TRISENOX 2mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

TRISENOX 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

TRISENOX 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

TRISENOX 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ein ml Konzentrat enthält 1 mg Arsentrioxid.

Jede Ampulle zu 10 ml enthält 10 mg Arsentrioxid.

TRISENOX 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ein ml Konzentrat enthält 2 mg Arsentrioxid.

Jede Durchstechflasche zu 6 ml enthält 12 mg Arsentrioxid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare, farblose wässrige Lösung.

TRISENOX wird angewendet zur Induktion einer Remission und Konsolidierung bei erwachsenen Patienten mit:

* neu diagnostizierter akuter Promyelozytenleukämie (APL) mit niedrigem bis mittlerem Risiko (Leukozytenzahl≤ 10 × 103/µl) in Kombination mit all-trans-Retinsäure (ATRA)

* rezidivierender/refraktärer akuter Promyelozytenleukämie (APL) (Die Patienten sollten zuvor mit einem

Retinoid und Chemotherapie behandelt worden sein.)die durch Vorhandensein einer t(15;17)-Translokation und/oder des Promyelozytenleukämie/Retinsäurerezeptor-alpha-(PML/RAR-alpha-)Gens gekennzeichnet ist.

Das Ansprechen anderer Subtypen der akuten myeloischen Leukämie auf Arsentrioxid wurde nicht untersucht.

TRISENOX darf nur unter Aufsicht eines in der Behandlung akuter Leukämien erfahrenen Arztes gegeben werdenund die in Abschnitt 4.4 beschriebenen speziellen Überwachungsvorschriften müssen eingehalten werden.

Für Erwachsene und ältere Patienten wird dieselbe Dosierung empfohlen.

Neu diagnostizierte akute Promyelozytenleukämie (APL) mit niedrigem bis mittlerem Risiko

Induktionstherapie

TRISENOX ist täglich intravenös mit einer Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag zu geben, bis eine Vollremission erreichtwird. Tritt bis zum 60. Tag keine Vollremission ein, muss die Therapie abgesetzt werden.

Konsolidierungstherapie

TRISENOX ist an fünf Tagen pro Woche intravenös mit einer Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag zu geben. Die

Behandlung ist für die Dauer von 4 Wochen fortzusetzen, gefolgt von 4 Wochen Pause, über insgesamt4 Behandlungszyklen.

Rezidivierende/refraktäre akute Promyelozytenleukämie (APL)

Induktionstherapie

TRISENOX ist täglich intravenös mit einer gleichbleibenden Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag zu geben, bis eine

Vollremission erreicht wird (Blastenanteil weniger als 5 % der Knochenmarkzellen und keine leukämischen Zellenmehr nachweisbar). Tritt bis zum 50. Tag keine Vollremission ein, muss die Therapie abgesetzt werden.

Konsolidierungstherapie

Die Konsolidierungsbehandlung ist 3 bis 4 Wochen nach Beenden der Induktionstherapie einzuleiten. TRISENOXwird intravenös mit einer Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag 25 mal gegeben. TRISENOX wird täglich an fünf Tagen pro

Woche, gefolgt von zwei Tagen Pause für die Dauer von 5 Wochen angewendet.

Verzögerung, Änderung und Wiederaufnahme der Dosis

Die Behandlung mit TRISENOX ist vorübergehend auszusetzen, falls es zu einer toxischen Reaktion von Grad 3 oderhöher nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (Common Toxicity Criteria) des National Cancer Institute kommt undeine Verbindung zur TRISENOX-Therapie als möglich eingeschätzt wird. Patienten, die solche als mit TRISENOX in

Verbindung stehenden Wirkungen erfahren, dürfen die Behandlung erst wieder aufnehmen, wenn sich die toxischen

Vorkommnisse zurückgebildet haben bzw. die Abweichung, die zur Therapie-Unterbrechung führte, zum

Ausgangsstatus zurückgekehrt ist. In diesen Fällen wird die Behandlung mit 50 % der vorher gegebenen Tagesdosiswiederaufgenommen. Sofern die toxischen Vorkommnisse innerhalb von 7 Tagen nach Wiederaufnahme der Therapiebei reduzierter Dosis nicht wiederkehren, kann die Tagesdosis wieder auf 100 % der Ausgangsdosis erhöht werden.

Patienten, die ein erneutes Auftreten der Toxizität erfahren, müssen von der Behandlung ausgeschlossen werden.

Zu EKG- und Elektrolyt-Abnormalitäten sowie Lebertoxizität, siehe Abschnitt 4.4.

Da keine Daten zu allen Arten von Leberfunktionsstörungen vorliegen und während der Behandlung mit TRISENOXlebertoxische Reaktionen auftreten können, wird bei der Anwendung von TRISENOX bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Da keine Daten zu allen Arten von Nierenfunktionsstörungen zur Verfügung stehen, wird bei der Anwendung von

TRISENOX bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TRISENOX bei Kindern im Alter bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeitvorliegende Daten für Kinder im Alter von 5 bis 16 Jahren werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Es liegen keine Daten zu Kindern unter 5 Jahren vor.

TRISENOX ist intravenös über einen Zeitraum von 1-2 Stunden zu infundieren. Bei akuter vasomotorischer Reaktionkann die Infusionsdauer auf bis zu 4 Stunden ausgedehnt werden. Ein zentraler Venenkatheter ist nicht erforderlich.

Aufgrund ihrer Symptomatik und zur angemessenen Überwachung müssen die Patienten zu Beginn der Therapiehospitalisiert werden.

Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Klinisch instabile APL-Patienten tragen ein besonderes Risiko; daher ist eine häufigere Kontrolle der Elektrolytwerte,des Blutzuckerspiegels und der hämatologischen Parameter sowie der Leber-, Nieren- und Gerinnungsparametererforderlich.

