Merkblatt TREPULMIX 2.5mg / ml infusionslösung

Trepulmix 1 mg/ml Infusionslösung

Trepulmix 2,5 mg/ml Infusionslösung

Trepulmix 5 mg/ml Infusionslösung

Trepulmix 10 mg/ml Infusionslösung

Trepulmix 1 mg/ml Infusionslösung

Ein ml Lösung enthält 1 mg Treprostinil (als Natriumsalz).

Jede 10-ml-Durchstechflasche mit Lösung enthält 10 mg Treprostinil (als Natriumsalz).

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 36,8 mg (1,60 mmol) Natrium.

Trepulmix 2,5 mg/ml Infusionslösung

Ein ml Lösung enthält 2,5 mg Treprostinil (als Natriumsalz).

Jede 10-ml-Durchstechflasche mit Lösung enthält 25 mg Treprostinil (als Natriumsalz).

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 37,3 mg (1,62 mmol) Natrium.

Trepulmix 5 mg/ml Infusionslösung

Ein ml Lösung enthält 5 mg Treprostinil (als Natriumsalz).

Jede 10-ml-Durchstechflasche mit Lösung enthält 50 mg Treprostinil (als Natriumsalz).

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 39,1 mg (1,70 mmol) Natrium.

Trepulmix 10 mg/ml Infusionslösung

Ein ml Lösung enthält 10 mg Treprostinil (als Natriumsalz).

Jede 10-ml-Durchstechflasche mit Lösung enthält 100 mg Treprostinil (als Natriumsalz).

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 37,4 mg (1,63 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionslösung.

Klare, farblose bis leicht gelbe Lösung, frei von sichtbaren Partikeln, mit einem pH-Wert von 6,0 bis7,2 und einer Osmolalität zwischen 253 mOsm/kg und 284 mOsm/kg.

Trepulmix wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit WHO-Funktionsklasse (FK) III oder IVund:− inoperabler chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder− persistenter oder rezidivierender CTEPH nach chirurgischer Behandlung zur Verbesserung derkörperlichen Belastbarkeit.

Die Behandlung mit Trepulmix darf nur von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrungmit der Behandlung der pulmonalen Hypertonie haben. Die Behandlung ist unter engmaschigermedizinischer Überwachung in einem medizinischen Umfeld einzuleiten, in dem intensivmedizinische

Behandlungsmaßnahmen ergriffen werden können.

Die empfohlene anfängliche Infusionsrate beträgt 1,25 ng/kg/min. Wenn diese Anfangsdosis schlechtvertragen wird, ist die Infusionsrate auf 0,625 ng/kg/min zu reduzieren.

Die Infusionsrate ist unter medizinischer Überwachung in Schritten von bis zu 1,25 ng/kg/min pro

Woche während der ersten vier Wochen der Behandlung und anschließend in Schritten von bis zu2,5 ng/kg/min pro Woche zu erhöhen.

Die Dosis ist auf individueller Basis und unter medizinischer Überwachung anzupassen, um eine

Erhaltungsdosis zu erreichen, bei der sich die Symptome bessern und die vom Patienten vertragenwird.

Während der Nachbeobachtungsphase einer klinischen Prüfung bei CTEPH-Patienten betrugen diemittleren erreichten Dosen nach 12 Monaten 31 ng/kg/min, nach 24 Monaten 33 ng/kg/min und nach48 Monaten 39 ng/kg/min. Die jeweiligen in der klinischen Prüfung beobachteten Höchstdosenbetrugen 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min bzw. 50 ng/kg/min.

Ein abruptes Absetzen oder plötzliche erhebliche Reduzierungen der Treprostinil-Dosis können zueinem Rebound der Symptome der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie führen.

Daher wird empfohlen, eine Unterbrechung der Treprostinil-Therapie zu vermeiden und die Infusionnach einer versehentlichen abrupten Dosisreduzierung oder Unterbrechung schnellstmöglichwiederaufzunehmen. Die optimale Strategie für die Wiederaufnahme der Treprostinil-Infusion mussvon Fall zu Fall individuell von medizinisch qualifiziertem Fachpersonal bestimmt werden. In denmeisten Fällen kann die Wiederaufnahme der Treprostinil-Infusion nach einer Unterbrechung von biszu 4 Stunden mit derselben Dosierung erfolgen; bei Unterbrechungen von bis zu 24 Stunden kann eine

Dosisreduzierung um bis zu 50 % der zuletzt gegebenen Dosis mit einer anschließenden Auftitrierungauf die klinisch wirksame Dosis erforderlich sein. Längere Unterbrechungsphasen können eine erneute

Titrierung der Treprostinil-Dosis ausgehend von noch niedrigeren Flussraten erfordern. In jedem Fallmuss die Wiederaufnahme von Treprostinil unter medizinischer Überwachung erfolgen.

