TRACLEER 125mg tablets merkblatt medikamente

Tracleer 62,5 mg Filmtabletten

Tracleer 125 mg Filmtabletten

Tracleer 62,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 62,5 mg Bosentan (als 1 H2O).

Tracleer 125 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 125 mg Bosentan (als 1 H2O).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tabletten)

Tracleer 62,5 mg Filmtabletten

Orange-weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten, auf denen auf einer Seite '62,5” eingeprägt ist.

Tracleer 125 mg Filmtabletten

Orange-weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, auf denen auf einer Seite '125” eingeprägt ist.

Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen

Belastbarkeit und Symptome bei Patienten in WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) III.

Die Wirksamkeit wurde nachgewiesen bei:

- Primärer (idiopathischer und erblicher) pulmonal arterieller Hypertonie

- Sekundärer pulmonal arterieller Hypertonie in Assoziation mit Sklerodermie ohne signifikanteinterstitielle Lungenerkrankung

- Pulmonal arterieller Hypertonie in Assoziation mit kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntsund Eisenmenger-Physiologie

Verbesserungen des Krankheitsbildes wurden ebenso bei Patienten mit pulmonal arterieller

Hypertonie der WHO-Funktionsklasse II gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Tracleer ist außerdem indiziert zur Reduzierung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patientenmit systemischer Sklerose, die an digitalen Ulzerationen leiden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Tabletten werden morgens und abends mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Es wird empfohlen, die Filmtabletten mit etwas Wasser einzunehmen.

Die Patienten müssen angehalten werden, nicht das in der weißen hochdichten Polyethylenflaschebefindliche Trockenmittel zu schlucken.

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlungder PAH erfahren ist.

Die Packung enthält eine Patientenkarte mit Warnhinweisen, die wichtige Sicherheitsinformationenbeinhaltet, die dem Patienten vor und während der Behandlung mit Tracleer bekannt sein müssen.

Bei erwachsenen Patienten sollte die Behandlung mit Tracleer mit einer Dosierung von zweimaltäglich 62,5 mg über einen Zeitraum von 4 Wochen begonnen werden und anschließend auf eine

Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden. Die gleichen Empfehlungen gelten fürdie Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer nach Therapieunterbrechung (siehe Abschnitt 4.4).

Daten aus pharmakokinetischen Studien mit Kindern haben gezeigt, dass die Plasmakonzentrationenvon Bosentan bei Kindern mit PAH im Alter von 1 Jahr bis zu 15 Jahren im Durchschnitt niedrigerwaren als bei erwachsenen Patienten und auch durch eine Steigerung der Dosis von Tracleer auf über2 mg/kg Körpergewicht oder durch Steigerung der Dosierungsfrequenz von zweimal täglich aufdreimal täglich nicht erhöht wurden (siehe Abschnitt 5.2). Eine Erhöhung der Dosis oder der

Dosierungsfrequenz haben wahrscheinlich keinen zusätzlichen klinischen Nutzen.

Aufgrund dieser pharmakokinetischen Befunde beträgt die empfohlene Start- und Erhaltungsdosis von

Tracleer bei Kindern mit PAH im Alter von 1 Jahr oder älter 2 mg/kg Körpergewicht morgens undabends.

Bei Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) wurde kein

Nutzen von Bosentan in der Standard-of-Care-Behandlung gezeigt. Eine Dosierungsempfehlung kannnicht gegeben werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Im Fall einer klinischen Verschlechterung (z. B. Abnahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest ummindestens 10% im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung) trotz einer mindestens8-wöchigen Behandlung mit Tracleer (Erhaltungsdosis seit mindestens 4 Wochen) sollten alternative

Therapien in Erwägung gezogen werden. Dennoch können einige Patienten, die nach 8-wöchiger

Behandlung mit Tracleer nicht angesprochen haben, möglicherweise nach weiteren 4 bis8 Behandlungswochen positiv auf die Behandlung ansprechen.

Im Fall einer späteren klinischen Verschlechterung trotz einer Behandlung mit Tracleer (z. B. nachmehreren Behandlungsmonaten) sollte eine Neubewertung der Behandlung erfolgen. Einige Patienten,die nicht ausreichend auf die Tracleer-Dosis von zweimal täglich 125 mg ansprechen, könnenmöglicherweise ihre körperliche Belastbarkeit leicht verbessern, wenn die Dosis auf zweimal täglich250 mg erhöht wird. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung sollte erfolgen und in Betracht ziehen,dass die Beeinflussung der Leberfunktion dosisabhängig ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei einem plötzlichen Absetzen von Tracleer bei Patienten mit

PAH. Es gibt keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Dennoch sollte zur Vermeidung einermöglichen schweren klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes einestufenweise Reduzierung der Dosis (Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogenwerden. Es wird empfohlen, eine engmaschige Überwachung während des Absetzens durchzuführen.

Wenn ein Absetzen von Tracleer in Betracht gezogen wird, sollte das Absetzen stufenweise erfolgen,während mit einer alternativen Therapie begonnen wird.

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlungder systemischen Sklerose erfahren ist.

Die Packung enthält eine Patientenkarte mit Warnhinweisen, die wichtige Sicherheitsinformationenbeinhaltet, die dem Patienten vor und während der Behandlung mit Tracleer bekannt sein müssen.

Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen

Zeitraum von 4 Wochen begonnen werden und anschließend auf eine Erhaltungsdosis von zweimaltäglich 125 mg erhöht werden. Die gleichen Empfehlungen gelten für die Wiederaufnahme der

Behandlung mit Tracleer nach Therapieunterbrechung (siehe Abschnitt 4.4).

Die Erfahrungen aus kontrollierten klinischen Studien sind in diesem Indikationsbereich auf 6 Monatebegrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung und die Notwendigkeit einer Fortsetzung der

Therapie sollten in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Es ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-

Abwägung vorzunehmen, wobei insbesondere die Lebertoxizität von Bosentan zu berücksichtigen ist(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Für Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor. Für Kleinkindermit dieser Erkrankung liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Tracleer vor.

Tracleer ist bei mittleren bis schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitte pct. 4.3,4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d. h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse-

Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

- Mittlere bis schwere Leberfunktionsstörung, d. h. Child-Pugh-Klasse B oder C (siehe

Abschnitt 5.2)

- Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasewerte, d. h. Aspartat-

Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifachedes oberen Normwertes (> 3  ONW; siehe Abschnitt 4.4)

- Gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin (siehe Abschnitt 4.5)

- Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

- Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden (siehe

Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.6)

Die Wirksamkeit von Tracleer bei Patienten mit schwerer PAH ist nicht belegt. Bei Verschlechterungdes klinischen Zustandes sollte die Umstellung auf eine für schwere Stadien der Erkrankungempfohlene Therapie (z. B. Epoprostenol) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bosentan bei Patienten mit PAH in WHO-Funktionsklasse I wurdenicht untersucht.

Die Behandlung mit Tracleer sollte nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruckhöher als 85 mmHg ist.

Es wurde nicht nachgewiesen, dass Tracleer die Abheilung bereits bestehender digitaler Ulzerationenbegünstigt.

Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte, d. h. Aspartat- und

Alanin-Aminotransferase (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die Veränderungen der

Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Siekönnen aber auch später während der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Anstiege sindmöglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus

Hepatozyten zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nichteindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine

Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer

Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko füreine Leberfunktionsstörung kann möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit

Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalz-Export-Pumpe sind, wie z. B.

Rifampicin, Glibenclamid und Ciclosporin (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die Datenlage ist jedochlimitiert.

Die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn und danach während der

Behandlung mit Tracleer monatlich gemessen werden. Zusätzlich müssen die Leber-

Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung gemessen werden.

Empfehlungen bei Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte

ALT- und/oder AST-Werte Behandlung und Kontrollempfehlungen> 3 und  5  ONW Die Leber-Aminotransferasewerte sollten durch einen weiteren

Leberenzymtest verifiziert werden. Bei Bestätigung des Befundes sollteindividuell über die Fortführung der Therapie mit Tracleer, eventuell mit einerreduzierten Dosis, oder über das Absetzen von Tracleer entschieden werden(siehe Abschnitt 4.2). Weitere Kontrollen der Aminotransferasewerte solltenmindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die

Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginnzurückgegangen sind, sollte eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme der

Behandlung mit Tracleer gemäß den unten aufgeführten Bedingungen in

Betracht gezogen werden.

> 5 und  8  ONW Die Leber-Aminotransferasewerte sollten durch einen weiteren

Leberenzymtest verifiziert werden. Bei Bestätigung des Befundes sollte das

Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewertemindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die

Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginnzurückgegangen sind, sollte eine Wiederaufnahme der Behandlung mit

Tracleer gemäß den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogenwerden.

> 8  ONW Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wiederaufgenommen werden.

Bei den assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d. h. Übelkeit, Erbrechen,

Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen

Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber) muss die Behandlung abgebrochen werden. Eine

Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer darf nicht in Betracht gezogen werden.

Eine Wiederaufnahme der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche

Nutzen einer Behandlung mit Tracleer die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-

Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wirdempfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung sind die

Hinweise in Abschnitt 4.2 zu befolgen. Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssendie Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrolliert werden, dann nochmalsnach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen.

