TRANSLARNA 250mg suspensionsgranulat zum einnehmen merkblatt medikamente

Translarna 125 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Translarna 250 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Translarna 1.000 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Translarna 125 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Jeder Beutel enthält 125 mg Ataluren.

Translarna 250 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Jeder Beutel enthält 250 mg Ataluren.

Translarna 1.000 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Jeder Beutel enthält 1.000 mg Ataluren.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Weißes bis cremefarbenes Granulat.

Translarna wird angewendet für die Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie infolge einer

Nonsense-Mutation im Dystrophin-Gen bei gehfähigen Patienten im Alter ab 2 Jahren (siehe

Abschnitt 5.1).

Das Vorliegen einer Nonsense-Mutation im Dystrophin-Gen ist durch Gentest nachzuweisen (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit Translarna sollte nur durch Fachärzte initiiert werden, die Erfahrung mit der

Behandlung der Duchenne/Becker-Muskeldystrophie haben.

Ataluren sollte jeden Tag in 3 Dosen eingenommen werden.

Die erste Dosis sollte morgens, die zweite Dosis mittags und die dritte Dosis abends eingenommenwerden. Die empfohlenen Dosierungsintervalle betragen 6 Stunden zwischen der morgendlichen undmittäglichen Dosis, 6 Stunden zwischen der mittäglichen und der abendlichen Dosis und 12 Stundenzwischen der abendlichen Dosis und der ersten Dosis des nächsten Tages.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg/kg Körpergewicht morgens, 10 mg/kg Körpergewicht mittagsund 20 mg/kg Körpergewicht abends (bei einer täglichen Gesamtdosis von 40 mg/kg Körpergewicht).

Translarna ist in Beuteln mit 125 mg, 250 mg oder 1.000 mg erhältlich. Die folgende Tabelle enthält

Informationen darüber, welche Stärke(n) bei der Zubereitung der empfohlenen Dosis nach

Körpergewichtsbereich zu verwenden sind.

Anzahl der Beutel

Morgens Mittags Abends

Gewichtsbereich(kg) Beutel à

Beutel à Beutel à Beutel à Beutel à Beutel à Beutel à Beutel à Beutel à1.000 m125 mg 250 mg 125 mg 250 mg 1.000 mg 125 mg 250 mg 1.000 mgg12 14 1 0 0 1 0 0 0 1 015 16 1 0 0 1 0 0 1 1 017 20 0 1 0 0 1 0 0 1 021 23 0 1 0 0 1 0 1 1 024 26 0 1 0 0 1 0 0 2 027 31 0 1 0 0 1 0 1 2 032 35 1 1 0 1 1 0 1 2 036 39 1 1 0 1 1 0 0 3 040 44 1 1 0 1 1 0 1 3 045 46 0 2 0 0 2 0 1 3 047 55 0 2 0 0 2 0 0 0 156 62 0 2 0 0 2 0 0 1 163 69 0 3 0 0 3 0 0 1 170 78 0 3 0 0 3 0 0 2 179 86 0 3 0 0 3 0 0 3 187 93 0 0 1 0 0 1 0 3 194 105 0 0 1 0 0 1 0 0 2106 111 0 0 1 0 0 1 0 1 2112 118 0 1 1 0 1 1 0 1 2119 125 0 1 1 0 1 1 0 2 2

Wenn es bei der Einnahme von Ataluren zu einer Verspätung von weniger als 3 Stunden bei dermorgendlichen oder mittäglichen Dosis oder weniger als 6 Stunden bei der abendlichen Dosis kommt,sollten die nachfolgenden Dosen planmäßig eingenommen werden. Bei einer Verspätung dermorgendlichen oder mittäglichen Dosis um mehr als 3 Stunden bzw. der abendlichen Dosis um mehrals 6 Stunden sollte die Dosis ausgelassen und der normale Dosisplan fortgeführt werden. Wird eine

Dosis versäumt, sollte keine doppelte oder zusätzliche Dosis eingenommen werden. Es ist wichtig, dierichtige Dosis einzunehmen. Eine Erhöhung der Dosis über die empfohlene Dosis hinaus kann die

Wirkung mindern.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ataluren bei Patienten ab 65 Jahren ist bisher noch nichterwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Azneiittel nicht länger zugelassen

Für Patienten mit einer leichten oder mäßigen Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosiserforderlich. Die Behandlung von Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung(eGFR < 30 ml/min) oder einer terminalen Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Für Patienten mit einer leichten, mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörung ist keine Anpassungder Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von ≥ 12 kg werden gemäß den

Dosierungsempfehlungen entsprechend dem Gewichtsbereich (siehe obige Dosierungstabelle)behandelt. Die empfohlene Dosis ist für alle Altersbereiche dieselbe, d. h. 10 mg/kg Körpergewichtmorgens, 10 mg/kg Körpergewicht mittags und 20 mg/kg Körpergewicht abends (für eine tägliche

Gesamtdosis von 40 mg/kg Körpergewicht).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Translarna bei Kindern <12 kg und im Alter von 6 Monaten bis2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Translarna sollte in Flüssigkeit oder halbfester Nahrung zu einer Suspension gemischt undanschließend eingenommen werden. Die Beutel sollten erst geöffnet werden, wenn die Dosiszubereitet wird. Der vollständige Inhalt jedes einzelnen Beutels sollte mit mindestens 30 ml

Flüssigkeit (Wasser, Milch, Fruchtsaft), oder 3 Esslöffeln halbfester Nahrung (Joghurt oder Apfelmus)gemischt werden. Die zubereitete Dosis sollte vor der Einnahme gut vermischt werden. Die Menge der

Flüssigkeit oder halbfester Nahrung kann je nach Vorlieben des Patienten erhöht werden. Die Dosis istvollständig einzunehmen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung intravenöser Aminoglykoside (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Patienten, die keine Nonsense-Mutation haben

Im Rahmen der zugrunde liegenden Erkrankung müssen die Patienten eine Nonsense-Mutation im

Dystrophin-Gen aufweisen, die durch Gentest nachgewiesen wurde. Patienten, die keine Nonsense-

Mutation aufweisen, sollten kein Ataluren erhalten.

Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min) wurden eine erhöhte

Exposition gegenüber Ataluren und erhöhte Spiegel eines Metaboliten von Ataluren berichtet. Die

Toxizität des Metaboliten ist nicht bekannt. Eine höhere Exposition gegenüber Ataluren war mit einerpotenziellen Verringerung der Wirksamkeit assoziiert. Daher sollten Patienten mit einer schweren

Nierenfunktionsstörung oder einer terminalen Niereninsuffizienz nur mit Ataluren behandelt werden,wenn der zu erwartende klinische Nutzen größer als das mögliche Risiko ist; diese Patienten solltendann engmaschig im Hinblick auf eine mögliche Toxizität des Metaboliten und eine verringerte

Arzneimitt l nicht läger zugelassen

Wirksamkeit überwacht werden. Es sollte eine geringere Ataluren-Dosis in Erwägung gezogenwerden.

Die Behandlung sollte nicht bei zuvor unbehandelten Patienten mit einer eGFR < 30 ml/mineingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Veränderungen beim Lipidprofil

Da bei einigen Patienten in klinischen Studien Veränderungen beim Lipidprofil beobachtet wurden(erhöhte Werte für Triglyzeride und Cholesterin), wird empfohlen, die Cholesterin-, LDL-, HDL-und Triglyzeridspiegel bei Nonsense-Mutation Duchenne-Muskeldystrophie (nmDMD)-Patienten,die Ataluren erhalten, jährlich oder je nach klinischem Status des Patienten häufiger zu bestimmen.

Hypertonie bei gleichzeitiger Anwendung von systemischen Kortikosteroiden

Da bei gleichzeitiger Anwendung von systemischen Kortikosteroiden bei einigen Patienten inklinischen Studien Hypertonie beobachtet wurde, wird empfohlen, bei nmDMD-Patienten, die

Ataluren gleichzeitig mit Kortikosteroiden erhalten, alle 6 Monate oder je nach klinischem Statusdes Patienten häufiger den systolischen und diastolischen Blutdruck in Ruhe zu messen.

Da in den kontrollierten nmDMD-Studien geringfügig erhöhte mittlere Werte für Serumkreatinin,

Blut-Harnstoff-Stickstoff (blood urea nitrogen, BUN) und Cystatin C beobachtet wurden, wirdempfohlen, bei nmDMD-Patienten, die Ataluren erhalten, alle 6 bis 12 Monate oder je nachklinischem Status des Patienten häufiger die Werte für Serumkreatinin, BUN und Cystatin C zubestimmen.

Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Vorsicht ist geboten, wenn Ataluren gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die UGT1A9-

Induktoren oder OAT1- oder OAT3-Substrate sind (siehe Abschnitt 4.5).

Aminoglykoside

Es wurde für Aminoglykoside nachgewiesen, dass sie die Durchleseaktivität von Ataluren in vitroreduzieren. Zudem hat sich gezeigt, dass Ataluren die Nephrotoxizität intravenöser Aminoglykosideerhöht. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Ataluren muss vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.3). Da nicht bekannt ist, durch welchen Mechanismus Ataluren die Nephrotoxizitätintravenöser Aminoglykoside erhöht, wird die gleichzeitige Anwendung von anderen nephrotoxischen

Arzneimitteln und Ataluren nicht empfohlen. Falls dies nicht vermieden werden kann (z. B.

Vancomycin zur Behandlung von MRSA), wird eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktionangeraten (siehe Abschnitt 4.5).

Aminoglykoside

Da in einer klinischen Studie an Patienten mit nmCF Fälle verminderter Nierenfunktion beobachtetwurden, darf Ataluren nicht gleichzeitig mit intravenös angewendeten Aminoglykosiden angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Bei mehreren nmCF-Patienten, die mit Ataluren und intravenösen Aminoglykosiden zusammen mitanderen Antibiotika zur Behandlung von Mukoviszidose-Exazerbationen behandelt wurden, tratenerhöhte Serumkreatininwerte auf. Die erhöhten Serumkreatininwerte haben sich in allen Fällen nach

Absetzen der intravenösen Anwendungen von Aminoglykosiden, bei Fortsetzen oder Absetzen von

Translarna, normalisiert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine gleichzeitige Anwendung von

Translarna und intravenösen Aminoglykosiden die nephrotoxische Wirkung der Aminoglykosidepotenziert. Wenn eine Behandlung mit intravenösen Aminoglykosiden erforderlich ist, muss

Translarna daher abgesetzt werden; die Behandlung kann 2 Tage nach Ende der Anwendung von

Aminoglykosiden fortgesetzt werden. Die Wirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Ataluren mitanderen nephrotoxischen Arzneimitteln ist nicht bekannt.

In einigen dieser Fälle kann Dehydration eine Rolle gespielt haben. Während der Anwendung von

Ataluren sollte auf ausreichende Flüssigkeitsaufnahme geachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ataluren

Basierend auf in vitro-Studien ist Ataluren ein Substrat von UGT1A9. Eine gleichzeitige

Verabreichung mit Rifampicin, einem starken Induktor metabolischer Enzyme einschließlich

UGT1A9, verringerte die Ataluren-Exposition um 29 %. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den

Menschen ist nicht bekannt. Vorsicht ist geboten, wenn Ataluren gleichzeitig mit Arzneimittelnangewendet wird, die UGT1A9-Induktoren (z. B. Rifampicin) sind.

Wirkung von Ataluren auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Basierend auf in vitro-Studien kann Ataluren potenziell UGT1A9, den organischen

Anionentransporter 1 (OAT1), den organischen Anionentransporter 3 (OAT3) und das organische,

Anionen transportierende Polypeptid 1B3 (OATP1B3) inhibieren. Eine gleichzeitige Verabreichungvon Ataluren mit Mycophenolat-Mofetil an gesunde Probanden beeinträchtigte die Expositiongegenüber dessen aktivem Metaboliten Mycophenolat (einem Substrat von UGT1A9) nicht. Wenn

Ataluren gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Substrate von UGT1A9 sind, ist keine

Anpassung der Dosis erforderlich.