Die Anfangsdosis von Trepulmix ist auf 0,625 ng/kg/min zu reduzieren, und schrittweise

Dosiserhöhungen sind unter Vorsicht durchzuführen (siehe Abschnitt 5.2). Die Schritte könnten auf0,625 ng/kg/min pro Dosiserhöhung reduziert werden; die endgültige Entscheidung zu den

Dosisschritten liegt im Ermessen des überwachenden Arztes.

Es gilt zu beachten, dass 'Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)“ als Gegenanzeigefür die Anwendung von Treprostinil aufgeführt ist, siehe Abschnitt 4.3.

Da keine klinischen Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt wurden, gibt eskeine etablierten Behandlungsempfehlungen für Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Da Treprostinilund seine Metaboliten hauptsächlich über den Harn ausgeschieden werden, ist Vorsicht eboten, wenn

Patienten mit Nierenfunktionsstörung behandelt werden, um schädliche Folgen im Zusammenhang mitder möglichen Erhöhung der systemischen Exposition zu vermeiden.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Treprostinil bei älteren Personen vor.

Bei der Behandlung von älteren Patienten ist aufgrund der höheren Inzidenz von Leber- und/oder

Nierenfunktionsstörungen Vorsicht geboten.

Adipöse Patienten

Die Therapie adipöser Patienten (Gewicht ≥ 30 % über dem Idealgewicht) ist mit Dosen einzuleitenund zu erhöhen, die basierend auf dem Idealgewicht der Patienten berechnet wurden. Weitere

Informationen sind Abschnitt 5.2 zu entnehmen.

Es gibt keine relevante Anwendung von Treprostinil bei Kindern und Jugendlichen für die Indikationder CTEPH.

Trepulmix ist subkutan anzuwenden. Es wird unverdünnt mittels kontinuierlicher Infusion über einensubkutanen Katheter unter Verwendung einer tragbaren Infusionspumpe angewendet.

Der für die Therapie verantwortliche Arzt muss sicherstellen, dass der Patient in der Verwendung desgewählten Infusionsgeräts vollständig unterwiesen wird und uneingeschränkt fähig ist, dieses zuverwenden. Alle Patienten müssen in der Vorbereitung des Treprostinil-Infusionsbehälters und in der

Spülung der Infusionsschläuche und -anschlüsse unterwiesen werden. Dem Patienten muss eineschriftliche Anleitung, die entweder vom Pumpenhersteller stammt oder in Form von speziellangefertigten Anweisungen des verordnenden Arztes vorliegt, zur Verfügung gestellt werden. Diesbeinhaltet die erforderlichen normalen Maßnahmen zur Verabreichung des Arzneimittels,

Anweisungen zur Beseitigung von Verstopfungen und zu anderen von der Pumpe ausgegebenen

Warnungen sowie Informationen bezüglich der Frage, wer in Notfällen zu kontaktieren ist.

Um Unterbrechungen bei der Verabreichung des Arzneimittels zu vermeiden, muss der Patient Zugangzu einer Reserve-Infusionspumpe und zu Reservebestecken für die subkutane Infusion haben, für den

Fall, dass die Verabreichungsausrüstung eine Funktionsstörung aufweist.

Die tragbare Infusionspumpe, die zur subkutanen Verabreichung von unverdünntem Trepulmixverwendet wird, sollte:

* klein und leicht sein,

* in der Lage sein, Infusionsraten in Schritten von 0,002 ml/h oder weniger anzupassen,

* mit Warnfunktionen für Verstopfungen, niedrigen Akkuladestand, Programmierungsfehler und

Motorfehlfunktionen ausgestattet sein,

* innerhalb von +/- 6 % der programmierten Infusionsrate akkurat arbeiten,

* mit Überdruck betrieben werden (kontinuierlich oder pulsierend).

Der Behälter muss aus Polypropylen oder Glas bestehen.

Patienten müssen in der Verwendung und Programmierung der Pumpe sowie im Anschließen und inder Pflege des Infusionsbestecks sorgfältig unterwiesen werden.

Wird die Infusionsleitung gespült, während sie an den Patienten angeschlossen ist, kann dies zu einerversehentlichen Überdosierung führen. Weitere Informationen zu den Symptomen und der Behandlungeiner Überdosierung sind Abschnitt 4.9 des vorliegenden Dokuments zu entnehmen.

Trepulmix ist in Konzentrationen von 1, 2,5, 5 und 10 mg/ml erhältlich.

Für die subkutane Infusion wird Trepulmix ohne weitere Verdünnung mit einer berechnetensubkutanen Infusionsrate (ml/h) verabreicht, die auf der Dosis des Patienten (ng/kg/min), dem Gewicht(kg) des Patienten und der verwendeten Durchstechflaschenstärke (mg/ml) von Trepulmix basiert.

Während der Anwendung kann ein einzelner Behälter (Spritze) mit unverdünntem Trepulmix bis zu72 Stunden lang bei 37 °C verabreicht werden.