Leukozyten-Aktivierungssyndrom (APL-Differenzierungssyndrom)

Bei 27 % der mit Arsentrioxid behandelten APL-Patienten bei rezidivierendem/refraktärem Verlauf kam es zu

Symptomen, die dem Syndrom der Retinsäure-aktivierten akuten Promyelozytenleukämie (RA-APL) oder APL-

Differenzierungssyndrom vergleichbar waren. Das Syndrom ist durch Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme,

Lungeninfiltrate und Pleura- oder Perikardergüsse mit oder ohne Leukozytose gekennzeichnet und kann einentödlichen Verlauf nehmen. Bei neu diagnostizierten APL-Patienten, die mit Arsentrioxid und all-trans-Retinsäure(ATRA) behandelt wurden, kam es bei 19 % zu einem APL-Differenzierungssyndrom, davon 5 schwere Fälle. Bei denersten Anzeichen, die auf dieses Syndrom hindeuten könnten (ungeklärtes Fieber, Dyspnoe und/oder

Gewichtszunahme, abnormale Befunde bei Thoraxauskultation oder auffälligen Röntgenbefunden), ist die Behandlungmit TRISENOX vorübergehend auszusetzen und unverzüglich und unabhängig von der Leukozytenzahl einhochdosiertes Steroid (10 mg Dexamethason, zweimal täglich intravenös) für die Dauer von mindestens 3 Tagen oderlänger zu geben, bis die Symptome abgeklungen sind. Falls klinisch gerechtfertigt/erforderlich, wird die gleichzeitige

Gabe von Diuretika ebenfalls empfohlen. Bei den meisten Patienten muss TRISENOX während der Behandlung eines

APL-Differenzierungssyndroms nicht dauerhaft abgesetzt werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind, kann die

Behandlung mit TRISENOX fortgesetzt werden; an den ersten 7 Tagen mit 50 % der vorher gegebenen Dosis. Wennsich die vorher eingetretenen toxischen Reaktionen nicht verschlechtern, kann die Gabe von TRISENOX danach beivoller Dosierung fortgesetzt werden. Im Falle des erneuten Auftretens der Symptome ist die Dosierung von

TRISENOX wieder auf die vorher gegebene Menge zu reduzieren. Um der Entstehung eines APL-

Differenzierungssyndroms während der Induktionsbehandlung vorzubeugen, kann APL-Patienten ab dem 1. Tag der

Anwendung von TRISENOX bis zum Ende der Induktionstherapie Prednison (täglich 0,5 mg/kg Körpergewicht fürdie gesamte Dauer der Induktionsbehandlung) gegeben werden. Es wird empfohlen, parallel zur Steroidbehandlungkeine Chemotherapie durchzuführen, da keine Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Steroiden und einer

Chemotherapie bei der Behandlung eines TRISENOX-induzierten Leukozyten-Aktivierungssyndroms vorliegt. Die

Ergebnisse seit dem Inverkehrbringen legen nahe, dass bei Patienten mit anderen Malignomen ein ähnliches Syndromauftreten kann. Die betreffenden Patienten sind wie vorstehend beschrieben zu überwachen und zu behandeln.

Abweichungen im Elektrokardiogramm (EKG)

Arsentrioxid kann zur Verlängerung der QT-Zeit und zum kompletten AV-Block führen. Durch QT-Verlängerungkann es zur ventrikulären Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes mit möglicherweise tödlichem Ausgang kommen.

Eine Vorbehandlung mit Anthracyclinen kann das Risiko einer Verlängerung der QT-Zeit erhöhen. Das Risiko für

Torsade de Pointes korreliert mit dem Ausmaß der QT-Verlängerung, mit der gleichzeitigen Gabe weiterer QT-verlängernder Arzneimittel (beispielsweise Antiarrhythmika der Klasse Ia und III (z. B. Chinidin, Amiodaron, Sotalol,

Dofetilid), Antipsychotika (z. B. Thioridazin), Antidepressiva (z. B. Amitriptylin), einige Makrolid-Antibiotika (z. B.

Erythromycin), einige Antihistaminika (z. B. Terfenadin und Astemizol), einige Chinolon-Antibiotika (z. B.

Sparfloxacin) und andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z. B. Cisaprid)), einer

Torsade de Pointes in der Vorgeschichte, einer vorbestehenden Verlängerung der QT-Zeit, Herzinsuffizienz, der

Einnahme von Nicht-Kaliumsparenden Diuretika, Amphotericin B bzw. Umständen, die zu einer Hypokaliämie oder

Hypomagnesiämie führen. In klinischen Studien bei rezidivierendem/refraktärem Verlauf kam es bei 40 % der mit

TRISENOX behandelten Patienten zu mindestens einer frequenzkorrigierten QT-Verlängerung (QTc) auf mehr als500 msec. Die Verlängerung von QTc wurde 1 bis 5 Wochen nach Infusion von TRISENOX beobachtet, hatte sichaber bis zum Ende der 8. Woche nach Infusion von TRISENOX wieder auf die Ausgangswerte normalisiert. Eineasymptomatische Torsade de Pointes trat bei einer Patientin (die verschiedene Begleitmedikationen, darunter

Amphotericin B, erhielt) während der Induktionstherapie mit Arsentrioxid bei APL-Rezidiv auf. Bei 15,6 % der

Patienten mit neu diagnostizierter APL kam es bei Gabe von Arsentrioxid in Kombination mit ATRA zu einer QTc-

Verlängerung (siehe Abschnitt 4.8). Bei einem neu diagnostizierten Patienten wurde die Induktionstherapie wegenstarker Verlängerung des QTc-Intervalls und Elektrolytverschiebungen am 3. Tag der Induktionstherapieabgebrochen.

Empfehlungen zur EKG- und Elektrolyt-Überwachung

Vor Einleitung einer TRISENOX-Therapie muss ein EKG mit 12 Ableitungen vorliegen; und Serum-Elektrolyte(Kalium, Calcium und Magnesium) sowie der Kreatininspiegel sind zu bestimmen. Vorbestehende

Elektrolytverschiebungen müssen korrigiert und Therapeutika mit bekannter QT-verlängernder Wirkung - wennmöglich -abgesetzt werden. Patienten mit Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung oder Risikofaktoren für Torsadede Pointes sollten überwacht und einer kontinuierlichen Herzüberwachung (EKG) unterzogen werden. Bei QTc-

Intervallen von mehr als 500 msec müssen korrektive Maßnahmen vor Erwägen einer TRISENOX-Therapieabgeschlossen und der QTc-Wert anhand von wiederholten EKGs überprüft sein und könnte, falls verfügbar, der Rateines Spezialisten eingeholt werden. Während einer Therapie mit TRISENOX ist darauf zu achten, dass die Kalium-

Konzentrationen immer über 4 mEq/l und die Magnesium-Konzentrationen über 1,8 mg/dl liegen. Erreichen Patienteneine absolute QT-Zeit von > 500 msec, müssen sie erneut untersucht und gleichzeitig bestehende Risikofaktorenunverzüglich korrigiert werden; hierbei ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zwischen Fortsetzen und Aussetzen der

TRISENOX-Therapie abzuwägen. Treten Synkopen oder schneller bzw. unregelmäßiger Herzschlag auf, so ist der

Patient stationär aufzunehmen und kontinuierlich zu überwachen, die Serumelektrolyte sind zu bestimmen, und die

TRISENOX-Therapie ist zu unterbrechen, bis die QTc-Zeit auf unter 460 msec zurückgegangen ist, die

Elektrolytverschiebungen korrigiert wurden und keine Synkopen oder Rhythmusstörungen mehr auftreten. Nach der

Zurückbildung ist die Behandlung bei 50 % der vorher gegebenen Tagesdosis fortzusetzen. Sofern innerhalb von7 Tagen nach Wiederaufnahme der Therapie bei reduzierter Dosis eine QTc-Verlängerung nicht wieder auftritt, kanndie Behandlung mit TRISENOX für eine zweite Woche bei einer Tagesdosis von 0,11 mg/kg Körpergewichtfortgesetzt werden. Die Tagesdosis kann wieder auf 100 % der Ausgangsdosis erhöht werden, wenn keine

Verlängerung auftritt. Zur Beeinflussung des QTc-Intervalls durch Arsentrioxid während der Infusion liegen keine

Erkenntnisse vor. Ein EKG ist während der Induktions- und der Konsolidierungsphase mindestens zweimalwöchentlich aufzuzeichnen, bei klinisch instabilen Patienten häufiger.

