TREVICTA 525mg retard-injektionssuspension merkblatt medikamente

TREVICTA 175 mg Depot-Injektionssuspension

TREVICTA 263 mg Depot-Injektionssuspension

TREVICTA 350 mg Depot-Injektionssuspension

TREVICTA 525 mg Depot-Injektionssuspension

175 mg Depot-Injektionssuspension

Jede Fertigspritze enthält 273 mg Paliperidonpalmitat in 0,88 ml entsprechend 175 mg Paliperidon.

263 mg Depot-Injektionssuspension

Jede Fertigspritze enthält 410 mg Paliperidonpalmitat in 1,32 ml entsprechend 263 mg Paliperidon.

350 mg Depot-Injektionssuspension

Jede Fertigspritze enthält 546 mg Paliperidonpalmitat in 1,75 ml entsprechend 350 mg Paliperidon.

525 mg Depot-Injektionssuspension

Jede Fertigspritze enthält 819 mg Paliperidonpalmitat in 2,63 ml entsprechend 525 mg Paliperidon.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Depot-Injektionssuspension.

Die Suspension ist weiß bis gebrochen weiß. Die Suspension hat einen neutralen pH-Wert (ca. 7,0).

TREVICTA, eine 3-Monats-Injektion, wird zur Erhaltungstherapie der Schizophrenie bei

Erwachsenen angewendet, die klinisch stabil auf die 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitateingestellt sind (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die stabil auf die 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat eingestellt sind (vorzugsweise seitvier Monaten oder länger) und keine Dosisanpassung mehr benötigen, können auf die 3-Monats-

Injektion Paliperidonpalmitat umgestellt werden.

Mit TREVICTA soll anstelle der nächsten vorgesehenen Dosis der 1-Monats-Injektion

Paliperidonpalmitat (± 7 Tage) begonnen werden. Die TREVICTA-Dosis soll auf der vorherigen

Dosis der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat basieren, wobei die 3,5-fach höhere Dosisangewendet werden soll, wie folgender Tabelle zu entnehmen:

TREVICTA-Dosen für Patienten, die stabil auf die 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitateingestellt sind

Letzte Dosis der 1-Monats-Injektion Einstellung auf TREVICTA mit folgender

Paliperidonpalmitat Dosis50 mg 175 mg75 mg 263 mg100 mg 350 mg150 mg 525 mg

Es gibt für die 25-mg-Dosis der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat keine entsprechende

TREVICTA-Dosis, da dazu keine Daten vorliegen.

Nach der ersten TREVICTA-Dosis soll TREVICTA einmal alle 3 Monate (± 2 Wochen, siehe

Abschnitt Ausgelassene Dosen) als intramuskuläre Injektion angewendet werden.

Falls erforderlich, kann innerhalb des Bereichs von 175 mg bis 525 mg alle 3 Monate eine schrittweise

Dosisanpassung vorgenommen werden, basierend auf der individuellen Verträglichkeit und/oder

Wirksamkeit beim Patienten. Aufgrund der langen Wirkdauer von TREVICTA kann das Ansprechenauf eine geänderte Dosis erst nach einigen Monaten klinisch erkennbar sein (siehe Abschnitt 5.2).

Wenn der Patient symptomatisch bleibt, soll er gemäß klinischer Praxis behandelt werden.

Umstellung von anderen Antipsychotika

Die Patienten sollen nicht direkt von anderen Antipsychotika umgestellt werden, weil die 3-Monats-

Injektion Paliperidonpalmitat nur bei Patienten angewendet werden darf, die stabil auf die 1-Monats-

Injektion Paliperidonpalmitat eingestellt sind.

Umstellung von TREVICTA auf andere Antipsychotika

Nach dem Absetzen von TREVICTA ist die verzögerte Wirkstofffreisetzung zu berücksichtigen.

Umstellung von TREVICTA auf die 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat

Bei der Umstellung von TREVICTA auf die 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat ist die 1-Monats-

Injektion Paliperidonpalmitat zum Zeitpunkt der nächsten geplanten TREVICTA-Dosis in einer3,5-fach geringeren Dosis, wie in der folgenden Tabelle aufgeführt, anzuwenden. Die in der

Produktinformation der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat beschriebene Initialdosis ist nichterforderlich. Die 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat ist dann entsprechend der

Produktinformation in monatlichen Abständen anzuwenden.

Dosen der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat für die Umstellung von Patienten von

TREVICTA

Letzte Dosis von TREVICTA Anfangsdosis der 1-Monats-Injektion

Paliperidonpalmitat 3 Monate später175 mg 50 mg263 mg 75 mg350 mg 100 mg525 mg 150 mg

Umstellung von TREVICTA auf täglich einzunehmende Paliperidon-Retardtabletten

Bei der Umstellung von TREVICTA auf Paliperidon-Retardtabletten ist mit der Einnahme der

Paliperidon-Retardtabletten 3 Monate nach der letzten TREVICTA-Dosis zu beginnen und die

Behandlung mit Paliperidon-Retardtabletten wie in der folgenden Tabelle aufgeführt fortzusetzen. Diefolgende Tabelle zeigt empfohlene Umstellungsregime, damit Patienten, die zuvor stabil aufverschiedene TREVICTA-Dosen eingestellt waren, mit Paliperidon-Retardtabletten eine vergleichbare

Paliperidon-Exposition erreichen.

Dosen der Paliperidon-Retardtabletten für die Umstellung von Patienten von TREVICTA*

Woche nach der letzten TREVICTA-Dosis

Woche 12 bis Woche 19 bis Ab Woche 25 und

Letzte TREVICTA-einschließlich einschließlich darüber hinaus

Dosis (Woche 0)

Woche 18 Woche 24

Tägliche Dosis Paliperidon-Retardtabletten175 mg 3 mg 3 mg 3 mg263 mg 3 mg 3 mg 6 mg350 mg 3 mg 6 mg 9 mg525 mg 6 mg 9 mg 12 mg

* Alle Dosen der einmal täglichen Paliperidon-Retardtabletten sollen individuell auf jeden Patienten abgestimmtwerden, unter Berücksichtigung von Variablen wie Umstellungsgrund, Ansprechen auf die bisherige Paliperidon-

Behandlung, Schwere der psychotischen Symptome und/oder Nebenwirkungsneigung.

Dosierungsfenster

TREVICTA soll einmal alle 3 Monate injiziert werden. Um ein Auslassen von Dosen zu vermeiden,kann dem Patienten die Injektion bis zu 2 Wochen vor oder nach dem 3-Monatszeitpunkt verabreichtwerden.

Wenn durch das Auslassen der geplanten Maßnahme

Dosis seit der letzten Injektion folgende Zeitvergangen ist> 3½ Monate bis zu 4 Monate Die Injektion soll schnellstmöglich verabreichtund danach das 3-monatige Injektionsschemaaufgenommen werden.

4 Monate bis 9 Monate Das in der folgenden Tabelle empfohlene

Regime zur Wiederaufnahme der Therapie istanzuwenden.

> 9 Monate Die Behandlung ist mit der 1-Monats-Injektion

Paliperidonpalmitat wie in der

Produktinformation beschrieben wiederaufzunehmen. Die TREVICTA-Behandlungkann wieder aufgenommen werden, wenn der

Patient vorzugsweise für vier Monate oderlänger stabil auf die 1-Monats-Injektion

Paliperidonpalmitat eingestellt ist.

Empfohlenes Regime zur Wiederaufnahme der Therapie nach einem 4- bis 9-monatigen

Auslassen von TREVICTA

Anwendung von zwei Dosen der 1-Monats- Danach Anwendung

Bei der letzten Injektion Paliperidonpalmitat im Abstand von TREVICTA (in

TREVICTA-Dosis von einer Woche (in den Deltamuskel) den Deltaa- odervon Glutealmuskel)

Tag 1 Tag 8 1 Monat nach Tag 8175 mg 50 mg 50 mg 175 mg263 mg 75 mg 75 mg 263 mg350 mg 100 mg 100 mg 350 mg525 mg 100 mg 100 mg 525 mga Siehe auch Die folgenden Informationen sind für Ärzte oder medizinisches Fachpersonal bestimmt (am Ende der

Packungsbeilage) für die Auswahl der Kanüle für die deltoidale Injektion basierend auf dem Körpergewicht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten > 65 Jahren ist nicht erwiesen.