Die subkutane Infusionsrate wird mit der folgenden Formel berechnet:

Subkutane Dosis (ng/kg/min) x Gewicht (kg) x 0,00006*

Infusionsrate =(ml/h) Trepulmix-Durchstechflaschenstärke (mg/ml)

*Umrechnungsfaktor von 0,00006 = 60 min/Stunde x 0,000001 mg/ng

Um Berechnungsfehler aufgrund der komplizierten Formel zu vermeiden, bitte dienachstehenden Dosisberechnungstabellen heranziehen. Für jede Arzneimittelstärke ist eine

Dosisberechnungstabelle verfügbar.

Nachstehend finden sich Beispielberechnungen für die subkutane Infusion:

Beispiel 1:

Für eine Person mit einem Gewicht von 60 kg bei der empfohlenen Anfangsdosis von 1,25 ng/kg/minunter Verwendung der Trepulmix-Durchstechflaschenstärke 1 mg/ml würde die Infusionsrate wie folgtberechnet werden:

Subkutane

Infusionsrate = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h(ml/h) 1 mg/ml

Beispiel 2:

Für eine Person mit einem Gewicht von 65 kg bei einer Dosis von 40 ng/kg/min unter Verwendungder Trepulmix-Durchstechflaschenstärke 5 mg/ml würde die Infusionsrate wie folgt berechnet werden:

Subkutane

Infusionsrate = 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,000065 mg/ml = 0,031 ml/h(ml/h)

Tabelle 1-1 bietet Hilfestellung für die Verabreichungsgeschwindigkeiten bei der subkutanen Infusionvon Trepulmix 1 mg/ml für Patienten mit verschiedenem Körpergewicht entsprechend Dosen von biszu 42,5 ng/kg/min.

Tabelle 1-1:

Infusionsraten-Einstellung der subkutanen Pumpe (ml/h) für Trepulmix 1 mg/ml

Patientengewicht (kg)

Dosis(ng/kg/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 1001,25 0,002 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,0082,5 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,0153,75 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,0235 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,0306,25 0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,0387,5 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,0458,75 0,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,05310 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,06011,25 0,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,06812,5 0,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,07513,75 0,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,08315 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,09016,25 0,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,09817,5 0,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,10518,75 0,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,11320 0,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,12021,25 0,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,12822,5 0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,13523,75 0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,14325 0,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,15027,5 0,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,16530 0,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,18032,5 0,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,19535 0,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,21037,5 0,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,22540 0,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,24042,5 0,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255

Die grau hinterlegten Bereiche kennzeichnen die höchste Infusionsrate, die mit einem Wechsel einer3-ml-Spritze alle drei Tage möglich ist.

Tabelle 1-2 bietet Hilfestellung für die Verabreichungsgeschwindigkeiten bei der subkutanen Infusionvon Trepulmix 2,5 mg/ml für Patienten mit unterschiedlichem Körpergewicht entsprechend Dosen vonbis zu 42,5 ng/kg/min.

Tabelle 1-2:

Infusionsraten-Einstellung der subkutanen Pumpe (ml/h) für Trepulmix 2,5 mg/ml

Patientengewicht (kg)

Dosis(ng/kg/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 1005 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,0126,25 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,0157,5 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,0188,75 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,02110 0,006 0,007 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,02411,25 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,02712,5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,03013,75 0,008 0,010 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,03315 0,009 0,011 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,03616,25 0,010 0,012 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,03917,5 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,04218,75 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,04520 0,012 0,014 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,04821,25 0,013 0,015 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,05122,5 0,014 0,016 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,05423,75 0,014 0,017 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,05725 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,06027,5 0,017 0,020 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,06630 0,018 0,022 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,07232,5 0,020 0,023 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,07835 0,021 0,025 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,08437,5 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,09040 0,024 0,029 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,09642,5 0,026 0,031 0,036 0,041 0,046 0,051 0,056 0,061 0,066 0,071 0,077 0,082 0,087 0,092 0,097 0,102

Die grau hinterlegten Bereiche kennzeichnen die höchste Infusionsrate, die mit einem Wechsel einer3-ml-Spritze alle drei Tage möglich ist.

Tabelle 1-3 bietet Hilfestellung für die Verabreichungsgeschwindigkeiten bei der subkutanen Infusionvon Trepulmix 5 mg/ml für Patienten mit unterschiedlichem Körpergewicht entsprechend Dosen vonbis zu 80 ng/kg/min.

Tabelle 1-3:

Infusionsraten-Einstellung der subkutanen Pumpe (ml/h) für Trepulmix 5 mg/ml

Patientengewicht (kg)

Dosis(ng/kg/min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 10010 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,01212,5 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,01515 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,01817,5 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,02120 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,02422,5 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,02725 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,03027,5 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,03330 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,03632,5 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,03935 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,04237,5 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,04540 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,04842,5 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,05145 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,05447,5 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,05750 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,06055 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,06660 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,07265 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,07870 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,08475 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,09080 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096

Die grau hinterlegten Bereiche kennzeichnen die höchste Infusionsrate, die mit einem Wechsel einer3-ml-Spritze alle drei Tage möglich ist.

