TRABECTEDIN ACCORD 0.25mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Trabectedin Accord 0,25 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Trabectedin Accord 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Trabectedin Accord 0,25 mg

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 0,25 mg Trabectedin.

Ein ml rekonstituierte Lösung enthält 0,05 mg Trabectedin.

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 2 mg Kalium und 0,1 g Saccharose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Trabectedin Accord 1 mg

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 1 mg Trabectedin.

Ein ml rekonstituierte Lösung enthält 0,05 mg Trabectedin.

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 8 mg Kalium und 0,4 g Saccharose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats).

Weißes bis weißliches Pulver.

Trabectedin Accord wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen

Weichteilsarkoms nach Versagen von Anthrazyklinen und Ifosfamid bzw. bei Patienten, bei denensich die Anwendung dieser Mittel nicht eignet. Die Wirksamkeitsdaten basieren vorwiegend auf

Patienten mit Liposarkom und Leiomyosarkom.

Trabectedin Accord in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD) wirdangewendet bei Patientinnen zur Behandlung eines platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidivs.

Trabectedin Accord muss unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Chemotherapien erfahrenen

Arztes angewendet werden. Sein Einsatz sollte auf qualifizierte Onkologen oder sonstige auf die Gabevon zytotoxischen Substanzen spezialisierte medizinische Fachkreise beschränkt bleiben.

Für die Behandlung des Weichteilsarkoms beträgt die empfohlene Dosis 1,5 mg/m2 Körperoberfläche,gegeben als intravenöse Infusion über 24 Stunden mit einem dreiwöchigen Intervall zwischen den

Therapiezyklen.

Für die Behandlung des Ovarialkarzinoms wird Trabectedin alle drei Wochen als 3-stündige Infusionin einer Dosis von 1,1 mg/m2 unmittelbar nach PLD 30 mg/m2 gegeben. Zur Minimierung des Risikosvon PLD-Infusionsreaktionen darf die initiale Dosis in einer Infusionsgeschwindigkeit von höchstens1 mg/Minute gegeben werden. Wenn keine Infusionsreaktion beobachtet wird, können dienachfolgenden PLD-Infusionen über einen 1-stündigen Zeitraum gegeben werden (spezielle Hinweisezur Anwendung finden Sie auch in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels(Fachinformation; Summary of Product Characteristics, SmPC) zu PLD).

Alle Patienten müssen 30 Minuten vor PLD (in Kombinationstherapie) oder Trabectedin (in

Monotherapie) eine intravenöse Gabe von Kortikosteroiden wie z. B. 20 mg Dexamethason erhalten.

Dies dient nicht nur der antiemetischen Prophylaxe, sondern scheint auch hepatoprotektive Wirkungenzu haben. Weitere Antiemetika können nach Bedarf gegeben werden.

Die folgenden Kriterien müssen erfüllt sein, damit eine Behandlung mit Trabectedin Accord möglichist:

- absolute Neutrophilenzahl (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1.500/mm3

- Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3

- Bilirubin ≤ obere Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN)

- Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (falls die Erhöhung ossären Ursprungs ist, sollten die

Leberisoenzyme 5-Nukleotidase oder Gammaglutamyltranspeptidase (GGT) berücksichtigtwerden)

- Albumin ≥ 25 g/l

- Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN

- Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (Monotherapie), Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 µmol/l)oder Kreatininclearance ≥ 60 ml/min (Kombinationstherapie)

- Kreatinphosphokinase (Creatine Phosphokinase, CPK) ≤ 2,5 x ULN

- Hämoglobin ≥ 9 g/dl

Vor einer erneuten Behandlung müssen die gleichen Kriterien wie oben erfüllt sein. Ansonsten mussdie Behandlung um bis zu 3 Wochen verschoben werden bis die Kriterien erfüllt sind.

Eine zusätzliche Überwachung der hämatologischen Parameter Bilirubin, alkalische Phosphatase,

Aminotransferasen und CPK sollte in den ersten beiden Zyklen der Therapie wöchentlich erfolgen undmindestens einmal zwischen den Behandlungen in nachfolgenden Zyklen.

In allen Zyklen sollte die gleiche Dosis gegeben werden, vorausgesetzt es treten keine Toxizitäten der

Grade 3-4 auf und der Patient erfüllt die Kriterien für eine erneute Behandlung.

Vor einer erneuten Behandlung müssen die Patienten die oben definierten Ausgangskriterien erfüllen.

Sollten zu irgendeinem Zeitpunkt eine oder mehrere der folgenden Ereignisse zwischen den

Behandlungszyklen auftreten, muss die Dosis für die nachfolgenden Zyklen um eine Stufeentsprechend untenstehender Tabelle 1 reduziert werden:

- Neutropenie < 500/mm3 über länger als 5 Tage anhaltend oder assoziiert mit Fieber oder

- Thrombozytopenie < 25 000/mm3

- Anstieg des Bilirubin > obere Normgrenze (ULN) und/oder alkalische

Phosphatase > 2,5 x ULN

- Anstieg der Aminotransferasen (AST oder ALT) > 2,5 x ULN (Monotherapie) oder > 5 x ULN(Kombinationstherapie), der sich bis Tag 21 nicht normalisiert hat

- Jegliche Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades (wie Übelkeit, Erbrechen, Abgeschlagenheit)

Wurde eine Dosis aufgrund einer Toxizität reduziert, wird eine Dosiseskalation in den nachfolgenden

Zyklen nicht empfohlen. Wenn es bei einem Patienten, der klinisch profitiert, in den nachfolgenden

Zyklen erneut zu einer dieser Toxizitäten kommen sollte, kann die Dosis weiter reduziert werden(siehe unten). Bei Auftreten einer hämatologischen Toxizität können Kolonie-stimulierende Faktorennach lokal üblicher Standardpraxis gegeben werden.

Tabelle 1: Tabelle zur Dosismodifikation von Trabectedin Accord (monotherapeutisch bei

Weichteilsarkomen (WTS) oder in Kombinationstherapie bei Ovarialkarzinomen) und PLD

Weichteilsarkom Ovarialkarzinom

Trabectedin Accord Trabectedin Accord PLD

Startdosis 1,5 mg/m2 1,1 mg/m2 30 mg/m2

Erste Dosisreduktion 1,2 mg/m2 0,9 mg/m2 25 mg/m2

Zweite Dosisreduktion 1 mg/m2 0,75 mg/m2 20 mg/m2

Siehe SmPC zu PLD für ausführlichere Angaben zu Dosisanpassungen von PLD.

Für den Fall, dass weitere Dosisreduktionen notwendig sind, sollte eine Beendigung der Behandlungin Betracht gezogen werden.

In den klinischen Prüfungen waren keine Grenzen für die Zahl der durchzuführenden Zyklenfestgelegt worden. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt wie ein klinischer Nutzen festgestelltwerden konnte. Trabectedin wurde über 6 Zyklen oder mehr bei 29,5 % der Patienten, die mit der

Monotherapie behandelt wurden, und bei 52 % der Patienten, die die Kombinationsbehandlungerhielten, angewendet. Diese Monotherapie kam bis zu 38 Zyklen lang zur Anwendung, die

Kombinationsbehandlung bis zu 21 Therapiezyklen. Bei mit multiplen Zyklen behandelten Patientenwurden keine kumulativen Toxizitäten beobachtet.

