TRESIBA 100U / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Tresiba 200 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Ein Fertigpen enthält 300 Einheiten Insulin degludec in 3 ml Lösung.

1 ml Lösung enthält 100 Einheiten Insulin degludec* (entsprechend 3,66 mg Insulin degludec).

Tresiba 200 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Ein Fertigpen enthält 600 Einheiten Insulin degludec in 3 ml Lösung.

1 ml Lösung enthält 200 Einheiten Insulin degludec* (entsprechend 7,32 mg Insulin degludec).

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

Eine Patrone enthält 300 Einheiten Insulin degludec in 3 ml Lösung.

1 ml Lösung enthält 100 Einheiten Insulin degludec* (entsprechend 3,66 mg Insulin degludec).

*Gentechnisch hergestellt in Saccharomyces cerevisiae durch rekombinante DNS-Technologie.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Injektionslösung (FlexTouch).

Tresiba 200 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Injektionslösung (FlexTouch).

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

Injektionslösung (Penfill).

Klare, farblose, neutrale Lösung.

Behandlung des Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von1 Jahr.

Dieses Arzneimittel ist ein Basalinsulin zur einmal täglichen tageszeitunabhängigen subkutanen

Anwendung, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Tageszeit.

Die Wirkstärke von Insulinanaloga einschließlich Insulin degludec wird in Einheiten ausgedrückt.

Eine (1) Einheit Insulin degludec entspricht 1 Internationalen Einheit Humaninsulin, 1 Einheit Insulinglargin (100 Einheiten/ml) oder 1 Einheit Insulin detemir.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 kann dieses Arzneimittel allein oder in einer Kombinationmit oralen Antidiabetika, GLP-1-Rezeptoragonisten und Bolusinsulin angewendet werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Bei Diabetes mellitus Typ 1 muss Tresiba mit kurz/schnell wirkendem Insulin kombiniert werden, umden mahlzeitenbezogenen Insulinbedarf zu decken.

Tresiba muss entsprechend des Bedarfes des einzelnen Patienten dosiert werden. Es wird empfohlen,die Blutzuckereinstellung über eine Dosisanpassung anhand der Nüchternplasmaglucose zuoptimieren.

Eine Anpassung der Dosis kann bei verstärkter körperlicher Aktivität, Änderung der

Ernährungsgewohnheiten oder während Begleiterkrankungen notwendig sein.

Tresiba 100 Einheiten/ml und Tresiba 200 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Tresiba steht in zwei Stärken zur Verfügung. Bei beiden wird die benötigte Dosis in Einheiteneingestellt. Die Dosisschritte unterscheiden sich jedoch bei den beiden Stärken des Arzneimittels.

* Bei Tresiba 100 Einheiten/ml kann pro Injektion eine Dosis von 1-80 Einheiten gegebenwerden, einstellbar in Schritten von 1 Einheit.

* Bei Tresiba 200 Einheiten/ml kann pro Injektion eine Dosis von 2-160 Einheiten gegebenwerden, einstellbar in Schritten von 2 Einheiten. Die Dosis wird mit der Hälfte des Volumensvon Basalinsulinarzneimitteln mit 100 Einheiten/ml erreicht.

Die Dosisanzeige zeigt unabhängig von der Stärke stets die Anzahl der Einheiten, daher darf bei der

Umstellung eines Patienten auf eine neue Stärke keine Dosisumrechnung vorgenommen werden.

Flexibilität hinsichtlich des Dosierungszeitpunkts

Wenn die Anwendung zur gleichen Tageszeit nicht möglich ist, ermöglicht Tresiba eine flexible

Anpassung des Zeitpunkts der Anwendung (siehe Abschnitt 5.1). Es müssen immer mindestens8 Stunden zwischen den Injektionen liegen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die

Flexibilität hinsichtlich des Dosierungszeitpunkts von Tresiba bei Kindern und Jugendlichen vor.

Patienten, die eine Dosis vergessen haben, werden angewiesen, sich diese zu geben, sobald sie esbemerken und anschließend zu ihrem gewohnten einmal täglichen Dosierungsschema zurückzukehren.

Anfangsphase

Die empfohlene anfängliche Dosis pro Tag liegt bei 10 Einheiten. Anschließend sollte die Dosisindividuell angepasst werden.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1

Tresiba muss einmal täglich in Kombination mit mahlzeitenbezogenem Insulin angewendet werdenund erfordert eine anschließende individuelle Anpassung der Dosis.

Umstellung von anderen Insulinarzneimitteln

Es wird eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers während der Umstellung und in dennachfolgenden Wochen empfohlen. Dosis und Zeitpunkt der Gabe gleichzeitig angewendeter schnelloder kurz wirkender Insulinarzneimittel oder einer anderen begleitenden antidiabetischen Behandlungmüssen eventuell angepasst werden.

Für Patienten mit Typ 2 Diabetes, die einmal täglich mit Basal-, Basal-Bolus-, Misch- oder selbstgemischtem Insulin behandelt werden, kann die Umstellung von Basalinsulin auf Tresiba basierendauf der vorherigen Basalinsulindosis in Einheiten eins zu eins vorgenommen werden. Anschließendsollte die Dosis individuell angepasst werden.

Eine Dosisreduktion von 20 % basierend auf der vorherigen Basalinsulindosis, gefolgt von einerindividuellen Dosisanpassung, sollte in Betracht gezogen werden, bei

- Umstellung von zweimal täglichem Basalinsulin auf Tresiba

- Umstellung von Insulin glargin (300 Einheiten/ml) auf Tresiba

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1

Für Patienten mit Typ 1 Diabetes kann eine Dosisreduktion von 20 %, basierend auf der vorherigen

Basalinsulindosis oder dem basalen Anteil einer kontinuierlichen Insulininfusionstherapie, in Betrachtgezogen werden. Anschließend sollte die Dosis basierend auf der glykämischen Antwort individuellangepasst werden.

Anwendung von Tresiba in Kombination mit GLP-1-Rezeptoragonisten bei Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2

Wenn Tresiba zusätzlich zu GLP-1-Rezeptoragonisten gegeben wird, beträgt die empfohleneanfängliche Dosis pro Tag 10 Einheiten, gefolgt von einer individuellen Anpassung der Dosis.

Wenn GLP-1-Rezeptoragonisten zusätzlich zu Tresiba gegeben werden, wird empfohlen, die Dosisvon Tresiba um 20 % zu reduzieren, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren. Anschließendsollte die Dosis individuell angepasst werden.

Tresiba kann bei älteren Patienten angewendet werden. Die Überwachung des Blutzuckers mussintensiviert und die Insulindosis individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Tresiba kann bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen angewendet werden. Die

Überwachung des Blutzuckers muss intensiviert und die Insulindosis individuell angepasst werden(siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern unter 1 Jahrvor. Dieses Arzneimittel kann bei Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von 1 Jahr angewendetwerden (siehe Abschnitt 5.1). Wenn von Basalinsulin auf Tresiba umgestellt wird, muss eine

Dosisreduktion des Basal- und Bolusinsulins auf individueller Basis in Betracht gezogen werden, umdas Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).