Lebertoxizität (Grad 3 oder höher)

Bei 63,2 % der neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko traten während der Induktions-oder Konsolidierungsbehandlung mit Arsentrioxid in Kombination mit ATRA lebertoxische Reaktionen von Grad 3oder 4 auf (siehe Abschnitt 4.8). Jedoch bildeten sich die toxischen Reaktionen bei vorübergehendem Absetzen von

Arsentrioxid, ATRA oder beidem zurück. Die Behandlung mit TRISENOX ist jederzeit vorzeitig abzusetzen, falls eszu einer lebertoxischen Reaktion von Grad 3 oder höher nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (Common Toxicity

Criteria) des National Cancer Institute kommt. Sobald der Blutspiegel von Bilirubin und/oder SGOT und/oderalkalischer Phosphatase auf einen Wert von weniger als dem 4-Fachen des oberen Normalwertes gesunken ist, ist die

Behandlung mit TRISENOX fortzusetzen; an den ersten 7 Tagen bei 50 % der vorher gegebenen Dosis. Wenn sich dievorher eingetretenen toxischen Reaktionen nicht verschlechtern, ist die Gabe von TRISENOX danach bei voller

Dosierung fortzusetzen. Im Falle eines erneuten Auftretens der lebertoxischen Reaktionen ist TRISENOX dauerhaftabzusetzen.

Dosisverzögerung und -anpassung

Die Behandlung mit TRISENOX ist vorübergehend auszusetzen, falls es zu einer toxischen Reaktion von Grad 3 oderhöher nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (Common Toxicity Criteria) des National Cancer Institute kommt undeine Verbindung zur TRISENOX-Therapie als möglich eingeschätzt wird. (siehe Abschnitt 4.2).

Elektrolytwerte, Blutzuckerspiegel und hämatologische Parameter sowie die Leber-, Nieren- und

Gerinnungsparameter eines Patienten sind während der Induktionsphase mindestens zweimal wöchentlich, bei klinischinstabilen Patienten auch häufiger, zu kontrollieren. Während der Konsolidierungsphase sind sie mindestens einmalwöchentlich durchzuführen.

Da keine Daten zu allen Arten von Nierenfunktionsstörungen zur Verfügung stehen, wird bei der Anwendung von

TRISENOX bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht empfohlen. Die Erfahrung bei Patienten mitstark eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht ausreichend, um zu beurteilen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Die Anwendung von TRISENOX bei Dialysepatienten wurde nicht untersucht.

Da keine Daten zu allen Arten von Leberfunktionsstörungen zur Verfügung stehen und während der Behandlung mit

Arsentrioxid lebertoxische Reaktionen auftreten können, wird bei der Anwendung von TRISENOX bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 zur Lebertoxizität und Abschnitt 4.8). Die

Erfahrung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist nicht ausreichend, um zu beurteilen, ob eine

Dosisanpassung erforderlich ist.

Zur Anwendung von TRISENOX bei älteren Patienten liegen nur im begrenzten Umfang klinische Daten vor. Beidiesen Patienten ist Vorsicht erforderlich.

Hyperleukozytose

Bei einigen Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL trat unter Behandlung mit Arsentrioxid eine

Hyperleukozytose auf (≥ 10 x 103/µl). Dabei schienen die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl weder mit der

Entwicklung einer Hyperleukozytose noch mit den ermittelten Höchstwerten für die Leukozytenzahl zu korrelieren.

Die Hyperleukozytose wurde in keinem Fall mit einer zusätzlichen Chemotherapie behandelt und bildete sich bei

Fortsetzen der TRISENOX-Therapie zurück. Mit Ausnahme eines Patienten, bei dem in der Konsolidierungsphaseeine Leukozytenzahl von 22 x 103/µl bestimmt wurde, lagen die Werte während der Konsolidierung mit < 10 x 103/µlniedriger als während der Induktionsphase. Zu einer Leukozytose kam es bei 20 Patienten mitrezidivierender/refraktärer APL (50 %); jedoch gingen die Leukozytenzahlen bis zum Erreichen der

Knochenmarkremission zurück oder normalisierten sich wieder, sodass eine zytotoxische Chemotherapie bzw. eine

Leukopherese nicht erforderlich war. Bei 35 von 74 (47 %) neu diagnostizierten Patienten mit niedrigem bis mittlerem

Risiko trat während der Induktionstherapie eine Leukozytose auf (siehe Abschnitt 4.8). Jedoch konnten alle Fälleerfolgreich mit einer Hydroxyurea-Therapie behandelt werden.

Patienten mit neu diagnostizierter und rezidivierender/refraktärer APL, bei denen nach Therapiebeginn eineanhaltende Leukozytose auftritt, ist Hydroxyurea zu geben. Hydroxyurea ist kontinuierlich in einer bestimmten Dosiszu geben, um die Leukozytenzahl ≤ 10 × 103/μl zu halten, und danach allmählich zu reduzieren.

Tabelle 1 Empfehlungen für die Anfangsbehandlung mit Hydroxyurea

Leukozyten Hydroxyurea10-50 × 103/µl 4 × täglich 500 mg> 50 × 103/µl 4 × täglich 1.000 mg

Entstehung von zweiten Primärtumoren

Der Wirkstoff von TRISENOX, Arsentrioxid, ist ein Humankarzinogen. Überwachen Sie Patienten auf die Entstehungvon zweiten Primärtumoren.

Unter der Behandlung mit Arsentrioxid wurden Fälle von Enzephalopathie gemeldet. Bei Patienten mit Vitamin-B1-

Mangel wurde nach Behandlung mit Arsentrioxid über Wernicke-Enzephalopathie berichtet. Patienten, bei denen ein

Risiko für einen Mangel an Vitamin B1 besteht, sind nach Beginn der Behandlung mit Arsentrioxid engmaschig auf

Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie zu überwachen. In einigen Fällen kam es durch eine Vitamin-B1-

Supplementation zu einem Abklingen der Erkrankung.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Es wurde keine formale Erhebung pharmakokinetischer Wechselwirkungen zwischen TRISENOX und anderen

Arzneimitteln durchgeführt.