Trabectedin Accord sollte bei Kindern im Alter unter 18 Jahren mit pädiatrischen Sarkomen nichtangewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit bestehen (siehe 5.1 zu Ergebnisseneiner Studie zu pädiatrischen Sarkomen).

Es wurden keine Studien speziell bei älteren Menschen durchgeführt. Insgesamt waren 20 % der1.164 Patienten in der integrierten Analyse zur Sicherheit der klinischen Prüfungen in der

Monotherapie über 65 Jahre alt. Von den 333 Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die Trabectedin in

Kombination mit PLD erhielten, waren 24 % mindestens 65 Jahre alt und 6 % über 75 Jahre alt. Eswurden keine relevanten Unterschiede im Sicherheitsprofil bei dieser Patientenpopulation festgestellt.

Es hat den Anschein als würden die Plasma-Clearance und das Distributionsvolumen von Trabectedindurch das Alter nicht beeinflusst. Daher werden Dosisanpassungen, die allein auf Alterskriterienbasieren, nicht routinemäßig empfohlen.

Es wird zu besonderer Vorsicht bei Patienten mit einer Leberfunktionseinschränkung geraten und eskönnen Dosisanpassungen erforderlich werden, da die systemische Exposition gegenüber Trabectedinerhöht ist und das Risiko einer Hepatotoxizität erhöht sein kann. Patienten mit erhöhten Bilirubin-

Spiegeln im Serum als Ausgangswert dürfen nicht mit Trabectedin Accord behandelt werden.

Während der Behandlung mit Trabectedin Accord sollten die Ergebnisse der Leberfunktionstestsüberwacht werden, da möglicherweise Dosisanpassungen angezeigt sind (siehe Tabelle 1 und

Abschnitt 4.4).

Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min bei alleiniger

Anwendung, und < 60 ml/min in der Kombinationstherapie) wurden nicht durchgeführt, so dass

Trabectedin Accord bei dieser Patientenpopulation nicht angewendet werden darf (siehe

Abschnitt 4.4). Angesichts der pharmakokinetischen Eigenschaften von Trabectedin (siehe

Abschnitt 5.2) erscheinen Dosisanpassungen bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer

Nierenfunktionseinschränkung nicht gerechtfertigt.

Es wird dringlich empfohlen, eine intravenöse Gabe über einen zentralen Venenkatheter vorzunehmen(siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

- Überempfindlichkeit gegen Trabectedin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Begleitende schwere oder unkontrollierte Infektion.

- Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

- Kombinierte Anwendung mit Gelbfiebervakzin (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten müssen bestimmte die Leberfunktionsparameter betreffende Kriterien erfüllen, um die

Behandlung mit Trabectedin Accord beginnen zu können. Da die systemische Exposition gegenüber

Trabectedin aufgrund der Leberfunktionseinschränkung im Durchschnitt etwa doppelt so hoch ist(siehe Abschnitt 5.2) und daher das Risiko für Toxizitäten erhöht sein kann, müssen Patienten mitklinisch relevanten Lebererkrankungen wie einer aktiven chronischen Hepatitis engmaschigkontrolliert und die Dosis erforderlichenfalls angepasst werden. Patienten mit erhöhten Bilirubin-

Spiegeln im Serum dürfen nicht mit Trabectedin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Kreatinin-Clearance muss vor und während der Behandlung überwacht werden. Trabectedin

Accord darf in Monotherapie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und in

Kombinationstherapie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min nicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Sehr häufig wurde im Zusammenhang mit einer Trabectedin-Therapie über Neutropenien und

Thrombozytopenien Grad 3 oder 4 berichtet. Ein großes Blutbild einschließlich Differentialblutbildund Thrombozytenzahl muss jeweils vor Beginn der Therapie, in den ersten beiden

Behandlungszyklen wöchentlich und im Weiteren dann jeweils einmal zwischen den

Behandlungszyklen angefertigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten, die Fieber entwickeln, sollten unverzüglich einen Arzt konsultieren. In diesem Fall solltesofort mit einer aktiven supportiven Behandlung begonnen werden.

Trabectedin Accord darf Patienten mit einer Neutrophilenzahl von weniger als 1.500 Zellen/mm3 undeiner Thrombozytenzahl von weniger als 100 000 Zellen/mm3 bei Therapiebeginn nicht gegebenwerden. Wenn eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 500 Zellen/mm3) längerals 5 Tage lang anhält oder assoziiert mit Fieber oder einer Infektion auftritt, wird eine Dosisreduktionempfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Übelkeit und Erbrechen

Alle Patienten müssen prophylaktisch eine antiemetische Therapie mit Kortikosteroiden wie

Dexamethason erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Rhabdomyolyse und schwere CPK-Erhöhungen (> 5 x ULN)

Trabectedin darf nicht bei Patienten mit einer CPK > 2,5 x ULN angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2). Über eine Rhabdomyolyse wurde gelegentlich berichtet, gewöhnlich in

Zusammenhang mit einer Myelotoxizität, schwergradigen Veränderungen bei den Leberwertenund/oder Nieren- bzw. Multiorganversagen. Daher sollte die CPK engmaschig überwacht werden,wenn bei einem Patienten eine oder mehrere dieser Toxizitäten oder Muskelschwäche bzw.

Muskelschmerzen auftreten. Bei Auftreten einer Rhabdomyolyse müssen unverzüglich supportive

Maßnahmen wie eine parenterale Hydration, eine Alkalinisierung des Urins und eine Dialyseeingeleitet werden, je nachdem was indiziert ist. Die Behandlung mit Trabectedin Accord mussabgesetzt werden, bis sich der Patient vollständig erholt hat.

Vorsicht ist geboten, wenn mit einer Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittel (z. B. Statine)begleitend mit Trabectedin angewendet werden, da sich dadurch das Risiko einer Rhabdomyolyseerhöhen kann.

Leberfunktionstest (LFT)-Auffälligkeiten

Reversible akute Erhöhungen der Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT)wurden bei den meisten Patienten berichtet. Trabectedin Accord darf nicht bei Patienten mit erhöhtem

Bilirubin angewendet werden. Bei Patienten mit erhöhten Werten für AST, ALT und alkalische

Phosphatase zwischen den Behandlungszyklen können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.2).

Es wird dringend empfohlen, einen zentralvenösen Zugang zu benutzen (siehe Abschnitt 4.2). Die

Patienten können eine potentiell schwere Reaktion an der Injektionsstelle entwickeln, wenn

Trabectedin über einen peripheren venösen Zugang gegeben wird.

Die extravasale Verabreichung von Trabectedin kann eine Gewebenekrose hervorrufen, die ein

Debridement erforderlich macht. Es gibt kein spezifisches Antidot gegen extravasal verabreichtes

Trabectedin. Für den Fall einer Extravasation ist nach der lokal üblichen Standardpraxis vorzugehen.

