TRIMBOW 88mcg / 5mcg / 9mcg druckinhalationslösung merkblatt medikamente

Trimbow 87 Mikrogramm/5 Mikrogramm/9 Mikrogramm Druckgasinhalation, Lösung

Jede abgegebene Dosis (die Dosis, die das Mundstück verlässt) enthält 87 Mikrogramm

Beclometasondipropionat (Ph.Eur.) (beclometasone dipropionate), 5 Mikrogramm Formoterolfumarat-

Dihydrat (Ph.Eur.) (formoterol fumarate dihydrate) und 9 Mikrogramm Glycopyrronium(glycopyrronium) (als 11 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid (Ph.Eur.)).

Jede abgemessene Dosis (die Dosis, die das Ventil verlässt) enthält 100 Mikrogramm

Beclometasondipropionat (Ph.Eur.) (beclometasone dipropionate), 6 Mikrogramm Formoterolfumarat-

Dihydrat (Ph.Eur.) (formoterol fumarate dihydrate) und 10 Mikrogramm Glycopyrronium(glycopyrronium) (als 12,5 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid (Ph.Eur.)).

Trimbow enthält 8,856 mg Ethanol pro Sprühstoß.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Druckgasinhalation, Lösung (Druckgasinhalation)

Farblose bis gelbliche flüssige Lösung.

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer COPD, die mit einer

Kombination aus einem inhalativen Kortikosteroid und einem langwirksamen Beta-2-Agonisten odereiner Kombination aus einem langwirksamen Beta-2-Agonisten und einem langwirksamen Muskarin-

Antagonisten nicht ausreichend eingestellt sind (zu den Wirkungen hinsichtlich Symptomkontrolleund Prävention von Exazerbationen siehe Abschnitt 5.1).

Asthma

Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Asthma, die mit einer Kombination aus einemlangwirksamen Beta-2-Agonisten und einem mitteldosierten inhalativen Kortikosteroid nichtausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbationaufgetreten ist.

Die empfohlene Dosis beträgt zwei Inhalationen zweimal täglich.

Die maximale Dosis beträgt zwei Inhalationen zweimal täglich.

Die Patienten sind anzuweisen, Trimbow jeden Tag anzuwenden, auch wenn sie keine Symptomehaben.

Falls in dem Zeitraum zwischen zwei Dosen Symptome auftreten, sollte zur sofortigen Linderung eininhalativer, kurzwirksamer Beta-2-Agonist angewendet werden.

Asthma

Bei der Wahl der Stärke von Trimbow (87/5/9 Mikrogramm oder 172/5/9 Mikrogramm) für die

Anfangsdosis sind der Schweregrad der Erkrankung und die vorherige Asthmatherapie einschließlichder Dosis der inhalativen Kortikosteroide (ICS) des Patienten sowie die aktuelle Kontrolle der

Asthmasymptome und das Risiko für zukünftige Exazerbationen zu berücksichtigen.

Schrittweise Dosisreduktion

Die Patienten sollten regelmäßig von einem Arzt neu beurteilt werden, damit ihre Dosen von

Beclometason/Formoterol/Glycopyrronium optimal bleiben und nur auf ärztliche Anweisung geändertwerden. Die Dosen sollten auf die geringsten Dosen titriert werden, mit denen eine wirksame

Kontrolle der Asthmasymptome aufrechterhalten werden kann.

Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leichter (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 50 bis < 80 ml/min/1,73 m2) bismittelschwerer (GFR ≥ 30 bis < 50 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung kann Trimbow in derempfohlenen Dosis angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer (GFR < 30 ml/min/1,73 m2)

Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz (GFR< 15 ml/min/1,73 m2) sollte, insbesondere wenn diese mit einer starken Abnahme des Körpergewichtseinhergeht, die Anwendung nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche

Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es liegen keine relevanten Daten zur Anwendung von Trimbow bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (klassifiziert als vorliegende Child-Pugh-Klasse C) vor. Das Arzneimittel istbei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

COPD

Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Trimbow bei Kindern und

Jugendlichen (unter 18 Jahren).

Asthma

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trimbow bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zur Inhalation.

Um die korrekte Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen, sollte ein Arzt oder sonstigesmedizinisches Fachpersonal dem Patienten zeigen, wie der Inhalator richtig angewendet wird, undauch regelmäßig die richtige Inhalationstechnik des Patienten überprüfen (siehe 'Hinweise zur

Anwendung“ weiter unten). Der Patient sollte angewiesen werden, die Packungsbeilage sorgfältigdurchzulesen und die Anwendungshinweise, wie in der Packungsbeilage beschrieben, zu befolgen.

Dieses Arzneimittel ist auf der Rückseite des Inhalators mit einem Dosiszähler oder einer

Dosisanzeige ausgestattet, der/die anzeigt, wie viele Sprühstöße noch verfügbar sind. Bei den

Druckbehältnissen mit 60 und 120 Hüben wird jedes Mal, wenn der Patient auf das Behältnis drückt,ein Sprühstoß der Lösung freigesetzt und der Dosiszähler zählt um eins herunter.

Beim Druckbehältnis mit 180 Hüben wird jedes Mal, wenn der Patient auf das Behältnis drückt, ein

Sprühstoß der Lösung freigesetzt und die Dosisanzeige dreht sich um ein kleines Stück weiter; dieverbleibende Menge an Sprühstößen wird in 20er-Schritten heruntergezählt.

Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, den Inhalator nicht fallen zu lassen, da dies bewirkenkann, dass der Dosiszähler weiter zählt.

Vorbereiten des Inhalators

Vor der ersten Anwendung des Inhalators soll der Patient einen Sprühstoß in die Luft abgeben, umeine einwandfreie Funktion des Inhalators sicherzustellen (Vorbereitung). Vor dieser Vorbereitungsoll der Dosiszähler/Dosisanzeiger der Druckbehältnisse mit 60, 120 bzw. 180 Hüben die Zahlen 61,121 bzw. 180 anzeigen. Nach der Vorbereitung soll der Dosiszähler/Dosisanzeiger die Zahlen 60, 120bzw. 180 anzeigen.

Anwenden des Inhalators

Der Patient soll bei der Inhalation aus dem Inhalator stehen oder aufrecht sitzen. Die nachfolgenden

Schritte sollen eingehalten werden:

WICHTIG: Die Schritte 2 bis 5 sollten nicht überhastet vorgenommen werden:1. Der Patient soll die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und überprüfen, ob das Mundstücksauber und frei von Schmutz und Staub sowie anderen Fremdkörpern ist.2. Der Patient soll langsam und so tief wie möglich ausatmen, um die Lunge zu leeren.3. Der Patient soll den Inhalator mit dem Behälterboden senkrecht nach oben halten und das

Mundstück zwischen die Zähne nehmen, ohne auf das Mundstück zu beißen. Die Lippen solltendann das Mundstück umschließen, mit der Zunge flach unter dem Mundstück.

4. Gleichzeitig soll der Patient langsam und tief durch den Mund einatmen, bis die Lunge gefülltist (dies sollte etwa 4-5 Sekunden dauern). Unmittelbar nachdem mit dem Einatmen begonnenwurde, soll er fest auf den oberen Teil des Druckbehältnisses drücken, um einen Sprühstoßfreizusetzen.

5. Der Patient soll dann den Atem so lange wie ohne Mühe möglich anhalten, anschließend den

Inhalator aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen. Er soll nicht in den Inhalator hineinausatmen.

6. Anschließend soll der Patient den Dosiszähler bzw. die Dosisanzeige überprüfen, umsicherzugehen, dass dieser/diese entsprechend heruntergezählt hat.

Um den zweiten Sprühstoß zu inhalieren, soll der Patient den Inhalator etwa 30 Sekunden weiterhinsenkrecht halten und anschließend die Schritte 2 bis 6 wiederholen.

Sollte nach der Inhalation ein feiner Nebel aus dem Inhalator oder seitlich aus dem Mund entweichen,so ist die Inhalation ab Schritt 2 zu wiederholen.

Nach der Anwendung soll der Patient den Inhalator mit der Schutzkappe für das Mundstückverschließen und den Dosiszähler/Dosisanzeiger überprüfen.