Tabelle 1-4 bietet Hilfestellung für die Verabreichungsgeschwindigkeiten bei der subkutanen Infusionvon Trepulmix 10 mg/ml für Patienten mit unterschiedlichem Körpergewicht entsprechend Dosen vonbis zu 155 ng/kg/min.

Tabelle 1-4:

Infusionsraten-Einstellung der subkutanen Pumpe (ml/h) für Trepulmix 10 mg/ml

Patientengewicht (kg)

Dosis(ng/kg/min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 10050 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,03055 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,03360 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,03665 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,03970 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,04275 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,04580 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,04885 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,05190 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,05495 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057100 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060105 0,022 0,025 0,028 0,032 0,035 0,038 0,041 0,044 0,047 0,050 0,054 0,057 0,060 0,063110 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066115 0,024 0,028 0,031 0,035 0,038 0,041 0,045 0,048 0,052 0,055 0,059 0,062 0,066 0,069120 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072125 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075130 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078135 0,028 0,032 0,036 0,041 0,045 0,049 0,053 0,057 0,061 0,065 0,069 0,073 0,077 0,081140 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084145 0,030 0,035 0,039 0,044 0,048 0,052 0,057 0,061 0,065 0,070 0,074 0,078 0,083 0,087150 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090155 0,033 0,037 0,042 0,047 0,051 0,056 0,060 0,065 0,070 0,074 0,079 0,084 0,088 0,093

Die grau hinterlegten Bereiche kennzeichnen die höchste Infusionsrate, die mit einem Wechsel einer3-ml-Spritze alle drei Tage möglich ist.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Pulmonale Venenverschlusskrankheit.

* Schwere dekompensierte Linksherzinsuffizienz.

* Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

* Aktives Magen-Darm-Geschwür, intrakranielle Blutung, gastrointestinale Verletzung oderandere gastrointestinale Blutung.

* Kongenitale oder erworbene Herzklappenfehler mit klinisch relevanter myokardialer

Funktionsstörung, die nicht mit pulmonaler Hypertonie zusammenhängt.

* Schwere koronare Herzkrankheit oder instabile Angina pectoris.

* Herzinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate.

* Schwere Arrhythmien.

* Zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) innerhalbder letzten drei Monate.

* Gleichzeitige Anwendung mit anderen Prostanoiden.

Allgemeine Therapie

Bei der Entscheidung für eine Therapie mit Treprostinil ist zu berücksichtigen, dass eine Dauerinfusionmit hoher Wahrscheinlichkeit über längere Zeit hinweg fortgesetzt werden muss. Aus diesem Grundmuss die Bereitschaft und Verantwortlichkeit des Patienten für einen Verweilkatheter und ein

Infusionsgerät sorgfältig geprüft werden. Das für die Therapie verantwortliche klinische Team musssicherstellen, dass der Patient in der Verwendung des gewählten Infusionsgeräts vollständigunterwiesen wird und uneingeschränkt fähig ist, dieses zu verwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Treprostinil ist ein starker pulmonaler und systemischer Vasodilatator. Bei Patienten mit geringemsystemischem arteriellem Blutdruck kann die Behandlung mit Treprostinil das Risiko einersystemischen Hypotonie erhöhen. Eine Behandlung von Patienten mit einem systolischen arteriellen

Blutdruck von weniger als 85 mmHg wird nicht empfohlen.

Es wird empfohlen, dass bei einer Änderung der Dosis der systemische Blutdruck und die

Herzfrequenz überwacht werden, mit Anweisungen zum Stoppen der Infusion bei Auftreten von

Symptomen einer Hypotonie oder eines systolischen Blutdrucks von 85 mmHg oder darunter.

Wenn sich bei einem Patienten während der Therapie mit Treprostinil ein pulmonales Ödem bildet,sollte die Möglichkeit einer damit einhergehenden pulmonalen Venenverschlusskrankheit in Betrachtgezogen werden. Die Behandlung ist in diesem Fall abzubrechen, da eine pulmonale

Venenverschlusskrankheit eine Gegenanzeige für die Therapie mit Treprostinil darstellt (siehe

Abschnitt 4.3).

In Situationen, in denen Treprostinil das Blutungsrisiko aufgrund einer Hemmung der

Thrombozytenaggregation erhöht, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Absetzen

Ein abruptes Absetzen oder plötzliche erhebliche Reduzierungen der Treprostinil-Dosis können zueinem Rebound der Symptome der pulmonalen Hypertonie führen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörung muss vorsichtig dosiert werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Da Treprostinil und seine Metaboliten hauptsächlich über den Harn ausgeschieden werden, ist Vorsichtgeboten, wenn Patienten mit Nierenfunktionsstörung behandelt werden, um schädliche Folgen im

Zusammenhang mit der möglichen Erhöhung der systemischen Exposition zu vermeiden (siehe

Abschnitt 4.2).

Begleitarzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 2C8 (CYP2C8) (wiez. B. Gemfibrozil) kann zu einer erhöhten Exposition (sowohl Cmax als auch AUC) gegenüber

Treprostinil führen. Mit einer erhöhten Exposition steigt auch die Wahrscheinlichkeit einer höheren

Inzidenz von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Anwendung von Treprostinil.

Daher ist eine Dosisreduzierung in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Induktoren des CYP2C8-Isoenzyms (wie z. B. Rifampicin) kann zueiner verminderten Exposition gegenüber Treprostinil führen. Eine verminderte Exposition gehtwahrscheinlich mit einer geringeren klinischen Wirksamkeit einher. Daher ist eine höhere Dosis von

Treprostinil in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Trepulmix 1 mg/ml Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 36,8 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche mit 1 mg/ml, entsprechend1,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahmemit der Nahrung von 2 g.

Trepulmix 2,5 mg/ml Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 37,3 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche mit 2,5 mg/ml,entsprechend 1,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Trepulmix 5 mg/ml Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 39,1 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche mit 5 mg/ml, entsprechend2,0 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahmemit der Nahrung von 2 g.

Trepulmix 10 mg/ml Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 37,4 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche mit 10 mg/ml,entsprechend 1,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dies ist bei Patienten, die eine natriumarme Ernährung einhalten müssen, zu berücksichtigen.

Gleichzeitige Anwendung mit Diuretika, Antihypertensiva oder anderen Vasodilatatoren

Die gleichzeitige Anwendung von Treprostinil mit Diuretika, Antihypertensiva oder anderen

Vasodilatatoren erhöht das Risiko einer systemischen Hypotonie.

Gleichzeitige Anwendung mit Thrombozytenaggregationshemmern, einschließlich NSAR und Antikoagulanzien

Treprostinil kann die Thrombozytenfunktion hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Treprostinilmit Thrombozytenaggregationshemmern, einschließlich NSAR, Stickoxidspender oder

Antikoagulanzien, können das Blutungsrisiko erhöhen. Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen,sind stets engmaschig zu überwachen. Die gleichzeitige Anwendung anderer

Thrombozytenaggregationshemmer ist bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, zu vermeiden.

Gleichzeitige Anwendung mit Induktoren/Inhibitoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 2C8 (CYP2C8)

Gemfibrozil - und andere CYP2C8-Inhibitoren

Pharmakokinetikstudien am Menschen mit oralem Treprostinil-Diolamin zeigten, dass die Expositiongegenüber Treprostinil (sowohl Cmax als AUC) auf das Doppelte ansteigt, wenn gleichzeitig der

Cytochrom-P450-Isoenzym-CYP2C8-Inhibitor Gemfibrozil angewendet wird. Wenn ein CYP2C8-

Inhibitor (z. B. Gemfibrozil, Trimethoprim und Deferasirox) nach der Titrationsphase zur Behandlungdes Patienten hinzugefügt oder abgesetzt wird, muss eine entsprechende Dosisanpassung von

Treprostinil erwogen werden.

Rifampicin - und andere CYP2C8-Induktoren

Pharmakokinetikstudien am Menschen mit oralem Treprostinil-Diolamin zeigten, dass die Expositiongegenüber Treprostinil sinkt (um etwa 20 %), wenn gleichzeitig der CYP2C8-Isoenzym-Induktor

Rifampicin angewendet wird. Wenn Rifampicin nach der Titrationsphase der Behandlung des

Patienten hinzugefügt oder abgesetzt wird, muss eine entsprechende Dosisanpassung für Treprostinilerwogen werden.

Auch andere CYP2C8-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut)können die Exposition gegenüber Treprostinil vermindern. Wenn ein CYP2C8-Inhibitor nach der

Titrationsphase zur Behandlung des Patienten hinzugefügt oder abgesetzt entfernt wird, muss eineentsprechende Dosisanpassung von Treprostinil erwogen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit Bosentan

In einer Pharmakokinetikstudie am Menschen, in der Bosentan (250 mg/Tag) und Treprostinil-

Diolamin (orale Dosis von 2 mg/Tag) gleichzeitig angewendet wurden, wurde keinepharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Treprostinil und Bosentan beobachtet.

Gleichzeitige Anwendung mit Sildenafil

In einer Pharmakokinetikstudie am Menschen, in der Sildenafil (60 mg/Tag) und Treprostinil-

Diolamin (orale Dosis von 2 mg/Tag) gleichzeitig angewendet wurden, wurde keinepharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Treprostinil und Sildenafil beobachtet.

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Treprostinil bei Schwangeren vor.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien bezüglich der Auswirkungen auf die

Schwangerschaft vor (siehe Abschnitt 5.3). Treprostinil ist während der Schwangerschaft nuranzuwenden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötusrechtfertigt.

Während der Behandlung mit Treprostinil wird die Anwendung schwangerschaftsverhütender

Maßnahmen empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Treprostinil in die Muttermilch übergeht. Stillende Frauen, die mit Treprostinilbehandelt werden, sind anzuweisen, das Stillen zu unterbrechen.