In einer klinischen Studie zur Bewertung des Potenzials von Ataluren, das OATP1B3-Transportsystemzu inhibieren, wurde eine einzelne 80-mg-Dosis Telmisartan, ein selektives OATP1B3-Substrat invitro, verabreicht und beobachtet, dass Ataluren die Exposition gegenüber Telmisartan um 28 %erhöhte. Diese Wirkung wird als klinisch nicht relevant angesehen. Allerdings könnte die

Größenordnung dieser Wirkung für die 40-mg-Dosis Telmisartan größer sein. Daher ist Vorsichtgeboten, wenn Ataluren gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die OAT1- oder OATP1B3-

Substrate sind, da sich die Konzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann (z. B. Oseltamivir,

Aciclovir, Captopril, Furosemid, Bumetanid, Valsartan, Pravastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin,

Pitavastatin).

Vorsicht ist geboten, wenn Ataluren gleichzeitig mit OAT3-Substraten (z. B. Ciprofloxacin)verabreicht wird, insbesondere mit OAT3-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite. In einerklinischen Studie war das Ausmaß der Exposition für Ciprofloxacin in Gegenwart von Ataluren 32 %höher. In einer anderen klinischen Studie war das Ausmaß der Exposition für Adefovir in Gegenwartvon Ataluren 60 % höher. Vorsicht ist geboten, wenn Ataluren gleichzeitig mit Adefovir angewendetwird.

Basierend auf den in vitro-Studien wird davon ausgegangen, dass Ataluren weder ein Inhibitor des P-

Glykoprotein-vermittelten Transports noch des Cytochrom-P450-vermittelten Metabolismus ist.

Gleichermaßen wird davon ausgegangen, dass Ataluren in vivo kein Induktor von Cytochrom-P450-

Isoenzymen ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden (Deflazacort, Prednison oder Prednisolon) mit

Ataluren hatte keine Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Ataluren. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Ataluren wurde keine klinisch bedeutende Veränderung der Plasmakonzentrationenvon Kortikosteroiden beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass zwischen Kortikosteroiden und

Ataluren keine Wechselwirkungen bestehen; daher sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Arzneimittel nicht läger zuglassen

Arzneimittel, die sich auf den P-Glykoproteintransporter auswirken

In vitro ist Ataluren kein Substrat für den P-Glykoproteintransporter. Auswirkungen von

Arzneimitteln, die den P-Glykoproteintransporter hemmen, auf die Pharmakokinetik von Ataluren sindunwahrscheinlich.

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Ataluren bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität nur bei Dosen gezeigt, die zumaternaler Toxizität führten (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen wird empfohlen, eine Anwendung von Ataluren während der Schwangerschaftzu vermeiden.

Es ist nicht bekannt, ob Ataluren/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügungstehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Ataluren/Metabolitein die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kannnicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen sollte während der Behandlung mit Ataluren unterbrochen werden.

Basierend auf einer Standardstudie mit Ratten zu männlicher und weiblicher Fertilität lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen (siehe Abschnitt 5.3).

Die Wirkung von Ataluren auf die Verkehrstüchtigkeit oder auf die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen wurde nicht untersucht. Wenn Schwindel auftritt, ist beim Führen von Fahrzeugen,

Radfahren und bei dem Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Das Sicherheitsprofil von Ataluren basiert auf zusammengefassten Daten aus zwei randomisierten,doppelblinden, 48-wöchigen placebokontrollierten Studien, die an insgesamt 232 männlichen

Patienten mit Nonsense-Mutation Duchenne-Muskeldystrophie (nmDMD) mit der empfohlenen Dosisvon 40 mg/kg/Tag (10, 10, 20 mg/kg, n=172) oder mit einer Dosis von 80 mg/kg/Tag (20, 20, 40mg/kg, n=60) im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten (n=172) durchgeführt wurden.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei den zwei placebokontrollierten Studien waren Erbrechen,

Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen, Oberbauchschmerzen und Blähungen, die alle bei ≥5% aller mit

Ataluren behandelten Patienten auftraten. In beiden Studien wurde bei 1/232 (0.43%) Patienten, diemit Ataluren behandelt wurden, aufgrund einer Nebenwirkung von Verstopfung und bei 1/172(0,58%) der Placebo-Patienten aufgrund einer nachteiligen Reaktion des Krankheitsverlaufs (Verlustder Gehfähigkeit) die Behandlung abgesetzt.

Arzne mittel nict länger zugelassen

Es wurde eine offene Studie mit Patienten im Alter von 2-5 Jahren (N = 14) zur Bewertung der

Pharmakokinetik und Sicherheit von Ataluren durchgeführt. Im Vergleich zu Patienten ab 5 Jahrenwurden bei Patienten im Alter von 2-5 Jahren öfter Unwohlsein (7,1 %), Fieber (42,9 %),

Ohrinfektionen (28,6 %) und Hautausschlag (21,4 %) berichtet. Allerdings wurden diese

Erkrankungen/Zustände bei jüngeren Kindern im Allgemeinen häufiger berichtet. Aus einer28-wöchigen Therapie gewonnene Sicherheitsdaten zeigten ein ähnliches Sicherheitsprofil für

Ataluren bei Patienten im Alter von 2-5 Jahren wie bei Patienten ab 5 Jahren.

Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht oder mäßig schwer ausgeprägt, und keinebehandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden von Ataluren-behandelten

Patienten in diesen zwei Studien berichtet.

Liste der Nebenwirkungen

Die berichteten Nebenwirkungen von Patienten mit nmDMD, die in den zwei placebokontrollierten

Studien mit der empfohlenen Tagesdosis von 40 mg/kg/Tag Ataluren behandelt wurden, sind in

Tabelle 1 aufgeführt. Nebenwirkungen, die bei >1 Patienten in der Gruppe mit 40 mg/kg/Tag mit einerhöheren Häufigkeit als die der Placebo-Gruppe berichtet wurden, werden mittels MedDRA-

Systemorganklassen, bevorzugten Begriffen und Häufigkeit dargestellt. Für die Häufigkeitsgruppengilt die folgende Konvention: sehr häufig (≥ 1/10) und häufig (≥ 1/100 bis <1/10).