Nach der Inhalation soll der Patient mit Wasser den Mund ausspülen oder gurgeln, ohne es zuschlucken, oder sich die Zähne putzen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Ersetzen des Inhalators

Der Patient soll darauf hingewiesen werden, sich einen neuen Inhalator zu besorgen, wenn der

Dosiszähler bzw. der Dosisanzeiger die Zahl '20“ anzeigt. Er soll den Inhalator nicht mehrverwenden, wenn der Zähler/Anzeiger den Wert '0“ zeigt, da die noch im Behältnis verbleibende

Menge dann möglicherweise nicht mehr ausreicht, um eine vollständige Dosis abzugeben.

Zusätzliche Hinweise für besondere Patientengruppen

Für Patienten mit wenig Kraft in den Händen kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händenzu halten. Dazu wird das Druckbehältnis mit beiden Zeigefingern von oben und der Boden des

Inhalators mit beiden Daumen von unten gehalten.

Patienten, die Schwierigkeiten haben, die Aerosolstöße mit der Einatmung zu synchronisieren, könnenden AeroChamber-Plus-Spacer verwenden, der gemäß der Herstelleranleitung zu reinigen ist. Siesollen durch ihren Arzt oder Apotheker in die korrekte Anwendung und Pflege ihres Inhalators und

Spacers eingewiesen werden und ihre Technik sollte überprüft werden, um eine optimale Abgabe desinhalierten Arzneimittels in die Lunge zu gewährleisten. Dies kann der Patient durch die Verwendungdes AeroChamber Plus-Spacer erreichen, indem er direkt nach Abgeben des Sprühstoßes einenkontinuierlichen langsamen und tiefen Atemzug durch den Spacer macht. Alternativ können die

Patienten auch, wie in der Anleitung des Spacers beschrieben, nach Abgabe des Sprühstoßes einfach(durch den Mund) ein- und ausatmen, um so das Arzneimittel aufzunehmen (siehe Abschnitte 4.4und 5.2).

Reinigung

Zur regelmäßigen Reinigung des Inhalators sollen die Patienten wöchentlich die Schutzkappe vom

Mundstück entfernen und die Außenseite und Innenseite des Mundstücks mit einem trockenen Tuchabwischen. Sie dürfen das Druckbehältnis nicht aus dem Inhalator entfernen und kein Wasser oderandere Flüssigkeiten zur Reinigung des Mundstücks verwenden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Nicht zur Akuttherapie

Dieses Arzneimittel ist nicht angezeigt zur Behandlung akuter Episoden von Bronchospasmen oder beieiner akuten Verschlimmerung der Erkrankung (d. h. als Notfallmedikation).

Nach der Anwendung ist von Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp berichtet worden. Bei

Anzeichen auf eine allergische Reaktion und insbesondere Angioödem (einschließlich

Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken sowie Schwellung von Zunge, Lippen und Gesicht),

Urtikaria oder Hautausschlag muss die Behandlung unverzüglich beendet und eine alternative

Therapie eingeleitet werden.

Paradoxer Bronchospasmus

Es kann ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, der mit stärkerem Giemen und Atemnot unmittelbarnach der Anwendung verbunden ist. Dieser sollte sofort mit einem schnellwirksamen inhalativen

Bronchodilatator (zur Bedarfstherapie) behandelt werden. Die Behandlung sollte umgehend beendet,der Patient untersucht und gegebenenfalls eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Verschlechterung der Erkrankung

Es wird empfohlen, die Behandlung nicht abrupt zu beenden. Wenn Patienten die Behandlung alsineffektiv empfinden, sollten sie die Behandlung fortsetzen und sich an einen Arzt wenden. Einzunehmender Gebrauch von Bronchodilatatoren als Bedarfstherapie deutet auf eine Verschlechterungder Grunderkrankung hin, was ein Überdenken der Therapie erforderlich macht. Eine plötzliche oderzunehmende Verschlechterung der Symptome ist potenziell lebensbedrohlich und der Patient solldringend ärztlich untersucht werden.

Aufgrund der Anwesenheit eines langwirksamen Beta-2-Agonisten und eines langwirksamen

Muskarin-Antagonisten sollte Trimbow bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen mit Vorsichtangewendet werden: Herzrhythmusstörungen, insbesondere atrioventrikulärer Block dritten Gradesund Tachyarrhythmien (beschleunigter und/oder unregelmäßiger Herzschlag einschließlich

Vorhofflimmern), idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive

Kardiomyopathie, schwere Herzerkrankungen (insbesondere akuter Myokardinfarkt, ischämische

Herzerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz), okklusive Gefäßerkrankungen (insbesondere

Arteriosklerose), arterielle Hypertonie und Aneurysma.

Vorsicht ist außerdem geboten bei der Behandlung von Patienten mit bekannter oder vermuteter

Verlängerung des QTc-Intervalls (QTc > 450 Millisekunden bei Männern bzw. > 470 Millisekundenbei Frauen), die angeboren oder durch Arzneimittel hervorgerufen worden sein kann. Patienten, beidenen die beschriebenen kardiovaskulären Erkrankungen diagnostiziert wurden, waren von klinischen

Studien mit Trimbow ausgeschlossen. Die begrenzten Daten zu asthmatischen Patienten mitkardiovaskulären Begleiterkrankungen oder Risikofaktoren deuten darauf hin, dass bei diesen

Patienten auch das Risiko für Nebenwirkungen wie lokale Pilzinfektionen oder Dysphonie erhöht ist(siehe Abschnitt 4.2).

Bei einer Narkose mit halogenierten Anästhetika ist aufgrund des Risikos von Herzrhythmusstörungendarauf zu achten, dass Trimbow mindestens 12 Stunden vor Narkosebeginn nicht mehr angewendetwird.

Vorsicht ist außerdem geboten bei der Behandlung von Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetesmellitus, Phäochromozytom oder unbehandelter Hypokaliämie.

Pneumonie bei COPD-Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine

Krankenhauseinweisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative

Kortikosteroide erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien miteiner erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studiengezeigt werden.

Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikosinnerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.

Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich dieklinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationenüberschneiden.

Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter,niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Systemische Kortikosteroid-Wirkungen

Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, besonders wenn das

Arzneimittel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verordnet wird. Die Tagesdosis Trimbowentspricht einer mittelhohen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids; zudem treten diese Wirkungenviel weniger wahrscheinlich auf als mit oralen Kortikosteroiden. Mögliche systemische Wirkungensind: Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierensuppression,

Wachstumsverzögerung, verringerte Knochenmineraldichte und seltener eine Reihe von

Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität,

Schlafstörungen, Angstzustände, Depression oder Aggression (vor allem bei Kindern). Es ist deshalbwichtig, dass der Patient regelmäßig kontrolliert wird, und das inhalative Kortikosteroid auf diegeringste Dosis reduziert wird, mit der eine wirksame Asthmakontrolle aufrechterhalten werden kann(siehe Abschnitt 4.2).

Trimbow sollte bei Patienten mit aktiver oder nicht aktiver Lungentuberkulose und bei Patienten mit

Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege mit Vorsicht angewendet werden.

Hypokaliämie

Durch eine Therapie mit einem Beta-2-Agonisten kann eine potenziell schwerwiegende Hypokaliämiehervorgerufen werden. Dies kann zu kardiovaskulären Nebenwirkungen führen. Bei Patienten mitschwerer Erkrankung ist besondere Vorsicht geboten, da diese Wirkung durch Hypoxie verstärktwerden kann. Eine Hypokaliämie kann auch durch eine Begleitbehandlung mit anderen Arzneimittelnverstärkt werden, die ebenfalls eine Hypokaliämie auslösen können, wie z. B. Xanthinderivate,

Steroide und Diuretika (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist auch geboten, wenn mehrere Bronchodilatatoren als Bedarfstherapie angewendet werden.

Bei betroffenen Patienten wird eine Überwachung der Serumkaliumspiegel empfohlen.

Die Inhalation von Formoterol kann zu einer Erhöhung des Blutglukosespiegels führen. Daher ist bei

Patienten mit Diabetes während der Behandlung der Blutglukosespiegel gemäß den geltenden

Leitlinien zu überwachen.

Anticholinerge Wirkung

Glycopyrronium ist bei Patienten mit Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie oder Harnverhalt mit

Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome eines akuten

Engwinkelglaukoms aufgeklärt und angewiesen werden, die Behandlung zu beenden und sofort ihren

Arzt aufzusuchen, sobald sie eines dieser Anzeichen oder Symptome bei sich bemerken.