ONW = Oberer Normwert

Die Behandlung mit Bosentan war mit dosisabhängigen Erniedrigungen der Hämoglobinkonzentrationassoziiert (siehe Abschnitt 4.8). In Placebo-kontrollierten Studien waren die mit Bosentan in

Zusammenhang stehenden erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen nicht progredient undstabilisierten sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. Es wird empfohlen,die Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigungder Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und

Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden. Nach Markteinführung wurden Fällevon Anämien beschrieben, die Bluttransfusionen erforderten (siehe Abschnitt 4.8).

Da Tracleer hormonale Kontrazeptiva wirkungslos machen kann, und unter Berücksichtigung des

Risikos einer Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie im Rahmen einer Schwangerschaft, sowieunter Berücksichtigung der teratogenen Effekte, die bei Tieren beobachtetet wurden,

* darf Tracleer bei Frauen im gebärfähigen Alter nur dann eingenommen werden, wennzuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden und wenn ein Schwangerschaftstest vor

Behandlungsbeginn negativ ist

* dürfen hormonale Kontrazeptiva nicht als alleinige Verhütungsmethode während der

Behandlung mit Tracleer eingesetzt werden

* sind monatliche Schwangerschaftstests während der Behandlung zu empfehlen, um die

Früherkennung einer Schwangerschaft zu ermöglichen.

Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.5 und 4.6.

Es gibt Fallberichte über Lungenödeme, die nach Anwendung von Vasodilatantien (hauptsächlich

Epoprostenol) bei Patienten mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung auftraten. Daher sollte,falls nach Anwendung von Bosentan bei PAH Patienten Symptome eines Lungenödems auftreten, die

Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Nach der

Markteinführung wurden Lungenödeme bei mit Tracleer behandelten Patienten mit der

Verdachtsdiagnose einer pulmonalen veno-okklusiven Krankheit selten berichtet.

Bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz wurde keinespezifische Studie durchgeführt. Jedoch wurden 1 611 Patienten (804 Bosentan- und 807 Placebo-

Patienten) mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) über einen mittleren Zeitraum von1,5 Jahren in einer Placebo-kontrollierten Studie behandelt (AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]-

Studie). In dieser Studie kam es während der ersten 4 - 8 Wochen der Bosentan-Behandlung zu einerfrühen erhöhten Hospitalisierungsrate aufgrund von CHF, deren Ursache eine erhöhte

Flüssigkeitsretention sein könnte. In dieser Studie manifestierte sich die Flüssigkeitsretention durcheine frühe Gewichtszunahme, eine erniedrigte Hämoglobinkonzentration und eine erhöhte Inzidenzvon Beinödemen. Bei Studienende war zwischen Bosentan- und Placebo-Patienten insgesamt wederein Unterschied in Bezug auf Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz noch in Bezug auf die

Mortalität zu beobachten. Daher wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention(z. B. Gewichtszunahme) zu überwachen, insbesondere dann, wenn gleichzeitig eine schweresystolische Dysfunktion vorliegt. In einem solchen Fall empfiehlt sich die Aufnahme einer Diuretika-

Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis. Bei Patienten, die Anzeicheneiner Flüssigkeitsretention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika vor

Behandlungsbeginn mit Tracleer.

Die Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit PAH in Assoziation mit

HIV-Infektion, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt wurden, sind begrenzt (siehe

Abschnitt 5.1). Eine Wechselwirkungsstudie mit Bosentan und Lopinavir/Ritonavir zeigte beigesunden Probanden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan, wobei die höchsten Spiegel in denersten 4 Behandlungstagen auftraten (siehe Abschnitt 4.5). Wenn bei Patienten unter Therapie mit

Ritonavir-verstärkten Proteaseinhibitoren eine Behandlung mit Tracleer eingeleitet wird, sollte die

Verträglichkeit von Tracleer engmaschig kontrolliert werden, zu Beginn der Behandlung insbesonderehinsichtlich der Leberfunktionswerte und des Risikos eines Blutdruckabfalls. Ein erhöhtes Risiko füreine Leberschädigung und hämatologische Nebenwirkungen kann bei Dauertherapie mit Bosentan in

Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund derinduzierenden Wirkung von Bosentan auf CYP450-Isoenzyme besteht die Möglichkeit von

Interaktionen, die die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie beeinträchtigen könnten (siehe

Abschnitt 4.5). Deshalb sollten diese Patienten auch bezüglich ihrer HIV-Infektion engmaschigkontrolliert werden.

Anwendung bei pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung(COPD)

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Bosentan wurde im Rahmen einer nicht-kontrollierten,explorativen Studie mit 11 Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit schwerer COPD(Stadium III der GOLD-Klassifikation) über einen Zeitraum von 12 Wochen untersucht. Es wurdeeine Zunahme des Atemminutenvolumens und eine Abnahme der Sauerstoffsättigung beobachtet. Dashäufigste unerwünschte Ereignis war Dyspnoe, die sich nach Absetzen von Bosentan wiederzurückbildete.

Die gleichzeitige Anwendung von Tracleer und Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Tracleer mit Glibenclamid, Fluconazol oder Rifampicin wird nichtempfohlen. Für weitere Details siehe Abschnitt 4.5.

Gleichzeitige Anwendung eines CYP3A4-Inhibitors und eines CYP2C9-Inhibitors mit Tracleer solltevermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In-vitro-Datenlegen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich werden die Plasmakonzentrationen der durchdiese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Tracleer gesenkt. Die

Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit, der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel,sollte in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann nach Beginn,

Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Tracleer erforderlich werden.

Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann die

Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketoconazol). Der Einfluss von

CYP2C9-Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht. Eine solche

Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden.

Fluconazol und andere CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von

Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in gewissem Ausmaß auch CYP3A4, könntezu starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Diese Kombination wirdnicht empfohlen. Aus dem gleichen Grund wird die gleichzeitige Verabreichung sowohl einespotenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir) als auch eines

CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Tracleer nicht empfohlen.

Ciclosporin: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Ciclosporin (einem

Kalzineurininhibitor) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung warendie initialen Tal-Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger

Verabreichung von Bosentan. Im Steady-state waren die Bosentan Plasmakonzentrationen 3- bis4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktionberuht höchstwahrscheinlich auf einer Hemmung der durch Transportproteine vermittelten Aufnahmevon Bosentan in die Hepatozyten durch Ciclosporin. Die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin (ein

CYP3A4-Substrat) nahmen um ungefähr 50% ab. Dies ist höchstwahrscheinlich auf die Induktion von

CYP3A4 durch Bosentan zurückzuführen.

Tacrolimus, Sirolimus: Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Tracleerwurde beim Menschen nicht untersucht. In Analogie zur gleichzeitigen Anwendung von Ciclosporinkönnte die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus oder Sirolimus und Tracleer zu einem Anstiegder Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus oder

Sirolimus könnten durch die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer abfallen. Daher wird diegleichzeitige Anwendung von Tracleer mit Tacrolimus oder Sirolimus nicht empfohlen. Patienten, dieeine Kombinationstherapie benötigen, sollten zur Erfassung von unerwünschten

Arzneimittelwirkungen engmaschig überwacht und die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus und

Sirolimus engmaschig kontrolliert werden.

Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 5 Tageführte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat)um 40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die

Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten,die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferasenerhöhungen beobachtet.

Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalz-Export-Pumpe, was die erhöhten

Aminotransferasewerte erklären könnte. Diese Kombination sollte nicht angewendet werden. Es liegenkeine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.

Rifampicin: Bei 9 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich125 mg Bosentan während 7 Tagen mit Rifampicin, einem starken Induktor von CYP2C9 und

CYP3A4, zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentration von Bosentan um 58%. In einem einzelnen

Fall betrug die Erniedrigung fast 90%. Infolgedessen ist eine signifikant reduzierte Wirksamkeit von

Bosentan zu erwarten, wenn es gleichzeitig mit Rifampicin verabreicht wird. Die gleichzeitige

Anwendung von Tracleer und Rifampicin wird nicht empfohlen. Daten zu anderen

CYP3A4-Induktoren, wie z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut liegennicht vor, aber bei ihrer gleichzeitigen Verabreichung ist eine reduzierte systemische Verfügbarkeitvon Bosentan zu erwarten. Eine klinisch relevante Reduktion der Wirksamkeit kann nichtausgeschlossen werden.

Lopinavir/Ritonavir (und andere Ritonavir-verstärkte Proteaseinhibitoren): Die gleichzeitige

Verabreichung von zweimal täglich 125°mg Bosentan und zweimal täglich 400/100 mg

Lopinavir/Ritonavir über 9,5 Tage führte bei gesunden Probanden zu einer ungefähr 48-fach höhereninitialen Tal-Plasmakonzentrationen von Bosentan als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan.

An Tag 9 waren die Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 5-fach höher als nach alleiniger

Verabreichung von Bosentan. Diese Interaktion ist höchstwahrscheinlich auf die Hemmung der durch

Transportproteine vermittelten Aufnahme von Bosentan in die Hepatozyten durch Ritonavir sowie aufdie Hemmung von CYP3A4 und der daraus resultierenden Abnahme der Clearance von Bosentanzurückzuführen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lopinavir/Ritonavir oder anderen

Ritonavir-verstärkten Proteaseinhibitoren sollte die Verträglichkeit von Tracleer überwacht werden.

Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Bosentan über 9,5 Tage waren die Plasmaspiegel von

Lopinavir und Ritonavir in einem klinisch nicht signifikanten Ausmaß (um ungefähr 14% bzw. 17%)erniedrigt. Es könnte jedoch sein, dass die vollständige Induktion durch Bosentan noch nicht erreichtwar, sodass eine weitere Abnahme des Plasmaspiegels der Proteaseinhibitoren nicht auszuschließenist. Eine angemessene Überwachung der HIV-Therapie wird empfohlen. Ähnliche Effekte sind fürandere Ritonavir-verstärkte Proteaseinhibitoren zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).

Andere antiretrovirale Arzneimittel: Aufgrund mangelnder Daten können keine spezifischen

Empfehlungen hinsichtlich anderer verfügbarer antiretroviraler Arzneimittel gemacht werden. Die

Kombination von Nevirapin und Bosentan wird aufgrund der ausgeprägten Hepatotoxizität von

Nevirapin, die additive Effekte bezüglich der Lebertoxizität von Bosentan haben könnte, nichtempfohlen.

Hormonale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentanüber einen Zeitraum von 7 Tagen mit einer einzelnen Dosis eines oralen Kontrazeptivums, das 1 mg

Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol enthielt, führte zu einer Erniedrigung der AUC von

Norethisteron und Ethinylestradiol um 14% bzw. 31%. Allerdings betrug bei einzelnen Personen die

Erniedrigung bis zu 56% bzw. 66%. Daher wird die alleinige Anwendung hormonaler Kontrazeptiva,unabhängig von der Darreichungsform (z. B. orale, injizierbare, transdermale oder implantierbare

Formulierungen), nicht als wirksame und sichere Verhütungsmethode angesehen (siehe Abschnitte 4.4und 4.6).

Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 6 Tage führtezu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) und

R-Warfarin (einem CYP3A4-Substrat) um 29% bzw. 38%. Klinische Erfahrungen über diegleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Warfarin bei Patienten mit PAH zeigten keine klinischsignifikanten Veränderungen der International Normalized Ratio (INR) oder der Warfarin-Dosis(Vergleich Ausgangslage mit Ende der klinischen Studien). Außerdem wurde die Warfarin-Dosiswährend der Studien aufgrund von Veränderungen der INR oder aufgrund von Nebenwirkungen beiden mit Bosentan behandelten Patienten genau so oft verändert wie bei den Patienten der Placebo-

Gruppe. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Blutverdünnungsmitteln ist bei

Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der INRwird insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierung empfohlen.

Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan während 5 Tagensenkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem-Hydroxysäure-Metaboliten um 34% bzw. 46%. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan bliebenbei der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der

Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung sollten in Betracht gezogen werden.

Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 62,5 mg Bosentan während6 Tagen mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von

Bosentan auf ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Tracleer ist nicht erforderlich. Obwohldurch in-vivo-Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan-Plasmakonzentrationenmit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten (wie z. B. Itraconazol oder Ritonavir). Beigleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht jedoch für Patienten, die schlechte

CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan. Diesekönnen stärker ausgeprägt sein, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.

Epoprostenol: Begrenzte Daten aus einer Studie (AC-052-356 [BREATHE-3]) bei 10 pädiatrischen

Patienten, die mit einer Kombination von Bosentan und Epoprostenol behandelt wurden, belegen, dasssich die Cmax- und AUC-Werte von Bosentan nach Verabreichung von Einzel- wie auch von

Mehrfachdosen bei Patienten mit oder ohne kontinuierliche Infusion von Epoprostenol ähnlich waren(siehe Abschnitt 5.1).

Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan (Steady-state) mitdreimal täglich 80 mg Sildenafil (Steady-state) während 6 Tagen bei gesunden Probanden führte zueiner Erniedrigung der AUC von Sildenafil um 63% und einer Erhöhung der AUC von Bosentan um50%. Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht einzusetzen.

Tadalafil: Nach mehreren Dosen der gleichzeitigen Verabreichung von Bosentan und Tadalafilreduzierte Bosentan (zweimal täglich 125 mg) die systemische Verfügbarkeit von Tadalafil (einmaltäglich 40 mg) um 42% und den Cmax von Tadalafil um 27%. Tadalafil beeinträchtigte die

Verfügbarkeit (AUC und Cmax) von Bosentan bzw. seinen Metaboliten nicht.

Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan mit Digoxin über7 Tage führte zu einer Erniedrigung der AUC, Cmax und Cmin von Digoxin um 12%, 9% bzw. 23%. Der

Mechanismus dieser Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glykoproteinzurückzuführen. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe

Abschnitt 5.3) gezeigt. Es liegen keine verlässlichen Daten zur Anwendung von Tracleer bei

Schwangeren vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist weiterhin nicht bekannt. Tracleer istwährend der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bevor eine Behandlung mit Tracleer bei Frauen im gebärfähigen Alter begonnen wird, sollte einebestehende Schwangerschaft ausgeschlossen, die Patientin angemessen über wirksame und sichere

Verhütungsmethoden informiert und eine zuverlässige Empfängnisverhütung begonnen werden.

Patientinnen und Verordner müssen sich bewusst sein, dass aufgrund pharmakokinetischer

Wechselwirkungen Tracleer hormonale Kontrazeptiva wirkungslos machen kann (siehe Abschnitt 4.5)

Deshalb sollten Frauen im gebärfähigen Alter hormonale Kontrazeptiva (einschließlich oraler,injizierbarer, transdermaler oder implantierbarer Formulierungen) nicht als alleinige

Verhütungsmethode einsetzen, sondern eine zusätzliche oder eine andere wirksame und sichere

Verhütungsmethode anwenden. Bei Zweifeln, welche Verhütungsmethoden einer individuellen

Patientin zu empfehlen sind, sollte konsiliarisch ein Gynäkologe hinzugezogen werden. Da währendeiner Tracleer-Therapie hormonale Kontrazeptiva möglicherweise versagen und man auch bedenkenmuss, dass im Rahmen einer Schwangerschaft ein Risiko für eine schwerwiegende Verschlechterungeiner pulmonalen Hypertonie besteht, wird empfohlen, während der Behandlung mit Tracleermonatliche Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine eingetretene Schwangerschaft frühzeitig zuerkennen.

Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht. Stillen wird während einer Behandlungmit Tracleer nicht empfohlen.

Tierexperimentelle Studien zeigten testikuläre Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). In einer klinischen

Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patientenuntersucht wurde, wiesen 6 von 24 Probanden (25%) eine verminderte Spermienkonzentration vonmindestens 50% des Ausgangswertes nach 6 Monaten Behandlung mit Bosentan auf. Basierend aufdiesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan einenachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte. Bei Jungen kann einelangfristige Auswirkung auf die Fruchtbarkeit nach der Behandlung mit Bosentan nichtausgeschlossen werden.

Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um den Einfluss von Tracleer auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu beurteilen. Allerdings kann

Tracleer Hypotonie mit Symptomen wie Benommenheit, verschwommenem Sehen oder Synkopenverursachen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenbeeinträchtigen könnte.

In 20 Placebo-kontrollierten Studien, mit vielfältigen therapeutischen Indikationen, wurden2 486 Patienten mit Bosentan in Dosierungen von 100 mg bis 2 000 mg täglich und 1 838 Patientenmit Placebo behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 45 Wochen. Nebenwirkungen wurdenals Ereignisse definiert, wenn sie bei mindestens 1% der mit Bosentan behandelten Patientenvorkamen und mit einer mindestens um 0,5% größeren Häufigkeit als unter Placebo-Behandlungauftraten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (11,5%), Ödeme /

Flüssigkeitsretention (13,2%), veränderte Leberwerte (10,9%) und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung(9,9%).

Die Behandlung mit Bosentan wurde mit dosisabhängigen Erhöhungen der Leber-

Aminotransferasewerte und Erniedrigungen der Hämoglobinkonzentration assoziiert (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen in den 20 Placebo-kontrollierten Studien mit Bosentan undnach Markteinführung werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); Selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000); Sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

In jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Klinisch relevante Unterschiede in den Nebenwirkungen zwischen der gesamten Datenmenge und denzugelassenen Indikationen wurden nicht beobachtet.

