Inhibitoren der Reversen Transkriptase (RT) des HI-Virus dar. Hauptsächlich wird dieantivirale Aktivität jedoch durch den Einbau des Monophosphats in die virale DNA-Kette bedingt. Dadurchkommt es zum Kettenabbruch. Abacavir- und Lamivudin-Triphosphat zeigen eine signifikant geringere

Affinität zu der DNA-Polymerase der Wirtszellen.

Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin zeigten eine Inhibierung der Replikation von Laborstämmen undklinischen HIV-Isolaten in einigen Zelltypen, einschließlich transformierter T-Zell-Linien, aus

Monozyten/Makrophagen stammende Linien und Primärkulturen aktivierter mononukleärer Zellen desperipheren Blutes (PBMCs) sowie Monozyten/Makrophagen. Die für eine 50%ige Hemmung (IC50 -halbmaximale inhibitorische Konzentration) der Virusreplikation notwendige Wirkstoffkonzentrationvariierte je nach Virus- und Wirtszellentyp.

Der IC50-Wert für Dolutegravir lag für verschiedene Laborstämme in PBMCs bei 0,5 nM und reichte in MT-4-Zellen von 0,7 bis 2 nM. Ähnliche IC50-Werte wurden bei klinischen Isolaten ermittelt, ohne größere

Unterschiede zwischen den Subtypen; bei einer Serie von 24 HIV-1-Isolaten (Clade A, B, C, D, E, F und Gsowie Gruppe O) betrug der mittlere IC50-Wert 0,2 nM (Bereich 0,02 bis 2,14). Die mittlere IC50 für3 HIV-2-Isolate betrug 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61).

Die mittleren IC50-Werte von Abacavir gegen die Laborstämme HIV-1IIIB- und HIV-1HXB2 betrugen 1,4bis 5,8 µM. Die medianen oder mittleren IC50-Werte von Lamivudin gegen HIV-1-Laborstämme betrugen0,007 bis 2,3 µM. Die mittlere IC50 gegen HIV-2 (LAV2 und EHO)-Laborstämme lag im Bereich von 1,57bis 7,5 µM für Abacavir und von 0,16 bis 0,51 µM für Lamivudin.

Die IC50-Werte von Abacavir bei HIV-1-Gruppe-M-Subtypen (A-G) betrugen 0,002 bis 1,179 µM, bei

Gruppe-O-Subtypen 0,022 bis 1,21 µM und bei HIV-2-Isolaten 0,024 bis 0,49 µM. Bei mononukleären

Zellen des peripheren Blutes betrugen die IC50-Werte für Lamivudin bei HIV-1-Subtypen (A-G) 0,001 bis0,170 µM, bei Gruppe-O-Subtypen 0,030 bis 0,160 µM und bei HIV-2-Isolaten 0,002 bis 0,120 µM.

HIV-1-Isolate (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; und Subtyp C oder CRF_AC, n = 13) aus37 unbehandelten afrikanischen oder asiatischen Patienten waren gegenüber Abacavir (IC50-Änderungen< 2,5-fach) und Lamivudin (IC50-Änderungen < 3,0-fach) empfindlich, mit Ausnahme von zwei CRF02_AG-

Isolaten mit Änderung um das 2,9- bzw. 3,4-Fache (Fold Change 2,9 bzw. 3,4) gegenüber Abacavir. Isolateder O-Gruppe von antiviral nicht vorbehandelten Patienten, die auf Empfindlichkeit gegen Lamivudingetestet wurden, waren hochempfindlich.

Für die Kombination aus Abacavir und Lamivudin konnte in Zellkulturen eine antiretrovirale Aktivität gegen

Nicht-Subtyp-B-Isolate und HIV-2-Isolate, äquivalent zu jener antiviralen Aktivität gegen Isolate vom

Subtyp B, gezeigt werden.

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen

Für Dolutegravir und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Stavudin, Abacavir, Efavirenz,

Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir) wurden in vitro keineantagonistischen Effekte beobachtet. Außerdem hatte Ribavirin keinen erkennbaren Einfluss auf die

Wirksamkeit von Dolutegravir.

Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert, wenn es mit den

Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin,

Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, dem Nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI)

Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir kombiniert wurde.

Mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Wirkstoffen (getestete Wirkstoffe: Abacavir, Didanosin,

Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin) wurden in vitro keine antagonistischen Effekte beobachtet.

Wirkung von humanem Serum

Für Dolutegravir lag in 100 % humanem Serum im Mittel eine proteinbedingte 75-fache Änderung der IC90vor, was in einer proteinkorrigierten IC90 von 0,064 µg/ml resultierte. In-vitro-Studien zur

Plasmaproteinbindung zeigten, dass Abacavir in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mäßig(~ 49 %) an humane Plasmaproteine bindet. Lamivudin weist über den therapeutischen Dosierungsbereichein lineares pharmakokinetisches Verhalten und eine geringe Plasmaproteinbindung auf (weniger als 36 %).

Resistenz in vitro (Dolutegravir):

Die Untersuchung der Resistenzentwicklung in vitro erfolgte mittels serieller Passage. Bei der Passage des

Laborstammes HIVIII über 112 Tage traten die selektierten Mutationen langsam auf, mit Substitutionen anden Positionen S153Y und F. Diese Mutationen wurden bei Patienten, die in klinischen Studien mit

Dolutegravir behandelt wurden, nicht selektiert. Mit dem Stamm NL432 wurden die Integrase-Mutationen

E92Q (Fold Change 3) und G193E (Fold Change 3) selektiert. Diese Mutationen wurden bei Patienten mitbereits vorhandener Raltegravir-Resistenz, die dann mit Dolutegravir behandelt wurden, selektiert (gelistetals Sekundärmutationen für Dolutegravir).

In weiteren Selektions-Experimenten mit klinischen Isolaten des Subtyps B trat Mutation R263K bei allenfünf Isolaten (nach 20 Wochen und darüber hinaus) auf. Bei Isolaten der Subtypen C (n = 2) und A/G (n = 2)wurde bei einem Isolat die Integrase-Substitution R263K und bei zwei Isolaten G118R selektiert. Imklinischen Programm für ART-vorbehandelte, Integrase-Inhibitor-naive Patienten wurde R263K bei zweieinzelnen Patienten mit Subtyp B und Subtyp C berichtet, was aber in vitro keine Auswirkung auf die

Empfindlichkeit gegen Dolutegravir hatte. G118R verringert in zielgerichteten Mutanten die Empfindlichkeitgegen Dolutegravir (Fold Change 10), wurde aber bei Patienten, die im Phase-III-Programm Dolutegravirerhielten, nicht detektiert.