Arzneimittel, die bekanntermaßen eine Verlängerung der QT/QTc-Intervalle, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämieverursachen

Während der Behandlung mit Arsentrioxid ist eine Verlängerung der QT/QTc-Intervalle zu erwarten und es wurden

Torsades de Pointes und totaler Herzblock beschrieben. Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten oder erhalten haben,die bekanntermaßen eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen, wie Diuretika oder Amphotericin B,kann das Risiko einer Torsade de Pointes erhöht sein. Vorsicht ist geboten, wenn TRISENOX zusammen mit anderen

Arzneimitteln gegeben wird, die erwiesenermaßen eine Verlängerung des QT/QTc Intervalls bewirken, wiebeispielsweise Makrolidantibiotika, das Neuroleptikum Thioridazin, oder Arzneimittel, die eine Hypokaliämie oder

Hypomagnesiämie verursachen. Weitere Informationen über QT-verlängernde Arzneimittel sind in Abschnitt 4.4enthalten.

Arzneimittel, die bekanntermaßen lebertoxische Reaktionen verursachen

Während der Behandlung mit Arsentrioxid können lebertoxische Reaktionen auftreten; bei der Anwendung von

TRISENOX zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen lebertoxische Reaktionen verursachen, wird Vorsichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Andere antileukämische Arzneimittel

Der Einfluss von TRISENOX auf die Wirksamkeit anderer antileukämischer Arzneimittel ist nicht bekannt.

Aufgrund des genotoxischen Risikos von Arsenverbindungen (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen im gebärfähigen

Alter während der Behandlung mit TRISENOX und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden.

Männer müssen während der Behandlung mit TRISENOX und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden und beachten, dass sie in dieser Zeit kein Kind zeugen dürfen.

Arsentrioxid hat sich im Tiermodell als embryotoxisch und teratogen erwiesen (siehe Abschnitt 5.3). Es existierenkeine Untersuchungen zur Behandlung Schwangerer mit TRISENOX.

Wird das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt oder wird die Patientin während der Therapieschwanger, so muss sie über die mögliche Schädigung des Fetus informiert werden.

Arsentrioxid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender, TRISENOX-bedingter Nebenwirkungen bei Säuglingen und Kindern darf vor und während des gesamten Behandlungszeitraumsund für zwei Wochen nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.

Es wurden keine klinischen oder präklinischen Fertilitätsstudien mit TRISENOX durchgeführt.

TRISENOX hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen von CTC Grad 3 und 4 traten bei 37 % der Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL inklinischen Studien auf. Die häufigsten Nebenwirkungen umfassten Hyperglykämie, Hypokaliämie, Neutropenie underhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (ALT). Wie aus hämatologischen Bestimmungen hervorging, kam es bei50 % der Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL zur Leukozytose.

Erwartungsgemäß traten in der Patientengruppe mit rezidivierender/refraktärer APL schwerwiegende

Nebenwirkungen häufig auf (1-10 %). Dabei wurden Fälle von APL-Differenzierungssyndrom (3), Leukozytose (3),

QT-Verlängerung (4, davon 1 mit Torsade de Pointes), Vorhofflimmern/Vorhofflattern (1), Hyperglykämie (2) undverschiedene schwerwiegende Nebenwirkungen, die mit Blutungen, Infektionen, Schmerzen, Diarrhoe oder Übelkeitverbunden waren, Arsentrioxid zugeschrieben.

Generell gingen die während der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse mit der Zeit zurück, was bei

Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL möglicherweise durch eine Besserung der Grunderkrankung bedingtwar. Insgesamt vertrugen die Patienten die Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie besser als die Induktionstherapie.

Dies ist wahrscheinlich auf eine Überlagerung von Nebenwirkungen und dem in der frühen Behandlungsphase nichtbeherrschten Krankheitsprozess sowie auf die zahllosen Arzneimittel zurückzuführen, die zur Kontrolle der

Symptome und des Krankheitsgeschehens erforderlich sind.

In einer multizentrischen Phase-3-Nichtunterlegenheitsstudie, in der all-trans-Retinsäure (ATRA) plus Chemotherapiemit ATRA plus Arsentrioxid bei neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko(Studie APL0406; siehe auch Abschnitt 5.1) verglichen wurde, wurden bei den mit Arsentrioxid behandelten Patientenschwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Lebertoxizität, Thrombozytopenie, Neutropenie und QTc-

Verlängerung beobachtet.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der APL0406-Studie bei neu diagnostizierten Patienten sowie inklinischen Studien und/oder nach Markteinführung bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL berichtet. Die

Nebenwirkungen sind in der folgenden Tabelle 2 als bevorzugte Begriffe nach MedDRA als System-Organ-Klasseund mit der während klinischer TRISENOX-Studien mit 52 Patienten mit refraktärer/rezidivierter APL beobachteten

Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: (Sehr häufig ≥ 1/10), (häufig ≥ 1/100, < 1/10), (gelegentlich≥ 1/1.000, < 1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2

Alle Grade Grade ≥ 3

Herpes zoster Häufig Nicht bekannt

Sepsis Nicht bekannt Nicht bekannt

Pneumonie Nicht bekannt Nicht bekannt

Febrile Neutropenie Häufig Häufig

Leukozytose Häufig Häufig

Neutropenie Häufig Häufig

Panzytopenie Häufig Häufig

Thrombozytopenie Häufig Häufig

Anämie Häufig Nicht bekannt

Leukopenie Nicht bekannt Nicht bekannt

Lymphopenie Nicht bekannt Nicht bekannt

Hyperglykämie Sehr häufig Sehr häufig

Hypokaliämie Sehr häufig Sehr häufig

Hypomagnesiämie Sehr häufig Häufig

Hypernatriämie Häufig Häufig

Ketoazidose Häufig Häufig

Hypermagnesiämie Häufig Nicht bekannt

Dehydration Nicht bekannt Nicht bekannt

Flüssigkeitsretention Nicht bekannt Nicht bekannt

Verwirrheitszustand Nicht bekannt Nicht bekannt

Parästhesien Sehr häufig Häufig

Schwindel Sehr häufig Nicht bekannt

Kopfschmerzen Sehr häufig Nicht bekannt

Krampfanfälle Häufig Nicht bekannt

Enzephalopathie, Wernicke- Nicht bekannt Nicht bekannt

Verschwommenes Sehen Häufig Nicht bekannt

Tachykardie Sehr häufig Häufig

Perikarderguß Häufig Häufig

Ventrikuläre Extrasystolen Häufig Nicht bekannt

Alle Grade Grade ≥ 3

Herzversagen Nicht bekannt Nicht bekannt

Ventrikuläre Tachykardie Nicht bekannt Nicht bekannt

Vaskulitis Häufig Häufig

Hypotonie Häufig Nicht bekannt

Differenzierungssyndrom Sehr häufig Sehr häufig

Dyspnoe Sehr häufig Häufig

Hypoxie Häufig Häufig

Pleuraerguss Häufig Häufig

Pleuritisschmerz Häufig Häufig

Blutungen der Lungenalveolen Häufig Häufig

Pneumonitis Nicht bekannt Nicht bekannt

Diarrhö Sehr häufig Häufig

Erbrechen Sehr häufig Nicht bekannt

Übelkeit Sehr häufig Nicht bekannt

Bauchschmerzen Häufig Häufig

Erkrankung der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus Sehr häufig Nicht bekannt