Die empfohlene TREVICTA-Dosierung für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprichtim Allgemeinen der Dosierung für jüngere erwachsene Patienten mit normaler Nierenfunktion. Da beiälteren Patienten eine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegen kann, siehe Einschränkung der

Nierenfunktion für Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

TREVICTA wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 50 bis< 80 ml/min) sollte die Dosis angepasst und der Patient mit der 1-Monats-Injektion

Paliperidonpalmitat stabilisiert und dann auf TREVICTA umgestellt werden.

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-

Clearance < 50 ml/min) wird die Anwendung von TREVICTA nicht empfohlen.

TREVICTA wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Basierend aufden Erfahrungswerten für orales Paliperidon ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer

Einschränkung der Leberfunktion keine Anpassung der Dosis erforderlich. Da Paliperidon bei

Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht wurde, ist bei diesen

Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TREVICTA bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

TREVICTA ist nur zur intramuskulären Anwendung bestimmt. Es darf nicht auf andere Artenangewendet werden. Jede Injektion darf nur von einer medizinischen Fachkraft vorgenommen werden,die die Gesamtdosis als Einzelinjektion verabreicht. Es ist langsam und tief in den Delta- oder

Glutealmuskel zu injizieren. Ein Wechsel von gluteal zu deltoidal (und umgekehrt) sollte bei

Beschwerden am Verabreichungsort für künftige Injektionen in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.8).

TREVICTA darf nur mit den in der Packung mitgelieferten dünnwandigen Kanülen verabreichtwerden. Kanülen aus der Packung der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat oder andere im Handelerhältliche Kanülen dürfen bei der Anwendung von TREVICTA nicht verwendet werden (siehe Diefolgenden Informationen sind für Ärzte oder medizinisches Fachpersonal bestimmt am Ende der

Packungsbeilage).

Vor der Anwendung ist der Inhalt der Fertigspritze auf Fremdstoffe und Verfärbungen visuell zuuntersuchen. Es ist wichtig, dass die Fertigspritze mit der Spitze nach oben zeigend und mit einerlockeren Bewegung aus dem Handgelenk für mindestens 15 Sekunden kräftig geschüttelt wird,um eine homogene Suspension zu erhalten. TREVICTA ist innerhalb von 5 Minuten nach dem

Schütteln anzuwenden. Wenn mehr als 5 Minuten vor der Injektion vergangen sind, muss erneutkräftig für mindestens 15 Sekunden geschüttelt werden, um das Arzneimittel zu resuspendieren (siehe

Die folgenden Informationen sind für Ärzte oder medizinisches Fachpersonal bestimmt am Ende der

Packungsbeilage).

Verabreichung in den Deltamuskel

Die geeignete Kanüle für die Verabreichung von TREVICTA in den Deltamuskel richtet sich nachdem Gewicht des Patienten.

- Für Patienten  90 kg ist die dünnwandige 1½ Zoll, 22-Gauge-Kanüle (0,72 mm x 38,1 mm) zuverwenden.

- Für Patienten < 90 kg ist die dünnwandige 1 Zoll, 22-Gauge-Kanüle (0,72 mm x 25,4 mm) zuverwenden.

Die Verabreichung sollte in die Mitte des Deltamuskels erfolgen. Deltoidale Injektionen solltenabwechselnd in beide Deltamuskeln erfolgen.

Verabreichung in den Glutealmuskel

Für die Verabreichung von TREVICTA in den Glutealmuskel ist unabhängig vom Körpergewicht diedünnwandige 1½ Zoll, 22-Gauge-Kanüle (0,72 mm x 38,1 mm) zu verwenden. Die Verabreichungsollte in den oberen äußeren Quadranten des Glutealbereichs erfolgen. Gluteale Injektionen solltenabwechselnd in beide Glutealmuskeln erfolgen.

Unvollständige Verabreichung

Zur Vermeidung einer unvollständigen Verabreichung von TREVICTA muss die Fertigspritze fürmindestens 15 Sekunden innerhalb von 5 Minuten vor der Anwendung kräftig geschüttelt werden, umeine homogene Suspension zu erhalten (siehe Die folgenden Informationen sind für Ärzte odermedizinisches Fachpersonal bestimmt am Ende der Packungsbeilage).

Wenn dennoch eine unvollständige Dosis injiziert wurde, soll die in der Fertigspritze verbliebene

Dosis nicht nachträglich injiziert werden und es soll keine weitere Dosis injiziert werden, weil die

Abschätzung der Menge der tatsächlich verabreichten Dosis schwierig ist. Der Patient ist bis zurnächsten geplanten 3-monatlichen Injektion von TREVICTA engmaschig zu überwachen und gemäßklinischem Bild zu behandeln.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Risperidon oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Anwendung bei Patienten, die sich in einem akuten erregten oder hochgradig psychotischen Zustandbefinden

TREVICTA soll nicht zur Behandlung von akut erregten oder hochgradig psychotischen Zuständeneingesetzt werden, wenn eine unmittelbare Symptomkontrolle erforderlich ist.

QT-Intervall

Vorsicht ist geboten, wenn Paliperidon Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen undmit QT-Verlängerungen in der Familienanamnese verordnet wird sowie auch bei der gleichzeitigen

Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie das QT-Intervallverlängern.

Malignes neuroleptisches Syndrom

In Verbindung mit Paliperidon wurde über ein malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) berichtet,das durch Hyperthermie, Muskelsteifheit, autonome Instabilität, Bewusstseinsstörungen und erhöhte

Serum-Kreatinphosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche klinische Anzeichen können

Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen einschließen. Wenn ein Patient

Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten, soll Paliperidon abgesetzt werden.

Die lange Wirkdauer von TREVICTA ist zu berücksichtigen.

Tardive Dyskinesien/Extrapyramidale Symptome

Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften wurden mit der Induktion vontardiven Dyskinesien in Verbindung gebracht, die durch unwillkürliche, rhythmische Bewegungen vorallem der Zunge und/oder des Gesichts charakterisiert sind. Wenn Anzeichen oder Symptome vontardiven Dyskinesien auftreten, soll ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika, einschließlich

Paliperidon, in Betracht gezogen werden. Die lange Wirkdauer von TREVICTA ist zuberücksichtigen.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten sowohl Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) als auch

Paliperidon gleichzeitig erhalten, da extrapyramidale Symptome auftreten können, wenn die

Behandlung mit einem oder beiden Arzneimitteln angepasst wird. Es wird ein schrittweises Absetzender Stimulanzienbehandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Fälle von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose wurden unter Behandlung mit Paliperidonberichtet. Patienten mit einer klinisch signifikant niedrigen Leukozytenzahl in der Vorgeschichte odereiner Arzneimittel-induzierten Leukopenie/Neutropenie sollen während der ersten Monate der

Therapie überwacht werden, und ein Absetzen von TREVICTA soll bei den ersten Anzeichen einesklinisch signifikanten Abfalls der Leukozytenzahl in Betracht gezogen werden, wenn andere Ursachenausgeschlossen sind. Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie sollen sorgfältig auf Fieber oderandere Symptome hin oder auf Anzeichen einer Infektion hin überwacht werden. Eine sofortige

Behandlung soll erfolgen, wenn solche Symptome oder Anzeichen auftreten. Bei Patienten mit einerschweren Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1 x 109/l) soll TREVICTA abgesetzt und die

Leukozytenzahl bis zur Erholung des Blutbildes beobachtet werden. Die lange Wirkdauer von

TREVICTA ist zu berücksichtigen.

Überempfindlichkeitsreaktionen können auch bei Patienten auftreten, die vorher orales Risperidonoder orales Paliperidon toleriert hatten (siehe Abschnitt 4.8).