Zudem wird die langfristige gemeinsame Anwendung mit anderen Anticholinergika-haltigen

Arzneimitteln angesichts der anticholinergen Wirkung von Glycopyrronium nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich Patienten mit dialysepflichtigerterminaler Niereninsuffizienz, vor allem wenn diese mit einer starken Abnahme des Körpergewichtseinhergeht, sollte Trimbow nur dann angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche

Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sind auf das Auftreten möglicher

Nebenwirkungen zu überwachen.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte Trimbow nur dann angewendet werden, wennder erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sind aufdas Auftreten möglicher Nebenwirkungen zu überwachen.

Prävention von Infektionen des Mund- und Rachenraums

Um das Risiko einer Candida-Infektion des Mund- und Rachenraums zu vermindern, sollten die

Patienten angewiesen werden, nach jeder Inhalation mit Wasser den Mund auszuspülen oder zugurgeln, ohne es zu schlucken, oder sich die Zähne zu putzen.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten.

Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstelligwird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in

Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene

Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendungsystemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Schrittweise Dosisreduktion

Die Patienten sollten regelmäßig von einem Arzt neu beurteilt werden, damit ihre Dosen von

Beclometason/Formoterol/Glycopyrronium optimal bleiben und nur auf ärztliche Anweisung geändertwerden. Die Dosen sollten auf die geringsten Dosen titriert werden, mit denen eine wirksame

Kontrolle der Asthmasymptome aufrechterhalten werden kann.

Ethanolgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 8,856 mg Ethanol pro Sprühstoß, entsprechend 17,712 mg pro zwei

Sprühstöße. Es besteht die theoretische Möglichkeit einer Wechselwirkung bei besondersempfindlichen Patienten, die Disulfiram oder Metronidazol erhalten.

Da Glycopyrronium hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, könnte es möglicherweise zu

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln kommen, die die renalen Ausscheidungsmechanismenbeeinflussen (siehe Abschnitt 5.2). Die Auswirkungen der Hemmung des organischen

Kationentransports (mit Cimetidin als Hemmer der Transporter OCT2 und MATE1) in den Nieren aufdie Verteilung von inhaliertem Glycopyrronium zeigte einen begrenzten Anstieg der systemischen

Gesamtexposition (AUC0-t) um 16 % und eine geringfügige Abnahme der renalen Clearance um 20 %,die auf die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin zurückzuführen waren.

Beclometason ist weniger abhängig vom CYP3A-Metabolismus als einige andere Kortikosteroide, und

Wechselwirkungen sind im Allgemeinen unwahrscheinlich. Allerdings kann die Möglichkeitsystemischer Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren (z. B.

Ritonavir, Cobicistat) nicht ausgeschlossen werden, weshalb bei der Anwendung solcher Arzneimittel

Vorsicht geboten ist und eine entsprechende Überwachung empfohlen wird.

In Bezug auf Formoterol

Nicht kardioselektive Betablocker (einschließlich Augentropfen) sind bei Patienten, die Formoterolinhalieren, zu vermeiden. Ist eine solche Gabe zwingend erforderlich, wird die Wirkung von

Formoterol vermindert oder aufgehoben.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Beta-adrenergen Arzneimitteln kann potenziell additive

Wirkungen haben. Daher ist bei gleichzeitiger Verordnung von anderen Beta-adrenergen

Arzneimitteln zusammen mit Formoterol Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Antihistaminika,

Monoaminoxidase-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva und Phenothiazinen kann das QT-Intervallverlängern und das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen. Zusätzlich können L-Dopa,

L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz gegenüber Beta-2-Sympathomimetikabeeinträchtigen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern, einschließlich Arzneimitteln mitähnlichen Eigenschaften, wie z.B. Furazolidon und Procarbazin, kann hypertensive Reaktionenhervorrufen.

Bei Patienten, die begleitend eine Narkose mit halogenierten Kohlenwasserstoffen erhalten, bestehtein erhöhtes Risiko für Arrhythmien.

Die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine möglichehypokaliämische Wirkung von Beta-2-Agonisten verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, diemit Digitalisglykosiden behandelt werden, kann eine Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmienerhöhen.

In Bezug auf Glycopyrronium

Die langfristige gemeinsame Anwendung von Trimbow mit anderen Anticholinergika-haltigen

Arzneimitteln wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Anwendung des Treibmittels Norfluran (HFA134a) beim Menschen während der

Schwangerschaft oder Stillzeit gibt es keine Erfahrungen oder Nachweise für Sicherheitsprobleme. Intierexperimentellen Studien zur Wirkung von HFA134a auf die reproduktive Funktion und dieembryofetale Entwicklung konnten jedoch keine klinisch relevanten Nebenwirkungen festgestelltwerden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Trimbow bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es istbekannt, dass Glukokortikoide die frühe Schwangerschaft beeinflussen, während Beta-2-

Sympathomimetika wie Formoterol tokolytische Wirkungen haben. Daher soll aus Vorsichtsgründeneine Anwendung von Trimbow während der Schwangerschaft und während der Geburt vermiedenwerden.

Trimbow soll nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzenfür die Patientin das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind überwiegt. Säuglinge und

Neugeborene von Müttern, die erhebliche Mengen erhalten, sind auf eine Nebennierensuppression zuüberwachen.

Es liegen keine relevanten klinischen Daten zur Anwendung von Trimbow beim Menschen währendder Stillzeit vor.

Glukokortikoide werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist zu erwarten, dass

Beclometasondipropionat und seine Metaboliten ebenfalls in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Formoterol oder Glycopyrronium (einschließlich ihrer Metaboliten) in die

Muttermilch übergehen, sie wurden jedoch in der Milch von säugenden Tieren nachgewiesen.

Anticholinergika wie Glycopyrronium können die Laktation möglicherweise unterdrücken.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Trimbow verzichtet werden soll/die Behandlung mit Trimbow zu unterbrechen ist.

Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frauberücksichtigt werden.

Es wurden keine spezifischen Studien mit Trimbow zur Sicherheit hinsichtlich der Fertilität beim

Menschen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien haben eine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt(siehe Abschnitt 5.3).

Trimbow hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit COPD oder Asthma sind Dysphonie(0,3 % bzw. 1,5 %) und orale Candidose (0,8 % bzw. 0,3 %), die üblicherweise unter inhalativen

Kortikosteroiden auftreten können; Muskelkrämpfe (0,4 % bzw. 0,2 %), die auf den enthaltenenlangwirksamen Beta-2-Agonisten zurückgeführt werden können; und Mundtrockenheit (0,4 % bzw.0,5 %), eine typische Wirkung von Anticholinergika.

Bei Asthmapatienten treten die unerwünschten Wirkungen in den ersten 3 Monaten nach Einleitungder Therapie tendenziell gehäuft auf und werden bei längerer Anwendung (nach 6 Monaten

Behandlung) seltener.

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Beclometasondipropionat/Formoterol/Glycopyrronium, dieim Rahmen von klinischen Studien und Post-Marketing-Beobachtungen aufgetreten sind, sowie

Nebenwirkungen, die für die auf dem Markt erhältlichen Einzelkomponenten bekannt sind, sindnachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit gelistet.

Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklassegemäß MedDRA Nebenwirkung Häufigkeit

Pneumonie (bei COPD-Patienten), Pharyngitis,orale Candidose, Harnwegsinfektion1, Häufig

Nasopharyngitis1

Infektionen und parasitäre Grippe , orale Pilzinfektion, Candidose des

Erkrankungen Oropharynx, Candidose des Ösophagus,

Pilzinfektion des (Mund-)Rachenraumes, Sinusitis1, Gelegentlich

Rhinitis1, Gastroenteritis1, vulvovaginale

Candidose1(Pilz-)Infektion der unteren Atemwege Selten

Erkrankungen des Blutes Granulozytopenie1 Gelegentlichund des Lymphsystems Thrombozytopenie1 Sehr selten