Hautausschlag Sehr häufig Nicht bekannt

Erythem Häufig Häufig

Gesichtsödem Häufig Nicht bekannt

Myalgie Sehr häufig Häufig

Arthralgie Häufig Häufig

Knochenschmerzen Häufig Häufig

Nierenversagen Häufig Nicht bekannt

Fieber Sehr häufig Häufig

Schmerzen Sehr häufig Häufig

Fatigue Sehr häufig Nicht bekannt

Ödeme Sehr häufig Nicht bekannt

Brustschmerzen Häufig Häufig

Schüttelfrost Häufig Nicht bekannt

Untersuchungen

Erhöhte Alaninaminotransferase Sehr häufig Häufig

Erhöhte Aspartataminotransferase Sehr häufig Häufig

Verlängertes QT-Intervall Sehr häufig Häufig

Hyperbilirubinämie Häufig Häufig

Erhöhtes Blutkreatinin Häufig Nicht bekannt

Gewichtszunahme Häufig Nicht bekannt

Gamma-Glutamyltransferase erhöht* Nicht bekannt* Nicht bekannt*

* In der CALGB-Studie C9710 wurde unter den 200 Patienten, die TRISENOX-Konsolidierungszyklen (Zyklus 1 und

Zyklus 2) erhielten, in 2 Fällen eine erhöhte GGT (Grad 3 oder höher) berichtet, während im Kontrollarm kein Fallauftrat.

Differenzierungssyndrom

Während der TRISENOX-Therapie entwickelten 14 der 52 Patienten der APL-Studien bei rezidivierendem Verlaufeines oder mehrere Symptome eines APL-Differenzierungssyndroms, das durch Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme,

Lungeninfiltrate und Pleura- oder Perikardergüsse mit oder ohne Leukozytose gekennzeichnet war (siehe

Abschnitt 4.4). Bei 27 Patienten kam es während der Induktion zu einer Leukozytose (Leukos: ≥ 10 x 103/µl); dabeilagen die Werte in 4 Fällen über 100.000 µl. Die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl korrelierten in diesen Studiennicht mit der Entstehung einer Leukozytose, und die Leukozytenwerte waren in der Konsolidierungsphase niedrigerals während der Induktion. In diesen Untersuchungen wurde eine Leukozytose nicht mit Chemotherapeutikabehandelt. Arzneimittel, die die Leukozytenzahl senken, führen oft zu einer Exazerbation der Leukozytose-bedingtentoxischen Reaktionen; keiner der Standard-Therapieansätze hat sich hier bisher als wirksam erwiesen. Ein Patient, derim Rahmen eines Compassionate-Use-Programms behandelt wurde, starb nach Gabe von Chemotherapeutika zur

Senkung der Leukozytenzahl an einem Zerebralinfarkt infolge der Leukozytose. Hier ist Verlaufsbeobachtung dieempfohlene Vorgehensweise; eine Intervention sollte auf Ausnahmefälle beschränkt bleiben.

In den Hauptstudien bei rezidivierendem Verlauf lag die Sterblichkeit durch die Blutungen einer disseminiertenintravasalen Gerinnung (DIC) sehr hoch (> 10 %), was mit den Literaturangaben über die Frühsterblichkeitübereinstimmt.

Bei 19 % der neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko kam es zu einem

Differenzierungssyndrom, davon 5 schwere Fälle.

Von einem Differenzierungssyndrom, wie dem Retinsäuresyndrom, wurde nach Markteinführung auch bei der

Behandlung von anderen Tumoren als APL mit TRISENOX berichtet.

Verlängerung der QT-Zeit

Arsentrioxid kann eine Verlängerung der QT-Zeit auslösen (siehe Abschnitt 4.4). Eine QT-Verlängerung wiederumkann eine ventrikuläre Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes verursachen, die unter Umständen zum Tod führt.

Das Risiko für Torsade de Pointes korreliert mit dem Ausmaß der QT-Verlängerung, mit der gleichzeitigen Gabeweiterer QT-verlängernder Therapeutika, einer Torsade de Pointes in der Vorgeschichte, einer vorbestehenden

Verlängerung der QT-Zeit, Herzinsuffizienz, der Einnahme von Nicht-Kaliumsparenden Diuretika bzw. Umständen,die zu einer Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie führen. Eine asymptomatische Torsade de Pointes trat bei einer

Patientin (die parallel verschiedene Arzneimittel, darunter Amphotericin B, erhielt) während der Induktionstherapiemit Arsentrioxid bei APL-Rezidiv auf. Sie erreichte die Konsolidierungsphase ohne weiteren Nachweis einer QT-

Verlängerung.

Bei 15,6 % der neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko kam es zu einer QTc-

Verlängerung. Bei einem Patienten wurde die Induktionstherapie wegen starker Verlängerung des QTc-Intervalls und

Elektrolytverschiebungen am 3. Tag abgebrochen.

Periphere Neuropathien, mit den typischen Parästhesien/Dysästhesien, zählen zu den häufigen und wohlbekannten

Wirkungen von natürlich vorkommendem Arsen. Lediglich zwei Patienten mit rezidivierender/refraktärer APLbrachen die Behandlung aufgrund dieser Nebenwirkung vorzeitig ab, wobei einer innerhalb des anschließenden

Behandlungsplans weiterhin TRISENOX erhielt. Symptome einer Neuropathie entwickelten sich bei 44 % der

Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL; sie waren meist schwach bis mäßig ausgeprägt und bildeten sich bei

Beenden der TRISENOX-Therapie zurück.

Hepatische Toxizität (Grad 3-4)

Bei 63,2 % der neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko traten während der Induktions-oder Konsolidierungsbehandlung mit TRISENOX in Kombination mit ATRA lebertoxische Reaktionen von Grad 3oder 4 auf. Jedoch bildeten sich die toxischen Reaktionen bei vorübergehendem Absetzen von TRISENOX, ATRAoder beidem zurück (siehe Abschnitt 4.4).