Primärmutationen gegen Raltegravir/Elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) hatten als

Einzelmutation keinen Effekt auf die In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir. Wenn als Integrase-

Inhibitor-assoziiert gelistete Sekundärmutationen (gegen Raltegravir/Elvitegravir) in Experimenten mitzielgerichteten Mutanten zu diesen Primärmutationen hinzukamen (außer an Q148), blieb die

Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir auf dem Level oder nahe dem Level des Wildtyps. Bei Viren mit

Q148-Mutation wurde mit steigender Anzahl an Sekundärmutationen ein steigender Dolutegravir Fold

Change beobachtet. Die Auswirkung der Q148-Mutationen (H/R/K) wurde auch in Passage-Experimentenin vitro mit zielgerichteten Mutanten bestätigt. In serieller Passage mit Mutanten des Stammes NL432 mitzielgerichteten Mutationen an N155H oder E92Q wurde keine weitere Selektion von Resistenzen beobachtet(Fold Change unverändert um 1). Wurde jedoch die serielle Passage mit Mutanten mit Q148H-Mutation(Fold Change 1) begonnen, akkumulierten verschiedene Raltegravir-assoziierte Sekundärmutationen undinfolgedessen trat ein Anstieg des Fold Change auf Werte > 10 auf.

Ein klinisch relevanter phänotypischer Schwellenwert (Fold Change vs. Wildtyp-Virus) wurde nichtbestimmt; genotypische Resistenz war ein besserer Prädiktor für das Ansprechen.

705 Raltegravir-resistente Isolate von Raltegravir-vorbehandelten Patienten wurden auf Empfindlichkeitgegenüber Dolutegravir untersucht. Dolutegravir zeigte eine Abnahme der Empfindlichkeit um weniger alsdas 10-Fache gegen 94 % der 705 klinischen Isolate.

Resistenz in vivo (Dolutegravir):

Bei nicht vorbehandelten Patienten, die in Phase IIb und Phase III Dolutegravir + 2 NRTIs erhielten, zeigtesich keine Resistenzentwicklung gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder gegen die Klasse der

NRTIs (n = 876, Nachbeobachtung von 48 bis 96 Wochen).

Bei Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen, die aber Integrase-Inhibitor-naiv waren (SAILING-

Studie), wurden Integrase-Inhibitor-Substitutionen bei HI-Viren von 4 der 354 Patienten, die mit

Dolutegravir und einem vom Prüfarzt gewählten Hintergrundregime behandelt wurden, beobachtet(Nachbeobachtung von 48 Wochen). Zwei von diesen 4 Patienten wiesen Viren mit einer spezifischen

R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen Fold Change von 1,93. Ein Patient wies Viren miteiner polymorphen V151V/I-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen Fold Change von 0,92, undein Patient hatte HIV mit vorbestehenden Integrase-Mutationen, wobei davon ausgegangen wird, dass er

Integrase-Inhibitor-vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert wordenwar. Die R263K-Mutation wurde auch in vitro selektiert (siehe oben).

Resistenz in vitro und in vivo (Abacavir und Lamivudin):

Gegen Abacavir resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro und in vivo selektiert und sind mit spezifischengenotypischen Veränderungen in der RT-codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115F)assoziiert. Während der In-vitro-Selektion für Abacavir trat zuerst die M184V-Mutation auf und führte zueiner zweifachen Erhöhung der IC50, unterhalb des klinischen Schwellenwertes für die Abacavir-

Empfindlichkeit (Erhöhung > 4,5-fach). Kontinuierliche Passagen mit ansteigenden

Wirkstoffkonzentrationen führten zur Selektion der Zweifach-RT-Mutanten 65R/184V und 74V/184V undder Dreifach-RT-Mutante 74V/115Y/184V. Zwei Mutationen resultieren in einer 7- bis 8-fachen Abnahmeder Empfindlichkeit gegen Abacavir, und Kombinationen aus drei Mutationen waren erforderlich, um einemehr als 8-fache Abnahme in der Empfindlichkeit zu erzielen.

Die Resistenzentwicklung von HIV-1 gegen Lamivudin beinhaltet die Aminosäureveränderung M184I oder

M184V nahe dem aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase. Diese Variante tritt sowohl in vitroals auch in HIV-1-infizierten Patienten unter einer Lamivudin-haltigen antiretroviralen Therapie auf.

M184V-Mutanten zeigen eine äußerst reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin und zeigen eineverminderte virale Replikationskapazität in vitro. M184V ist mit einem etwa 2-fachen Anstieg der Resistenzgegen Abacavir assoziiert, führt aber nicht zu einer klinischen Resistenz gegen Abacavir.

Gegen Abacavir resistente Isolate können auch eine geringere Empfindlichkeit gegen Lamivudin aufweisen.

Viren mit den Substitutionen K56R mit und ohne der M184V/I-Substitution und Viren mit L74V plus der

M184V/I-Substitution zeigten eine verringerte Empfindlichkeit gegen die Kombination Abacavir/Lamivudin.

Kreuzresistenz zwischen Dolutegravir oder Abacavir oder Lamivudin und antiretroviralen Arzneimittelnanderer Klassen, z. B. Protease-Inhibitoren (PIs) oder Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-

Inhibitoren (NNRTIs), ist unwahrscheinlich.

Effekte auf das Elektrokardiogramm

Bei Überschreitung der klinischen Dosis von Dolutegravir um etwa das 3-Fache traten keine relevanten

Effekte auf das QTc-Intervall auf. Es wurden weder mit Abacavir noch mit Lamivudin ähnliche Studiendurchgeführt.

Der Nachweis der Wirksamkeit von Triumeq bei HIV-infizierten, nicht vorbehandelten Patienten basiert auf

Analysen von Daten aus mehreren Studien. Diese Analysen umfassten zwei randomisierte, internationale,doppelblinde, verumkontrollierte Studien, SINGLE (ING114467) und SPRING-2 (ING113086), dieinternationale, unverblindete, verumkontrollierte Studie FLAMINGO (ING114915) und die randomisierte,unverblindete, verumkontrollierte, multizentrische Nichtunterlegenheitsstudie ARIA (ING117172).

Die Nichtunterlegenheitsstudie STRIIVING (201147) war eine randomisierte, unverblindete,verumkontrollierte, multizentrische Switch-Studie bei virologisch supprimierten Patienten ohnedokumentierte Resistenz gegen eine der Wirkstoffklassen.

