Warnhinweis zur Fruchtbarkeit
Dieses Arzneimittel kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen.
Packungsbeilage TRECONDI 1g Pulver-Infusionslösung
- Produktcode:
- W72166001
- Menge:
- 1
- Angewendet bei:
- Krebs
- Art der Anwendung:
- Infusion
- Substanz:
- Treosulfan (Antineoplastikum)
- ATC
- L01AB02 — Antineoplastische und Immunmodulierende Mittel | Alkylierende Mittel | Alkylsulfonate
Treosulfan ist ein alkylierendes Mittel, das hauptsächlich als Teil von Konditionierungsregimen für die hämatopoetische Stammzelltransplantation verwendet wird. Es wirkt, indem es kovalente Bindungen mit der DNA eingeht, was zur Hemmung der Zellreplikation und zur Zerstörung von malignen oder bestehenden hämatopoetischen Zellen führt.
Treosulfan wird intravenös verabreicht, in der Regel in Kombination mit anderen Medikamenten wie Fludarabin, um Patienten auf die Transplantation vorzubereiten. Es wird insbesondere bei Patienten eingesetzt, die intensivere Konditionierungsregime aufgrund seines geringeren Toxizitätsprofils nicht tolerieren können.
Häufige Nebenwirkungen sind Myelosuppression, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Müdigkeit. In seltenen Fällen können schwerwiegende Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität, Beeinträchtigung der Lungenfunktion oder schwere Infektionen auftreten. Eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter und der Organfunktion ist während der Behandlung unerlässlich.
Treosulfan ist eine wichtige therapeutische Option für Patienten, die eine Stammzelltransplantation benötigen, und trägt zu höheren Erfolgsraten und reduzierten Risiken bei.
Treosulfan wird intravenös verabreicht, in der Regel in Kombination mit anderen Medikamenten wie Fludarabin, um Patienten auf die Transplantation vorzubereiten. Es wird insbesondere bei Patienten eingesetzt, die intensivere Konditionierungsregime aufgrund seines geringeren Toxizitätsprofils nicht tolerieren können.
Häufige Nebenwirkungen sind Myelosuppression, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Müdigkeit. In seltenen Fällen können schwerwiegende Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität, Beeinträchtigung der Lungenfunktion oder schwere Infektionen auftreten. Eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter und der Organfunktion ist während der Behandlung unerlässlich.
Treosulfan ist eine wichtige therapeutische Option für Patienten, die eine Stammzelltransplantation benötigen, und trägt zu höheren Erfolgsraten und reduzierten Risiken bei.
Allgemeine Daten zu TRECONDI 1g
- Substanz:
- Treosulfan
- Datum der letzten Medikamentenliste:
- 01-09-2026
- Produktcode:
- W72166001
- Konzentration:
- 1g
- Darreichungsform:
- Pulver-Infusionslösung
- Menge:
- 1
- Produktart:
- Originalpräparat
- Abgabebedingungen:
- P-RF — Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Verfügbare Konzentrationen für Treosulfan
- 1g
- 5000mg
- 5g
Offizielle Dokumente
- Zur Datenbank hinzugefügt:
- 22/07/2019
- Quelldatensatz aktualisiert:
- 12/06/2026
Hinweise:
Dosisanpassung bei Leberfunktionsstörung
Bei Lebererkrankungen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Zytotoxisch / besondere Handhabung
Mit besonderer Vorsicht handhaben.
Verhütung erforderlich
Während der Behandlung ist eine zuverlässige Verhütung erforderlich.
Während der Stillzeit kontraindiziert
Dieses Arzneimittel während der Stillzeit nicht anwenden.
Während der Schwangerschaft kontraindiziert
Dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht anwenden.
Hepatotoxizität
Dieses Arzneimittel kann die Leber beeinträchtigen.
Schwerwiegende Arzneimittelwechselwirkungen
Dieses Arzneimittel kann wichtige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Myelosuppression / Agranulozytose
Dieses Arzneimittel kann die Anzahl der Blutzellen verringern.
Zusätzliche Überwachung
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich
Während der Behandlung können regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich sein.
Schwere Hautreaktionen
Beenden Sie die Einnahme und suchen Sie sofort medizinische Hilfe, wenn ein schwerer Hautausschlag auftritt.
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels TRECONDI 1g Pulver-Infusionslösung
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Packungsbeilage TRECONDI 1g
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Trecondi 1 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Trecondi 5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Trecondi 1 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Eine Durchstechflasche Pulver enthält 1 g Treosulfan.
Trecondi 5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Eine Durchstechflasche Pulver enthält 5 g Treosulfan.
Nach der Rekonstitution gemäß Abschnitt 6.6 enthält 1 ml Infusionslösung 50 mg Treosulfan.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
Weißes kristallines Pulver.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Treosulfan wird in Kombination mit Fludarabin im Rahmen einer Konditionierungstherapie vor einerallogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) bei erwachsenen Patienten sowie
Jugendlichen und Kindern älter als 1 Monat mit malignen und nicht-malignen Erkrankungenangewendet.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Anwendung von Treosulfan muss von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung mit
Konditionierungstherapien und anschließender allo-HSCT hat.
DosierungErwachsene mit malignen Erkrankungen
Treosulfan wird in Kombination mit Fludarabin angewendet.
Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:
* Treosulfan 10 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion andrei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -4, -3, -2) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die
Gesamtdosis Treosulfan beträgt 30 g/m².
* Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünfaufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4, -3, -2) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die
Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².
* Treosulfan muss an den Tagen -4, -3, -2 vor Fludarabin gegeben werden (FT10 Schema).
Erwachsene mit nicht-malignen Erkrankungen
Treosulfan wird in Kombination mit Fludarabin mit oder ohne Thiotepa angewendet.
Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:
* Treosulfan 14 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion andrei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die
Gesamtdosis Treosulfan beträgt 42 g/m².
* Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünfaufeinanderfolgenden Tagen (Tag -7, -6, -5, -4, -3) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die
Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².
* Treosulfan muss an den Tagen -6, -5, -4 vor Fludarabin gegeben werden (FT14 Schema).
* Thiotepa 5 mg/kg wird zweimal täglich in Form von zwei intravenösen Infusionen über2-4 Stunden an Tag -2 vor der Stammzelleninfusion gegeben (Tag 0).
Besondere PatientengruppenKinder und Jugendliche älter als 1 Monat
Treosulfan wird in Kombination mit Fludarabin mit Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema;
FT10-14TT Schema) oder ohne Thiotepa (FT10-14 Schema) gegeben.
Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:
* Treosulfan 10-14 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusionan drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die
Gesamtdosis Treosulfan beträgt 30-42 g/m².
Die Dosis Treosulfan ist wie folgt an die KOF des Patienten anzupassen (siehe Abschnitt 5.2):
Körperoberfläche (m²) Treosulfan-Dosis(g/m²)< 0,4 10,0≥ 0,4 bis < 0,9 12,0≥ 0,9 14,0
* Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünfaufeinanderfolgenden Tagen (Tag -7, -6, -5, -4, -3) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die
Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².
* Treosulfan muss vor Fludarabin gegeben werden.
* Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema mit 5 mg/kg zweimal täglich) wird in Form vonzwei intravenösen Infusionen über 2-4 Stunden an Tag -2 vor der Stammzelleninfusion gegeben(Tag 0).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Treosulfan bei Kindern im Alter von unter 1 Monat ist bishernoch nicht erwiesen.
Ältere PatientenIn keiner Untergruppe von älteren Patienten ist eine Dosisanpassung notwendig.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Bei einer leichten oder mittelschweren Beeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedochist Treosulfan bei Patienten mit einer schweren Erkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Art der AnwendungTreosulfan wird als zweistündige intravenöse Infusion verabreicht.
Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des ArzneimittelsBei der Handhabung von Treosulfan sind Inhalation, Haut- und Schleimhautkontakt zu vermeiden.
Schwangeres Personal muss vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen ausgeschlossen werden.
Bei der intravenösen Gabe ist auf eine sichere Technik zu achten, um eine Extravasation zu vermeiden(siehe Abschnitt 4.4).
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Kontraindikationen
* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
* Aktive, nicht kontrollierte Infektionskrankheit
* Schwere begleitende Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenerkrankung
* Fanconi-Anämie und andere Erkrankungen, die auf eine Störung der DNA-Reparaturzurückgehen
* Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)
* Impfung mit Lebendvakzinen
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Myelosuppression
Krampfanfälle
Die erwünschte therapeutische Wirkung einer Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlung isteine ausgeprägte Myelosuppression mit Panzytopenie bei allen behandelten Patienten. Daher werdenhäufige Kontrollen der Blutwerte bis zur Erholung des hämatopoetischen Systems empfohlen.
In Phasen von schwerer Neutropenie (die mediane Dauer der neutropenischen Phase beträgt14-17,5 Tage bei Erwachsenen und 20-22 Tage bei Kindern und Jugendlichen) besteht ein erhöhtes
Infektionsrisiko. Daher ist eine prophylaktische oder empirische anti-infektiöse Behandlung (gegen
Bakterien, Viren, Pilze) zu erwägen. Je nach Bedarf sind unterstützende Gaben von
Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF), Thrombozyten und/oder Erythrozyten erforderlich.
Sekundäre Malignome
Sekundäre Malignome sind bekannte Komplikationen bei Langzeitüberlebenden nach einerallo-HSCT. In welchem Ausmaß Treosulfan zum Auftreten dieser Komplikationen beiträgt, ist nichtbekannt. Der Patient muss über das Risiko eines sekundären Malignoms aufgeklärt werden. Auf der
Grundlage der vorliegenden Daten beim Menschen wurde Treosulfan von der International Agency for
Research on Cancer (IARC) als karzinogen für den Menschen eingestuft.
Mukositis
Orale Mukositis (einschließlich Fälle mit hohem Schweregrad) ist eine häufige Nebenwirkung von
Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlungen mit anschließender allo-HSCT (siehe
Abschnitt 4.8). Die Anwendung einer Mukositis-Prophylaxe (z. B. topische Antibiotika, Präparatezum Schutz der Mundschleimhaut, Eis und eine angemessene Mundhygiene) wird empfohlen.
ImpfungenDie gleichzeitige Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.
FertilitätTreosulfan kann die Fertilität beeinträchtigen. Männer, die mit Treosulfan behandelt werden, sinddaher anzuweisen, während der gesamten Behandlungsdauer sowie für bis zu 6 Monate nach der
Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Behandlungsbeginn in Bezug auf eine
Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen, da bei der Therapie mit Treosulfan die Möglichkeiteiner irreversiblen Infertilität besteht.
Bei prämenopausalen Patientinnen kommt es häufig zu einer ovariellen Suppression und Amenorrhoemit menopausalen Symptomen (siehe Abschnitt 4.6).
Kinder und JugendlicheKrampfanfälle
Es liegen vereinzelte Berichte über Krampfanfälle bei Säuglingen (im Alter von ≤ 4 Monaten) mitprimären Immunschwächezuständen nach einer Konditionierungstherapie mit Treosulfan in einer
Kombination mit Fludarabin oder Cyclophosphamid vor. Säuglinge ≤ 4 Monaten sind daher auf
Anzeichen für unerwünschte neurologische Reaktionen zu überwachen. Obwohl nicht erwiesen ist,dass Treosulfan die Ursache dafür war, kann bei Kindern unter 1 Jahr eventuell die Anwendung einer
Clonazepam-Prophylaxe in Erwägung gezogen werden.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsEs bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Lebensalter und einer Atemwegstoxizitätbei Kindern und Jugendlichen, die mit einer Treosulfan-basierten Konditionierungstherapie behandeltwurden.
Kinder unter 1 Jahr (mit überwiegend nicht-malignen Erkrankungen, insbesondere
Immunschwächezuständen) zeigten häufiger eine Atemwegstoxizität von Grad III/IV, diemöglicherweise auf bereits vor der Konditionierungstherapie bestehende Lungeninfektionenzurückzuführen war.
Windeldermatitis
Bei kleinen Kindern kann es aufgrund der Ausscheidung von Treosulfan im Urin zu Windeldermatitiskommen. Daher sind die Windeln in den 6-8 Stunden nach jeder Treosulfan-Infusion häufig zuwechseln.
Extravasation
Treosulfan gilt als reizend. Bei der intravenösen Anwendung ist auf eine sichere Technik zu achten.
Bei Verdacht auf eine Extravasation sind allgemeine Sicherheitsmaßnahmen zu ergreifen. Es gibtkeine spezielle Maßnahme, die sich als empfehlenswert erwiesen hat.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei hochdosierter Chemotherapie wurden keine Wechselwirkungen mit Treosulfan beobachtet.
Detaillierte In-vitro-Studien schlossen mögliche Wechselwirkungen zwischen hohen
Plasmakonzentrationen von Treosulfan und CYP3A4-, CYP2C19- oder P-Glycoprotein(P-gp)-Substraten nicht vollständig aus. Die Physiologie-basierte pharmakokinetische Modellierungsagte eine schwache (AUC-Verhältnis ≥ 1,25 und < 2) bis moderate (AUC-Verhältnis ≥ 2 und < 5)
Wechselwirkung für CYP3A4, eine schwache Wechselwirkung für CYP2C19 und einevernachlässigbare (AUC-Verhältnis < 1,25) Wechselwirkung für P-gp voraus. Deshalb sollten
Arzneimittel mit einem niedrigen therapeutischen Index (z. B. Tacrolimus), die CYP3A4- oder
CYP2C19-Substrate sind, während der Therapie mit Treosulfan nicht gegeben werden.
Unter Berücksichtigung der allgemeinen zeitlichen Abfolge der Behandlungen und der jeweiligenpharmakokinetischen Eigenschaften der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel (z. B. Halbwertszeit),kann das Wechselwirkungspotential auf 'keine Wechselwirkung‟ (AUC-Verhältnis < 1,25) reduziertwerden, wenn alle gleichzeitig angewendeten Arzneimittel 2 Stunden vor oder 8 Stunden nach derzweistündigen intravenösen Infusion von Treosulfan verabreicht werden.
Die Wirkung von Treosulfan auf die Pharmakokinetik von Fludarabin ist nicht bekannt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten
Behandlungsdauer und für einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach der Behandlung einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
SchwangerschaftBisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Treosulfan bei Schwangeren vor. Es liegenkeine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe
Abschnitt 5.3). Treosulfan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
StillzeitEs ist nicht bekannt ob Treosulfan in die Muttermilch übergeht. Das Stillen soll während der
Behandlung mit Treosulfan unterbrochen werden.
FertilitätTreosulfan kann die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4). Männersollten sich vor der Behandlung wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität in Bezug aufeine Kryokonservierung von Sperma beraten lassen.