Hämatologische und gastrointestinale Toxizität

Bei neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko traten gastrointestinale Toxizität,

Neutropenie von Grad 3-4 und Thrombozytopenie von Grad 3 oder 4 auf, jedoch 2,2-mal weniger häufig bei

Patienten, die mit TRISENOX in Kombination mit ATRA behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die mit ATRA+ Chemotherapie behandelt wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht einekontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführtenationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Symptomen einer schweren akuten Arsenvergiftung (z. B. Krämpfen, Muskelschwäche und Verwirrtheit), ist die

Behandlung mit TRISENOX unverzüglich abzubrechen und eine Chelattherapie mit Penicillamin bei einer täglichen

Dosis ≤ 1 g pro Tag kann erwogen werden. Die Dauer der Behandlung mit Penicillamin muss unter Berücksichtigungder Laborwerte für Arsen im Urin festgelegt werden. Bei Patienten, die Arzneimittel nicht oral einnehmen können,kann Dimercaprol erwogen werden, das in einer Dosis von 3 mg/kg intramuskulär im vierstündigen Abstand solangegegeben wird, bis die unmittelbar lebensbedrohlichen Toxizitätszeichen sich zurückgebildet haben. Danach kann

Penicillamin bei einer täglichen Dosis ≤ 1 g pro Tag gegeben werden. Bei Entwicklung einer Koagulopathie wird dieorale Gabe des Komplexbildners Dimercaptosuccinsäure-Succimer (nach DCI) empfohlen, der während der ersten5 Tage in einer Dosierung von 10 mg/kg bzw. 350 mg/m2 alle 8 Stunden und während der folgenden 2 Wochen alle12 Stunden gegeben werden sollte. Bei Patienten mit schwerer akuter Arsenüberdosis ist eine Dialyse zu erwägen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX27

Der Wirkmechanismus von TRISENOX ist nicht vollständig geklärt. Arsentrioxid induziert in vitro morphologische

Veränderungen und eine Fragmentierung der Desoxyribonukleinsäure (DNS), wie sie für die Apoptose von NB4-

Zellen der menschlichen Promyelozytenleukämie charakteristisch sind. Arsentrioxid verursacht darüber hinaus eine

Schädigung bzw. den Abbau des Fusionsproteins PML/RAR-alpha.

Neu diagnostizierte APL-Patienten mit nicht-hohem Risiko

TRISENOX wurde in einer kontrollierten, randomisierten klinischen Nicht-Unterlegenheitsstudie der Phase 3 an77 neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko geprüft, in der die Wirksamkeit und

Sicherheit von TRISENOX in Kombination mit all-trans-Retinsäure (ATRA) mit denen von ATRA + Chemotherapie(z. B. Idarubicin und Mitoxantron) verglichen wurden (Studie APL0406). In die Studie wurden Patienten einbezogen,bei denen das Vorliegen einer neu diagnostizierten APL durch Vorhandensein von t(15;17) oder PML/RARα durch

RT-PCR oder fein gefleckte PML-Nukleusverteilung in Leukämiezellen bestätigt wurde. Es liegen keine Daten zu

Patienten mit varianten Translokationen wie t(11;17) (PLZF/RARα) vor. Patienten mit erheblichen Arrhythmien,

Abweichungen im EKG (angeborenes Long-QT-Syndrom, signifikante ventrikuläre oder atriale Tachykardien in der

Vorgeschichte oder vorliegend, klinisch signifikante Bradykardien in Ruhe (< 50 Schläge pro Minute),

QTc > 450 msec im Screening-EKG, Rechtsschenkelblock plus linksanteriorer Hemiblock, bifaszikulärer Block) oder

Neuropathie wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten in der mit ATRA + TRISENOX behandelten Gruppeerhielten täglich oral 45 mg/m2 ATRA und täglich intravenös 0,15 mg/kg TRISENOX bis zur VR. Während der

Konsolidierung wurde ATRA in derselben Dosis über einen Zeitraum von 2 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause,über insgesamt 7 Zyklen gegeben und TRISENOX wurde in derselben Dosis wöchentlich an 5 Tagen, über einen

Zeitraum von 4 Wochen, gefolgt von 4 Wochen Pause, über insgesamt 4 Zyklen gegeben. Patienten in der mit

ATRA + Chemotherapie behandelten Gruppe erhielten am 2., 4., 6. und 8. Tag intravenös 12 mg/m2 Idarubicin undtäglich oral 45 mg/m2 ATRA bis zur VR. Während der Konsolidierung erhielten Patienten am 1. bis 4. Tag 5 mg/m2

Idarubicin und über einen Zeitraum von 15 Tagen täglich 45 mg/m2 ATRA, danach am 1. bis 5. Tag intravenös10 mg/m2 Mitoxantron und wieder über einen Zeitraum von 15 Tagen täglich 45 mg/m2 ATRA und schließlich eine

Einzeldosis von 12 mg/m2 Idarubicin und über einen Zeitraum von 15 Tagen täglich 45 mg/m2 ATRA. Jeder

Konsolidierungszyklus wurde nach hämatologischer Regeneration nach dem vorangegangenen Zyklus, definiert alsabsolute Neutrophilenzahl > 1,5 × 109/l und Blutplättchen > 100 × 109/l, begonnen. Patienten in der mit

ATRA + Chemotherapie behandelten Gruppe erhielten außerdem über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren eine

Erhaltungstherapie, bestehend aus täglich oral 50 mg/m2 6-Mercaptopurin, wöchentlich intramuskulär 15 mg/m2

Methotrexat und im Abstand von 3 Monaten über einen Zeitraum von 15 Tagen täglich 45 mg/m2 ATRA.

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3

Endpunkt ATRA + ATRA + Konfidenz- p-Wert

TRISENOX Chemotherapie intervall (CI)(n = 77) (n = 79)[%] [%]p < 0,00195 % CI für die für Nicht-

Ereignisfreies Differenz, Unterlegenheit

Überleben nach 97 86 2-22 Prozent-2 Jahren (EFS) punkte p = 0,02für Überlegenheitvon ATRA +

TRISENOX

Hämatologische

Vollremission ( 100 95 p = 0,12

HVR)

Gesamtüberlebennach 2 Jahren (OS) 99 91 p = 0,02

Rezidivfreies

Überleben nach 97 90 p = 0,112 Jahren (DFS)

Kumulative

Rezidivinzidenz 1 6 p = 0,24nach 2 Jahren (CIR)

APL = akute Promyelozytenleukämie; ATRA = all-trans-Retinsäure

Rezidivierende/refraktäre APL

TRISENOX wurde in zwei offenen Studien ohne Vergleichsgruppe an 52 APL-Patienten geprüft, die zuvor ein