Nur zur subkutanen Anwendung.

Tresiba darf nicht intravenös angewendet werden, da dies zu schweren Hypoglykämien führen kann.

Dieses Arzneimittel darf nicht intramuskulär angewendet werden, da dies die Resorption verändernkönnte.

Dieses Arzneimittel darf nicht in Insulininfusionspumpen verwendet werden.

Tresiba darf nicht aus der Patrone des Fertigpens in eine Spritze aufgezogen werden (siehe Abschnitt4.4).

Tresiba wird subkutan mittels Injektion in den Oberschenkel, den Oberarm oder die Bauchdeckeverabreicht. Innerhalb desselben Bereichs sind die Injektionsstellen stets regelmäßig zu wechseln, umdas Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4.

und 4.8).

Die Patienten müssen angewiesen werden, immer eine neue Nadel zu verwenden. Die

Wiederverwendung von Nadeln eines Insulinpens erhöht das Risiko von verstopften Nadeln, was eine

Unter- oder Überdosierung verursachen kann. Im Falle von verstopften Nadeln müssen Patienten den

Anweisungen in der Bedienungsanleitung, die der Gebrauchsinformation angehängt ist, folgen (siehe

Abschnitt 6.6).

Tresiba 100 Einheiten/ml und Tresiba 200 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Tresiba wird in einem Fertigpen (FlexTouch) geliefert, der für die Verwendung mit NovoFine oder

NovoTwist Injektionsnadeln vorgesehen ist.

- Der Fertigpen mit 100 Einheiten/ml gibt 1-80 Einheiten in Schritten von 1 Einheit ab.

- Der Fertigpen mit 200 Einheiten/ml gibt 2-160 Einheiten in Schritten von 2 Einheiten ab.

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

Tresiba wird in einer Patrone (Penfill) geliefert, die zur Verwendung mit Insulininjektionssystemenvon Novo Nordisk und mit NovoFine oder NovoTwist Injektionsnadeln vorgesehen ist.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Das Auslassen einer Mahlzeit oder ungeplante, anstrengende körperliche Aktivität kann zu einer

Hypoglykämie führen.

Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis im Verhältnis zum Insulinbedarf zu hoch ist(siehe Abschnitte 4.5, pct. 4.8 und 4.9).

Bei Kindern sollte darauf geachtet werden, dass die Insulindosis (speziell bei Basal-Bolus-Therapie)mit der Nahrungsaufnahme und den körperlichen Aktivitäten abgestimmt ist, um das Risiko einer

Hypoglykämie zu minimieren.

Patienten, deren Blutzuckereinstellung sich beispielsweise durch eine intensivierte Insulintherapiedeutlich verbessert hat, können die Warnsymptome einer Hypoglykämie verändert wahrnehmen undmüssen dementsprechend beraten werden. Bei Patienten mit schon lange bestehendem Diabetesmellitus verschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome.

Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen und Fieber, erhöhen in der Regel den Insulinbedarfdes Patienten. Begleiterkrankungen der Nieren, Leber oder Erkrankungen mit Einfluss auf

Nebennieren, Hirnanhang- oder Schilddrüse können eine Anpassung der Insulindosis erforderlichmachen.

Wie bei anderen Basalinsulinarzneimitteln kann die länger anhaltende Wirkung von Tresiba die

Erholung von einer Hypoglykämie verzögern.

In Situationen mit schwerer Hyperglykämie wird die Anwendung von schnell wirkendem Insulinempfohlen.

Eine unzureichende Dosierung und/oder das Unterbrechen der Therapie kann bei Patienten, die Insulinbenötigen, zu Hyperglykämie und möglicherweise zu diabetischer Ketoazidose führen. Darüber hinauskönnen auch Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen, zu Hyperglykämie führen und dadurcheinen erhöhten Insulinbedarf bewirken.

Die ersten Symptome einer Hyperglykämie entwickeln sich gewöhnlich allmählich über Stunden bzw.

Tage. Dazu gehören Durstgefühl, verstärkter Harndrang, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit,gerötete trockene Haut, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit sowie nach Aceton riechender Atem. Bei

Diabetes mellitus Typ 1 können unbehandelte Hyperglykämien zu diabetischer Ketoazidose führen,die tödlich sein kann.

Umstellung von anderen Insulinarzneimitteln

Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp, -hersteller oder eine andere

Insulinmarke muss unter medizinischer Überwachung erfolgen und kann eine Veränderung der Dosiserforderlich machen.

Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risikoeiner Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren. Es besteht das potenzielle Risikoeiner verzögerten Insulinresorption und einer schlechteren Blutzuckerkontrolle nach Insulininjektionenan Stellen mit diesen Reaktionen. Bei einem plötzlichen Wechsel der Injektionsstelle zu einem nichtbetroffenen Bereich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypoglykämie führte. Nach einem Wechselder Injektionsstelle von einem betroffenen zu einem nicht betroffenen Bereich wird eine Überwachungdes Blutzuckers empfohlen und eine Dosisanpassung der Antidiabetika kann in Erwägung gezogenwerden.

Kombination von Pioglitazon und Insulinarzneimitteln

Es gibt Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulininsbesondere Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung von Herzinsuffizienz gegeben wurde.

Dies sollte beachtet werden, falls eine Behandlung mit der Kombination von Pioglitazon und Tresibaerwogen wird. Falls die Kombination angewendet wird, müssen die Patienten hinsichtlich Anzeichenund Symptomen von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen beobachtet werden.

Pioglitazon muss beim Auftreten jeder Verschlechterung kardialer Symptome abgesetzt werden.

Eine Intensivierung der Insulintherapie mit einer abrupten Verbesserung der Blutzuckereinstellungkann mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie verbunden sein,während eine langfristige Verbesserung der Blutzuckereinstellung das Risiko für ein Fortschreiten derdiabetischen Retinopathie mindert.

Vermeidung von Medikationsfehlern

Die Patienten müssen angewiesen werden, vor jeder Injektion immer das Insulin-Etikett zuüberprüfen, um versehentliche Verwechslungen zwischen den beiden unterschiedlichen Stärken von

Tresiba und anderen Insulinarzneimitteln zu vermeiden.

Die Patienten müssen die eingestellten Einheiten auf der Dosisanzeige des Pens visuell überprüfen.

Voraussetzung für eine Selbstinjektion durch den Patienten ist daher, dass dieser die Dosisanzeige aufdem Pen ablesen kann. Blinde oder sehbehinderte Patienten müssen aufgefordert werden, sich immervon einer gut sehenden Person helfen zu lassen, die im Umgang mit dem Insulininjektionsgerätgeschult wurde.

Um Dosierungsfehler und eine potentielle Überdosierung zu vermeiden, dürfen Patienten undmedizinisches Fachpersonal niemals eine Spritze zum Aufziehen des Arzneimittels aus der Patrone im

Fertigpen verwenden.

Im Falle von verstopften Nadeln müssen Patienten den Anweisungen in der Bedienungsanleitung, dieder Gebrauchsinformation angehängt ist, folgen (siehe Abschnitt 6.6).