In SINGLE wurden 833 Patienten mit Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich plus einer Abacavir-

Lamivudin-Fixkombination (DTG + ABC/3TC) oder mit einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und

Emtricitabin (EFV/TDF/FTC) behandelt. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei35 Jahren, 16 % waren weiblich, 32 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 7 % wiesen eine Hepatitis C-

Koinfektion auf und 4 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese

Merkmale vergleichbar. Die Ergebnisse nach 48 Wochen (einschließlich der Ergebnisse nach denwichtigsten Kovariablen zu Studienbeginn) sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot-

Algorithmus)48 Wochen

DTG 50 mg + ABC/3TC EFV/TDF/FTCeinmal täglich einmal täglich

N = 414 N = 419

HIV-1-RNA 88 % 81 %< 50 Kopien/ml

Behandlungsunterschied* 7,4 % (95 % KI: 2,5 %; 12,3 %)

Virologisches Nicht- 5 % 6 %

Ansprechen†

Keine virologischen Datenim Untersuchungsfenster 7 % 13 %zu Woche 48

Gründe

Abbruch der

Studie/Studienmedikation2 % 10 %aufgrund von unerwünschten

Ereignissen oder durch Tod‡

Abbruch der

Studie/Studienmedikation 5 % 3 %aus anderen Gründen§

Fehlende Daten im

Untersuchungsfenster, aber 0 < 1 %

Studienteilnahme

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, nach Kovariablen zu Studienbeginn

Ausgangswert der

Viruslast im Plasma n/N (%) n/N (%)(Kopien/ml) 100.000 253/280 (90 %) 238/288 (83 %)> 100.000 111/134 (83 %) 100/131 (76 %)

Ausgangswert der CD4+-

Zellzahl (Zellen/mm3)< 200 45/57 (79 %) 48/62 (77 %)200 bis < 350 143/163 (88 %) 126/159 (79 %) 350 176/194 (91 %) 164/198 (83 %)

Männlich 307/347 (88 %) 291/356 (82 %)

Weiblich 57/67 (85 %) 47/63 (75 %)

Kaukasische Abstammung 255/284 (90 %) 238/285 (84 %)

Afroamerikanische/

Afrikanische Abstammung/ 109/130 (84 %) 99/133 (74 %)

Alter (Jahre)< 50 319/361 (88 %) 302/375 (81 %) 50 45/53 (85 %) 36/44 (82 %)

* Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn.

† Umfasst Patienten, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit die Behandlung vor

Woche 48 abbrachen, und Patienten, die im Untersuchungsfenster zu Woche 48  50 Kopienaufwiesen.

‡ Umfasst Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu irgendeinem

Zeitpunkt innerhalb des 48-wöchigen Untersuchungsfensters die Behandlung abbrachen, wenndadurch im Untersuchungsfenster keine virologischen Daten aus der Behandlung resultierten.

§ Umfasst Gründe wie z. B. Rücknahme der Einverständniserklärung, keine weitere Beobachtung(“loss to follow up”), Umzug, Protokollabweichung.

Abkürzungen: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, Lamivudin 300 mg in Form der Kivexa/Epzicom-

Fixkombination (Fixdose combination, FDC)

EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg, Emtricitabine 200 mg in Formder Atripla-Fixkombination.

In der primären 48-Wochen-Analyse war der Behandlungsarm mit Dolutegravir + ABC/3TC gegenüber dem

EFV/TDF/FTC-Arm bezüglich des Anteils der Patienten mit Virussuppression überlegen (p = 0,003). Dergleiche Behandlungsunterschied wurde nach Stratifizierung der Patienten nach HIV-RNA-Ausgangswertbeobachtet (kleiner oder größer 100 000 Kopien/ml). Die Zeit bis zur Virussuppression war im Median mit

ABC/3TC + DTG kürzer (28 gegenüber 84 Tagen, p < 0,0001). Der adjustierte mittlere Anstieg der CD4+-T-

Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug 267 Zellen/mm3 bzw. 208 Zellen/mm3 (p < 0,001). Sowohl die

Analysen bezüglich der Zeit bis zur Virussuppression als auch bezüglich der Änderung gegenüber dem

Ausgangswert waren vordefiniert und adjustiert für Multiplizität. Nach 96 Wochen betrug das Ansprechen80 % bzw. 72 %. Der Unterschied zum Endpunkt blieb statistisch signifikant (p = 0,006). Das statistischhöhere Ansprechen auf DTG + ABC/3TC ist, unabhängig von dem Viruslast-Stratum, vor allem auf einehöhere Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen im EFV/TDF/FTC-Arm zurückzuführen. Der

Gesamt-Behandlungsunterschied zur Woche 96 wurde sowohl bei Patienten mit hohem als auch mitniedrigem Ausgangswert der Viruslast beobachtet. Zu Woche 144 der unverblindeten Phase von SINGLEblieb die Virussuppression erhalten, der DTG+ABC/3TC-Arm (71 %) war dem EFV/TDF/FTC-Arm (63 %)überlegen, der Behandlungsunterschied betrug 8,3 % (2,0; 14,6).

In SPRING-2 wurden 822 Patienten entweder mit Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder

Raltegravir 400 mg zweimal täglich (verblindet) behandelt; jeweils unverblindet zusammen mit der

Fixkombination ABC/3TC (etwa 40 %) oder TDF/FTC (etwa 60 %). Die Demographie zu Studienbeginnund die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Dolutegravir war Raltegravir nicht unterlegen, auchinnerhalb der Patienten-Subgruppe mit Abacavir/Lamivudin als Hintergrundregime.

Tabelle 6: Demographie und virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2(Snapshot-Algorithmus)

DTG 50 mg RAL 400 mgeinmal zweimaltäglich täglich+ 2 NRTI + 2 NRTI

N = 411 N = 411

Demographie

Alter im Median (Jahre) 37 35

Weiblich 15 % 14 %

Nicht-kaukasische Abstammung 16 % 14 %

Hepatitis B und/oder C 13 % 11 %

CDC-Klasse C 2 % 2 %

ABC/3TC Hintergrundtherapie 41 % 40 %

Wirksamkeitsergebnisse zu Woche 48

HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml 88 % 85 %2,5 % (95 % KI: -2,2 %;

Behandlungsunterschied*7,1 %)

Virologisches Nicht-Ansprechen† 5 % 8 %

Keine virologischen Daten im Untersuchungsfenster zu Woche 48 7 % 7 %

Gründe

Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von2 % 1 %unerwünschten Ereignissen oder Tod‡

Abbruch der Studie/Studienmedikation aus anderen Gründen§ 5 % 6 %

HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC 86 % 87 %

Wirksamkeitsergebnisse zu Woche 96

HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml 81 % 76 %4,5 % (95 % KI: -1,1 %;

Behandlungsunterschied*10,0 %)

HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC 74 % 76 %

* Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn.

† Umfasst Patienten, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit die Behandlung vor Woche 48abbrachen, und Patienten, die im Untersuchungsfenster zu Woche 48  50 Kopien aufwiesen.

‡ Umfasst Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu irgendeinem Zeitpunktinnerhalb des 48-wöchigen Untersuchungsfensters die Behandlung abbrachen, wenn dadurch im

Untersuchungsfenster keine virologischen Daten aus der Behandlung resultierten.

§ Umfasst Gründe wie z. B. Protokollabweichung, keine weitere Beobachtung (“loss to follow up”) und

Rücknahme der Einverständniserklärung.

Abkürzungen: DTG = Dolutegravir, RAL = Raltegravir.