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und häufig Anämie, erniedrigterdes Lymphsystems Hämoglobinwert (siehe

Abschnitt 4.4)nicht bekannt Anämie oder erniedrigte

Hämoglobinwerte, die eine

Transfusion von

Erythrozytenkonzentraterfordern1gelegentlich Thrombozytopenie1gelegentlich Neutropenie, Leukopenie1

Erkrankungen des häufig Überempfindlichkeitsreaktionen

Immunsystems (einschließlich Dermatitis,

Juckreiz und Rash)2selten Anaphylaxie und/oder

Angioödem1

Erkrankungen des sehr häufig Kopfschmerzen3

Nervensystems häufig Synkopen1,4

Augenerkrankungen nicht bekannt Verschwommenes Sehen1

Herzerkrankungen häufig Palpitationen1,4

Gefäßerkrankungen häufig Flush-Symptomatikhäufig Hypotonie1,4

Erkrankungen der Atemwege, häufig Nasale Kongestion1des Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des häufig Gastroösophagealer Reflux,

Gastrointestinaltrakts Durchfall

Leber- und Gallenerkrankungen sehr häufig Veränderte Leberfunktionswerte(siehe Abschnitt 4.4)gelegentlich Aminotransferase-Erhöhungassoziiert mit Hepatitis(einschließlich möglicher

Exazerbation einer zugrundeliegenden Hepatitis) und/oder

Gelbsucht1 (siehe Abschnitt 4.4)selten Leberzirrhose, Leberversagen1

Erkrankungen der Haut und des häufig Erythem

Unterhautgewebes

Allgemeine Erkrankungen und sehr häufig Ödeme, Flüssigkeitsretention5

Beschwerden am

Verabreichungsort1 Daten stammen aus der Beobachtung nach Markteinführung, Häufigkeiten basieren auf statistischer Modellierung von

Daten aus Placebo-kontrollierten klinischen Studien.2 Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 9,9% der Patienten unter Bosentan und 9,1% der Patienten unter Placebogemeldet.3 Kopfschmerzen wurden bei 11,5% der Patienten unter Bosentan und 9,8% der Patienten unter Placebo gemeldet.4 Dieser Typ von Nebenwirkungen kann auch in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Erkrankung stehen.5 Ödeme oder Flüssigkeitsretention wurden bei 13,2% der Patienten unter Bosentan und 10,9% der Patienten unter Placebogemeldet.

Nach Markteinführung wurden bei Patienten mit mehreren Begleiterkrankungen und

Begleitmedikationen seltene Fälle von ungeklärter Leberzirrhose nach langandauernder Behandlungmit Tracleer berichtet. Ebenfalls traten seltene Fälle von Leberversagen auf. Diese Fälle bestätigen die

Bedeutung der strikten Einhaltung von regelmäßigen monatlichen Leberenzymwert-Kontrollenwährend der Behandlung mit Tracleer (siehe Abschnitt 4.4).

Das Sicherheitsprofil in der ersten unkontrollierten Studie an Kindern mit Filmtabletten(BREATHE-3: n = 19, Alter im Median: 10 Jahre [3 bis 15 Jahre], offen, Bosentan zweimal täglich2 mg/kg über 12 Wochen) war bei dieser Population demjenigen in den Zulassungsstudien fürerwachsene Patienten mit PAH ähnlich. Die häufigsten Nebenwirkungen in BREATHE-3 waren

Gesichtsrötung/Flush (21%), Kopfschmerzen und veränderte Leberfunktionswerte (je 16%).

Eine Sammelanalyse der unkontrollierten pädiatrischen Studien bei PAH mit Bosentan 32 mg

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (FUTURE-1/2, FUTURE-3/Extension)umfasste insgesamt 100 Kinder, die mit Bosentan 2 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich (n = 33),2 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich (n = 31) oder 4 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich (n = 36)behandelt wurden. Bei der Studieaufnahme waren 6 Patienten zwischen 3 Monaten und 1 Jahr alt,15 Kinder waren zwischen 1 Jahr und weniger als 2 Jahre, und 79 waren zwischen 2 und 12 Jahre alt.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 71,8 Wochen (0,4 bis 258 Wochen).

Das Sicherheitsprofil in dieser Sammelanalyse nicht-kontrollierter pädiatrischer Studien war ähnlichwie das in den Zulassungsstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH, mit Ausnahme von

Infektionen, die häufiger als bei Erwachsenen gemeldet wurden (69,0% vs 41,3%). Dieser Unterschiedin der Infektionshäufigkeit kann zum Teil durch die längere mittlere Behandlungsexposition derpädiatrischen Patienten (Median: 71,8 Wochen) im Vergleich zu den erwachsenen (Median:17,4 Wochen) erklärt werden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen

Atemwege (25%), pulmonal (arterielle) Hypertonie (20%), Nasopharyngitis (17%), Pyrexie (15%),

Erbrechen (13%), Bronchitis (10%), Bauchschmerzen (10%) und Durchfall (10%). Es gab keinerelevanten Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen pädiatrischen Patientenunter 2 und über 2 Jahren. Dies basiert jedoch nur auf der Analyse von 21 Kindern unter 2 Jahren(einschließlich 6 Patienten im Alter von 3 Monaten bis 1 Jahr). Unerwünschte Ereignisse wie

Leberanomalien und Anämie/Hämoglobinabnahme traten bei 9% beziehungsweise 5% derpädiatrischen Patienten auf.

In einer randomisierten Placebo-kontrollierten Studie, durchgeführt an PPHN-Patienten (FUTURE-4),wurden insgesamt 13 Neugeborene mit Bosentan-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen bei einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich behandelt (8 Patienten warenunter Placebo). Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan beziehungsweise Placebo betrug4,5 Tage (0,5 bis 10,0 Tage) beziehungsweise 4,0 Tage (2,5 bis 6,5 Tage). Die häufigstenunerwünschten Ereignisse, die bei den mit Bosentan beziehungsweise mit Placebo behandelten

Patienten auftraten, waren Anämie oder Hämoglobinabnahme (7 bzw. 2 Patienten), generalisierte

Ödeme (3 bzw. 0 Patienten) und Erbrechen (2 bzw. 0 Patienten).

Während der klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerteim Allgemeinen in den ersten 26 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regelallmählich und waren meist asymptomatisch. Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von

Leberzirrhose und Leberversagen berichtet.

Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Anstiege der Aminotransferasewerte könnenbei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach Dosisreduktionspontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

In den 20 zusammengefassten Placebo-kontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Leber-

Aminotransferasewerte um ≥ 3  ONW bei 11,2% der mit Bosentan behandelten Patienten beobachtet- im Vergleich zu 2,4% der Placebo-behandelten Patienten. Erhöhung auf ≥ 8  ONW wurde bei 3,6%der Patienten unter Bosentan und 0,4% der Patienten unter Placebo beobachtet. Erhöhungen der Leber-

Aminotransferasewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (≥ 2 x ONW) assoziiert, ohne Nachweis einer

Gallenstauung bei 0,2% (5 Patienten) unter Bosentan und 0,3% (6 Patienten) unter Placebo.

In der Sammelanalyse der Daten von 100 Kindern mit PAH aus nicht-kontrollierten pädriatischen

Studien, FUTURE-1/2 und FUTURE-3/Extension, wurden Erhöhungen der Leber-

Aminotransferasewerte ≥ 3  ONW bei 2% der Patienten beobachtet.

In der FUTURE-4-Studie mit 13 Neugeborenen mit PPHN und einer Behandlung mit Bosentan2 mg/kg zweimal täglich für weniger als 10 Tage (0,5 bis 10,0 Tage) gab es keine Fälle von Leber-

Aminotransferasen ≥ 3  ONW während der Behandlung, jedoch trat ein Fall von Hepatitis 3 Tagenach Behandlungsende mit Bosentan auf.

In den Placebo-kontrollierten Studien an Erwachsenen wurde über eine Abnahme der

Hämoglobinkonzentration auf weniger als 10 g/dl des Anfangswertes bei 8,0% der mit Bosentanbehandelten Patienten und 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In der Sammelanalyse der Daten von 100 pädiatrischen PAH-Patienten aus nicht-kontrollierten

Studien FUTURE-1/2 und FUTURE-3/Extension wurde über eine Abnahme der

Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl bei 10,0% der Patientenberichtet. Es gab keine Abnahme der Hämoglobinkonzentration auf Werte unter 8 g/dl.

In der FUTURE-4-Studie entwickelten 6 der 13 mit Bosentan behandelten Neugeborenen mit PPHNwährend der Behandlung eine Abnahme der Hämoglobinwerte von innerhalb der Referenzwerte bei

Behandlungsbeginn auf Werte unterhalb der unteren Normgrenze.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2 400 mg und Patienten mit eineranderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2 000 mg/Tag zwei Monatelang verabreicht. Die häufigste Nebenwirkung waren leichte bis mäßige Kopfschmerzen.

Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, die eine aktive Herz-

Kreislauf-Unterstützung erforderlich machen kann. Nach Markteinführung wurde ein Fall einer

Überdosierung von 10 000 mg Bosentan bei einem jugendlichen männlichen Patienten berichtet.

Dieser Patient litt unter Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindelanfällen, Schweißausbrüchen undverschwommenem Sehen. Mit zusätzlichen blutdruckstützenden Maßnahmen erholte er sich innerhalbvon 24 Stunden vollständig. Hinweis: Bosentan kann nicht durch Dialyse aus der systemischen

Zirkulation entfernt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antihypertensiva, ATC-Code: C02KX01

Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) mit einer Affinität zu den Endothelin-

Rezeptoren A und B (ETA und ETB). Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch densystemischen Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens ohne Anstieg der

Herzfrequenz kommt.

Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren. Es kannauch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodelling fördern und ist pro-inflammatorisch. Diese Effekte werden durch die Bindung von Endothelin an ETA- und

ETB-Rezeptoren vermittelt, die im Endothel und in glatten Gefäßmuskelzellen lokalisiert sind. Die

ET-1-Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind bei einigen kardiovaskulären Störungen und

Bindegewebserkrankungen erhöht, einschließlich PAH, Sklerodermie, akuter und chronischer

Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und Arteriosklerose, was einepathogenetische Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen nahelegt. Bei PAH und Herzinsuffizienzsind erhöhte ET-1-Konzentrationen, bei Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, engmit Schweregrad und Prognose dieser Erkrankungen korreliert.