Insulin-Antikörper

Die Anwendung von Insulin kann die Bildung von Insulin-Antikörpern verursachen. In seltenen Fällenkann das Vorhandensein solcher Insulin-Antikörper eine Anpassung der Insulindosis zur Korrektur der

Entwicklung von Hyper- oder Hypoglykämien erforderlich machen.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Von etlichen Arzneimitteln ist bekannt, dass sie den Glucosestoffwechsel beeinflussen.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf senken

Orale Antidiabetika, GLP-1-Rezeptoragonisten, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer),

Betarezeptorenblocker, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Salicylate, anabole Steroideund Sulfonamide.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf erhöhen

Orale Kontrazeptiva, Thiazide, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika,

Wachstumshormon und Danazol.

Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.

Octreotid/Lanreotid kann den Insulinbedarf sowohl senken als auch erhöhen.

Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin verstärken oder verringern.

Die Anwendung von Tresiba bei schwangeren Frauen mit Diabetes wurde in einer Interventionsstudieuntersucht (siehe Abschnitt 5.1). Eine moderate Menge an klinischen Studiendaten und Daten nach

Markteinführung (post-Marketing) bei schwangeren Frauen (mehr als 400 Schwangerschaftsausgänge)weisen nicht auf fetale Fehlbildungen oder fetale/neonatale Toxizität hin. Tierexperimentelle

Reproduktionsstudien haben hinsichtlich der Embryotoxizität und Teratogenität keinen Unterschiedzwischen Insulin degludec und Humaninsulin gezeigt.

Falls klinisch notwendig, kann eine Behandlung mit Tresiba während der Schwangerschaft in Betrachtgezogen werden.

Generell sollten Frauen mit Diabetes, die eine Schwangerschaft planen bzw. bereits schwanger sind,intensiver überwacht und die Blutzuckerkontrolle sollte intensiviert werden. Im ersten Trimenonnimmt gewöhnlich der Insulinbedarf ab, steigt aber anschließend im Verlauf des zweiten und dritten

Trimenons wieder an. Nach der Entbindung kehrt der Insulinbedarf gewöhnlich schnell wieder auf das

Niveau vor der Schwangerschaft zurück. Eine engmaschige Überwachung der Blutzuckereinstellungwird empfohlen, und die Insulindosis sollte individuell angepasst werden.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung von Tresiba während der Stillzeit vor.

Bei Ratten ging Insulin degludec in die Milch über; die Konzentration in der Milch war jedochgeringer als im Plasma.

Es ist nicht bekannt, ob Insulin degludec beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es wirdangenommen, dass keine Auswirkungen auf den Stoffwechsel des gestillten Neugeborenen/Säuglingsbestehen.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben bei Insulin degludec keine Auswirkungen auf die

Fertilität gezeigt.

Dieses Arzneimittel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Eine Hypoglykämie kann jedoch die Konzentrations-und Reaktionsfähigkeit eines Patienten herabsetzen. Dies kann in Situationen, in denen diese

Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von

Maschinen) ein Risiko darstellen.

Patienten müssen angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämienbeim Führen von Fahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episodenoder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen besonderswichtig. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Fahrzeugs ratsam ist.

Die während der Behandlung am häufigsten gemeldete Nebenwirkung ist Hypoglykämie (siehe

Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten).

Die unten dargestellten Nebenwirkungen basieren auf Daten aus klinischen Studien und sind nach

Systemorganklassen gemäß MedDRA-Datenbank aufgeführt. Die Häufigkeiten sind nach derfolgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Immunsystems Selten Überempfindlichkeit

Urtikaria

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Hypoglykämie

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich Lipodystrophie

Unterhautzellgewebes Nicht bekannt Kutane Amyloidose†

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle

Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich Peripheres Ödem† Arzneimittelnebenwirkung aus Meldungen nach Markteinführung.

Bei der Anwendung von Insulinpräparaten kann es zu allergischen Reaktionen kommen. Allergische

Sofortreaktionen auf das Insulin selbst oder die sonstigen Bestandteile können lebensbedrohlich sein.

Bei der Anwendung von Tresiba wurden selten Fälle von Überempfindlichkeit (manifestiert durch

Anschwellen der Zunge und Lippen, Diarrhoe, Übelkeit, Müdigkeit und Juckreiz) und Urtikariagemeldet.

Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis in Relation zum Insulinbedarf zu hoch ist.

Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und mit einervorübergehenden oder dauerhaften Störung der Gehirnfunktion oder sogar dem Tod enden. Die

Symptome einer Hypoglykämie treten in der Regel plötzlich auf. Diese können sein: kalter Schweiß,kalte blasse Haut, Ermattung, Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder

Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, Heißhunger, Sehstörungen,

Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen.

Lipodystrophie (einschließlich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) und kutane Amyloidose können an der

Injektionsstelle auftreten und die lokale Insulinresorption verzögern. Ein regelmäßiges Wechseln der

Injektionsstelle innerhalb des jeweiligen Injektionsbereiches kann helfen, diese Reaktionen zureduzieren oder zu verhindern (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die mit Tresiba behandelt wurden, traten Reaktionen an der Injektionsstelle(einschließlich Hämatomen, Schmerzen, Hämorrhagien, Erythemen, Knötchen, Schwellungen,

Verfärbungen, Juckreiz, Wärme und Ablagerungen an der Injektionsstelle) auf. Diese Reaktionen sindin der Regel leicht und vorübergehend und verschwinden normalerweise im Laufe der Behandlung.

Tresiba wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren angewendet, um diepharmakokinetischen Eigenschaften zu untersuchen (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und

Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurden in einer Langzeitstudie bei Kindern im Alter von 1bis unter 18 Jahren gezeigt. Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern und

Jugendlichen weisen nicht auf Unterschiede zu den Erfahrungen in der Gesamtbevölkerung mit

Diabetes hin (siehe Abschnitt 5.1).

Andere spezielle Populationen

Basierend auf den Ergebnissen aus klinischen Studien weisen Häufigkeit, Art und Schwere derbeobachteten Nebenwirkungen bei älteren Patienten und Patienten mit Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen nicht auf einen Unterschied zu den allgemeinen Erfahrungen in der

Gesamtbevölkerung hin.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Für Insulin kann keine spezifische Überdosierung angegeben werden. Eine Hypoglykämie kann sichjedoch stufenweise entwickeln, wenn, verglichen mit dem Bedarf des Patienten, zu hohe Dosengegeben werden:

* Leichte Hypoglykämien können durch orale Gabe von Glucose bzw. anderen zuckerhaltigen

Lebensmitteln behandelt werden. Der Patient sollte deshalb immer glucosehaltige Lebensmittelbei sich haben.

* Schwere Hypoglykämien, bei denen sich der Patient nicht selbst helfen kann, können mitintramuskulärer oder subkutaner Injektion von Glucagon (0,5 bis 1 mg), die von einergeschulten Person gegeben wird, oder der intravenösen Gabe von Glucose durch einen Arztbehandelt werden. Spricht der Patient nicht innerhalb von 10 bis 15 Minuten auf Glucagon an,ist Glucose intravenös zu geben. Sobald der Patient wieder bei Bewusstsein ist, empfiehlt sichdie orale Gabe von Kohlenhydraten, um einen Rückfall zu vermeiden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend.