Bei Behandlungsbeginn oder bei Dosisanpassungen hat Trepulmix einen geringfügigen Einfluss aufdie Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es können unerwünschte Wirkungen wie symptomatische systemische Hypotonie oder

Schwindelgefühl auftreten, welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen beeinträchtigen können.

Zusätzlich zu den lokalen Auswirkungen, die durch die Anwendung von Treprostinil durch subkutane

Infusion entstehen, wie z. B. Schmerzen und Reaktionen an der Infusionsstelle, stehen

Nebenwirkungen von Treprostinil im Zusammenhang mit den pharmakologischen Eigenschaften von

Prostacyclinen.

Die Nebenwirkungen sind als bevorzugte Begriffe nach MedDRA unter der jeweiligen MedDRA-

Systemorganklasse aufgeführt. Der Inzidenz der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen werdendie folgenden Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Systemorganklasse Nebenwirkung Inzidenz

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig

Schwindelgefühl Häufig

Augenerkrankungen Augenlidödem Gelegentlich

Herzerkrankungen Vasodilatation Sehr häufig

Hypotonie Häufig

Erkrankungen des Durchfall Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit Sehr häufig

Dyspepsie Gelegentlich

Erbrechen Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Hautausschlag Häufig

Unterhautzellgewebes

Pruritus Gelegentlich

Exanthem Gelegentlich

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und Kieferschmerzen Sehr häufig

Knochenerkrankungen

Myalgie, Arthralgie Häufig

Schmerzen in den Gliedmaßen Häufig

Rückenschmerzen Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Schmerzen an der Infusionsstelle,

Beschwerden am Reaktion an der Infusionsstelle, Sehr häufig

Verabreichungsort Blutung oder Hämatom

Abszess an der Infusionsstelle Häufig

Infektion an der Infusionsstelle Häufig

Ödem Häufig

Hitzegefühl/Gesichtsrötung Häufig

Verminderter Appetit Gelegentlich

Ermüdung Gelegentlich

Blutungsereignisse

Aufgrund seiner Wirkungen auf die Thrombozytenaggregation kann Treprostinil das Blutungsrisikoerhöhen; dies wurde anhand einer erhöhten Inzidenz von Nasenbluten und Blutungen des Magen-

Darm-Trakts (einschließlich gastrointestinaler Hämorrhagie, rektaler Blutung, Zahnfleischblutung und

Meläna) in kontrollierten klinischen Studien zu PAH beobachtet.

Ereignisse, die im Rahmen der klinischen Praxis beobachtet wurden:

Zusätzlich zu den im Rahmen klinischer Studien an PAH-Patienten berichteten Nebenwirkungenwurden im Rahmen der Anwendung nach der Marktzulassung von Treprostinil in anderen Indikationendie folgenden Ereignisse identifiziert. Da die Ereignisse auf freiwilliger Basis durch eine Populationunbekannter Größe berichtet wurden, sind keine Abschätzungen der Häufigkeit möglich. Diefolgenden Ereignisse wurden berichtet: Thrombozytopenie und Knochenschmerzen.

Darüber hinaus wurde selten über generalisierte Ausschläge, manchmal makulöser oder papulöser

Natur, und Cellulitis berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Symptome einer Überdosierung mit Treprostinil sind unter anderem Hitzegefühl/Gesichtsrötung,

Kopfschmerzen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Patienten, bei denen Symptome einer

Überdosierung auftreten, sollten nach Rücksprache mit ihrem Arzt und in Abhängigkeit von der

Schwere der Symptome unverzüglich ihre Treprostinil-Dosis reduzieren, bis die Symptome der

Überdosierung abgeklungen sind. Die Dosisgabe ist mit Vorsicht und unter ärztlicher Kontrolle zuempfehlen, und Patienten sind engmaschig auf das Wiederauftreten unerwünschter Symptome zuüberwachen.

Ein Antidot ist nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, exkl.

Heparin

ATC-Code: B01AC21

Treprostinil ist ein Prostazyklin-Analogon.

Es wirkt in Form einer Vasodilatation direkt auf die pulmonale und systemische arterielle Zirkulationund hemmt die Thrombozytenaggregation.

In einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten klinischen Prüfung wurden insgesamt105 männliche (53,3 %) und weibliche (46,7 %) erwachsene Patienten mit inoperabler CTEPH oderpersistenter bzw. rezidivierender CTEPH nach pulmonaler Endarterektomie (Alter: 18 bis 88 Jahre, im

Mittel 64 Jahre) behandelt. Die Patienten mussten eine als schwer eingestufte CTEPH aufweisen,definiert als ein 6-Minuten-Gehtest (6MGT) ohne Ermutigung über eine Strecke zwischen 150 m und400 m und eine Einstufung in die Funktionsklasse III oder IV der Weltgesundheitsorganisation/New