In Zusammenhang mit der Verabreichung von Trabectedin allein oder in Kombination mit PLDwurden in Erfahrungen nach der Inverkehrbringung Überempfindlichkeitsreaktionen, sehr selten mittödlichem Ausgang, gemeldet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Die Patienten sollten auf kardiale Nebenwirkungen oder Herzmuskeldysfunktion überwacht werden.

Eine gründliche Herzuntersuchung, einschließlich der Bestimmung der linksventrikulären

Ejektionsfraktion (LVEF) mittels Echokardiographie oder MUGA-Scan (Multigated Acquisition

Scan) sollte vor Beginn der Therapie mit Trabectedin und danach in Abständen von 2 bis 3 Monatenbis zum Absetzen der Therapie mit Trabectedin durchgeführt werden.

Patienten mit einer LVEF unter dem unteren Normalwert (LVEF < LLN), vor einer kumulativen

Anthracyclin-Dosis von > 300 mg/m2, im Alter über 65 Jahre oder mit einer kardiovaskulären

Erkrankung in der Vorgeschichte (vor allem jene mit kardialer Medikation) können ein erhöhtes

Risiko einer kardialen Dysfunktion bei einer Behandlung mit Trabectedin als Monotherapie oder in

Kombination mit Doxorubicin aufweisen.

Bei Patienten mit kardialen Nebenwirkungen Grad 3 oder 4, die auf eine Kardiomyopathie hinweisen,oder bei Patienten mit einer LVEF, die unter den LLN fällt (beurteilt als entweder absolute Abnahmeder LVEF ≥ 15 % oder < LLN mit einer absoluten Abnahme ≥ 5 %) sollte Trabectedin abgesetztwerden.

Kapillarlecksyndrom (CLS)

Unter Trabectedin wurden Fälle von Kapillarlecksyndrom (CLS) berichtet (teilweise mit tödlichem

Verlauf). Wenn sich mögliche Symptome eines CLS entwickeln, wie zum Beispiel ein unerklärliches

Ödem mit niedrigem Blutdruck oder ohne niedrigen Blutdruck, sollte der behandelnde Arzt erneut den

Albuminspiegel im Serum beurteilen. Eine schnelle Abnahme des Albuminspiegels im Serum kannauf ein CLS hinweisen. Wenn nach dem Ausschluss anderer Ursachen ein CLS bestätigt wird, sollteder behandelnde Arzt Trabectedin absetzen und eine Behandlung für CLS gemäß den Leitlinien der

Einrichtung einleiten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sonstige

Die gleichzeitige Gabe von Trabectedin Accord mit wirkstarken Inhibitoren des Enzyms CYP3A4 istzu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn dies nicht möglich ist, muss eine engmaschige

Überwachung auf Toxizitäten hin erfolgen und eine Dosisreduktion von Trabectedin in Betrachtgezogen werden.

Vorsicht ist geboten, wenn mit einer Hepatotoxizität assoziierte Arzneimittel zusammen mit

Trabectedin angewendet werden, da sich dadurch das Risiko einer Lebertoxizität erhöhen kann.

Die Gabe von Trabectedin zusammen mit Phenytoin kann die Aufnahme von Phenytoin herabsetzen,was zu einer Exazerbation der Krampfneigung führen kann. Die kombinierte Anwendung von

Trabectedin mit Phenytoin oder abgeschwächten Lebendvakzinen wird nicht empfohlen. Insbesonderedie kombinierte Anwendung von Trabectedin zusammen mit Gelbfiebervakzin ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Die begleitende Anwendung von Trabectedin zusammen mit Alkohol ist zu vermeiden (siehe

Abschnitt 4.5).

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und auch noch bis 3 Monate danach einewirksame Verhütungsmethode anwenden und im Falle einer eingetretenen Schwangerschaftunverzüglich den behandelnden Arzt informieren (siehe Abschnitt 5.3). Männer im fertilen Altermüssen während der Behandlung und bis 5 Monate im Anschluss an die Behandlung eine wirksame

Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro

Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu 'kaliumfrei“.

Siehe auch Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) zu PLD fürausführlichere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen.

Wirkungen anderer Substanzen auf Trabectedin

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Trabectedin wird vorwiegend mit CYP3A4 metabolisiert, deswegen erhöht sich wahrscheinlich die

Konzentration von Trabectedin im Plasma, wenn gleichzeitig die Inhibitoren der Aktivität dieses

Isoenzyms appliziert werden. Die parallele Anwendung von Trabectedin mit starken Induktoren von

CP3A4 kann die metabolische Elimination von Trabectedin steigern. Zwei in vivo Phase-I-Studienbestätigten den Trend zur Steigerung oder Reduzierung der Konzentration von Trabectedin bei derentsprechend parallelen Anwendung von Ketoconazol und Rifampizin.

Wenn Ketokonazol gleichzeitig mit Trabectedin verordnet wurde, steigerte sich die Konzentration von

Trabectedin im Plasma bis ca. 21 % von Cmax und 66 % von AUC, aber es gab keine neuen

Sicherheitsbedenken. Strenge Überwachung der Toxizität ist notwendig bei den Patienten, die

Trabectedin in Kombination mit starken Inhibitoren von CYP3A4, z. B. Ketoconazol, Fluconazol,

Ritonavir, Clarithromycin oder Aprepitant, erhalten. Diese Kombinationen sollen nach Möglichkeitgemieden werden. Wenn solche Kombinationen notwendig sind, müssen im Fall der Toxizität die

Dosierungen angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Wenn Rifampicin gleichzeitig mit Trabectedin verordnet wurde, fiel die Konzentration von

Trabectedin im Plasma bis ca. 22% von Cmax und 31% von AUC. Deswegen sollen die Kombinationenmit starken Induktoren von CYP3A4, nämlich Rifampicin, Phenobarbital, Johanniskraut, nach

Möglichkeit gemieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Während der Behandlung mit Trabectedin ist aufgrund der Hepatotoxizität des Arzneimittels auf

Alkoholkonsum zu verzichten (siehe Abschnitt 4.4).

Präklinische Daten haben gezeigt, dass Trabectedin ein Substrat für P-gp ist. Die begleitende Gabevon Inhibitoren von P-gp wie z. B. Cyclosporin und Verapamil kann die Distribution und/oder

Elimination von Trabectedin verändern. Die Relevanz dieser Wechselwirkung, d. h. eine toxische

Wirkung auf das Zentralnervensystem (ZNS), ist bislang nicht gesichert. Daher ist in derartigen

Situationen Vorsicht geboten.