ATC-Code: A10AE06.

Insulin degludec bindet spezifisch an den humanen Insulinrezeptor und führt zur selbenpharmakologischen Wirkung wie Humaninsulin.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin beruht auf der verstärkten Aufnahme von Glucose nach

Bindung von Insulin an Insulinrezeptoren in Muskel- und Fettzellen und der gleichzeitigen Hemmungder Freisetzung von Glucose aus der Leber.

Tresiba ist ein Basalinsulin, welches bei der subkutanen Injektion lösliche Multihexamere bildet.

Dadurch entsteht ein Depot, aus dem langsam und gleichmäßig Insulin degludec in den Blutkreislaufresorbiert wird, wodurch eine flache und stabile blutzuckersenkende Wirkung von Tresiba entsteht(siehe Abbildung 1). Während eines Zeitraums von 24 Stunden war unter der einmal täglichen Gabedie blutzuckersenkende Wirkung von Tresiba, im Gegensatz zu Insulin glargin, gleichmäßig zwischenden ersten und zweiten 12 Stunden verteilt (AUCGIR, 0-12 Std., SS/AUCGIR, gesamt, SS = 0,5).

Zeit seit der Injektion (Stunden)

Behandlung IDeg 0,6 Einheiten/kg

Abbildung 1 Profil der Glucose-Infusionsrate, geglättet, Steady State - Profile im Mittel0-24 Stunden - IDeg 100 Einheiten/ml 0,6 Einheiten/kg - Studie 1987

Die Wirkdauer von Tresiba liegt über 42 Stunden hinaus im therapeutischen Dosierungsbereich.

Der Steady State wird nach 2 - 3 Tagen der Anwendung erreicht.

Die Variabilität von Tag zu Tag, ausgedrückt als Variationskoeffizient für die blutzuckersenkende

Wirkung innerhalb eines Dosierungsintervalls von 0-24 Stunden im Steady State (AUCGIR, τ, SS),beträgt für Insulin degludec 20 % und ist im Vergleich zu Insulin glargin (100 Einheiten/ml)signifikant niedriger.

Die blutzuckersenkende Gesamtwirkung von Tresiba steigt bei höheren Dosen linear an.

Die blutzuckersenkende Gesamtwirkung ist bei Tresiba 100 Einheiten/ml und 200 Einheiten/ml nach

Anwendung der gleichen Dosis der beiden Arzneimittel vergleichbar.

Bei der Pharmakodynamik dieses Arzneimittels besteht kein klinisch relevanter Unterschied zwischenälteren und jüngeren erwachsenen Patienten.

Es wurden 11 multinationale klinische Studien mit einer Dauer von 26 oder 52 Wochen als parallelrandomisierte, kontrollierte, unverblindete Treat-to-Target-Studien durchgeführt. Hierbei wurdeninsgesamt 4.275 Patienten (1.102 mit Diabetes mellitus Typ 1 und 3.173 Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2) mit Tresiba behandelt.

Glucose-Infusionsrate (mg/(kg*min))

Die Wirkung von Tresiba wurde in unverblindeten Studien getestet bei Patienten mit Diabetes mellitus

Typ 1 (Tabelle 2), bei Insulin-naiven Patienten (Ersttherapie mit Insulin bei Diabetes mellitus Typ 2,

Tabelle 3) und früheren Insulinanwendern (Intensivierung der Therapie bei Diabetes mellitus Typ 2,

Tabelle 4) mit festem und auch mit flexiblem Injektionszeitpunkt (Tabelle 5), und die

Nichtunterlegenheit bei der Senkung des HbA1c vom Studienbeginn bis zum Studienende wurde inallen Studien gegenüber allen Vergleichsmedikationen (Insulin detemir und Insulin glargin(100 Einheiten/ml)) bestätigt. Während Tresiba bezüglich der Verbesserungen des HbA1c gegenüberanderen Insulinarzneimitteln nicht unterlegen war, war Tresiba Sitagliptin bei der Senkung des HbA1cstatistisch signifikant überlegen (Tabelle 4).

In einer prospektiv geplanten Metaanalyse über sieben unverblindete konfirmatorische Treat-to-

Target-Studien mit Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 war Tresiba im Vergleich zu

Insulin glargin (100 Einheiten/ml) (angewendet entsprechend der Zulassung) hinsichtlich dergeringeren Anzahl von therapiebedingten bestätigten hypoglykämischen Episoden (bedingt durcheinen Vorteil bei Diabetes mellitus Typ 2, siehe Tabelle 1) und nächtlicher bestätigterhypoglykämischer Episoden überlegen. Die Reduktion von Hypoglykämien wurde bei Tresiba miteinem niedrigeren durchschnittlichen Nüchternplasmaglucose-Wert erreicht als bei Insulin glargin.

Tabelle 1 Hypoglykämien, Ergebnisse der Metaanalyse

Bestätigte Hypoglykämiena

Geschätztes Risikoverhältnis (Insulin degludec/Insulin glargin) Gesamt Nächtlich

Diabetes mellitus Typ 1 + Typ 2 (zusammengenommen) 0,91* 0,74*

Erhaltungsphase b 0,84* 0,68*

Ältere Patienten  65 Jahre 0,82 0,65*

Diabetes mellitus Typ 1 1,10 0,83

Erhaltungsphase b 1,02 0,75*

Diabetes mellitus Typ 2 0,83* 0,68*

Erhaltungsphase b 0,75* 0,62*

Nur Basaltherapie bei vorher Insulin-naiven Patienten 0,83* 0,64*

* Statistisch signifikant. a Bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden definiert, die durch einen Plasmaglucosewert von< 3,1 mmol/l oder dadurch bestätigt wurden, dass der Patient Fremdhilfe benötigte. Nächtliche bestätigte Hypoglykämienwurden als Episoden zwischen Mitternacht und 06:00 Uhr definiert. b Episoden ab 16. Woche.

Es tritt keine klinisch relevante Entwicklung von Insulin-Antikörpern nach einer Langzeitbehandlungmit Tresiba auf.

Tabelle 2 Ergebnisse aus unverblindeten klinischen Studien mit Patienten mit Diabetes mellitus

Typ 152-wöchige Behandlung 26-wöchige Behandlung

Tresiba1 Insulin glargin Tresiba1 Insulin(100 Einheiten/ml)1 detemir1

N 472 157 302 153

HbA1c (%)

Studienende 7,3 7,3 7,3 7,3

Änderung im Mittel -0,40 -0,39 -0,73 -0,65

Unterschied: -0,01 [-0,14; 0,11] Unterschied: -0,09 [-0,23; 0,05]

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Studienende 7,8 8,3 7,3 8,9

Änderung im Mittel -1,27 -1,39 -2,60 -0,62

Unterschied: -0,33 [-1,03; 0,36] Unterschied: -1,66 [-2,37;

- 0,95]

Hypoglykämie-Rate (pro Patientenjahr Expositionszeit)

Schwer 0,21 0,16 0,31 0,39

Bestätigt2 42,54 40,18 45,83 45,69

Verhältnis: 1,07 [0,89; 1,28] Verhältnis: 0,98 [0,80; 1,20]

Nächtlich bestätigt2 4,41 5,86 4,14 5,93

Verhältnis: 0,75 [0,59; 0,96] Verhältnis: 0,66 [0,49; 0,88]1 Einmal tägliche Gabe + Insulin aspart zur Abdeckung des mahlzeitenbezogenen Insulinbedarfs2 Bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden definiert, die durch einen Plasmaglucosewert von < 3,1 mmol/l oderdadurch bestätigt wurden, dass der Patient Fremdhilfe benötigte. Nächtliche bestätigte Hypoglykämien wurden als Episodenzwischen Mitternacht und 06:00 Uhr definiert.