Wie von anderen alkylierenden Arzneimitteln für die Konditionierungsbehandlung bekannt, kann auch
Treosulfan bei prämenopausalen Frauen zu einer ovarialen Suppression und Amenorrhoe mit
Menopausen-Symptomen führen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Maschinen
Treosulfan hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Es ist wahrscheinlich, dass bestimmte Nebenwirkungen von Treosulfan wie Übelkeit,
Erbrechen oder Schwindel diese Funktionen beeinträchtigen.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Infektionen
Die erwünschte therapeutische Wirkung einer Konditionierungsbehandlung ist eine ausgeprägte
Myelosuppression/Panzytopenie, die bei allen behandelten Patienten auftritt. Die Blutwerte erholensich normalerweise nach der HSCT.
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei Erwachsenen/Kindern und Jugendlichen) nacheiner Treosulfan-basierten Konditionierungstherapie und anschließender allo-HSCT waren Infektioneninsgesamt (10,1 %/11,6 %), gastrointestinale Erkrankungen (Übelkeit [38,0 %/26,4 %], Stomatitis[36,4 %/66,1 %], Erbrechen [22,5 %/42,1 %], Diarrhoe [14,4 %/33,1 %], Abdominalschmerz[9,6 %/17,4 %]), Ermüdung (14,4 %/1,7 %), Hepatotoxizität (0,3 %/26,4 %), febrile Neutropenie(10,1 %/1,7 %), verminderter Appetit (8,0 %/0,8 %), makulopapulöser Ausschlag (5,2 %/7,4 %),
Pruritus (2,8 %/10,7 %), Alopezie (1,5 %/9,9 %), Pyrexie (4,1 %/13,2 %), Ödeme (6,2 %/0,8 %),
Ausschlag (0,7 %/5,8 %) sowie Anstiege der Alanin-Transaminase (ALT [4,9 %/10,7 %]),
Aspartat-Transaminase (AST [4,1 %/6,6 %]) und des Bilirubins (17,1 %/6,6 %).
ErwachseneTabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeitsangaben für die in der nachstehenden Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen stammenaus 5 klinischen Prüfungen (bei insgesamt 613 Patienten), in denen Treosulfan in Kombination mit
Fludarabin als Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei erwachsenen Patientenuntersucht wurde. Treosulfan wurde in einer Dosis von 10-14 g/m² KOF an 3 aufeinanderfolgenden
Tagen gegeben.
Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden
Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000;< 1/100), selten (≥ 1/10 000; < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die
Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Systemorganklasse Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit Nebenwirkungen 3.-4. Grades /(SOC) Häufigkeit
Infektionen und Häufig Häufigparasitäre Infektionen (mit Bakterien, Viren, Infektionen (mit Bakterien, Viren,
Erkrankungen* Pilzen), Sepsisa Pilzen), Sepsisa
Nicht bekannt Nicht bekannt
Septischer Schockc Septischer Schockc
Gutartige, bösartige Nicht bekannt Nicht bekanntund unspezifische Behandlungsbedingtes sekundäres Behandlungsbedingtes sekundäres
Neubildungen Malignom Malignom(einschl. Zysten und
Polypen)*
Erkrankungen des Sehr häufig Sehr häufig
Blutes und des Myelosuppression, Panzytopenie, Myelosuppression, Panzytopenie,
Lymphsystems* febrile Neutropenie febrile Neutropenie
Erkrankungen des Häufig
Immunsystems Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Häufig Häufig
Ernährungsstörunge Verminderter Appetit Verminderter Appetitn
Gelegentlich Gelegentlich
Eingeschränkte Glukosetoleranz Eingeschränkte Glukosetoleranzeinschließlich Hyperglykämie und einschließlich Hyperglykämie und
Hypoglykämie Hypoglykämie
Nicht bekannt Nicht bekannt
Azidoseb Azidoseb
Psychiatrische Häufig Nicht bekannt
Erkrankungen Schlaflosigkeit Verwirrtheitszustand
Gelegentlich
Verwirrtheitszustand
Systemorganklasse Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit Nebenwirkungen 3.-4. Grades /(SOC) Häufigkeit
Erkrankungen des Häufig Gelegentlich
Nervensystems Kopfschmerz, Schwindel Kopfschmerz
Gelegentlich Nicht bekannt
Intrakranielle Blutung, periphere Enzephalopathie, intrakraniellesensorische Neuropathie Blutung, Synkope, peripheresensorische Neuropathie
Nicht bekannt
Enzephalopathie, extrapyramidale
Erkrankung, Synkope, Parästhesie
Augenerkrankungen Nicht bekannt
Trockenes Auge
Erkrankungen von Gelegentlich
Ohr und Labyrinth Vertigo
Herzerkrankungen* Häufig Gelegentlich
Herzrhythmusstörungen (z. B. Herzrhythmusstörungen (z. B.
Vorhofflimmern, Sinusarrhythmie) Vorhofflimmern, Sinusarrhythmie)
Nicht bekannt Nicht bekannt
Herzstillstand, Herzinsuffizienz; Herzstillstand, Myokardinfarkt
Myokardinfarkt, Perikarderguss
Gefäßerkrankungen Häufig Gelegentlich
Hypertonie, Hypotonie, Flush Hypertonie
Gelegentlich Nicht bekannt
Hämatom Embolie
Nicht bekannt
Embolie
Erkrankungen der Häufig Gelegentlich
Atemwege, des Dyspnoe, Epistaxis Dyspnoe
Brustraums und
Mediastinums Gelegentlich Nicht bekannt
Pneumonitis, Pleuraerguss, Pneumonitis, Pleuraerguss,
Rachenentzündung oder Rachenentzündung, Epistaxis
Kehlkopfentzündung, Schmerzen im
Oropharynx, Schluckauf
Nicht bekannt
Kehlkopfschmerz, Husten,
Dysphonie
Systemorganklasse Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit Nebenwirkungen 3.-4. Grades /(SOC) Häufigkeit
Erkrankungen des Sehr häufig Häufig
Gastrointestinaltrakt Stomatitis/Mukositis, Diarrhoe, Stomatitis/Mukositis, Diarrhoe,s* Übelkeit, Erbrechen Übelkeit, Abdominalschmerz
Häufig Gelegentlich
Mundschmerzen, Gastritis, Erbrechen, Mundschmerzen,
Dyspepsie, Obstipation, Dysphagie, Dysphagie, ösophageale oder
Abdominalschmerz, ösophageale gastrointestinale Schmerzenoder gastrointestinale Schmerzen
Nicht bekannt
Gelegentlich Magen- oder Mundblutung,
Mundblutung, aufgetriebener Bauch, neutropene Kolitis
Mundtrockenheit
Nicht bekannt
Magenblutung, neutropene Kolitis,
Ösophagitis, Analentzündung
Leber- und Gelegentlich Nicht bekannt
Gallenerkrankungen Lebervenenverschlusskrankheit Lebervenenverschlusskrankheit,
* Hepatotoxizität
Nicht bekannt
Hepatotoxizität, Hepatomegalie
Erkrankungen der Häufig Gelegentlich
Haut und des Makulopapulöser Ausschlag, Makulopapulöser Ausschlag