Allergische Dermatitis1 Gelegentlich

Erkrankungen des Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich

Immunsystems Erythem und Ödem von Lippen, Gesicht, Augen Seltenund Pharynx

Endokrine Erkrankungen Nebennierensuppression1 Sehr selten

Stoffwechsel- und Hypokaliämie, Hyperglykämie Gelegentlich

Ernährungsstörungen Verminderter Appetit Selten

Systemorganklassegemäß MedDRA Nebenwirkung Häufigkeit

Unruhe1 Gelegentlich

Psychomotorische Hyperaktivität1,

Psychiatrische Schlafstörungen1, Angstzustände, Depression1, Häufigkeit

Erkrankungen Aggression1, Verhaltensänderungen (besonders bei nicht bekannt

Kindern)1

Schlaflosigkeit Selten

Kopfschmerz Häufig

Erkrankungen des Tremor, Schwindelgefühl, Geschmacksstörung1,

Nervensystems Hypoästhesie1 Gelegentlich

Hypersomnie Selten

Verschwommenes Sehen1 (siehe auch Häufigkeit

Augenerkrankungen Abschnitt 4.4) nicht bekannt

Glaukom1, Katarakt1 Sehr selten

Erkrankungen des Ohrsund des Labyrinths Otosalpingitis1 Gelegentlich

Vorhofflimmern, QT im Elektrokardiogrammverlängert, Tachykardie, Tachyarrhythmie1, Gelegentlich

Herzerkrankungen Palpitationen

Angina pectoris (stabil1 und instabil), Extrasystolen(ventrikulär1 und supraventrikulär), Selten

Knotenrhythmus, Sinusbradykardie

Gefäßerkrankungen Hyperämie , Hautrötung1, Hypertonie Gelegentlich

Austritt von Blut Selten

Dysphonie Häufig

Erkrankungen der Asthmakrise1, Husten, Husten mit Auswurf1,

Atemwege, des Rachenreizung, Epistaxis1, Pharynxerythem Gelegentlich

Brustraums und Paradoxer Bronchospasmus1, Exazerbation des

Mediastinums Asthmas, Schmerzen im Oropharynx, Selten

Rachenentzündung, Halstrockenheit

Dyspnoe1 Sehr selten

Erkrankungen des Diarrhö , Mundtrockenheit, Dysphagie1, Übelkeit,

Gastrointestinaltrakts Dyspepsie1, brennendes Gefühl auf den Lippen1, Gelegentlich

Zahnkaries1, (aphthöse) Stomatitis

Erkrankungen der Haut Ausschlag1, Urtikaria, Pruritus, Hyperhidrose1 Gelegentlichund des 1

Unterhautzellgewebes Angioödem Selten

Skelettmuskulatur-, Muskelkrämpfe, Myalgie, Schmerz in den

Bindegewebs- und Extremitäten1, die Skelettmuskulatur betreffende Gelegentlich

Knochenerkrankungen Brustschmerzen

Wachstumsverzögerung1 Sehr selten

Erkrankungen der Nierenund Harnwege Dysurie, Harnretention, Nephritis1 Selten

Allgemeine Erkrankungen Ermüdung1 Gelegentlichund Beschwerden am Asthenie Selten

Verabreichungsort Peripheres Ödem1 Sehr selten

C-reaktives Protein erhöht1, Thrombozytenzahlerhöht1, freie Fettsäuren erhöht1, Insulin im Bluterhöht1

Untersuchungen , Ketonkörper im Blut erhöht1, Kortisol Gelegentlicherniedrigt1

Blutdruck erhöht1, Blutdruck erniedrigt1 Selten

Knochendichte erniedrigt1 Sehr selten1 Nebenwirkungen, die bei mindestens einem der Einzelwirkstoffe in der 'Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels“ aufgeführt sind, aber bei der klinischen Entwicklung von Trimbow nicht beobachtet wurden.

Unter den beobachteten Nebenwirkungen sind die folgenden typischerweise verbunden mit:

Beclometasondipropionat

Pneumonie, orale Pilzinfektionen, Pilzinfektion der unteren Atemwege, Dysphonie, Rachenreizung,

Hyperglykämie, psychiatrische Erkrankungen, Kortisol erniedrigt, verschwommenes Sehen.

Formoterol

Hypokaliämie, Hyperglykämie, Tremor, Palpitationen, Muskelkrämpfe, QT im Elektrokardiogrammverlängert, Blutdruck erhöht, Blutdruck erniedrigt, Vorhofflimmern, Tachykardie, Tachyarrhythmie,

Angina pectoris (stabil und instabil), ventrikuläre Extrasystolen, Knotenrhythmus.

Glycopyrronium

Glaukom, Vorhofflimmern, Tachykardie, Palpitationen, Mundtrockenheit, Zahnkaries, Dysurie,

Harnretention, Harnwegsinfektion.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung mit Trimbow kann die typischen Anzeichen und Symptome derpharmakologischen Wirkungen der Einzelwirkstoffe zeigen, darunter auch solche, die bei einer

Überdosierung anderer Beta-2-Agonisten oder Anticholinergika auftreten und mit den bekannten

Klasseneffekten inhalativer Kortikosteroide übereinstimmen (siehe Abschnitt 4.4). Im Falle einer

Überdosierung sind die Symptome des Patienten zu behandeln und gegebenenfalls eine geeignete

Überwachung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sympathomimetikain Kombination mit Anticholinergika, einschl. Dreifachkombinationen mit Kortikosteroiden. ATC-

Code: R03AL09.

Trimbow enthält Beclometasondipropionat, Formoterol und Glycopyrronium (BDP/FF/G) in einer

Lösungszubereitung, die in einem Aerosol mit extrafeinen Partikeln mit einem medianenmassenbezogenen aerodynamischen Durchmesser (MMAD) von ca. 1,1 Mikrometer und einergemeinsamen Deposition der drei Einzelwirkstoffe resultiert. Die Aerosolpartikel von Trimbow sindim Durchschnitt viel kleiner als Partikel in Zubereitungen ohne extrafeine Partikelgröße. Im Fall von

Beclometasondipropionat führt dies zu einer stärkeren Wirkung als bei Formulierungen, die keineextrafeine Partikelgrößenverteilung aufweisen (100 Mikrogramm Beclometasondipropionat derextrafeinen Formulierung von Trimbow entsprechen 250 Mikrogramm Beclometasondipropionat einer

Formulierung ohne extrafeine Partikel).

Beclometasondipropionat

Beclometasondipropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosen eineentzündungshemmende Glukokortikoidwirkung in der Lunge. Glukokortikoide werden häufig zur

Unterdrückung der Entzündung bei chronischen entzündlichen Atemwegserkrankungen eingesetzt.

Ihre Wirkung beruht auf der Bindung an Glukokortikoid-Rezeptoren im Zytoplasma, was zu einerverstärkten Transkription von Genen führt, die für antiinflammatorische Proteine kodieren.

Formoterol

Formoterol ist ein selektiver Beta-2-adrenerger Agonist, der bei Patienten mit reversibler Obstruktionder Atemwege eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilatatorische

Wirkung setzt rasch innerhalb von 1-3 Minuten nach Inhalation ein und hält nach Gabe einer

Einzeldosis 12 Stunden lang an.

Glycopyrronium

Glycopyrronium ist ein hochaffiner, langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist(Anticholinergikum), der als inhalative bronchialerweiternde Therapie eingesetzt wird. Die Wirkungvon Glycopyrronium beruht auf einer Blockade der bronchokonstriktiven Wirkung von Acetylcholinauf die Zellen der glatten Atemwegsmuskulatur und der daraus folgenden Weitung der Atemwege.

Glycopyrroniumbromid ist ein Muskarinrezeptor-Antagonist mit hoher Affinität und zeigte eine 4-fachgrößere Selektivität für humane M3-Rezeptoren im Vergleich zum humanen M2-Rezeptor.

COPD

Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zur COPD wurde mit BDP/FF/G 87/5/9durchgeführt und umfasste zwei 52-wöchige aktiv kontrollierte Studien. In der TRILOGY-Studiewurde BDP/FF/G verglichen mit einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol100/6 Mikrogramm (zwei Inhalationen zweimal täglich) (1.368 randomisierte Patienten). In der

TRINITY-Studie wurde BDP/FF/G verglichen mit Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulverzur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich). Zusätzlich wurden die Wirkungen verglichen mit einerfreien Dreifachkombination, bestehend aus einer fixen Kombination Beclometasondipropionat und

Formoterol 100/6 Mikrogramm (entsprechend einer abgegebenen Dosis von 84,6/5,0 Mikrogramm;zwei Inhalationen zweimal täglich) plus Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur

Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) (2.691 randomisierte Patienten). Beide Studien wurden bei

Patienten mit klinischer Diagnose einer COPD mit stark bis sehr stark eingeschränkter

Lungenfunktion (FEV1 kleiner als 50 % des Normwerts), Symptomen mit einem Score von 10 odermehr im COPD Assessment Test (CAT) und mindestens einer COPD-Exazerbation imvorangegangenen Jahr durchgeführt. In den beiden Studien wendeten circa 20 % der Patienten den

AeroChamber-Plus-Spacer an.