Tabelle 1. Berichtete Nebenwirkungen bei >1 Ataluren-behandelten Patienten mit nmDMD bei einer

Häufigkeit größer als Placebo in den zwei placebokontrollierten Studien (zusammengefasste Analyse)

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Häufigkeit nicht bekannt

Veränderungen des

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit, Lipidprofils (erhöhte

Ernährungsstörungen Hypertriglyceridämie Triglyzerid- und

Cholesterolwerte)

Erkrankungen des

Nervensystems

Gefäßerkrankungen Hypertonie

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums Husten, Epistaxisund Mediastinums

Übelkeit,

Oberbauchschmerzen,

Erkrankungen des

Erbrechen Flatulenz,

Gastrointestinaltrakts

Bauchbeschwerden,

Erythematöserund des

Unterhautzellgewebes

Schmerzen in den

Skelettmuskulatur-,

Extremitäten,

Bindegewebs- und

Muskuloskeletale

Knochenerkrankungen

Schmerzen in der Brust

Veränderungen bei Nieren-funktionstests (erhöhte

Erkrankungen der Nieren

Hämaturie, Einnässen Werte für Kreatinin,und Harnwege

Harnstoff-Stickstoff im

Blut, Cystatin C)

Allgemeine Erkrankungenund Beschwerden am Pyrexie, Gewichtsverlust

Verabreichungsort

Aznimittel nicht länger zugelassen

In einer 48-wöchigen, offenen Verlängerungsstudie zeigten gehfähige und nicht-gehfähige nmDMD-

Patienten ein vergleichbares Sicherheitsprofil. Langzeit-Sicherheitsdaten liegen nicht vor.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Laboranomalien)

Serumlipide

Es wurde ein Anstieg bei den Serumlipiden, d. h. Cholesterin und Triglyzeride, beobachtet. Es gab

Fälle, bei denen dieser Anstieg auf abnorm hohe Werte bereits nach 4 Wochen beobachtet wurde.

Nierenfunktionstests

Während den randomisierten, placebokontrollierten nmDMD-Studien wurde ein geringfügiger Anstiegder mittleren Werte für Serumkreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Cystatin C beobachtet.

Die Werte haben sich tendenziell frühzeitig in der Studie stabilisiert und sind mit Fortsetzung der

Behandlung nicht weiter angestiegen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei gesunden Freiwilligen, die eine orale Einzeldosis von 200 mg/kg Ataluren erhielten, tratenvorübergehend und von geringer Stärke Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe auf. Beidiesen Teilnehmern wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. Bei Verdacht auf

Überdosis sollte eine unterstützende medizinische Versorgung erfolgen, die einen Arztbesuch und eineengmaschige Überwachung des klinischen Status des Patienten beinhaltet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems,

ATC-Code: M09AX03

Eine Nonsense-Mutation der DNS führt zu einem frühzeitigen Stopcodon in der mRNS. Diesesfrühzeitige Stopcodon in der mRNS verursacht Erkrankungen, indem es den Translationsprozessbeendet, bevor ein Protein voller Länge generiert ist. Ataluren ermöglicht ein ribosomales Durchlesender mRNS, die ein derartiges Stopcodon enthält, und infolgedessen wird ein Protein voller Längeerzeugt.

Präklinische in vitro-Experimente mit Nonsense-Mutations-Assays und in einer Atalurenlösungkultivierten Fischlarven haben gezeigt, dass Ataluren ein ribosomales Durchlesen ermöglicht - miteinem glockenförmigen (umgekehrte U-Form) Verhältnis von Konzentration und Ansprechen. Es wirddie Hypothese aufgestellt, dass das in vivo-Dosis/Ansprechen-Verhältnis auch glockenförmig seinkann. Die in vivo-Daten waren jedoch zu begrenzt, um diese Hypothese in einem Mausmodell fürnmDMD und beim Menschen zu bestätigen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Präklinische in vitro-Studien legen nahe, dass eine kontinuierliche Exposition gegenüber Ataluren füreine maximale Aktivität wichtig sein kann und dass die Auswirkungen der Wirksubstanz auf dasribosomale Durchlesen frühzeitiger Stoppcodons kurz nach dem Absetzen von Ataluren nachlassen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Translarna wurde in zwei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten nmDMD Studien bewertet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei beiden

Studien war die Veränderung der 6-Minuten-Weg-Distanz (6MWD) in Woche 48. Andere Endpunkte,die in beiden Versuchen enthalten waren, waren die Zeit bis zur anhaltenden 10% Verschlechterungbei 6MWD, Änderung der Zeit um 10 Meter in Woche 48 zu laufen/gehen, Änderung der Zeit um 4

Treppen in Woche 48 zu steigen und Änderung der Zeit um 4 Treppen in Woche 48 abzusteigen. Füralle Patienten musste das Vorliegen einer mittels Gensequenzierung bestimmten Nonsense-Mutationdes Dystrophin-Gens dokumentiert sein.

Studie 1 bewertete 174 männliche Patienten im Alter von 5 bis 20 Jahren. Alle Patienten musstengehfähig sein, wobei gehfähig bedeutete, bei einem 6-minütigen Gehtest (6-Minute Walk Test,6MWT) während des Screenings ≥75 Meter ohne Gehhilfen gehen zu können.

Die Mehrheit der Patienten in allen Behandlungsgruppen waren Kaukasier (90 %). Die Patientenwurden im Verhältnis von 1:1:1 randomisiert und erhielten 3 Mal täglich (morgens, mittags undabends) Ataluren bzw. Placebo. 57 erhielten Ataluren 40 mg/kg/Tag (10, 10, 20 mg/kg). 60 erhielten

Ataluren 80 mg/kg/Tag (20, 20, 40 mg/kg) und 57 erhielten Placebo.

Die Post-hoc-Analyse der primären Endpunkte der Studie 1 zeigte, dass von der Baseline bis

Woche 48 Patienten, die Ataluren 40 mg/kg/Tag erhielten, eine mittlere Abnahme der 6MWD von12,9 Metern aufwiesen und bei Patienten, die Placebo erhielten, die mittlere 6MWD-Abnahme44,1 Meter betrug (Abbildung 1). Die mittlere beobachtete 6MWD-Änderung ab Baseline bis

Woche 48 war also im Atalurenarm 40 mg/kg/Tag um 31,3 Meter besser als im Placeboarm (p=0,056).

Bei einer statistischen Modellschätzung betrug die durchschnittliche Differenz 31,7 Meter(angepasster p = 0,0367). Zwischen Ataluren 80 mg/kg/Tag und Placebo gab es keinen Unterschied.

Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Ataluren 40 mg/kg/Tag den Verlust der Gehfähigkeit vonnmDMD-Patienten hinauszögert.