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Während der Behandlung mit Paliperidon wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und

Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus, einschließlich eines diabetischen Komas und

Ketoazidose, berichtet. Eine entsprechende klinische Überwachung in Übereinstimmung mit dengültigen Leitlinien zur antipsychotischen Behandlung wird empfohlen. Patienten, die mit TREVICTAbehandelt werden, sollen auf Symptome von Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagieund Schwäche) hin überwacht werden und Patienten mit Diabetes mellitus sollen regelmäßig auf eine

Verschlechterung der Blutzuckereinstellung hin beobachtet werden.

Bei der Anwendung von TREVICTA wurde über signifikante Gewichtszunahmen berichtet. Das

Gewicht soll regelmäßig überprüft werden.

Anwendung bei Patienten mit einem prolaktinabhängigen Tumor

Studien an Gewebekulturen deuten darauf hin, dass ein Zellwachstum bei humanen Tumoren der Brustdurch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl bislang in klinischen und epidemiologischen Studienkein eindeutiger Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika gezeigt werden konnte, istbei Patienten mit entsprechender medizinischer Vorgeschichte Vorsicht geboten. Paliperidon soll bei

Patienten mit möglicherweise prolaktinabhängigen Tumoren mit Vorsicht angewendet werden.

Paliperidon kann bei einigen Patienten aufgrund seiner alpha-adrenerg blockierenden Wirkung zueiner orthostatischen Hypotonie führen. In den klinischen Studien zu TREVICTA wurden

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit orthostatischer Hypotonie bei 0,3% der Studienteilnehmerberichtet. TREVICTA soll bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (z.B.

Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Ischämie, Erregungsleitungsstörungen), zerebrovaskulären

Erkrankungen oder bei Bedingungen, die für eine Hypotonie prädisponieren (z.B. Dehydrierung und

Hypovolämie), mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Krampfanfällen oder sonstigen Erkrankungen in der Anamnese, die möglicherweisedie Krampfschwelle herabsetzen können, soll TREVICTA mit Vorsicht angewendet werden.

Die Plasmakonzentrationen von Paliperidon sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionerhöht. Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min bis< 80 ml/min) wird empfohlen, die Dosis anzupassen und den Patienten mit der 1-Monats-Injektion

Paliperidonpalmitat zu stabilisieren und dann auf TREVICTA umzustellen. Bei Patienten mitmittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) wird die

Anwendung von TREVICTA nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-

Klasse C) vor. Wenn Paliperidon in dieser Patientengruppe eingesetzt werden soll, ist Vorsichtgeboten.

Ältere Patienten mit Demenz

TREVICTA wurde nicht bei älteren Patienten mit Demenz untersucht. TREVICTA wird aufgrundeines erhöhten Risikos der Gesamtmortalität und zerebrovaskulärer Nebenwirkungen für die

Behandlung von älteren Patienten mit Demenz nicht empfohlen.

Die unten zitierten Erfahrungen mit Risperidon werden ebenfalls für Paliperidon als gültig erachtet.

Gesamtmortalität

In einer Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien wiesen ältere Patienten mit Demenz,die mit anderen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, Aripiprazol, Olanzapin und

Quetiapin, behandelt wurden, ein höheres Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Placebogruppe auf. Beiden mit Risperidon behandelten Patienten betrug die Mortalität 4%, verglichen mit 3,1% unter

Placebo.

Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen

Ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko zerebrovaskulärer Nebenwirkungen wurde in randomisierten Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei der Demenz-Population mit einigen atypischen Antipsychotika,einschließlich Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin, beobachtet. Der diesem erhöhten Risikozugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt.

Morbus Parkinson und Demenz mit Lewy-Körperchen

Bei der Verordnung von TREVICTA an Patienten mit Morbus Parkinson oder Demenz mit Lewy-

Körperchen (DLK) sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, da beide Gruppensowohl ein erhöhtes Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom als auch eine erhöhte

Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika aufweisen können. Manifestationen dieser erhöhten

Empfindlichkeit können Verwirrtheit, Abgestumpftheit, Gleichgewichtsstörungen mit häufigen

Stürzen zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen sein.

Es wurde berichtet, dass Antipsychotika (einschließlich Paliperidon) mit alpha-adrenerg blockierender

Wirkung Priapismus verursachen. Patienten sollen darüber informiert werden, dringend ärztlichen Rateinzuholen, wenn sich der Priapismus nicht innerhalb von 4 Stunden zurückgebildet hat.

Regulierung der Körpertemperatur

Störungen der Fähigkeit des Körpers, seine Kerntemperatur zu senken, wurden mit Antipsychotika in

Verbindung gebracht. Entsprechende Sorgfalt empfiehlt sich daher bei der Verordnung von

TREVICTA an Patienten, bei denen es z.B. durch intensive körperliche Betätigung, extreme

Hitzeeinwirkung, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oderdurch Dehydrierung zu einem Anstieg der Körpertemperatur kommen kann.

Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) unter der Behandlung mit Antipsychotikaberichtet. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, oft erworbene Risikofaktoren für

VTE aufweisen, sollen alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit

TREVICTA identifiziert und präventive Maßnahmen ergriffen werden.

Antiemetische Wirkung

In präklinischen Studien mit Paliperidon wurde eine antiemetische Wirkung beobachtet. Diese

Wirkung kann, falls sie beim Menschen auftritt, die Anzeichen und Symptome einer Überdosierungbestimmter Arzneimittel oder bestimmter Erkrankungen wie gastrointestinale Obstruktion, Reye-

Syndrom und eines Hirntumors verschleiern.

Es muss mit Vorsicht vorgegangen werden, um eine unbeabsichtigte Injektion von TREVICTA in ein

Blutgefäß zu vermeiden.

Intraoperatives Floppy Iris Syndrom

Bei Patienten, die mit Arzneimitteln mit alpha 1a-adrenerg antagonistischer Wirkung, wie

TREVICTA, behandelt wurden, wurde während Kataraktoperationen ein intraoperatives Floppy Iris

Syndrom (IFIS) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Ein IFIS kann das Risiko von Komplikationen am Auge während und nach der Operation erhöhen. Diederzeitige oder frühere Anwendung von Arzneimitteln mit alpha 1a-adrenerg antagonistischer

Wirkung sollte dem Ophthalmologen vor dem Eingriff mitgeteilt werden. Der potentielle Nutzen des

Absetzens einer alpha 1-blockierenden Therapie vor einer Kataraktoperation ist nicht erwiesen undmuss gegen das Risiko des Absetzens der antipsychotischen Therapie abgewogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Vorsicht ist geboten, wenn TREVICTA zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, diebekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin,

Disopyramid) und III (z.B. Amiodaron, Sotalol), einige Antihistaminika, einige Antibiotika (z.B.

Fluorchinolone), einige andere Antipsychotika und einige Antimalaria-Wirkstoffe (z.B. Mefloquin).

Diese Liste ist indikativ und erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch TREVICTA

Bei Paliperidon sind keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit

Arzneimitteln zu erwarten, die durch Cytochrom-P-450-Isoenzyme metabolisiert werden.

Aufgrund der primären ZNS-Effekte von Paliperidon (siehe Abschnitt 4.8) soll TREVICTAzusammen mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln, wie z.B. Anxiolytika, den meisten

Antipsychotika, Hypnotika, Opioiden, usw. oder Alkohol mit Vorsicht angewendet werden.

Paliperidon kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopaminagonisten antagonisieren. Wirdeine solche Kombination als notwendig erachtet, insbesondere im Endstadium von Morbus Parkinson,so ist die niedrigste wirksame Dosierung beider Therapien zu verordnen.

Aufgrund seines Potenzials, eine orthostatische Hypotonie auszulösen (siehe Abschnitt 4.4), kann eszu einem additiven Effekt kommen, wenn TREVICTA mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, diedieses Potenzial besitzen, wie z.B. andere Antipsychotika, Trizyklika.