Bosentan konkurriert mit ET-1 und anderen ET-Peptiden um die Bindung an ETA- und

ETB-Rezeptoren. Die Affinität von Bosentan zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1-43 nanomolar) ist etwashöher als zu ETB-Rezeptoren (Ki = 38-730 nanomolar). Bosentan antagonisiert spezifisch

ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.

In Tiermodellen zur pulmonalen Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von Bosentanzur Abnahme des pulmonalen Gefäßwiderstandes und Rückbildung der pulmonal vaskulären undrechtsventrikulären Hypertrophie. In einem Tiermodell zur pulmonalen Fibrose führte Bosentan zur

Reduktion von Kollagenablagerungen in der Lunge.

Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden bei32 (Studie AC-052-351) und 213 (Studie AC-052-352 [BREATHE-1]) erwachsenen Patienten mit

PAH in WHO-Funktionsklasse III-IV durchgeführt (idiopathische/familiäre PAH oder PAHüberwiegend in Assoziation mit Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich62,5 mg Bosentan wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg (in

AC-052-351) und zweimal täglich 125 mg und 250 mg (in AC-052-352) untersucht.

Bosentan wurde zu der laufenden Therapie der Patienten hinzugefügt, die eine Kombination von

Blutverdünnungsmitteln, Vasodilatatoren (z. B. Kalzium-Antagonisten), Diuretika, Sauerstoff und

Digoxin, nicht aber Epoprostenol beinhalten konnte. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo zusätzlich zurlaufenden Therapie.

Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach 12 Wochenbei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte die

Behandlung mit Bosentan zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die Placebo-korrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen76 Meter (p = 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p = 0,0002; Mann-Whitney-U-Test), gemessen zum

Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden

Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant,jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich250 mg behandelten Gruppe.

Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8-wöchiger

Behandlung deutlich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen dauernden doppelblinden

Behandlung erhalten, die bei einem Teil der Patienten durchgeführt wurde.

Eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der

WHO-Funktionsklasse und der Dyspnoe ergab bei 95 Patienten, die dem Dosisarm zweimal täglich125 mg Bosentan in den Placebo-kontrollierten Studien zugeordnet waren, Folgendes: In Woche 8 tratbei 66 Patienten eine Verbesserung auf, 22 waren stabil und bei 7 trat eine Verschlechterung auf. Vonden 22 Patienten, die in Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung undbei 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten mit einer

Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung in Woche 12/16 und 4 eine

Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.

Nur in der ersten Studie wurden invasive hämodynamische Parameter beurteilt. Die Behandlung mit

Bosentan führte zu einem deutlichen Anstieg des Herzindex, assoziiert mit einer signifikanten

Reduktion des pulmonal arteriellen Drucks, des pulmonalen Gefäßwiderstands und des mittlerenrechtsatrialen Drucks.

Die Behandlung mit Bosentan führte zu einer Reduktion der PAH-Symptome. Bei den mit Bosentanbehandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der Gehtests gemessen wurde. Zu

Beginn der Studie AC-052-352 waren 92% der 213 Patienten in WHO-Funktionsklasse III und 8% in

WHO-Funktionsklasse IV eingestuft. Die Behandlung mit Bosentan führte bei 42,4% der Patienten zueiner Verbesserung des funktionellen Schweregrads um eine WHO-Funktionsklasse (Placebo 30,4%).

In beiden Studien war die gesamte Veränderung der WHO-Funktionsklasse bei den Bosentan-

Patienten signifikant besser als bei den Placebo-Patienten. Die Behandlung mit Bosentan war mit einersignifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert im Vergleich zu

Placebo nach 28 Wochen (10,7% vs. 37,1%; p = 0,0015).

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie (AC-052-364[EARLY]) erhielten 185 Patienten mit PAH der WHO-Funktionsklasse II (6-Minuten-Gehstrecke bei

Studienbeginn im Mittel 435 Meter) 4 Wochen lang zweimal täglich 62,5 mg Bosentan, anschließend6 Monate zweimal täglich 125 mg (n = 93) oder Placebo (n = 92). Die in die Studie eingeschlossenen

Patienten waren hinsichtlich der PAH entweder nicht therapiert (n = 156) oder stabil auf Sildenafileingestellt (n = 29). Gemeinsame primäre Endpunkte waren die prozentuale Veränderung despulmonal vaskulären Widerstandes (PVR) und die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke gegenüberdem Ausgangswert nach 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Die untenstehende Tabelle zeigt die im

Prüfplan festgelegten untersuchten Parameter.

PVR (dyn·s/cm5) 6-Minuten-Gehstrecke (m)

Placebo Bosentan Placebo Bosentan(n = 88) (n = 80) (n = 91) (n = 86)

Ausgangswert; Mittelwert 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)(SD)

Veränderung gegenüber dem 128 (465) −69 (475) −8 (79) 11 (74)

Ausgangswert;

Mittelwert (SD)

Behandlungseffekt −22,6% 1995% KI −34, −10 −4, 42p < 0,0001 0,0758

KI = Konfidenzintervall; PVR = pulmonaler vaskulärer Widerstand; SD = Standardabweichung

Die Behandlung mit Bosentan war mit einer Reduktion der Häufigkeit der klinischen

Verschlechterung assoziiert, definiert als Kombination aus symptomatischer Krankheitsprogression,

Hospitalisierung aufgrund von PAH oder Tod, im Vergleich zu Placebo (entsprechend einer

Risikoreduktion von 77%, 95% Konfidenzintervall [KI] 20-94%, p = 0,0114). Der Behandlungseffektwurde insbesondere durch eine Verbesserung im Bereich der symptomatischen Krankheitsprogressionbestimmt. In der Bosentan-Gruppe wurde ein Patient wegen Verschlechterung der PAH hospitalisiertgegenüber drei Hospitalisierungen in der Placebo-Gruppe. Während des 6-monatigen doppelblinden

Studienzeitraumes trat in jeder Behandlungsgruppe nur ein Todesfall auf, daher können keine

Schlussfolgerungen hinsichtlich des Überlebens gezogen werden.

Langzeit-Daten wurden von allen 173 Patienten erhoben, die mit Bosentan in der kontrollierten Phaseder EARLY-Studie behandelt wurden und/oder in ihrer offenen Verlängerungsstudie von Placebo auf

Bosentan umgestellt wurden. Die mittlere Dauer der Bosentan-Exposition betrug 3,6 ± 1,8 Jahre(Bereich bis 6,1 Jahre), wobei 73% der Patienten für mindestens 3 Jahre und 62% für mindestens4 Jahre behandelt wurden. Während der offenen Verlängerungsstudie konnten die Patienten einezusätzliche PAH Behandlung nach Bedarf bekommen. Bei der Mehrzahl der Patienten wurde eineidiopathische oder erbliche PAH (61%) diagnostiziert. Insgesamt 78% der Patienten verblieb in

WHO-Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben waren 90% und 85%nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren88% und 79% der Patienten ohne Verschlechterung ihrer PAH (definiert als Gesamtmortalität,

Lungentransplantation, atriale Septostomie oder Beginn einer intravenösen oder subkutanen

Prostanoid-Behandlung). Der relative Beitrag einer früheren Placebo-Behandlung in der doppelblinden

Phase sowie einer Begleitmedikationen während der offenen Verlängerungsperiode, sind unbekannt.

In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie(AC-052-405 [BREATHE-5]) wurden Patienten in der WHO-Funktionsklasse III mit PAH in

Assoziation mit angeborenen Herzfehlern und Eisenmenger-Physiologie 4 Wochen lang mit zweimaltäglich 62,5 mg Bosentan behandelt, dann weitere 12 Wochen mit zweimal täglich 125 mg (n = 37,wobei bei 31 ein bidirektionaler Shunt, überwiegend Rechts-Links, vorlag). Der primäre Endpunkt der

Studie bestand darin, zu zeigen, dass Bosentan die bestehende Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach16 Wochen verbesserte sich die mittlere Sauerstoffsättigung in der Bosentan-Gruppe um 1,0% (95%

KI -0,7%-2,8%) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 17), was zeigt, dass Bosentan die Hypoxämienicht negativ beeinflusste. In der Bosentan-Gruppe kam es zu einer signifikanten Abnahme desmittleren pulmonal vaskulären Widerstandes (am ausgeprägtesten war dieser Effekt in der Subgruppeder Patienten mit bidirektionalem intrakardialen Shunt). Nach 16 Wochen betrug die mittlere Placebo-korrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p = 0,0079), was eine Verbesserung der

Belastbarkeit widerspiegelt. Sechsundzwanzig Patienten haben in der 24-wöchigen offenen

Verlängerungsphase (AC-052-409) der BREATHE-5 Studie weiterhin Bosentan erhalten (mittlere

Behandlungsdauer = 24,4 ± 2,0 Wochen), und die Wirksamkeit wurde im Allgemeinen beibehalten.