Unterhautzellgewebe Purpura, Erythem, palmar-plantaress Erythrodysästhesie-Syndrom, Nicht bekannt
Pruritus, Alopezie Hautnekrose, Purpura, Erythem
Gelegentlich
Erythema multiforme, Dermatitisacneiform, Ausschlag, trockene Haut
Nicht bekannt
Hautnekrose oder Hautulkus,
Dermatitis,
Hauthyperpigmentierungd
Skelettmuskulatur-, Häufig Nicht bekannt
Bindegewebs- und Schmerz in einer Extremität, Schmerz in einer Extremität,
Knochenerkrankung Rückenschmerzen, Knochenschmerzenen Knochenschmerzen, Arthralgie
Gelegentlich
Myalgie
Erkrankungen der Häufig Gelegentlich
Nieren und Akute Nierenschädigung, Hämaturie Akute Nierenschädigung
Harnwege
Gelegentlich Nicht bekannt
Schmerzen im Harnwegsbereich Hämaturie
Nicht bekannt
Nierenversagen, hämorrhagische
Zystitisc, Dysurie
Systemorganklasse Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit Nebenwirkungen 3.-4. Grades /(SOC) Häufigkeit
Allgemeine Sehr häufig Häufig
Erkrankungen und Schwächezustände (Ermüdung, Ermüdung
Beschwerden am Asthenie, Lethargie)
Verabreichungsort
Häufig Nicht bekannt
Ödeme, Pyrexiee, Schüttelfrost Nicht herzbedingte
Brustkorbschmerzen, Pyrexiee
Gelegentlich
Nicht herzbedingte
Brustkorbschmerzen, Schmerzen
Untersuchungen Sehr häufig Häufig
Bilirubin im Blut erhöht Bilirubin im Blut erhöht,
Transaminasen (ALT/AST) erhöht,
Häufig γGT erhöht
Transaminasen (ALT/AST) erhöht,γGT erhöht, C-reaktives Protein Gelegentlicherhöht, Gewichtsverlust, C-reaktives Protein erhöht
GewichtszunahmeNicht bekannt
Gelegentlich Alkalische Phosphatase im Blut
Alkalische Phosphatase im Blut erhöhterhöht
Nicht bekannt
Laktatdehydrogenase (LDH) im Bluterhöht
* Siehe ausführliche Abschnitte unten.a Klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit Neutropenie 3. oder 4. Grades(absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 1,0 x 109/l) und Sepsisb Die Azidose könnte eine Folge der Freisetzung von Methansulfonsäure durch Aktivierung/Spaltungvon Treosulfan im Plasma sein.c Aus anderer Quelle bezogene Fallberichte (> 2) nach einer Treosulfan-basierten
Konditionierungsbehandlungd Bronzepigmentierunge Fieber ohne Neutropenie, wobei eine Neutropenie definiert ist als ANC < 1,0 x 109/l.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenInfektionen insgesamt
Die Gesamtinzidenz von Infektionen lag bei 10,1 % (62/613). Dies schließt die Inzidenz vonbakteriellen, viralen und mykotischen Infektionen (50/613; 8,1 %) und für Sepsis insgesamt (12/613;2 %) ein. Die häufigste Infektionsart war eine Lungeninfektion (10/62 [16,1 %]). Die Erreger waren
Bakterien (z. B. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), Viren (z. B. das Cytomegalovirus[CMV], Epstein-Barr-Virus [EBV]) und Pilze (z. B. Candida). Sepsis insgesamt umfasst Sepsis(9/613; 1,5 %), Staphylokokken-Sepsis (2/613; 0,3 %) und Enterokokken-Sepsis (1/613; 0,2 %). Die
Infektionsrate war bei denjenigen Patienten am niedrigsten (8,1 %), die mit einer Dosis von 10 g/m²
Treosulfan täglich von Tag -4 bis -2 behandelt wurden.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Von den 613 erwachsenen Patienten entwickelte eine Patientin (0,2 %) ein sekundäres Malignom(Brustkrebs). Von anderen Prüfärzten wurden einige weitere Fälle von sekundären Malignomen nacheiner Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Nach einer Langzeittherapie mitherkömmlichen Dosen von oralem Treosulfan bei Patienten mit soliden Tumoren wurde bei 1,4 % der553 Patienten eine akute myeloische Leukämie beobachtet.
Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsBei 62 der 613 erwachsenen Patienten (10,1 %) wurden Bluterkrankungen festgestellt. Die häufigste
Nebenwirkung war eine febrile Neutropenie (10,1 %). Die niedrigste Inzidenz wurde bei einem
Dosierungsschema von 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 festgestellt (4,4 %).
Die mediane Dauer (25 %/75 % Perzentile) der Neutropenie betrug 14 (12, 20) Tage bei einer
Treosulfan-Dosis von 10 g/m² und 17,5 (14, 21) Tage bei einer Treosulfan-Dosis von 14 g/m².
HerzerkrankungenHerzerkrankungen wurden bei 21 Patienten (3,4 %) beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungenwaren Herzrhythmusstörungen, wie z B. Vorhofflimmern (1,0 %), Sinustachykardie (0,8 %),supraventrikuläre Tachykardie (0,3 %) und ventrikuläre Extrasystole (0,3 %). In Einzelfällen kam eszu Herzstillstand, Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt. Die niedrigste Häufigkeit von
Herzerkrankungen wurde bei dem Dosierungsschema mit 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 (2,6 %)beobachtet.
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsErkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurden bei 379 Patienten (61,8 %) beobachtet. Die amhäufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit (38,0 %), Stomatitis (36,4 %), Erbrechen(22,5 %), Durchfall (14,4 %) und Bauchschmerzen (9,6 %). Die niedrigsten Häufigkeiten dieser
Nebenwirkungen wurden unter dem Dosisschema mit 10 g/m² täglich an Tag -4 bis -2 (21,5 %,32,2 %, 14,8 %, 5,9 % bzw. 6,7 % jeweils) beobachtet.
Leber- und GallenerkrankungenDie Gesamtinzidenz einer Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) betrug 0,8 % (5/613). Eine VODtrat nur unter dem Dosisschema mit 14 g/m² Treosulfan täglich auf. Keiner dieser Fälle verlief tödlichoder war lebensbedrohlich.
Kinder und JugendlicheTabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in der nachstehenden Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen stammen aus zwei klinischen Studien(bei insgesamt 121 Patienten, medianes Alter 7 Jahre [Bereich 0-17 Jahre]), in denen Treosulfan in
Kombination mit Fludarabin (und meistens noch mit zusätzlich Thiotepa) als
Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei pädiatrischen Patienten mit malignen odernicht-malignen Erkrankungen angewendet wurde. Treosulfan wurde in einer Dosis von 10-14 g/m²
KOF an drei aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.
Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden
Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000;< 1/100), selten (≥ 1/10 000; < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die
Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Systemorganklasse (SOC) Alle Nebenwirkungen/Nebenwirkungen 3.-4. Grades
Häufigkeit/Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Sehr häufig Häufig
Erkrankungen* Infektionen (mit Bakterien, Infektionen (mit Bakterien,
Viren, Pilzen) Viren, Pilzen)
Systemorganklasse (SOC) Alle Nebenwirkungen/Nebenwirkungen 3.-4. Grades
Häufigkeit/Häufigkeit
Gutartige, bösartige und Nicht bekannt Nicht bekanntunspezifische Neubildungen Behandlungsbedingtes Behandlungsbedingtes(einschl. Zysten und Polypen)* sekundäres Malignoma sekundäres Malignoma
Erkrankungen des Blutes und Sehr häufig Sehr häufigdes Lymphsystems* Myelosuppression, Myelosuppression,
Panzytopenie Panzytopenie
Nicht bekannt Nicht bekannt
Febrile Neutropenie Febrile Neutropenie
Stoffwechsel- und Nicht bekannt Nicht bekannt
Ernährungsstörungen Alkalose, Alkalose
Elektrolytungleichgewicht,
Hypomagnesiämie,verminderter Appetit
Erkrankungen des Häufig Nicht bekannt
Nervensystems* Kopfschmerz Parästhesie
Nicht bekannt
Krampfanfall, Parästhesie
Augenerkrankungen Nicht bekannt
Bindehautblutung, trockenes
Auge
Gefäßerkrankungen Nicht bekannt Nicht bekannt
Kapillarlecksyndrom, Kapillarlecksyndrom,
Hypertonie, Hypotonie Hypertonie, Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, Häufig Nicht bekanntdes Brustraums und Oropharyngeale Schmerzen, Hypoxie
Mediastinums Epistaxis
Nicht bekannt
Hypoxie, Husten
Erkrankungen des Sehr häufig Sehr häufig
Gastrointestinaltrakts Stomatitis/Mukositis, Diarrhoe, Stomatitis/Mukositis
Übelkeit, Erbrechen,
Abdominalschmerz Häufig
Dysphagie, Diarrhoe, Übelkeit,
Häufig Erbrechen
Dysphagie, Analentzündung,
Mundschmerzen Nicht bekannt
Neutropene Kolitis,
Nicht bekannt Abdominalschmerz,
Neutropene Kolitis, Dyspepsie, ösophageale Schmerzen
Proktitis, Zahnfleischschmerz,ösophageale Schmerzen,
ObstipationLeber- und Sehr häufig
Gallenerkrankungen Hepatotoxizität
Nicht bekannt
Lebervenenverschlusskrankheit,
Hepatomegalie
Systemorganklasse (SOC) Alle Nebenwirkungen/Nebenwirkungen 3.-4. Grades
Häufigkeit/Häufigkeit
Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Häufigdes Unterhautzellgewebes Pruritus, Alopezie Dermatitis exfoliativa,makulopapulöser Ausschlag
Häufig
Dermatitis exfoliativa, Nicht bekanntmakulopapulöser Ausschlag, Erythem
Ausschlag, Erythem, Urtikaria,
Hautschmerzen,
Hauthyperpigmentierungb
Nicht bekannt
Hautulkus, Erythemamultiforme, Dermatitis bullosa,
Dermatitis acneiform, palmar-plantares Erythrodysästhesie-
Syndrom, Windeldermatitisa
Skelettmuskulatur-, Nicht bekannt
Bindegewebs- und Schmerz in einer Extremität
Knochenerkrankungen
Erkrankungen der Nieren und Nicht bekannt Nicht bekannt
Harnwege Akute Nierenschädigung, Akute Nierenschädigung,
Niereninsuffizienz, nicht- Niereninsuffizienz,infektiöse Zystitis, Hämaturie nicht-infektiöse Zystitis
Erkrankungen der Nicht bekannt
Geschlechtsorgane und der Skrotalerythem, Penisschmerzen
Brustdrüse
Allgemeine Erkrankungen Sehr häufigund Beschwerden am Pyrexiec
Verabreichungsort
Häufig
Schüttelfrost
Nicht bekannt
Gesichtsödem, Ermüdung,
SchmerzenUntersuchungen Sehr häufig Häufig
ALT erhöht ALT erhöht, Bilirubin im Bluterhöht
Häufig
AST erhöht, Bilirubin im Blut Nicht bekannterhöht, C-reaktives Protein AST erhöht, γGT erhöht,erhöht C-reaktives Protein erhöht
Nicht bekanntγGT erhöht
* Siehe ausführliche Abschnitte unten.a Aus anderen Quellen bezogene Fallberichte (> 1) nach einer Treosulfan-basierten
Konditionierungsbehandlungb Bronzepigmentierungc Fieber ohne Neutropenia, wobei eine Neutropenie definiert ist als ANC < 1,0 x 109/l.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenInfektionen
Die Gesamtinzidenz von Infektionen bei den 121 pädiatrischen Patienten betrug 11,6 % (14/121) undwar somit der von Erwachsenen vergleichbar. Die Häufigkeit war in der pädiatrischen Altersgruppe12-17 Jahre höher (6/39 [15,4 %]) als bei jüngeren Kindern (7/59 [11,9 %]).
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Es wurde ein Fall eines sekundären Malignoms (myelodysplastisches Syndrom) bei einem Kindgemeldet, das etwa 12 Monate zuvor eine Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung gegen
Sichelzellkrankheit erhalten hatte.
Von anderen Prüfärzten wurden sechs Fälle eines sekundären Malignoms nach einer
Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Fünf pädiatrische Patienten erhielten einallo-HSCT wegen primärer Immunschwächezustände, d h. Erkrankungen, die per se mit einemerhöhten Risiko für Neoplasien einhergehen. Sie entwickelten ein myelodysplastisches Syndrom,akute lymphoblastische Leukämie und Ewing-Sarkom. Ein Patient mit hämophagozytischer
Lymphohistiozytose entwickelte eine sekundäre juvenile chronische myeloische Leukämie.
Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsDie mediane Dauer (25 %/75 % Perzentile) der Neutropenie betrug 22 (17, 26) Tage bei pädiatrischen
Patienten mit malignen Erkrankungen und 20 (15, 25) Tage bei Patienten mit nicht-malignen
Erkrankungen.
Erkrankungen des NervensystemsBei einem der 121 pädiatrischen Patienten wurde über einen Krampfanfall im Zusammenhang miteiner infektiösen Enzephalitis berichtet. Ein Bericht von einer nicht kommerziellen klinischen Studiebei Kindern mit primären Immunschwächezuständen nennt fünf Fälle mit Krampfanfällen, die nachanderen Treosulfan-basierten Konditionierungsschemata auftraten (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Die hauptsächliche toxische Wirkung von Treosulfan ist eine starke Myeloablation und Panzytopenie.
Darüber hinaus können Azidose, Hauttoxizität, Übelkeit, Erbrechen und Gastritis auftreten. Ohne einehämatopoetische Stammzellentransplantation würde die empfohlene Dosis Treosulfan eine Überdosisdarstellen. Es ist kein spezifisches Antidot gegen eine Treosulfan-Überdosierung bekannt. Der
Blutstatus muss genau überwacht werden und bei Bedarf sind medizinische
Unterstützungsmaßnahmen zu ergreifen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Alkylierende Mittel, ATC Code:
L01AB02
WirkmechanismusTreosulfan ist ein Prodrug eines bifunktionellen Alkylierungsmittels mit zytotoxischer Wirkung gegenhämatopoetische Vorläuferzellen. Die Wirkung von Treosulfan beruht auf der spontanen Umwandlungin ein Monoepoxid-Zwischenprodukt und L-Diepoxybutan (siehe Abschnitt 5.2).
Die gebildeten Epoxide alkylieren nukleophile Zentren der Desoxyribonukleinsäure (DNA) und sindin der Lage, DNA-Querverbindungen zu induzieren, die für die Stammzellen abbauenden undantineoplastischen Wirkungen verantwortlich gemacht werden.
Pharmakodynamische WirkungenTreosulfan besitzt eine breite antineoplastische und antileukämische Wirkung. Diese wurde gegentransplantierte Lymphome/Leukämien, Sarkome und Hepatome von Maus und Ratte, humane
Tumorxenotransplantate, humane Tumorbiopsien und Zelllinien nachgewiesen.
Die immunsupprimierenden Wirkungen von Treosulfan werden zurückgeführt auf seine Toxizitätgegenüber primitiven und festgelegten Vorläuferzellen, T- und NK-Zellen, die Verringerung der
Zellularität von primären und sekundären lymphatischen Organen und eine ausschließliche Wirkungauf den 'Zytokinsturm“, welcher der Entwicklung einer Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD)vorausgeht und an der Pathogenese einer Venenverschlusskrankheit beteiligt ist.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitIn der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie wurden erwachsene Patienten mit akuter myeloischer
Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) und einem erhöhten Risiko bei
Standardkonditionierungstherapien aufgrund eines höheren Lebensalters (≥ 50 Jahre) oder
Begleiterkrankungen (hämatopoetischer Zelltransplantations-Komorbiditätsindex [HCT-CI] Score > 2)randomisiert einem Konditionierungsschema mit 3 × 10 g/m² Treosulfan in Kombination mit
Fludarabin (FT10; n = 268) oder einem Schema mit intravenösem Busulfan (Gesamtdosis 6,4 mg/kg) in
Kombination mit Fludarabin (FB2; n = 283), gefolgt von einer allo-HSCT, zugewiesen.