In FLAMINGO wurden 485 Patienten mit Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder

Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich behandelt, beide mit ABC/3TC (etwa 33 %)oder TDF/FTC (etwa 67 %). Alle Arzneimittel wurden unverblindet gegeben. Die wichtigste Demographieund die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Demographie und virologische Ergebnisse zu Woche 48 der randomisierten Behandlung in

FLAMINGO (Snapshot-Algorithmus)

DTG 50 mg DRV + RTVeinmal täglich 800 mg ++ 2 NRTI 100 mgeinmal täglich

N = 242 + 2 NRTI

N = 242

Demographie

Alter im Median (Jahre) 34 34

Weiblich 13 % 17 %

Nicht-kaukasische Abstammung 28 % 27 %

Hepatitis B und/oder C 11 % 8 %

CDC-Klasse C 4 % 2 %

ABC/3TC Hintergrundtherapie 33 % 33 %

Wirksamkeitsergebnisse zu Woche 48

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 90 % 83 %

Behandlungsunterschied* 7,1 % (95 % KI: 0,9 %; 13,2 %)

Virologisches Nicht-Ansprechen† 6 % 7 %

Keine virologischen Daten im Untersuchungsfenster zu4 % 10 %

Woche 48

Gründe

Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von1 % 4 %unerwünschten Ereignissen oder Tod‡

Abbruch der Studie/Studienmedikation aus anderen2 % 5 %

Gründen§

Fehlende Daten im Untersuchungsfenster, aber< 1 % 2 %

Studienteilnahme

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC 90 % 85 %

Mediane Zeit bis zur Virussuppression** 28 Tage 85 Tage

* Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn, p = 0,025.

† Umfasst Patienten, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit die Behandlung vor

Woche 48 abbrachen, und Patienten, die im Untersuchungsfenster zu Woche 48  50 Kopien aufwiesen‡ Umfasst Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu irgendeinem Zeitpunktinnerhalb des 48-wöchigen Untersuchungsfensters die Behandlung abbrachen, wenn dadurch im

Untersuchungsfenster keine virologischen Daten aus der Behandlung resultierten.

§ Umfasst Gründe wie z. B. Rücknahme der Einverständniserklärung, keine weitere Beobachtung (“lossto follow up”) und Protokollabweichung.

** p < 0,001.

Abkürzungen: DRV + RTV = Darunavir + Ritonavir, DTG = Dolutegravir.

Zu Woche 96 war der Dolutegravir-Arm (80 %) gegenüber dem DRV/r-Arm (68 %) hinsichtlich der

Virussuppression überlegen (adjustierter Behandlungsunterschied [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95 % KI:

[4,7; 20,2]). Die Ansprechraten zu Woche 96 lagen bei 82 % für DTG+ABC/3TC und 75 % für

DRV/r+ABC/3TC.

In der Nichtunterlegenheitsstudie ARIA (ING117172), einer randomisierten, unverblindeten,verumkontrollierten, multizentrischen Parallelgruppen-Studie wurden 499 HIV-1 infizierte, antiretroviralnicht vorbehandelte, erwachsene Frauen 1:1 randomisiert: die Zuordnung erfolgte entweder zu

DTG/ABC/3TC FDC 50 mg/600 mg/300 mg Filmtabletten (einmal täglich) oder zu Atazanivir 300 mg plus

Ritonavir 100 mg plus Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin 245 mg/200 mg (ATV + RTV + TDF/FTC FDC)einmal täglich.

Tabelle 8: Demographie und virologische Ergebnisse zu Woche 48 der randomisierten Behandlung in ARIA(Snapshot-Algorithmus)

DTG/ABC/3TC ATV + RTV + TDF/FTC

FDC FDC

N = 248 N = 247

Demographie

Alter im Median (Jahre) 37 37

Weiblich 100 % 100 %

Nicht-kaukasische Abstammung 54 % 57 %

Hepatitis B und/oder C 6 % 9 %

CDC-Klasse C 4 % 4 %

Wirksamkeitsergebnisse zu Woche 48

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 82 % 71 %

Behandlungsunterschied 10,5 (3,1 % bis 17,8 %) [p = 0,005]

Virologisches Nicht-Ansprechen 6 % 14 %

Gründe

Daten im Untersuchungsfenster nicht unter 2 % 6 %dem Grenzwert von 50 Kopien/ml

Abbruch aufgrund von fehlender 2 % < 1 %

Abbruch aus anderen Gründen obwohl Daten 3 % 7 %nicht unterhalb des Grenzwertes

Keine virologischen Daten 12 % 15 %

Abbruch aufgrund von unerwünschten 4 % 7 %

Ereignissen oder Tod

Abbruch aus anderen Gründen 6 % 6 %

Fehlende Daten im Untersuchungsfenster, 2 % 2 %aber Studienteilnahme

HIV-1: Humanes Immundefizienz-Virus Typ 1

DTG/ABC/3TC FDC: Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin-Fixkombination

ATV+RTV+TDF/FTC FDC: Atazanavir plus Ritonavir plus Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin-

Fixkombination

Die STRIIVING-Studie (201147) ist eine 48-wöchige, randomisierte, unverblindete, verumkontrollierte,multizentrische Nichtunterlegenheitsstudie bei Patienten ohne vorausgegangenem Therapieversagen undohne dokumentierte Resistenzen gegen eine der Wirkstoffklassen. Virologisch supprimierte (HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml) Patienten wurden 1:1 zur Fortführung ihrer aktuellen antiretroviralen Therapie (2 NRTIsplus entweder einem PI, NNRTI oder INI) oder zu einmal täglich ABC/DTG/3TC FDC Filmtabletten (Early

Switch) zugeordnet. Hepatitis B-Koinfektion war eines der Hauptausschlusskriterien.

Die Patienten waren hauptsächlich kaukasischer (66 %) oder afrikanischer/afroamerikanischer Abstammung(28 %) und männlichen Geschlechts (87 %). Die vorausgegangenen Hauptübertragungswege warenhomosexueller (73 %) oder heterosexueller (29 %) Kontakt. Der Anteil mit positiver Hepatitis C-Virus(HCV)-Serologie war 7 %. Die mediane Dauer bis zum erstmaligen Beginn der antiretroviralen Therapiebetrug ungefähr 4,5 Jahre.

Tabelle 9: Ergebnisse der randomisierten Behandlung in STRIIVING (Snapshot-Algorithmus)

Studienergebnisse (Plasma HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) zu Woche 24 und zu Woche 48 - Snapshot-

Analyse (ITT-E-Population)

ABC/DTG/3TC Aktuelle ART Early Switch Late Switch

FDC

N = 275 N = 278 ABC/DTG/3TC ABC/DTG/3TCn (%) n (%) FDC FDC

N = 275 N = 244n (%) n (%)

Tag 1 bis Tag 1 bis Tag 1 bis Woche 24 bis

Zeitpunkt Ergebnisse Woche 24 Woche 24 Woche 48 Woche 48

Virologisches Ansprechen 85 % 88 % 83 % 92 %

Virologisches Nicht- 1 % 1 % < 1 % 1 %

Ansprechen

Gründe

Daten im 1 % 1 % < 1 % 1 %

Untersuchungsfensternicht unter dem Grenzwert

Keine virologischen Daten 14 % 10 % 17 % 7 %

Abbruch aufgrund von 4 % 0 % 4 % 2 %unerwünschten

Ereignissen oder Tod

Abbruch aus anderen 9 % 10 % 12 % 3 %

Gründen

Fehlende Daten im 1 % < 1 % 2 % 2 %

Untersuchungsfenster, aber

Studienteilnahme

ABC/DTG/3TC FDC = Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Fixkombination; ART = antiretrovirale

Therapie; HIV-1 = Humanes Immundefizienz-Virus Typ 1; ITT-E = Intent-to-Treat exposed.