Außerdem wurden zwei Phase-IIIb-Studien durchgeführt, um die klinische Wirksamkeit und

Sicherheit von BDP/FF/G zu bestätigen. TRISTAR war eine 26-wöchige aktiv kontrollierteunverblindete Studie (1.157 randomisierte Patienten), in der BDP/FF/G mit einer freien Kombination,bestehend aus einer Fixkombination aus Fluticason/Vilanterol 92/22 Mikrogramm Pulver zur

Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) plus Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur

Inhalation (eine Inhalation einmal täglich), verglichen wurde. TRIBUTE war eine 52-wöchige aktivkontrollierte Studie (1.532 randomisierte Patienten), in der BDP/FF/G mit einer Fixkombination aus

Indacaterol/Glycopyrronium 85/43 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalationeinmal täglich) verglichen wurde. Beide Studien wurden mit einer ähnlichen Population von COPD-

Patienten durchgeführt wie die Studien TRILOGY und TRINITY.

Reduktion von COPD-Exazerbationen

Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol verringerte

BDP/FF/G die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 23 % (Rate:0,41 versus 0,53 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,005). Im Vergleich zu Tiotropium verringerte

BDP/FF/G die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 20 % (Rate:0,46 versus 0,57 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,003). Im Vergleich zu einer Fixkombination aus

Indacaterol und Glycopyrronium verringerte BDP/FF/G die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer

Exazerbationen über 52 Wochen um 15 % (Rate: 0,50 versus 0,59 Ereignisse pro Patient pro Jahr;p = 0,043). Im Vergleich zu Tiotropium verringerte BDP/FF/G zudem die Häufigkeit schwerer

Exazerbationen (d. h. ohne mittelschwere Exazerbationen) um 32 % (Rate: 0,067 versus 0,098

Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,017). Beim Vergleich von BDP/FF/G mit der freien

Dreifachkombination aus der Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus

Tiotropium wurden keine Unterschiede beobachtet (Rate mittelschwerer/schwerer Exazerbationen:0,46 versus 0,45 Ereignisse pro Patient pro Jahr).

Darüber hinaus führte BDP/FF/G sowohl im Vergleich mit einer Fixkombination aus

Beclometasondipropionat und Formoterol als auch im Vergleich zu Tiotropium zu einer signifikantverlängerten Zeit bis zur ersten Exazerbation (Hazard Ratio 0,80 bzw. 0,84; p = 0,020 bzw. 0,015),während es zwischen BDP/FF/G und der freien Dreifachkombination aus der Fixkombination

Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium keine Unterschiede gab (Hazard Ratio1,06).

Auswirkungen auf die Lungenfunktion

Prä-Dosis FEV1

Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war die Prä-

Dosis FEV1 unter BDP/FF/G nach 26 Behandlungswochen um 81 ml und nach52 Behandlungswochen um 63 ml verbessert. Im Vergleich zu Tiotropium war die Prä-Dosis FEV1unter BDP/FF/G nach 26 Behandlungswochen um 51 ml und nach 52 Behandlungswochen um 61 mlverbessert. Diese Verbesserungen waren statistisch signifikant (p < 0,001). Im Vergleich zu einer

Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium war die durchschnittliche Prä-Dosis FEV1 unter

BDP/FF/G während der 52 Behandlungswochen um 22 ml (p = 0,018) verbessert. Vergleichbare

Verbesserungen waren, wenngleich nicht statistisch signifikant, in den Wochen 26 und 52 zu sehen.

Beim Vergleich von BDP/FF/G mit der freien Dreifachkombination aus einer Fixkombination

Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium wurden keine Unterschiede festgestellt(Unterschied bei der Prä-Dosis FEV1 von 3 ml nach 52 Behandlungswochen).

FEV1 2 Stunden nach Inhalation (2-h post-dose FEV1)

Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war die FEV12 Stunden nach Inhalation unter BDP/FF/G nach 26 Behandlungswochen um 117 ml und nach52 Behandlungswochen um 103 ml signifikant verbessert (p < 0,001). Dieser Endpunkt wurde nur inder TRILOGY-Studie bestimmt.

Inspiratorische Kapazität (IC)

Im Vergleich zu Tiotropium war die IC unter BDP/FF/G nach 26 Behandlungswochen um 39 ml(p = 0,025) und nach 52 Behandlungswochen um 60 ml (p = 0,001) signifikant verbessert. Beim

Vergleich von BDP/FF/G mit der freien Dreifachkombination wurden ähnliche Wirkungenbeobachtet. Dieser Endpunkt wurde nur in der TRINITY-Studie bestimmt.

Auswirkungen auf die Symptomatik

BDP/FF/G führte nach 26 Behandlungswochen zu einer signifikanten Besserung der Dyspnoe(bestimmt mittels Transitional Dyspnoea Index [TDI]) im Vergleich zum Ausgangswert (um1,71 Punkte; p < 0,001), der adjustierte mittlere Unterschied im Vergleich zu einer Fixkombinationaus Beclometasondipropionat und Formoterol war jedoch statistisch nicht signifikant (0,21 Punkte;p = 0,160). Eine Responder Analyse zeigte, dass ein signifikant höherer Anteil der Patienten nach26 Wochen mit BDP/FF/G eine klinisch signifikante Verbesserung (Focal Score 1 oder höher) zeigteals unter einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol (57,4 % versus 51,8 %;p = 0,027). Der TDI wurde nur in der TRILOGY-Studie bestimmt.

BDP/FF/G war zudem einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol, zu

Tiotropium sowie einer Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium hinsichtlich der

Verbesserung der Lebensqualität (bestimmt als Gesamtscore im Saint George Respiratory

Questionnaire [SGRQ]) statistisch signifikant überlegen. Keine Unterschiede waren zu beobachtenbeim Vergleich von BDP/FF/G und der freien Dreifachkombination, die aus der Fixkombination aus

Fluticason und Vilanterol plus Tiotropium bestand.

Eine Analyse zum klinisch relevanten Ansprechen der Patienten ergab, dass ein signifikant größererprozentualer Anteil der Patienten unter BDP/FF/G nach 26 und 52 Wochen eine klinisch relevante

Verbesserung (Reduktion gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 4 Punkte) aufwies als untereiner Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol oder unter Tiotropium.

Asthma

Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zu Asthma umfasste zwei randomisierte,doppelblinde, aktiv kontrollierte Studien mit einer Dauer von 52 Wochen. Eine Studie wurde miteinem ICS mittlerer Dosisstärke (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN) und die andere mit einem ICShoher Dosisstärke (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER) durchgeführt.

Beide Studien wurden an erwachsenen Patienten mit klinisch diagnostiziertem Asthma durchgeführt,welches unter dualer Erhaltungstherapie mit einer mittel- (TRIMARAN) oder hochdosierten(TRIGGER) ICS/LABA-Kombination nicht kontrolliert war (ACQ-7-Score ≥ 1,5). Um in die Studieaufgenommen werden zu können, mussten die Patienten im vergangenen Jahr mindestens eine

Asthma-Exazerbation gehabt haben, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden odereinen Besuch in der Notaufnahme oder eine Hospitalisierung erfordert hatte.

In der TRIMARAN-Studie wurden zwei zweimal tägliche Dosen von BDP/FF/G 87/5/9 (n = 579) mitzwei zweimal täglichen Dosen einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat (BDP) und

Formoterol (FF) 100/6 Mikrogramm (abgegebene Dosis von 84,6/5,0) verglichen (n = 576). In der

TRIGGER-Studie wurden zwei zweimal tägliche Dosen von BDP/FF/G 172/5/9 (n = 573) mit zweizweimal täglichen Dosen einer Fixkombination aus BDP und FF 200/6 Mikrogramm allein(abgegebene Dosis 177,7/5,1) (n = 576) oder zusätzlich zu zwei einmal täglichen Dosen von

Tiotropium 2,5 Mikrogramm (n = 288) in einem unverblindeten Behandlungsarm mit freier

Dreifachkombination verglichen.