Vierundsechzig Prozent der Patienten hatten eine AML und 36 % eine MDS. Das mediane Alter der
Patienten betrug 60 Jahre (Bereich 31-70 Jahre); 25 % der Patienten waren älter als 65 Jahre.
Der primäre Endpunkt dieser Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 2 Jahren. Ein
Krankheitsrezidiv, Transplantatversagen oder Tod waren als Ereignisse definiert (je nachdem, waszuerst eintrat). Die Nichtunterlegenheit von FT10 gegenüber der Referenzbehandlung FB2 wurdestatistisch belegt. Der p-Wert von 0,0005787 deutet auf eine Überlegenheit von Treosulfan im
Vergleich zu Busulfan hin (Abbildung 1).
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Schätzungen des ereignisfreien Überlebens (vollständiges Analyseset)1,00,80,60,4
Busulfan Treosulfan
Anzahl Patienten 283 268
Ereignisse 137 (48,4 %) 97 (36,2 %)0,2 Zensiert 146 (51,6 %) 171 (63,8 %)
Rate nach 24 Monaten [%] 51.2 65,795 %-KI (45,0; 57,0) (59,5; 71,2)
Hazard Ratio [a] 0,6495 %-KI (0,49; 0,84)0,0 p-Wert [a][b] 0,0000001p-Wert [a][c] 0,0005787
Patienten mit Risiko
Busulfan
Treosulfan
Zeit [Monate]a Angepasst um den Spendertyp als Faktor sowie Risikogruppe und Prüfzentrum als Strata; verwendetwurde ein Regressionsmodell nach Cox.b Zur Untersuchung der Nichtunterlegenheit von Treosulfan im Vergleich zu Busulfan.c Zur Untersuchung der Überlegenheit von Treosulfan im Vergleich zu Busulfan.
Die Analysen des EFS nach 2 Jahren für verschiedene vordefinierte Untergruppen (Spendertyp,
Risikogruppe, Erkrankung, Altersgruppe, HCT-CI-Score, Remissionsstatus bei Studieneintritt undverschiedene Kombinationen dieser Parameter) fielen stets zugunsten der Treosulfan-Therapie aus(Hazard Ratio [HR] von FT10 vs. FB2 < 1), mit nur einer Ausnahme (Risikogruppe II von Patientenmit passendem Spender in der Familie [matched related donor, MRD]; HR 1,18 [95 % KI 0,61; 2,26]).
Weitere Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1: Behandlungsergebnisse nach 24 Monaten (vollständiges Analyseset)
Parameter Treosulfan Busulfan Hazard Ratiob P-Wertb95 % KI
Anzahl Patienten 268 283
Gesamtüberlebena; % (95 % KI) 72,7 (66,8; 77,8) 60,2 (54,0; 65,8) 0,64 (0,48; 0,87) 0,0037
Kumulative Inzidenz von
Rezidiv/Progression; % (95 % 22,0 (16,9; 27,1) 25,2 (20,0; 30,3) 0,82 (0,59; 1,16) 0,2631
KI)
Kumulative Inzidenz vontransplantatbedingter Mortalität; 12,8 (9,2; 17,7) 24,1 (19,1; 30,2) 0,52 (0,34; 0,82) 0,0043% (95 % KI)a Basierend auf den Kaplan-Meier-Schätzungen; b angepasst um Spendertyp, Risikogruppe und
Prüfzentrum; verwendet wurde ein Regressionsmodell nach Cox
Ereignisfreie Überlebensrate
Die Ergebnisse für die GvHD sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2: Kumulative Inzidenz von GvHD (vollständiges Analyseset)
Parameter Treosulfan Busulfan P-Wert
Anzahl Patienten 268 283
Akute GvHD, alle Grade; % (95 % KI) 52,8 (46,8; 58,8) 57,2 (51,5; 63,0) 0,2038
Akute GvHD, Grad III/IV; % (95 % KI) 6,4 (3,4; 9,3) 8,1 (4,9; 11,3) 0,4267
Chronische GvHDa; % (95 % KI) 61,7 (55,1; 68,3) 60,3 (53,8; 66,7) 0,9964
Extensive chronische GvHDa; % (95 %
KI) 19,8 (14,5; 25,1) 28,6 (22,5; 34,7) 0,0750a Bis zu 2 Jahre nach der allo-HSCT
Es liegen nur begrenzte Informationen über eine Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung(FT14 Schema ± Thiotepa; siehe Abschnitt 4.2) bei erwachsenen Patienten mit nicht-malignen
Erkrankungen vor. Die Hauptanwendungsgebiete für eine allo-HSCT mit Treosulfan-Konditionierungbei erwachsenen Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen sind Bluterkrankungen (wie z. B.
Sichelzellkrankheit, Thalassämie major [TM]), primäre Immunschwäche, Hämophagozytose,
Immundysregulation und Knochenmarkinsuffizienz.
In einer Studie wurden 31 Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen mit dem FT14-Schema plus
Anti-Thymozyten-Globulin behandelt. Das Alter der Patienten reichte von 0,4 bis 30,5 Jahre und 29 %hatten HCT-CI-Scores > 2. Alle Patienten erhielten eine Transplantation; die mediane Dauer bis zur
Neutrophilen-Transplantation betrug 21 (Bereich 12-46) Tage. Das prognostizierte2-Jahres-Gesamtüberleben betrug 90 %. Ein vollständiges Ansprechen der Krankheit, beurteilt anhandder klinischen Symptome und der Laboruntersuchungen, wurde bei 28 Patienten (90 %) festgestellt(Burroughs LM et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-2003).
Eine italienische Gruppe behandelte 60 Patienten mit TM (Altersbereich 1-37 Jahre, darunter12 Erwachsene) nach dem FT14-plus-Thiotepa-Schema. Alle Patienten erhielten eine Transplantation,mit Ausnahme eines Patienten, der an Tag +11 verstarb. Die mediane Dauer bis zur Erholung der
Neutrophilen und Thrombozyten betrug 20 Tage. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug36 Monate (Bereich 4-73) und die 5-Jahres-Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit lag bei 93 % (95 %
KI 83-97 %). Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Behandlungsergebnis zwischen Kindernund Erwachsenen festgestellt (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6).
Ein retrospektiver Vergleich der Treosulfan-basierten (n = 16) versus Busulfan-basierten
Konditionierung (n = 81) bei erwachsenen Patienten zeigte vergleichbare Überlebensraten(70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), während das Risiko für eine akute GvHD in der Treosulfan-Gruppeniedriger war (Odds Ratio 0,28; 95 % KI 0,12-0,67; P = 0,004) (Caocci G et al.; American Journal of
Hematology 2017; 92(12):1303-1310).
Kinder und JugendlicheDie Wirksamkeit und Sicherheit von Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlungen wurden bei70 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), AML, MDS oder juvenilermyelomonozytärer Leukämie (JMML) untersucht, die ein Konditionierungsschema mit Treosulfanund Fludarabin mit (n = 65) oder ohne (n = 5) Thiotepa erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.2). Die
Treosulfan-Dosis wurde an die Körperoberfläche des Patienten angepasst. Es wurden täglich 10, 12oder 14 g/m² KOF als zweistündige intravenöse Infusion an Tag -6, -5 und -4 vor der
Stammzellinfusion (Tag 0) verabreicht. Insgesamt waren 37 Patienten (52,9 %) jünger als 12 Jahre.