Die virologische Suppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) in der ABC/DTG/3TC FDC-Gruppe (85 %)war den aktuellen ART-Gruppen (88 %) zu Woche 24 statistisch nicht-unterlegen. Die adjustierteanteilsmäßige Differenz und das 95%ige Konfidenzintervall (KI) [ABC/DTG/3TC versus aktuelle ART]betrug 3,4 %; 95 % KI: [-9,1; 2,4]. Nach 24 Wochen wechselten alle übrigen Patienten zu ABC/DTG/3TC

FDC (Late Switch). Die Anteile virologisch supprimierter Studienteilnehmer in beiden Gruppen (Early

Switch und Late Switch) war auch zu Woche 48 ähnlich.

Neu auftretende Resistenzen bei Patienten mit Therapieversagen in SINGLE, SPRING-2 und FLAMINGO

Bei keinem der Patienten, die in den drei erwähnten Studien mit Dolutegravir + Abacavir/Lamivudinbehandelt wurden, traten Viren mit neuen Resistenzen gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder die

Klasse der NRTIs auf.

Bei den Vergleichstherapien wurden typische Resistenzen unter TDF/FTC/EFV (SINGLE, sechs NNRTI-assoziierte Resistenzen und eine NRTI-Hauptresistenz) und unter 2 NRTIs + Raltegravir (SPRING-2; vier

NRTI-Hauptresistenzen und eine Raltegravir-Resistenz) ermittelt, während bei Patienten, die mit 2 NRTIs +

DRV/RTV (FLAMINGO) behandelt wurden, keine neu aufgetretene Resistenz detektiert wurde.

In einer 48-wöchigen, unverblindeten, multizentrischen klinischen Phase-I/II-Dosisfindungsstudie(IMPAACT P1093/ING112578) wurden die pharmakokinetischen Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei Therapie-naiven oder vorbehandelten, INSTI-naiven HIV-1-infizierten Patienten im Alter von ≥ 4 Wochen bis< 18 Jahren untersucht. Die Patienten wurden in Alterskohorten unterteilt: Patienten im Alter von 12 bisunter 18 Jahren wurden in Kohorte I und Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren in Kohorte IIAeingeschlossen. In beiden Kohorten erreichten 67 % (16/24) der Patienten, die die empfohlene Dosis (anhanddes Gewichts und Alters ermittelt) erhielten, in Woche 48 eine HIV-1-RNA von weniger als 50 Kopien/ml(Snapshot-Algorithmus).

DTG/ABC/3TC FDC Filmtabletten und dispergierbare Tabletten wurden in einer unverblindeten,multizentrischen klinischen Studie (IMPAACT 2019) bei Therapie-naiven oder vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten im Alter von < 12 Jahren und mit einem Gewicht von ≥ 6 kg bis < 40 kg untersucht.

57 Patienten mit einem Mindestgewicht von 6 kg, die die empfohlene Dosis und Darreichungsform (anhanddes Gewichtsbands ermittelt) erhielten, gingen in die Wirksamkeitsanalysen zu Woche 48 ein. In Woche 48erreichten insgesamt 79 % (45/57) bzw. 95 % (54/57) der Patienten mit einem Mindestgewicht von 6 kg eine

HIV-1-RNA von weniger als 50 Kopien/ml bzw. weniger als 200 Kopien/ml (Snapshot-Algorithmus).

Abacavir und Lamivudin, einmal täglich in Kombination mit einem dritten antiretroviralen Arzneimittel,wurden in einer randomisierten, multizentrischen Studie (ARROW) bei HIV-1-infizierten, nichtvorbehandelten Patienten untersucht. Die Patienten, die einer einmal täglichen Gabe zugeordnet wurden(n = 331) und mindestens 25 kg wogen, erhielten Abacavir 600 mg und Lamivudin 300 mg, entweder als

Einzelpräparate oder als Fixkombination. In der Woche 96 wiesen 69 % der Patienten, die Abacavir und

Lamivudin einmal täglich in Kombination mit einem dritten antiretroviralen Arzneimittel erhielten, eine

HIV-1-RNA von weniger als 80 Kopien/ml auf.

Es wurde gezeigt, dass die Triumeq-Filmtablette bioäquivalent zur separaten Gabe von einem Dolutegravir-

Einzelpräparat (Filmtablette) und einer Fixkombination aus Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC FDC) ist. Dieswurde in einer 2-way-crossover-Studie mit einer Einzeldosis von Triumeq (im Nüchternzustand) gegenübereiner 50 mg Dolutegravir-Tablette plus einer Tablette mit 600 mg Abacavir/300 mg Lamivudin (im

Nüchternzustand) bei gesunden Probanden (n = 66) gezeigt.

Die relative Bioverfügbarkeit von Abacavir und Lamivudin in Form von dispergierbaren Tabletten ist mitder von Filmtabletten vergleichbar. Die relative Bioverfügbarkeit von Dolutegravir in Form vondispergierbaren Tabletten ist verglichen mit den Filmtabletten ungefähr um das 1,7-Fache höher. Daher sinddie dispergierbaren Tabletten von Triumeq nicht im Verhältnis 1:1 mit Triumeq Filmtabletten austauschbar(siehe Abschnitt 4.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir sind unten beschrieben.

Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Einnahme schnell resorbiert. Die absolute

Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht untersucht. Die absolute Bioverfügbarkeit von oralangewendetem Abacavir und Lamivudin bei Erwachsenen beträgt etwa 83 % bzw. 80 bis 85 %. Die mittlere

Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) beträgt etwa 2 bis 3 Stunden (nach Einnahme der Tablette)für Dolutegravir, 1,5 Stunden für Abacavir bzw. 1,0 Stunde für Lamivudin.

Dolutegravir zeigt bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten eine ähnliche Exposition. Bei

HIV-1-infizierten, erwachsenen Patienten wurden nach einer Einnahme von einmal täglich 50 mg

Dolutegravir Filmtabletten folgende pharmakokinetische Parameter im Steady State (geometrisches Mittel[%CV]) basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ermittelt: AUC(0-24) = 53,6 (27) g·h/ml,

Cmax = 3,67 (20) g/ml und Cmin = 1,11 (46) g/ml. Nach einer Einzeldosis von 600 mg Abacavir betrug diemittlere Cmax (Variationskoeffizient) 4,26 µg/ml (28 %) und die mittlere AUC∞ (Variationskoeffizient)11,95 µg·h/ml (21 %). Nach oraler Mehrfachgabe von einmal täglich 300 mg Lamivudin über sieben Tagebetrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationskoeffizient) 2,04 µg/ml (26 %) im Steady-State und der mittlere

AUC24h-Wert (Variationskoeffizient) 8,87 µg·h/ml (21 %).