Hauptziel der Studien war der Nachweis der Überlegenheit von BDP/FF/G 87/5/9 oder BDP/FF/G172/5/9 (zweimal täglich zwei Inhalationen) gegenüber der entsprechenden dualen Fixkombination(mittel- oder hochdosierte ICS/LABA-Kombination) hinsichtlich der koprimären Endpunkte(Veränderung der Prä-Dosis-FEV1 in Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert und Häufigkeitmittelschwerer und schwerer Exazerbationen über 52 Wochen).

Die TRIGGER-Studie verfügte nicht über die ausreichende Teststärke, um die Wirksamkeit von

BDP/FF/G 172/5/9 und BDP/FF + Tiotropium 2,5 Mikrogramm zu vergleichen. In Tabelle 1 sinddeskriptive Ergebnisse aufgeführt.

Das mediane Alter der in den beiden Zulassungsstudien aufgenommenen Patienten betrug 54 Jahre.

Weniger als 20 % der Patienten waren mindestens 65 Jahre alt und ca. 60 % der Patienten warenweiblich. Während der Studie wendeten circa 16 % (TRIMARAN) und 23 % (TRIGGER) der

Patienten den AeroChamberPlus-Spacer an.

Reduktion von Asthma-Exazerbationen

In der TRIMARAN-Studie verringerte BDP/FF/G 87/5/9 im Vergleich zur Fixkombination BDP/FF100/6 Mikrogramm signifikant die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen (adjustiertes

Ratenverhältnis 0,846, 95%-KI: 0,725; 0,987).

In der TRIGGER-Studie verringerte BDP/FF/G 172/5/9 die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer

Exazerbationen ebenfalls stärker als die Fixkombination aus BDP/FF 200/6 Mikrogramm, auch wenndieser Effekt statistisch nicht signifikant war (adjustiertes Ratenverhältnis 0,880, 95%-KI: 0,751;1,030; p = 0,11). Aufgrund der hierarchischen Teststrategie resultieren alle Wirksamkeitsendpunkteder TRIGGER-Studie und die vordefinierte Analyse schwerer Exazerbationen (gepoolte Daten aus den

Studien TRIMARAN und TRIGGER) ausschließlich in nominalen p-Werten (Tabelle 1).

Die Daten der Studien TRIMARAN und TRIGGER deuten darauf hin, dass die Zeit bis zur erstenmittelschweren/schweren Exazerbation (sekundärer Endpunkt) im Behandlungsarm unter der

Dreifachkombination im Vergleich zur entsprechenden Zweifachkombination verlängert war.

Auswirkungen auf die Lungenfunktion

In beiden Studien verbesserten BDP/FF/G 87/5/9 und BDP/FF/G 172/5/9 nach26 Behandlungswochen im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und

Formoterol 100/6 Mikrogramm bzw. 200/6 Mikrogramm die Lungenfunktionsparameter Prä-Dosis

FEV1 (koprimärer Endpunkt), Peak0-3h FEV1 und Morgen-PEF (exspiratorischer Spitzenfluss)(sekundäre Schlüsselendpunkte). Alle Verbesserungen waren statistisch signifikant (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1 - Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte

Studie TRIMARAN TRIGGER

Vergleich von Interesse BDP/FF/G 87/5/9 BDP/FF/G 172/5/9 BDP/FF/G 172/5/9(n = 579) (n = 573) (n = 573)vs.n = randomisierte vs. vs.

Patienten pro BDP/FF1 84,6/5 BDP/FF1 177,7/5,1 BDP/FF 177,7/5,1 +n = 576) (n = 576) Tiotropium 2,52

Behandlungsarm (n = 288)

Primäre Endpunkte

Prä-Dosis-FEV1 nach 26 Wochen (koprimärer Endpunkt)

Behandlungsunterschied +57 ml +73 ml -45 mlp-Wert p = 0,008 p = 0,003* p = 0,125*

Mittelschwere/schwere Exazerbationen über 52 Wochen (koprimärer Endpunkt)

Adjustierte Häufigkeit 1,83 vs. 2,16 1,73 vs. 1,96 1,73 vs. 1,63pro Patient/Jahr

Häufigkeitsänderung -15,4 % -12,0 % +7,0 %p-Wert p = 0,033 p = 0,110 (n. s.) p = 0,502*

Sekundäre Schlüsselendpunkte und andere sekundäre Endpunkte

Peak0-3h-FEV1 nach 26 Wochen (sekundärer Schlüsselendpunkt)

Behandlungsunterschied +84 ml +105 ml -33 mlp-Wert p < 0,001 p < 0,001* p = 0,271*

Morgen-PEF (exspiratorischer Spitzenfluss) über 26 Wochen (sekundärer Schlüsselendpunkt)

Behandlungsunterschied +8 l/min +8 l/min -0,2 l/minp-Wert p < 0,001 p = 0,001* p = 0,951*

Häufigkeit schwerer Exazerbationen über 52 Wochen, Analyse gepoolter Daten (sekundärer

Schlüsselendpunkt)

Adjustierte Häufigkeitpro Patient/Jahr 0,24 vs. 0,31 n. a.

Häufigkeitsänderung -23,0 %p-Wert p = 0,008*

Zeit bis zur ersten mittelschweren/schweren Exazerbation über 52 Wochen (sekundärer Endpunkt)

Hazard Ratio 0,84 0,80 1,03p-Wert p = 0,022* p = 0,003* p = 0,777*

Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation über 52 Wochen, Analyse gepoolter Daten (sekundärer

Endpunkt)

Hazard Ratio 0,79 n. a.p-Wert p = 0,011*

Die koprimären Endpunkte (Prä-Dosis-FEV1 in Woche 26 und Häufigkeit mittelschwerer und schwerer

Exazerbationen über 52 Wochen) und die sekundären Schlüsselendpunkte (Peak0-3h-FEV1 in Woche 26, Morgen-

PEF über 26 Wochen und Häufigkeit schwerer Exazerbationen [Analyse gepoolter Daten aus TRIMARAN und

TRIGGER] über 52 Wochen) waren Teil der geschlossenen, konfirmatorischen Step-Down-Teststrategie unddaher auf Multiplizität geprüft.

Da der Überlegenheitstest eines der koprimären Endpunkte der TRIGGER-Studie keine statistische Signifikanzerreichte, werden die Ergebnisse für die Wirksamkeitsendpunkte und die Häufigkeit schwerer Exazerbationen inder TRIGGER-Studie (Analyse gepoolter Daten) zu beschreibenden Zwecken als nominale p-Werte angegeben.

Da die TRIGGER-Studie keine ausreichende Teststärke hatte, um die Wirksamkeit von BDP/FF/G 172/5/9 und

BDP/FF 177,7/5,1 plus Tiotropium 2,5 zu vergleichen, ist ungeklärt, ob die beobachteten Unterschiede wahroder zufallsbedingt sind.

n. a = nicht anwendbarn. s. = statistisch nicht signifikant1 = Fixkombination aus Beclometasondipropionat (BDP) und Formoterolfumarat (FF)2 = unverblindete Gruppe mit freier Kombination

* = nominale p-Werte

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Trimbow eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in COPD gewährt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trimbow bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit

Asthma ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Trimbow - Fixe Kombination

Die systemische Exposition gegenüber Beclometasondipropionat, Formoterol und Glycopyrroniumwurde in einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden untersucht. In der Studie wurdeeine Behandlung mit einer Einzeldosis Trimbow (4 Inhalationen zu 100/6/25 Mikrogramm einer nichtauf dem Markt erhältlichen Formulierung mit dem Doppelten der zugelassenen Stärke von

Glycopyrronium) mit einer Einzeldosis der freien Kombination aus

Beclometasondipropionat/Formoterol (4 Inhalationen zu 100/6 Mikrogramm) plus Glycopyrronium(4 Inhalationen zu 25 Mikrogramm) verglichen. Die Plasmaspitzenkonzentration und die systemische

Exposition gegenüber dem aktiven Hauptmetaboliten von Beclometasondipropionat(Beclometason-17-monopropionat) und Formoterol waren nach der Gabe der Fix- oder der freien

Kombination ähnlich. Bei Glycopyrronium war die Plasmaspitzenkonzentration nach Gabe der Fix-oder der freien Kombination ähnlich, während die systemische Exposition nach der Verabreichungvon Trimbow geringfügig höher war als bei der freien Kombination. In dieser Studie wurden auch diemöglichen pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen von Trimbowverglichen, indem die pharmakokinetischen Daten nach einer Einzeldosis der freien Kombination undnach einer Einzeldosis der Einzelwirkstoffe Beclometasondipropionat/Formoterol bzw.