Arzneimittel nicht länger zugelassn

Abbildung 1. Mittlere Änderung bei der 6-minütigen Gehstrecke (Studie 1)

TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (N=57)

Placebo (N=57)

Baseline

Wochen

Eine Post-hoc-Analyse der Zeit bis zu einer bleibenden 6MWD-Verschlechterung von 10 % zeigte,dass es bei 26 % der Patienten im Atalurenarm 40 mg/kg/Tag bis Woche 48 zu einer Progression kam,verglichen mit 44 % in der Placebogruppe (p=0,0652) (Abbildung 2). Zwischen Ataluren 80mg/kg/Tag und Placebo gab es keinen Unterschied. Diese Ergebnisse zeigen, dass sich bei weniger

Patienten, die Ataluren 40 mg/kg/Tag erhielten, die 6MWD im Laufe von 48 Wochen verschlechterte.

A Veränderung der 6MWDrz (Mittelwert ± SE, in Metern)neimittel nicht länger zugelassen

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zu bleibender 6MWD-Verschlechterung von 10 %(Studie 1)26 % Verschlechterung44 % Verschlechterung

TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (N=57)

Placebo (N=57)

Wochen

In Zeitmessungstests (Timed Function Tests, TFTs) zeigte sich in der Dauer 10 Meter zurennen/gehen, in der Dauer 4 Stufen hinaufzusteigen und in der Dauer 4 Stufen hinabzusteigen bei mit

Ataluren behandelten Patienten ein geringerer Anstieg der Dauer 10 Meter zu rennen/gehen, 4 Stufenhinaufzusteigen und 4 Stufen hinabzusteigen, was auf eine Verzögerung der nmDMD-Progression im

Vergleich zu Placebo hindeutete.

Die mittlere Veränderung in TFTs von der Baseline zu Woche 48 war im Ataluren 40 mg/kg/Tag-Armbesser als Placebo für die Dauer 10 Meter zu rennen/gehen (um 1,5 Sekunden besser), die Dauer 4

Stufen hinaufzusteigen (um 2,4 Sekunden besser) und die Dauer 4 Stufen hinabzusteigen (um 1,6

Sekunden besser), Abbildung 3.

Arzn Prozent ohne 10 % Verschlechterungeimittel nicht länger zugelassen

Abbildung 3. Mittlere Veränderung TFTs (Studie1)6MWD-Ergebnisse bei Patienten mit einer Baseline-6MWD <350 Meter

Bei Patienten mit einer Baseline-6MWD < 350 Meter war die mittlere Veränderung der beobachteten6MWD von der Baseline bis Woche 48 um 68 Meter besser im Ataluren 40 mg/kg/Tag-Arm als im

Placebo-Arm (p=0.0053).

Bei diesen Patienten war die mittlere Veränderung in TFTs von der Baseline bis Woche 48 im

Ataluren 40 mg/kg/Tag-Arm besser als Placebo für die Dauer 10 Meter zu rennen/gehen (um 3,5

Sekunden besser), die Dauer 4 Stufen hinaufzusteigen (um 6,4 Sekunden besser) und die Dauer 4

Stufen hinabzusteigen (um 5,0 Sekunden besser).

Studie 2 bewertete 230 männliche Patienten im Alter von 7 bis 14 Jahren. Alle Patienten mussten inder Lage sein, zu Fuß ≥150 Meter aber weniger als 80% des für Alter und Größe prognostizierten

Wertes ohne die Notwendigkeit von Hilfsmitteln während eines 6MWT Screenings zu laufen. Die

Mehrheit der Patienten in beiden Behandlungsgruppen waren Kaukasier (76 %). Die Patienten wurdenim Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten 3 Mal täglich (morgens, mittags und abends)

Ataluren 40 mg/kg/Tag (n=115) bzw. Placebo (n=115).

Mit Ataluren-behandelte Patienten erfuhren einen klinischen Nutzen, gemessen durch numerischgünstige Unterschiede gegenüber Placebo über die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte.

Da der primäre Endpunkt (Veränderung von 6MWD vom Ausgangswert bis Woche 48) keinestatistische Signifikanz (p≤0,05) erreichte, sollten alle anderen p-Werte als nominal betrachtet werden.

In der ITT-Population war der Unterschied zwischen dem Ataluren- und dem Placebo-Arm bei einermittleren Veränderung der beobachteten 6MWD von der Baseline bis zur Woche 48 beim

Atalurenarm 40 mg/kg/Tag um 15,4 Meter besser als beim Placeboarm. In einem statistisch basierten

Modell betrug die geschätzte mittlere Differenz 13,0 Meter (p=0,213), siehe Abbildung 4. Die

Trennung zwischen Ataluren und Placebo wurde von Woche 16 bis zum Ende der Studieaufrechterhalten.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Abbildung 4. Mittlere Änderung der 6-Minuten-Gehstrecke (Studie 2)

Innerhalb von 48 Wochen zeigten die mit Ataluren behandelten Patienten eine geringere Abnahme der

Muskelfunktion, was durch kleinere Anstiege in der Zeit zum rennen/gehen von 10 Metern, Steigenvon 4 Treppen und Herabsteigen von 4 Treppen in der mit Ataluren behandelten Gruppe im Vergleichzu Placebo belegt wurde. Die Unterschiede, die Ataluren gegenüber Placebo bezüglichdurchschnittlicher Veränderungen bei zeitgesteuerten Funktionstests in Woche 48 bei der ITT-

Population begünstigten, zeigten eine Schwelle für eine klinisch bedeutsame Differenz (Änderungen~1 bis 1,5 Sekunden).

Die mittlere Veränderung der zeitgesteuerten Funktionstests von der Baseline bis zur Woche 48 war inder beobachteten Zeit im Atalurenarm 40 mg/kg/Tag besser als im Placeboarm, um 10 Meter zurennen/gehen (um 1,2 Sekunden besser, p=0,117) 4 Treppen zu steigen (um 1,8 Sekunden besser,p=0,058) und die Zeit zum Herabsteigen von 4 Treppen (um 1,8 Sekunden besser, p=0,012), siehe

Abbildung 5.

Arzneimittel nicht änger zugelassen

Abbildung 5. Mittlere Änderung in zeitgesteuerten Funktionstests (Studie 2)

Die Zeit bis zur 10% Verschlechterung in 6MWD wurde als die letzte Zeit definiert, in der die 6MWDnicht 10% schlechter als die Baseline war. In der ITT-Population betrug das Hazard Ratio für Atalurengegenüber Placebo 0,75 (p=0,160), was eine 25%ige Reduktion des Risikos einer 10% 6MWD

Verschlechterung bedeutet.