16 Patienten mit PAH in Assoziation mit HIV-Infektion (WHO-Funktionsklasse III) wurden in eineroffenen nicht-vergleichenden Studie (AC-052-362 [BREATHE-4]) 4 Wochen lang mit zweimaltäglich 62,5 mg Bosentan und anschließend für weitere 12 Wochen mit zweimal täglich 125 mg

Bosentan behandelt. Nach 16-wöchiger Behandlung war die Belastbarkeit verglichen mit den

Ausgangswerten signifikant verbessert: die mittlere Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke betrug91,4 Meter im Vergleich zum Ausgangswert von durchschnittlich 332,6 Metern (p < 0,001) bei

Studienbeginn. Es können keine formalen Schlüsse hinsichtlich des Einflusses von Bosentan auf die

Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Studien vor, die eine günstige Auswirkung für eine Tracleer-Behandlung auf das

Überleben von Patienten untersucht haben. Allerdings wurde langfristig der Vitalstatus und damit das

Überleben von allen 235 mit Bosentan behandelten Patienten der zwei Placebo-kontrollierten

Zulassungsstudien (AC-052-351 und AC-052-352) sowie ihren entsprechenden offenen

Verlängerungsstudien dokumentiert. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug bei diesen

Patienten 1,9 ± 0,7 Jahre (Minimaldauer: 0,1 Jahr; Maximaldauer: 3,3 Jahre). Durchschnittlich wurdendie Patienten für 2 ± 0,6 Jahre beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine primäre pulmonalarterielle Hypertonie (72%) und fiel in die WHO-Funktionsklasse III (84%). Bei der Gesamtheit dieser

Patienten betrug die Kaplan-Meier-Überlebensrate 93% bzw. 84% nach einjähriger bzw. zweijähriger

Behandlung mit Bosentan. Bei Patienten mit PAH in Assoziation mit systemischer Sklerose war dieser

Wert geringer. Die berechnete Überlebensrate könnte durch eine Initiierung einer Behandlung mit

Epoprostenol bei 43/235 Patienten beeinflusst worden sein.

Bosentan-Filmtabletten wurden in einer offenen, unkontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patientenmit PAH im Alter von 3 bis 15 Jahren untersucht. Diese Studie war primär als pharmakokinetische

Studie angelegt (siehe Abschnitt 5.2). Die Patienten hatten primäre pulmonale Hypertonie(10 Patienten) oder PAH in Assoziation mit einem angeborenen Herzfehler (9 Patienten) und warenbei Behandlungsbeginn in WHO-Funktionsklasse II (n = 15; 79%) oder WHO-Funktionsklasse III(n = 4; 21%). Die Patienten wurden in drei Körpergewichtsgruppen eingeteilt und über 12 Wochen miteiner Dosis von etwa 2 mg/kg zweimal täglich behandelt. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhieltbereits die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosisblieb während der Studiendauer konstant.

Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst. Der Herzindex stieg in Bezug auf den

Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere pulmonale arterielle Druck nahm um8 mm Hg, der PVR nahm um 389 dyn s cm-5 ab. Die Verbesserungen der hämodynamischen

Parameter in Bezug auf den Ausgangswert traten mit oder ohne gleichzeitige Verabreichung von

Epoprostenol ein. Die Veränderungen der Belastungstest-Parameter in Woche 12 waren in Bezug aufden Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz.

FUTURE-1 war eine offene, unkontrollierte Studie, die mit der Tablette zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen bei einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg zweimal täglich bei 36 Patienten,die zwischen 2 und 11 Jahre alt waren, durchgeführt wurde. Die Studie wurde zunächst als einepharmakokinetische Studie geplant (siehe Abschnitt 5.2). Zu Beginn der Studie hatten die Patientenidiopathische (31 Patienten [86%]) oder familiäre (5 Patienten [14%]) PAH und waren in der

WHO-Funktionsklasse II (n = 23; 64%) oder Klasse III (n = 13; 36%). In der FUTURE-1-Studiebetrug die Behandlungsdauer im Median 13,1 Wochen (8,4 bis 21,1 Wochen). Bei 33 Patienten wurdedie Behandlung mit Bosentan-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zweimaltäglich 4 mg/kg in der unkontrollierten FUTURE-2-Verlängerungsphase über eine mediane

Gesamtbehandlungsdauer von 2,3 Jahren (0,2 bis 5,0 Jahren) fortgesetzt. Zu Beginn der FUTURE-1-

Studie nahmen 9 Patienten Epoprostenol. Neun Patienten wurden neu auf PAH-spezifische

Arzneimittel während der Studie eingestellt. Die Kaplan-Meier-Schätzung für die Ereignisfreiheitbezüglich einer Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplantation oder Hospitalisierung infolge

Verschlechterung der PAH) betrug nach 2 Jahren 78,9%. Die Kaplan-Meier-Schätzung für das

Gesamtüberleben betrug 91,2% nach 2 Jahren.

In dieser offenen, randomisierten Studie mit der 32 mg Bosentan-Tablette zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen wurden 64 Kinder mit stabiler PAH im Alter von 3 Monaten bis11 Jahren über 24 Wochen randomisiert mit Bosentan zweimal täglich 2 mg/kg (n = 33) oder dreimaltäglich 2 mg/kg (n = 31) behandelt. 43 Kinder (67,2%) waren zwischen 2 und 11 Jahre, 15 (23,4%)zwischen 1 und 2 Jahre und 6 (9,4%) zwischen 3 Monaten und 1 Jahr alt. Die Studie wurde primär alseine pharmakokinetische Studie geplant (siehe Abschnitt 5.2) und Wirksamkeitsendpunkte waren reinexploratorisch. Die Ätiologien der PAH, nach Dana-Point-Klassifikation, waren: idiopathische PAH(46%), hereditäre (vererbbare) PAH (3%), PAH in Assoziation mit korrigierender Herzchirurgie(38%) und PAH bei angeborenen Herzfehlern, in Assoziation mit systemisch-pulmonalen Shunts,einschließlich Eisenmenger-Syndrom (13%). Zu Beginn der Studienbehandlung waren diepädiatrischen Patienten in der WHO-Funktionsklasse I (n = 19; 29%), Klasse II (n = 27; 42%) oder

Klasse III (n = 18, 28%). Bei Studieneintritt waren die Patienten mit PAH-Arzneimitteln vorbehandelt(am häufigsten Monotherapie mit Phosphodiesterase Typ-5-Hemmer [Sildenafil; 35,9%],

Monotherapie mit Bosentan [10,9%] bzw. mit einer Kombination von Bosentan, Iloprost und

Sildenafil [10,9%]); sie setzten ihre PAH-Behandlung während der Studie fort.

Zu Studienbeginn hatten weniger als die Hälfte der eingeschlossenen Patienten nur Behandlung mit

Bosentan (45,3% = [29/64]) ohne Kombination mit anderen PAH-Arzneimitteln. 40,6% (26/64) der

Patienten blieben während der 24-wöchigen Studie bei der Bosentan-Monotherapie ohne

Verschlechterung der PAH. Die Analyse der Gesamtpopulation der Studie (64 Patienten) zeigte, dasszumindest die Mehrheit der Patienten, beruhend auf der Bewertung der nicht auf Kinderausgerichteten WHO-Funktionsklasse (97% bei zweimal täglicher, 100% bei dreimal täglicher

Dosierung) und auf dem klinischen Gesamteindruck des Arztes (94% bei zweimal täglicher, 93% beidreimal täglicher Dosierung), während der Behandlungsperiode stabil blieb (d.h. ohne

Verschlechterung). Die Kaplan-Meier-Schätzung für die Ereignisfreiheit bezüglich einer

Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplantation oder Hospitalisierung infolge PAH

Verschlechterung) betrug nach 24 Wochen 96,9%, in der zweimal täglich bzw. 96,7% in der dreimaltäglich behandelten Gruppe.

Es gab keinen Beweis für einen klinischen Vorteil der Dosierung von dreimal täglich 2 mg/kg im

Vergleich zu zweimal täglich 2 mg/kg.

Die Studie war eine doppelblinde Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie bei Früh- oder

Neugeborenen (Gestationsalter 36-42 Wochen) mit PPHN. Patienten mit suboptimaler Reaktion aufinhaliertes Stickstoffmonoxid (iNO) trotz einer Beatmung von mindestens 4 Stunden wurdenzusätzlich mit Bosentan-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zweimal täglichin einer Dosierung von 2 mg/kg (n = 13) oder Placebo (n = 8) über Magensonde bis zur vollständigeniNO-Beatmungsentwöhnung oder bis zum Therapieversagen (definiert als Notwendigkeit einerextrakorporalen Membranoxygenierung [ECMO] oder Initiierung eines alternativen pulmonalen

Vasodilatators) maximal 14 Tage lang behandelt.

Die mittlere Behandlungsexposition während der Studie betrug in der Bosentan-Gruppe 4,5 Tage(0,5 bis 10,0 Tage) und in der Placebo-Gruppe 4,0 Tage (2,5 bis 6,5 Tage).

Die Ergebnisse zeigten keinen zusätzlichen Nutzen von Bosentan in dieser Population:

- Die mittlere Zeit bis zur vollständigen iNO-Beatmungsentwöhnung betrug 3,7 Tage(95% Konfidenzintervall [KI] 1,17; 6,95) unter Bosentan und 2,9 Tage (95% KI 1,26; 4,23)unter Placebo (p = 0,34).