Glycopyrronium verglichen wurden. Es gab keine eindeutigen Belege für pharmakokinetische

Wechselwirkungen, bei der freien Kombination waren jedoch die Spiegel von Formoterol und

Glycopyrronium unmittelbar nach der Dosisgabe vorübergehend geringfügig höher als bei den

Einzelwirkstoffen. Es ist zu beachten, dass der in den pharmakokinetischen Studien verwendete

Einzelwirkstoff Glycopyrronium als Dosieraerosol formuliert war, welches nicht auf dem Markterhältlich ist.

Die Dosisproportionalität der systemischen und der Lungenexposition gegenüber

Beclometasondipropionat wurde in einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden mitnicht auf dem Markt erhältlichen Trimbow-Zubereitungen geprüft, die das Zweifache derzugelassenen Stärke von Glycopyrronium (angewendet als abgemessene Dosis) enthielten. Die Studieverglich Daten, die nach der Behandlung mit einer Einzeldosis (4 Inhalationen) Trimbow200/6/25 Mikrogramm oder einer Einzeldosis (4 Inhalationen) Trimbow 100/6/25 Mikrogramm(beides nicht auf dem Markt erhältliche Zubereitungen, die das Zweifache der zugelassenen Stärkevon Glycopyrronium enthielten) erfasst wurden. Die Behandlung mit Trimbow 200/6/25 Mikrogrammführte zu einer doppelt so hohen systemischen und Lungenexposition gegenüber

Beclometasondipropionat und seines wichtigsten aktiven Metaboliten (Beclometason-17-monopropionat) im Vergleich zu Trimbow 100/6/25 Mikrogramm, was mit den unterschiedlichen

Stärken der zwei Zubereitungen übereinstimmt. Die systemische und Lungenexposition gegenüber

Glycopyrronium und Formoterol nach den zwei Behandlungen war vergleichbar, obwohl eine hohe

Variabilität für die Cmax von Glycopyrroniumbromid beobachtet wurde.

Ein Vergleich verschiedener Studien zeigte, dass die Pharmakokinetik von

Beclometason-17-monopropionat, Formoterol und Glycopyrronium bei COPD-Patienten, Asthma-

Patienten und bei gesunden Probanden ähnlich ist.

Auswirkung eines Spacers

Bei COPD-Patienten erhöhte die Anwendung von Trimbow mit einem AeroChamber-Plus-Spacer die

Lungendeposition von Beclometason-17-monopropionat, Formoterol und Glycopyrronium(Plasmaspitzenkonzentration um 15 %, 58 % bzw. 60 % erhöht). Die systemische Gesamtexposition(bestimmt als AUC0-t) war geringfügig reduziert für Beclometason-17-monopropionat (um 37 %) und

Formoterol (um 24 %), während sie für Glycopyrronium um 45 % erhöht war. Siehe auch

Abschnitt 4.2.

Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung

Die systemische Exposition (AUC0-t) gegenüber Beclometasondipropionat, dessen Metaboliten

Beclometason-17-monopropionat und gegenüber Formoterol wurde durch eine leichte bis schwere

Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst. Die systemische Exposition gegenüber Glycopyrronium warbei Probanden mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht beeinträchtigt. Bei

Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m2)war die systemische Gesamtexposition jedoch um das bis zu 2,5-Fache erhöht, da die mit dem Harnausgeschiedene Menge signifikant verringert war (ungefähr 90%ige Abnahme der renalen Clearancevon Glycopyrronium). Mithilfe eines pharmakokinetischen Modells durchgeführte Simulationenzeigten, dass die Exposition gegenüber den Wirkstoffen von Trimbow auch bei Extremwerten der

Kovariablen (Körpergewicht unter 40 kg und gleichzeitige glomeruläre Filtrationsrate unter27 ml/min/1,73 m²) in einem Bereich von ungefähr dem 2,5-Fachen der Exposition bei einemtypischen Patienten mit Medianwerten der Kovariablen verbleibt.

Beclometasondipropionat

Beclometasondipropionat ist eine Arzneimittelvorstufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität fürden Glukokortikoid-Rezeptor, welche über Esterasen zum aktiven Metaboliten

Beclometason-17-monopropionat hydrolysiert wird. Dieser hat eine stärkere topischeentzündungshemmende Wirkung als die Ausgangssubstanz Beclometasondipropionat.

Resorption, Verteilung und Biotransformation

Inhaliertes Beclometasondipropionat wird rasch über die Lunge resorbiert. Vor der Resorption erfolgteine weitgehende Umwandlung zu Beclometason-17-monopropionat mittels Esterasen, die in denmeisten Geweben vorkommen. Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten resultiert ausder Deposition in der Lunge (36 %) und der gastrointestinalen Resorption der geschluckten Dosis. Die

Bioverfügbarkeit von geschlucktem Beclometasondipropionat ist vernachlässigbar, allerdings führt diepräsystemische Umwandlung zu Beclometason-17-monopropionat dazu, dass 41 % der Dosis in Formdes aktiven Metaboliten resorbiert werden. Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen

Anstieg parallel zur steigenden inhalierten Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Inhalationbeträgt etwa 2 % der nominalen Dosis für unverändertes Beclometasondipropionat bzw. 62 % für

Beclometason-17-monopropionat. Nach intravenöser Gabe ist die Deposition von

Beclometasondipropionat und dessen aktivem Metaboliten durch eine hohe Plasma-Clearance (150 l/hund 120 l/h) mit einem geringen Verteilungsvolumen im Steady State für Beclometasondipropionat(20 l) und einer größeren Gewebeverteilung für seinen aktiven Metaboliten (424 l) charakterisiert. Die

Plasmaproteinbindung liegt in einem mittleren Bereich.

Beclometasondipropionat wird hauptsächlich mit den Fäzes, überwiegend als polare Metaboliten,ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Beclometasondipropionat und seinen Metaboliten istvernachlässigbar. Die terminalen Eliminationshalbwertszeiten betragen 0,5 Stunden für

Beclometasondipropionat und 2,7 Stunden für Beclometason-17-monopropionat.

Die Pharmakokinetik von Beclometasondipropionat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurdenicht untersucht. Da Beclometasondipropionat allerdings sehr rasch über Esterasen, die sich in der

Darmflüssigkeit, dem Serum, der Lunge und der Leber befinden, zu den stärker polaren Produkten

Beclometason-21-monopropionat, Beclometason-17-monopropionat und Beclometason abgebautwird, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik und das

Sicherheitsprofil von Beclometasondipropionat verändert.

Formoterol

Nach Inhalation wird Formoterol sowohl aus der Lunge als auch aus dem Gastrointestinaltraktresorbiert. Der Anteil einer inhalierten Dosis, der nach Gabe mithilfe eines Dosieraerosols (metereddose inhaler, MDI) geschluckt wird, beträgt zwischen 60 % und 90 %. Mindestens 65 % desgeschluckten Anteils werden aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationendes unveränderten Wirkstoffs liegen innerhalb von einer halben bis einer Stunde nach oraler Gabe vor.

Die Plasmaproteinbindung von Formoterol beträgt 61-64 %, wobei 34 % an Albumin gebunden sind.

Eine Sättigung der Bindung trat innerhalb des Konzentrationsbereichs, der mit therapeutischen Dosenerreicht wird, nicht auf. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt 2-3 Stunden.

Nach Inhalation von 12 bis 96 Mikrogramm Formoterol zeigt die Resorption von Formoterol einenlinearen Verlauf.

Formoterol wird umfangreich abgebaut und überwiegend durch die direkte Konjugation an derphenolischen Hydroxylgruppe verstoffwechselt. Das Glukuronsäurekonjugat ist nicht aktiv. Derzweite Hauptabbauweg ist die O-Demethylierung mit nachfolgender Konjugation an der phenolischen2'-Hydroxylgruppe. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der

O-Demethylierung von Formoterol beteiligt. Die Leber scheint der Hauptabbauort zu sein. Beitherapeutisch relevanten Konzentrationen hemmt Formoterol die CYP450-Enzyme nicht.