Es liegen keine hinreichenden Daten über exponierte Schwangere vor. Ausgehend von dem bekannten

Wirkmechanismus kann Trabectedin schwerwiegende Schädigungen beim ungeborenen Kindhervorrufen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Trabectedin passiert bei

Verabreichung an trächtige Ratten die Plazentaschranke. Trabectedin soll während der

Schwangerschaft nicht angewendet werden. Falls während der Behandlung eine Schwangerschafteintritt, muss die Patientin über die potentiellen Risiken für den Fetus informiert (siehe Abschnitt 5.3)und sorgfältig überwacht werden. Wenn Trabectedin am Ende der Schwangerschaft angewendet wird,muss das Neugeborene sorgfältig auf potentielle Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden und im Falle einer eingetretenen Schwangerschaftunverzüglich den behandelnden Arzt informieren (siehe Abschnitt 5.3).

Sollte während der Behandlung eine Schwangerschaft eintreten, ist eine genetische Beratung in

Betracht zu ziehen.

Es ist nicht bekannt, ob Trabectedin in die Muttermilch übergeht. Der Übergang von Trabectedin indie Muttermilch wurde bislang nicht tierexperimentell untersucht. Stillen während der Behandlungund bis 3 Monate danach ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Männer im fertilen Alter müssen während der Behandlung und bis 5 Monate nach der Behandlungeine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Trabectedin kann genotoxische Wirkungen haben. Vor der Behandlung sollte eine Beratung über die

Konservierung von Eizellen oder Spermien angestrebt werden, da die Möglichkeit einer irreversiblen

Infertilität aufgrund einer Therapie mit Trabectedin Accord besteht.

Eine genetische Beratung wird auch empfohlen für Patienten, die für die Zeit nach der Therapie einen

Kinderwunsch haben.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings wurde bei mit Trabectedin behandelten Patientenüber Abgeschlagenheit und/oder Asthenie berichtet. Patienten, bei denen eine dieser Nebenwirkungenwährend der Therapie auftritt, dürfen kein Fahrzeug steuern oder Maschinen bedienen.

Bei den meisten mit Trabectedin behandelten Patienten kann davon ausgegangen werden, dass es zu

Nebenwirkungen jeglichen Schweregrades kommt (bei 91 %, die die Monotherapie erhalten und bei99,4 %, die die Kombinationstherapie erhalten). Zu erwarten ist fernerhin, dass bei weniger als einem

Drittel der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen der Schweregrade 3 oder 4 auftreten (bei10 %, die die Monotherapie erhalten und bei 25 %, die die Kombinationstherapie erhalten). Diehäufigsten Nebenwirkungen jeglichen Schweregrades waren Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen,erhöhte AST/ALT-Werte, Anämie, Abgeschlagenheit, Thrombozytopenie, Anorexie und Durchfälle.

Tödlich verlaufende Nebenwirkungen traten bei 1,9 % der Patienten, die eine Monotherapie, und bei0,6 % der Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten, auf. Diese resultierten häufig aus einer

Kombination von Ereignissen wie Panzytopenie, febrile Neutropenie, manche davon mit Sepsis,hepatischer Beteiligung, Nieren- oder Multiorganversagen und Rhabdomyolyse.

Zusammenfassung der Nebenwirkungen in Tabellenform

Das folgende Sicherheitsprofil von Trabectedin basiert auf Nebenwirkungen, die in klinischen

Studien, Studien zur Sicherheit nach der Zulassung sowie spontan berichtet wurden.

Die Tabelle unten listet die Nebenwirkungen auf, die bei Patienten mit Weichteilsarkom und

Ovarialkarzinom, die mit Trabectedin nach dem empfohlenen Regime (1,5 mg/m2, 24-stündige

Infusion alle 3 Wochen) behandelt wurden, aufgetreten sind. Für die Angabe der Häufigkeiten wurdensowohl die Nebenwirkungen als auch die Laborwerte herangezogen.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Bei den

Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) und selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000).

Systemorganklas Sehr häufig Häufig Gelegentlich Seltense

Infektionen und Neutropenische Sepsis Septischer Schockparasitäre Infektion

Erkrankungen

Erkrankungen des Neutropenie Febrile Neutropenie

Blutes und des Thrombozytopenie

Lymphsystems Anämie

Leukopenie

Erkrankungen des Hypersensitivität

Immunsystems

Stoffwechsel- und Appetitverlust Dehydration

Ernährungsstörung Hypokaliämieen

Psychiatrische Insomnie

Erkrankungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen Schwindel

Nervensystems Geschmacksstörung

Periphere sensorische

Neuropathie

Synkope*

Herzerkrankungen Palpitationen*

Linksventrikuläre

Dysfunktion*

Gefäßerkrankunge Hypotonie Kapillarlecksyndrn Flush (Gesichtsröte) om

Erkrankungen der Dyspnoe Lungenembolie* Lungenödem

Atemwege, des Husten

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Bauchschmerzen Dyspepsie

Gastrointestinaltra Übelkeitkts Erbrechen

Verstopfung

Durchfall

Stomatitis

Leber- und Erhöhte Erhöhte Leberinsuffizie

Gallenerkrankunge Alaninaminotransferas Gammaglutamyltransfer nzn e Erhöhte ase

Aspartataminotransferase

Erhöhte alkalische

Phosphatase im Blut

Hyperbilirubinämie

Systemorganklas Sehr häufig Häufig Gelegentlich Seltense

Erkrankungen der Palmar-plantare Ausschlag

Haut und des Erythrodysästhesie Alopezie

Unterhautgewebes (Hand-Fuß- Hyperpigmentation*

Syndrom)*

Skelettmuskulatur- Rückenschmerzen Arthralgie Rhabdomyolyse, Bindegewebs- Erhöhte Myalgieund Kreatininphosphokina

Knochenerkrankung se im Bluten

Allgemeine Fatigue Reaktion an der Paravasation

Erkrankungen und Pyrexie Injektionsstelle Weichteilnekrose

Beschwerden am Ödem

Verabreichungsort Schleimhautentzündung*

Untersuchungen Erhöhtes Kreatinin im Gewichtsverlust

Blut Vermindertes

Albumin im Blut

* Nebenwirkung nur bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, einschließlich der Daten aus ET743-OVA-301, einerrandomisierten Phase-III-Studie mit 672 Patientinnen, die entweder Trabectedin (1,1 mg/m2) und PLD(30 mg/m2) alle drei Wochen oder PLD (50 mg/m2) alle vier Wochen erhielten, sowie aus der Studie

ET743-OVC-3006 mit 576 Patientinnen, die entweder PLD (30 mg/m2) gefolgt von Trabectedin (1,1 mg/m2) alledrei Wochen oder PLD allein (50 mg/m2) alle 4 Wochen erhielten.

In dem Behandlungsarm ET743-OVA-301 Trabectedin+PLD zeigten nicht weiße (vorwiegendasiatische) Patientinnen eine höhere Inzidenz für Nebenwirkungen des Grades 3-4 als weiße

Patientinnen (96 % versus 87 %), und ebenfalls eine höhere Inzidenz für schwerwiegende

Nebenwirkungen (44 % versus 23 % für Nebenwirkungen aller Schweregrade). Die Unterschiedewurden vorwiegend im Zusammenhang mit einer Neutropenie (93 % versus 66 %), Anämie(37 % versus 14 %) und Thrombozytopenie (41 % versus 19 %) beobachtet. Jedoch waren die

Inzidenzwerte für klinische Komplikationen im Zusammenhang mit einer hämatologischen Toxizitätwie schweren Infektionen oder Blutungen, oder solchen, die zum Tode führten oder eine Beendigungder Behandlung erforderlich machten, in beiden Patientenuntergruppen ähnlich.