Die Wirkung einer fettreichen Mahlzeit auf die Triumeq Tablette zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen wurde in einer 2-Kohorten-Crossover-Studie mit einer Einzeldosis untersucht. Die

Plasmakonzentration Cmax von Dolutegravir (29 %), Abacavir (55 %) und Lamivudin (36 %) verringerte sichnach Anwendung von Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit einerfettreichen Mahlzeit. Die AUCs für alle 3 Wirkstoffkomponenten wurden durch die Nahrung nichtbeeinflusst. Diese Ergebnisse zeigen, dass Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden können.

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Dolutegravir (nach Anwendung einer Suspension zum

Einnehmen) wird auf 12,5 l geschätzt. Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass dasmittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt.

Basierend auf In-vitro-Daten weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (> 99 %). Die Bindungvon Dolutegravir an Plasmaproteine ist unabhängig von der Dolutegravir-Konzentration. Das

Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittelzwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre

Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma ist bei niedrigen

Serumalbuminkonzentrationen (< 35 g/l), wie bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, erhöht.

In-vitro-Studien zur Plasmaproteinbindung zeigten, dass Abacavir in therapeutischen Konzentrationen nurgeringfügig bis mäßig (~ 49 %) an humane Plasmaproteine bindet. Lamivudin weist über dentherapeutischen Dosierungsbereich ein lineares pharmakokinetisches Verhalten in vitro und eine geringe

Plasmaproteinbindung auf (weniger als 36 %).

Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin sind in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar.

Bei 13 nicht vorbehandelten Patienten mit einem stabilen Therapieschema aus Dolutegravir plus

Abacavir/Lamivudin lag die mittlere Dolutegravir-Konzentration in der CSF bei 18 ng/ml (vergleichbar mitder Plasmakonzentration des ungebundenen Wirkstoffs, und über der IC50). Studien mit Abacavir zeigen,dass das Verhältnis Zerebrospinalflüssigkeit zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44 % liegt. Die beobachteten

Spitzenkonzentrationen lagen 9-fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml bzw. 0,26 µM, wenn

Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich eingenommen wurde. 2 bis 4 Stunden nach oraler

Anwendung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu der im

Serum ungefähr 12 %. Das genaue Ausmaß der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation miteiner klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC in der Zervikal- und

Vaginalflüssigkeit, dem Zervikalgewebe und dem Vaginalgewebe entsprach 6-10 % der entsprechenden

Plasma-AUC im Steady-State. Im Sperma betrug die AUC 7 % und im Rektalgewebe 17 % derentsprechenden Plasma-AUC im Steady-State.

Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 und in geringem Maße über CYP3A (9,7 % der gesamten

Dosis, die in einer Studie zur Stoffmassenbilanz beim Menschen verabreicht wurde) metabolisiert.

Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung. Die renale Ausscheidung inunveränderter Form ist gering (< 1 % der Dosis). 53 % der gesamten oralen Dosis werden unverändert mitdem Stuhl ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dies vollständig oder teilweise über nicht absorbierten

Wirkstoff oder biliäre Ausscheidung des Glucuronidat-Konjugats, das im Darmlumen weiter zur

Ausgangsverbindung abgebaut werden kann, erfolgt. 32 % der gesamten oralen Dosis werden in Form des

Ether-Glucuronids von Dolutegravir (18,9 % der Gesamtdosis), des N-dealkylierten Metaboliten (3,6 % der

Gesamtdosis) und einem Metaboliten, der durch Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff gebildet wird (3,0 % der

Gesamtdosis), über den Urin ausgeschieden.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2 % der angewendeten Dosis inunveränderter Form renal ausgeschieden werden. Die primären Stoffwechselwege beim Menschen führenüber die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5’-Carboxysäure und des 5’-

Glucuronids, auf die ungefähr 66 % der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den

Urin ausgeschieden.

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wirdvor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen

Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen

Metabolisierung (5 bis 10 %) gering.

In vitro zeigte Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmung (IC50 > 50 µM) der Enzyme

Cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,

UGT1A1 oder UGT2B7 bzw. der Transporter P-gp, BCRP, BSEP, Organische-Anionen-Transporter-

Polypeptid (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, Multidrug Resistance-Related Protein 2 (MRP2)oder MRP4. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.

Basierend auf diesen Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die Substrate von wichtigen Enzymen oder Transportern sind (siehe

Abschnitt 4.5).

In vitro war Dolutegravir kein Substrat der humanen Transportsysteme OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1.

In vitro inhibierte oder induzierte Abacavir keine CYP-Enzyme (mit Ausnahme von CYP1A1 und CYP3A4[geringes Potenzial], siehe Abschnitt 4.5) und zeigte keine oder eine schwache Hemmung von OATP1B1,

OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP und P-gp oder MATE2-K. Es wird deshalb nicht erwartet, dass Abacavireinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln hat, die Substrate dieser Enzyme oder

Transporter sind.

Abacavir wird nicht wesentlich durch CYP-Enzyme metabolisiert. In vitro war Abacavir kein Substrat von

OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 oder MRP4. Deshalb wird nichterwartet, dass Arzneimittel, die diese Transporter modulieren, einen Einfluss auf die Plasmakonzentrationvon Abacavir haben.

In vitro inhibierte oder induzierte Lamivudin keine CYP-Enzyme (wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 oder

CYP2D6) und zeigte keine oder eine schwache Hemmung von OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp,

MATE1 oder MATE2-K. Es wird deshalb nicht erwartet, dass Lamivudin einen Einfluss auf die

Plasmakonzentration von Arzneimitteln hat, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind.

Lamivudin wird nicht wesentlich durch CYP-Enzyme metabolisiert.

Dolutegravir hat eine terminale Halbwertszeit von ca. 14 Stunden. Basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse beträgt die scheinbare orale Clearance (CL/F) bei HIV-infizierten

Patienten etwa 1 l/h.

Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Die terminale Halbwertszeit derintrazellulären aktiven Verbindung Carbovirtriphosphat im Steady-State betrug im geometrischen Mittel20,6 Stunden. Nach mehrfacher oraler Anwendung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keinesignifikante Akkumulation von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische

Metabolisierung mit anschließender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83 % einerangewendeten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem

Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Fäzes ausgeschieden.

