Merkblatt TREMFYA 100mg ONEPRESS injektionslösung in einem fertigpen

Tremfya 100 mg OnePress Injektionslösung im Fertigpen

Tremfya 100 mg PushPen Injektionslösung im Fertigpen

Tremfya 100 mg OnePress Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 100 mg Guselkumab in 1 ml Lösung.

Tremfya 100 mg PushPen Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 100 mg Guselkumab in 1 ml Lösung.

Guselkumab ist ein vollhumaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Lambda(IgG1λ)-Antikörper(mAk), hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer CHO-Zelllinie (Chinese-Hamster-

Ovary).

Dieses Arzneimittel enthält 0,5 mg Polysorbat 80 (E 433) pro Fertigpen, entsprechend 0,5 mg/ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Die Lösung mit einem Ziel-pH-Wert von 5,8 und einer ungefähren Osmolarität von 367,5 mOsm/l istklar und farblos bis hellgelb und kann wenige kleine weiße oder durchsichtige Partikel enthalten.

Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen

Tremfya ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-

Psoriasis indiziert, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.

Tremfya, als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX), ist für die Behandlung deraktiven Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten indiziert, die auf eine vorangegangenekrankheitsmodifizierende antirheumatische (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD)

Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben (siehe Abschnitt 5.1).

Tremfya ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitisulcerosa indiziert, die auf eine konventionelle Therapie oder Biologikatherapie unzureichendangesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben.

Tremfya ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven

Morbus Crohn indiziert, die auf eine konventionelle Therapie oder Biologikatherapie unzureichendangesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben.

Dieses Arzneimittel ist für die Anwendung unter der Anleitung und Aufsicht eines Arztes bestimmt,der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen hat, für die es indiziert ist.

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg als subkutane Injektion in den Wochen 0 und 4, gefolgt voneiner Erhaltungsdosis alle 8 Wochen (q8w).

Bei Patienten, die nach 16 Wochen auf die Behandlung nicht angesprochen haben, sollte ein Absetzender Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg als subkutane Injektion in Woche 0 und 4, gefolgt von einer

Erhaltungsdosis alle 8 Wochen. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für Gelenkschäden gemäßklinischer Beurteilung kann eine Dosis von 100 mg alle 4 Wochen (q4w) in Betracht gezogen werden(siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die nach 24 Wochen Behandlungsdauer auf die Therapie nicht angesprochen haben,sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Zur Induktion wird eines der folgenden zwei Dosierungsschemata empfohlen:

- 200 mg als intravenöse Infusion in den Wochen 0, 4 und 8. Siehe Fachinformation zu Tremfya200 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.oder

- 400 mg als subkutane Injektion (verabreicht als 2 aufeinanderfolgende Injektionen zu je200 mg) in den Wochen 0, 4 und 8. Siehe Fachinformation zu Tremfya 200 mg

Injektionslösung.

Nach Abschluss der Induktion beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 100 mg, die ab Woche 16 alle8 Wochen (q8w) als subkutane Injektion verabreicht wird. Alternativ kann bei Patienten, die nachärztlicher Beurteilung keinen ausreichenden therapeutischen Nutzen nach der Induktionsbehandlungzeigen, eine Erhaltungsdosis von 200 mg als subkutane Injektion ab Woche 12 und danach alle4 Wochen (q4w) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1). Bezüglich der 200-mg-Dosis siehe

Fachinformation zu Tremfya 200 mg Injektionslösung.

Die Anwendung von Immunmodulatoren und/oder Corticosteroiden kann während der Behandlungmit Guselkumab fortgesetzt werden. Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Guselkumabangesprochen haben, können die Corticosteroide gemäß dem Versorgungsstandard reduziert oderabgesetzt werden.

Bei Patienten, bei denen nach 24 Wochen Behandlung kein therapeutischer Nutzen nachgewiesenwerden konnte, soll erwogen werden, die Behandlung zu beenden.

Zur Induktion wird eines der folgenden zwei Dosierungsschemata empfohlen:

- 200 mg als intravenöse Infusion in den Wochen 0, 4 und 8. Siehe Fachinformation zu Tremfya200 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

oder

- 400 mg als subkutane Injektion (verabreicht als 2 aufeinanderfolgende Injektionen zu je200 mg) in den Wochen 0, 4 und 8. Siehe Fachinformation zu Tremfya 200 mg

Injektionslösung.

Nach Abschluss der Induktion beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 100 mg, die ab Woche 16 alle8 Wochen (q8w) als subkutane Injektion verabreicht wird. Alternativ kann bei Patienten, die nachärztlicher Beurteilung keinen ausreichenden therapeutischen Nutzen nach der Induktionsbehandlungzeigen, eine Erhaltungsdosis von 200 mg als subkutane Injektion ab Woche 12 und danach alle4 Wochen (q4w) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1). Bezüglich der 200-mg-Dosis siehe

Fachinformation zu Tremfya 200 mg Injektionslösung.

Die Anwendung von Immunmodulatoren und/oder Corticosteroiden kann während der Behandlungmit Guselkumab fortgesetzt werden. Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Guselkumabangesprochen haben, können die Corticosteroide gemäß dem Versorgungsstandard reduziert oderabgesetzt werden.

Bei Patienten, bei denen nach 24 Wochen Behandlung kein therapeutischer Nutzen nachgewiesenwerden konnte, soll erwogen werden, die Behandlung zu beenden.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, soll sie so schnell wie möglich nachgeholt werden. Danach solldie Anwendung wieder zum regulären Zeitpunkt erfolgen.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zu Patienten ≥ 65 Jahre und sehr begrenzte Erfahrungen zu

Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren (siehe Abschnitt 5.2) vor.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Tremfya wurde bei diesen Patientengruppen nicht untersucht. Im Allgemeinen ist nicht zu erwarten,dass diese Funktionsstörungen einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik monoklonaler

Antikörper haben, sodass keine Dosisanpassungen als notwendig erachtet werden. Bezüglich weiterer

Angaben zur Elimination von Guselkumab siehe Abschnitt 5.2.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tremfya bei Patienten unter 18 Jahren mit Colitis ulcerosa,

Morbus Crohn und Psoriasis-Arthritis sowie bei Patienten unter 6 Jahren mit Psoriasis ist bisher nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor. Tremfya 100 mg Injektionslösung im Fertigpen wird für Kinderunter 18 Jahren aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen. Diederzeit verfügbaren Daten zu anderen Darreichungsformen sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2beschrieben.

Nur zur subkutanen Anwendung. Zu den Injektionsstellen gehören Bauch, Oberschenkel und

Rückseite des Oberarms. Tremfya soll nicht in Bereiche injiziert werden, an denen die Hautempfindlich, gerötet, verhärtet, verdickt oder schuppig ist oder Blutergüsse aufweist. Wenn möglich,sollen Hautbereiche, die von Psoriasis betroffen sind, als Injektionsstelle vermieden werden.

Nach angemessener Schulung der subkutanen Injektionstechnik können Patienten Tremfya selbstinjizieren, wenn der Arzt dies für angebracht hält. Jedoch soll der Arzt eine entsprechendemedizinische Nachbeobachtung der Patienten sicherstellen. Die Patienten sind angewiesen, dasvollständige Volumen der Lösung gemäß der Anleitung 'Hinweise zur Anwendung“, die der

Verpackung beiliegt, zu injizieren.

Für Hinweise zur Vorbereitung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Schwerwiegende Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

Klinisch relevante aktive Infektionen (z. B. aktive Tuberkulose, siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Guselkumab kann das Infektionsrisiko erhöhen. Eine Behandlung sollte bei Patienten mit klinischrelevanten aktiven Infektionen erst nach dem Abklingen oder einer angemessenen Behandlung der

Infektion eingeleitet werden.

Mit Guselkumab behandelte Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn

Anzeichen oder Symptome einer klinisch relevanten chronischen oder akuten Infektion auftreten.

Wenn ein Patient eine klinisch relevante oder schwerwiegende Infektion entwickelt oder nicht auf die

Standardtherapie reagiert, sollte er engmaschig überwacht und die Behandlung bis zum Abklingen der

Infektion abgesetzt werden.

Tuberkulose-Untersuchung vor der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten auf eine Tuberkulose (TB)-Infektion untersuchtwerden. Patienten, die Guselkumab erhalten, sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichenund Symptome einer aktiven TB überwacht werden. Bei Patienten mit latenter oder aktiver TB in der

Vorgeschichte, bei denen kein angemessener Behandlungsverlauf bestätigt werden kann, sollte vordem Einleiten der Behandlung eine Anti-TB-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich

Anaphylaxie, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionentraten mehrere Tage nach der Behandlung mit Guselkumab auf, darunter Fälle mit Urtikaria und

Dyspnoe. Im Falle des Auftretens einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion sollte die

Anwendung von Guselkumab unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitetwerden.

Erhöhung der hepatischen Transaminasen

In klinischen Studien zur Psoriasis-Arthritis wurde bei Patienten, die mit Guselkumab q4w behandeltwurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Guselkumab q8w oder Placebo behandelt wurden, eineerhöhte Inzidenz von Leberenzymerhöhungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Verordnung von Guselkumab q4w bei Psoriasis-Arthritis wird empfohlen, die

Leberenzymwerte zu Beginn und anschließend im Rahmen der routinemäßigen Patientenbehandlungzu überprüfen. Wenn Erhöhungen von Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-

Aminotransferase [AST] beobachtet werden und der Verdacht auf eine arzneimittelinduzierte

Leberschädigung besteht, sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden, bis diese

Diagnose ausgeschlossen ist.

Vor dem Einleiten der Therapie sollte die Durchführung aller angebrachten Impfungen in

Übereinstimmung mit den aktuellen Impfempfehlungen in Erwägung gezogen werden. Bei mit

Guselkumab behandelten Patienten sollten keine Lebendimpfstoffe angewendet werden. Es liegenkeine Daten bezüglich des Ansprechens auf Lebend- oder Totimpfstoffe vor.

Vor einer Impfung mit viralen oder bakteriellen Lebendimpfstoffen muss die Behandlung nach derletzten Gabe für mindestens 12 Wochen ausgesetzt werden und kann frühestens 2 Wochen nach der

Impfung wieder aufgenommen werden. Zur weiteren Information und Anleitung für die gleichzeitige

Anwendung von Immunsuppressiva nach der Impfung sollen die verordnenden Ärzte die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des spezifischen Impfstoffsheranziehen.

Enthält Polysorbat 80

Dieses Arzneimittel enthält 0,5 mg Polysorbat 80 (E 433) pro Fertigpen, entsprechend 0,5 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Wechselwirkungen mit CYP450-Substraten

In einer Phase-I-Studie mit Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis waren die

Veränderungen der systemischen Expositionen (Cmax und AUCinf) von Midazolam, S-Warfarin,

Omeprazol, Dextromethorphan und Coffein nach einer Einzeldosis von Guselkumab klinisch nichtrelevant, was darauf hindeutet, dass Wechselwirkungen zwischen Guselkumab und Substratenunterschiedlicher CYP-Enzyme (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP1A2)unwahrscheinlich sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Guselkumab und CYP450-Substraten istkeine Dosisanpassung erforderlich.

Gleichzeitige Immunsuppressiva- oder Phototherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Guselkumab in Kombination mit Immunsuppressiva,einschließlich Biologika oder Phototherapie wurden in klinischen Studien zur Plaque-Psoriasis nichtuntersucht. In Studien zu Psoriasis-Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die

Sicherheit oder Wirksamkeit von Guselkumab nicht zu beeinflussen.

In Studien zu Colitis ulcerosa und Morbus Crohn schien die gleichzeitige Anwendung von

Immunmodulatoren (z. B. Azathioprin [AZA], 6-Mercaptopurin [6-MP]) oder Corticosteroiden die

Sicherheit oder Wirksamkeit von Guselkumab nicht zu beeinflussen.

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und für mindestens 12 Wochen nach der Behandlungeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Guselkumab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Auswirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oderpostnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von

Tremfya während der Schwangerschaft vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Guselkumab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass menschliche

IgGs in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen und bald darauf auf niedrige

Konzentrationen absinken; daher kann ein Risiko für das gestillte Kind während dieser Zeit nichtausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des

Nutzens der Therapie für die Frau, sollte entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder auf die

Tremfya-Therapie verzichtet wird. Bezüglich Angaben zum Übergang von Guselkumab in die

Muttermilch von Tieren (Javaneraffen) siehe Abschnitt 5.3.

Die Auswirkung von Guselkumab auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Auswirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Tremfya hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigste Nebenwirkung war Infektion der Atemwege (ungefähr 8 % der Patienten in den Studienzu Colitis ulcerosa, 11 % der Patienten in den Studien zu Morbus Crohn und 15 % der Patienten in denklinischen Studien zu Psoriasis und Psoriasis-Arthritis).

Das allgemeine Sicherheitsprofil bei Patienten, die mit Tremfya behandelt werden, ist bei Patientenmit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn ähnlich.

Tabelle 1 listet Nebenwirkungen aus klinischen Studien zu Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Colitisulcerosa und Morbus Crohn sowie Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, auf.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien gemäßfolgender Konvention eingestuft: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Atemwegsinfektionen

Erkrankungen Gelegentlich Herpes-simplex-Infektionen

Gelegentlich Tinea-Infektionen

Gelegentlich Gastroenteritis

Erkrankungen des Immunsystems Selten Überempfindlichkeit

Selten Anaphylaxie

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen

Tabelle 1: Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen des Häufig Diarrhö

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Häufig Ausschlag

Unterhautgewebes Gelegentlich Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Häufig Arthralgieund Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle

Beschwerden am Verabreichungsort

Untersuchungen Häufig erhöhte Transaminasen

Gelegentlich erniedrigte Neutrophilenzahl

In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis wurden während des placebokontrollierten

Zeitraums in den mit Guselkumab behandelten Gruppen häufiger Nebenwirkungen wie erhöhte

Transaminasen (einschließlich erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhte Leberenzyme, erhöhte

Transaminasen, anormaler Leberfunktionstest, Hypertransaminasämie) berichtet (8,6 % in der 100-mg-subkutan-q4w-Gruppe und 8,3 % in der 100-mg-subkutan-q8w-Gruppe) als in der Placebo-Gruppe(4,6 %). Über ein Jahr hinweg wurden Nebenwirkungen wie erhöhte Transaminasen (wie oben) bei12,9 % der Patienten in der q4w-Gruppe und 11,7 % der Patienten in der q8w-Gruppe berichtet.

Bei den Laboruntersuchungen waren die meisten Transaminasenerhöhungen (ALT und AST) ≤ 3 x deroberen Grenze des Normalwerts (upper limit of normal, ULN). Transaminasenerhöhungen von > 3 bis≤ 5 x ULN und > 5 x ULN waren von geringer Häufigkeit und traten in der Guselkumab-q4w-Gruppehäufiger auf als in der Guselkumab-q8w-Gruppe (Tabelle 2). Bis zum Ende der zweijährigenklinischen Phase-III-Studie zur Psoriasis-Arthritis wurde ein ähnliches Häufigkeitsmuster bezüglichdes Schweregrads und der Behandlungsgruppen beobachtet.

Tabelle 2: Häufigkeit von Transaminasenerhöhungen nach Baseline in Patienten in zweiklinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis

Bis zu Woche 24a Bis zu einem Jahrb

Placebo Guselkumab Guselkumab Guselkumab Guselkumab

N = 370c 100 mg q8w 100 mg q4w 100 mg q8w 100 mg q4w

N = 373c N = 371c N = 373c N = 371c

ALT> 1 bis ≤ 3 x ULN 30,0 % 28,2 % 35,0 % 33,5 % 41,2 %> 3 bis ≤ 5 x ULN 1,4 % 1,1 % 2,7 % 1,6 % 4,6 %> 5 x ULN 0,8 % 0,8 % 1,1 % 1,1 % 1,1 %

AST> 1 bis ≤ 3 x ULN 20,0 % 18,8 % 21,6 % 22,8 % 27,8 %> 3 bis ≤ 5 x ULN 0,5 % 1,6 % 1,6 % 2,9 % 3,8 %> 5 x ULN 1,1 % 0,5 % 1,6 % 0,5 % 1,6 %a placebokontrollierter Zeitraum.b Patienten, die zu Baseline bei der Randomisierung Placebo zugewiesen wurden und anschließend mit Guselkumabbehandelt wurden ('Crossover“), sind nicht enthalten.c Anzahl der Patienten mit mindestens einer Auswertung nach Baseline für den spezifischen Labortest innerhalb des

Zeitraums.

In den klinischen Studien zu Psoriasis war die Häufigkeit der Transaminasenerhöhungen (ALT und

AST) für die Guselkumab-q8w-Dosis über ein Jahr hinweg ähnlich wie für die Guselkumab-q8w-Dosis in den klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis. Im Verlauf von 5 Jahren nahm die

Inzidenz der Transaminasenerhöhung pro Jahr Guselkumab-Behandlung nicht zu. Die meisten

Transaminasenerhöhungen waren ≤ 3 x ULN.

In den meisten Fällen war die Transaminasenerhöhung vorübergehend und führte nicht zum Abbruchder Behandlung.

In den gepoolten Phase-II- und Phase-III-Studien bei Patienten mit Morbus Crohn wurden währendder placebokontrollierten Induktionsphase (Woche 0-12) in den mit Guselkumab behandelten Gruppenhäufiger Nebenwirkungen wie erhöhte Transaminasen (einschließlich erhöhte ALT, erhöhte AST,erhöhte Leberenzyme, erhöhte Transaminasen und erhöhter Leberfunktionstest) berichtet (1,7 % der

Patienten) als in der Placebo-Gruppe (0,6 %). In den gepoolten Phase-II- und Phase-III-Studien bei

Patienten mit Morbus Crohn wurden im Berichtszeitraum von ungefähr einem Jahr Nebenwirkungenwie erhöhte Transaminasen (einschließlich erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhte Leberenzyme, erhöhte

Transaminasen, anormale Leberfunktion und erhöhter Leberfunktionstest) bei 3,4 % der Patienten inder Guselkumab 200-mg-subkutan-q4w-Gruppe und bei 4,1 % der Patienten in der Guselkumab 100-mg-subkutan-q8w-Gruppe verglichen mit 2,4 % in der Placebo-Gruppe berichtet.

Basierend auf der Laborbeurteilung der gepoolten Phase-II- und Phase-III-Studien bei Patienten mit

Morbus Crohn waren die Häufigkeiten der ALT- oder AST-Erhöhungen niedriger als die, die in denklinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis beobachtet wurden. In den gepoolten Phase-II- und

Phase-III-Studien bei Patienten mit Morbus Crohn wurden über den placebokontrollierten Zeitraum(Woche 12) hinweg ALT- (< 1 % der Patienten) und AST- (< 1 % der Patienten) Erhöhungen≥ 3 x ULN in der mit Guselkumab behandelten Gruppe berichtet. In den gepoolten Phase-II- und

Phase-III-Studien bei Patienten mit Morbus Crohn wurden im Berichtszeitraum von ungefähr einem

Jahr ALT- und/oder AST-Erhöhungen ≥ 3 x ULN bei 2,7 % der Patienten in der Guselkumab 200-mg-subkutan-q4w-Gruppe und bei 2,6 % der Patienten in der Guselkumab 100-mg-subkutan-q8w-Gruppeverglichen mit 1,9 % in der Placebo-Gruppe berichtet. In den meisten Fällen war der Anstieg der

Transaminasen vorübergehend und führte nicht zum Absetzen der Behandlung.

Erniedrigte Neutrophilenzahl

In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis wurde über den placebokontrollierten

Zeitraum hinweg in der mit Guselkumab behandelten Gruppe die Nebenwirkung verminderte

Neutrophilenzahl häufiger (0,9 %) berichtet als in der Placebo-Gruppe (0 %). Die Nebenwirkungverminderte Neutrophilenzahl wurde bei 0,9 % der mit Guselkumab behandelten Patienten über ein

Jahr hinweg berichtet. In den meisten Fällen war die Abnahme der Neutrophilenzahl im Blut leicht,vorübergehend, nicht mit einer Infektion verbunden und führte nicht zum Abbruch der Behandlung.