Vorsicht ist geboten, wenn Paliperidon mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, von denen bekanntist, dass sie die Krampfschwelle herabsetzen (z.B. Phenothiazine oder Butyrophenone, Trizyklika oder

SSRIs, Tramadol, Mefloquin usw.).

Die gleichzeitige Anwendung von Paliperidon-Retardtabletten im Steady-state (12 mg einmal täglich)und Natriumvalproat/Valproinsäure-Retardtabletten (500 mg bis 2 000 mg einmal täglich) hatte keine

Wirkung auf die Steady-state-Pharmakokinetik von Valproat.

Es wurde keine Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen TREVICTA und Lithiumdurchgeführt. Allerdings ist es unwahrscheinlich, dass eine pharmakokinetische Wechselwirkungauftritt.

Potenzielle Beeinflussung von TREVICTA durch andere Arzneimittel

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 minimal an der Metabolisierung von

Paliperidon beteiligt sein können, jedoch gibt es weder in vitro noch in vivo Hinweise darauf, dassdiese Isoenzyme bei der Metabolisierung von Paliperidon eine signifikante Rolle spielen. Beigleichzeitiger Anwendung von oralem Paliperidon und Paroxetin, einem potenten CYP2D6-Inhibitor,zeigten sich keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon.

Die gleichzeitige Anwendung von Paliperidon-Retardtabletten einmal täglich mit 200 mg

Carbamazepin zweimal täglich verursachte eine Reduzierung der mittleren Steady-state Cmax und AUCvon Paliperidon um etwa 37%. Diese Reduzierung wird zu einem wesentlichen Grad durch eine35%ige Steigerung der renalen Clearance von Paliperidon ausgelöst, wahrscheinlich als Folge der

Induktion des renalen P-gp durch Carbamazepin. Eine geringe Abnahme in der Menge des

Wirkstoffes, die unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, weist darauf hin, dass es einengeringen Effekt auf den CYP-Metabolismus oder die Bioverfügbarkeit von Paliperidon während dergleichzeitigen Anwendung von Carbamazepin gibt. Größere Abnahmen der Paliperidon-

Plasmakonzentration könnten bei höheren Dosen von Carbamazepin auftreten. Bei Einsatz von

Carbamazepin sollte die Dosis von TREVICTA neu evaluiert und, falls erforderlich, erhöht werden.

Im umgekehrten Fall sollte beim Absetzen von Carbamazepin die Dosis von TREVICTA neu beurteiltund, falls erforderlich, reduziert werden. Die lange Wirkdauer von TREVICTA ist zu berücksichtigen.

Die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis einer Paliperidon-Retardtablette 12 mg und

Natriumvalproat/Valproinsäure-Retardtabletten (zwei Tabletten à 500 mg einmal täglich) führte zueinem Anstieg von ca. 50% der Cmax- und AUC-Werte von Paliperidon, vermutlich aufgrund dererhöhten oralen Resorption. Da keine Auswirkungen auf die systemische Clearance beobachtetwurden, ist keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Natriumvalproat/Valproinsäure-

Retardtabletten und der intramuskulären TREVICTA-Injektion zu erwarten. Diese Wechselwirkungwurde mit TREVICTA nicht untersucht.

Gleichzeitige Anwendung von TREVICTA und Risperidon oder oral eingenommenem Paliperidon

Da Paliperidon der aktive Hauptmetabolit von Risperidon ist, sollte eine längerfristige gleichzeitige

Anwendung von TREVICTA zusammen mit Risperidon oder oral eingenommenem Paliperidon mit

Vorsicht erfolgen. Es liegen nur begrenzt Sicherheitsdaten zur gleichzeitigen Anwendung von

TREVICTA mit anderen Antipsychotika vor.

Gleichzeitige Anwendung von TREVICTA mit Psychostimulanzien

Die gleichzeitige Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) mit Paliperidon kann beieiner Veränderung einer oder beider Behandlungen zu extrapyramidalen Symptomen führen (siehe

Abschnitt 4.4).

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Paliperidon während der

Schwangerschaft vor. Intramuskulär injiziertes Paliperidonpalmitat und oral verabreichtes Paliperidonerwiesen sich im Tierversuch als nicht teratogen, es wurden jedoch andere Arten einer

Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Neugeborene, die während des dritten

Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Paliperidon exponiert sind, sind durch Nebenwirkungeneinschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwereund Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten odererniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme.

Dementsprechend sollen Neugeborene sorgfältig überwacht werden. TREVICTA darf während der

Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Die lange Wirkdauer von TREVICTA ist zu berücksichtigen, weil bis zu 18 Monate nach einereinzelnen TREVICTA-Dosis Paliperidon im Plasma nachgewiesen wurde und damit die maternale

Exposition gegenüber TREVICTA vor und während der Schwangerschaft zu Nebenwirkungen beim

Neugeborenen führen könnte.

Paliperidon wird in einem solchen Ausmaß in die Muttermilch ausgeschieden, dass im Falle einer

Anwendung therapeutischer Dosen bei stillenden Müttern mit Auswirkungen auf den gestillten

Säugling zu rechnen ist. Die lange Wirkdauer von TREVICTA ist zu berücksichtigen, weil bis zu18 Monate nach einer einzelnen TREVICTA-Dosis Paliperidon im Plasma nachgewiesen wurde unddamit ein Risiko für gestillte Kinder besteht, selbst wenn die TREVICTA-Anwendung langezurückliegt. TREVICTA soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

In nicht-klinischen Studien wurden keine relevanten Auswirkungen beobachtet.

Paliperidon kann aufgrund seiner potenziellen Einflüsse auf das Nervensystem und visueller Effektewie Sedierung, Somnolenz, Synkope und verschwommenes Sehen (siehe Abschnitt 4.8) einengeringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben. Den Patienten ist deshalb anzuraten, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinenzu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit gegenüber TREVICTA bekannt ist.

Die im Rahmen von zwei doppelblinden kontrollierten klinischen Studien mit TREVICTA bei  5%der Patienten am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Gewichtszunahme, Infektion deroberen Atemwege, Angst, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und Reaktion an der Injektionsstelle.

Nachstehend aufgeführt ist eine vollständige Auflistung der im Rahmen klinischer Studien mit

Paliperidonpalmitat gemeldeten Nebenwirkungen. Hierbei werden die nachfolgenden Begriffe und

Häufigkeiten verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich(≥ 1/1 000 bis < 1/100); Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); Sehr selten (< 1/10 000); und Nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorgan- Nebenwirkungenklasse Häufigkeit

Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nichthäufig bekannta

Infektionen und Infektion der oberen Pneumonie, Augeninfektion,parasitäre Atemwege, Bronchitis, Acarodermatitis

Erkrankungen Harnwegsinfektion, Atemwegsinfektion,

Influenza Sinusitis, Zystitis,

Ohrinfektion,

Tonsillitis,

Onychomykose,

Cellulitis, subkutaner

Abszess

Erkrankungen Leukozytenzahl Neutropenie, Agranulo-des Blutes und erniedrigt, Anämie Thrombozytopenie, zytosedes Eosinophilenzahl

Lymphsystems erhöht

Erkrankungen Überempfindlichkeit anaphylakti-des sche

Immunsystems Reaktion

Endokrine Hyperprolaktinämieb inadäquate

Erkrankungen Sekretion desantidiuretischen

Hormons (SIADH),

Glucose im Urin

Stoffwechsel- Hyperglykämie, Diabetes mellitusd, diabetische Wasser-und Gewichtszunahme, Hyperinsulinämie, Ketoazidose, Intoxikation

Ernährungs- Gewichtsabnahme, gesteigerter Appetit, Hypoglykämie,störungen verminderter Appetit Anorexie, Polydipsie