York Heart Association (WHO/NYHA). Die Patienten wurden in zwei Treprostinil-

Behandlungsgruppen aufgeteilt (53 Patienten mit hoher Dosis und 52 Patienten mit niedriger Dosis, dieinsgesamt 24 Wochen lang mittels subkutaner Infusion behandelt wurden). In der mit hoher Dosisbehandelten Gruppe wurde Patienten in den ersten 12 Wochen eine subkutane Dosis mittels

Infusionspumpe verabreicht, die von etwa 1auf eine Zieldosis von etwa 30 ng/kg/min erhöht wurde,gefolgt von 12 Wochen stabiler Perfusion; in der mit niedriger Dosis behandelten Gruppe betrug die

Zieldosis etwa 3 ng/kg/min unter Einhaltung desselben Behandlungsschemas.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der individuellen Differenz zwischen den 6MGT-Datenbei Baseline und nach 24 Wochen. Treprostinil verbesserte die 6-Minuten-Gehstrecke (6MGT, 6-

Minuten-Gehtest: Baseline gegenüber 24-wöchiger Behandlung) im Mittel um 45,43 m in der mithoher Dosis behandelten Gruppe, im Vergleich zu 3,83 m in der mit niedriger Dosis behandelten

Gruppe (p < 0,05, ANCOVA). Explorative sekundäre Wirksamkeitsendpunkte (niedrige gegenüberhoher Dosis) zeigten nach 24-wöchiger Behandlung signifikante Verbesserungen der Funktionsklasseder New York Heart Association (NYHA), der hämodynamischen Parameter (mittlererpulmonalvaskulärer Widerstand, pulmonalarterieller Mitteldruck, mittleres Herzzeitvolumen undmittlerer Herzindex) und der medianen pro-BNP-Werte (B-Typ Natriuretisches Peptid) zugunsten dermit hoher Dosis behandelten Gruppe. Zwischen den beiden Testgruppen wurden hinsichtlich der

Anzahl der Patienten, die eine 'klinische Verschlechterung“ zeigten, welche definiert war als eine

Reduzierung der 6MGS um 20 % im Vergleich zur Baseline, eine Verschlechterung der NYHA-

Funktionsklasse und/oder eine Hospitalisierung aufgrund der CTEPH mit Notwendigkeit einerzusätzlichen auf die pulmonale Hypertonie abzielenden Behandlung, keine signifikanten Unterschiedebeobachtet. Hoch dosiertes Treprostinil zeigte keine signifikanten Veränderungen beim Borg-Dyspnoe-

Score (gemessen während des 6MGT) oder beim summierten Lebensqualität-Score bei Beurteilunganhand des Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.

Beim Menschen werden Steady-State-Plasmakonzentrationen in der Regel innerhalb von 15 bis18 Stunden nach Beginn der subkutanen oder der intravenösen Treprostinil-Infusion erreicht. Die

Steady-State-Plasmakonzentrationen von Treprostinil verhalten sich proportional zur Dosis bei

Infusionsraten von 2,5 ng/kg/min bis zu 125 ng/kg/min.

Die mittlere apparente Eliminationshalbwertszeit nach einer subkutanen Anwendung reichte von 1,32bis 1,42 Stunden nach Infusionen über einen Zeitraum von 6 Stunden, 4,61 Stunden nach Infusionenüber einen Zeitraum von 72 Stunden und 2,93 Stunden nach Infusionen, die mindestens drei Wochenlang durchgeführt wurden. Das mittlere Verteilungsvolumen für Treprostinil reichte von 1,11 l/kg bis1,22 l/kg, und die Plasma-Clearance von 586,2 ml/kg/h bis 646,9 ml/kg/h. Die Clearance bei adipösen

Patienten (body mass index (BMI)) > 30 kg/m2) ist niedriger.

Bei einer nicht unterbrochenen pharmakokinetischen 7-Tage-Studie an 14 gesunden Probanden mit

Treprostinil-Dosen von 2,5 ng/kg/min bis 15 ng/kg/min, die mittels subkutaner Infusion verabreichtwurden, erreichten die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Treprostinil zweimal Höchstwerte(um 01.00 Uhr und um 10.00 Uhr) und zweimal Talwerte (um 07.00 Uhr und um 16.00 Uhr). Die

Spitzenkonzentrationen waren etwa 20 % bis 30 % höher als die Talkonzentrationen.

In einer bei gesunden Probanden durchgeführten Studie unter Anwendung von [14C] radioaktiv-markiertem Treprostinil wurden 78,6 % der subkutan verabreichten radioaktiven Dosis über einen

Zeitraum von 224 Stunden hinweg im Urin und 13,4 % im Stuhl wiedergefunden. Es wurde keineinzelner Hauptmetabolit beobachtet. Fünf Metaboliten im Umfang von 10,2 % bis 15,5 % derverabreichten Dosis wurden im Urin nachgewiesen. Diese fünf Metaboliten machten insgesamt 64,4 %aus. Drei von ihnen sind das Ergebnis einer Oxidation der 3-Hydroxyoctyl-Seitenkette, einer ist ein

Glucurokonjugatderivat (Treprostinil-Glucuronid) und einer konnte nicht identifiziert werden. Nur3,7 % der Dosis wurden als unveränderte Ausgangssubstanz im Urin wiedergefunden.