- Die mittlere Zeit bis zur vollständigen Entwöhnung von der mechanischen Beatmung betrug10,8 Tage (95% KI 3,21; 12,21 Tage) unter Bosentan und 8,6 Tage (95% KI 3,71; 9,66 Tage)unter Placebo (p = 0,24).

- Bei einem Patienten aus der Bosentan-Gruppe trat ein Therapieversagen (definiert als

Notwendigkeit für ECMO laut Protokoll) auf, das basierend auf steigenden Oxygenierungs-

Index-Werten innerhalb von 8 h nach der ersten Gabe der Studienmedikation festgestellt wurde.

Der Patient erholte sich innerhalb der Nachbeobachtungszeit von 60 Tagen.

Die Kombination von Bosentan und Epoprostenol wurde in zwei Studien untersucht: AC-052-355(BREATHE-2) und AC-052-356 (BREATHE-3). Bei AC-052-355 handelte es sich um einemultizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie mit Bosentan vs. Placebo, an der33 Patienten mit schwerer PAH teilnahmen, die gleichzeitig Epoprostenol erhielten. Bei AC-052-356handelte es sich um eine offene, unkontrollierte Studie. Während der 12-wöchigen Studie erhielten10 der 19 pädiatrischen Patienten gleichzeitig Bosentan und Epoprostenol. Das Sicherheitsprofil der

Kombination unterschied sich nicht von dem für die jeweiligen Einzelsubstanzen erwarteten

Sicherheitsprofil, und die Kombinationstherapie wurde von Kindern und Erwachsenen gut vertragen.

Die klinische Wirksamkeit der Kombination konnte noch nicht belegt werden.

Es wurden zwei multizentrische, randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudien an122 (Studie AC-052-401 [RAPIDS-1]) und 190 (Studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) erwachsenen

Patienten mit systemischer Sklerose und digitalen Ulzerationen (entweder bestehende digitale

Ulzerationen oder anamnestisch bekannte digitale Ulzerationen innerhalb des vorangehenden Jahres)durchgeführt. In der Studie AC-052-331 mussten die Patienten mindestens ein kürzlich aufgetretenesdigitales Ulkus aufweisen. In beiden Studien zusammen litten 85% der Patienten zu Studienbeginn(Baseline) an aktiven digitalen Ulzerationen. Nach der 4-wöchigen Einleitungstherapie mit zweimaltäglich 62,5 mg Bosentan betrug die untersuchte Erhaltungsdosis in beiden Studien zweimal täglich125 mg. Die doppelblinde Behandlungsphase betrug in der Studie AC-052-401 16 Wochen und in

Studie AC-052-331 24 Wochen.

Basistherapien für systemische Sklerose und digitale Ulzerationen waren erlaubt, wenn deren

Dosierungen im Verlauf des Monats vor Beginn der Behandlung sowie während des doppelblinden

Studienabschnitts konstant blieben.

In beiden Studien war die Gesamtzahl neuer digitaler Ulzerationen während der Behandlungsperiodeals primärer Endpunkt definiert. Während der Therapiedauer führte die Behandlung mit Bosentangegenüber Placebo zu einer geringeren Anzahl neuer digitaler Ulzerationen. In der Studie AC-052-401entwickelten die Patienten in der Bosentan-Gruppe während der 16-wöchigen, doppelblinden

Behandlungsphase durchschnittlich 1,4 neue digitale Ulzerationen, verglichen mit 2,7 neuen digitalen

Ulzerationen in der Placebo-Gruppe (p = 0,0042). In der Studie AC-052-331 betrugen diekorrespondierenden Werte während der 24-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase 1,9 bzw.2,7 neue digitale Ulzerationen (p = 0,0351). Im Verlauf beider Studien kam es bei den mit Bosentanbehandelten Patienten im Vergleich zur Placebo-Gruppe seltener zur Entwicklung multipler neuerdigitaler Ulzerationen; darüber hinaus verging bei diesen Patienten mehr Zeit bis zum Auftreten dereinzelnen neuen digitalen Uzeration als in der Placebo-Gruppe. Der Effekt von Bosentan auf die

Verminderung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen war bei Patienten mit multiplen digitalen

Ulzerationen stärker ausgeprägt.

In beiden Studien wurde kein Einfluss von Bosentan auf die Abheilungsdauer der digitalen

Ulzerationen beobachtet.

Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde hauptsächlich an gesunden Probanden untersucht.

Limitierte Daten von Patienten zeigen, dass die systemische Verfügbarkeit von Bosentan beierwachsenen Patienten mit PAH etwa zweimal höher ist als bei gesunden erwachsenen Probanden.

Bei gesunden Erwachsenen hat Bosentan eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearanceund Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiterenzeitlichen Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mgproportional zur Dosis. Bei höheren oralen Dosen steigen Cmax und AUC unterproportional zur Dosisan.

Bei gesunden Probanden beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan ungefähr 50%. Sie wirddurch Nahrungsmittel nicht beeinträchtigt. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach3-5 Stunden erreicht.

Bosentan wird stark (> 98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringtnicht in Erythrozyten ein.

Das Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von250 mg bestimmt.

Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance 8,2 l/h. Dieterminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 5,4 Stunden.

Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50-65% der

Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine

Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-state-Bedingungen werdeninnerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht.

Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist. Dieser Metabolitwird überwiegend unverändert über die Galle ausgeschieden. Bei erwachsenen Patienten ist diesystemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten größer als bei gesunden Probanden. Bei Patientenmit Hinweisen auf das Vorliegen einer Cholestase kann die systemische Verfügbarkeit des aktiven

Metaboliten erhöht sein.

Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, möglicherweise auch von CYP2C19 und

P-Glykoprotein. In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten-Kulturen die Gallensalz-Export-Pumpe.

In-vitro-Daten zeigten, dass Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die untersuchten

CYP-Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher ist nicht zu erwarten,dass Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzymeverstoffwechselten Arzneimittel führt.

Bosentan wird nach hepatischer Metabolisierung in der Leber durch die Cytochrom P450-Isoenzyme

CYP3A4 und CYP2C9 durch biliäre Exkretion ausgeschieden. Weniger als 3% einer oralverabreichten Dosis finden sich im Urin.

Aufgrund der untersuchten Aspekte jedes einzelnen Parameters ist nicht zu erwarten, dass die

Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen in relevantem Umfang durch Geschlecht,

Körpergewicht, Rasse oder Alter beeinflusst wird.

Kinder

Die Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten wurde in 4 klinischen Studien (BREATHE-3,

FUTURE-1, FUTURE-3 und FUTURE-4; siehe Abschnitt 5.1) untersucht. Aufgrund der begrenzten

Daten bei Kindern unter 2 Jahren bleibt die Pharmakokinetik in dieser Altersklasse nicht gutcharakterisiert.

Die Studie AC-052-356 (BREATHE-3) untersuchte die Pharmakokinetik nach Verabreichung von

Einzel- und Mehrfachdosen der Bosentan-Filmtablette bei 19 Kindern im Alter von 3 bis 15 Jahren mit

PAH, die auf Basis ihres Körpergewichts mit Dosen von 2 mg/kg zweimal täglich therapiert wurden.

In dieser Studie nahm die systemische Verfügbarkeit von Bosentan über die Zeit so ab, wie es von den

Enzym-induzierenden Eigenschaften von Bosentan bekannt ist. Die mittleren AUC (CV%)-Werte von

Bosentan bei pädiatrischen Patienten, die mit zweimal täglich 31,25 mg, 62,5 mg oder 125 mgbehandelt wurden, lagen jeweils bei 3 496 (49), 5 428 (79) und 6 124 (27) ng h/ml und waren niedrigerals der Wert von 8 149 (47) ng h/ml, der bei erwachsenen Patienten mit PAH, die zweimal täglich125 mg erhielten, beobachtet wurde. Im Steady-state betrug die systemische Verfügbarkeit beipädiatrischen Patienten in den Gewichtsgruppen mit 10-20 kg, 20-40 kg und > 40 kg im Vergleich zursystemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen 43%, 67% bzw. 75%.

In der Studie AC-052-365 (FUTURE-1) erhielten 36 Kinder mit PAH im Alter von 2-11 Jahren

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Es wurde keine lineare

Dosisabhängigkeit beobachtet. Im Steady-State waren die Plasmakonzentrationen von Bosentan unddie AUCnach oraler Gabe von 2 und 4 mg/kg ähnlich (AUC: 3 577 ng h/ml und 3 371 ng·h/ml beizweimal täglich 2 mg/kg bzw. zweimal täglich 4 mg/kg). Die durchschnittliche Exposition gegenüber

Bosentan entsprach bei diesen Kindern etwa der Hälfte der Exposition bei Erwachsenen bei einer

Erhaltungsdosis von 125 mg zweimal täglich, zeigte aber eine beträchtliche Überlappung mit den

Expositionen bei Erwachsenen.