Triglyceride erhöht,

Cholesterin erhöht

Psychiatrische Schlaflo- Agitiertheit, Schlafstörungen, Katatonie, schlafbezo-e

Erkrankungen sigkeit Depression, Angst Manie, verminderte Verwirrtheit, gene

Libido, Nervosität, Schlafwandeln, Essstörung

Albträume Abstumpfung,

Anorgasmie

Systemorgan- Nebenwirkungenklasse Häufigkeit

Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nichthäufig bekannta

Erkrankungen Parkinsonismusc, tardive Dyskinesie, malignes diabetischesdes Akathisiec, Sedierung/ Synkope, neuroleptisches Koma

Nervensystems Somnolenz, psychomotorische Syndrom, zerebrale

Dystoniec, Schwindel, Hyperaktivität, Ischämie, fehlende

Dyskinesiec, Tremor, posturaler Schwindel, Reaktion auf

Kopfschmerzen Aufmerksamkeits- Stimuli,störung, Dysarthrie, Bewusstlosigkeit,

Dysgeusie, verminderter

Hypästhesie, Paräs- Bewusstseinsgrad,thesie Konvulsione,

Gleichge-wichtsstörung,anomale Koordina-tion, Titubation des

Kopfes

Augenerkran- verschwommenes Glaukom, Floppy Iriskungen Sehen, Konjunktivitis, okulomotorische Syndromtrockenes Auge Störungen, (intra-

Augenrollen, operativ)

Photophobie,erhöhter

Tränenfluss, okulare

Hyperämie

Erkrankungen Vertigo, Tinnitus,des Ohrs und Ohrenschmerzendes Labyrinths

Herzerkran- Tachykardie AV-Block, Vorhofflimmern,kungen Erregungsleitungs- Sinusarrhythmiestörungen, QT-

Verlängerung im

EKG, posturalesorthostatisches

Tachykardiesyndrom,

Bradykardie, EKG-

Veränderungen,

Gefäßerkran- Hypertonie Hypotonie, Lungenembolie, Ischämiekungen orthostatische Venenthrombose,

Hypotonie Erröten

Erkrankungen Husten, verstopfte Dyspnoe, Schlaf-Apnoe- Hyperventi-der Atemwege, Nase pharyngolaryngealer Syndrom, lation,des Brustraums Schmerz, Epistaxis Lungenstauung, Aspirations-und Kongestion der pneumonie,

Atemwege, Rasseln, Dysphonie

Mediastinums

Keuchen

Erkrankungen Bauchschmerzen, abdominale Pankreatitis, paralytischerdes Erbrechen, Übelkeit, Beschwerden, mechanischer Ileus, Ileus

Gastrointestinal- Obstipation, Diarrhö, Gastroenteritis, geschwollenetrakts Dyspepsie, Dysphagie, Zunge,

Zahnschmerzen Mundtrockenheit, Stuhlinkontinenz,

Flatulenz Koprostase,

Cheilitis

Leber- und Transaminasen erhöht Gamma-Glutamyl- Ikterus

Gallenerkran- transferase erhöht,kungen Leberenzyme erhöht

Erkrankungen Urtikaria, Pruritus, Arzneimittelexan- Angioödem,der Haut und Hautausschlag, them, Hautverfär-des Alopezie, Ekzem, Hyperkeratose, bungen

Unterhautgeweb trockene Haut, seborrhoisches

Erythem, Akne Ekzem, Schuppenes

Systemorgan- Nebenwirkungenklasse Häufigkeit

Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nichthäufig bekannta

Skelettmuskula- muskuloskelettale Kreatinphosphokinase Rhabdomyolyse, Stevens-tur-, Bindege- Schmerzen, erhöht, Gelenkschwellung Johnson-webs- und Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Syndrom/

Knochener- Arthralgie Gelenksteifigkeit, toxisch

Muskelschwäche epidermalekrankungen

Nekrolyse,anomale

Körperhal-tung

Erkrankungen Harninkontinenz, Harnretentionder Nieren und Pollakisurie, Dysurie

Harnwege

Schwanger- Arzneimit-schaft, telentzugs-

Wochenbett und syndrom desperinatale Neugebore-nen (siehe

Erkrankungen

Ab-schnitt 4.6)

Erkrankungen Amenorrhö erektile Dysfunktion, Priapismus,der Geschlechts- Ejakulationsstörun- Brustbeschwerden,organe und der gen, Stauungserschei-

Brustdrüse Menstruationsstörun- nungen der Brust,gene, Gynäkomastie, Brustvergrößerung,

Galaktorrhö, sexuelle vaginaler Ausfluss

Dysfunktion,

Brustschmerzen,

Allgemeine Er- Pyrexie, Asthenie, Gesichtsödem, Hypothermie, Körpertem-ekrankungen und Fatigue, Reaktion an Ödem , Schüttelfrost, Durst, peratur

Beschwerden am der Injektionsstelle Körpertemperatur Arzneimittelent- erniedrigt,

Verabrei- erhöht, anomaler zugssyndrom, Nekrose an

Gang, Abszess an der derchungsort

Thoraxschmerzen, Injektionsstelle, Injektions-

Thoraxbeschwerden, Cellulitis an der stelle, Ulcus

Unwohlsein, Injektionsstelle, an der

Induration Zyste an der Injektions-

Injektionsstelle, stelle

Hämatom an der

Injektionsstelle

Verletzung, Sturz

Vergiftung unddurch Eingriffebedingte

Komplikationena Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist als 'nicht bekannt“ eingestuft, da sie nicht in klinischen Studien mit

Paliperidonpalmitat beobachtet wurden. Sie stammen entweder aus spontanen Berichten nach Markteinführung und die

Häufigkeit kann nicht ermittelt werden oder aus klinischen Studien und/oder Berichten nach Markteinführung mit

Risperidon (alle Darreichungsformen) oder mit oralem Paliperidon.

b Siehe 'Hyperprolaktinämie“ unten.c Siehe 'Extrapyramidale Symptome“ unten.d In placebokontrollierten Studien wurde Diabetes mellitus bei 0,32 % der mit der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitatbehandelten Studienteilnehmer berichtet im Vergleich zu einer Rate von 0,39 % in der Placebogruppe. Die

Gesamtinzidenz aus allen klinischen Studien betrug 0,65 % bei allen mit der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitatbehandelten Studienteilnehmern.

e Schlaflosigkeit schließt ein: Einschlafstörung, Durchschlafstörung; Konvulsion schließt ein: Grand-Mal-Anfall; Ödemschließt ein: generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, eindrückbares Ödem; Menstruationsstörungen schließen ein:verspätete Menstruation, unregelmäßige Menstruation, Oligomenorrhö.

Nebenwirkungen, die mit Risperidon-Formulierungen beobachtet wurden

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon, daher sind die Nebenwirkungsprofile dieser

Substanzen (einschließlich der oralen und injizierbaren Formulierungen) relevant füreinander.

Anaphylaktische Reaktion

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die vorher orales Risperidon oder orales Paliperidontoleriert hatten, in seltenen Fällen über eine anaphylaktische Reaktion nach Anwendung der 1-Monats-

Injektion Paliperidonpalmitat berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien mit TREVICTA haben 5,3% der Studienteilnehmer Reaktionen an der

Injektionsstelle berichtet. Keines dieser Ereignisse war schwerwiegend oder führte zum Absetzen.

Basierend auf den Einschätzungen der Prüfärzte waren in  95% der Bewertungen Induration, Rötungund Schwellung nicht vorhanden oder leicht ausgeprägt. Die subjektive Einschätzung der Schmerzenan der Injektionsstelle auf Basis einer visuellen Analogskala war gering und nahm an Intensität im

Zeitverlauf ab.

Extrapyramidale Symptome (EPS)

In den klinischen Studien mit TREVICTA berichteten die Studienteilnehmer in 3,9%, 0,8%, 0,9%,3,6% bzw. 1,4% der Fälle über Akathisie, Dyskinesie, Dystonie, Parkinsonismus bzw. Tremor.