Tabelle 3 Ergebnisse aus unverblindeten klinischen Studien mit Insulin-naiven Patienten mit

Diabetes mellitus Typ 2 (Ersttherapie mit Insulin)52-wöchige Behandlung 26-wöchige Behandlung

Tresiba1 Insulin glargin Tresiba1 Insulin glargin(100 Einheiten/ml)1 (100 Einheiten/ml)1

N 773 257 228 229

HbA1c (%)

Studienende 7,1 7,0 7,0 6,9

Änderung im Mittel -1,06 -1,19 -1,30 -1,32

Unterschied: 0,09 [-0,04; 0,22] Unterschied: 0,04 [-0,11; 0,19]

Nüchternplasmaglucose(mmol/l)

Studienende 5,9 6,4 5,9 6,3

Änderung im Mittel -3,76 -3,30 -3,70 -3,38

Unterschied: -0,43 [-0,74; -0,13] Unterschied: -0,42 [-0,78; -0,06]

Hypoglykämie-Rate (pro Patientenjahr Expositionszeit)

Schwer 0 0,02 0 0

Bestätigt2 1,52 1,85 1,22 1,42

Verhältnis: 0,82 [0,64; 1,04] Verhältnis: 0,86 [0,58; 1,28]

Nächtlich bestätigt2 0,25 0,39 0,18 0,28

Verhältnis: 0,64 [0,42; 0,98] Verhältnis: 0,64 [0,30; 1,37]1 Einmal tägliche Gabe + Metformin ± DPP-4-Inhibitor2 Bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden definiert, die durch einen Plasmaglucosewert von < 3,1 mmol/l oderdadurch bestätigt wurden, dass der Patient Fremdhilfe benötigte. Nächtliche bestätigte Hypoglykämien wurden als Episodenzwischen Mitternacht und 06:00 Uhr definiert.

Tabelle 4 Ergebnisse aus unverblindeten klinischen Studien mit Patienten mit Diabetes mellitus

Typ 2: links: frühere Basalinsulin-Anwender, rechts: Insulin-naiv52-wöchige Behandlung 26-wöchige Behandlung

Tresiba1 Insulin glargin Tresiba2 Sitagliptin2(100 Einheiten/ml)1

N 744 248 225 222

HbA1c (%)

Studienende 7,1 7,1 7,2 7,7

Änderung im Mittel -1,17 -1,29 -1,56 -1,22

Unterschied: 0,08 [-0,05; 0,21] Unterschied: -0,43 [-0,61;

- 0,24]

Nüchternplasmaglucose(mmol/l)

Studienende 6,8 7,1 6,2 8,5

Änderung im Mittel -2,44 -2,14 -3,22 -1,39

Unterschied: -0,29 [-0,65; 0,06] Unterschied: -2,17 [-2,59;

- 1,74]

Hypoglykämie-Rate (pro Patientenjahr Expositionszeit)

Schwere Hypoglykämie 0,06 0,05 0,01 0

Bestätigt3 11,09 13,63 3,07 1,26

Verhältnis: 0,82 [0,69; 0,99] Verhältnis: 3,81 [2,40; 6,05]

Nächtlich bestätigt3 1,39 1,84 0,52 0,30

Verhältnis: 0,75 [0,58; 0,99] Verhältnis: 1,93 [0,90; 4,10]1 Einmal tägliche Gabe + Insulin aspart zur Abdeckung des mahlzeitenbezogenen Insulinbedarfs ± Metformin ± Pioglitazon2 Einmal tägliche Gabe ± Metformin SH (Sulfonylharnstoff)/Glinid ± Pioglitazon3 Bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden definiert, die durch einen Plasmaglucosewert von < 3,1 mmol/l oderdadurch bestätigt wurden, dass der Patient Fremdhilfe benötigte. Nächtliche bestätigte Hypoglykämien wurden als Episodenzwischen Mitternacht und 06:00 Uhr definiert.

Tabelle 5 Ergebnisse aus einer unverblindeten klinischen Studie mit flexibler Dosierung von

Tresiba mit Patienten mit Diabetes mellitus Typ 226-wöchige Behandlung

Tresiba1 Tresiba Insulin glargin

Flex2 (100 Einheiten/ml)3

N 228 229 230

HbA1c (%)

Studienende 7,3 7,2 7,1

Änderung im Mittel -1,07 -1,28 -1,26

Unterschied: -0,13 [-0,29; 0,03]5 Unterschied: 0,04 [-0,12; 0,20]

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Studienende 5,8 5,8 6,2

Änderung seit Studienbeginn -2,91 -3,15 -2,78im Mittel

Unterschied: -0,05 [-0,45; Unterschied: -0,42 [-0,82; -0,02]0,35]5

Hypoglykämie-Rate (pro Patientenjahr Expositionszeit)

Schwer 0,02 0,02 0,02

Bestätigt4 3,63 3,64 3,48

Verhältnis: 1,10 [0,79; 1,52]6 Verhältnis: 1,03 [0,75; 1,40]

Nächtlich bestätigt4 0,56 0,63 0,75

Verhältnis: 1,18 [0,66; 2,12]6 Verhältnis: 0,77 [0,44; 1,35]1 Einmal tägliche Gabe (mit Hauptmahlzeit am Abend) + ein oder zwei der folgenden oralen Antidiabetika: SH(Sulfonylharnstoff), Metformin oder DPP-4-Inhibitor2 Flexible einmal tägliche Gabe (Intervallzeiten von etwa 8-40 Stunden zwischen den Gaben) + ein oder zwei der folgendenoralen Antidiabetika: SH (Sulfonylharnstoff), Metformin oder DPP-4-Inhibitor3 Einmal tägliche Gabe + ein oder zwei der folgenden oralen Antidiabetika: SH (Sulfonylharnstoff), Metformin oder DPP-4-

Inhibitor4 Bestätigte Hypoglykämien wurden als Episoden definiert, die durch einen Plasmaglucosewert von < 3,1 mmol/l oderdadurch bestätigt wurden, dass der Patient Fremdhilfe benötigte. Nächtliche bestätigte Hypoglykämien wurden als Episodenzwischen Mitternacht und 06:00 Uhr definiert.5 Der Unterschied bezieht sich auf Tresiba Flex - Tresiba6 Das Verhältnis bezieht sich auf Tresiba Flex/Tresiba