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 18 bis 19 Stunden. Bei Patienten, die300 mg Lamivudin einmal täglich erhielten, betrug die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von

Lamivudin-Triphosphat 16 bis 19 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgtungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale Clearance (> 70 %) über das Transportsystem für organische

Kationen. Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung durcheine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance < 30 ml/min erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

In einer randomisierten Dosisfindungsstudie (ING111521) zeigten HIV-1-infizierte Patienten, die mit einer

Dolutegravir-Monotherapie behandelt wurden, eine schnelle und dosisabhängige antivirale Aktivität, miteiner mittleren Abnahme des HIV-1-RNA-Werts um 2,5 log10 an Tag 11 für die 50 mg-Dosis. Diesesantivirale Ansprechen blieb in der 50 mg-Gruppe für 3 bis 4 Tage nach der letzten Dosis erhalten.

Die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Carbovir-TP im Steady-State betrug im geometrischen Mittel20,6 Stunden. Im Vergleich dazu betrug die Plasma-Halbwertszeit von Abacavir im geometrischen Mittel2,6 Stunden. Die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP war auf 16 bis 19 Stundenverlängert. Diese Daten stützen eine einmal tägliche Dosierung von ABC und 3TC.

Pharmakokinetische Daten wurden für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin separat erhoben.

Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Einzeldosis von50 mg Dolutegravir wurde bei 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B)und 8 gesunden, erwachsenen Probanden in einer Fallkontrollstudie angewendet. Während die Gesamt-

Plasmakonzentration von Dolutegravir ähnlich war, wurde ein 1,5- bis 2-facher Anstieg der Exposition vonungebundenem Dolutegravir bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zurgesunden Kontrollgruppe beobachtet. Bei Patienten mit einer leichten bis mittelgradigen

Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Die Auswirkung einer schweren

Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) untersucht, die eine Einzeldosis von600 mg erhielten. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89-fachen [1,32; 2,70] Anstieg der AUC undeinen 1,58-fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir. Aufgrund der starken

Variabilität in der systemischen Verfügbarkeit von Abacavir ist es nicht möglich, eine Empfehlung für eine

Dosisreduktion für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung zu geben.

Daten von Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung zeigen, dass die

Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Aufgrund der Daten für Abacavir wird Triumeq bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Pharmakokinetische Daten wurden für Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir separat erhoben.

Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff spielt für die Elimination von Dolutegravir eineuntergeordnete Rolle. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir durchgeführt. Zwischen Probandenmit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und den Kontrolldaten vongesunden Probanden wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede festgestellt.

Dolutegravir wurde nicht bei Dialyse-Patienten untersucht, allerdings werden keine Unterschiede in der

Exposition erwartet.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2 % werden unverändert mit dem Urinausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung istähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Studien mit Lamivudin zeigen, dass die Plasmakonzentrationen (AUC) bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind.

Aufgrund der Daten für Lamivudin werden Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen nicht bei Patienten mit Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Dolutegravir anhand von Daten von HIV-1-infizierten

Erwachsenen zeigte keinen klinisch relevanten Effekt des Alters auf die Dolutegravir-Exposition.

Für Patienten, die älter als 65 Jahre sind, liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Dolutegravir,

Abacavir und Lamivudin vor.

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen bei HIV-1-infizierten Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 4 Wochen bis< 18 Jahren wurde in zwei laufenden Studien (IMPAACT P1093/ING112578 und ODYSSEY/201296)untersucht. Die mittlere AUC0-24h und C24h von Dolutegravir bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patientenmit einem Gewicht von mindestens 6 kg waren vergleichbar mit denen von Erwachsenen nach einer

Einnahme von einmal täglich 50 mg oder zweimal täglich 50 mg. Die mittlere Cmax ist bei pädiatrischen

Patienten höher, der Anstieg wird jedoch nicht als klinisch signifikant angesehen, da die Sicherheitsprofilebei pädiatrischen und erwachsenen Patienten ähnlich waren.

Die Pharmakokinetik von Triumeq Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten bei HIV-1-infizierten,

Therapie-naiven oder vorbehandelten Kindern im Alter von < 12 Jahren wurde in einer Studie untersucht(IMPAACT 2019). Bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 6 kgbis weniger als 40 kg lagen die mittlere AUC0-24h, C24h und Cmax von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudinin der empfohlenen Dosierung für Triumeq Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten innerhalb desbeobachteten Konzentrationsbereichs der für die Einzelpräparate empfohlenen Dosierungen bei Erwachsenenund Kindern.

Es liegen pharmakokinetische Daten für Abacavir und Lamivudin bei Kindern und Jugendlichen vor, die die

Lösung zum Einnehmen und die Tablettenformulierung gemäß dem empfohlenen Dosierungsschemaerhielten. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die für Erwachsene berichtetwurden. Bei Kindern und Jugendlichen mit einem Gewicht von 6 kg bis weniger als 25 kg liegen dievorhergesagten Konzentrationen (AUC0-24h) für Abacavir und Lamivudin mit Triumeq Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei den empfohlenen Dosierungen innerhalb desvorhergesagten Konzentrationsbereichs der einzelnen Komponenten, der auf der Grundlage vonpopulationspharmakokinetischen Modellen und Simulationen ermittelt wurde.

Polymorphismen Arzneimittel-metabolisierender Enzyme

Es gibt keine Anzeichen dafür, dass häufig auftretende Polymorphismen Arzneimittel-metabolisierender

Enzyme die Pharmakokinetik von Dolutegravir in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß verändern. In einer

Meta-Analyse mit pharmakogenomischen Daten, die in klinischen Studien bei gesunden Probandengesammelt wurden, hatten Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem verzögerten Dolutegravir-

Metabolismus führen (n = 7), eine um 32 % geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46 % höhere

AUC als Probanden mit Genotypen, die mit einem normalen Metabolismus via UGT1A1 assoziiert sind(n = 41).

Populationspharmakokinetische Analysen, bei denen gepoolte pharmakokinetische Daten aus Phase-IIb- und

Phase-III-Studien an Erwachsenen herangezogen wurden, ließen keine klinisch relevantengeschlechtsspezifischen Effekte auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir erkennen. Es liegenkeine Hinweise vor, dass basierend auf geschlechtsspezifischen Effekten auf die PK-Parameter eine

Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin erforderlich ist.

Populationspharmakokinetische Analysen, bei denen gepoolte pharmakokinetische Daten aus Phase-IIb- und

Phase-III-Studien an Erwachsenen herangezogen wurden, ließen keine klinisch relevanten Effekte derethnischen Zugehörigkeit auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir erkennen. Die

Pharmakokinetik von Dolutegravir nach Einnahme einer Einzeldosis bei japanischen Patienten schienvergleichbar mit den Parametern, die bei westlichen Patienten (USA) beobachtet wurden. Es liegen keine

Hinweise vor, dass basierend auf den Effekten der ethnischen Zugehörigkeit auf die PK-Parameter eine

Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin erforderlich ist.