Extrapyramidale Symptome (EPS) schließt eine gepoolte Analyse der folgenden Begriffe ein:

Parkinsonismus (einschließlich extrapyramidale Beschwerden, extrapyramidale Symptome, On-Off-

Phänomen, Morbus Parkinson, Parkinson-Krise, verstärkte Speichelsekretion, muskuloskelettale

Steifheit, Parkinsonismus, vermehrter Speichelfluss, Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie,

Maskengesicht, Muskelanspannung, Akinesie, Steifheit der Nackenmuskulatur, Muskelsteifheit,parkinsonähnlicher Gang, anomaler Glabellareflex und parkinsonähnlicher Ruhetremor), Akathisie(einschließlich Akathisie, Ruhelosigkeit, Hyperkinesie und Restless-Legs-Syndrom), Dyskinesie(Dyskinesie, Chorea, Bewegungsstörungen, Muskelzuckungen, Choreoathetose, Athetose und

Myoklonie), Dystonie (einschließlich Dystonie, zervikale Spasmen, Emprosthotonus, okulogyrische

Krise, oromandibuläre Dystonie, Risus sardonicus, Tetanie, Hypertonie, Torticollis, unwillkürliche

Muskelkontraktionen, Muskelkontraktur, Blepharospasmus, Okulogyration, Zungenparalyse,

Gesichtsspasmus, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer Spasmus,

Pleurothotonus, Zungenspasmus und Trismus) und Tremor.

In der randomisierten Langzeit-Studie nach Absetzen wurden anomale Erhöhungen des

Körpergewichts um  7% vom doppelblinden Ausgangswert zum doppelblinden Endpunkt bei 10%der Studienteilnehmer in der TREVICTA-Gruppe und 1% der Studienteilnehmer in der Placebogruppeberichtet. Umgekehrt wurden anomale Verringerungen des Körpergewichts ( 7%) vom doppelblinden

Ausgangswert zum doppelblinden Endpunkt bei 1% der Studienteilnehmer in der TREVICTA-Gruppeund 8% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe berichtet. Die mittleren Veränderungen des

Körpergewichts vom doppelblinden Ausgangswert zum doppelblinden Endpunkt betrugen +0,94 kgbzw. -1,28 kg in der TREVICTA- bzw. Placebogruppe.

Hyperprolaktinämie

Während der doppelblinden Phase der randomisierten Langzeit-Studie nach Absetzen wurden

Erhöhungen des Prolaktins über den Referenzbereich hinaus (> 13,13 ng/ml bei Männern und> 26,72 ng/ml bei Frauen) bei einem höheren Prozentsatz von Männern und Frauen in der

TREVICTA-Gruppe als in der Placebogruppe berichtet (9% vs. 3% bzw. 5% vs. 1%). Die mittlere

Veränderung vom doppelblinden Ausgangswert zum doppelblinden Endpunkt betrug in der

TREVICTA-Gruppe +2,90 ng/ml bei Männern (vs. -10,26 ng/ml in der Placebogruppe) und+7,48 ng/ml bei Frauen (vs. -32,93 ng/ml in der Placebogruppe). Eine Frau (2,4%) entwickelte in der

TREVICTA-Gruppe Amenorrhö als Nebenwirkung, während in der Placebogruppe bei Frauen keinepotentiell Prolaktin-assoziierten Nebenwirkungen beobachtet wurden. Es gab in beiden Gruppen keine

Prolaktin-assoziierten Nebenwirkungen bei Männern.

Klasseneffekte

QT-Verlängerungen, ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläres Flimmern, ventrikuläre Tachykardien),plötzliche und unerwartete Todesfälle, Herzstillstand und Torsade de pointes können unter der

Behandlung mit Antipsychotika auftreten.

Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschließlich Fälle von Lungenembolie und Fälle vontiefer Beinvenenthrombose, unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet (Häufigkeitunbekannt).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Allgemeinen sind Anzeichen und Symptome zu erwarten, die sich aus einer Übersteigerung derbekannten pharmakologischen Wirkungen von Paliperidon ergeben, d.h. Benommenheit und

Sedierung, Tachykardie und Hypotonie, QT-Verlängerung und extrapyramidale Symptome. Torsadede Pointes und Kammerflimmern wurden im Zusammenhang mit einer Überdosierung von oralem

Paliperidon berichtet. Im Falle einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit in Betracht gezogenwerden, dass noch andere Arzneimittel beteiligt sind.

Bei der Bewertung der Therapieerfordernisse sowie der Wiederherstellung ist die lange Wirkdauer des

Arzneimittels und die lange Eliminationshalbwertzeit von Paliperidon zu berücksichtigen. Es gibt keinspezifisches Antidot für Paliperidon. Es sind allgemeine unterstützende Maßnahmen zu ergreifen. Die

Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten und eine angemessene Sauerstoffversorgung und

Beatmung ist sicherzustellen.

Es ist sofort mit einer Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion zu beginnen, und diese soll aucheine kontinuierliche Ableitung des EKGs im Hinblick auf mögliche Arrhythmien umfassen. Hypotonieund Kreislaufkollaps sind mit entsprechenden geeigneten Maßnahmen zu behandeln, wie intravenöse

Flüssigkeitszufuhr und/oder Gabe von Sympathomimetika. Im Falle von schweren extrapyramidalen

Symptomen sollen Anticholinergika verabreicht werden. Eine engmaschige Überwachung und

Kontrolle soll bis zur Wiederherstellung des Patienten fortgesetzt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika. ATC-Code: N05AX13

TREVICTA enthält ein Racemat aus (+)- und (-)-Paliperidon.

Paliperidon ist ein selektiver Inhibitor monoaminerger Effekte, dessen pharmakologische

Eigenschaften sich von denen klassischer Neuroleptika unterscheiden. Paliperidon bindet stark anserotonerge 5-HT2- und dopaminerge D2-Rezeptoren. Paliperidon blockiert darüber hinaus auchalpha 1-adrenerge Rezeptoren und blockiert, in geringerem Ausmaß, H1-histaminerge sowie alpha 2-adrenerge Rezeptoren. Die pharmakologische Wirkung der (+)- und (-)-Paliperidon-Enantiomere istqualitativ und quantitativ ähnlich.

Paliperidon bindet nicht an cholinerge Rezeptoren. Obwohl Paliperidon ein starker D2-Antagonist ist,von dem angenommen wird, dass er die Symptome der Schizophrenie mildert, führt es in geringerem

Maße zu einer Katalepsie und Verminderung der motorischen Funktionen als klassische Neuroleptika.

Der dominierende zentrale Serotonin-Antagonismus könnte die Tendenz von Paliperidon zur

Auslösung extrapyramidaler Nebenwirkungen vermindern.

Die Wirksamkeit von TREVICTA bei der Langzeitbehandlung der Schizophrenie wurde bei

Studienteilnehmern, die für mindestens vier Monate stabil mit der 1-Monats-Injektion

Paliperidonpalmitat behandelt wurden und deren letzte zwei Dosen die gleiche Wirkstärke aufwiesen,in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Langzeit-Studie nach Absetzen undeiner doppelblinden, aktiv-kontrollierten Langzeitstudie zur Nicht-Unterlegenheit ermittelt. Dieprimären Endpunkte beider Studien beruhten auf dem Auftreten von Rezidiven.

In der randomisierten Langzeit-Studie nach Absetzen wurden 506 erwachsene Studienteilnehmer, diedie DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, in die offene Übergangsphase eingeschlossen undfür 17 Wochen mit flexiblen Dosen (50-150 mg) 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat behandelt,das in den Delta- oder Glutealmuskel injiziert wurde (Dosisanpassungen fanden in den Wochen 5und 9 statt). Insgesamt erhielten dann in der offenen Übergangsphase 379 Studienteilnehmer eine

Einzeldosis TREVICTA, die in den Delta- oder Glutealmuskel injiziert wurde (die Dosis betrug das3,5-Fache der letzten Dosis der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat). Studienteilnehmer, die am

Ende der 12-wöchigen Stabilisierungsphase als klinisch stabil eingeschätzt wurden, wurden in einerzeitlich variablen doppelblinden Phase im Verhältnis 1:1 zu TREVICTA oder Placebo randomisiert(die TREVICTA-Dosis war die gleiche, wie die zuletzt in der Stabilisierungsphase erhaltene; die

Dosis blieb während der doppelblinden Phase unverändert). In dieser Phase wurden305 Studienteilnehmer mit stabiler Symptomkontrolle zur Behandlung mit TREVICTA (n = 160) oder

Placebo (n = 145) bis zum Rezidiv, frühzeitigen Absetzen oder Studienende randomisiert. Die primäre

Wirksamkeitsvariable war die Zeit bis zum ersten Rezidiv. Aufgrund einer im Voraus geplanten

Zwischenanalyse, die durchgeführt wurde als 283 Studienteilnehmer randomisiert und 42 Rezidivebeobachtet wurden, wurde die Studie beendet.