Die Sicherheit, Pharmakokinetik und explorative Wirksamkeit von Translarna wurden in einer offenen

Studie mit Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit nmDMD untersucht. Die Wirksamkeit von

Translarna bei Kindern im Alter von 2-5 Jahren wurde mittels Extrapolation von Daten für Patientenab 5 Jahren belegt.

Im Rahmen des klinischen Programms zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer

Monotherapie mit Ataluren bei Mukoviszidose-Patienten mit einer Nonsense-Mutation wurdehinsichtlich der primären und der wichtigsten sekundären klinischen Ergebnismessgrößen (ppFEV1und die auf die Lunge bezogene Exazerbationsrate) bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren keinestatistisch signifikante Wirkung beobachtet.

Eine offene exploratorische Studie (Studie 045) wurde bei 20 Patienten mit durch Nonsense-

Mutationen verursachter Duchenne-Muskeldystrophie (nmDMD) im Alter von 2 bis 7 Jahrendurchgeführt, um die Dystrophin-Konzentration im Muskelgewebe vor und nach einer 40-wöchigen

Behandlung mit Ataluren zu untersuchen. Die Dystrophin-Konzentration wurde mithilfe des Assayszur Elektrochemilumineszenz (ECL) und des Assays zur Immunhistochemie (IHC) gemessen. Beijedem Patienten wurden zur Baseline und am Ende der Behandlung 3 Nadelbiopsien des

Wadenmuskels (Musculus gastrocnemius) und des vorderen Schienbeinmuskels (Musculus tibialisanterior) durchgeführt. Zudem umfasste die Studie 045 die Beurteilung funktioneller Ergebnisse (d. h.

die überarbeitete Gehfähigkeitsuntersuchung 'North Star Ambulatory Assessment“ [rNSAA] und sog.

'Timed Function Tests“ [TFTs]).

Die mittels ECL gemessene mediane Dystrophin-Konzentration lag zur Baseline bei 0,42 % dernormalen Dystrophin-Konzentration (Bereich: 0,00 % bis 41,85 %). Bei Studienende lag die mediane

Dystrophin-Konzentration bei 0,33 % der normalen Dystrophin-Konzentration (Bereich: 0,04 % bis48,55 %).

Der mittels IHC festgestellte mediane Prozentsatz positiver Fasern lag zur Baseline bei 73 % (Bereich:

0,42 % bis 99,6 %). Bei Studienende lag der mediane Prozentsatz positiver Fasern bei 66 % (Bereich:

0,51 % bis 99,77 %).

Azneimittel nicht länger zugelassen

Bei Studienende lag die mittels rNSAA festgestellte durchschnittliche (mediane) Verschlechterunggegenüber Baseline im Gesamtscore bei 0,1 (1,0) Punkten und die durchschnittliche (mediane)

Veränderung gegenüber Baseline für die Zeit bis zum Aufstehen, die Zeit, 10 Meter zu rennen oder zugehen, die Zeit, 4 Treppenstufen hinaufzugehen, und die Zeit, 4 Treppenstufen hinabzugehen, bei -1,56 (-0,6), -0,41 (-0,35), -1,09 (-0,5) bzw. -2,43 (-0,7) Sekunden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ataluren eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in zwei pädiatrischen Altersklassen - ab Geburt bis unter28 Tagen und Säuglinge von 28 Tagen bis unter 6 Monaten - bei nmDMD entsprechend der

Entscheidung über das pädiatrische Prüfkonzept (PIP) im zugelassenen Anwendungsgebiet gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ataluren eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer pädiatrischen Altersklasse - ab 6 Monaten bis unter2 Jahren - bei nmDMD entsprechend der Entscheidung über das pädiatrische Prüfkonzept (PIP) imzugelassenen Anwendungsgebiet gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestensjährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Die Anwendung von Ataluren in einer auf Körpergewicht basierenden Dosis (mg/kg) führte bei

Kindern und Jugendlichen mit nmDMD über eine große Körpergewichtsspanne zu ähnlichen Steady-

State-Expositionen (AUC). Obwohl Ataluren praktisch nicht wasserlöslich ist, wird es nach oraler

Einnahme in Form einer Suspension gut resorbiert.

Allgemeine Eigenschaften von Ataluren nach der Anwendung

Die höchsten Plasmawerte von Ataluren werden ungefähr 1,5 Stunden nach Einnahme bei Patientenerreicht, die das Arzneimittel innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit eingenommen haben.

Basierend auf dem Nachweis von Radioaktivität im Urin in einer Einzeldosisstudie zu radioaktivmarkiertem Ataluren wird die orale Bioverfügbarkeit von Ataluren auf ≥ 55 % geschätzt. Die

Plasmakonzentrationen von Ataluren im Steady State nehmen proportional zur Dosiserhöhung zu.

Steady-State-Plasmakonzentrationen sind bei Atalurendosen von 10 bis 50 mg/kg dosisproportional,und es wurde keine Akkumulation nach wiederholten Dosen beobachtet.

In vitro wird Ataluren zu 99,6 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, und die Bindung ist nichtvon der Plasmakonzentration abhängig. Es erfolgt keine Verteilung von Ataluren in rote

Blutkörperchen.

Ataluren wird durch Konjugation über Uridin-Diphosphat-Glucoronosyltransferase-(UGT-)Enzyme,vorwiegend UGT1A9, in Leber, Darm und Nieren metabolisiert.

In vivo war der einzige Metabolit, der nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Atalurenerkannt wurde, das Ataluren-O-1β-Acylglukuronid; die Exposition gegenüber diesem Metaboliten bei

Menschen betrug ungefähr 8 % des Plasma-AUC-Werts von Ataluren.

Arzeimittel nict länger zugelassen

Die Plasma-Halbwertzeit von Ataluren liegt zwischen 2-6 Stunden und wird weder von der Dosis nochvon einer wiederholten Anwendung beeinflusst. Die Elimination von Ataluren ist wahrscheinlich vonder hepatischen und renalen Glukuronidation von Ataluren abhängig, der die Ausscheidung desentstehenden Glukuronidmetaboliten über die Niere und Leber folgt.

Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Ataluren werden ungefähr die Hälfte derangewendeten radioaktiven Dosis im Stuhl und der Rest im Urin nachgewiesen. Im Urin machenunverändertes Ataluren und der Acyl-Glukuronidmetabolit < 1 % bzw. 49 % der angewendeten Dosisaus.

Steady-State-Plasmakonzentrationen sind bei Atalurendosen von 10 bis 50 mg/kg dosisproportional,und es wurde keine Akkumulation nach wiederholten Dosen beobachtet. Basierend auf Daten vongesunden Freiwilligen ist die relative Bioverfügbarkeit von Ataluren im Steady State ungefähr 40 %geringer als nach der Anfangsdosis. Der Rückgang der relativen Bioverfügbarkeit setztschätzungsweise ungefähr 60 Stunden nach der ersten Dosis ein. Der Steady State wird ungefähr nachzwei Wochen dreimal täglicher Dosis erreicht.

Eigenschaften in spezifischen Teilnehmer- bzw. Patientengruppen

Basierend auf Daten von Studienteilnehmern im Alter von 2 Jahren bis 57 Jahren hat das Alter keineoffensichtliche Wirkung auf die Plasmaexposition von Ataluren. Eine nach Alter angepasste

Dosierung ist nicht erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Ataluren wurde im Rahmen der Studie PTC124-GD-030 4 Wochen languntersucht. Die Plasmakonzentrationen von Ataluren bei Patienten im Alter von 2 bis unter 5 Jahrenentsprachen denen, die bei Patienten ab 5 Jahren, die das Dosierungsschema 10/10/20 mg/kg erhielten,beobachtet wurden.

Frauen wurden in den klinischen nmDMD-Studien nicht untersucht. In anderen Populationen hatte das

Geschlecht jedoch keine offensichtlichen Wirkungen auf die Plasmaexposition von Ataluren.

Hautfarbe

Ein signifikanter Einfluss der UGT1A9-Polymorphismen auf die Pharmakokinetik von Ataluren ineiner Population mit weißer Hautfarbe ist unwahrscheinlich. Aufgrund der geringen Anzahl von

Teilnehmern anderer Hautfarbe in den klinischen Studien können keine Schlüsse auf die Wirkung von

UGT1A9 in anderen ethnischen Gruppen gezogen werden.

Für Patienten mit einer leichten oder mäßigen Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosiserforderlich.

In einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit einer unterschiedlich schweren

Nierenfunktionsstörung änderte sich die Exposition gegenüber Ataluren im Plasma nach

Verabreichung einer Einzeldosis im Vergleich zu einer Gruppe mit einer normalen Nierenfunktionum -13 %, 27 % und 61 % in der Gruppe mit einer leichten, mäßigen bzw. schweren

Nierenfunktionsstörung und um 46 % in der Gruppe mit einer terminalen Niereninsuffizienz. Darüberhinaus wurde für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min) ein 3- bis8-facher Anstieg des Atalurenmetaboliten berichtet. Es wird erwartet, dass im Anschluss an eine

Mehrfachverabreichung der Anstieg von Ataluren und des Atalurenmetaboliten bei Patienten mit einerschweren Nierenfunktionsstörung und mit einer terminalen Niereninsuffizienz höher ist als bei

Patienten mit einer normalen Nierenfunktion im Steady State. Daher sollten Patienten mit einerschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min) oder einer terminalen Niereninsuffizienz nurmit Ataluren behandelt werden, wenn der zu erwartende klinische Nutzen größer als das mögliche

Risiko ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Arzeimittel nicht länger zugelassen

Basierend auf einer pharmakokinetischen Untersuchung, die in Gruppen mit entweder einer leichten,einer mäßigen oder einer schweren Leberfunktionsstörung im Vergleich zu einer aus gesunden

Freiwilligen bestehenden Gruppe durchgeführt wurde, ist für Patienten mit Leberfunktionsstörungjeglichen Grades keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine offensichtlichen Unterschiedebei der Ataluren-Gesamtexposition in der Kontrollgruppe bzw. den Gruppen mit leichter, mäßiger undschwerer Leberfunktionsstörung beobachtet. Es wurde eine etwa 40%ige Abnahme derdurchschnittlichen Ataluren-Gesamtexposition bei der Gruppe mit mäßiger Leberfunktionsstörung im

Vergleich zur Kontrollgruppe bemerkt, die wahrscheinlich auf die kleine Stichprobengröße und die

Variabilität zurückzuführen ist.

Nicht-Gehfähigkeit

Es gab aufgrund des Verlustes der Gehfähigkeit keine auffälligen Unterschiede bei der relativen

Bioverfügbarkeit im Steady State und bei der Clearance. Bei Patienten, die ihre Gehfähigkeit verlieren,ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Es lag ein Standardpaket von Studien zur Reproduktionstoxizität vor. Es wurden keine Auswirkungenauf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet; die Auswirkungen einer Behandlung im frühen

Jugendalter auf die Fertilität während des Erwachsenenalters wurde allerdings nicht untersucht. Bei

Ratten und Kaninchen zeigten sich bei Vorliegen maternaler Toxizität eine embryonale und fötale

Toxizität (z. B. vermehrt frühzeitige Resorption, Verlust nach Implantation, verminderte lebensfähige

Föten) und Zeichen einer Entwicklungsverzögerung (vermehrte Skelettabweichungen). Die Expositiongegenüber der NOAEL-Dosis (No Observed Adverse Effect Level, Spiegel ohne beobachteteunerwünschte Wirkung) entsprach (bei Kaninchen) in etwa der systemischen Exposition bei Menschen(40 mg/kg/Tag) bzw. war (bei Ratten) 4 Mal so hoch. Bei Ratten wurde ein Übergang von radioaktivmarkiertem Ataluren in die Plazenta nachgewiesen. Bei einer untersuchten, relativ geringenmaternalen Einzeldosis von 30 mg/kg betrug die Konzentration der fötalen Radioaktivität ≤ 27 % dermaternalen Konzentration. In der Toxizitätsstudie zur prä-/postnatalen Entwicklung bei Ratten wurdenbei einer im Vergleich zum Menschen ca. 5 Mal höheren Exposition eine signifikante maternale

Toxizität sowie Auswirkungen auf das Körpergewicht und die Entwicklung der Gehaktivität bei den

Nachkommen beobachtet. Die maternale systemische Exposition mit der NOEL-Dosis (No Observed

Effect Level, keine beobachtete Wirkung) war für die neonatale Toxizität etwa 3 Mal höher als die

Exposition beim Menschen. Bei einer relativ geringen maternalen Einzeldosis von 30 mg/kgradioaktiv markiertem Ataluren betrug die höchste gemessene Konzentration von Radioaktivität in der

Rattenmilch 37 % der maternalen Plasmakonzentration. Das Vorliegen von Radioaktivität im Plasmavon Welpen bestätigte die Resorption aus der Milch.