Gastroenteritis

In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis einschließlich des placebokontrollierten Zeitraumstrat Gastroenteritis häufiger in der mit Guselkumab behandelten Gruppe (1,1 %) als in der Placebo-

Gruppe (0,7 %) auf. Bis Woche 264 berichteten 5,8 % aller mit Guselkumab behandelten Patientenüber eine Gastroenteritis. Die Gastroenteritis-Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend und hattenbis einschließlich Woche 264 kein Absetzen von Guselkumab zur Folge. In klinischen Studien zur

Psoriasis-Arthritis war der beobachtete Anteil von Gastroenteritis während des placebokontrollierten

Zeitraums ähnlich hoch wie die in den klinischen Studien zur Psoriasis.

In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis bis einschließlich Woche 48 waren 0,7 % der

Guselkumab-Injektionen sowie 0,3 % der Placebo-Injektionen mit Reaktionen an der Injektionsstelleassoziiert. Bis Woche 264 waren 0,4 % der Guselkumab-Injektionen mit Reaktionen an der

Injektionsstelle assoziiert. Reaktionen an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen von leichtem bismäßigem Schweregrad; waren nicht schwerwiegend und hatten einmal das Absetzen von Guselkumabzur Folge.

In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis war bis zu Woche 24 die Anzahl der

Patienten, die über Reaktionen an einer oder mehreren Injektionsstellen berichteten, in den

Guselkumab-Gruppen gering, jedoch etwas höher als in der Placebo-Gruppe; 5 (1,3 %) Patienten inder Guselkumab-q8w-Gruppe, 4 (1,1 %) Patienten in der Guselkumab-q4w-Gruppe und 1 (0,3 %) inder Placebo-Gruppe. Ein Patient setzte Guselkumab aufgrund einer Reaktion an der Injektionsstellewährend des placebokontrollierten Zeitraums der klinischen Studien zur Psoriasis-Arthritis ab. Überein Jahr hinweg betrug der Anteil der Patienten, die über eine oder mehrere Reaktionen an der

Injektionsstelle berichteten, 1,6 % in der Guselkumab-q8w-Gruppe bzw. 2,4 % in der Guselkumab-q4w-Gruppe. Während des placebokontrollierten Zeitraums der klinischen Studien zur Psoriasis-

Arthritis war die Anzahl der Injektionen, die mit Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert war,insgesamt ähnlich der Anzahl, die in den klinischen Studien zur Psoriasis beobachtet wurde.

In der klinischen Phase-III-Studie zur Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa bis Woche 44 betrug der

Anteil der Patienten, die über eine oder mehrere Reaktionen auf Guselkumab an der Injektionsstelleberichteten, 7,9 % (2,5 % der Injektionen) in der Gruppe mit subkutaner Anwendung von Guselkumab200 mg q4w (Guselkumab 200 mg wurde in der klinischen Phase-III-Studie zur Erhaltungstherapie bei

Colitis ulcerosa als zwei Injektionen zu je 100 mg verabreicht); in der Gruppe mit subkutaner

Anwendung von Guselkumab 100 mg q8w wurden keine Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet.

Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht; keine Reaktion an der Injektionsstellewar schwerwiegend.

In den klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien bei Patienten mit Morbus Crohn bis Woche 48betrug der Anteil der Patienten, die über eine oder mehrere Reaktionen auf Guselkumab an der

Injektionsstelle berichteten, 4,1 % (0,8 % der Injektionen) in der Gruppe mit 200 mg Guselkumab alsintravenöse Induktion gefolgt von subkutaner Anwendung von Guselkumab 200 mg q4w und 1,4 %(0,6 % der Injektionen) in der Gruppe mit 200 mg Guselkumab als intravenöse Induktion gefolgt vonsubkutaner Anwendung von Guselkumab 100 mg q8w. Insgesamt waren die Reaktionen an der

Injektionsstelle leicht; keine Reaktion an der Injektionsstelle war schwerwiegend.

In einer klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit Morbus Crohn bis Woche 48 betrug der Anteilder Patienten, die über eine oder mehrere Reaktionen auf Guselkumab an der Injektionsstelleberichteten, 7 % (1,3 % der Injektionen) in der Gruppe mit 400 mg Guselkumab als subkutane

Induktion gefolgt von subkutaner Anwendung von Guselkumab 200 mg q4w und 4,3 % (0,7 % der

Injektionen) in der Gruppe mit 400 mg Guselkumab als subkutane Induktion gefolgt von subkutaner

Anwendung von Guselkumab 100 mg q8w. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle warenleicht; keine Reaktion an der Injektionsstelle war schwerwiegend.

Die Immunogenität von Guselkumab wurde mit Hilfe eines sensitiven und wirkstofftoleranten

Immunoassays untersucht.

In den gepoolten Phase-II- und Phase-III-Analysen bei Patienten mit Psoriasis und Psoriasis-Arthritisentwickelten im Verlauf von bis zu 52 Behandlungswochen 5 % (n = 145) der mit Guselkumabbehandelten Patienten Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibody, ADA). Von den Patienten, die

ADA entwickelten, wiesen ca. 8 % (n = 12) Antikörper auf, die als neutralisierend klassifiziertwurden, was 0,4 % aller mit Guselkumab behandelten Patienten entspricht. In gepoolten Phase-III-

Analysen bei Patienten mit Psoriasis entwickelten etwa 15 % der bis zu 264 Wochen lang mit

Guselkumab behandelten Patienten ADA. Von den Patienten, die ADA entwickelten, wiesen ca. 5 %

Antikörper auf, die als neutralisierend klassifiziert wurden, was 0,76 % aller mit Guselkumabbehandelten Patienten entspricht. ADA waren nicht mit einer geringeren Wirksamkeit oder dem

Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert.

In den gepoolten Phase-II- und Phase-III-Analysen bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die mitintravenöser Induktion gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie behandelt wurden, entwickeltenetwa 12 % (n = 58) der bis zu 56 Wochen mit Guselkumab behandelten Patienten ADA. Von den

Patienten, die ADA entwickelten, wiesen ca. 16 % (n = 9) Antikörper auf, die als neutralisierendklassifiziert wurden, was 2 % aller mit Guselkumab behandelten Patienten entspricht. In einer

Phase-III-Analyse bis zu 24 Wochen bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die mit subkutaner Induktiongefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie behandelt wurden, entwickelten etwa 9 % (n = 24) der mit

Guselkumab behandelten Patienten ADA. Von den Patienten, die ADA entwickelten, wiesen ca. 13 %(n = 3) Antikörper auf, die als neutralisierend klassifiziert wurden, was 1 % aller mit Guselkumabbehandelten Patienten entspricht. ADA waren nicht mit einer geringeren Wirksamkeit oder dem

Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert.

In den gepoolten Phase-II- und Phase-III-Analysen bis zu 48 Wochen bei Patienten mit Morbus

Crohn, die mit intravenöser Induktion gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie behandelt wurden,entwickelten etwa 5 % (n = 30) der mit Guselkumab behandelten Patienten ADA. Von den Patienten,die ADA entwickelten, wiesen ca. 7 % (n = 2) Antikörper auf, die als neutralisierend klassifiziertwurden, was 0,3 % aller mit Guselkumab behandelten Patienten entspricht. In einer klinischen Phase-

III-Studie bis zu 48 Wochen bei Patienten mit Morbus Crohn, die mit subkutaner Induktion gefolgtvon subkutaner Erhaltungstherapie behandelt wurden, entwickelten etwa 9 % (n = 24) der mit

Guselkumab behandelten Patienten ADA. Von den Patienten, die ADA entwickelten, wiesen ca. 13 %(n = 3) Antikörper auf, die als neutralisierend klassifiziert wurden, was 1 % aller mit Guselkumabbehandelten Patienten entspricht. ADA waren nicht mit einer geringeren Wirksamkeit oder dem

Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert.

Die Sicherheit von Guselkumab wurde in einer placebo- und aktivkontrollierten Phase-III-Studie beipädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht. In dieserklinischen Studie wurde die Sicherheit über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen bei 120 Patientenim Alter von 6 bis 17 Jahren bewertet. Das Sicherheitsprofil für die subkutane Injektion von

Guselkumab unter Verwendung des 45 mg/0,45 ml-Fertigpens oder der 100 mg-Fertigspritze beipädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren entsprach dem in den Studien zur Plaque-

Psoriasis bei Erwachsenen berichteten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden intravenöse Dosen von Guselkumab bis zu 1 200 mg sowie subkutane

Dosen von bis zu 400 mg als eine Einzeldosis ohne Auftreten dosislimitierender Toxizität verabreicht.

Im Falle einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungenüberwacht werden und es muss unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitetwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren; ATC-Code: L04AC16.

Guselkumab ist ein humaner monoklonaler IgG1λ-Antikörper (mAk), der über die

Antigenbindungsstelle selektiv das Interleukin(IL)-23-Protein mit hoher Spezifität und Affinitätbindet. IL-23 ist ein Zytokin, das an Entzündungs- und Immunreaktionen beteiligt ist. Durch die

Hemmung der Bindung von IL-23 an seinen Rezeptor hemmt Guselkumab die IL-23-abhängige

Signaltransduktion und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine.

Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis sind die IL-23-Spiegel in der Haut erhöht. Bei Patienten mit Colitisulcerosa oder Morbus Crohn sind die IL-23-Spiegel im Kolongewebe erhöht. In in-vitro-Modellenwurde gezeigt, dass Guselkumab die Bioaktivität von IL-23 inhibiert, indem es dessen Interaktion mitdem IL-23-Zelloberflächenrezeptor verhindert. Dadurch werden die IL-23 abhängigen Signal-,

Aktivierungs- und Zytokinkaskaden unterbrochen. Die klinischen Wirkungen von Guselkumab bei

Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn beruhen auf der Inhibierungdes IL-23-Zytokin-Wegs.

Myeloide Zellen, die den Fc-Gamma-Rezeptor 1 (CD64, Cluster of Differentiation 64) exprimieren,sind nachweislich eine vorherrschende Quelle von IL-23 in entzündetem Gewebe bei Psoriasis, Colitisulcerosa und Morbus Crohn. Guselkumab bindet in vitro an CD64 und blockiert IL-23. Diese

Ergebnisse deuten darauf hin, dass Guselkumab in der Lage ist, IL-23 an der zellulären

Entzündungsquelle zu neutralisieren.

In einer Phase-I-Studie führte die Behandlung mit Guselkumab zu einer reduzierten Expression von

Genen des IL-23/Th17-Signalwegs und von Psoriasis-assoziierten Genexpressionsprofilen. Dasergaben Analysen der mRNA aus Hautläsionsbiopsien von Patienten mit Plaque-Psoriasis in

Woche 12 im Vergleich zu Baseline. In derselben Phase-I-Studie führte die Behandlung mit

Guselkumab zu einer Verbesserung histologischer Messgrößen der Psoriasis in Woche 12, u. a. zueiner Reduzierung der Epidermisdicke und der T-Zell-Dichte. Außerdem waren bei mit Guselkumabbehandelten Patienten in Phase-II- und Phase-III-Studien zu Plaque-Psoriasis reduzierte IL-17A-,

IL-17F- und IL-22-Serumspiegel im Vergleich zu Placebo zu beobachten. Diese Ergebnisse deckensich mit dem beobachteten klinischen Nutzen der Guselkumab-Behandlung bei Plaque-Psoriasis.

In Phase-III-Studien bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis waren die Serumspiegel der Akute-Phase-

Proteine C-reaktives Protein, Serumamyloid A und IL-6 sowie der Th17-Effektorzytokine IL-17A,

IL-17F und IL-22 zu Beginn der Studie erhöht. Guselkumab senkte die Spiegel dieser Proteineinnerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung ab. Guselkumab verringerte die Spiegel dieser

Proteine weiter bis zu Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert und auch zu Placebo.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn führte die Behandlung mit Guselkumab bis

Woche 12 der Induktion zu einer Abnahme der Entzündungsmarker, einschließlich des C-reaktiven

Proteins (CRP) und fäkalen Calprotectins, die während der einjährigen Erhaltungstherapieaufrechterhalten wurde. Die Serumproteinspiegel von IL-17A, IL-22 und IFNγ waren bereits in

Woche 4 reduziert und sanken bis Woche 12 der Induktion weiter ab. Guselkumab reduzierte auch die

RNA-Spiegel von IL-17A, IL-22 und IFNγ in den Biopsien der Kolonmukosa in Woche 12.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurde in drei randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studien an erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-

Psoriasis, die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen, beurteilt.

VOYAGE 1 und VOYAGE 2

In zwei Studien (VOYAGE 1 und VOYAGE 2) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von

Guselkumab vs. Placebo und Adalimumab an 1 829 erwachsenen Patienten untersucht. Patienten, diebei der Randomisierung dem Guselkumab-Arm zugewiesen wurden (n = 825), erhielten 100 mg in den

Wochen 0 und 4 sowie anschließend alle 8 Wochen bis einschließlich Woche 48 (VOYAGE 1) bzw.

Woche 20 (VOYAGE 2). Patienten, die bei der Randomisierung dem Adalimumab-Arm zugewiesenwurden (n = 582), erhielten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 1, gefolgt von 40 mg alle2 Wochen bis einschließlich Woche 48 (VOYAGE 1) bzw. Woche 23 (VOYAGE 2). In beiden

Studien erhielten Patienten, die bei der Randomisierung dem Placebo-Arm zugewiesen worden waren(n = 422), 100 mg Guselkumab in den Wochen 16 und 20 sowie anschließend alle 8 Wochen. In

VOYAGE 1 erhielten ab Woche 52 alle Patienten, einschließlich derjenigen, die in Woche 0 auf

Adalimumab randomisiert wurden, unverblindet Guselkumab alle 8 Wochen. In VOYAGE 2 wurden

Patienten, die bei der Randomisierung in Woche 0 Guselkumab zugewiesen wurden und in Woche 28eine 90 %ige Verbesserung im Psoriasis Area and Severity Index (PASI) im Vergleich zur Baselineaufwiesen (PASI-90-Responder), re-randomisiert und setzten entweder die Therapie mit Guselkumaballe 8 Wochen fort (Erhaltungstherapie) oder erhielten Placebo (Auslassversuch). Bei den Patienten im

Auslassversuch wurde Guselkumab re-initiiert (verabreicht zum Zeitpunkt der Wiederaufnahme der

Behandlung, 4 Wochen später und danach alle 8 Wochen), wenn ihre in der Woche 28 erreichte

PASI-Verbesserung um mindestens 50 % zurückging. Patienten, die in Woche 0 auf Adalimumabrandomisiert wurden und keine PASI-90-Responder waren, erhielten Guselkumab in Woche 28, 32und danach alle 8 Wochen. In VOYAGE 2 erhielten alle Patienten ab Woche 76 unverblindet

Guselkumab alle 8 Wochen.

Die Baseline-Krankheitsmerkmale stimmten bei den Studienpopulationen in VOYAGE 1 und 2überein, mit einem medianen Anteil von 22 % bzw. 24 % der betroffenen Körperoberfläche (Body

Surface Area, BSA), einem medianen Baseline-PASI von 19 bei beiden Studien, einem medianen

Baseline-Dermatology Life Quality Index (DLQI) von 14 bzw. 14,5, einem Baseline-Investigator

Global Assessment (IGA) Score von 'schwer“ bei 25 % bzw. 23 % der Patienten sowie Psoriasis-

Arthritis in der Vorgeschichte bei 19 % bzw. 18 % der Patienten.

Von allen Patienten in VOYAGE 1 und 2 hatten 32 % bzw. 29 % zuvor weder eine konventionellesystemische noch eine Biologika-Therapie erhalten, 54 % bzw. 57 % hatten zuvor eine Phototherapieerhalten, und 62 % bzw. 64 % hatten zuvor eine konventionelle systemische Therapie erhalten. Inbeiden Studien hatten 21 % zuvor Biologika erhalten, darunter 11 % mindestens ein

Anti-Tumornekrosefaktor-α(TNFα)-Biologikum und ca. 10 % ein Anti-IL-12/IL-23-Biologikum.

Die Wirksamkeit von Guselkumab wurde im Hinblick auf die gesamte Hautbeteiligung, regionale

Hautbeteiligung (Kopfhaut, Hände und Füße und Nägel) sowie Lebensqualität und von Patientenberichtete Ergebnisse (patient reported outcomes, PRO) untersucht. Die co-primären Endpunkte in

VOYAGE 1 und 2 waren die Anteile der Patienten, die einen IGA-Score von 'erscheinungsfrei“ oder'nahezu erscheinungsfrei“ (IGA 0/1) sowie ein PASI-90-Ansprechen in Woche 16 vs. Placeboerreichten (siehe Tabelle 3).

Gesamte Hautbeteiligung

Die Behandlung mit Guselkumab führte zu signifikanten Verbesserungen der Krankheitsaktivität im

Vergleich zu Placebo und Adalimumab in Woche 16 sowie im Vergleich zu Adalimumab in

Woche 24 und in Woche 48. Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für die primären und diewesentlichen sekundären Endpunkte der Studien sind Tabelle 3 zu entnehmen.

Tabelle 3: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in VOYAGE 1 und VOYAGE 2

Anzahl der Patienten (%)

VOYAGE 1 VOYAGE 2

Placebo Guselkumab Adalimumab Placebo Guselkumab Adalimumab(N = 174) (N = 329) (N = 334) (N = 248) (N = 496) (N = 248)

Woche 16

PASI 75 10 (5,7) 300 (91,2)a 244 (73,1)b 20 (8,1) 428 (86,3)a 170 (68,5)b

PASI 90 5 (2,9) 241 (73,3)c 166 (49,7)b 6 (2,4) 347 (70,0)c 116 (46,8)b

PASI 100 1 (0,6) 123 (37,4)a 57 (17,1)d 2 (0,8) 169 (34,1)a 51 (20,6)d

IGA 0/1 12 (6,9) 280 (85,1)c 220 (65,9)b 21 (8,5) 417 (84,1)c 168 (67,7)b

IGA 0 2 (1,1) 157 (47,7)a 88 (26,3)d 2 (0,8) 215 (43,3)a 71 (28,6)d

Woche 24

PASI 75 - 300 (91,2) 241 (72,2)e - 442 (89,1) 176 (71,0)e

PASI 90 - 264 (80,2) 177 (53,0)b - 373 (75,2) 136 (54,8)b

PASI 100 - 146 (44,4) 83 (24,9)e - 219 (44,2) 66 (26,6)e

IGA 0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7)b - 414 (83,5) 161 (64,9)b

IGA 0 - 173 (52,6) 98 (29,3)b - 257 (51,8) 78 (31,5)b

Woche 48

PASI 75 - 289 (87,8) 209 (62,6)e - - -

PASI 90 - 251 (76,3) 160 (47,9)b - - -

PASI 100 - 156 (47,4) 78 (23,4)e - - -

IGA 0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4)b - - -

IGA 0 - 166 (50,5) 86 (25,7)b - - -

Tabelle 3: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in VOYAGE 1 und VOYAGE 2

Anzahl der Patienten (%)

VOYAGE 1 VOYAGE 2

Placebo Guselkumab Adalimumab Placebo Guselkumab Adalimumab(N = 174) (N = 329) (N = 334) (N = 248) (N = 496) (N = 248)a p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Placebo.b p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Adalimumab im Hinblick auf wesentliche sekundäre Endpunkte.c p < 0,001 bei Vergleichen von Guselkumab mit Placebo im Hinblick auf die co-primären Endpunkte.d Vergleiche von Guselkumab mit Adalimumab wurden nicht durchgeführt.e p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Adalimumab.