Ein primäres Transplantatversagen trat bei keinem Patienten auf, aber ein Patient mit ALL zeigte einsekundäres Transplantatversagen. Die Inzidenz eines vollständigen Spender-Chimärismus betrug94,2 % (90 % KI 87,2-98,0 %) bei dem Besuchstermin an Tag +28, 91,3 % (90 % KI 83,6--96,1 %)bei dem Besuchstermin an Tag +100 und 91,2 % (90 % KI 82,4-96,5 %) bei dem Besuchstermin in
Monat 12.
Das Gesamtüberleben nach 24 Monaten betrug 85,7 % (90 % KI 77,1-91,2 %). Von den 70 Patientenstarben insgesamt 12 (17,1 %), 8 Patienten an einem Rezidiv bzw. aufgrund der Progression der
Erkrankung und 4 Patienten transplantatbedingt. Die Freiheit von transplantatbedingter Mortalität bis
Tag +100 nach der HSCT (primärer Endpunkt) betrug 98,6 % (90 % KI 93,4-99,9 %). Es wurde ein
Todesfall aufgrund der Transplantation/einer behandlungsbedingten Ursache bis Tag +100 nach der
HSCT festgestellt. Die transplantatbedingte Mortalität nach 24 Monaten betrug 4,6 % (90 % KI1,8-11,4 %). Sechzehn Patienten erlitten ein Rezidiv oder zeigten eine Progression der Erkrankung.
Die kumulative Inzidenz von Rezidiv/Progression betrug 23,0 % (90 % KI 14,7-31,3 %) in
Monat +24.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Treosulfan/Fludarabin ± Thiotepa-basierten
Konditionierungsbehandlungen wurden bei 51 Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen (primäre
Immundefizienz, Hämoglobinopathie, angeborene Stoffwechselstörung oder
Knochenmarkinsuffizienz-Syndromen) näher untersucht. Die Treosulfan-Dosis wurde an die
Körperoberfläche des Patienten angepasst. Es wurden täglich 10, 12 oder 14 g/m² KOF alszweistündige intravenöse Infusion an Tag -6, -5 und -4 vor der Stammzellinfusion (Tag 0) verabreicht.
Das Dosierungsschema wurde während der Studie hinsichtlich der für die unterschiedlichen Dosenangewandten KOF-Kategorien angepasst, weswegen 2 Patienten eine gegenüber dem ursprünglichen
Dosierungsschema höhere Dosis erhielten. Als aktive Kontrollgruppe dienten 50 auswertbare
Patienten, die mit dem Referenz-Konditionierungsschema Busulfan/Fludarabin ± Thiotepa behandeltwurden. Die Busulfan-Dosis wurde an das Körpergewicht des Patienten angepasst; an den
Tagen -7, -6, -5 und -4 wurden 3,2 bis 4,8 mg/kg/Tag verabreicht. Die meisten Studienteilnehmer(84 % in beiden Armen) erhielten das intensivierte Behandlungsschema mit Thiotepa - verabreicht als2 Einzeldosen zu 5 mg/kg/Körpergewicht an Tag -2. Das Alter der meisten Patienten lag zwischen28 Tagen und 11 Jahren (88,2 % im Treosulfan-Arm und 80 % im Busulfan-Arm). In dieser Studieerfolgte keine Kontrolle des Alpha-Fehlers für multiple Tests. Die Inzidenz einer Freiheit vontransplantatbedingter (behandlungsbedingter) Mortalität bis Tag +100 (primärer Endpunkt) betrug im
Treosulfan-Arm 100,0 % (90 % KI 94,3-100,0 %) und 90,0 % (90 % KI 80,1-96,0 %) im
Busulfan-Arm. Das Gesamtüberleben nach 1 Jahr lag bei 96,1 % (90 % KI 88,0-98,8 %) unter
Treosulfan und bei 88,0 % unter Busulfan (90 % KI 77,9-93,7 %). Bei insgesamt 2 Patienten (3,9 %)im Treosulfan-Arm und 2 Patienten (4,0 %) im Busulfan-Arm kam es zu einem primären
Transplantatversagen, während ein sekundäres Transplantatversagen bei 9 Patienten (18,4 %) berichtetwurde, die die Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung erhielten. Die Inzidenz einesvollständigen Spender-Chimärismus war zwischen den Gruppen vergleichbar.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Treosulfan ist ein Prodrug, das unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4; 37 °C) spontan in ein
Monoepoxid-Zwischenprodukt und L-Diepoxybutan mit einer Halbwertzeit von 2,2 Stundenumgewandelt wird.
ResorptionNach intravenöser Gabe werden die Spitzenspiegel im Plasma am Ende der Infusionsdauer erreicht.
Die maximalen Plasmaspiegel (Mittelwert ± Standardabweichung) bei erwachsenen Patienten nacheiner 2-stündigen intravenösen Infusion von 10, 12 oder 14 g/m² Treosulfan waren 306 ± 94 µg/ml,461 ± 102 µg/ml bzw. 494 ± 126 µg/ml.
VerteilungTreosulfan verteilt sich schnell im Körper, passiert die Blut-Hirn-Schranke jedoch nur in einem sehrbegrenzten Umfang (siehe Abschnitt 5.3). Das Verteilungsvolumen bei erwachsenen Patienten beträgtca. 20-30 Liter. Bei der empfohlenen täglichen Behandlung an drei aufeinanderfolgenden Tagenwurde keine Dosisakkumulation beobachtet.
Treosulfan bindet nicht an Plasmaproteine.
BiotransformationUnter physiologischen Bedingungen (pH 7,4, Temperatur 37 °C) wird das pharmakologisch inaktive
Treosulfan spontan (nicht enzymatisch) in das aktive Monoepoxid-Zwischenprodukt(S,S-EBDM = (2S, 3S) -1,2-Epoxybutan-3,4-Diol-4-Methansulfonat) und schließlich zu
L-Diepoxybutan (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2: 3,4-Diepoxybutan) umgewandelt.
Treosulfan bewirkt keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 oder CYP3A4, wenn
Testosteron als Substrat verwendet wird. Dagegen war Treosulfan ein reversibler Hemmer von
CYP2C19 und CYP3A4, wenn Midazolam als Substrat verwendet wurde. Treosulfan hemmt den
Substrattransport über verschiedene Transportproteine nicht, mit Ausnahme von P-gp und MATE2 beisehr hohen Konzentrationen.
EliminationDie Treosulfan-Plasmakonzentrationen nehmen exponentiell ab und werden am besten durch einen
Eliminationsprozess erster Ordnung beschrieben, der durch ein Zwei-Kompartiment-Modell angepasstist.
Die terminale Halbwertzeit (T1/2ß) von intravenös verabreichtem Treosulfan (bis zu 47 g/m²) beträgtetwa 2 Stunden. Etwa 25-40 % der Treosulfan-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändertmit dem Urin ausgeschieden, davon fast 90 % innerhalb der ersten 6 Stunden nach Gabe.
Linearität/Nicht-LinearitätDie Regressionsanalyse der Fläche unter der Kurve (AUC0-∞) im Vergleich zur Treosulfan-Dosiszeigte eine lineare Korrelation.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurden keine pharmakokinetischen
Studien mit Treosulfan durchgeführt, da solche Patienten im Allgemeinen von einer allo-HSCTausgeschlossen sind. Treosulfan wird zu etwa 25-40 % mit dem Urin ausgeschieden. Es wurde jedochkein Einfluss der Nierenfunktion auf die renale Clearance von Treosulfan beobachtet.