Hepatitis B- oder Hepatitis C-Koinfektion

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass eine Hepatitis C-Koinfektion keinenklinisch relevanten Effekt auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir hat. Für Patienten mit einer

Hepatitis B-Koinfektion sind nur begrenzte Daten verfügbar (siehe Abschnitt 4.4).

Mit Ausnahme eines negativen In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten, der die Effekte der Kombination aus

Abacavir und Lamivudin untersuchte, liegen keine Daten zum Einfluss der Kombination aus Dolutegravir,

Abacavir und Lamivudin auf Tiere vor.

Mutagenität und Karzinogenität

Dolutegravir hat sich in In-vitro-Tests an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleus-

Test an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen.

Weder Abacavir noch Lamivudin wirken in Bakterientests mutagen. Sie hemmen aber, genau wie andere

Nukleosidanaloga, die zelluläre DNA-Replikation in In-vitro-Untersuchungen an Säugerzellen wie dem

Maus-Lymphom-Test. Die Ergebnisse eines In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten mit Abacavir und

Lamivudin in Kombination waren negativ.

Lamivudin zeigte in den In-vivo-Studien keine genotoxische Aktivität. Abacavir weist sowohl in vitro alsauch in vivo bei sehr hohen getesteten Konzentrationen ein niedriges Potential auf, chromosomale Schädenzu verursachen.

Das karzinogene Potential einer Kombination aus Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin wurde nichtuntersucht. In Langzeitstudien an der Maus und der Ratte hat sich Dolutegravir als nicht karzinogenerwiesen. In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte

Lamivudin kein karzinogenes Potential. Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an

Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner Tumore. Maligne

Tumore traten im Drüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitorisweiblicher Tiere beider Spezies auf, sowie in der Schilddrüse männlicher Ratten und in der Leber, der

Harnblase, den Lymphknoten und der Unterhaut weiblicher Ratten.

Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Abacavir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme bildeten die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei

Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die systemische Exposition, bei der sich bei Mäusen und

Ratten keine Wirkung zeigte, entsprach der 3- und 7-fachen beim Menschen zu erwartenden systemischen

Exposition während einer Behandlung. Obwohl die klinische Bedeutung dieser Befunde unbekannt ist,deuten diese Daten darauf hin, dass ein mögliches karzinogenes Risiko für Menschen durch den klinischen

Nutzen aufgewogen wird.

Toxizität nach wiederholter Anwendung

Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit hohen täglichen Dosen Dolutegravir wurde im Rahmen von

Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung bei Ratten (bis zu 26 Wochen) und bei Affen (bis zu38 Wochen) untersucht. Der primäre Effekt von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeitoder Reizung bei Ratten und Affen bei Dosierungen, die, bezogen auf die AUC, zu systemischen

Expositionen von ca. dem 38-Fachen bzw. dem 1,5-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer

Dosis von 50 mg führen. Da die gastrointestinale (GI) Unverträglichkeit vermutlich auf die lokale

Verabreichung des Wirkstoffs zurückzuführen ist, bilden die Messgrößen mg/kg oder mg/m2 angemessene

Sicherheitsdeterminanten im Hinblick auf diese Form der Toxizität. Die gastrointestinale Unverträglichkeitbei Affen trat bei Dosen auf, die dem 30-Fachen der mg/kg-äquivalenten humanen Dosis (ausgehend voneiner Person mit 50 kg) und dem 11-Fachen der mg/m2-äquivalenten humanen Dosis bei einer klinischen

Tagesdosis von 50 mg entsprach.

In Toxizitätsstudien zeigte sich, dass die Behandlung mit Abacavir zu einem Anstieg des Lebergewichts bei

Ratten und Affen führt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. Ausgehend von klinischen

Studien gibt es keinen Hinweis, dass Abacavir hepatotoxisch ist. Beim Menschen wurde keine

Autoinduktion der Metabolisierung von Abacavir oder Induktion der Metabolisierung von anderen

Arzneistoffen, die über die Leber metabolisiert werden, beobachtet.

An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine schwachemyokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7- bis 21-fachenbeim Menschen zu erwartenden Exposition. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.

In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität wurde nachgewiesen, dass Dolutegravir, Lamivudin und Abacavirdie Plazenta passieren.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten von Tag 6 bis Tag 17 der Gestation in

Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 50-Fachen der humanenklinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn es in Kombination mit Abacavir und Lamivudinangewendet wird) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Kaninchen von Tag 6 bis Tag 18 der Gestation in

Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,74-Fachen der humanenklinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn es in Kombination mit Abacavir und Lamivudinangewendet wird) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Beim Kaninchen wurdebei 1.000 mg/kg (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,74-Fachen der humanen klinischen Exposition beieiner Dosis von 50 mg, wenn es in Kombination mit Abacavir und Lamivudin angewendet wird) maternale

Toxizität beobachtet (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn,verminderte Gewichtszunahme).

In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen

Embryoletalität bei Kaninchen bei relativ niedriger systemischer Exposition, vergleichbar der, die beim

Menschen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer Exposition kein ähnlicher Effektbeobachtet.

Es wurde gezeigt, dass Abacavir auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten, nicht aber bei

Kaninchen, toxisch wirkt. Diese Befunde waren ein verringertes fetales Körpergewicht, fetale Ödeme undeine Zunahme von Veränderungen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühen intrauterinen Tod und

Totgeburten. Aufgrund dieser embryo-fetalen Toxizität können keine Schlüsse im Hinblick auf dasteratogene Potenzial von Abacavir gezogen werden.

Fertilitätsstudien an Ratten zeigten, dass Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin keinen Effekt auf diemännliche und weibliche Fertilität des Menschen haben.

Acesulfam-Kalium

Crospovidon

Mannitol (E 421)

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Erdbeer-Sahne-Aroma

Sucralose

Eisen(Ⅲ)-hydroxid-oxid (E 172)

Macrogol

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche festverschlossen halten. Das Trockenmittel nicht entfernen. Das Trockenmittel nicht schlucken.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Undurchsichtige, weiße HDPE-Flaschen (Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte) mit einemkindergesicherten Polypropylen-Verschluss und mit einem Heißsiegelverschluss mit Polyethylen-

Oberfläche.

Jede Flasche enthält 90 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und ein Trockenmittel.

Der Packung liegt ein Messbecher aus Kunststoff mit 5 ml-Graduierung (zwischen 15 ml und 40 ml) bei.

Die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen müssen in Trinkwasser dispergiert werden.

Die Tablette(n) sollte(n) vor dem Einnehmen im mitgelieferten Messbecher vollständig in 20 ml Trinkwasser(falls 4, 5 oder 6 Tabletten einzunehmen sind) bzw. in 15 ml Trinkwasser (falls 3 Tabletten einzunehmensind) dispergiert werden und muss (müssen) innerhalb von 30 Minuten nach der Zubereitung eingenommenwerden (siehe Abschnitt 4.2 und Schritt-für-Schritt-Anleitung für die Einnahme).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort

Niederlande

EU/1/14/940/003

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. September 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Juni 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.