Ansprechen im Zeitverlauf

Guselkumab zeigte einen raschen Wirksamkeitseintritt bereits in Woche 2 mit einer signifikanthöheren prozentualen Verbesserung des Baseline PASI-Scores im Vergleich zu Placebo (p < 0,001).

Der Prozentsatz der Patienten, bei denen ein PASI-90-Ansprechen erreicht wurde, war ab Woche 8 bei

Guselkumab numerisch höher als bei Adalimumab. Der Unterschied erreichte um Woche 20 ein

Maximum (VOYAGE 1 und 2) und hielt bis einschließlich Woche 48 an (VOYAGE 1) (siehe

Abbildung 1).

Abbildung 1: Prozentsatz der Patienten mit einem PASI-90-Ansprechen pro Visite biseinschließlich Woche 48 (Randomisierung der Patienten zum Woche-0-

Zeitpunkt) in VOYAGE 1

In VOYAGE 1 wurde bei Patienten, die eine kontinuierliche Guselkumab-Behandlung erhielten, das

PASI-90-Ansprechen von Woche 52 bis Woche 252 aufrechterhalten. Bei Patienten, die in Woche 0auf Adalimumab randomisiert wurden und die zu Woche 52 auf Guselkumab wechselten, erhöhte sichdie PASI-90-Ansprechrate von Woche 52 bis Woche 76 und wurde dann bis Woche 252aufrechterhalten (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Prozentsatz der Patienten mit einem PASI-90-Ansprechen pro Visite in derunverblindeten Phase in VOYAGE 1

Der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab erfolgte ungeachtet des Alters, des

Geschlechts, der ethnischen Herkunft, des Körpergewichts, der Lokalisation der Plaques, des PASI-

Schweregrads zum Baseline-Zeitpunkt, einer gleichzeitigen Psoriasis-Arthritis und zuvor erfolgter

Behandlung mit einer Biologika-Therapie. Guselkumab war wirksam bei Patienten, die zuvor keinekonventionelle systemische Therapie erhalten hatten, bei Patienten, die zuvor keine Biologika-

Therapie erhalten hatten, und bei Patienten mit Biologika-Exposition.

In VOYAGE 2 waren 88,6 % der Patienten, die eine Guselkumab-Erhaltungstherapie erhielten, in

Woche 48 PASI-90-Responder, im Vergleich zu 36,8 % der Patienten mit Aussetzen der Therapie in

Woche 28 (p < 0,001). Der Verlust des PASI-90-Ansprechens war teilweise bereits 4 Wochen nachdem Aussetzen der Guselkumab-Behandlung bemerkbar, wobei die mediane Zeitdauer bis zum

Verlust des PASI-90-Ansprechens ca. 15 Wochen betrug. Unter den Patienten, deren Behandlung mit

Guselkumab ausgesetzt und anschließend wieder re-initiiert wurde, erlangten 80 % 20 Wochen nach

Re-Initiierung der Behandlung erneut ein PASI-90-Ansprechen.

In VOYAGE 2 erreichten von 112 auf Adalimumab randomisierten Patienten, die in Woche 28 kein

PASI-90-Ansprechen erreicht hatten, 66 % bzw. 76 % ein PASI-90-Ansprechen nach 20 bzw.44 Behandlungswochen mit Guselkumab. Zusätzlich erreichten von 95 auf Guselkumabrandomisierten Patienten, die zu Woche 28 kein PASI-90-Ansprechen erreicht hatten, 36 % bzw. 41 %ein PASI-90-Ansprechen nach zusätzlichen 20 bzw. 44 Wochen kontinuierlicher Behandlung mit

Guselkumab. Bei Patienten, die von Adalimumab zu Guselkumab wechselten, waren keine neuen

Sicherheitserkenntnisse zu verzeichnen.

Regionale Hautbeteiligung

In VOYAGE 1 und 2 wurden in Woche 16 bei Patienten, die mit Guselkumab behandelt wurden im

Vergleich zu denen, die Placebo erhielten, signifikante Verbesserungen der Psoriasis der Kopfhaut,

Hände und Füße sowie der Nägel, gemessen anhand des kopfhautspezifischen ss-IGA-Scores (Scalp-specific Investigator Global Assessment), des Hand- und/oder Fuß-Scores hf-PGA (Physician’s Global

Assessment of Hands and/or Feet), des Fingernägel-Scores f-PGA (Fingernail Physician’s Global

Assessment) bzw. des Nagel-Psoriasis-Scores NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) (p < 0,001,

Tabelle 4) beobachtet. Guselkumab zeigte im Hinblick auf die Psoriasis der Kopfhaut sowie der

Hände und Füße Überlegenheit im Vergleich zu Adalimumab in Woche 24 (VOYAGE 1 und 2) sowiein Woche 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001; mit Ausnahme der Psoriasis an Händen und Füßen in

Woche 24 (VOYAGE 2) und Woche 48 (VOYAGE 1), p < 0,05).

Tabelle 4: Zusammenfassung des Ansprechens bei regionaler Hautbeteiligung in

VOYAGE 1 und VOYAGE 2

VOYAGE 1 VOYAGE 2

Placebo Guselkumab Adalimumab Placebo Guselkumab Adalimumabss-IGA (N)a 145 277 286 202 408 194ss-IGA 0/1b, n (%)

Woche 16 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 22 (10,9) 329 (80,6)c 130 (67,0)dhf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56hf-PGA 0/1b, n (%)

Woche 16 6 (14,0) 66 (73,3)e 53 (55,8)d 9 (14,3) 88 (77,2)e 40 (71,4)df-PGA (N)a 88 174 173 123 246 124f-PGA 0/1, n (%)

Woche 16 14 (15,9) 68 (39,1)e 88 (50,9)d 18 (14,6) 128 (52,0)e 74 (59,7)d

NAPSI (N)a 99 194 191 140 280 140

Prozentuale Verbesserung, Mittelwert (SD)1,8

Woche 16 -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d(53,8)a Umfasst nur Patienten mit ss-IGA-, f-PGA-, hf-PGA-Score von ≥ 2 zu Baseline oder Baseline-NAPSI-Score von > 0.b Umfasst nur Patienten, die eine ss-IGA- und/oder hf-PGA-Verbesserung von ≥ 2 Punkten gegenüber Baselineerreichten.c p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Placebo im Hinblick auf den wesentlichen sekundären Endpunkt.d Vergleiche von Guselkumab mit Adalimumab wurden nicht durchgeführt.e p ≤ 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Placebo.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität/Patientenberichtete Endpunkte (Patient Reported Outcomes

PRO)

Über VOYAGE 1 und 2 hinweg wurden bei Guselkumab-Patienten im Vergleich zu Placebo-Patientenin Woche 16 signifikant größere Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität auf der

Basis des Dermatologischen Lebensqualitäts-Index DLQI (Dermatology Life Quality Index) und dervon Patienten berichteten Psoriasis-Symptome (Juckreiz, Schmerzen, Brennen, Stechen und Spannender Haut) und -Anzeichen (Trockenheit, Rissbildung, Schuppenbildung, Abschuppung oder

Abschälung der Haut, Rötung und Bluten der Haut) auf der Basis des Psoriasis-Symptom- und -

Anzeichen-Tagebuchs PSSD (Psoriasis Symptoms and Signs Diary) beobachtet (siehe Tabelle 5).

Anzeichen von Verbesserungen bei den von Patienten berichteten Ergebnissen (PRO) hielten biseinschließlich Woche 24 (VOYAGE 1 und 2) und Woche 48 (VOYAGE 1) an. In VOYAGE 1wurden bei Patienten, die eine kontinuierliche Guselkumab-Behandlung erhielten, diese

Verbesserungen in der unverblindeten Phase bis Woche 252 aufrechterhalten (siehe Tabelle 6).

Tabelle 5: Zusammenfassung der Patientenberichteten Endpunkte (PRO) in Woche 16 in

VOYAGE 1 und VOYAGE 2

VOYAGE 1 VOYAGE 2

Placebo Guselkumab Adalimumab Placebo Guselkumab Adalimumab

DLQI, Patienten mit170 322 328 248 495 247

Baseline-Score

Veränderung gegenüber Baseline, Mittelwert (Standardabweichung)

Woche 16 -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)c -9,3 (7,8)b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8)c -9,7 (6,8)b

PSSD-Symptom-

Score, Patienten mit 129 248 273 198 410 200

Baseline-Score > 0

Symptom-Score = 0, n (%)

Woche 16 1 (0,8) 67 (27,0)a 45 (16,5)b 0 112 (27,3)a 30 (15,0)b

PSSD-Anzeichen-

Score, Patienten mit 129 248 274 198 411 201

Baseline-Score > 0

Tabelle 5: Zusammenfassung der Patientenberichteten Endpunkte (PRO) in Woche 16 in

VOYAGE 1 und VOYAGE 2

VOYAGE 1 VOYAGE 2

Placebo Guselkumab Adalimumab Placebo Guselkumab Adalimumab

Anzeichen-Score = 0, n (%)

Woche 16 0 50 (20,2)a 32 (11,7)b 0 86 (20,9)a 21 (10,4)ba p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Placebo.b Vergleiche von Guselkumab mit Adalimumab wurden nicht durchgeführt.c p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Placebo im Hinblick auf wesentliche sekundäre Endpunkte.

Tabelle 6: Zusammenfassung der Patientenberichteten Endpunkte (PRO) in derunverblindeten Phase in VOYAGE 1

Guselkumab Adalimumab-Guselkumab

Woche 76 Woche 156 Woche 252 Woche 76 Woche 156 Woche 252

DLQI, Patientenmit Baseline- 445 420 374 264 255 235

Score > 1, n

Anzahl Patienten 308 272 190 174337 (75,7%) 198 (75,0%)mit DLQI 0/1 (73,3 %) (72,7 %) (74,5 %) (74,0 %)

PSSD-Symptom-

Score, Patienten347 327 297 227 218 200mit Baseline-

Score > 0

Symptom- 130 126136 (39,2%) 99 (43,6%) 96 (44,0 %) 96 (48,0 %)

Score = 0, n (%) (39,8 %) (42,4 %)

PSSD-

Anzeichen-

Score, Patienten 347 327 297 228 219 201mit Baseline-

Score > 0

Anzeichen-102 (29,4%) 94 (28,7 %) 98 (33,0 %) 71 (31,1%) 69 (31,5 %) 76 (37,8 %)

Score = 0, n (%)

In VOYAGE 2 zeigten sich bei Patienten mit Guselkumab im Vergleich zu denen mit Placebo in

Woche 16 signifikant größere Verbesserungen gegenüber Baseline bei gesundheitsbezogener

Lebensqualität, Angst und Depression sowie Arbeitseinschränkung, gemessen anhand verschiedener

Fragebögen (36-item Short Form [SF-36], health survey questionaire; Hospital Anxiety and

Depression Scale [HADS]; Work Limitations Questionnaire [WLQ]). Die Verbesserungen im SF-36,

HADS und WLQ hielten bei Patienten, die bei der Randomisierung in Woche 28 der

Erhaltungstherapie zugewiesen wurden, alle bis einschließlich Woche 48 und in der unverblindeten

Phase bis Woche 252 an.

NAVIGATE

Die NAVIGATE-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Guselkumab bei Patienten mitunzureichendem Ansprechen auf Ustekinumab in Woche 16 (d. h. diejenigen, die kein'erscheinungsfrei“ oder 'nahezu erscheinungsfrei“ erreichten, definiert als IGA ≥ 2). Alle Patienten(n = 871) erhielten unverblindet Ustekinumab (45 mg ≤ 100 kg und 90 mg > 100 kg) in Woche 0 und

Woche 4. In Woche 16 wurden 268 Patienten mit einem IGA-Score von ≥ 2 mittels Randomisierungentweder der Fortsetzung der Behandlung mit Ustekinumab (n = 133) alle 12 Wochen oder der

Einleitung der Behandlung mit Guselkumab (n = 135) in Woche 16, Woche 20 sowie anschließendalle 8 Wochen zugewiesen. Die Baseline-Merkmale der randomisierten Patienten ähnelten den in

VOYAGE 1 und 2 beobachteten.

Nach der Randomisierung war der primäre Endpunkt die Anzahl der Post-Randomisierungs-Visitenzwischen Woche 12 und 24, bei denen Patienten einen IGA-Score von 0/1 erreichten und eine

Verbesserung um ≥ 2 Punkte aufwiesen. Die Patienten wurden in Abständen von vier Wochenuntersucht, woraus sich insgesamt vier Visiten ergaben. Unter den Patienten mit unzureichendem

Ansprechen auf Ustekinumab zum Randomisierungszeitpunkt war bei den Patienten, die zur

Guselkumab-Behandlung wechselten, im Vergleich zu Patienten, welche die Ustekinumab-

Behandlung fortsetzten, eine signifikant größere Verbesserung der Wirksamkeit zu beobachten.

Zwischen 12 und 24 Wochen nach Randomisierung erreichten Guselkumab-Patienten zweimal sohäufig wie Ustekinumab-Patienten einen IGA-Score von 0/1 mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte(Mittelwerte 1,5 bzw. 0,7 Besuche, p < 0,001). Außerdem erreichte 12 Wochen nach Randomisierungein höherer Anteil der Guselkumab-Patienten) im Vergleich zu Ustekinumab-Patienten einen IGA-

Score von 0/1 mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte (31,1 % gegenüber 14,3 %; p = 0,001) und ein

PASI-90-Ansprechen (48 % gegenüber 23 %, p < 0,001. Unterschiede hinsichtlich der Ansprechratezwischen mit Guselkumab und Ustekinumab behandelten Patienten waren bereits 4 Wochen nach

Randomisierung bemerkbar (11,1 % bzw. 9,0 %) und erreichten 24 Wochen nach Randomisierung ein

Maximum (siehe Abbildung 3). Bei Patienten, die von Ustekinumab zu Guselkumab wechselten,waren keine neuen Sicherheitserkenntnisse zu verzeichnen.

Abbildung 3: Prozentsatz der Patienten in NAVIGATE, die bei den Visiten von Woche 0 biseinschließlich Woche 24 nach der Randomisierung einen IGA-Score von

Erscheinungsfrei (0) oder Nahezu erscheinungsfrei (1) und eine IGA-

Verbesserung um mindestens 2 Punkte erreichten

ECLIPSE

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab im Vergleich zu Secukinumab wurden zudem im

Rahmen einer doppelblinden Studie untersucht. Die Patienten wurden mittels Randomisierungentweder der Behandlung mit Guselkumab (n = 534; 100 mg in Woche 0, 4 und danach alle8 Wochen) oder Secukinumab (n = 514; 300 mg in Woche 0, 1, 2, 3, 4 und danach alle 4 Wochen)zugewiesen. Die letzte Dosis erhielten beide Behandlungsgruppen in Woche 44.

Die Baseline-Krankheitscharakteristika waren konsistent mit einer Population von Patienten mitmittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis mit einem Median-BSA von 20 %, einem

Median-PASI-Score von 18 und einem IGA-Score von 'schwer“ für 24 % der Patienten.

Guselkumab war Secukinumab überlegen, gemessen anhand des primären Endpunkts des PASI-90-

Ansprechens in Woche 48 (84,5 % gegenüber 70,0 %, p < 0,001). Vergleichende PASI-Ansprechratensind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: PASI-Ansprechraten in ECLIPSE

Anzahl der Patienten (%)

Guselkumab (N = 534) Secukinumab (N = 514)

Primärer Endpunkt

PASI-90-Ansprechen in Woche 48 451 (84,5 %) a 360 (70,0 %)

Wesentliche sekundäre

Endpunkte

PASI-75-Ansprechen sowohl in452 (84,6 %) b 412 (80,2 %)

Woche 12 als auch in Woche 48

PASI-75-Ansprechen in Woche 12 477 (89,3 %) c 471 (91,6 %)

PASI-90-Ansprechen in Woche 12 369 (69,1 %) c 391 (76,1 %)

PASI-100-Ansprechen in Woche 48 311 (58,2 %) c 249 (48,4 %)a p < 0,001 für Überlegenheitb p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit, p = 0,062 für Überlegenheitc Es wurden keine formalen statistischen Tests durchgeführt.

Die PASI-90-Ansprechraten für Guselkumab und Secukinumab bis Woche 48 sind in Abbildung 4dargestellt.

Abbildung 4: Prozentsatz der Patienten pro Visite mit einem PASI-90-Ansprechen biseinschließlich Woche 48 (Randomisierung der Patienten zu Woche 0) in

ECLIPSE

Psoriasis-Arthritis (PsA)

Guselkumab verbessert nachweislich Anzeichen und Symptome, körperliche Funktionsfähigkeit undgesundheitsbezogene Lebensqualität und reduziert die Progressionsrate peripherer Gelenkschäden beierwachsenen Patienten mit aktiver PsA.

DISCOVER 1 und DISCOVER 2

Zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studien (DISCOVER 1 und

DISCOVER 2) untersuchten die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab im Vergleich zu

Placebo bei erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥ 3 geschwollene und ≥ 3 druckschmerzhafte

Gelenke und ein Spiegel des C-reaktiven Proteins (CRP) von ≥ 0,3 mg/dl in DISCOVER 1, und ≥ 5geschwollene und ≥ 5 druckschmerzhafte Gelenke und ein CRP-Spiegel von ≥ 0,6 mg/dl in

DISCOVER 2), trotz Therapie mit konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden

Antirheumatika (conventional synthetic, cs) DMARD, Apremilast- oder nichtsteroidalen

Antirheumatika (NSARs). Bei den Patienten in diesen Studien wurde die Diagnose PsA auf der

Grundlage der Klassifikationskriterien für Psoriasis-Arthritis (Classification criteria for Psoriatic

Arthritis, CASPAR) gestellt. Die mediane Krankheitsdauer betrug 4 Jahre. In beiden Studien wurden

Patienten mit verschiedenen PsA-Subtypen eingeschlossen, darunter polyartikuläre Arthritis ohne

Rheumaknoten (40 %), Spondylitis mit peripherer Arthritis (30 %), asymmetrische periphere Arthritis(23 %), distale interphalangeale Beteiligung (7 %) und Arthritis mutilans (1 %). Über 65 % bzw. 42 %der Patienten hatten zu Studienbeginn Enthesitis bzw. Daktylitis, und über 75 % der Patienten hatten≥ 3 % psoriatische Hautbeteiligung BSA (Body Surface Area, Körperoberfläche). In DISCOVER 1bzw. DISCOVER 2 wurden 381 bzw. 739 Patienten ausgewertet, die eine Behandlung mit

Guselkumab 100 mg verabreicht in den Wochen 0 und 4 gefolgt von einer Behandlung alle 8 Wochen(q8w) oder Guselkumab 100 mg alle 4 Wochen (q4w) oder Placebo erhielten. In Woche 24 wurdendie Patienten unter Placebo in beiden Studien umgestellt und erhielten Guselkumab 100 mg alle4 Wochen (q4w). Ungefähr 58 % der Patienten in beiden Studien erhielten weiterhin stabile Dosenvon MTX (≤ 25 mg/Woche).

In beiden Studien waren über 90 % der Patienten mit csDMARD vorbehandelt. In DISCOVER 1waren 31 % der Patienten mit Anti-TNFα-Therapie vorbehandelt. In DISCOVER 2 war kein Patientmit Biologika vorbehandelt.

Die Behandlung mit Guselkumab führte zu signifikanten Verbesserungen bei der Messung der

Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo in Woche 24. Der primäre Endpunkt in beiden Studienwar der Prozentsatz der Patienten, die in Woche 24 ein Ansprechen des American College of

Rheumatology (ACR) 20 erreichten. Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8dargestellt.