In einer 104-wöchigen klinischen Studie erreichten 57 % der Patienten mit Typ 2 Diabetes, die mit

Tresiba (Insulin degludec) in Kombination mit Metformin behandelt wurden, einen HbA1c-Zielwert< 7,0 %, und die übrigen Patienten verblieben in einer 26-wöchigen unverblindeten Studie und wurdenfür die zusätzliche Gabe von Liraglutid oder einer Einzeldosis Insulin aspart (mit der größten

Mahlzeit) randomisiert. In dem Insulin degludec + Liraglutid-Studienarm wurde die Insulindosis um20 % reduziert, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren. Die zusätzliche Gabe von

Liraglutid führte zu einer statistisch signifikant stärkeren Senkung des HbA1c-Werts (-0,73 % für

Liraglutid gegenüber -0,40 % für das Vergleichspräparat, geschätzte Mittelwerte) und des

Körpergewichts (-3,03 gegenüber 0,72 kg, geschätzte Mittelwerte). Bei der zusätzlichen Gabe von

Liraglutid war die Rate hypoglykämischer Episoden (pro Patientenjahr der Exposition) statistischsignifikant niedriger, verglichen mit der zusätzlichen Gabe einer Einzeldosis Insulin aspart (1,0gegenüber 8,15; Verhältnis: 0,13; 95 % KI: 0,08 bis 0,21).

Außerdem wurden zwei 64-wöchige kontrollierte, doppelt-verblindete, randomisierte, Cross-over-,

Treat-to-Target-Studien mit Patienten mit mindestens einem Risikofaktor für Hypoglykämien und mit

Typ 1 Diabetes mellitus (501 Patienten) oder Typ 2 Diabetes mellitus (721 Patienten) durchgeführt.

Die Patienten wurden entweder für Tresiba oder Insulin glargin (100 Einheiten/ml) mitanschließendem Cross-over randomisiert. Die Studien werteten die Rate an Hypoglykämien nach

Behandlung mit Tresiba im Vergleich zu Insulin glargin (100 Einheiten/ml) aus (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6 Ergebnisse aus doppelt-verblindeten, Cross-over-, klinischen Studien mit Patientenmit Diabetes mellitus Typ 1 und Diabetes mellitus Typ 2

Diabetes mellitus Typ 1 Diabetes mellitus Typ 21 Insulin glargin 2 Insulin glargin

Tresiba Tresiba(100 Einheiten/ml)1 (100 Einheiten/ml)2

N 501 721

HbA1c (%)

Ausgangswert 7,6 7,6

Behandlungsende 6,9 6,9 7,1 7,0

Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Ausgangswert 9,4 7,6

Behandlungsende 7,5 8,4 6,0 6,1

Rate schwerer Hypoglykämien34 0,69 0,92 0,05 0,09

Erhaltungsphase

Ratio: 0,65 [0,48; 0,89] Ratio: 0,54 [0,21; 1,42]

Rate schwerer oder BZ bestätigter symptomatischer Hypoglykämien3,54 22,01 24,63 1,86 2,65

Erhaltungsphase

Verhältnis: 0,89 [0,85; 0,94] Verhältnis: 0,70 [0,61; 0,80]

Rate schwerer oder BZ bestätigter symptomatischer nächtlicher Hypoglykämien3.52,77 4,29 0,55 0,94

Erhaltungsphase4

Verhältnis: 0,64 [0,56; 0,73] Verhältnis: 0,58 [0,46; 0,74]1 Einmal tägliche Gabe + Insulin aspart zur Abdeckung des mahlzeitenbezogenen Insulinbedarfs2 Einmal tägliche Gabe ± OADs (jegliche Kombination von Metformin, Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor, Alpha-Glucosidase-

Inhibitor, Thiazolidindione und Natrium/Glucose-Cotransporter-2-Inhibitor)3 Pro Patientenjahr Expositionszeit4 Episoden ab Woche 16 in jedem Behandlungszeitraum5 Blutzucker (BZ) bestätigte symptomatische Hypoglykämien wurden als Episoden definiert, die durch einen

Plasmaglucosewert von < 3,1 mmol/l, mit Symptomen von Hypoglykämien, bestätigt wurden. Nächtliche bestätigte

Hypoglykämien wurden als Episoden zwischen Mitternacht und 06:00 Uhr definiert.

DEVOTE war eine randomisierte, dopppelblinde und Ereignis-getriebene klinische Studie mit einermittleren Dauer von 2 Jahren, in der die kardiovaskuläre Sicherheit von Tresiba gegebenüber Insulinglargin (100 Einheiten/ml) bei 7.637 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem hohenkardiovaskulären Risiko verglichen wurde.

Die primäre Analyse umfasste die Zeit ab der Randomisierung bis zum ersten Auftreten einesschweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE) mit 3 Komponenten, die alskardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall definiertwurden. Die Studie wurde als Nicht-Unterlegenheitsstudie entworfen, um eine prä-spezifizierte

Risikospanne von 1,3 für das Hazard Ratio (HR) von MACE im Vergleich von Tresiba mit Insulinglargin auszuschließen. Die kardiovaskuläre Sicherheit von Tresiba im Vergleich mit Insulin glarginwurde bestätigt (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Abbildung 2).

Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse (z. B. nach Geschlecht, Dauer des Diabetes, CV Risikogruppeund früherer Insulintherapie) wurden mit der primären Analyse abgeglichen.

Hazard Ratio Insulin degludec Insulin glargin(95% KI) N (%) N (%)

Primäre Analyse (3-Punkt MACE) 0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51) 356 (9,32)

CV Tod 0,96 (0,76-1,21) 136 (3,56) 142 (3,72)

Nicht-tödlicher0,90 (0,65-1,23) 71 (1,86) 79 (2,07)

Schlaganfall

Nicht-tödlicher MI 0,85 (0,68-1,06) 144 (3,77) 169 (4,43)

Todesfälle jeglicher 0,91 (0,75-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79)

Ursache0,7 0,9 1 1,1 1,3

Begünstigt Begünstigt

Insulin degludec Insulin glargin

N: Anzahl der Patienten mit einem ersten EAC-bestätigten Ereignis während der Studie. %: Prozentsatz der Patienten mit einem ersten EAC-bestätigten Ereignis im Verhältnis zur Anzahl der randomisierten Patienten. EAC: Event adjudication committee. CV: kardiovaskulär; MI:

Myokardinfarkt. KI: 95 % Konfidenz-Intervall.

Abbildung 2: Forest plot der Analyse des kombinierten 3-Punkt MACE und individuellerkardiovaskulärer Endpunkte in DEVOTE

Zu Beginn betrug der HbA1c in beiden Behandlungsgruppen 8,4 % und nach 2 Jahren sowohl mit

Tresiba als auch mit Insulin glargin 7,5 %.

Tresiba war hinsichtlich einer niedrigeren Rate schwerer hypoglykämischer Episoden und einesgeringeren Anteils von Patienten mit schweren Hypoglykämien im Vergleich mit Insulin glarginüberlegen. Die Rate nächtlicher schwerer Hypoglykämien war mit Tresiba im Vergleich mit Insulinglargin signifikant niedriger (Tabelle 7).