In Studien an Mäusen mit wiederholten oralen Dosen trat bei einer systemischen Exposition, die dem0,3-fachen des Steady-State-AUC bei Patienten entsprach, die Translarna in den jeweiligenmorgendlichen, mittäglichen und abendlichen Dosen von 10, 10, 20 mg/kg und höher einnahmen,renale Toxizität (Nephrose im distalen Nephron) auf.

Bei einem 26-wöchigen Modell mit transgenen Mäusen hinsichtlich Karzinogenität wurden keine

Belege für Karzinogenität gefunden. In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie mit Ratten wurde ein

Fall eines Hibernoms gefunden. Zudem wurde bei einer im Vergleich zum Menschen viel höheren

Exposition ein Anstieg (seltener) Harnblasentumore gefunden. Eine Signifikanz der Harnblasentumorefür Menschen gilt als unwahrscheinlich.

Eine von zwei 26-wöchigen Studien an Ratten mit wiederholten Dosen, in der 4-5 Wochen alte Rattenbehandelt wurden, zeigte einen dosisbedingten Anstieg der Inzidenz bösartiger Hibernome - einseltener Tumor bei Ratten. Außerdem wurde in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten bei

Areimittel icht läger zugelassender höchsten Dosis ein Fall eines bösartigen Hibernoms gefunden. Die Hintergrundinzidenz dieser

Tumorart bei Ratten und Menschen ist sehr gering, und der Mechanismus, der diese Tumoren in den

Studien an Ratten verursacht (einschließlich des Bezugs zur Behandlung mit Ataluren) ist nichtbekannt. Die Signifikanz für Menschen ist nicht bekannt.

In einer 1-jährigen Studie an 10-12 Wochen alten Hunden wurden Befunde in der Nebennierenachgewiesen (fokale Entzündung und Degeneration in den Glukokortikoid produzierenden Regionender Nebennierenrinde) sowie eine leichte Beeinträchtigung der Cortisolproduktion nach exogener

Stimulation mit dem adrenokortikotropen Hormon. Diese Ergebnisse wurden bei Hunden bei einersystemischen Exposition beobachtet, die dem 0,8-fachen des Steady-State-AUC bei Patientenentsprach, die Translarna in den jeweiligen morgendlichen, mittäglichen und abendlichen Dosen von40 mg/kg/Tag und höher einnahmen. In einer Verteilungsstudie an Ratten wurde eine hohe

Konzentration von Ataluren in den Nebennieren beobachtet.

Neben den oben genannten Auswirkungen wurden in den Studien mit wiederholten Dosenverschiedene weitere unerwünschte Wirkungen gefunden; insbesondere verminderte

Körpergewichtszunahme, Nahrungsaufnahme und erhöhtes Lebergewicht ohne histologisches Korrelatund von unklarer klinischer Signifikanz. Außerdem zeigten Studien an Ratten und Hunden

Veränderungen beim Plasmalipid (Cholesterin und Triglyzeride), die auf Veränderungen beim

Fettstoffwechsel hindeuten.

In einer 3-monatigen Studie an neugeborenen Hundewelpen (1 Woche alt), der eine 3-monatige

Erholungszeit folgte, wurden bei systemischer Exposition bis zum Steady State, die der Steady-State-

AUC bei Patienten entsprach, keine negativen Ergebnisse beobachtet, auch nicht in den Nebennieren.

In vorläufigen Studien mit neugeborenen Hundewelpen (1 Woche alt) vertrugen einige Tiere eineanfängliche systemische Exposition, die dem 5- bis 10-Fachen der Steady-State-AUC bei Patientenentsprach, nicht.

Polydextrose (E1200)

Macrogol 3350

Poloxamer 407

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Crospovidon

Hyetellose

Vanille-Aroma, Pulver (enthält Maltodextrin, künstliche Aromastoffe und Propylenglycol)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend

4 Jahre

Die zubereitete Dosis sollte sofort nach der Zubereitung eingenommen werden. Die zubereitete Dosisist zu entsorgen, wenn sie bei gekühlter (2 - 8 °C) Aufbewahrung nicht innerhalb von 24 Stunden nachder Zubereitung oder bei Aufbewahrung bei Zimmertemperatur (15 - 30 °C) nicht innerhalb von3 Stunden eingenommen wurde.

Arzeimittel nicht länger zuglassen

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Beutel aus hitzeversiegelter, laminierter Aluminiumfolie: Polyethylenterephthalat (Kindersicherheit),

Polyethylen (Farbstoff und Polyester/Folienbindung), Aluminiumfolie (Feuchtigkeitssperre),

Klebemittel (Polyurethanklasse), Copolymer von Ethylen und Methacrylsäure (Dichtmittel für die

Verpackungsintegrität).

Packung mit 30 Beuteln.

Die Beutel sollten erst geöffnet werden, wenn die Dosis zubereitet wird. Der vollständige Inhalt jedeseinzelnen Beutels sollte mit mindestens 30 ml Flüssigkeit (Wasser, Milch, Fruchtsaft) oder3 Esslöffeln halbfester Nahrung (Joghurt oder Apfelmus) gemischt werden. Die zubereitete Dosissollte vor der Einnahme gut vermischt werden. Die Menge der Flüssigkeit oder halbfesten Nahrungkann je nach Vorlieben des Patienten erhöht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

PTC Therapeutics International Limited

Unit 1,52-55 Sir John Rogerson’s Quay,

Dublin 2

D02 NA07

Irland

Translarna 125 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

EU/1/13/902/001

Translarna 250 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

EU/1/13/902/002

Translarna 1.000 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

EU/1/13/902/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Juli 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Juni 2022

Arzneimittel nicht längr zugelassen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Arzneimittel nicht länger zugelassen