Tabelle 8: Klinisches Ansprechen in DISCOVER 1 und DISCOVER 2

DISCOVER 1 DISCOVER 2

Placebo Guselkumab Guselkumab Placebo Guselkumab Guselkumab(N = 126) 100 mg q8w 100 mg q4w (N = 246) 100 mg q8w 100 mg q4w(N = 127) (N = 128) (N = 248) (N = 245)

ACR-20-Ansprechen

Woche 16 25,4 % 52,0 % b 60,2 % b 33,7 % 55,2 % g 55,9 % c

Unterschied zu 26,7 34,8 21,5 22,2

- -

Placebo (95 % KI) (15,3; 38,1) (23,5; 46,0) (13,1; 30,0) (13,7; 30,7)

Woche 24 22,2 % 52,0 % a 59,4 % a 32,9 % 64,1 % a 63,7 % a

Unterschied zu 29,8 37,1 31,2 30,8

- -

Placebo (95 % KI) (18,6; 41,1) (26,1; 48,2) (22,9; 39,5) (22,4; 39,1)

ACR-50-Ansprechen

Woche 16 12,7 % 22,8 % d 26,6 % c 9,3 % 28,6 % g 20,8 % c

Unterschied zu 10,2 13,9 19,3 11,5

- -

Placebo (95 % KI) (1,0; 19,3) (4,4; 23,4) (12,6; 25,9) (5,2; 17,7)

Woche 24 8,7 % 29,9 % b 35,9 % b 14,2 % 31,5 % g 33,1 % c

Unterschied zu 21,4 27,2 17,2 18,8

- -

Placebo (95 % KI) (12,1; 30,7) (17,6; 36,8) (10,0; 24,4) (11,5; 26,1)

ACR-70-Ansprechen

Woche 24 5,6 % 11,8 % d 20,3 % b 4,1 % 18,5 % g 13,1 % c

Unterschied zu 6,4 14,8 14,5 9,0

- -

Placebo (95 % KI) (-0,3; 13,1) (6,9; 22,7) (9,1; 19,9) (4,1; 13,8)

DAS 28i (CRP) LS-Mittelwert-Veränderungj gegenüber dem Ausgangswert

Woche 24 c -0,70 -1,43 b -1,61 b -0,97 -1,59 b -1,62 b

Unterschied zu -0,73 -0,91 -0,61 -0,65

- -

Placebo (95 % KI) (-0,98; -0,48) (-1,16; -0,66) (-0,80; -0,43) (-0,83; -0,47)

Minimale Krankheitsaktivität (Minimal Disease Activity (MDA))

Woche 24 11,1 % 22,8 % f 30,5 % e 6,1 % 25,0 % e 18,8 % e

Unterschied zu 11,9 19,3 18,9 12,7

- -

Placebo (95 % KI) (2,9; 20,9) (9,7; 28,9) (12,8; 25,0) (7,0; 18,4)

Tabelle 8: Klinisches Ansprechen in DISCOVER 1 und DISCOVER 2

DISCOVER 1 DISCOVER 2

Placebo Guselkumab Guselkumab Placebo Guselkumab Guselkumab(N = 126) 100 mg q8w 100 mg q4w (N = 246) 100 mg q8w 100 mg q4w(N = 127) (N = 128) (N = 248) (N = 245)

Patienten mit ≥ 3 % BSA und IGA ≥ 2

N = 78 N = 82 N = 89 N = 183 N = 176 N = 184

IGA-Ansprechen h

Woche 24 15,4 % 57,3 % b 75,3 % b 19,1 % 70,5 % b 68,5 % b

Unterschied zu 42,0 60,0 50,9 49,8

- -

Placebo (95 % KI) (28,9; 55,1) (48,3; 71,8) (42,2; 59,7) (41,2; 58,4)

PASI-90 Ansprechen

Woche 16 10,3 % 45,1 % e 52,8 % e 8,2 % 55,1 % e 53,8 % e

Unterschied zu 34,9 42,6 46,6 45,6

- -

Placebo (95 % KI) (22,2; 47,6) (30,5; 54,8) (38,4; 54,8) (37,6; 53,6)

Woche 24 11,5 % 50,0 % e 62,9 % e 9,8 % 68,8 % e 60,9 % e

Unterschied zu 38,6 51,7 58,6 51,3

- -

Placebo (95 % KI) (25,8; 51,4) (39,7; 63,7) (50,6; 66,6) (43,2; 59,3)a p < 0,001 (primärer Endpunkt)b p < 0,001 (wesentlicher sekundärer Endpunkt)c p = 0,006 (wesentlicher sekundärer Endpunkt)d nicht statistisch signifikant p = 0,086 (wesentlicher sekundärer Endpunkt)e nominell p < 0,001f nominell p = 0,012g nicht formell im hierarchischen Testverfahren getestet, nominell p < 0,001 (wesentlicher sekundärer Endpunkt)h definiert als ein IGA-Ansprechen von 0 (erscheinungsfrei) oder 1 (nahezu erscheinungsfrei) und ≥ 2-gradige

Reduktion des IGA-Psoriasis-Scores gegenüber dem Ausgangswerti DAS 28: Disease Activity Score 28 (Krankheits-Aktivitäts-Score 28)j LS-Mittelwertänderung (LSmean change = least squares mean change) = Mittelwert-Veränderung der kleinsten

Quadrate

Das klinische Ansprechen wurde in DISCOVER 1 und DISCOVER 2 bis zur Woche 52aufrechterhalten, beurteilt mittels ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA und PASI-90-

Ansprechraten (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Klinisches Ansprechen in DISCOVER 1 und DISCOVER 2 in Woche 52a

DISCOVER 1 DISCOVER 2

Guselkumab Guselkumab Guselkumab Guselkumab100 mg q8w 100 mg q4w 100 mg q8w 100 mg q4w

ACR 20

Nb 112 124 234 228

Ansprechen (%) 67,9 % 75,8 % 79,1 % 75,9 %

ACR 50

Nb 113 124 234 228

Ansprechen (%) 43,4 % 55,6 % 51,3 % 49,1 %

ACR 70

Nb 114 124 234 228

Ansprechen (%) 28,9 % 29,8 % 29,5 % 28,1 %

DAS 28 (CRP) gegenüber dem Ausgangswert

Nc 112 123 234 227

Mittelwert (SD) -2,03 (1,250) -1,99 (1,062) -2,08 (1,121) -2,11 (1,128)

MDA

Nb 112 124 234 228

Ansprechen (%) 33,9 % 40,3 % 32,9 % 36,8 %

Patienten mit ≥ 3 % BSA und IGA ≥ 2 zu Baseline

IGA-Ansprechen

Nb 75 88 170 173

Ansprechen (%) 69,3 % 83,0 % 77,1 % 84,4 %

Tabelle 9: Klinisches Ansprechen in DISCOVER 1 und DISCOVER 2 in Woche 52a

DISCOVER 1 DISCOVER 2

Guselkumab Guselkumab Guselkumab Guselkumab100 mg q8w 100 mg q4w 100 mg q8w 100 mg q4w

PASI 90

Nb 75 88 170 173

Ansprechen (%) 66,7 % 76,1 % 77,1 % 81,5 %a Es gab keinen Placebo-Arm über Woche 24 hinaus.b Auswertbare Patienten mit einem beobachteten Ansprechstatus.c Patienten haben eine beobachtete Veränderung gegenüber dem Ausgangswert.

Das klinische Ansprechen wurde in DISCOVER 2 bis zu Woche 100 aufrechterhalten, beurteilt mittels

ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA und PASI-90-Ansprechraten (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Klinisches Ansprechen in DISCOVER 2 zu Woche 100a

Guselkumab Guselkumab100 mg q8w 100 mg q4w

ACR 20

Nb 223 219

Ansprechen (%) 82,1 % 84,9 %

ACR 50

Nb 224 220

Ansprechen (%) 60,7 % 62,3 %

ACR 70

Nb 224 220

Ansprechen (%) 39,3 % 38,6 %

DAS 28 (CRP) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

Nc 223 219

Mittelwert (SD) -2,37 (1,215) -2,36 (1,120)

MDA

Nb 224 220

Ansprechen (%) 44,6 % 42,7 %

Patienten mit ≥ 3 % BSA und IGA ≥ 2 zu Studienbeginn

IGA-Ansprechen

Nb 165 170

Ansprechen (%) 76,4 % 82,4 %

PASI 90

Nb 164 170

Ansprechen (%) 75,0 % 80,0 %a Es gab keinen Placebo-Arm über Woche 24 hinaus.b Auswertbare Patienten mit einem beobachteten Ansprechstatus.c Patienten haben eine beobachtete Veränderung gegenüber dem Ausgangswert.

Ansprechen im Zeitverlauf

In DISCOVER 2 wurde in beiden Guselkumab-Gruppen bereits in Woche 4 ein besseres ACR-20-

Ansprechen im Vergleich zu Placebo beobachtet. Der Behandlungsunterschied nahm dabei im

Zeitverlauf bis zu Woche 24 weiterhin zu (Abbildung 5).

Abbildung 5: ACR-20-Ansprechen pro Visite bis zu Woche 24 in DISCOVER 2

In DISCOVER 2 wurde bei Patienten, die zu Woche 24 eine kontinuierliche Behandlung mit

Guselkumab erhielten, das ACR-20-Ansprechen von Woche 24 bis Woche 52 aufrechterhalten (siehe

Abbildung 6). Bei Patienten, die zu Woche 52 eine kontinuierliche Behandlung mit Guselkumaberhielten, wurde das ACR-20-Ansprechen von Woche 52 bis Woche 100 aufrechterhalten (siehe

Abbildung 7).

Abbildung 6: ACR-20-Ansprechen pro Visite von Abbildung 7: ACR-20-Ansprechen pro Visite von

Woche 24 bis Woche 52 in Woche 52 bis Woche 100 in

DISCOVER 2 DISCOVER 2

Das in den Guselkumab-Gruppen beobachtete Ansprechen war unabhängig von der begleitenden

Anwendung von csDMARD, einschließlich MTX (DISCOVER 1 und 2), ähnlich. Darüber hinauswurden bei der Untersuchung von Alter, Geschlecht, Abstammung, Körpergewicht undvorangegangener csDMARD-Anwendung (DISCOVER 1 und 2) und vorangegangener Anti-TNFα-

Anwendung (DISCOVER 1) keine Unterschiede im Ansprechen auf Guselkumab zwischen diesen

Subgruppen festgestellt.

In DISCOVER 1 und 2 zeigten sich Verbesserungen in allen Komponenten der ACR-Scores,einschließlich der Patientenbewertung der Schmerzen. In Woche 24 war in beiden Studien der Anteilder Patienten, die ein modifiziertes PsA-Ansprechkriterium (PsA response criteria, PsARC)erreichten, in den Guselkumab-Gruppen größer als in der Placebo-Gruppe. Das PsARC-Ansprechenwurde in DISCOVER 1 von Woche 24 bis Woche 52 und in DISCOVER 2 bis Woche 100aufrechterhalten.

Daktylitis und Enthesitis wurden auf der Grundlage gepoolter Daten aus DISCOVER 1 und 2bewertet. Bei Patienten mit Daktylitis zu Studienbeginn war der Anteil der Patienten, die eine

Remission der Daktylitis in Woche 24 erfuhren, in der Guselkumab-q8w-Gruppe (59,4 %, nominellerp < 0,001) und in der q4w-Gruppe (63,5 %, p = 0,006) höher als in der Placebo-Gruppe (42,2 %). Bei

Patienten mit Enthesitis zu Studienbeginn war der Anteil der Patienten, die eine Remission der

Enthesitis in Woche 24 erfuhren, in der Guselkumab-q8w-Gruppe (49,6 %, nomineller p < 0,001) undin der q4w-Gruppe (44,9 %, p = 0,006) höher als in der Placebo-Gruppe (29,4 %). In Woche 52wurden die Anteile der Patienten mit Remission der Daktylitis (81,2 % in der q8w-Gruppe und 80,4 %in der q4w-Gruppe) und Remission der Enthesitis (62,7 % in der q8w-Gruppe und 60,9 % in derq4w-Gruppe) aufrechterhalten. In DISCOVER 2 blieb bei Patienten, die zu Studienbeginn Daktylitisund Enthesitis hatten, der Anteil der Patienten mit einer Remission der Daktylitis (91,1 % in derq8w-Gruppe und 82,9 % in der q4w-Gruppe) und einer Remission der Enthesitis (77,5 % in derq8w-Gruppe und 67,7 % in der q4w-Gruppe) bis Woche 100 unverändert.

In DISCOVER 1 und 2 zeigten Patienten mit Spondylitis mit peripherer Arthritis als

Hauptmanifestation unter Therapie mit Guselkumab in Woche 24 größere Verbesserungen gegenüber

Baseline im Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) im Vergleich zu Placebo.

Die Verbesserung im BASDAI wurde in DISCOVER 1 von Woche 24 bis Woche 52 und in

DISCOVER 2 bis Woche 100 aufrechterhalten.

In DISCOVER 2 wurde die Hemmung der Progression der strukturellen Gelenkschäden radiologischgemessen und als mittlere Veränderung des modifizierten van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscores(vdH-S) gegenüber dem Ausgangswert dargestellt. In Woche 24 zeigte die Guselkumab-q4w-Gruppeeine statistisch signifikant geringere radiologische Progression und die Guselkumab-q8w-Gruppe einenumerisch geringere Progression als Placebo (Tabelle 11). Der beobachtete Nutzen des

Guselkumab-q4w-Dosierungsschemas auf die Hemmung der radiologischen Progression (d. h. einegeringere mittlere Veränderung des modifizierten vdH-S-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswertin der q4w-Gruppe im Vergleich zu Placebo) war am ausgeprägtesten bei Patienten mit einem hohen

C-reaktiven Proteinwert und einer hohen Anzahl von Gelenken mit Erosionen zu Studienbeginn.

Tabelle 11: Veränderung des modifizierten vdH-S-Gesamtscores gegenüber dem

Ausgangswert in Woche 24 in DISCOVER 2

N Mittlere Veränderung (LSMean changec, 95 % KId) vom

Ausgangswert im modifizierten vdH-S-Gesamtscore in

Woche 24

Placebo 246 0,95 (0,61; 1,29)

Guselkumab 100 mg248 0,52a (0,18; 0,86)q8w

Guselkumab 100 mg245 0,29b (-0,05; 0,63)q4wa nicht statistisch signifikant p = 0,068 (wesentlicher sekundärer Endpunkt).b p = 0,006 (wesentlicher sekundärer Endpunkt).c LSmean change = least squares mean change.d KI = Konfidenzintervall.

In Woche 52 und Woche 100 war die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in demmodifizierten vdH-S-Gesamtscore in den Guselkumab-q8w- und q4w-Gruppen ähnlich (Tabelle 12).

Tabelle 12: Veränderung des modifizierten vdH-S-Gesamtscores gegenüber dem

Ausgangswert in Woche 52 und Woche 100 in DISCOVER 2

Na Mittlere Veränderung (SDb) vom Ausgangswert immodifizierten vdH-S-Gesamtscore

Woche 52

Guselkumab 100 mg q8w 235 0,97 (3,623)

Guselkumab 100 mg q4w 229 1,07 (3,843)

Woche 100

Guselkumab 100 mg q8w 216 1,50 (4,393)

Guselkumab 100 mg q4w 211 1,68 (7,018)a Auswertbare Patienten mit beobachteten Veränderungen im angegebenen Zeitraumb SD = Standardabweichung (standard deviation)

Hinweis: keine Placebogruppe nach Woche 24

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität

In DISCOVER 1 und 2 zeigten die mit Guselkumab behandelten Patienten eine signifikante

Verbesserung (p < 0,001) der körperlichen Funktionsfähigkeit im Vergleich zu Placebo, wie durch den

Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) in Woche 24 festgestellt wurde. Die

Verbesserungen im HAQ-DI wurden in DISCOVER 1 von Woche 24 bis Woche 52 und in

DISCOVER 2 bis Woche 100 aufrechterhalten.

Eine signifikant größere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im SF-36 Physical Component

Summary (PCS) Score wurde bei den mit Guselkumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placeboin Woche 24 bei DISCOVER 1 (p < 0,001 für beide Dosisgruppen) und DISCOVER 2 (p = 0,006 fürdie q4w-Gruppe) beobachtet. In Woche 24 wurde bei den mit Guselkumab behandelten Patienten im

Vergleich zu Placebo in beiden Studien ein stärkerer Anstieg des FACIT-F-Scores (Functional

Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) im Vergleich zum Ausgangswert bei den mit

Guselkumab behandelten Patienten beobachtet. In DISCOVER 2 wurden in Woche 24 bei den mit

Guselkumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo größere Verbesserungen dergesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen mit dem Dermatology Life Quality Index (DLQI),beobachtet. Die Verbesserungen bei den SF-36 PCS-, FACIT-F- und DLQI-Scores wurden in

DISCOVER 1 von Woche 24 bis Woche 52 und in DISCOVER 2 bis Woche 100 aufrechterhalten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurden in drei multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien (QUASAR intravenöse Induktionsstudie,

QUASAR-Erhaltungsstudie und ASTRO subkutane Induktionsstudie) bei erwachsenen Patienten mitmittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht, die auf Corticosteroide,konventionelle Immunmodulatoren (AZA, 6-MP), Biologika (TNF-Blocker, Vedolizumab), einen

Januskinase (JAK)-Inhibitor und/oder Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren (S1PRM),ausschließlich in der ASTRO Studie, unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechenoder diese nicht vertragen haben. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von

Guselkumab in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Induktionsstudiezur Dosisfindung (QUASAR-Induktionsstudie zur Dosisfindung) untersucht, in die eine vergleichbare

Patientenpopulation mit Colitis ulcerosa wie in die Phase-III-Induktionsstudie eingeschlossen wurde.

Die Krankheitsaktivität wurde anhand des modifizierten Mayo-Scores (mMS) bewertet, einem 3-

Komponenten-Mayo-Score (0-9), der sich aus der Summe der folgenden Subscores (0 bis 3 für jeden

Subscore) zusammensetzt: Stuhlfrequenz (SFS), rektale Blutungen (RBS) und Befunde der zentralüberprüften Endoskopie (ES). Eine mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa war als mMSzwischen 5 und 9, RBS ≥ 1 und ES von 2 (definiert als ausgeprägtes Erythem, fehlendes vaskuläres

Muster, Friabilität und/oder Erosionen) oder ES von 3 (definiert als Spontanblutung und Ulzeration)definiert.

Induktionsstudie: QUASAR IS

In der Induktionsstudie QUASAR IS wurden die Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert, umentweder Guselkumab 200 mg oder Placebo als intravenöse Infusion in Woche 0, Woche 4 und

Woche 8 zu erhalten. Insgesamt wurden 701 Patienten untersucht. Zu Baseline betrug der medianemMS 7, wobei 35,5 % der Patienten einen Baseline-mMS von 5 bis 6 und 64,5 % einen mMS von 7bis 9 sowie 67,9 % der Patienten einen Baseline-ES von 3 aufwiesen. Das mediane Alter betrug39 Jahre (18 - 79 Jahre); 43,1 % waren weiblich und 72,5 % wurden als Weiße, 21,4 % als Asiatenund 1 % als Schwarze identifiziert.

Die eingeschlossenen Patienten durften orale Aminosalicylate, MTX, 6-MP, AZA und/oder orale

Corticosteroide in fester Dosierung anwenden. Zu Baseline erhielten 72,5 % der Patienten

Aminosalicylate, 20,8 % der Patienten Immunmodulatoren (MTX, 6-MP oder AZA) und 43,1 % der

Patienten Corticosteroide. Begleitende Therapien mit Biologika oder JAK-Inhibitoren waren nichterlaubt.

Bei insgesamt 49,1 % der Patienten hatte zuvor mindestens eine Biologikatherapie und/oder JAK-

Inhibitor versagt. Bei 87,5 %, 54,1 % bzw. 18 % hatte zuvor ein TNF-Blocker, Vedolizumab oder ein

JAK-Inhibitor versagt, und bei 47,4 % hatte die Behandlung mit 2 oder mehr dieser Therapien versagt.