Basierend auf der finalen Analyse (N = 305) erlitten 42 Studienteilnehmer (29,0%) in der

Placebogruppe und 14 Studienteilnehmer (8,8%) in der TREVICTA-Gruppe ein Rezidiv während der

Doppelblindphase. Eine Hazard Ratio von 3,81 (95% KI: 2,08, 6,99) weist auf eine Erniedrigung des

Rezidiv-Risikos um 74% für TREVICTA im Vergleich zu Placebo hin. Eine Kaplan-Meier-Kurve der

Zeit bis zum Rezidiv pro Behandlungsgruppe wird in Abbildung 1 gezeigt. Es wurde ein statistischsignifikanter Unterschied (p < 0,0001) zwischen den beiden Behandlungsgruppen im Hinblick auf die

Zeit bis zum Rezidiv zugunsten von TREVICTA beobachtet. Die Zeit bis zum Rezidiv der

Placebogruppe (median 395 Tage) war signifikant kürzer als die der TREVICTA-Gruppe (der Mediankonnte aufgrund des geringen Prozentsatzes an Studienteilnehmern mit Rezidiv [8,8%] nicht geschätztwerden).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Rezidiv - Finale Analyse

In der Nicht-Unterlegenheitsstudie wurden 1 429 akut erkrankte Studienteilnehmer (mittlerer PANSS-

Wert zu Beginn: 85,7), die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, in die offene Phaseeingeschlossen und für 17 Wochen mit der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat behandelt. Die

Dosis konnte bei den Injektionen in den Wochen 5 und 9 angepasst werden (d.h. 50 mg, 75 mg,100 mg oder 150 mg) und die Injektion konnte deltoidal oder gluteal erfolgen. Die1 016 Studienteilnehmer, die die Randomisierungskriterien in Woche 14 und 17 erfüllten, wurden für48 Wochen im Verhältnis 1:1 zur Weiterbehandlung mit der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitatoder zur Umstellung auf TREVICTA mit dem 3,5-Fachen der Dosis von Woche 9 und 13 der1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat randomisiert. Die Studienteilnehmer erhielten einmal alle3 Monate TREVICTA und zur Aufrechterhaltung der Verblindung in den anderen Monaten eine

Injektion mit Placebo. Der primäre Endpunkt dieser Studie in Bezug auf die Wirksamkeit war der

Prozentsatz an Studienteilnehmern, die am Ende der 48-wöchigen doppelblinden Phase basierend aufder Kaplan-Meier-Schätzung für 48 Wochen kein Rezidiv entwickelt hatten (TREVICTA: 91,2%,1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat: 90,0%). In beiden Gruppen konnte die mediane Zeit bis zum

Rezidiv aufgrund des geringen Prozentsatzes an Studienteilnehmern mit Rezidiv nicht berechnetwerden. Der Unterschied (95% KI) zwischen den Behandlungsgruppen, die das Nicht-

Unterlegenheitskriterium basierend auf einer Spanne von -10% erreichten, betrug 1,2% (-2,7%, 5,1%).

Somit war die TREVICTA-Behandlungsgruppe derjenigen der 1-Monats-Injektion

Paliperidonpalmitat nicht unterlegen. Die Verbesserung der Funktionsfähigkeit, gemessen anhand des

Personal and Social Performance scale (PSP), die während der offenen Stabilisierungsphase erhobenwurde, wurde während der Doppelblindphase in beiden Behandlungsgruppen aufrecht erhalten.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Rezidiv - TREVICTA und 1-Monats-Injektion

Paliperidonpalmitat im Vergleich

Die Wirksamkeitsergebnisse waren in den Subgruppen (Geschlecht, Alter und ethnische

Zugehörigkeit) in beiden Studien konsistent.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für TREVICTA eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der

Schizophrenie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Aufgrund seiner äußerst geringen Wasserlöslichkeit löst sich die 3-Monatsformulierung von

Paliperidonpalmitat nach der intramuskulären Injektion langsam, bevor sie zu Paliperidon hydrolysiertund im Körperkreislauf resorbiert wird. Die Freisetzung des Wirkstoffes beginnt bereits an Tag 1 unddauert bis zu 18 Monate.

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Daten basieren auf einer populationspharmakokinetischen

Analyse. Nach einer intramuskulären Einzeldosis von TREVICTA steigen die Plasmaspiegel von

Paliperidon mit einer medianen Tmax von 30-33 Tagen allmählich auf die maximale Konzentration.

Nach der intramuskulären Injektion von TREVICTA in Dosen von 175-525 mg in den Deltamuskelwurde im Durchschnitt eine 11-12% höhere Cmax als bei Injektion in den Glutealmuskel beobachtet.

Das Freisetzungsprofil und Dosierungsschema von TREVICTA führt zur Aufrechterhaltungtherapeutischer Konzentrationen. Die Gesamtexposition von Paliperidon nach Anwendung von

TREVICTA war über einen Dosisbereich von 175-525 mg proportional zur Dosis und ungefährproportional zur Dosis für Cmax. Das mittlere Verhältnis der maximalen und minimalen Steady-state-

Werte für eine TREVICTA-Dosis lag nach glutealer Verabreichung bei 1,6 und nach deltoidaler

Verabreichung bei 1,7.

Die Plasmaproteinbindung von racemischem Paliperidon beträgt 74%.

Nach Anwendung von TREVICTA kommt es zu einer Interkonversion der (+)- und (-)-Enantiomerevon Paliperidon, wobei ein AUC(+)- zu (-)-Verhältnis von ca. 1,7 bis 1,8 erreicht wird.

In einer Studie mit oral eingenommenem schnell freisetzendem 14C-Paliperidon wurden eine Wochenach der Anwendung einer oralen Einzeldosis von 1 mg schnell freisetzendem 14C-Paliperidon 59%der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Dies deutet darauf hin, dass Paliperidon in der

Leber nicht extensiv metabolisiert wird. Ca. 80% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin und11% in den Fäzes wiedergefunden. In vivo wurden vier Stoffwechselwege identifiziert, wobei aufkeinen mehr als 10% der Dosis entfallen: Dealkylierung, Hydroxylierung, Dehydrogenierung und

Benzisoxazol-Abspaltung. Obwohl In-vitro-Studien auf eine mögliche Beteiligung von CYP2D6 und

CYP3A4 an der Metabolisierung von Paliperidon hindeuten, gab es in vivo keine Hinweise auf einesignifikante Rolle dieser Isoenzyme bei der Metabolisierung von Paliperidon.