Die häufigsten Nebenwirkungen

Eine Neutropenie ist die häufigste hämatologische Toxizität. Sie folgte einem vorhersagbaren Mustereines plötzlichen Auftretens und einer Reversibilität und war nur selten mit Fieber oder einer Infektionassoziiert. Der Nadir für die Neutrophilen war im Median nach 15 Tagen erreicht und erholte sichinnerhalb einer Woche wieder. Die Analyse pro Zyklus, die bei mit der Monotherapie behandelten

Patienten durchgeführt wurde, ergab Neutropenien Grad 3 bei etwa 19 % und Neutropenien Grad 4 beietwa 8 % der Zyklen. In dieser Patientengruppe trat eine febrile Neutropenie bei 2 % der Patienten undin < 1 % der Zyklen auf.

Blutungsereignisse im Zusammenhang mit einer Thrombozytopenie traten bei < 1 % der mit der

Monotherapie behandelten Patienten auf. Die bei diesen Patienten durchgeführte Analyse pro Zyklusergab eine Thrombozytopenie Grad 3 bei etwa 3 % und eine Thrombozytopenie Grad 4 bei < 1 % der

Behandlungszyklen.

Eine Anämie trat bei 93 % der Patienten, die eine Monotherapie erhielten, und bei 94 % mit der

Kombinationstherapie behandelten Patienten auf. Der Prozentsatz der bereits zu Studienbeginnanämischen Patienten lag bei 46 % und bei 35 %. Die bei den Patienten, die eine Monotherapieerhielten, durchgeführte Analyse pro Zyklus ergab eine Anämie Grad 3 bei etwa 3 % und eine Anämie

Grad 4 bei etwa 1 % der Behandlungszyklen.

Anstieg der AST-/ALT-Werte:

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenwerte betrug 5 Tage sowohl für AST als auch ALT.

Die meisten Werte waren auf einen Grad 1 zurückgegangen oder hatten sich bis Tag 14 oder15 normalisiert (siehe Abschnitt 4.4). Die bei den Patienten, die eine Monotherapie erhielten,durchgeführte Analyse pro Zyklus ergab Grad 3-Erhöhungen der AST-Werte bei 12 % der Zyklen undder ALT-Werte bei 20 % der Zyklen. Ein Anstieg vom Schweregrad 4 der AST- und ALT-Werte tratbei 1 % bzw. 2 % der Zyklen auf. Die meisten Transaminaseerhöhungen besserten sich innerhalb von15 Tagen auf Grad 1 oder auf die vor der Behandlung vorliegenden Werte und weniger als 2 % der

Zyklen wiesen Erholungszeiten auf, die sich über mehr als 25 Tage erstreckten. Die ALT- und

AST-Wertanstiege folgten nicht einem kumulativen Muster, sondern zeigten eine Tendenz zu wenigerstark ausgeprägten Erhöhungen im zeitlichen Verlauf.

Hyperbilirubinämie:

Das Bilirubin gipfelt etwa eine Woche nach Beginn und normalisiert sich innerhalb von etwa zwei

Wochen nach Beginn des Anstiegs wieder.

Leberfunktionstests, die eine schwere Toxizität vorhersagen (d. h. das Hy’sche Gesetz erfüllen), undklinische Manifestationen einer schweren Leberschädigung fanden sich gelegentlich mit einer

Inzidenz von weniger als 1 % für individuelle Zeichen und Symptome wie Ikterus, Hepatomegalieoder schmerzhafte Leber. Eine Mortalität bei Vorliegen einer Leberschädigung wurde in beiden

Behandlungsregimen bei weniger als 1 % der Patienten festgestellt.

Sonstige Nebenwirkungen

Leberversagen: Bei Patienten mit schwerwiegenden zu Grunde liegenden Erkrankungen, die mit

Trabectedin behandelt wurden, wurden sowohl in klinischen Studien als auch im Zeitraum nach dem

Inverkehrbringen seltene Fälle von Leberversagen (einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang)gemeldet. Einige potenzielle Risikofaktoren, die zu der in diesen Fällen beobachteten erhöhten

Toxizität von Trabectedin beigetragen haben könnten, waren nicht den empfohlenen Richtlinienentsprechendes Dosismanagement, mögliche CYP3A4-Wechselwirkung durch mehrerekonkurrierende CYP3A4-Substrate oder CYP3A4-Inhibitoren oder fehlende Dexamethason-

Kapillarlecksyndrom (CLS): Unter Trabectedin wurden Fälle von Kapillarlecksyndrom (CLS)berichtet (teilweise mit tödlichem Verlauf) (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die zu den Auswirkungen einer Überdosierung von Trabectedin vorliegenden Daten sind beschränkt.

Die wichtigsten Toxizitäten, mit denen zu rechnen ist, sind Störungen des Gastrointestinaltrakts, eine

Suppression des Knochenmarks und eine Hepatotoxizität. Es ist derzeit kein spezifisches Antidotgegen Trabectedin verfügbar. Für den Fall einer Überdosierung sollte der Patient engmaschigüberwacht und nach Bedarf symptomatische unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01CX01.

Trabectedin bindet an die kleinere Furche ('minor groove“) der Desoxyribonukleinsäure (DNA), sodass die Helix der größeren Furche ('major groove“) nachgibt. Diese Bindung an die DNA triggerteine Kaskade von Ereignissen, die verschiedene Transkriptionsfaktoren, DNA-Bindungsproteine und

DNA-Reparatur-Reaktionswege betreffen, was in einer Störung des Zellzyklus resultiert.

Es konnte gezeigt werden, dass Trabectedin in vitro und in vivo eine antiproliferative Wirkung gegeneine Reihe humaner Tumorzelllinien und experimentelle Tumoren einschließlich Malignome wie

Sarkom, Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Ovarialzellkarzinom und Melanomhat.

Elektrokardiogramm-Untersuchungen (EKG)

In einer Placebo-kontrollierten QT/QTc-Studie verlängerte Trabectedin das QTc-Intervall bei

Patientinnen mit fortgeschrittenen soliden Malignomen nicht.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Trabectedin bei Weichteilsarkomen wurde ermittelt in einerrandomisierten Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Lipo- oder

Leiomyosarkom, deren Erkrankung nach der Behandlung mit zumindest Anthrazyklinen und

Ifosfamid einen progredienten Verlauf genommen hatte oder rezidiviert war. In dieser Studie wurde

Trabectedin entweder in einer Dosis von 1,5 mg/m2 als 24-stündige intravenöse Infusion alle3 Wochen oder in einer Dosis von 0,58 mg/m2 wöchentlich als 3-stündige intravenöse Infusion über3 Wochen in einem 4-wöchigen Zyklus gegeben. Die Prüfprotokoll-spezifische Analyse der finalen

Zeit bis zum Eintreten einer Progression (TTP) ergab ein um 26,6 % reduziertes relatives Risiko fürein Fortschreiten der Erkrankung in der 24-h q3wk-Gruppe [Hazard Ratio (HR) = 0,734,

Konfidenzintervall (KI): 0,554-0,974]. Die medianen TTP-Werte betrugen 3,7 Monate (KI: 2,1-5,4 m)in der 24-h q3wk-Gruppe und 2,3 Monate (KI: 2,0-3,5 m) in der 3-h qwk-Gruppe (p=0,0302). Im

Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS) wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Dasmediane Gesamtüberleben (OS) für das 24-h q3wk-Dosierregime lag bei 13,9 Monaten(KI: 12,5-18,6) und 60,2 % der Patienten waren nach 1 Jahr noch am Leben (KI: 52,0-68,5 %).