Insgesamt 48,4 % der Patienten waren Biologika- und JAK-Inhibitor-naiv, sowie 2,6 % hatten zuvoreine Biologikatherapie oder einen JAK-Inhibitor erhalten, ohne dass es zu einem Therapieversagengekommen war.

Der primäre Endpunkt war die klinische Remission zu Woche 12 definiert durch den mMS. Zu densekundären Endpunkten in Woche 12 gehörten die symptomatische Remission, die endoskopische

Heilung, das klinische Ansprechen, die histo-endoskopische Mukosaheilung, das Ansprechenbezüglich Fatigue und die IBDQ-Remission (Tabelle 13).

In Woche 12 befand sich in der mit Guselkumab behandelten Gruppe ein signifikant größerer Anteilder Patienten in klinischer Remission als in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 13: Anteil der Patienten in QUASAR IS, die die Wirksamkeitsendpunkte in Woche 12erreichten

Endpunkt Placebo Induktion mit Behandlungs-% Guselkumab differenz200 mg intravenösa (95 % KI)%

Klinische Remissionb

Gesamtpopulation 8 % (N = 280) 23 % (N = 421) 15 % (10 %; 20 %)c

Biologika- undd 12 % (N = 137) 32 % (N = 202) 20 % (12 %; 28 %)

JAK-Inhibitor-naiv

Vorheriges Biologika-und/oder JAK-Inhibitor- 4 % (N = 136) 13 % (N = 208) 9 % (3 %; 14 %)

Versagene

Symptomatische Remissionf

Gesamtpopulation 21 % (N = 280) 50 % (N = 421) 29 % (23 %; 36 %)c

Biologika- undd 26 % (N = 137) 60 % (N = 202) 34 % (24 %; 44 %)

JAK-Inhibitor-naiv

Vorheriges Biologika-und/oder JAK-Inhibitor- 14 % (N = 136) 38 % (N = 208) 24 % (16 %; 33 %)

Versagene

Endoskopische Heilungg

Gesamtpopulation 11 % (N = 280) 27 % (N = 421) 16 % (10 %; 21 %)c

Biologika- undd 17 % (N = 137) 38 % (N = 202) 21 % (12 %; 30 %)

JAK-Inhibitor-naiv

Vorheriges Biologika-und/oder JAK-Inhibitor- 5 % (N = 136) 15 % (N = 208) 10 % (4 %; 16 %)

Versagene

Klinisches Ansprechenh

Gesamtpopulation 28 % (N = 280) 62 % (N = 421) 34 % (27 %; 41 %)c

Tabelle 13: Anteil der Patienten in QUASAR IS, die die Wirksamkeitsendpunkte in Woche 12erreichten

Endpunkt Placebo Induktion mit Behandlungs-% Guselkumab differenz200 mg intravenösa (95 % KI)%

Biologika- und35 % (N = 137) 71 % (N = 202) 36 % (26 %; 46 %)

JAK-Inhibitor-naivd

Vorheriges Biologika-und/oder JAK-Inhibitor- 20 % (N = 136) 51 % (N = 208) 32 % (22 %; 41 %)

Versagene

Histo-endoskopische Mukosaheilungi

Gesamtpopulation 8 % (N = 280) 24 % (N = 421) 16 % (11 %; 21 %)c

Biologika- undd 11 % (N = 137) 33 % (N = 202) 22 % (13 %; 30 %)

JAK-Inhibitor-naiv

Vorheriges Biologika-und/oder JAK-Inhibitor- 4 % (N = 136) 13 % (N = 208) 9 % (3 %; 15 %)

Versagene

Ansprechen bzgl. Fatiguej

Gesamtpopulation 21 % (N = 280) 41 % (N = 421) 20 % (13 %; 26 %)c

Biologika- undd 29 % (N = 137) 42 % (N = 202) 12 % (2 %; 23 %)

JAK-Inhibitor-naiv

Vorheriges Biologika-und/oder JAK-Inhibitor- 13 % (N = 136) 38 % (N = 208) 25 % (17 %; 34 %)

Versagene

IBDQ-Remissionk

Gesamtpopulation 30 % (N = 280) 51 % (N = 421) 22 % (15 %; 29 %)c

Biologika- und34 % (N = 137) 62 % (N = 202) 28 % (18 %; 38 %)

JAK-Inhibitor-naivd

Vorheriges Biologika-und/oder JAK-Inhibitor- 24 % (N = 136) 39 % (N = 208) 15 % (5 %; 25 %)

Versagenea Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8.b Ein Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline, ein Subscore der rektalen Blutungen von 0 und ein

Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität.c p < 0,001, angepasste Behandlungsdifferenz (95 % KI), basierend auf der Cochran-Mantel-Haenszel-Methode (an die folgenden

Stratifizierungsfaktoren angepasst: Status bezüglich des Biologika- und/oder JAK-Inhibitor-Versagens und gleichzeitige Anwendungvon Corticosteroiden zu Baseline).

d Weitere 7 Patienten in der Placebo-Gruppe und 11 Patienten in der Guselkumab-Gruppe hatten zuvor eine Biologikatherapie odereinen JAK-Inhibitor erhalten, ohne dass es zu einem Therapieversagen gekommen war.

e Umfasst unzureichendes Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber einer Biologikatherapie (TNF-

Blocker, Vedolizumab) und/oder einem Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor bei Colitis ulcerosa.

f Ein Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline bei Induktion und ein Subscore der rektalen

Blutungen von 0.

g Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität.h Abnahme des modifizierten Mayo-Scores um ≥ 30 % und ≥ 2 Punkte gegenüber Baseline bei Induktion, wobei der Subscore derrektalen Blutungen entweder um ≥ 1 Punkt gegenüber Baseline abnimmt oder 0 oder 1 beträgt.i Eine Kombination aus histologischer Heilung [Neutrophilen-Infiltration bei < 5 % der Krypten, keine Kryptenzerstörung und keine

Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe gemäß dem Geboes-Bewertungssystem] und endoskopischer Heilung wie obendefiniert.

j Fatigue wurde mit dem PROMIS-Fatigue-Kurzfragebogen 7a bewertet. Ein Ansprechen bezüglich Fatigue war definiert als

Verbesserung um ≥ 7 Punkte gegenüber Baseline, was als klinisch relevant galt.

k Gesamtscore im Fragebogen zur Entzündlichen Darmerkrankung (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) ≥ 170.

An QUASAR IS und der QUASAR-Induktionsstudie zur Dosisfindung nahmen auch 48 Patienten miteinem Baseline-mMS von 4 teil, darunter ein ES von 2 oder 3 und ein RBS ≥ 1. Bei Patienten miteinem Baseline-mMS von 4 war die Wirksamkeit von Guselkumab im Vergleich zu Placebo,gemessen anhand der klinischen Remission, des klinischen Ansprechens und der endoskopischen

Heilung in Woche 12, mit derjenigen der Gesamtpopulation der Patienten mit mittelschwerer bisschwerer aktiver Colitis ulcerosa konsistent.

Subscores der rektalen Blutungen und der Stuhlfrequenz

Bei Patienten, die mit Guselkumab behandelt wurden, wurde bereits in Woche 2 eine Abnahme derrektalen Blutungen und der Stuhlfrequenz beobachtet und diese gingen bis Woche 12 weiter zurück.

Erhaltungsstudie: QUASAR MS

In QUASAR MS wurden 568 Patienten untersucht, die 12 Wochen nach der intravenösen Anwendungvon Guselkumab in QUASAR IS oder in der QUASAR-Induktionsstudie zur Dosisfindung einklinisches Ansprechen zeigten. In QUASAR MS wurden diese Patienten randomisiert und erhieltenüber 44 Wochen eine subkutane Erhaltungstherapie mit entweder 100 mg Guselkumab alle 8 Wochen,200 mg Guselkumab alle 4 Wochen oder Placebo.

Der primäre Endpunkt war die klinische Remission zu Woche 44 definiert durch den mMS. Zu densekundären Endpunkten in Woche 44 gehörten unter anderem die symptomatische Remission, dieendoskopische Heilung, die corticosteroidfreie klinische Remission, die histo-endoskopische

Mukosaheilung, das Ansprechen bezüglich Fatigue und die IBDQ-Remission (Tabelle 14).

In Woche 44 befand sich in beiden mit Guselkumab behandelten Gruppen ein signifikant größerer

Anteil der Patienten in klinischer Remission als in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 14: Anteil der Patienten in QUASAR MS, die die Wirksamkeitsendpunkte in Woche 44 erreichten

Guselkumab Guselkumab Behandlungsdifferenz100 mg q8w 200 mg q4w (95 % KI)

Placebo

Endpunkt als subkutane als subkutane% a b Guselkumab Guselkumab

Injektion Injektion100 mg 200 mg% %

Klinische Remissionc19 % 45 % 50 % 25 % 30 %

Gesamtpopulationd(N = 190) (N = 188) (N = 190) (16 %; 34 %)e (21 %; 38 %)e

Biologika- und 26 % 50 % 58 % 24 % 29 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (12 %; 36 %) (17 %; 41 %)

Vorheriges

Biologika- und/oder 8 % 40 % 40 % 30 % 32 %

JAK-Inhibitor- (N = 75) (N = 77) (N = 88) (19 %; 42 %) (21 %; 44 %)

Versageng

Symptomatische Remissionh37 % 70 % 69 % 32 % 31 %

Gesamtpopulationd(N = 190) (N = 188) (N = 190) (23 %; 41 %)e (21 %; 40 %)e

Biologika- und 46 % 74 % 76 % 28 % 28 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (15 %; 40 %) (15 %; 41 %)

Vorheriges

Biologika- und/oder 24 % 65 % 60 % 39 % 37 %

JAK-Inhibitor- (N = 75) (N = 77) (N = 88) (26 %; 52 %) (23 %; 50 %)

Versageng

Corticosteroidfreie klinische Remissionid 18 % 45 % 49 % 26 % 29 %

Gesamtpopulation(N = 190) (N = 188) (N = 190) (17 %; 34 %)e (20 %; 38 %)e

Biologika- und 26 % 56 % 24 % 27 %50 %(N = 105)

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 96) (12 %; 36 %) (14 %; 39 %)

Vorheriges

Biologika- und/oder 7 % 40 % 40 % 32 % 34 %

JAK-Inhibitor- (N = 75) (N = 77) (N = 88) (21 %; 43 %) (23 %; 45 %)

Versageng

Endoskopische Heilungj19 % 49 % 52 % 30 % 31 %

Gesamtpopulationd(N = 190) (N = 188) (N = 190) (21 %; 38 %)e (22 %; 40 %)e

Biologika- und 26 % 53 % 59 % 27 % 30 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (15 %; 40 %) (18 %; 42 %)

Vorheriges 8 % 45 % 42 % 36 % 35 %

Biologika- und/oder (N = 75) (N = 77) (N = 88) (24 %; 48 %) (23 %; 46 %)

Tabelle 14: Anteil der Patienten in QUASAR MS, die die Wirksamkeitsendpunkte in Woche 44 erreichten

Guselkumab Guselkumab Behandlungsdifferenz100 mg q8w 200 mg q4w (95 % KI)

Placebo

Endpunkt als subkutane als subkutane% a b Guselkumab Guselkumab

Injektion Injektion100 mg 200 mg% %

JAK-Inhibitor-

Versageng

Histo-endoskopische Mukosaheilungk17 % 44 % 48 % 26 % 30 %

Gesamtpopulationd(N = 190) (N = 188) (N = 190) (17 %; 34 %)e (21 %; 38 %)e

Biologika- und 23 % 50 % 56 % 26 % 30 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (14 %; 38 %) (17 %; 42 %)

Vorheriges

Biologika- und/oder 8 % 38 % 39 % 28 % 31 %

JAK-Inhibitor- (N = 75) (N = 77) (N = 88) (16 %; 39 %) (20 %; 43 %)

Versageng

Klinisches Ansprechenl43 % 78 % 75 % 34 % 31 %

Gesamtpopulationd(N = 190) (N = 188) (N = 190) (25 %; 43 %)e (21 %; 40 %)e

Biologika- und 54 % 83 % 81 % 29 % 26 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (17 %; 41 %) (14 %; 39 %)

Vorheriges

Biologika- und/oder 28 % 70 % 67 % 41 % 39 %

JAK-Inhibitor- (N = 75) (N = 77) (N = 88) (27 %; 54 %) (26 %; 53 %)

Versageng

Aufrechterhaltung der klinischen Remission in Woche 44 bei Patienten, die 12 Wochen nach der Induktioneine klinische Remission erreicht hatten34 % 61 % 72 % 26 % 38 %

Gesamtpopulationq(N = 59) (N = 66) (N = 69) (9 %; 43 %)m (23 %; 54 %)e

Biologika- und 34 % 65 % 79 % 31 % 45 %

JAK-Inhibitor-naivr (N = 41) (N = 43) (N = 48) (9 %; 51 %) (25 %; 62 %)

Vorheriges

Biologika- und/oder 27 % 60 % 56 % 33 % 29 %

JAK-Inhibitor- (N = 15) (N = 20) (N = 18) (-1 %, 62 %) (-6 %; 59 %)

Versageng

Endoskopische Normalisierungn15 % 35 % 34 % 18 % 17 %

Gesamtpopulationd(N = 190) (N = 188) (N = 190) (10 %; 27 %)e (9 %; 25 %)e

Biologika- und 20 % 38 % 42 % 17 % 17 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (6 %; 29 %) (6 %; 29 %)

Vorheriges

Biologika- und/oder 8 % 31 % 24 % 21 % 16 %

JAK-Inhibitor- (N = 75) (N = 77) (N = 88) (10 %; 33 %) (6 %; 26 %)

Versageng

Ansprechen bezüglich Fatigueod 29 % 51 % 43 % 20 % 13 %

Gesamtpopulation(N = 190) (N = 188) (N = 190) (11 %; 29 %)e (3 %; 22 %)m

Biologika- und 36 % 51 % 53 % 15 % 16 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (2 %; 28 %) (3 %; 29 %)

Vorheriges

Biologika- und/oder 19 % 47 % 32 % 27 % 13 %

JAK-Inhibitor- (N = 75) (N = 77) (N = 88) (13 %; 40 %) (1 %; 26 %)

Versageng

Tabelle 14: Anteil der Patienten in QUASAR MS, die die Wirksamkeitsendpunkte in Woche 44 erreichten

Guselkumab Guselkumab Behandlungsdifferenz100 mg q8w 200 mg q4w (95 % KI)

Placebo

Endpunkt als subkutane als subkutane% Guselkumab Guselkumab

Injektiona Injektionb100 mg 200 mg% %

IBDQ-Remissionp37 % 64 % 64 % 26 % 26 %

Gesamtpopulationd(N = 190) (N = 188) (N = 190) (17 %; 36 %)e (16 %; 35 %)e

Biologika- und 49 % 68 % 74 % 19 % 24 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (6 %; 32 %) (11 %; 37 %)

Vorheriges

Biologika- und/oder 19 % 58 % 53 % 38 % 35 %

JAK-Inhibitor- (N = 75) (N = 77) (N = 88) (26 %; 50 %) (23 %; 48 %)

Versagenga Guselkumab 100 mg als subkutane Injektion alle 8 Wochen im Anschluss an das Induktionsschema.b Guselkumab 200 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen im Anschluss an das Induktionsschema.c Ein Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline, ein Subscore der rektalen Blutungen von 0 und ein

Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität.d Patienten, die 12 Wochen nach der intravenösen Anwendung von Guselkumab entweder in der QUASAR-Induktionsstudie oder in der

QUASAR-Induktionsstudie zur Dosisfindung ein klinisches Ansprechen erreicht hatten.e p < 0,001, angepasste Behandlungsdifferenz (95 % KI), basierend auf der an die Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierungangepassten Cochran-Mantel-Haenszel-Methode.f Weitere 7 Patienten in der Placebo-Gruppe, 6 Patienten in der Guselkumab-100 mg-Gruppe und 6 Patienten in der Guselkumab-200 mg-

Gruppe hatten zuvor eine Biologikatherapie oder einen JAK-Inhibitor erhalten, ohne dass es zu einem Therapieversagen gekommen war.g Umfasst unzureichendes Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber einer Biologikatherapie (TNF-Blocker,

Vedolizumab) und/oder einem Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor bei Colitis ulcerosa.h Ein Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline bei Induktion und ein Subscore der rektalen Blutungenvon 0.i Keine Behandlung mit Corticosteroiden für mindestens 8 Wochen vor Woche 44 erforderlich und Erfüllung der Kriterien für eineklinische Remission in Woche 44.j Ein Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität.k Eine Kombination aus histologischer Heilung [Neutrophilen-Infiltration bei < 5 % der Krypten, keine Kryptenzerstörung und keine

Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe gemäß dem Geboes-Bewertungssystem] und endoskopischer Heilung wie obendefiniert.

l Abnahme des modifizierten Mayo-Scores um ≥ 30 % und ≥ 2 Punkte gegenüber Baseline bei Induktion, wobei der Subscore der rektalen

Blutungen entweder um ≥ 1 Punkt gegenüber Baseline abnimmt oder 0 oder 1 beträgt.

m p < 0,01, angepasste Behandlungsdifferenz (95 % KI), basierend auf der an die Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierungangepassten Cochran-Mantel-Haenszel-Methode.

n Ein Subscore der Endoskopie von 0.o Fatigue wurde mit dem PROMIS-Fatigue-Kurzfragebogen 7a bewertet. Ein Ansprechen bezüglich Fatigue war definiert als Verbesserungum ≥ 7 Punkte gegenüber Baseline bei Induktion, was als klinisch relevant galt.p Gesamtscore im Fragebogen zur Entzündlichen Darmerkrankung (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) ≥ 170.q Patienten, die 12 Wochen nach der intravenösen Anwendung von Guselkumab entweder in der QUASAR-Induktionsstudie oder in der

QUASAR-Induktionsstudie zur Dosisfindung eine klinische Remission erreicht hatten.r Weitere 3 Patienten in der Placebo-Gruppe, 3 Patienten in der Guselkumab-100 mg-Gruppe und 3 Patienten in der Guselkumab-200 mg-

Gruppe hatten zuvor eine Biologikatherapie oder einen JAK-Inhibitor erhalten, ohne dass es zu einem Therapieversagen gekommen war.

In QUASAR IS und QUASAR MS wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumabunabhängig von Alter, Geschlecht, Hautfarbe, Körpergewicht und vorheriger Biologikatherapie oder

Behandlung mit einem JAK-Inhibitor durchgängig nachgewiesen.

In QUASAR MS profitierten Patienten mit hoher Entzündungslast nach Abschluss der

Induktionsdosierung zusätzlich von einer subkutanen Anwendung von Guselkumab 200 mg q4w im

Vergleich zur subkutanen Anwendung von 100 mg q8w. Klinisch relevante numerische Unterschiedevon > 15 % wurden zwischen den beiden Guselkumab-Dosisgruppen bei Patienten mit einem CRP-

Wert von > 3 mg/l nach Abschluss der Induktionsdosierung bei den folgenden Endpunkten in

Woche 44 beobachtet: klinische Remission (48 % unter 200 mg q4w gegenüber 30 % unter 100 mgq8w), Aufrechterhaltung der klinischen Remission (88 % unter 200 mg q4w gegenüber 50 % unter100 mg q8w), corticosteroidfreie klinische Remission (46 % unter 200 mg q4w gegenüber 30 % unter100 mg q8w), endoskopische Heilung (52 % unter 200 mg q4w gegenüber 35 % unter 100 mg q8w)und histo-endoskopische Mukosaheilung (46 % unter 200 mg q4w gegenüber 29 % unter 100 mgq8w).