Anthracyclin und ein Retinoid erhalten hatten. Eine Studie (n = 12) wurde monozentrisch, die andere multizentrischan 9 Institutionen (n = 40) durchgeführt. Die Patienten der ersten Studie erhielten eine mittlere Dosis von0,16 mg/kg/Tag TRISENOX (Bereich 0,06 bis 0,20 mg/kg/Tag), den Patienten der multizentrischen Studie wurde einefixe Dosis von 0,15 mg/kg/Tag gegeben. TRISENOX wurde über 1 bis 2 Stunden intravenös infundiert. Die Therapiewurde fortgesetzt, bis das Knochenmark frei von Leukämiezellen war oder maximal 60 Behandlungstageabgeschlossen waren. Konnte eine Vollremission erreicht werden, schloss sich die Konsolidierungstherapie mit

TRISENOX an, die 25 zusätzliche Dosen über einen fünfwöchigen Zeitraum umfasste. Die Konsolidierungstherapiewurde in der monozentrischen Studie 6 Wochen (Bereich: 3-8 Wochen) nach der Induktion und in dermultizentrischen Studie 4 Wochen (Bereich 3-6 Wochen) nach der Induktion aufgenommen. Eine Vollremission (VR)wurde definiert als das Fehlen sichtbarer Leukämiezellen im Knochenmark und die periphere Regeneration von

Thrombozyten und Leukozyten.

Bei Patienten der monozentrischen Studie trat ein Rezidiv nach 1 - 6 vorangegangenen Therapien, bei zweien nach

Stammzelltransplantation auf. Bei Patienten in der multizentrischen Studie trat ein Rezidiv nach 1-4 Therapiezyklenauf; hier hatten 5 Patienten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. Das Durchschnittsalter lag in dermonozentrischen Studie bei 33 Jahren (Bereich 9 - 75 Jahre) und in der multizentrischen Studie bei 40 Jahren (Bereich5 - 73 Jahre).

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4

Monozentrische Studie Multizentrische Studien = 12 n = 40

TRISENOX 0,16 (0,06 - 0,20) 0,15

Dosis, mg/kg/Tag(Medianwert, Bereich)

Vollremission (VR) 11 (92 %) 34 (85 %)

Dauer bis zur 32 Tage 35 Tage

Knochenmarksremission(Medianwert)

Dauer bis VR 54 Tage 59 Tage(Medianwert)

Überlebensrate nach 67 % 66 %18 Monaten

An der monozentrischen Studie nahmen 2 Kinder (< 18 Jahre) teil, die beide eine Vollremission erreichten. In diemultizentrische Studie wurden 5 Kinder (< 18 Jahre) einbezogen, von denen 3 eine VR erreichten. Es wurden keine

Kinder unter 5 Jahren behandelt.

Bei 7 Patienten der monozentrischen Studie und 18 Patienten der multizentrischen Studie wurde nach der

Konsolidierung eine Erhaltungstherapie mit TRISENOX durchgeführt. Nach Abschluss des TRISENOX-Programmserhielten 3 Patienten der monozentrischen und 15 der multizentrischen Studie eine Stammzelltransplantation. Die nach

Kaplan-Meier berechnete mittlere Dauer der VR betrug für die monozentrische Studie 14 Monate; sie wurde bei den

Patienten der multizentrischen Studie noch nicht erreicht. Bei der letzten Kontrolle nach einem mittleren

Beobachtungszeitraum von 28 Monaten (25 bis 29 Monate) lebten noch 6 der 12 Patienten der monozentrischen

Studie. In der multizentrischen Studie lebten nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 16 Monaten (9 bis 25

Monate) noch 27 der 40 Patienten. Die nachfolgende Darstellung gibt die Überlebensschätzwerte nach Kaplan-Meierüber die Zeit von 18 Monaten für beide Studien wieder.

100%80%60%40%

Gefährdet Todesfälle 18-Monatsrate20% monozentrisch 12 6 67 %multizentrisch 40 13 66 %0%0 6 12 18 24 30 36

Monate

Der nachfolgenden Tabelle 5 ist die zytogenetische Bestätigung einer Konversion zu einem normalen Genotypus undder Nachweis der PML/RAR-alpha-Konversion zum Normalzustand anhand des RT-PCR Assays (Reverse-

Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion)) zu entnehmen.

Zytogenetische Ergebnisse nach Therapie mit TRISENOX

Tabelle 5monozentrische Pilotstudie multizentrische Studien mit VR = 11 n mit VR = 34

Konventionelle

Zytogenetik[t(15;17)]

Nicht vorhanden 8 (73 %) 31 (91 %)

Vorhanden 1 (9 %) 0 %

Nicht auswertbar 2 (18 %) 3 (9 %)

RT-PCR für PML/

RARα

Negativ 8 (73 %) 27 (79 %)

Positiv 3 (27 %) 4 (12 %)

Nicht auswertbar 0 3 (9 %)

Ein Ansprechen war für alle Altersgruppen (Bereich 6 - 75 Jahre) der klinischen Prüfungen nachweisbar. Die

Ansprechrate war für beide Geschlechter ähnlich. Zum Einfluss von TRISENOX auf den APL-Subtyp mit t(11;17)und t(5;17) Chromosomentranslokation liegen keine Erfahrungen vor.

Die Erfahrung mit Kindern ist begrenzt. 5 von 7 Patienten unter 18 Jahren (im Alter von 5 bis 16 Jahren), die mit

TRISENOX mit der empfohlenen Dosis von 0,15 mg/kg/Tag behandelt wurden, erzielten eine vollständige Remission(siehe Abschnitt 4.2).

Aus der anorganischen, lyophilisierten Form von Arsentrioxid entsteht in Lösung sofort das Hydrolyseprodukt

Arsenige Säure (AsIII). AsIII ist die pharmakologisch aktive Form von Arsentrioxid.

AsIII weist ein großes Verteilungsvolumen (V III

D) auf (> 400 l). Das deutet darauf hin, dass sich As mit einer geringen

Proteinbindung signifikant im Gewebe verteilt. VD ist zudem vom Körpergewicht abhängig und steigt mitzunehmendem Körpergewicht an. Arsen akkumuliert hauptsächlich in der Leber, in den Nieren sowie im Herz und ingeringerem Ausmaß in der Lunge, in den Haaren und in den Nägeln.

Der hauptsächlich in der Leber stattfindende Metabolismus von Arsentrioxid umfasst die Oxidation von Arseniger

Säure (AsIII) - der aktiven Form von Arsentrioxid - zu Arsensäure (AsV) ebenso wie die oxidative Methylierung durch

Methyltransferasen zu Monomethylarsonsäure (MMAV) und Dimethylarsinsäure (DMAV). Die fünfwertigen

Metaboliten MMAV und DMAV erscheinen langsam im Plasma (ungefähr 10-24 Stunden nach der ersten

Verabreichung von Arsentrioxid), aber aufgrund ihrer langen Halbwertszeit akkumulieren die fünfwertigen

Metaboliten bei Gabe einer Mehrfachdosis stärker als AsIII. Das Ausmaß der Akkumulation dieser Metaboliten istabhängig vom Dosierungsschema. Die Akkumulation bei Gabe einer Mehrfachdosis beträgt annährend das 1,4- bis 8-fache im Vergleich zur Gabe von Einzeldosen. AsV liegt im Plasma nur in relativ niedriger Konzentration vor.