Kinder und JugendlicheEine herkömmliche, nur auf KOF-Werten basierende Dosisberechnung führt bei kleineren Kindernund Säuglingen mit einer geringen KOF zu einer signifikant höheren Exposition (AUC) verglichen mit
Jugendlichen oder Erwachsenen. Daher sollte die Dosierung von Treosulfan bei pädiatrischen
Patienten an die KOF angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2), was bei Kindern aller Altersgruppen zueiner vergleichbaren Exposition gegenüber Treosulfan führt, entsprechend einer Exposition von3 x 14 g/m² bei Erwachsenen.
Die mittlere scheinbare terminale Halbwertzeit von Treosulfan war zwischen den verschiedenen
Altersgruppen vergleichbar und lag zwischen 1,3 und 1,6 Stunden.
Die Beurteilung der PK/PD ergab keine signifikante Veränderung der Zeit bis zur Transplantation als
Funktion der AUC.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Die vierwöchige subchronische, intravenöse Behandlung von Ratten führte zu hämatologischen
Veränderungen in Form von verringerten Leukozyten- und neutrophilen Granulozytenwerten,verringerten relativen Milz- und Thymusgewichten im Zusammenhang mit einer Lymphatrophie und
Knochenmarkdepression. Es wurden lymphohistiozytäre Infiltrate in der Skelettmuskulatur undhistopathologische Veränderungen in der Harnblase beobachtet. Anzeichen von Hämaturie wurdenvorwiegend bei männlichen Tieren beobachtet.
Aufgrund seines alkylierenden Wirkmechanismus gilt Treosulfan als genotoxische Substanz mitkarzinogenem Potenzial. Es wurden keine spezifischen Studien zur Reproduktionstoxizität und zur
Entwicklungstoxizität von Treosulfan bei Tieren durchgeführt. Bei chronischen Toxizitätstests an
Ratten waren jedoch die Spermatogenese und die Funktion der Eierstöcke signifikant beeinträchtigt. Inveröffentlichten Literaturdaten wird über die Gonadotoxizität von Treosulfan bei männlichen undweiblichen Mäusen vor und während der Pubertät berichtet.
Veröffentlichte Daten zur Behandlung von Mäusen und Ratten mit L-Diepoxybutan (demalkylierenden Umwandlungsprodukt von Treosulfan) zeigten eine Beeinträchtigung der Fertilitätsowie der Entwicklung von Uterus, Ovarien und Spermien.
Juvenile Tierstudien
In Studien zur Toxizität bei jungen Ratten induzierte Treosulfan eine geringfügige Verzögerung derkörperlichen Entwicklung und einen geringfügig verzögerten Zeitpunkt der Vaginalöffnung bei denweiblichen Tieren. Bei Ratten passierte Treosulfan die Blut-Hirn-Schranke nur in sehr geringen
Mengen. Die Treosulfan-Konzentrationen im Hirngewebe waren 95 %-98 % niedriger als im Plasma.
Es wurde jedoch eine etwa 3-fach höhere Exposition im Hirngewebe von juvenilen Ratten festgestelltals bei jungen ausgewachsenen Tieren.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Keine.
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche:5 Jahre
Nach Rekonstitution der Infusionslösung
Nach der Rekonstitution mit 0,45%iger Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) wurde die chemische undphysikalische Stabilität für 3 Tage bei 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die
Rekonstitutionsmethode schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn dierekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Benutzer für die Lagerdauerund -bedingungen während des Gebrauchs verantwortlich.
Nicht im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C), da dies zur Ausfällung führen kann.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Trecondi 1 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Durchstechflasche aus farblosem Typ I-Glas mit Gummistopfen und Aluminiumkappe, die 1 g
Treosulfan enthält.
Trecondi 5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Durchstechflasche aus farblosem Typ I-Glas mit Gummistopfen und Aluminiumkappe, die 5 g
Treosulfan enthält.
Trecondi wird in Packungen zu 1 oder 5 Durchstechflaschen angeboten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Handhabung
Wie bei allen zytotoxischen Substanzen sind auch beim Umgang mit Treosulfan entsprechende
Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.
Das Arzneimittel darf nur von geschultem Personal rekonstituiert werden. Bei der Handhabung von
Treosulfan sind Inhalation, Haut- und Schleimhautkontakt zu vermeiden (es wird empfohlen,geeignete Einweghandschuhe, eine Schutzbrille, einen Schutzkittel und eine Maske zu tragen).
Kontaminierte Körperbereiche müssen gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Die Augenmüssen mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung gespült werden. Nach Möglichkeit wirdempfohlen, auf einer speziellen Sicherheitswerkbank mit Laminar-Fluss-Haube undflüssigkeitsundurchlässiger, saugfähiger Einwegfolie zu arbeiten. Bei der Entsorgung von
Gegenständen (Spritzen, Nadeln usw.), die zur Rekonstitution von zytotoxischen Arzneimittelnverwendet wurden, sind angemessene Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Für alle Spritzen und Sets sind
Luer-Lock-Anschlüsse zu verwenden. Um den Druck und eine mögliche Aerosolbildung zuminimieren, werden Nadeln mit großem Durchmesser empfohlen. Aerosolbildung kann auch durch die
Verwendung einer Belüftungsnadel reduziert werden.
Schwangeres Personal muss vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen ausgeschlossen werden.
Anweisungen für die Rekonstitution von Treosulfan:1. Treosulfan wird in seinem Original-Glasbehälter rekonstituiert. Rekonstituierte
Treosulfan-Lösungen können in größeren Durchstechflaschen, PVC-Beuteln oder PE-Beutelnkombiniert werden.
2. Zur Vermeidung von Löslichkeitsproblemen erwärmen Sie das Lösungsmittel, 4,5 mg/ml(0,45 %ige) Natriumchloridlösung, auf 25 °C bis 30 °C (nicht höher), beispielsweise in einem
Wasserbad.
3. Lösen Sie das Treosulfan-Pulver vorsichtig durch Schütteln von der Innenseite der
Durchstechflasche. Diese Maßnahme ist sehr wichtig, da Pulver, das an der Oberfläche anhaftet,zum Verklumpen führt. Wenn dies der Fall ist, muss die Durchstechflasche gründlichgeschüttelt werden, damit sich die Verklumpung wieder auflöst.
4. Der Inhalt jeder Durchstechflasche Trecondi, die 1 g Treosulfan enthält, ist in 20 ml einervorgewärmten (maximal 30 °C) 0,45%igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) durch Schüttelnzu rekonstituieren.
Der Inhalt jeder Durchstechflasche Trecondi, die 5 g Treosulfan enthält, ist in 100 ml einervorgewärmten (maximal 30 °C) 0,45 %igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) durch Schüttelnzu rekonstituieren.
Zur Herstellung einer 0,45 %igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) können lösungsäquivalente
Volumina von 0,9 %iger Natriumchloridlösung (9 mg/ml) und Wasser für Injektionszwecke gemischtwerden.
Die rekonstituierte Lösung enthält 50 mg Treosulfan pro ml und ist eine klare farblose Lösung.
Lösungen, die Anzeichen von Ausfällung zeigen, dürfen nicht verwendet werden.
Treosulfan hat ein mutagenes und karzinogenes Potenzial. Arzneimittelreste sowie alle Materialien,die zur Rekonstitution und Anwendung verwendet wurden, müssen gemäß den Standardverfahren fürantineoplastische Arzneimittel und unter Beachtung der geltenden Gesetze bezüglich der Beseitigungvon gefährlichen Abfällen vernichtet werden.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.