QUASAR MS umfasste 31 Patienten mit einem mMS-Baselinewert bei Induktion von 4,einschließlich eines ES von 2 oder 3 und eines RBS ≥ 1, die 12 Wochen nach der intravenösen

Anwendung von Guselkumab in QUASAR IS oder in der QUASAR-Induktionsstudie zur

Dosisfindung ein klinisches Ansprechen erreicht hatten. Bei diesen Patienten war die Wirksamkeit von

Guselkumab im Vergleich zu Placebo, gemessen anhand der klinischen Remission, des klinischen

Ansprechens und der endoskopischen Heilung in Woche 44, mit derjenigen der Gesamtpopulationkonsistent.

Symptomatische Remission im Zeitverlauf

In QUASAR MS war die symptomatische Remission definiert als Subscore der Stuhlfrequenz von 0oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline bei Induktion und ein Subscore der rektalen Blutungen von0 wurde in beiden Guselkumab-Behandlungsgruppen bis Woche 44 aufrechterhalten, während in der

Placebo-Gruppe ein Rückgang beobachtet wurde (Abbildung 8):

Abbildung 8: Anteil der Patienten in QUASAR MS in symptomatischer Remission bis Woche 44

Woche 24: Responder unter Guselkumab-Erhaltungstherapie

Mit Guselkumab behandelte Patienten, die in Woche 12 der Induktion kein klinisches Ansprechenzeigten, erhielten in den Wochen 12, 16 und 20 jeweils 200 mg Guselkumab subkutan. In

QUASAR IS erreichten 66/120 (55 %) der mit Guselkumab behandelten Patienten, die in Woche 12der Induktion kein klinisches Ansprechen gezeigt hatten, in Woche 24 ein klinisches Ansprechen.

Patienten, die in Woche 24 auf Guselkumab ansprachen, nahmen an QUASAR MS teil und erhielten

Guselkumab 200 mg subkutan alle 4 Wochen. In Woche 44 von QUASAR MS wurde das klinische

Ansprechen bei 83/123 (67 %) dieser Patienten aufrechterhalten und 37/123 (30 %) erreichten eineklinische Remission.

Wiederherstellung der Wirksamkeit nach Verlust des Ansprechens auf Guselkumab

Neunzehn Patienten, die Guselkumab 100 mg subkutan q8w erhielten und bei denen es zwischen

Woche 8 und 32 von QUASAR MS zu einem erstmaligen Verlust des Ansprechens kam (10 %),erhielten Guselkumab verblindet in einer Dosis von 200 mg Guselkumab subkutan q4w; nach12 Wochen erreichten 11 dieser Patienten (58 %) ein symptomatisches Ansprechen und 5 Patienten(26 %) eine symptomatische Remission.

Histologische und endoskopische Beurteilung

Eine histologische Remission war definiert als ein histologischer Geboes-Score ≤ 2 B.0 (keine

Neutrophilen in der Mukosa [sowohl Lamina propria als auch Epithel], keine Kryptenzerstörung undkeine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe gemäß dem Geboes-Bewertungssystem). In

QUASAR IS erreichten 40 % der mit Guselkumab behandelten Patienten und 19 % der Patienten inder Placebo-Gruppe in Woche 12 eine histologische Remission. In QUASAR MS erreichten 59 %bzw. 61 % der Patienten, die mit Guselkumab 100 mg subkutan q8w bzw. Guselkumab 200 mgsubkutan q4w behandelt wurden, sowie 27 % der Patienten in der Placebo-Gruppe in Woche 44 einehistologische Remission.

Die Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbildes der Mukosa war als ES von 0 definiert. In

QUASAR IS erreichten 15 % der mit Guselkumab behandelten Patienten und 5 % der Patienten in der

Placebo-Gruppe in Woche 12 eine endoskopische Normalisierung.

Kombinierte histo-endoskopische mukosabezogene Ergebnisse

Eine kombinierte symptomatische Remission, endoskopische Normalisierung, histologische

Remission und fäkales Calprotectin ≤ 250 mg/kg wurde bei einem größeren Anteil der mit

Guselkumab 100 mg subkutan q8w oder 200 mg subkutan q4w behandelten Patienten im Vergleich zu

Placebo in Woche 44 erreicht (22 % bzw. 28 % gegenüber 9 %).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In Woche 12 von QUASAR IS zeigten Patienten, die Guselkumab erhielten, im Vergleich zu Placebogrößere und klinisch relevante Verbesserungen gegenüber Baseline hinsichtlich der Lebensqualität in

Bezug auf die chronisch-entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease, IBD), dieanhand des IBDQ-Gesamtscores sowie aller IBDQ-Domänenscores (Darmbeschwerden einschließlich

Bauchschmerzen und Stuhldrang, systemische Funktion, emotionale Funktion und soziale Funktion)ermittelt wurden. Diese Verbesserungen hielten bei den mit Guselkumab behandelten Patienten in

QUASAR MS bis Woche 44 an.

Colitis-ulcerosa-bedingte Hospitalisierungen

Bis Woche 12 von QUASAR IS mussten weniger Patienten in der Guselkumab-Gruppe als in der

Placebo-Gruppe aufgrund von Colitis ulcerosa hospitalisiert werden (1,9 %, 8/421 gegenüber 5,4 %,15/280).

ASTRO

In der ASTRO-Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten in den

Wochen 0, 4 und 8 Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion, gefolgt von einer subkutanen

Erhaltungstherapie mit Guselkumab 100 mg alle 8 Wochen; oder Guselkumab 400 mg als subkutane

Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapie mit

Guselkumab 200 mg alle 4 Wochen; oder Placebo.

Insgesamt wurden 418 Patienten untersucht. Das mediane Alter der Patienten betrug 40 Jahre(18 - 80 Jahre); 38,8 % waren weiblich; und 64,6 % wurden als Weiße, 28,9 % als Asiaten und 3,1 %als Schwarze identifiziert.

Die eingeschlossenen Patienten durften orale Aminosalicylate, Immunmodulatoren (AZA, 6-MP,

MTX) und/oder orale Corticosteroide (bis zu 20 mg/Tag Prednison oder gleichwertig) in fester

Dosierung anwenden. Zu Baseline erhielten 77,3 % der Patienten Aminosalicylate, 20,1 % der

Patienten Immunmodulatoren und 32,8 % der Patienten Corticosteroide. Begleitende Therapien mit

Biologika, JAK-Inhibitoren oder S1PRMs waren nicht erlaubt. Bei insgesamt 40,2 % der Patientenhatten zuvor mindestens eine Biologikatherapie, eine Therapie mit einem JAK-Inhibitor und/oder

S1PRM versagt, 58,1 % waren Biologika-, JAK-Inhibitor- und S1PRM-naiv sowie 1,7 % hatten zuvoreine Biologikatherapie, einen JAK-Inhibitor oder S1PRM erhalten, ohne dass es zu einem

Therapieversagen gekommen war.

In der ASTRO-Studie war der primäre Endpunkt die klinische Remission zu Woche 12 definiert durchden mMS. Zu den sekundären Endpunkten in Woche 12 gehörten die symptomatische Remission, dieendoskopische Heilung, das klinische Ansprechen und die histologisch-endoskopische Mukosaheilung(siehe Tabelle 15). Zu den sekundären Endpunkten in Woche 24 gehörten die klinische Remission unddie endoskopische Heilung (siehe Tabelle 16).

Tabelle 15: Anteil der Patienten in ASTRO, die in Woche 12 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Endpunkt Placebo Guselkumab 400 mg Behandlungsdifferenz% s.c. Induktiona vs Placebo% (95 % KI)b

Klinische Remissionc

Gesamtpopulation 6 % (N = 139) 28 % (N = 279) 21 % (15 %, 28 %)e

Biologika, JAK-Inhibitor und 9 % (N = 79) 36 % (N = 164) 27 % (18 %, 37 %)

S1PRM naivf

Vorheriges Biologika, 4 % (N = 56) 16 % (N = 112) 12 % (3 %, 20 %)

JAK-Inhibitor, und/oder S1PRM

Versageng

Symptomatische Remissiond

Gesamtpopulation 21 % (N = 139) 51 % (N = 279) 30 % (22 %, 39 %)e

Biologika, JAK-Inhibitor und 25 % (N = 79) 59 % (N = 164) 34 % (22 %, 46 %)

S1PRM naivf

Vorheriges Biologika, 14 % (N = 56) 41 % (N = 112) 26 % (13 %, 39 %)

JAK-Inhibitor und/oder S1PRM

Versageng

Endoskopische Heilungh

Gesamtpopulation 13 % (N = 139) 37 % (N = 279) 24 % (17 %, 32 %)e

Biologika, JAK-Inhibitor und 18 % (N = 79) 46 % (N = 164) 28 % (17 %, 40 %)

S1PRM naivf

Vorheriges Biologika, 7 % (N = 56) 24 % (N = 112) 16 % (6 %, 26 %)

JAK-Inhibitor und/oder S1PRM

Versageng

Klinisches Ansprecheni

Gesamtpopulation 35 % (N = 139) 66 % (N = 279) 31 % (22 %, 40 %)e

Biologika, JAK-Inhibitor und 42 % (N = 79) 71 % (N = 164) 30 % (17 %, 43 %)

S1PRM naivf

Vorheriges Biologika, 25 % (N = 56) 57 % (N = 112) 31 % (17 %, 45 %)

JAK-Inhibitor, und/oder S1PRM

Versageng

Tabelle 15: Anteil der Patienten in ASTRO, die in Woche 12 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Endpunkt Placebo Guselkumab 400 mg Behandlungsdifferenz% s.c. Induktiona vs Placebo% (95 % KI)b

Histologisch-endoskopische Mukosaheilungj

Gesamtpopulation 11 % (N = 139) 30 % (N = 279) 20 % (12 %, 27 %)e

Biologika, JAK-Inhibitor, und 14 % (N = 79) 38 % (N = 164) 25 % (14 %, 35 %)

S1PRM naivf

Vorheriges Biologika, 7 % (N = 56) 19 % (N = 112) 11 % (1 %, 20 %)

JAK-Inhibitor, und/oder S1PRM

Versagenga Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8b Die adjustierte Behandlungsdifferenz und die KIs basierten auf der gemeinsamen Risikodifferenz unter Verwendung von Mantel-

Haenszel-Schichtgewichten und Sato-Varianzschätzern. Die verwendeten Stratifizierungsvariablen waren der vorherige Biologika-,der JAK-Inhibitor- und/oder der S1PRM-Versagensstatus (Ja oder Nein) und der Mayo-Endoskopie-Subscore zu Baseline (moderat[2] oder schwer [3]).

c Ein Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline, ein Subscore der rektalen Blutungen von 0 und ein

Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität.

d Ein Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline, ein Subscore der rektalen Blutungen von 0.e p < 0,001f Weitere 4 Patienten in der Placebo-Gruppe und 3 Patienten in der Guselkumab-Gruppe hatten zuvor eine Biologikatherapie, einen

JAK-Inhibitor oder S1PRM erhalten, ohne dass es zu einem Therapieversagen gekommen war.g Umfasst unzureichendes Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber einer Biologikatherapie (TNF-

Blocker, Vedolizumab), JAK-Inhibitor und/oder S1PRM bei Colitis ulcerosa.h Ein Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität.i Abnahme des modifizierten Mayo-Scores um ≥ 30 % und ≥ 2 Punkte, wobei der Subscore der rektalen Blutungen entweder um≥ 1 Punkt gegenüber Baseline abnimmt oder 0 oder 1 beträgt.j Ein Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität und Geboes-Score ≤ 3,1 (Neutrophileninfiltration bei < 5 % der Krypten,keine Kryptenzerstörung und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe)

Tabelle 16: Anteil der Patienten in ASTRO, die in Woche 24 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Endpunkt Placebo Guselkumab Guselkumab Behandlungsdifferenz% 400 mg s.c. 400 mg s.c. vs Placebo (95 % KI)c

Induktion→ Induktion→ Guselkumab Guselkumab100 mg q8w 200 mg q4w s.c. 100 mg 200 mgs.c. Injektiona Injektionb% %

Klinische Remissiond

Gesamtpopulation 9 % 35 % (N = 139) 36 % (N = 140) 26 % 27 %(N = 139) (17 %, 35 %)e (18 %, 36 %)e

Biologika, 13 % 49 % (N = 81) 43 % (N = 83) 37 % 31 %

JAK-Inhibitor und (N = 79) (24 %, 50 %) (18 %, 44 %)

S1PRM naivf

Vorheriges 5 % 16 % (N = 57) 27 % (N = 55) 10 % 21 %

Biologika, JAK- (N = 56) (-1 %, 21 %) (9 %, 34 %)

Inhibitor, und/oder

S1PRM Versageng

Tabelle 16: Anteil der Patienten in ASTRO, die in Woche 24 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Endpunkt Placebo Guselkumab Guselkumab Behandlungsdifferenz% 400 mg s.c. 400 mg s.c. vs Placebo (95 % KI)c

Induktion→ Induktion→ Guselkumab Guselkumab100 mg q8w 200 mg q4w s.c. 100 mg 200 mgs.c. Injektiona Injektionb% %

Endoskopische Heilungh

Gesamtpopulation 12 % 40 % (N = 139) 45 % (N = 140) 28 % 33 %(N = 139) (18 %, 38 %)e (23 %, 42 %)e

Biologika, 18 % 54 % (N = 81) 52 % (N = 83) 37 % 34 %

JAK-Inhibitor und (N = 79) (23 %, 51 %) (21 %, 48 %)

S1PRM naivf

Vorheriges 5 % 19 % (N = 57) 36 % (N = 55) 13 % 30 %

Biologika, JAK- (N = 56) (1 %, 25 %) (17 %, 44 %)

Inhibitor, und/oder

S1PRM Versagenga Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapiemit Guselkumab 100 mg alle 8 Wochen.

b Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapiemit Guselkumab 200 mg alle 4 Wochen.

c Die adjustierte Behandlungsdifferenz und die KIs basierten auf der gemeinsamen Risikodifferenz unter Verwendung von Mantel-

Haenszel-Schichtgewichten und Sato-Varianzschätzern. Die verwendeten Stratifizierungsvariablen waren der vorherige Biologika-,der JAK-Inhibitor- und/oder der S1PRM-Versagensstatus (Ja oder Nein) und der Mayo-Endoskopie-Subscore zu Baseline (moderat[2] oder schwer [3]).

d Ein Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline, ein Subscore der rektalen Blutungen von 0 und ein

Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilitäte p < 0,001f Weitere 4 Patienten in der Placebo-Gruppe, 1 Patient in der 100 mg Guselkumab-Gruppe und 2 Patienten in der 200 mg

Guselkumab-Gruppe hatten zuvor eine Biologikatherapie, einen JAK-Inhibitor oder SIPRM erhalten, ohne dass es zu einem

Therapieversagen gekommen war.

g Umfasst unzureichendes Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber einer Biologikatherapie (TNF-

Blocker, Vedolizumab), JAK-Inhibitor und/oder S1PRM bei Colitis ulcerosa.

h Ein Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität

Symptomatische Remission im Zeitverlauf

In ASTRO war die symptomatische Remission definiert als Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1ohne Erhöhung gegenüber Baseline und ein Subscore der rektalen Blutungen von 0, der bis Woche 12beobachtet wurde. Ein größerer Anteil der Patienten erreichte in den Guselkumab-

Behandlungsgruppen eine symptomatische Remission im Vergleich zur Placebogruppe (Abbildung 9):

Abbildung 9: Anteil der Patienten in symptomatischer Remission bis Woche 12 in ASTRO

Subscores der rektalen Blutungen und der Stuhlfrequenz

Bei Patienten, die mit Guselkumab behandelt wurden, wurde bereits in Woche 2 im Vergleich zu

Placebo eine Abnahme der rektalen Blutungen und der Stuhlfrequenz beobachtet.

Histologische und endoskopische Beurteilung

Eine histologische Remission in Woche 12 wurde bei 44 % der Patienten erreicht, die mit Guselkumab400 mg subkutaner Induktion behandelt wurden, verglichen mit 20 % der Patienten unter Placebo.

Endoskopische Normalisierung in Woche 24 wurde bei 21 % bzw. 26 % der Patienten erreicht, die

Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion, gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapie mit

Guselkumab 100 mg in Woche 16 und danach alle 8 Wochen oder einer subkutanen

Erhaltungstherapie mit Guselkumab 200 mg in Woche 12 und danach alle 4 Wochen erhalten haben,verglichen mit 4 % der Patienten unter Placebo.

Abdominalschmerz und Stuhldrang

Ein größerer Anteil der Patienten, die mit Guselkumab 400 mg subkutaner Induktion behandeltwurden, hatte in Woche 12 im Vergleich zu Placebo keine abdominalen Schmerzen (56 % vs. 31 %)und keinen Stuhldrang (49 % vs. 24 %).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die krankheitsspezifische gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem IBDQ erfasst. Eingrößerer Anteil der Patienten in der kombinierten 400 mg subkutanen Guselkumab-Gruppe (61 %)erreichte in Woche 12 eine IBDQ-Remission im Vergleich zur Placebogruppe (34 %).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurden in drei klinischen Phase-III-Studien beierwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn untersucht, dieentweder auf orale Corticosteroide, konventionelle Immunmodulatoren (AZA, 6-MP, MTX) und/oder

Biologikatherapie (TNF-Blocker, Vedolizumab) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr daraufansprechen oder diese nicht vertragen haben. Zwei dieser drei Studien waren identisch konzipiertemultizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebo- und aktivkontrollierte (Ustekinumab) 48-wöchige Parallelgruppenstudien (GALAXI 2 und GALAXI 3) und eine multizentrische,randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 24-wöchige Parallelgruppenstudie (GRAVITI). Alledrei Studien hatten ein Treat-through-Studiendesign: Patienten, die mit Guselkumab (oder

Ustekinumab für GALAXI 2 und GALAXI 3) randomisiert wurden, behielten diese

Behandlungszuordnung für die Dauer der Studie bei.

GALAXI 2 und GALAXI 3

In den Phase-III-Studien GALAXI 2 und GALAXI 3 wurde mittelschwerer bis schwerer aktiver

Morbus Crohn definiert durch einen CDAI-Score (Crohn's Disease Activity Index) von ≥ 220 und≤ 450 und einen SES-CD-Score (Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease) von ≥ 6 (bzw. ≥ 4 für

Patienten mit isolierter Erkrankung des Ileums) definiert. Weitere Kriterien für GALAXI 2/3 wareneine durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz (SF) > 3 oder ein durchschnittlicher täglicher

Abdominalschmerz-Score (AP, abdominal pain) > 1.

In den Studien GALAXI 2 und GALAXI 3 wurden die Patienten in einem Verhältnis von 2:2:2:1randomisiert und erhielten in den Wochen 0, 4 und 8 Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion,gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapie mit Guselkumab 200 mg q4w; oder Guselkumab200 mg als eine intravenöse Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von einer subkutanen

Erhaltungstherapie mit Guselkumab 100 mg q8w; oder Ustekinumab ca. 6 mg/kg als eine intravenöse

Induktion in Woche 0, gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapie mit Ustekinumab 90 mg q8w;oder Placebo. Placebo-Non-Responder erhielten Ustekinumab ab Woche 12.

Insgesamt wurden 1 021 Patienten in GALAXI 2 (n = 508) und GALAXI 3 (n = 513) untersucht. Dasmediane Alter betrug 34 Jahre (18 - 83 Jahre), 57,6 % waren männlich; und 74,3 % wurden als Weiße,21,3 % als Asiaten und 1,5 % als Schwarze identifiziert.

Bei 52,8 % der Patienten in GALAXI 2 hatte zuvor mindestens eine Biologikatherapie versagt (50,6 %der Patienten hatten mindestens eine vorherige Anti-TNFα-Therapie nicht vertragen oder diese hatteversagt, 7,5 % der Patienten hatten eine vorherige Vedolizumab-Therapie nicht vertragen oder diesehatte versagt); 41,9 % waren Biologika-naiv und 5,3 % hatten zuvor eine Biologikatherapie erhalten,aber kein Therapieversagen gezeigt. Zu Studienbeginn erhielten 37,4 % der Patienten orale

Corticosteroide und 29,9 % der Patienten konventionelle Immunmodulatoren.