Die kumulative Ausscheidung von Formoterol im Urin nahm nach einmaliger Inhalation mit einem

Trockenpulverinhalator im Dosisbereich von 12-96 Mikrogramm linear zu. Durchschnittlich wurden8 % der Dosis unverändert und insgesamt 25 % der Formoteroldosis ausgeschieden. Berechnet anhandder Plasmakonzentrationen, die nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 Mikrogramm bei12 gesunden Probanden gemessen wurden, wurde eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeitvon 10 Stunden bestimmt. Die (R,R)- und (S,S)-Enantiomere machten etwa 40 % bzw. 60 % desunverändert mit dem Urin ausgeschiedenen Wirkstoffs aus. Der relative Anteil der beiden

Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbereich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen

Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer.

Nach oraler Gabe (40 bis 80 Mikrogramm) wurden bei gesunden Probanden 6 % bis 10 % der Dosisim Urin als unveränderter Wirkstoff gefunden. Bis zu 8 % der Dosis wurde als Glukuronidwiedergefunden. Insgesamt 67 % einer oralen Dosis von Formoterol werden mit dem Urin(hauptsächlich als Metaboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von

Formoterol beträgt 150 ml/min.

Die Pharmakokinetik von Formoterol bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Da Formoterol jedoch vorrangig über die Leber verstoffwechselt wird, ist bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung eine erhöhte Exposition zu erwarten.

Glycopyrronium

Glycopyrronium ist eine quartäre Ammoniumverbindung, weshalb der Transport über biologische

Membranen eingeschränkt ist. Dies führt zu einer langsamen, variablen und unvollständigengastrointestinalen Resorption. Nach Inhalation von Glycopyrronium betrug die Bioverfügbarkeit in der

Lunge 10,5 % (bei Einnahme von Aktivkohle), während die absolute Bioverfügbarkeit 12,8 % betrug(ohne Einnahme von Aktivkohle). Dies bestätigt die eingeschränkte gastrointestinale Resorption unddeutet darauf hin, dass über 80 % der systemischen Exposition gegenüber Glycopyrronium aus der

Resorption in der Lunge stammt. Nach wiederholter Inhalation von täglich zwei Dosen zwischen 12,5und 50 Mikrogramm mittels Dosieraerosol bei COPD-Patienten zeigte Glycopyrronium eine lineare

Pharmakokinetik mit geringer systemischer Akkumulation im Steady State (medianes

Akkumulationsverhältnis 2,2-2,5).

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz) von inhaliertem Glycopyrronium war im Vergleich zu einerintravenösen Infusion erhöht (6.420 l versus 323 l), was auf die langsamere Elimination nach

Inhalation zurückzuführen ist.

Das Stoffwechselmuster von Glycopyrronium in vitro (Lebermikrosomen und Hepatozyten von

Menschen, Hunden, Ratten, Mäusen und Kaninchen) war zwischen den verschiedenen Arten ähnlichund die Hauptstoffwechselreaktion war die Hydroxylierung des Phenyl- oder Cyclopentylrings.

CYP2D6 ist das einzige Enzym, das am Stoffwechsel von Glycopyrronium beteiligt ist.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium bei gesunden Probanden betrug nachintravenöser Injektion ungefähr 6 Stunden, während sie nach Inhalation bei COPD-Patienten im

Steady State von 5 bis 12 Stunden reichte. Nach einer einzelnen intravenösen Injektion von

Glycopyrronium wurden 40 % der Dosis innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Bei

COPD-Patienten, die wiederholt zweimal tägliche Inhalationen von Glycopyrronium erhielten, betrugder Anteil der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis im Steady State 13,0 % bis 14,5 %. Die mittlererenale Clearance war über den getesteten Dosisbereich und nach einmaliger und wiederholter

Inhalation ähnlich (Bereich: 281-396 ml/min).

In einer Inhalationsstudie mit telemetrisch überwachten Hunden war das kardiovaskuläre System einwesentliches Zielsystem für die akuten Auswirkungen von Trimbow (Anstieg der Herzfrequenz,

Abfall des Blutdrucks, EKG-Veränderungen unter höheren Dosen), die wahrscheinlich überwiegendauf die Beta-2-adrenerge Aktivität von Formoterol und die anti-muskarinische Aktivität von

Glycopyrronium zurückzuführen waren. Es ergaben sich keine Hinweise auf überadditive Wirkungender Dreifachkombination im Vergleich zu den Einzelwirkstoffen.

In Studien mit wiederholter Inhalation von Trimbow an Ratten und Hunden von bis zu 13 Wochen

Dauer bestanden die hauptsächlich beobachteten Veränderungen in Auswirkungen auf das

Immunsystem (vermutlich aufgrund systemischer Kortikosteroidwirkungen von

Beclometasondipropionat und seinem aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat) und aufdas kardiovaskuläre System (vermutlich in Zusammenhang mit der Beta-2-adrenergen Aktivität von

Formoterol und der anti-muskarinischen Aktivität von Glycopyrronium). Das toxikologische Profil der

Dreifachkombination entsprach dem der Einzelwirkstoffe und ging weder mit einer relevanten

Zunahme der Toxizität noch mit unerwarteten Befunden einher.

Beclometasondipropionat/Beclometason-17-monopropionat wurden für reproduktionstoxische

Wirkungen bei Ratten wie z. B. Beeinträchtigung von Empfängnisrate, Fertilitätsindex und Parameternder frühen Embryonalentwicklung (Implantationsverlust), verzögerte Knochenbildung und vermehrtes

Auftreten von viszeralen Abweichungen verantwortlich gemacht. Tokolytische und anti-muskarinische Wirkungen wurden dagegen der Beta-2-adrenergen Aktivität von Formoterol und deranti-muskarinischen Aktivität von Glycopyrronium zugeschrieben, welche bei trächtigen Ratten

Auswirkungen auf die Spätphase der Trächtigkeit und/oder die frühe Laktationsphase mitanschließendem Verlust der Jungtiere hatten.

Die Genotoxizität von Trimbow wurde nicht untersucht, jedoch haben die Einzelwirkstoffe in denherkömmlichen Testsystemen keine genotoxische Aktivität gezeigt.

Kanzerogenes Potential

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Trimbow durchgeführt. In einer104-wöchigen Inhalationsstudie zum kanzerogenen Potential an Ratten und einer 26-wöchigen Studiezum kanzerogenen Potential bei oraler Applikation bei transgenen Tg-rasH2-Mäusen zeigte

Glycopyrroniumbromid kein kanzerogenes Potential. Veröffentlichte Daten zu Langzeitstudien mit

Beclometasondipropionat und Formoterolfumarat an Ratten ergaben keine Hinweise auf ein klinischrelevantes kanzerogenes Potential.

Salzsäure

Norfluran (Treibmittel)

Nicht zutreffend.

Druckbehältnis mit 60 Hüben21 Monate.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 2 Monate bei 25°C nachgewiesen.

Nach Abgabe kann das Arzneimittel für maximal 2 Monate bei einer Temperatur von bis zu 25°Cgelagert werden.

Druckbehältnis mit 120 (aus einer Einzel- oder Mehrfachpackung) und 180 Hüben22 Monate.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 4 Monate bei 25°C nachgewiesen.

Nach Abgabe kann das Arzneimittel für maximal 4 Monate bei einer Temperatur von bis zu 25°Cgelagert werden.

Nicht einfrieren.

Keinen Temperaturen über 50°C aussetzen.

Druckbehältnis nicht durchbohren.

Vor Abgabe:

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Druckbehältnis (aus beschichtetem Aluminium) mit Dosierventil. Das Druckbehältnis befindet sich ineinem Inhalator aus Polypropylen, der mit einem Mundstück und einem Dosiszähler (bei

Druckbehältnissen mit 60 Hüben oder 120 Hüben) oder einer Dosisanzeige (bei Druckbehältnissen mit180 Hüben) sowie einer Schutzkappe aus Polypropylen für das Mundstück ausgestattet ist.

Packung mit 1 Behältnis mit entweder 60, 120 oder 180 Hüben.

Mehrfachpackung mit 240 Hüben (2 Behältnisse mit jeweils 120 Hüben).

Mehrfachpackung mit 360 Hüben (3 Behältnisse mit jeweils 120 Hüben).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Für Apotheker:

Datum der Abgabe an den Patienten auf der Packung vermerken.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A43122 Parma

Italien

EU/1/17/1208/001

EU/1/17/1208/002

EU/1/17/1208/003

EU/1/17/1208/004

EU/1/17/1208/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juli 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.