Tabelle 7 Ergebnisse aus DEVOTE

Tresiba1 Insulin glargin(100 Einheiten/ml)1

N 3.818 3.819

Rate der Hypoglykämien (pro 100 Patientenjahre Beobachtung)

Schwer 3,70 6,25

Inzidenzratenverhältnis: 0,60 [0,48; 0,76]

Nächtlich schwer2 0,65 1,40

Inzidenzratenverhältnis: 0,47 [0,31; 0,73]

Anteil Patienten mit Hypoglykämie (Prozent der Patienten)

Schwer 4,9 6,6

Odds Verhältnis: 0,73 [0,60; 0,89]1 Zusätzlich zur Standardbehandlung von Diabetes und kardiovaskulärer Erkrankung2 Nächtliche schwere Hypoglykämie wurde definiert als Episode zwischen Mitternacht und 6:00morgens.

Tresiba wurde in einer offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie untersucht, inder schwangere Frauen mit Diabetes mellitus Typ 1 innerhalb eines Basal-Bolus-Behandlungsregimesmit Tresiba (92 Frauen) oder Insulin detemir (96 Frauen) als Basalinsulin jeweils in Kombination mit

Insulin aspart als mahlzeitenbezogenem Insulin behandelt wurden (EXPECT).

Tresiba war Insulin detemir, gemessen anhand des HbA1c beim letzten geplanten HbA1c-Besuch vorder Entbindung nach Gestationswoche 16, nicht unterlegen. Darüber hinaus wurden zwischen den

Behandlungsgruppen keine Unterschiede bei der glykämischen Einstellung (Veränderungen bei

HbA1c, Nüchternplasmaglucose und postprandialer Glucose) während der Schwangerschaftbeobachtet.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Tresiba und Insulin detemir hinsichtlichder maternalen Sicherheitsendpunkte beobachtet: Hypoglykämie, Frühgeburt und unerwünschte

Ereignisse während der Schwangerschaft. Präeklampsie wurde bei 12 Patientinnen, die mit Tresiba(13,2 %), und bei 7 Patientinnen, die mit Insulin detemir (7,4 %) behandelt wurden, berichtet. Einnicht geplanter Kaiserschnitt wurde bei 23 Patientinnen (25,3 %), die mit Tresiba und bei 15

Patientinnen (16.0 %), die mit Insulin detemir behandelt wurden, berichtet. Die Mehrzahl der in denbeiden Gruppen berichteten unerwünschten Ereignisse waren nicht schwerwiegend, von leichtem

Schweregrad, standen wahrscheinlich nicht in Zusammenhang mit dem Prüfpräparat und hatten als

Ergebnis 'genesen/abgeklungen“. Bei den in die Studie randomisierten Patientinnen wurden keine

Todesfälle berichtet.

Es wurden keine perinatalen und neonatalen Todesfälle berichtet. Es wurden keine klinisch relevanten

Unterschiede zwischen Tresiba und Insulin detemir hinsichtlich der Schwangerschaftsendpunkte(vorzeitiger fetaler Tod, Vorliegen schwerer Fehlbildungen, neonatale Hypoglykämie, perinatale

Mortalität, neonatale Mortalität, fetale Makrosomie, zu groß für das Gestationsalter und unerwünschte

Ereignisse beim Säugling während der ersten 30 Tage nach der Geburt) beobachtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tresiba eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in den folgenden pädiatrischen Altersklassen gewährt:

* Neugeborene und Säuglinge von der Geburt bis zu einem Alter von unter 12 Monaten mit

Diabetes mellitus Typ 1 und Kinder von der Geburt bis zum Alter von unter 10 Jahren mit

Diabetes mellitus Typ 2, da die Erkrankung oder Störung, zu deren Behandlung das spezifische

Arzneimittel dient, nicht in der angegebenen pädiatrischen Untergruppe auftritt (siehe Abschnitt4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tresiba wurden bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetesmellitus Typ 1 in einer 1:1 randomisierten, kontrollierten klinischen Studie über einen Zeitraum von26 Wochen (n=350) untersucht, gefolgt von einer 26-wöchigen Verlängerungsphase (n=280).

Patienten im Tresiba Studienarm waren 43 Kinder im Alter von 1−5 Jahren, 70 Kinder im Alter von6−11 Jahren und 61 Jugendliche im Alter von 12−17 Jahren. Die einmal tägliche Gabe von Tresibazeigte eine ähnliche Senkung des HbA1c-Werts zum Zeitpunkt Woche 52 und eine stärkere Senkungdes Nüchternplasmaglucose-Werts (bezogen auf den Ausgangswert) gegenüber dem

Vergleichspräparat Insulin detemir, das ein- oder zweimal täglich gegeben wurde. Im Vergleich zu

Insulin detemir wurde dies mit einer 30 % niedrigeren Tagesdosis an Tresiba erreicht. Die Rate(Ereignisse pro Patientenjahr der Exposition) schwerer Hypoglykämien (ISPAD [Internationale

Gesellschaft für Kinder- und Jugenddiabetologie]-Definition: 0,51 gegenüber 0,33), bestätigter

Hypoglykämien (57,71 gegenüber 54,05) und nächtlicher bestätigter Hypoglykämien (6,03 gegenüber7,60) waren bei Tresiba und Insulin detemir vergleichbar. In beiden Behandlungsgruppen wiesen

Kinder im Alter von 6−11 Jahren eine zahlenmäßig höhere Rate bestätigter Hypoglykämien als in denanderen Altersgruppen auf. Eine zahlenmäßig höhere Rate schwerer Hypoglykämien wurde bei

Kindern im Alter von 6−11 Jahren im Tresiba Studienarm beobachtet. Die Rate hyperglykämischer

Episoden mit Ketose war für Tresiba signifikant niedriger im Vergleich zu Insulin detemir; 0,68 bzw.

1,09. In Bezug auf unerwünschte Ereignisse und Standardsicherheitsparameter wurden für Tresibakeine Sicherheitsbedenken identifiziert. Die Entwicklung von Antikörpern war gering und hatte keineklinische Auswirkung. Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für jugendliche Patienten mit Diabetesmellitus Typ 2 wurden aus Daten von jugendlichen und erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus

Typ 1 und erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 extrapoliert. Die Ergebnisseunterstützen die Anwendung von Tresiba bei jugendlichen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2.

Nach der subkutanen Injektion formen sich lösliche und stabile Multihexamere, die ein Insulindepotim subkutanen Gewebe bilden. Die Insulin degludec-Monomere lösen sich graduell von den

Multihexameren ab, was zu einer langsamen und gleichmäßigen Abgabe von Insulin degludec in den

Blutkreislauf führt.

Der Steady State in der Serumkonzentration wird bei täglicher Gabe von Tresiba nach 2 bis 3 Tagenerreicht.

Während eines Zeitraums von 24 Stunden bei der einmal täglichen Gabe war die Exposition von

Insulin degludec gleichmäßig zwischen den ersten und zweiten 12 Stunden verteilt. Das Verhältnisvon AUCIDeg, 0-12 Std., SS zu AUCIDeg, τ, SS betrug 0,5.