Bei 51,9 % der Patienten in GALAXI 3 hatte zuvor mindestens eine Biologikatherapie versagt (50,3 %der Patienten hatten mindestens eine vorherige Anti-TNFα-Therapie nicht vertragen oder diese hatteversagt, 9,6 % der Patienten hatten eine vorherige Vedolizumab-Therapie nicht vertragen oder diesehatte versagt), 41,5 % waren Biologika-naiv und 6,6 % hatten zuvor eine Biologikatherapie erhalten,aber kein Therapieversagen gezeigt. Zu Studienbeginn erhielten 36,1 % der Patienten orale

Corticosteroide und 30,2 % der Patienten konventionelle Immunmodulatoren.

Die Ergebnisse der co-primären und der wichtigsten sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placeboin GALAXI 2 und GALAXI 3 sind in den Tabellen 17 (Woche 12) und 18 (Woche 48) dargestellt. Die

Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 48 im Vergleich zu Ustekinumab sind inden Tabellen 19 und 20 dargestellt.

Tabelle 17: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3, die in Woche 12 die co-primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumabim Vergleich zu Placebo erreichten

GALAXI 2 GALAXI 3

Guselkumab Guselkumab

Placebo Placeboi.v. Induktiona i.v. Induktiona% %% %

Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte

Klinische Remissionb in Woche 12

Gesamtpopulation 22 % (N = 76) 47 %i (N = 289) 15 % (N = 72) 47 %i (N = 293)

Biologika-naivc 18 % (N = 34) 50 % (N = 121) 15 % (N = 27) 50 % (N = 123)

Vorheriges Biologika-d 23 % (N = 39) 45 % (N = 150) 15 % (N = 39) 47 % (N = 150)

Versagen

Endoskopisches Ansprechene in Woche 12

Gesamtpopulation 11 % (N = 76) 38 %i (N = 289) 14 % (N = 72) 36 %i (N = 293)

Tabelle 17: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3, die in Woche 12 die co-primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumabim Vergleich zu Placebo erreichten

GALAXI 2 GALAXI 3

Guselkumab Guselkumab

Placebo a Placeboi.v. Induktion i.v. Induktiona% %% %

Biologika-naivc 15 % (N = 34) 51 % (N = 121) 22 % (N = 27) 41 % (N = 123)

Vorheriges Biologika-d 5 % (N = 39) 27 % (N = 150) 8 % (N = 39) 31 % (N = 150)

Versagen

Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkte

PRO-2-Remissionf in Woche 12

Gesamtpopulation 21 % (N = 76) 43 %i (N = 289) 14 % (N = 72) 42 %i(N = 293)

Biologika-naivc 24 % (N = 34) 43 % (N = 121) 15 % (N = 27) 47 % (N = 123)

Vorheriges Biologika-d 13 % (N = 39) 41 % (N = 150) 13 % (N = 39) 39 % (N = 150)

Versagen

Ansprechen bezüglich Fatigueg in Woche 12

Gesamtpopulation 29 % (N = 76) 45 %j (N = 289) 18 % (N = 72) 43 %i(N = 293)

Biologika-naivc 32 % (N = 34) 48 % (N = 121) 19 % (N = 27) 46 % (N = 123)

Vorheriges Biologika-26 % (N = 39) 41 % (N = 150) 18 % (N = 39) 43 % (N = 150)

Versagend

Endoskopische Remissionh in Woche 12

Gesamtpopulation 1 % (N = 76) 15 % (N = 289) 8 % (N = 72) 16 % (N = 293)

Biologika-naivc 3 % (N = 34) 22 % (N = 121) 19 % (N = 27) 25 % (N = 123)

Vorheriges Biologika-0 % (N = 39) 9 % (N = 150) 0 % (N = 39) 9 % (N = 150)

Versagenda Guselkumab 200 mg als eine intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 - für diese Spalte wurdenzwei Guselkumab-Behandlungsgruppen gepoolt, da die Patienten vor Woche 12 das gleiche intravenöse Induktions-

Dosierungsschema erhielten.

b Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150.c Weitere 9 Patienten in der Placebogruppe und 38 Patienten in der Guselkumab-Gruppe (200 mg intravenöse Gabe)hatten zuvor eine Biologikatherapie erhalten, aber kein Therapieversagen gezeigt.d Umfasst unzureichendes Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber einer

Biologikatherapie (TNF-Blocker oder Vedolizumab) bei Morbus Crohn.e Endoskopisches Ansprechen ist definiert als ≥ 50 %Verbesserung des SES-CD-Scores gegenüber dem Ausgangswertoder SES-CD-Score ≤ 2.f PRO-2-Remission ist definiert als durchschnittlicher AP-Tageswert ≤ 1 und mittlerer SF-Tageswert ≤ 3 und keine

Verschlechterung von AP oder SF gegenüber dem Ausgangswert.g Ansprechen bezüglich Fatigue ist definiert als Verbesserung um ≥ 7 Punkte in PROMIS Fatigue-Kurzfragebogen 7a.h Endoskopische Remission ist definiert als SES-CD-Score ≤ 2.i p < 0,001j p < 0,05

Tabelle 18: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3, die in Woche 48 die wichtigstensekundären Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumab im Vergleich zu Placeboerreichten

GALAXI 2 GALAXI 3

Guselkumab Guselkumab Guselkumab Guselkumabi.v. Induktion i.v. Induktion i.v. Induktion i.v. Induktion

Placebo Placebo→ 100 mg q8w → 200 mg q4w → 100 mg q8w → 200 mg q4w(N = 72)s.c. Injektiona s.c. Injektionb s.c. Injektiona s.c. Injektionb

Corticosteroid-freie klinische Remissionc in Woche 48f

Gesamt- 12 % 45 %e 51 %e 14 % 44 %e 48 %epopulation (N = 76) (N = 143) (N = 146) (N = 72) (N = 143) (N = 150)

Tabelle 18: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3, die in Woche 48 die wichtigstensekundären Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumab im Vergleich zu Placeboerreichten

GALAXI 2 GALAXI 3

Guselkumab Guselkumab Guselkumab Guselkumabi.v. Induktion i.v. Induktion i.v. Induktion i.v. Induktion

Placebo Placebo→ 100 mg q8w → 200 mg q4w → 100 mg q8w → 200 mg q4ws.c. Injektiona (N = 72)s.c. Injektionb s.c. Injektiona s.c. Injektionb

Endoskopisches Ansprechend in Woche 48f

Gesamt- 7 % 38 %e 38 %e 6 % 33 %e 36 %epopulation (N = 76) (N = 143) (N = 146) (N = 72) (N = 143) (N = 150)a Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 anschließend gefolgt von einersubkutanen Behandlung mit Guselkumab 100 mg q8w für bis zu 48 Wochen.b Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 anschließend gefolgt von einersubkutanen Behandlung mit Guselkumab 200 mg q4w für bis zu 48 Wochen.c Corticosteroid-freie klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150 in Woche 48 und keine Corticosteroide in

Woche 48.d Endoskopisches Ansprechen ist definiert als ≥ 50 %Verbesserung des SES-CD-Scores gegenüber dem Ausgangswertoder SES-CD-Score ≤ 2.e p < 0,001f Teilnehmer, die in Woche 12 Kriterien für das unzureichende Ansprechen erfüllten, wurden in Woche 48 als Non-

Responder betrachtet, unabhängig vom Behandlungsarm.

Tabelle 19: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3, die in Woche 48 die wichtigstensekundären Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumab im Vergleich zu Ustekinumaberreichten

GALAXI 2 GALAXI 3

Ustekinumab Guselkumab Guselkumab Ustekinumab Guselkumab Guselkumab6 mg/kg i.v. Induktion i.v. Induktion 6 mg/kg i.v. Induktion i.v. Induktioni.v. Induktion →100 mg q8w →200 mg q4w i.v. Induktion →100 mg q8w →200 mg q4w→ 90 mg q8w s.c. Injektionb s.c. Injektionc → 90 mg q8w s.c. Injektionb s.c. Injektioncs.c. Injektiona s.c. Injektiona

Klinische Remission in Woche 48 und endoskopisches Ansprechend in Woche 48

Gesamt- 39 % 42 % 49 % 28 % 41 %k 45 %kpopulation (N = 143) (N = 143) (N = 146) (N = 148) (N = 143) (N = 150)

Endoskopisches Ansprechene in Woche 48l

Gesamt- 42 % 49 % 56 % 32 % 47 % 49 %population (N = 143) (N = 143) (N = 146) (N = 148) (N = 143) (N = 150)

Endoskopische Remissionf in Woche 48

Gesamt- 20 % 27 % 24 % 13 % 24 %k 19 %population (N = 143) (N = 143) (N = 146) (N = 148) (N = 143) (N = 150)

Klinische Remissiong in Woche 48

Gesamt- 65 % 64 % 75 % 61 % 66 % 66 %population (N = 143) (N = 143) (N = 146) (N = 148) (N = 143) (N = 150)

Corticosteroid-freie klinische Remissionh in Woche 48l

Gesamt- 61 % 63 % 71 % 59 % 64 % 64 %population (N = 143) (N = 143) (N = 146) (N = 148) (N = 143) (N = 150)

Dauerhafte klinische Remissioni in Woche 48

Gesamt- 45 % 46 % 52 % 39 % 50 % 49 %population (N = 143) (N = 143) (N = 146) (N = 148) (N = 143) (N = 150)

Tabelle 19: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3, die in Woche 48 die wichtigstensekundären Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumab im Vergleich zu Ustekinumaberreichten

GALAXI 2 GALAXI 3

Ustekinumab Guselkumab Guselkumab Ustekinumab Guselkumab Guselkumab6 mg/kg i.v. Induktion i.v. Induktion 6 mg/kg i.v. Induktion i.v. Induktioni.v. Induktion →100 mg q8w →200 mg q4w i.v. Induktion →100 mg q8w →200 mg q4w→ 90 mg q8w s.c. Injektionb s.c. Injektionc → 90 mg q8w s.c. Injektionb s.c. Injektioncs.c. Injektiona s.c. Injektiona

PRO-2-Remissionj in Woche 48

Gesamt- 59 % 60 % 69 % 53 % 58 % 56 %population (N = 143) (N = 143) (N = 146) (N = 148) (N = 143) (N = 150)a Ustekinumab 6 mg/kg als intravenöse Induktion in Woche 0 anschließend gefolgt von einer subkutanen Behandlung mit

Ustekinumab 90 mg q8w für bis zu 48 Wochen.b Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 anschließend gefolgt von einer subkutanen

Behandlung mit Guselkumab 100 mg q8w für bis zu 48 Wochen.c Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 anschließend gefolgt von einer subkutanen

Behandlung mit Guselkumab 200 mg q4w für bis zu 48 Wochen.d Eine Kombination aus klinischer Remission und endoskopischem Ansprechen, wie unten definiert.e Endoskopisches Ansprechen ist definiert als ≥ 50 %Verbesserung des SES-CD-Scores gegenüber dem Ausgangswert oder SES-

CD-Score ≤ 2.f Endoskopische Remission ist definiert als SES-CD-Score ≤ 2.g Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150.h Corticosteroid-freie klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150 in Woche 48 und keine Corticosteroide in

Woche 48.i Die dauerhafte klinische Remission ist definiert als CDAI < 150 für ≥ 80 % aller Besuche zwischen Woche 12 und Woche 48(mindestens 8 von 10 Besuchen), die Woche 48 umfassen müssen.j PRO-2-Remission ist definiert als durchschnittlicher AP-Tageswert ≤ 1 und mittlerer SF-Tageswert ≤ 3 und keine

Verschlechterung von AP oder SF gegenüber dem Ausgangswert.k p < 0,05l Ansprechen in Woche 48 wurde unabhängig vom klinischen Ansprechen in Woche 12 ausgewertet

Tabelle 20: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3 (gepoolt), die in Woche 48 die

Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumab im Vergleich zu Ustekinumaberreichten

Ustekinumab 6 mg/kg Guselkumab Guselkumabi.v. Induktion i.v. Induktion i.v. Induktion→ 90 mg q8w → 100 mg q8w → 200 mg q4ws.c. Injektiona s.c. Injektionb s.c. Injektionc

Klinische Remission in Woche 48 und endoskopisches Ansprechend in Woche 48

Gesamt-34 % (N = 291) 42 % (N = 286) 47 % (N = 296)population

Biologika-naive 43 % (N = 121) 51 % (N = 116) 55 % (N = 128)

Vorheriges

Biologika- 26 % (N = 156) 37 % (N = 153) 41 % (N = 147)

Versagenf

Endoskopisches Ansprecheng in Woche 48

Gesamt-37 % (N = 291) 48 % (N = 286) 53 % (N = 296)population

Biologika-naive 43 % (N = 121) 59 % (N = 116) 59 % (N = 128)

Vorheriges

Biologika- 31 % (N = 156) 43 % (N = 153) 47 % (N = 147)

Versagenf

Endoskopische Remissionh in Woche 48

Gesamt-16 % (N = 291) 25 % (N = 286) 21 % (N = 296)population

Biologika-naive 19 % (N = 121) 34 % (N = 116) 27 % (N = 128)

Tabelle 20: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3 (gepoolt), die in Woche 48 die

Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumab im Vergleich zu Ustekinumaberreichten

Ustekinumab 6 mg/kg Guselkumab Guselkumabi.v. Induktion i.v. Induktion i.v. Induktion→ 90 mg q8w → 100 mg q8w → 200 mg q4ws.c. Injektiona s.c. Injektionb s.c. Injektionc

Vorheriges

Biologika- 13 % (N = 156) 21 % (N = 153) 14 % (N = 147)

Versagenf

Klinische Remissioni in Woche 48

Gesamt-63 % (N = 291) 65 % (N = 286) 70 % (N = 296)population

Biologika-naive 75 % (N = 121) 73 % (N = 116) 77 % (N = 128)

Vorheriges

Biologika- 53 % (N = 156) 61 % (N = 153) 64 % (N = 147)

Versagenfa Ustekinumab 6 mg/kg als intravenöse Induktion in Woche 0 anschließend gefolgt von einer subkutanen Behandlungmit Ustekinumab 90 mg q8w für bis zu 48 Wochen.

b Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 anschließend gefolgt von einersubkutanen Behandlung mit Guselkumab 100 mg q8w für bis zu 48 Wochen.

c Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 anschließend gefolgt von einersubkutanen Behandlung mit Guselkumab 200 mg q4w für bis zu 48 Wochen.

d Eine Kombination aus klinischer Remission und endoskopischem Ansprechen, wie unten definiert.e Weitere 14 Patienten in der Ustekinumab-Gruppe, 21 Patienten in der Guselkumab-Gruppe (200 mg subkutane

Injektion q4w) und 17 Patienten in der Guselkumab-Gruppe (100 mg subkutane Injektion q8w) hatten zuvor eine

Biologikatherapie erhalten, aber kein Therapieversagen gezeigt.

f Umfasst unzureichendes Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber einer

Biologikatherapie (TNF-Blocker oder Vedolizumab) bei Morbus Crohn.

g Endoskopisches Ansprechen ist definiert als ≥ 50 %Verbesserung des SES-CD-Scores gegenüber dem Ausgangswertoder SES-CD-Score ≤ 2.

h Endoskopische Remission ist definiert als SES-CD-Score ≤ 2.i Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150.

In GALAXI 2 und GALAXI 3 wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab unabhängigvon Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung und Körpergewicht durchgängig nachgewiesen.

In der Subpopulationsanalyse der gepoolten GALAXI Phase-III-Studien profitierten Patienten mithoher Entzündungslast nach Abschluss der Induktionsdosierung zusätzlich von einer subkutanen

Anwendung von Guselkumab 200 mg q4w im Vergleich zur subkutanen Anwendung von 100 mgq8w. Ein klinisch relevanter Unterschied zwischen den beiden Guselkumab-Dosisgruppen wurde bei

Patienten mit einem CRP-Spiegel von > 5 mg/l nach Abschluss der Induktion für die Endpunkte derklinischen Remission in Woche 48 beobachtet (100 mg subkutan q8w: 54,1 % vs. 200 mg subkutanq4w: 71,0 %); endoskopisches Ansprechen in Woche 48 (100 mg subkutan q8w: 36,5 % vs. 200 mgsubkutan q4w: 50,5 %); und PRO-2-Remission in Woche 48 (100 mg subkutan q8w: 51,8 % vs.200 mg subkutan q4w: 61,7 %).

Klinische Remission im Zeitverlauf

Die CDAI-Scores wurden bei jedem Patientenbesuch aufgezeichnet. Der Anteil der Patienten inklinischer Remission bis Woche 48 ist in Abbildung 10 dargestellt.

Abbildung 10: Anteil der Patienten in klinischer Remission bis Woche 48 GALAXI 2 und

GALAXI 3 (gepoolt)

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Größere Verbesserungen gegenüber Baseline wurden in Woche 12 in Guselkumab-

Behandlungsgruppen im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der Lebensqualität in Bezug auf diechronisch-entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease, IBD) beobachtet, die anhanddes IBDQ-Gesamtscores bewertet wurde. Die Verbesserungen hielten in beiden Studien bis Woche 48an.

GRAVITI

In der Phase-III-Studie GRAVITI wurde mittelschwerer bis schwerer aktiver Morbus Crohn definiertdurch einen CDAI-Score (Crohn's Disease Activity Index) von ≥ 220 und ≤ 450 und einen SES-CD-

Score (Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease) von ≥ 6 (bzw. ≥ 4 für Patienten mit isolierter

Erkrankung des Ileums) sowie eine durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz (SF) ≥ 4 oder eindurchschnittlicher täglicher Abdominalschmerz-Score (AP, abdominal pain) ≥ 2.

In der Studie GRAVITI wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten in den

Wochen 0, 4 und 8 Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion, gefolgt von einer subkutanen

Erhaltungstherapie mit Guselkumab 100 mg q8w; oder Guselkumab 400 mg als subkutane Induktionin den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapie mit Guselkumab 200 mgq4w; oder Placebo. Alle Patienten in der Placebogruppe, die die Rescue-Kriterien erfüllten, erhieltenin den Wochen 16, 20 und 24 die Induktionsdosierung mit Guselkumab 400 mg subkutan, gefolgt von

Guselkumab 100 mg subkutan q8w.

Insgesamt wurden 347 Patienten untersucht. Das mediane Alter der Patienten betrug 36 Jahre(18 - 83 Jahre), 58,5 % waren männlich; und 66 % wurden als Weiße, 21,9 % als Asiaten und 2,6 %als Schwarze identifiziert.

Bei 46,4 % der Patienten in der Studie GRAVITI-Studie hatte zuvor mindestens eine

Biologikatherapie versagt; 46,4 % waren Biologika-naiv und 7,2 % hatten zuvor eine

Biologikatherapie erhalten, aber kein Therapieversagen gezeigt. Zu Studienbeginn erhielten 29,7 %der Patienten orale Corticosteroide und 28,5 % der Patienten konventionelle Immunmodulatoren.

Die Ergebnisse der co-primären und der wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte im Vergleichzu Placebo in Woche 12 sind in Tabelle 21 dargestellt.