Weitere Daten zur Wirksamkeit gehen auf 3 einarmige Studien der Phase II zurück, in denen ähnliche

Populationen mit dem gleichen Regime behandelt wurden. Diese Studien evaluierten insgesamt100 Patienten mit einem Lipo- und Leiomyosarkom sowie 83 Patienten mit anderen Sarkomtypen.

Die Ergebnisse eines erweiterten Zugangsprogramms für Patienten mit Weichteilsarkom (WTS)(Studie ET743-SAR-3002) zeigen, dass die mediane Überlebenszeit bei den 903 auf das

Gesamtüberleben (OS) beurteilten Patienten 11,9 Monate (95 % KI: 11,2; 13,8) betrug. Die mediane

Überlebenszeit nach histologischem Tumortyp betrug 16,2 Monate [95 % KI: 14,1; 19,5] bei Patientenmit Leiomyosarkom und Liposarkom sowie 8,4 Monate [95 % KI: 7,1; 10,7] bei Patienten mit anderen

Sarkomtypen. Die mediane Überlebenszeit von Patienten mit Liposarkom betrug 18,1 Monate[95 % KI: 15,0; 26,4] und von Patienten mit Leiomyosarkom 16,2 Monate [95 % KI: 11,7; 24,3].

Weitere Wirksamkeitsdaten sind verfügbar von einer randomisierten, aktiv kontrollierten Studie der

Phase III von Trabectedin und Dacarbazin (Studie ET743-SAR-3007), und zwar an Patienten mit nichtresezierbarem oder metastasierendem Lipo- oder Leiomyosarkom, die vorher mit mindestens einem

Anthracyclin und Ifosfamid enthaltenden Regime oder mit einem Anthracyclin und ein weitereszytotoxisches Chemotherapeutikum enthaltenden Regime behandelt wurden. Den Patienten im

Trabectedin-Arm musste vor der Trabectedin-Infusion jeweils eine 20 mg-Injektion Dexamethasonintravenös injiziert werden. Insgesamt wurden 384 Patienten nach dem Zufallsprinzip der Trabectedin-

Gruppe [1,5 mg/m2 einmal alle 3 Wochen (q3wk 24-h)] und 193 Patienten der Dacarbazin-Gruppe(1 g/m2 einmal alle drei Wochen) zugeordnet. Im Median lag das Patientenalter bei 56 Jahren(Varianzbereich 17 bis 81), 30 % waren männlich, 77 % Weiße, 12 % Afroamerikaner und 4 %

Asiaten. Die Patienten im Trabectedin- und Dacarbazin-Arm erhielten im Median4 bzw.2 Behandlungszyklen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war OS. Dabei kam eszu381 Todesfällen (66 % aller randomisierten Patienten): 258 (67,2 %) Todesfälle in der Trabectedin-

Gruppe und 123 (63,7 %) Todesfälle in der Dacarbazin-Gruppe (HR 0,927 [95 % KI: 0,748, 1,150;p=0,4920]). Die Endanalyse zeigte keinen signifikanten Unterschied. Eine mediane

Überlebensnachkontrolle erbrachte einen Median von 13,7 Monaten (95 % KI: 12,2, 16,0) für den

Trabectedin-Arm und 13,1 Monate [95 % KI: 9,1, 16,2] für den Dacarbazin-Arm. Die wichtigstensekundären Endpunkte sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:

Wirksamkeitsergebnisse der Studie ET743-SAR-3007

Endpunkte /

Trabectedin Dacarbazin Hazard/Odds Ratio p-Wert

Studienpopulation

Primärer Endpunkt n=384 n=193

Gesamtüberleben, 258 (67,2 %123 (63,7 %) 0,927 (0,748-1,150) 0,4920n (%) )

Sekundäre Endpunkte n=345 n=173

PFS4,2 1,5 0,55 (0,44; 0,70) < 0,0001(Monate; 95 % KI)

ORR,n (%); 34 (9,9 %) 12 (6,9 %) 1,47 (0,72; 3,2) 0,33

Odds Ratio (95 % KI)

DOR6,5 4,2 0,47 (0,17; 1,32) 0,14(Monate; 95 % KI)

CBR,n (%); 34,2 % 18,5 % 2,3 (1,45; 3,7) < 0,0002

Odds Ratio (95 % KI)

Weitere Wirksamkeitsdaten liegen aus einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-II-Studie[JapicCTI-121850] an japanischen Patienten mit Translokation-assoziiertem Sarkom (TRS) vor, amhäufigsten mit myxoidem, rundzelligem Liposarkom (n=24), Synovialsarkom (n=18),mesenchymalem Chondrosarkom (n=6) und extraskelettalem Ewing-Sarkom/PNET, alveolärem

Weichteilsarkom, alveolärem Rhabdomyosarkom und Klarzellsarkom (jeweils n=5). In der Studiewurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Trabectedin vs. bestmögliche unterstützende

Behandlungsmaßnahmen (Best Supportive Care: BSC) als Zweitlinientherapie oder spätere Therapiebei Patienten mit fortgeschrittenem TRS, die auf ein Standard-Chemotherapie-Schema kein

Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gezeigt haben, beurteilt. Die Patienten erhielten die fürjapanische Patienten empfohlene Trabectedin-Dosis von 1,2 mg/m2 [1,2 mg/m2 einmal alle 3 Wochen(q3wk 24-h)]. Insgesamt wurden 76 japanische Patienten in die Studie aufgenommen, 73 davon in die

Endanalysegruppe. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das einestatistisch signifikante Verbesserung zugunsten von Trabectedin gegenüber BSC aufwies [HR=0,07,95 % KI: 0,03-0,16, p < 0,0001], mit einem medianen PFS in der Trabectedin-Gruppe von5,6 Monaten [95 % KI: 4,1-7,5] und 0,9 Monaten in der BSC-Gruppe [95 % KI: 0,7-1,0]. Diesekundären Endpunkte umfassten das objektive Ansprechen, das anhand der RECIST- und Choi-

Kriterien analysiert wurde. Bei Anwendung der RECIST-Kriterien betrug die Gesamtansprechrate(ORR) bei den mit Trabectedin behandelten Patienten 3 (8,1 %, 95 % KI: 1,7-21,9 %) und bei den mit

Best Supportive Care behandelten Patienten 0 (0 %, 95 % KI: 0,0-9,7 %), während die klinische

Benefitrate (CBR) 24 (64,9 %, 95 % KI: 47,5-79,9 %) bzw. 0 (0 %, 95 % KI: 0,0-9,7 %), betrug. Bei

Anwendung der Choi-Kriterien betrug die ORR bei den mit Trabectedin behandelten Patienten 4(10,8 %, 95 % KI: 3,0-25,4 %) und bei den mit Best Supportive Care behandelten Patienten 0 (0 %,95 % KI: 0,0-9,7 %) und die CBR betrug 7 (18,9 %, 95 % KI: 8,0-35,2 %) bzw. 0 (0 %,95 % KI: 0,0-9,7 %).