In der Studie AC-052-373 (FUTURE-3) mit den Tabletten zur Herstellung einer Suspension zur

Einnahme war die Exposition von Bosentan bei den zweimal täglich mit 2 mg/kg behandelten

Patienten vergleichbar mit der Bosentan-Exposition in der FUTURE-1-Studie. In der

Gesamtpopulation (n = 31) ergab die Dosierung von zweimal täglich 2 mg/kg eine tägliche Expositionvon 8 535 ng h/ml; AUC war 4 268 ng h/ml (CV: 61%). Bei Patienten zwischen 3 Monaten und2 Jahren war die tägliche Exposition 7 879 ng h/ml; AUC war 3 939 ng·h/ml (CV: 72%). Bei

Patienten zwischen 3 Monaten und 1 Jahr (n = 2) war AUC 5 914 ng h/ml (CV: 85%) und bei

Patienten zwischen 1 und 2 Jahren (n = 7) war AUC 3 507 ng h/ml (CV: 70%). Bei den Patientenüber 2 Jahre (n = 22) erreichte die tägliche Exposition 8 820 ng h/ml; AUC war 4 410 ng h/ml(CV: 58%). Die Dosierung von Bosentan dreimal täglich 2 mg/kg erhöhe die Exposition nicht. Dietägliche Exposition betrug 7 275 ng h/ml (CV: 83%, n = 27).

Die Ergebnisse der Studien BREATHE-3, FUTURE-1 und FUTURE-3 zeigen, dass bei der

Behandlung von Kindern mit Bosentan bereits bei niedrigeren Dosen ein Plateau im Vergleich zu

Erwachsenen erreicht wird und dass Dosierungen über 2 mg/kg zweimal täglich (4 mg/kg zweimaltäglich oder 2 mg/kg dreimal täglich) bei Kindern nicht zu einer erhöhten Exposition gegenüber

Bosentan führen.

In der Studie AC-052-391 (FUTURE-4), die bei Neugeborenen durchgeführt wurde, stiegen die

Bosentan-Konzentrationen im ersten Dosisinterval langsam und kontinuierlich an, was in einergeringen Exposition (AUC0-12 in Vollblut: 164 ng h/ml, n = 11) resultierte. Im Steady-state betrug die

AUC in Vollblut 6 165 ng h/ml (CV: 133%, n = 7), was vergleichbar mit der bei erwachsenen

PAH-Patienten beobachteten Exposition war, die zweimal täglich 125 mg erhalten hatten, wobei das

Blut/Plasma-Verteilungsverhältnis von 0,6 berücksichtigt wurde.

Die Auswirkungen dieser Befunde auf die Hepatotoxizität sind nicht bekannt. Das Geschlecht sowiedie gleichzeitige intravenöse Verabreichung von Epoprostenol hatten keinen signifikanten Einfluss aufdie Pharmakokinetik von Bosentan.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden keinerelevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei diesen Patienten war die Flächeunter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Fließgleichgewicht (steady-state AUC) von Bosentan 9%höher und die des aktiven Metaboliten, Ro 48-5033, 33% höher als bei gesunden Probanden.

Die Wirkung einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) auf die

Pharmakokinetik von Bosentan und seinem primären Metaboliten Ro 48-5033 wurde in einer Studiemit 5 Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit portaler Hypertension(Pfortaderhochdruck) und Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B sowie mit 3 Patienten mit

PAH anderer Ursachen und normaler Leberfunktion, untersucht. Bei den Patienten mit Child-Pugh-

Klasse B-Leberfunktionsstörung betrug die mittlere (95% KI) steady-state AUC von Bosentan360 (212-613) ng h/ml, d.h. 4,7 mal höher und die mittlere steady-state AUC des aktiven Metaboliten

Ro 48-5033 betrug 106 (58,4-192) ng h/ml, d.h. 12,4 mal höher als bei den Patienten mit normaler

Leberfunktion (Bosentan: mittlere [95% KI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng h/ml; Ro 48-5033: mittlere[95% KI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng h/ml). Obwohl die Zahl der eingeschlossenen Patienten begrenztwar und die Patienten eine hohe Variabilität aufwiesen, zeigen diese Daten eine deutliche Zunahmeder Exposition gegenüber Bosentan und seinem primären Metaboliten Ro 48-5033 bei Patienten mitmäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B).

Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh-

Klasse C nicht untersucht. Tracleer ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse B oder C) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min) sanken die

Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler

Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten aufungefähr das Doppelte erhöht. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund derphysikalisch-chemischen Eigenschaften und des hohen plasmaproteingebundenen Anteils ist nichtdavon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in signifikantem Ausmaß aus der systemischen

Zirkulation entfernt wird (siehe Abschnitt 4.2).

Im Mausmodell ergab eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie bei Plasmakonzentrationen, die 2- bis4-fach über den Plasmakonzentrationen bei human-therapeutischer Dosis lagen, einen Anstieg derkombinierten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen bei männlichen, nicht jedochbei weiblichen Mäusen. Im Rattenmodell führte die orale Verabreichung von Bosentan über zwei

Jahre bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Ratten zu einem geringen, signifikanten Anstieg derkombinierten Inzidenz von follikulären Adenomen und Karzinomen der Schilddrüse. Die dabeiverwendeten Plasmakonzentrationen lagen 9- bis 14-fach über den Plasmakonzentrationen, die beihuman-therapeutischer Dosis erreicht werden. Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefennegativ. Bei Ratten gab es Hinweise auf leichte Schilddrüsenhormonstörungen durch Bosentan.

Allerdings gab es keine Hinweise, dass Bosentan bei Menschen die Schilddrüsenfunktionbeeinträchtigt (Thyroxin, TSH).

Die Wirkung von Bosentan auf die mitochondriale Funktion ist nicht bekannt.

Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationennach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen,einschließlich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der großen Gefäße, waren dosisabhängig.

Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungenund denen von ET-Knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen imgebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden (siehe

Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.6).

Die Entwicklung einer Tubulusatrophie in den Hoden sowie eine Beeinträchtigung der Fertilitätwurden mit der Langzeitgabe von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei Nagetieren in Verbindunggebracht.

Bei Fertilitätsstudien mit männlichen und weiblichen Ratten konnten keine Auswirkungen auf

Spermienzahl, -motilität und -vitalität oder auf Paarungsverhalten und Fruchtbarkeit bei 21- bzw.43-fachen Plasmakonzentrationen im Vergleich zum erwarteten human-therapeutischen Bereichbeobachtet werden. Es gab auch keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung des Embryosvor der Implantation oder auf die Implantation selbst.

Eine leicht erhöhte Inzidenz einer Atrophie der Hodentubuli wurde bei Ratten beobachtet, denen oral

Bosentan in einer so geringen Dosis wie 125 mg/kg/Tag (das ca. 4-fache der maximalen empfohlenen

Humandosis [MRHD] und der niedrigsten getesteten Dosierung) zwei Jahre lang gegeben wurde abernicht bei Gabe einer höheren Dosierung bis zu 1 500 mg/kg/Tag (etwa 50-fache der MRHD) über6 Monate. In einer Toxizitätsstudie bei Jungtieren von Ratten, die vom Tag 4 nach der Geburt bis zum

Erwachsenenalter behandelt wurden, wurde verringertes absolutes Gewicht der Hoden und

Nebenhoden sowie eine reduzierte Anzahl Spermien in den Nebenhoden nach dem Absetzenbeobachtet. Der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) betrug das 21-fache (am Tag 21 nachder Geburt) beziehungsweise das 2,3-fache (am Tag 69 nach der Geburt) der humantherapeutischen

Exposition.

Allerdings wurden keine Effekte auf die allgemeine Entwicklung, das Wachstum, die sensorische undkognitive Funktion sowie die Reproduktionsleistung bei Jungtieren mit dem 7-fachen (bei männlichen

Ratten) und dem 19-fachen (bei weiblichen Ratten) der humantherapeutischen Dosis am Tag 21 nachder Geburt festgestellt. Im Erwachsenenalter (Tag 69 nach der Geburt) wurden keine Effekte von

Bosentan bei dem 1,3-fachen (Männchen) bzw. dem 2,6-fachen (Weibchen) der therapeutischen

Exposition bei Kindern mit PAH festgestellt.

Maisstärke

Vorverkleisterte Stärke

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Povidon

Glyceroldibehenat (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Hypromellose

Triacetin

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Ethylcellulose

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für weiße hochdichte Polyethylenflaschen: Nach Anbruch innerhalb von 30 Tagen aufbrauchen.

Für PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blister:

Nicht über 25 °C lagern.

Für weiße hochdichte Polyethylenflaschen:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Tracleer 62,5 mg Filmtabletten

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blister mit 14 Filmtabletten.

Die Packungen enthalten 14, 56 oder 112 Tabletten.

Weiße hochdichte Polyethylenflaschen mit einem Silikagel-Trockenmittel mit 56 Filmtabletten.

Die Packungen enthalten 56 Filmtabletten.

Tracleer 125 mg Filmtabletten

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blister mit 14 Filmtabletten.

Die Packungen enthalten 56 oder 112 Filmtabletten.

Weiße hochdichte Polyethylenflaschen mit einem Silikagel-Trockenmittel mit 56 Filmtabletten.

Die Packungen enthalten 56 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Tracleer 62,5 mg Filmtabletten

EU/1/02/220/001

EU/1/02/220/002

EU/1/02/220/003

EU/1/02/220/007

Tracleer 125 mg Filmtabletten

EU/1/02/220/004

EU/1/02/220/005

EU/1/02/220/008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Mai 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. April 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel Agentur: http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.