In enzymatischen in vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen stellte sich heraus, dass Arsentrioxid keineinhibitorische Aktivität auf die Substrate der wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme besitzt (wie zum Beispiel 1A2,2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11). Bei Substanzen, die Substrate dieser P450-Enzyme sind,erwartet man keine Interaktionen mit TRISENOX.

Ungefähr 15 % der gegebenen TRISENOX-Dosis werden unverändert mit dem Urin als AsIII ausgeschieden. Diemethylierten Metaboliten von AsIII (MMAV, DMAV) werden hauptsächlich mitdem Urin ausgeschieden. Die Plasmakonzentration von AsIII nimmt nach Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration ineinem zweiphasigen Verlauf ab, mit einer durchschnittlichen terminalen Eliminationshalbwertszeit von 10-14

Stunden. Die totale Clearance von AsIII beträgt bei Gabe von Einzeldosen von 7- 32 mg (gegeben als 0,15 mg/kg) 49l/h, die renale Clearance beträgt 9 l/h. Die Clearance ist weder vom Körpergewicht noch von einer Dosis, die oberhalbdes untersuchten Dosierungsbereichs liegt, abhängig. Die durchschnittlich erwartete terminale

Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten MMAV und DMAV beträgt 32 bzw. 70 h.

Die Plasma-Clearance von AsIII veränderte sich bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-

Clearance 50 - 80 ml/min) oder moderat eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min) nicht.

Die Plasma-Clearance von AsIII bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) war 40 % niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion scheint die Bioverfügbarkeit von MMAV und DMAV anzusteigen.

Die klinischen Auswirkungen hiervon sind nicht bekannt, es wurde aber keine erhöhte Toxizität festgestellt.

Pharmakokinetische Daten von Patienten mit Leberzellkarzinom, die eine leicht bis moderat eingeschränkte

Leberfunktion aufweisen, zeigen dass AsIII oder AsV bei einer zweimal wöchentlichen Infusion nicht akkumuliert. Beiabnehmender Leberfunktion wurde kein klarer Trend zu einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von AsIII, AsV, MMAVoder DMAV festgestellt. Dies wurde mit Hilfe der auf die Dosis normalisierten AUC (pro mg der Dosis) beurteilt.

Bei einem absoluten Einzeldosisbereich von 7 bis 32 mg (gegeben als 0,15 mg/kg) scheint die Bioverfügbarkeit(AUC) linear zu sein. Der Abfall der Plasmaspitzenkonzentration von AsIII erfolgt in zwei Phasen und wirdcharakterisiert durch eine initial schnelle Verteilung, gefolgt von einer langsameren terminalen Elimination. Nacheiner Verabreichung von 0,15 mg/kg (tägliches (n=6) oder zweimal wöchentliches (n=3) Dosierungsschema) kam esim Vergleich zu einer Einzelinfusion zu einer nahezu zweifachen Akkumulation von AsIII. Die Akkumulation waretwas höher, als man es aus den Ergebnissen der Gabe von Einzeldosen erwartet hatte.

Aus begrenzten tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von Arsentrioxid ergibt sich einembryotoxisches und teratogenes Potential (Neuralrohrdefekte, Anophthalmus und Mikrophthalmus) bei Dosierungen,die dem 1- bis 10-fachen der empfohlenen klinischen Dosis entsprechen (mg/m2). Fertilitätsstudien wurden mit

TRISENOX nicht durchgeführt. Arsenverbindungen induzieren in vitro und in vivo Chromosomenaberrationen undmorphologische Veränderungen der Säugerzelle. Es wurden keine formalen Studien zur Kanzerogenität von

Arsentrioxid durchgeführt; jedoch gelten Arsentrioxid und andere anorganische Arsenverbindungen beim Menschenals karzinogen.

Natriumhydroxid

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter Abschnitt 6.6aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

TRISENOX 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung4 Jahre

TRISENOX 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung4 Jahre

Nach Verdünnung in intravenösen Lösungen ist TRISENOX für 24 Stunden bei 15-30 °C und für 72 Stunden gekühlt(2-8 °C) chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofortverwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die

Dauer der Aufbewahrung und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung verantwortlich. Wobei in der

Regel 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschritten werden sollten, es sei denn die Verdünnung fand unter kontrolliertenund validierten aseptischen Bedingungen statt.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung der Arzneimittel, siehe Abschnitt 6.3.

TRISENOX 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ampulle aus Borsilikatglas Typ I mit 10 ml Konzentrat.

Jede Packung enthält 10 Ampullen.

TRISENOX 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung6 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche aus klarem Borsilikatglas Typ I, die von einer Kunststoff-Schutzhülleumgeben ist, mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen (FluroTec-beschichteter Pfropfen) und einer Aluminium-

Bördelkappe mit einem Kunststoff-Schnappdeckel.

Jede Packung enthält 10 Durchstechflaschen.

Zubereitung von TRISENOX

Da TRISENOX keine Konservierungstoffe enthält, muss die Handhabung des Arzneimittels unter strengstenaseptischen Bedingungen erfolgen.

TRISENOX muss unmittelbar nach Aufziehen aus der Ampulle oder Durchstechflasche mit 100 bis 250 ml einer50 mg/ml (5 %) Glucose-Injektionslösung oder einer 9 mg/ml (0,9 %) physiologischen Kochsalz-Injektionslösungverdünnt werden.

TRISENOX darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt bzw. in derselben Infusionsleitung gemeinsam mit anderen

Arzneimitteln gegeben werden.

Die verdünnte Lösung muss klar und farblos sein. Parenterale Lösungen müssen vor der Anwendung immer auf

Partikel und Verfärbung kontrolliert werden. Die zubereitete Lösung nicht verwenden, wenn (Fremd-)Partikel sichtbarsind.

Vorgehensweise zur ordnungsgemäßen Entsorgung

TRISENOX ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und verbleibende Restmengen in der Ampulle oder

Durchstechflasche müssen ordnungsgemäß entsorgt werden. Nicht verwendete Mengen nicht zur späteren Anwendungaufbewahren.

Nicht verwendetes Arzneimittel, alle Materialien, die mit dem Arzneimittel in Kontakt waren oder Abfallmaterial sindentsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Teva B.V.

Swensweg 52031 GA Haarlem

Niederlande

TRISENOX 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/02/204/001

TRISENOX 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/02/204/002

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. März 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05. März 2007

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-

Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.