Die Wirksamkeit der Trabectedin/PLD-Kombination bei Ovarialkarzinomrezidiven wurde im Rahmenvon ET743-OVA-301 ermittelt, einer randomisierten Phase-III-Studie bei 672 Patientinnen, dieentweder Trabectedin (1,1 mg/m2) und PLD (30 mg/m2) alle 3 Wochen oder PLD (50 mg/m2) alle4 Wochen erhielten. Die primäre Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde bei645 Patientinnen mit messbarer Erkrankung durchgeführt basierend auf der Bewertung einesunabhängigen Radiologen. Die Behandlung mit der Kombinationstherapie resultierte in einer21 %igen Risikoreduktion für die Krankheitsprogression im Vergleich zu PLD alleine(HR=0,79, KI: 0,65-0,96, p=0,0190). Sekundäre Analysen des progressionsfreien Überlebens (PFS)und der Ansprechrate fielen ebenfalls zugunsten der Kombinationstherapie aus. Die Ergebnisse der

Hauptwirksamkeitsanalysen sind in untenstehender Tabelle zusammengefasst:

Wirksamkeitsanalysen der Studie ET743-OVA-301

Trabectedin + PLD Hazard/Odds p-Wert

PLD Ratio

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Überprüfung durch einen n=328 n=317unabhängigen Radiologen,

Messbare Krankheit *

Medianes PFS (95 % KI) 7,3 (5,9-7,9) 5,8 (5,5-7,1) 0,79 (0,65-0,96) 0,0190 a(Monate)12-monatige PFS-Rate 25,8 (19,7-32,3) 18,5 (12,9-24,9)(95 % KI) (%)

Überprüfung durch einen n=336 n=335unabhängigen Onkologen,alle randomisiert

Medianes PFS (95 % KI) 7,4 (6,4-9,2) 5,6 (4,2-6,8) 0,72 (0,60-0,88) 0,0008 a(Monate)

Gesamtüberleben (Endanalyse - n=522 Ereignisse)

Alle randomisiert n=337 n=335

Medianes Gesamtüberleben 22,2 (19,3-25,0) 18,9 (17,1-21,5) 0,86 (0,72-1,02) 0,0835a(OS) (95 % KI) (Monate)

Gesamtüberleben in der Population mit Platin-empfindlicher Erkrankung (Endanalyse n=316

Ereignisse)n=218 n=212

Medianes Gesamtüberleben 27,0 (24,1-31,4) 24,1 (20,9-25,9) 0,83 (0,67-1,04) 0,1056a(OS) (95 % KI) (Monate)

Gesamtansprechrate (ORR)

Überprüfung durch einen n=337 n=335unabhängigen Radiologen,alle randomisiert

Gesamtansprechrate (ORR) 27,6 (22,9-32,7) 18,8 (14,8-23,4) 1,65 (1,14-2,37) 0,0080 b(95 % KI) (%)

* Primäre Wirksamkeitsanalysea Log-Rang-Testb Fishers Test

Nach der Überprüfung durch einen unabhängigen Onkologen zeigten Patientinnen mit einem Platin-freien Intervall (PFI) < 6 Monate (35 % im Trabectedin+PLD-Behandlungsarm und 37 % im

PLD-Behandlungsarm) ein ähnliches progressionsfreies Überleben (PFS) in den beiden

Behandlungsarmen, wobei beide ein medianes PFS von 3,7 Monaten zeigten(HR=0,89, KI: 0,67-1,20). Bei den Patientinnen mit einem Platin-freien Intervall (PFI)  6 Monate(65 % im Trabectedin+PLD- Behandlungsarm und 63 % im PLD-Behandlungsarm), betrug dasmediane PFS 9,7 Monate in dem Trabectedin+PLD-Behandlungsarm im Vergleich zu 7,2 Monate indem PLD-Monotherapie Arm (HR=0,66, KI: 0,52-0,85).

In der Endanalyse fiel die Wirkung der Trabectedin+PLD-Kombinationstherapie auf das

Gesamtüberleben im Vergleich zu PLD allein ausgeprägter aus bei Patientinnen mit einem

PFI  6 Monate (Population mit Platin-empfindlicher Erkrankung: 27,0 versus 24,1 Monate,

HR=0,83, KI: 0,67-1,04) als bei Patientinnen mit einem PFI < 6 Monate (platinresistente Population:

14,2 versus 12,4 Monate, HR=0,92, KI: 0,70-1,21).

Der Nutzen für das Gesamtüberleben bei Trabectedin plus PLD war nicht auf die Wirkungnachfolgender Therapien zurückzuführen, die unter den zwei Behandlungsarmen gleichmäßigaufgeteilt wurden.

In den multivariaten Analysen, die das PFI einschlossen, fiel der Behandlungseffekt auf das

Gesamtüberleben statistisch signifikant zugunsten der Trabectedin+PLD-Kombinationstherapie im

Vergleich zu PLD allein aus (alle randomisierten Probanden: p=0,0285; Population mit Platin-empfindlicher Erkrankung: p=0,0319).

Hinsichtlich der allgemeinen Lebensqualität wurden keine statistisch signifikanten Unterschiedezwischen den Behandlungsarmen festgestellt.

Die Trabectedin/PLD-Kombination bei Ovarialkarzinomrezidiven wurde auch in der Studie

ET743-OVC-3006 beurteilt, einer Studie der Phase III, bei der Frauen mit Ovarialkarzinom nach einererfolglosen zweiten platinhaltigen Therapie auf entweder Trabectedin (1,1 mg/m2) und PLD(30 mg/m2) alle 3 Wochen oder PLD (50 mg/m2) alle 4 Wochen randomisiert wurden. Die

Studienteilnehmerinnen mussten nach ihrer ersten platinhaltigen Therapie platinempfindlich sein (PFI≥ 6 Monate) und vollständig oder teilweise auf eine Second-Line-Chemotherapie auf Platinbasis (ohne

PFI-Einschränkungen) ansprechen, d. h. diese Patientinnen konnten entweder platinempfindlich (PFI≥ 6 Monate) oder platinresistent (PFI ≥ 6 Monate) nach ihrer zweiten platinhaltigen Therapie sein.