Tabelle 21: Anteil der Patienten in GRAVITI, die in Woche 12 die co-primären undwichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumab im Vergleichzu Placebo erreichten

Placebo Guselkumab 400 mgs.c. Injektiona

Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte

Klinische Remissionb in Woche 12

Gesamtpopulation 21 % (N = 117) 56 %c (N = 230)

Biologika-naivd 25 % (N = 56) 50 % (N = 105)

Vorheriges Biologika-Versagene 17 % (N = 53) 60 % (N = 108)

Endoskopisches Ansprechenf in Woche 12

Gesamtpopulation 21 % (N = 117) 41 %c (N = 230)

Biologika-naivd 27 % (N = 56) 49 % (N = 105)

Vorheriges Biologika-Versagene 17 % (N = 53) 33 % (N = 108)

Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkte

Klinisches Ansprecheng in Woche 12

Gesamtpopulation 33 % (N = 117) 73 %c (N = 230)

Biologika-naivd 38 % (N = 56) 68 % (N = 105)

Vorheriges Biologika-Versagene 28 % (N = 53) 78 % (N = 108)

PRO-2-Remissionh in Woche 12

Gesamtpopulation 17 % (N = 117) 49 %c (N = 230)

Biologika-naivd 18 % (N = 56) 44 % (N = 105)

Vorheriges Biologika-Versagene 17 % (N = 53) 52 % (N = 108)a Guselkumab 400 mg subkutane Injektion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8b Klinische Remission: CDAI-Score < 150c p< 0,001d Weitere 8 Patienten in der Placebo-Gruppe und 17 Patienten in der Guselkumab-Gruppe (400 mg subkutane Injektion)hatten zuvor eine Biologikatherapie erhalten, aber kein Therapieversagen gezeigt.e Umfasst unzureichendes Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber einer

Biologikatherapie (TNF-Blocker oder Vedolizumab) bei Morbus Crohn.f Endoskopisches Ansprechen: ≥ 50 % Verbesserung ab dem Ausgangswert in SES-CD-Score.g Klinisches Ansprechen: ≥ 100-Punkte Reduktion ab dem Ausgangswert im CDAI-Score oder CDAI-Score < 150.h PRO-2-Remission ist definiert als durchschnittlicher AP-Tageswert ≤ 1 und mittlerer SF-Tageswert ≤ 3 und keine

Verschlechterung von AP oder SF gegenüber dem Ausgangswert.

Eine klinische Remission in Woche 24 wurde von einem signifikant größeren Anteil der Patientenerreicht, die mit Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion, gefolgt von Guselkumab 100 mgsubkutan q8w oder 200 mg subkutan q4w im Vergleich zu Placebo behandelt wurden (60,9 % bzw.58,3 % vs. 21,4 %, beide p-Werte < 0,001). Eine klinische Remission in Woche 48 wurde von 60 %bzw. 66,1 % der Patienten erreicht, die mit Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion behandeltwurden, gefolgt von Guselkumab 100 mg subkutan q8w bzw. 200 mg subkutan q4w (beide p-Werte< 0,001 im Vergleich zu Placebo).

Das endoskopische Ansprechen in Woche 48 wurde von 44,3 % bzw. 51,3 % der Patienten erreicht,die mit Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion, gefolgt von Guselkumab 100 mg subkutan q8wbzw. 200 mg subkutan q4w behandelt wurden (beide p-Werte < 0,001 im Vergleich zu Placebo).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In der GRAVITI-Studie wurden klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lebensqualität in Bezug aufdie chronisch-entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease, IBD) beobachtet, dieanhand des IBDQ-Gesamtscores in Woche 12 und Woche 24 im Vergleich zu Placebo bewertetwurden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Guselkumab eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn gewährt. Die 100-mg-

Fertigpens (PushPen und OnePress) wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht undwerden für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Guselkumab wurden in einer multizentrischen, randomisierten,placebo- und aktivkontrollierten Studie (PROTOSTAR) mit einem Biologikum als Vergleichstherapiebei 120 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-

Psoriasis untersucht, die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen und beidenen unter Phototherapie und/oder topischen Therapien keine ausreichende Kontrolle erzielt werdenkonnten. PROTOSTAR wurde in zwei Teilen durchgeführt. Teil 1 bestand aus einer 16-wöchigenrandomisierten, placebo- und aktivkontrollierten Phase mit einer Vergleichstherapie, gefolgt von einernicht kontrollierten Phase mit Absetzen und erneuter Behandlung oder Einleitung einer Behandlungmit Guselkumab bis Woche 52. Teil 2 bestand aus einem offenen Behandlungsarm mit Guselkumabbis Woche 52.

Die teilnehmenden Patienten hatten einen IGA-Score von ≥ 3 auf einer 5-Punkte-Skala für den

Schweregrad der Erkrankung insgesamt, einen PASI-Wert von ≥ 12 und eine betroffene

Körperoberfläche (BSA) von mindestens 10 % und erfüllten mindestens eines der folgenden

Merkmale: 1) sehr dicke Plaques, 2) klinisch relevante Beteiligung im Gesicht, Genitalbereich oder an

Händen/Füßen, 3) PASI ≥ 20, 4) BSA > 20 % oder 5) IGA = 4. Probanden mit Psoriasis guttata,

Psoriasis erythrodermica oder Psoriasis pustulosa wurden ausgeschlossen.

In Teil 1 wurden 92 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren randomisiert und erhielten in den

Wochen 0, 4 und 12 eine subkutane Injektion von entweder Guselkumab (n = 41) oder Placebo(n = 25), oder wöchentlich ein Biologikum als einen aktiven Komparator (n = 26). In Teil 2 wurden 28weitere jugendliche Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren in die Studie aufgenommen, die in

Woche 0 und 4 sowie danach alle 8 Wochen eine subkutane Injektion mit Guselkumab erhielten. Inder Guselkumab-Gruppe erhielten Patienten mit einem Körpergewicht unter 70 kg 1,3 mg/kg über den

Fertigpen mit 45 mg/0,45 ml, und Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg oder mehr erhielten100 mg mit der Fertigspritze.

Die co-primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die in Woche 16 ein PASI-75-Ansprechenerreichten, und der Anteil der Patienten, die in Woche 16 einen IGA-Score von 0 ('erscheinungsfrei“)oder 1 ('nahezu erscheinungsfrei“) erreichten. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem der Anteilder Patienten, die in Woche 16 ein PASI-90-Ansprechen, einen IGA-Score von 0 ('erscheinungsfrei“)oder ein PASI-100-Ansprechen erreichten.

Von den 92 Patienten im kontrollierten Teil der Studie waren die demografischen

Baselinecharakteristika in den Behandlungsgruppen im Allgemeinen vergleichbar. Insgesamt warenüber 55 % männlich, 85 % weiß, das mittlere Körpergewicht betrug etwa 57,3 kg und das mittlere

Alter lag bei 12,9 Jahren, wobei 33 % der Patienten jünger als 12 Jahre waren.

Die Baseline-Krankheitscharakteristika waren in den Behandlungsgruppen im Allgemeinenvergleichbar, mit einer medianen Baseline-BSA von 20 %, einem medianen Baseline-PASI-Score vonetwa 17 und einem Baseline-IGA-Score von 'schwer“ bei 20 % (Placebo) bzw. 24 % (Guselkumab)der Patienten, weniger als 3,3 % der Patienten hatten eine Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte.

Gesamte Hautbeteiligung

Die Behandlung mit Guselkumab führte zu signifikanten Verbesserungen der Ergebnisparameter beider Messung der Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo in Woche 16. Die wichtigsten

Wirksamkeitsergebnisse für die Endpunkte der Studie sind in der nachstehenden Tabelle 22aufgeführt.

Tabelle 22: Zusammenfassung der Endpunkte in Woche 16 in PROTOSTAR

Placebo Guselkumabp-Wert(N = 25) (N = 41)

IGA-Scores 'erscheinungsfrei“ (0) oder4 (16,0 %) 27 (65,9 %) < 0,001'nahezu erscheinungsfrei“ (1), n (%)

IGA-Scores 'erscheinungsfrei“ (0), n (%) 1 (4,0 %) 16 (39,0 %) 0,004

PASI-75-Responder, n (%) 5 (20,0 %) 31 (75,6 %) < 0,001

PASI-90-Responder, n (%) 4 (16,0 %) 23 (56,1 %) 0,003

PASI-100-Responder, n (%) 0 14 (34,1 %) 0,002

Veränderung des CDLQI gegenüber-1,88 (-3,81, 0,05) -7,28 (-8,87, -5,68) < 0,001

Baseline LS-Mittelwert (95 % KI)a

CDLQI = Children’s Dermatology Life Quality Index.a LS-Mittelwert = Mittelwert der kleinsten Quadrate.

Nach der 16-wöchigen placebokontrollierten Phase in Teil 1 der PROTOSTAR-Studie wurde die

Behandlung der mit Guselkumab behandelten Patienten, die in Woche 16 PASI-90 erreicht hatten,abgesetzt. Ein Verlust des PASI-90-Ansprechens wurde bereits 12 Wochen nach Absetzen der

Guselkumab-Behandlung beobachtet, wobei die mediane Zeit bis zum Verlust des PASI-90-

Ansprechens etwa 24 Wochen betrug. Von den mit Guselkumab behandelten Patienten, die in

Woche 16 kein PASI-90-Ansprechen erreichten, zeigten 72,2 % der Patienten, die eine zusätzliche 32-wöchige Fortsetzung der Guselkumab-Behandlung erhielten, in Woche 52 ein PASI-75-Ansprechen,und 61,1 % erreichten in Woche 52 ein PASI-90-Ansprechen.

Bei Patienten, die in Woche 0 randomisiert Placebo erhielten, in Woche 16 kein PASI-90-Ansprechenerreichten und auf Guselkumab umgestellt wurden, erreichten 95,0 % bzw. 65,0 % in Woche 52 ein

PASI-75- bzw. PASI-90-Ansprechen.

Nach einer einzelnen subkutanen Injektion von 100 mg bei gesunden Probanden erreichte Guselkumabinnerhalb von ca. 5,5 Tagen nach Dosisanwendung eine mittlere (± SD) maximale

Serumkonzentration (Cmax) von 8,09 ± 3,68 µg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Guselkumabnach einer einzelnen subkutanen Injektion von 100 mg bei gesunden Probanden wurde auf ca. 49 %geschätzt.

Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis wurde nach subkutaner Anwendung von Guselkumab 100 mg in

Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen die Steady-State-Serumkonzentration von Guselkumab in

Woche 20 erreicht. Die mittlere (± SD) Steady-State-Talserumkonzentration von Guselkumab betrugin zwei Phase-III-Studien in Patienten mit Plaque-Psoriasis 1,15 ± 0,73 µg/ml bzw. 1,23 ± 0,84 µg/ml.

Die Pharmakokinetik von Guselkumab bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis war ähnlich wie bei

Patienten mit Psoriasis. Nach subkutaner Anwendung von Guselkumab 100 mg in den Wochen 0, 4und anschließend alle 8 Wochen lag die mittlere Steady-State-Talserumkonzentration von

Guselkumab ebenfalls bei etwa 1,2 µg/ml. Nach subkutaner Anwendung von Guselkumab 100 mgq4w betrug die mittlere Steady-State-Talserumkonzentration von Guselkumab im Serum etwa3,8 µg/ml.

Die Pharmakokinetik von Guselkumab war bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohnähnlich. Nach der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis mit Guselkumab 200 mg in den

Wochen 0, 4 und 8 betrug die mittlere Guselkumab-Spitzenkonzentration im Serum in Woche 8 bei

Patienten mit Colitis ulcerosa 68,27 µg/ml und 70,5 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn.

Nach der empfohlenen subkutanen Induktionsdosis von 400 mg Guselkumab in den Wochen 0, 4 und8 wurde die mittlere Guselkumab-Spitzenkonzentration in Woche 8 im Serum bei Patienten mit Colitisulcerosa auf 28,8 μg/ml und bei Patienten mit Morbus Crohn auf 27,7 μg/ml geschätzt. Diesystemische Gesamtexposition (AUC) nach dem empfohlenen Induktionsdosierungsschema war nachsubkutaner und intravenöser Induktion vergleichbar.

Nach einer subkutanen Erhaltungsdosis von Guselkumab 100 mg alle 8 Wochen oder Guselkumab200 mg alle 4 Wochen bei Patienten mit Colitis ulcerosa betrugen die mittleren Steady-State-

Talserumkonzentrationen von Guselkumab etwa 1,4 µg/ml bzw. 10,7 µg/ml.

Nach einer subkutanen Erhaltungsdosis von Guselkumab 100 mg alle 8 Wochen oder Guselkumab200 mg alle 4 Wochen bei Patienten mit Morbus Crohn betrugen die mittleren Steady-State-

Talserumkonzentrationen von Guselkumab etwa 1,2 µg/ml bzw. 10,1 µg/ml.

Nach einer einzelnen intravenösen Anwendung bei gesunden Probanden lag das mittlere

Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) über die Studien hinweg im Bereich von ca. 7 bis10 l.

Der exakte Stoffwechselweg von Guselkumab wurde nicht charakterisiert. Es ist zu erwarten, dass

Guselkumab als humaner IgG-mAk in der gleichen Weise wie endogenes IgG über katabole Wege zukleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

Die mittlere systemische Clearance (CL) nach einer einzelnen intravenösen Anwendung bei gesunden

Probanden lag über die Studien hinweg im Bereich von 0,288 bis 0,479 l/Tag. Die mittlere

Halbwertszeit (T1/2) von Guselkumab betrug über die Studien hinweg bei gesunden Probandenca. 17 Tage und bei Patienten mit Plaque-Psoriasis ca. 15 bis 18 Tage und bei Patienten mit Colitisulcerosa oder Morbus Crohn ca. 17 Tage.

Populationsspezifische Analysen der Pharmakokinetik zeigten, dass die gleichzeitige Einnahme von

NSARs, AZA, 6-MP, oralen Corticosteroiden und csDMARDs wie MTX die Clearance von

Guselkumab nicht beeinflusste.

Die systemische Guselkumab-Exposition (Cmax und AUC) nahm nach einer einzelnen subkutanen

Injektion über einen Dosisbereich von 10 mg bis 300 mg hinweg bei gesunden Probanden und

Patienten mit Plaque-Psoriasis in annähernd dosisproportionaler Weise zu. Die Guselkumab-

Serumkonzentration war nach intravenöser Anwendung bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder

Morbus Crohn ungefähr dosisproportional.

Die Steady-State-Talserumkonzentrationen von Guselkumab wurden bis Woche 20 bei pädiatrischen

Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis erreicht, diemit einer subkutanen Injektion von Guselkumab mittels 45 mg/0,45 ml Fertigpen oder 100 mg

Fertigspritze behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.2), und lagen im Bereich der bei Erwachsenenbeobachteten Konzentrationen.

Das empfohlene Dosierungsschema führt bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis zu einervorhergesagten systemischen Exposition gegenüber Guselkumab, die über den gesamten

Körpergewichtsbereich hinweg mit derjenigen bei Erwachsenen vergleichbar ist.

Es wurden keine spezifischen Studien mit älteren Patienten durchgeführt. Von den 1 384 Plaque-

Psoriasis-Patienten mit Guselkumab-Exposition im Rahmen der klinischen Phase-III-Studien, die indie populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik eingingen, waren 70 Patienten im Alter vonmindestens 65 Jahren, darunter 4 Patienten im Alter von mindestens 75 Jahren. Von den 746 Psoriasis-

Arthritis-Patienten mit Guselkumab-Exposition in Rahmen der klinischen Phase-III-Studien wareninsgesamt 38 Patienten 65 Jahre oder älter und kein Patient war 75 Jahre oder älter. Von den859 Colitis-ulcerosa-Patienten, die in klinischen Phase-II/III-Studien mit Guselkumab behandeltwurden und in die populationspharmakokinetische Analyse einbezogen wurden, waren insgesamt52 Patienten 65 Jahre oder älter und 9 Patienten 75 Jahre oder älter. Von den 1 009 Morbus Crohn-

Patienten, die in klinischen Phase-III-Studien mit Guselkumab behandelt wurden und in diepopulationspharmakokinetische Analyse einbezogen wurden, waren insgesamt 39 Patienten 65 Jahreoder älter und 5 Patienten 75 Jahre oder älter.

Populationsspezifische Analysen der Pharmakokinetik bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, Psoriasis-

Arthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn zeigten, dass es bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahrenim Vergleich zu Patienten im Alter von < 65 Jahren keine offensichtlichen Veränderungen des CL/F-

Schätzwerts gab, was darauf hindeutet, dass keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich ist.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Es wurde keine spezifische Studie zur Ermittlung der Auswirkungen von Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Guselkumab durchgeführt. Die Eliminationvon unverändertem Guselkumab, einem IgG-mAk, über die Nieren ist vermutlich gering und vongeringer Bedeutung; desgleichen wird nicht erwartet, dass Leberfunktionsstörungen die Guselkumab-

Clearance beeinflussen, da die Elimination von IgG-mAk hauptsächlich über den intrazellulären

Katabolismus erfolgt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatten die Kreatinin-

Clearance oder die Leberfunktion keinen bedeutenden Einfluss auf die Guselkumab-Clearance.

Die Clearance und das Verteilungsvolumen von Guselkumab nehmen mit zunehmendem

Körpergewicht zu. Beobachtungsdaten aus klinischen Studien deuten jedoch darauf hin, dass eine

Dosisanpassung an das Körpergewicht nicht erforderlich ist.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- sowie prä- und postnataler Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Javaneraffen war Guselkumab bei intravenöser undsubkutaner Anwendung gut verträglich. Eine wöchentliche subkutane Dosis von 50 mg/kg bei Affenergab Expositionswerte (AUC) von mindestens dem 23-Fachen der maximalen klinischen Expositionnach einer intravenösen Dosis von 200 mg. Außerdem wurden bei der Durchführung der Studien zur

Toxizität bei wiederholter Gabe und in einer zielgerichteten pharmakologischen Studie zur Herz-

Kreislauf-Sicherheit an Javaneraffen keine unerwünschten immuntoxischen Wirkungen oderpharmakologischen Wirkungen auf die Herz-Kreislauf-Sicherheit beobachtet.

Bei histopathologischen Untersuchungen wurden keine präneoplastischen Veränderungen beobachtet,weder bei Tieren, die bis zu 24 Wochen behandelt wurden noch nach einer anschließenden12-wöchigen Erholungsphase, während der Wirkstoff im Serum feststellbar war.

Es wurden keine Studien zur Mutagenität oder zum kanzerogenen Potential von Guselkumabdurchgeführt.

Bei einer postnatalen Messung an Tag 28 war Guselkumab in der Muttermilch von Javaneraffen nichtnachweisbar.

Histidin

Histidinmonohydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2° C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Tremfya 100 mg OnePress Injektionslösung im Fertigpen1 ml Lösung in einer Fertigspritze aus Glas mit einem Bromobutyl-Gummistopfen, integriert in einen

Fertigpen mit einem automatischen Nadelschutz.

Tremfya ist in einer Packung mit 1 Fertigpen und einer Bündelpackung mit 2 (2 x 1) Fertigpenserhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Tremfya 100 mg PushPen Injektionslösung im Fertigpen1 ml Lösung in einer Fertigspritze aus Glas mit einem Bromobutyl-Gummistopfen, integriert in einen

Fertigpen mit einem automatischen Nadelschutz.

Tremfya ist in einer Packung mit 1 Fertigpen und einer Bündelpackung mit 2 (2 x 1) Fertigpenserhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nach der Entnahme von Tremfya aus dem Kühlschrank ist der OnePress Fertigpen oder der

PushPen Fertigpen im Umkarton zu belassen und bis zur Injektion 30 Minuten zu warten, damit der

Fertigpen Raumtemperatur erreicht. Die Fertigpens dürfen nicht geschüttelt werden.

Vor Gebrauch der Fertigpens empfiehlt es sich, diese visuell zu prüfen. Die Lösung soll klar undfarblos bis hellgelb sein und kann wenige kleine weiße oder durchsichtige Partikel enthalten. Tremfyadarf nicht verwendet werden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder große Partikel enthält.

Jeder Packung liegt eine Anleitung mit dem Titel 'Hinweise zur Anwendung“ bei, in welcher die

Vorbereitung und Anwendung der Fertigpens ausführlich beschrieben sind.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Tremfya 100 mg OnePress Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/17/1234/002 (1 Fertigpen)

EU/1/17/1234/003 (2 Fertigpens)

Tremfya 100 mg PushPen Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/17/1234/010 (1 Fertigpen)

EU/1/17/1234/011 (2 Fertigpens)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. November 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Juli 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.