Eine In-vitro-Studie zeigte kein hemmendes Potenzial von Treprostinil an Isoenzymen des humanen,hepatischen, mikrosomalen Cytochroms P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und

CYP3A).

Außerdem hatte die Anwendung von Treprostinil keine induzierende Wirkung auf das hepatische,mikrosomale Protein, den Gesamtcytochromgehalt P450 oder auf die Aktivitäten der Isoenzyme

CYP1A, CYP2B und CYP3A.

Leb erinsuffizienz

Bei Patienten mit portopulmonaler Hypertonie und leichter (n = 4) oder mäßiger (n = 5)

Leberinsuffizienz zeigte Treprostinil bei einer subkutanen Dosis von 10 ng/kg/min über 150 Minuteneine AUC 0-24 h, die im Vergleich zu gesunden Patienten um 260 % bzw. 510 % erhöht war. Die

Clearance bei Patienten mit Leberinsuffizienz war im Vergleich zu gesunden Erwachsenen um bis zu80 % reduziert (siehe Abschnitt 4.2).

In einer multivarianten Analyse gepoolter Studien wiesen Patienten in der Altersgruppe ab 65 einekleine Verringerung der Plasma-Clearance von Treprostinil auf. Die meisten Veröffentlichungenberücksichtigten jedoch entweder gesunde Freiwillige oder Patienten mit PAH. CTEPH-Patientenwurden selten beschrieben. In keiner Veröffentlichung wurde eine Altersschichtung vorgenommen. Danur wenige Studien von pharmakokinetischen Parametern berichteten und keine Studie von einer

CTEPH-Indikation und pharmakokinetischen Daten, sind keine Informationen zur Pharmakokinetikvon Treprostinil bei älteren Patienten verfügbar.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

In 13- und 26-wöchigen Studien verursachten subkutane Dauerinfusionen mit Treprostinil-Natrium

Reaktionen an der Infusionsstelle bei Ratten und Hunden (Ödem/Erythem,

Raumforderungen/Schwellungen, Schmerzen/Berührungsempfindlichkeit). Bei Hunden wurdenschwere klinische Wirkungen (Hypoaktivität, Erbrechen, weicher Stuhl und Ödem an der

Infusionsstelle) und Todesfälle (im Zusammenhang mit Darminvagination und Rektumprolaps) bei

Tieren beobachtet, denen eine Dosis von ≥ 300 ng/kg/min verabreicht wurde. Bei diesen Tierenwurden im Mittel Plasmakonzentrationen von Treprostinil im Steady-State von 7,85 ng/ml gemessen.

Plasmakonzentrationen dieser Größenordnung können bei Menschen erreicht werden, die mit

Treprostinil-Infusionen in einer Dosierung von > 50 ng/kg/min behandelt werden.

Da bei keiner der in den Reproduktionsstudien bei Ratten geprüften Dosierungen eine kontinuierlichausreichende Exposition gegenüber Treprostinil geprüft wurde, sind diese Studien möglicherweise im

Hinblick auf die möglichen Auswirkungen auf Fertilität sowie pränatale und postnatale Entwicklungunzureichend.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzialsvon Treprostinil durchgeführt.

Natriumcitrat

Salzsäure

Metacresol (Ph. Eur.)

Natriumhydroxid Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Nach Anbruch30 Tage.

Während der Anwendung im Rahmen einer subkutanen Dauerinfusion

Die chemische, physikalische und mikrobielle gebrauchsfertige Haltbarkeit eines Einzelbehälters(Spritze) mit unverdünntem Trepulmix bei subkutaner Anwendung wurde bei 37 °C über einen

Zeitraum von 72 Stunden nachgewiesen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Trepulmix 1 mg/ml Infusionslösung

Durchsichtige 10-ml-Durchstechflasche aus Glas vom Typ I, verschlossen mit einemteflonbeschichteten Gummistopfen und einem gelben Schnappdeckel.

Trepulmix 2,5 mg/ml Infusionslösung

Durchsichtige 10-ml-Durchstechflasche aus Glas vom Typ I, verschlossen mit einemteflonbeschichteten Gummistopfen und einem blauen Schnappdeckel.

Trepulmix 5 mg/ml Infusionslösung

Durchsichtige 10-ml-Durchstechflasche aus Glas vom Typ I, verschlossen mit einemteflonbeschichteten Gummistopfen und einem grünen Schnappdeckel.

Trepulmix 10 mg/ml Infusionslösung

Durchsichtige 10-ml-Durchstechflasche aus Glas vom Typ I, verschlossen mit einemteflonbeschichteten Gummistopfen und einem roten Schnappdeckel.

Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

SciPharm Sàrl7, Fausermillen

L-6689 Mertert

Luxemburg

EU/1/19/1419/001

EU/1/19/1419/002

EU/1/19/1419/003

EU/1/19/1419/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03.04.2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13.12.2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.