Die Affinität von Insulin degludec zu Serumalbumin entspricht einer Plasmaproteinbindung von> 99 % in menschlichem Plasma.

Der Abbau von Insulin degludec erfolgt ähnlich dem von Humaninsulin. Alle gebildeten Metabolitensind inaktiv.

Die Halbwertszeit nach subkutaner Injektion von Tresiba wird durch die Resorptionsrate aus demsubkutanen Gewebe bestimmt. Die Halbwertszeit von Tresiba liegt unabhängig von der Dosis bei etwa25 Stunden.

Nach subkutaner Gabe im therapeutischen Dosierungsbereich wird eine Proportionalität zur Dosis der

Gesamtexposition beobachtet. Im direkten Vergleich werden die Anforderungen für Bioäquivalenzvon Tresiba 100 Einheiten/ml und Tresiba 200 Einheiten/ml erfüllt (basierend auf AUCIDeg, τ, SS und

Cmax, IDeg, SS).

Bei den pharmakokinetischen Eigenschaften dieses Arzneimittels gibt es keinen Unterschied zwischenden Geschlechtern.

Ältere Patienten, verschiedene ethnische Herkunft, Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Es gibt keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Insulin degludec zwischen älteren undjüngeren erwachsenen Patienten, Patienten verschiedener ethnischer Herkunft oder zwischen gesunden

Probanden und Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Insulin degludec bei Kindern (1−11 Jahre) und

Jugendlichen (12−18 Jahre) waren im Steady State mit denen vergleichbar, die bei Erwachsenen mit

Diabetes mellitus Typ 1 beobachtet wurden. Die Gesamtexposition nach der Anwendung einer

Einzeldosis Insulin degludec war bei Kindern und Jugendlichen jedoch höher als bei Erwachsenen mit

Diabetes mellitus Typ 1.

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Das Verhältnis der mitogenen in Relation zur metabolischen Potenz bei Insulin degludec istvergleichbar mit dem von Humaninsulin.

Glycerol

Phenol

Zinkacetat

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Stoffe, die zu Tresiba hinzugefügt werden, können zum Abbau von Insulin degludec führen.

Tresiba darf nicht zu Infusionsflüssigkeiten hinzugefügt werden.

30 Monate.

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Nach dem ersten Öffnen oder bei Verwendung als Ersatz darf das Arzneimittel maximal 8 Wochengelagert werden. Nicht über 30°C lagern. Kann im Kühlschrank gelagert werden (2°C - 8°C). Die

Kappe auf dem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Tresiba 200 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Nach dem ersten Öffnen oder bei Verwendung als Ersatz darf das Arzneimittel maximal 8 Wochengelagert werden. Nicht über 30°C lagern. Kann im Kühlschrank gelagert werden (2°C - 8°C). Die

Kappe auf dem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

Nach dem ersten Öffnen oder bei Verwendung als Ersatz darf das Arzneimittel maximal 8 Wochengelagert werden. Nicht über 30°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Die Patronen im Umkartonaufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.

Vom Kühlaggregat fernhalten.

Die Kappe auf dem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Tresiba 200 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.

Vom Kühlaggregat fernhalten.

Die Kappe auf dem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.

Vom Kühlaggregat fernhalten.

Die Patronen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen3 ml Lösung in einer Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Halobutylgummi) und einemlaminierten Gummiplättchen (Halobutylgummi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpenaus Polypropylen.

Packungsgrößen von 1 (mit oder ohne Nadeln), 5 (ohne Nadeln) und eine Bündelpackung mit10 (2 Packungen zu je 5) (ohne Nadeln) Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Tresiba 200 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen3 ml Lösung in einer Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Halobutylgummi) und einemlaminierten Gummiplättchen (Halobutylgummi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpenaus Polypropylen.

Packungsgrößen von 1 (mit oder ohne Nadeln), 2 (ohne Nadeln), 3 (ohne Nadeln), 5 (ohne Nadeln)und eine Bündelpackung mit 6 (2 Packungen zu je 3) (ohne Nadeln) Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone3 ml Lösung in einer Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Halobutylgummi) und einemlaminierten Gummiplättchen (Halobutylgummi/Polyisopren) in einem Umkarton.

Packungsgrößen von 5 und 10 Patronen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimittel darf nur von einer Person verwendet werden. Es darf nicht wieder aufgefülltwerden.

Tresiba darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung nicht klar und farblos aussieht.

Einmal gefrorenes Tresiba darf nicht mehr verwendet werden.

Vor jeder Verwendung muss immer eine neue Nadel aufgesetzt werden. Nadeln dürfen nichtwiederverwendet werden. Der Patient muss die Nadel nach jeder Injektion entsorgen.

Im Falle von verstopften Nadeln müssen Patienten den Anweisungen in der Bedienungsanleitung, dieder Gebrauchsinformation angehängt ist, folgen.

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Eine genaue Bedienungsanleitung finden Sie in der Packungsbeilage.

Tresiba im Fertigpen ist in zwei Stärken erhältlich. 'Tresiba 100 Einheiten/ml“ oder 'Tresiba200 Einheiten/ml“ ist eindeutig auf dem Pen-Etikett und der Packung angegeben.

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Tresiba 100 Einheiten/ml Packung und Etikett sind hellgrün.

Der Fertigpen (FlexTouch) ist für die Verwendung mit NovoFine/NovoTwist Injektionsnadeln miteiner Länge von bis zu 8 mm vorgesehen.

Er gibt 1-80 Einheiten in Schritten von 1 Einheit ab. Die dem Fertigpen beiliegende detaillierte

Bedienungsanleitung muss befolgt werden.

Tresiba 200 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

Tresiba 200 Einheiten/ml Packung und Etikett sind dunkelgrün mit Streifen und einem roten Feld, dasdie Stärke der Formulierung hervorhebt.

Der Fertigpen (FlexTouch) ist für die Verwendung mit NovoFine/NovoTwist Injektionsnadeln miteiner Länge von bis zu 8 mm vorgesehen.

Er gibt 2−160 Einheiten in Schritten von 2 Einheiten ab. Die dem Fertigpen beiliegende detaillierte

Bedienungsanleitung muss befolgt werden.

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

Die Patrone (Penfill) ist für die Verwendung mit Injektionssystemen von Novo Nordisk (mehrfachverwendbare Injektionssysteme, nicht in der Packung enthalten) und mit NovoFine/NovoTwist

Injektionsnadeln mit einer Länge von bis zu 8 mm vorgesehen. Die dem Injektionssystem beiliegendedetaillierte Bedienungsanleitung muss befolgt werden.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dänemark

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/12/807/001

EU/1/12/807/002

EU/1/12/807/003

EU/1/12/807/004

EU/1/12/807/005

Tresiba 200 Einheiten/ml Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/12/807/009

EU/1/12/807/006

EU/1/12/807/010

EU/1/12/807/012

EU/1/12/807/013

EU/1/12/807/015

EU/1/12/807/016

Tresiba 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone

EU/1/12/807/007

EU/1/12/807/008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Januar 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. September 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.