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen erkennbaren Unterschied zwischenextensiven Metabolisierern und langsamen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten in Bezug auf diescheinbare Clearance von Paliperidon nach Anwendung von oralem Paliperidon. In-vitro-Studien anhumanen Lebermikrosomen zeigten keine wesentliche Hemmwirkung von Paliperidon auf die

Metabolisierung von Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450-Isoenzyme einschließlich CYP1A2,

CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert werden.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Paliperidon ein P-gp-Substrat und ein schwacher P-gp-

Inhibitor bei hohen Konzentrationen ist. In-vivo-Daten liegen nicht vor und die klinische Relevanz istunbekannt.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse lag die mediane apparente

Halbwertszeit von Paliperidon nach Anwendung von TREVICTA über den Dosisbereich von175-525 mg zwischen 84-95 Tagen nach deltoidaler Anwendung und 118-139 Tagen nach glutealer

Injektion des 3-Monats-Paliperidonpalmitats im Vergleich zu anderen Paliperidonformulierungen

TREVICTA wurde entwickelt, um therapeutische Konzentrationen von Paliperidon über einen

Zeitraum von 3 Monaten aufrechtzuerhalten, während die 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitatmonatlich angewendet wird. Wenn TREVICTA in Dosen angewendet wird, die 3,5-fach über der derentsprechenden 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat liegen (siehe Abschnitt 4.2), führt dies zu

Paliperidon-Expositionen, die vergleichbar mit denen der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat undmit denen der einmal täglich eingenommenen Paliperidon-Retardtabletten sind. Der

Expositionsbereich von TREVICTA umfasst den Expositionsbereich für die zugelassenen

Dosierungsstärken der Paliperidon-Retardtabletten.

Paliperidon wird nicht extensiv in der Leber metabolisiert. Zwar wurde TREVICTA nicht bei

Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion untersucht, bei Patienten mit leichter odermittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich. Ineiner Studie mit oralem Paliperidon bei Studienteilnehmern mit mittelschwerer Einschränkung der

Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) waren die Plasmakonzentrationen von freiem Paliperidonähnlich denen gesunder Studienteilnehmer. Paliperidon wurde bei Patienten mit schwerer

Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht.

TREVICTA wurde bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion nicht systematisch untersucht.

Die Disposition einer oralen Einzeldosis einer 3 mg Paliperidon-Retardtablette wurde an

Studienteilnehmern mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Die

Elimination des Paliperidons nahm mit reduzierter geschätzter Kreatinin-Clearance ab. Die Gesamt-

Clearance von Paliperidon war bei Studienteilnehmern mit leichter Einschränkung der Nierenfunktionum 32% (CrCl = 50 bis < 80 ml/min), mit mäßiger Einschränkung um 64% (CrCl = 30 bis< 50 ml/min) und mit schwerer Einschränkung um 71% (CrCl = 10 bis < 30 ml/min) verringert. Diesentspricht einer durchschnittlichen 1,5-, 2,6- bzw. 4,8-fachen Erhöhung der Exposition (AUCinf) im

Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern.

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine Anzeichen für altersspezifische

Unterschiede in der Pharmakokinetik.

Body-Mass-Index (BMI)/Körpergewicht

Bei übergewichtigen und adipösen Studienteilnehmern wurde eine niedrigere Cmax beobachtet. Imapparenten Steady-state mit TREVICTA waren die Minimalkonzentrationen zwischennormalgewichtigen, übergewichtigen und adipösen Studienteilnehmern vergleichbar.

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine Anzeichen für ethnische Unterschiede inder Pharmakokinetik.

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine Anzeichen für geschlechtsspezifische

Unterschiede in der Pharmakokinetik.

Rauchen

Aus In-vitro-Studien mit Enzymen der menschlichen Leber geht hervor, dass Paliperidon kein Substratvon CYP1A2 ist; Rauchen sollte daher keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paliperidonhaben. Die Auswirkung des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Paliperidon wurde mit

TREVICTA nicht untersucht. Eine populationspharmakokinetische Auswertung auf Grundlage von

Daten mit oralen Paliperidon-Retardtabletten zeigte eine leicht niedrigere Exposition mit Paliperidonbei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern. Dieser Unterschied ist jedoch vermutlich nicht vonklinischer Relevanz.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von intramuskulär injiziertem Paliperidonpalmitat (die1-Monats-Formulierung) und oral verabreichtem Paliperidon an Ratten und Hunden zeigtenhauptsächlich pharmakologische Effekte, wie Sedierung und Prolaktin-vermittelte Wirkungen auf die

Brustdrüsen und Genitalien. Bei mit Paliperidonpalmitat behandelten Tieren wurde eine

Entzündungsreaktion an der intramuskulären Injektionsstelle beobachtet. In einigen Fällen kam es zu

Abszessbildung.

In Reproduktionsstudien an Ratten unter Verwendung von oralem Risperidon, welches bei der Ratteund beim Menschen extensiv in Paliperidon umgewandelt wird, wurden unerwünschte Effekte auf das

Geburtsgewicht und das Überleben der Nachkommen beobachtet. Nach intramuskulärer

Verabreichung von Paliperidonpalmitat bei trächtigen Ratten bis zur höchsten Dosis (160 mg/kg/Tag)wurden keine Embryotoxizität oder Fehlbildungen beobachtet. Dies entspricht einer 2,2-fachen

Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 525 mg. Andere Dopamin-

Antagonisten wirkten sich negativ auf das Lernvermögen und die motorische Entwicklung der

Nachkommen aus, wenn sie bei trächtigen Tieren angewendet wurden.

Paliperidonpalmitat und Paliperidon waren nicht genotoxisch. In Studien an Ratten und Mäusen zur

Kanzerogenität von Risperidon bei oraler Anwendung wurde eine erhöhte Häufigkeit von

Hypophysenadenomen (Maus), endokrinen Pankreasadenomen (Ratte) und Brustdrüsenadenomen(beide Spezies) beobachtet. Das kanzerogene Potenzial von intramuskulär injiziertem

Paliperidonpalmitat wurde an Ratten untersucht. Es wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der

Inzidenz von Brustdrüsenadenokarzinomen bei weiblichen Ratten bei 10, 30 und 60 mg/kg/Monatbeobachtet. Männliche Ratten zeigten eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von

Brustdrüsenadenomen und -karzinomen bei 30 und 60 mg/kg/Monat. Dies entspricht dem 0,6- bzw.1,2-fachen Expositionswert bei der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen von 525 mg. Beidiesen Tumoren besteht ein möglicher Zusammenhang mit einem anhaltenden Dopamin-D2-

Antagonismus sowie mit einer Hyperprolaktinämie. Die Relevanz dieser Erkenntnisse zu Tumoren bei

Nagern in Bezug auf ein Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Macrogol 4 000

Citronensäure-Monohydrat

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

175 mg0,88 ml Suspension in einer Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer) mit Kolbenstopfen, Backstop und

Spitzenkappe (Bromobutylkautschuk) mit einer dünnwandigen 22G 1,5-Zoll-Sicherheitskanüle(0,72 mm x 38,1 mm) und einer dünnwandigen 22G 1-Zoll-Sicherheitskanüle (0,72 mm × 25,4 mm).

263 mg1,32 ml Suspension in einer Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer) mit Kolbenstopfen, Backstop und

Spitzenkappe (Bromobutylkautschuk) mit einer dünnwandigen 22G 1,5-Zoll-Sicherheitskanüle(0,72 mm x 38,1 mm) und einer dünnwandigen 22G 1-Zoll-Sicherheitskanüle (0,72 mm × 25,4 mm).

350 mg1,75 ml Suspension in einer Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer) mit Kolbenstopfen, Backstop und

Spitzenkappe (Bromobutylkautschuk) mit einer dünnwandigen 22G 1,5-Zoll-Sicherheitskanüle(0,72 mm x 38,1 mm) und einer dünnwandigen 22G 1-Zoll-Sicherheitskanüle (0,72 mm × 25,4 mm).

525 mg2,63 ml Suspension in einer Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer) mit Kolbenstopfen, Backstop und

Spitzenkappe (Bromobutylkautschuk) mit einer dünnwandigen 22G 1,5-Zoll-Sicherheitskanüle(0,72 mm x 38,1 mm) und einer dünnwandigen 22G 1-Zoll-Sicherheitskanüle (0,72 mm × 25,4 mm).

Die Packung enthält 1 Fertigspritze und 2 Kanülen

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Vollständige Hinweise zur Anwendung und Handhabung von TREVICTA finden sich in der

Packungsbeilage (siehe Die folgenden Informationen sind für Ärzte oder medizinisches Fachpersonalbestimmt).

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/14/971/007

EU/1/14/971/008

EU/1/14/971/009

EU/1/14/971/010

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. Dezember 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.