Eine Post-hoc-Analyse ergab, dass 42 % der aufgenommenen Patientinnen nach ihrer letztenplatinhaltigen Therapie platinresistent (PFI < 6 Monate) waren.

Primärer Endpunkt der Studie ET743-OVC-3006 war OS und die sekundären Endpunkte waren PFSund ORR. Es sollten ca. 670 Patientinnen in die Studie aufgenommen werden, um 514 Todesfälle zubeobachten und eine HR von 0,78 für OS nachzuweisen, mit 80 % Trennschärfe bei einemzweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 über zwei geplante Analysen zum OS, einer

Zwischenanalyse (60 % bzw. 308/514 Todesfällen) und Endanalyse (514 Todesfälle).

Auf Anfrage des Independent Data Monitoring Committee (IDMC) wurden zwei früheaußerplanmäßige Futility-Analysen durchgeführt. Nach der zweiten Futility-Analyse bei 45 % dergeplanten Ereignisse (232/514 Todesfälle) empfahl das IDMC, die Studie abzubrechen, und zwaraufgrund (1) der Nutzlosigkeit der ersten Analyse zum OS und (2) des übermäßigen Risikos auf der

Grundlage des Ungleichgewichts der Nebenwirkungen zu Ungunsten von Trabectedin+PLD. Bei dervorzeitigen Beendigung der Studie hatten 9 % (52/572 Behandelten) der Patientinnen die Behandlungabgebrochen, 45 % (260/576 Randomisierten) die Nachbeobachtung abgebrochen und 54 %(310/576 Randomisierten) waren von der OS-Beurteilung ausgeschieden, was eine zuverlässige

Schätzung der PFS- und OS-Endpunkt ausschloss.

Es liegen keine Daten zum Vergleich der Trabectedin+PLD-Kombinationstherapie mit einem

Behandlungsregime auf Platinbasis bei Patientinnen mit Platin-empfindlicher Erkrankung vor.

In eine SAR-2005-Phase-I- und -II-Studie wurden insgesamt 50 pädiatrische Patienten mit

Rhabdomyosarkom, Ewing-Sarkom oder Non-Rhabdomyo-Weichteilsarkom (NRSTS) aufgenommen.

Acht Patienten wurden mit einer Dosis von 1,3 mg/m2 und 42 mit 1,5 mg/m2 behandelt. Trabectedinwurde als 24-stündige intravenöse Infusion alle 21 Tage gegeben. Vierzig Patienten konnten im

Hinblick auf das Ansprechen vollständig ausgewertet werden. Ein im Studienzentrum bestätigtespartielles Ansprechen (PR) wurde beobachtet: Gesamtansprechrate (ORR): 2,5 %,95 % KI (0,1 % - 13,2 %). Das PR entsprach einem Patienten mit einem alveolären

Rhabdomyosarkom. Die Dauer des Ansprechens war 6,5 Monate. Bei Ewing-Sarkom und NRSTSwurde kein Ansprechen beobachtet [RR: 0 %, 95 % KI (0 % - 30,9 %)]. Bei drei Patienten wurden einstabiles Krankheitsbild erreicht (einer mit Rhabdomyosarkom nach 15 Zyklen, einer mit

Spindelzellsarkom nach 2 Zyklen und einer mit Ewing-Sarkom nach 4 Zyklen).

Nebenwirkungen umfassten einen reversiblen Anstieg der Leberenzyme und hämatologischer

Ereignisse; zudem wurden Fälle von Fieber, Infektion, Dehydration und Thrombose/Embolieberichtet.

Die systemische Exposition nach der intravenösen Gabe bei konstanter Infusionsgeschwindigkeitverläuft dosisproportional bei Dosen bis einschließlich 1,8 mg/m2. Das pharmakokinetische Profil von

Trabectedin entspricht einem Dispositionsmodell mit multiplen Kompartimenten.

Nach der intravenösen Gabe zeigt Trabectedin ein hohes scheinbares Distributionsvolumen, das einerextensiven Gewebe- und Plasmaproteinbindung entspricht (94 % bis 98 % von Trabectedin im Plasmasind proteingebunden). Das Distributionsvolumen von Trabectedin im Steady-State bei menschlichen

Probanden übersteigt 5 000 l.

Cytochrom P450 3A4 ist das wichtigste für die oxidative Metabolisierung von Trabectedin in klinischrelevanten Konzentrationen verantwortliche Cytochrom P450 Isoenzym. Weitere P450-Enzymekönnen ebenfalls zur Metabolisierung beitragen. Trabectedin induziert oder hemmt keines derwichtigen Cytochrom P450 Enzyme.

Die renale Elimination von unverändertem Trabectedin beim Menschen ist gering (weniger als 1 %).

Die terminale Halbwertszeit ist lang (Populationswert der terminalen Eliminationsphase:

180 Stunden). Nach Gabe von radioaktiv markiertem Trabectedin bei Krebspatienten beträgt diemittlere fäkale Wiederfindungsrate der Radioaktivität (SD) insgesamt 58 % (17 %) und die mittlere

Wiederfindungsrate im Urin (SD) 5,8 % (1,73 %). Auf der Grundlage der Populationsschätzung fürdie Plasma-Clearance von Trabectedin (30,9 l/h) und dem Blut/Plasma-Quotienten (0,89) beträgt die

Clearance von Trabectedin im Vollblut etwa 35 l/h. Dieser Wert beläuft sich auf etwa die Hälfte der

Leberdurchblutungsrate beim Menschen. So kann die Extraktionsrate für Trabectedin als mäßigangesehen werden. Die interindividuelle Variabilität der Populationsschätzung für die Plasma-

Clearance von Trabectedin betrug 49 % und die intraindividuelle Variabilität 28 %.

Eine Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Plasmaclearance von Trabectedin beieiner Gabe in Kombination mit PLD um 31 % herabgesetzt wurde, wohingegen die

Plasmapharmakokinetik von PLD durch die begleitende Gabe von Trabectedin nicht beeinflusstwurde.

Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik deutete darauf hin, dass die Plasma-Clearance von

Trabectedin nicht durch das Alter (Varianzbereich 19-83 Jahre), Geschlecht, Gesamtkörpergewicht(Varianzbereich: 36 bis 148 kg) oder Körperoberfläche (Varianzbereich: 0,9 bis 2,8 m2) beeinflusstwird. Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die bei japanischen Patienten beieiner Dosierung von 1,2 mg/m2 beobachteten Plasma-Trabectedin-Konzentrationen gleichwertig mitden Konzentrationen waren, die bei der nicht japanischen westlichen Population unter einer Dosierungvon 1,5 mg/m2 erreicht wurden.

Es gibt keinen relevanten Einfluss auf die Nierenfunktion, gemessen an der Kreatinin-Clearance, aufdie Pharmakokinetik von Trabectedin im Varianzbereich der Werte (≥ 30,3 ml/min), die bei den in dieklinischen Studien aufgenommenen Patienten gemessen wurden. Es liegen keine Daten zu Patientenmit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30,3 ml/min vor. Die geringe Wiederfindungsrate(< 9 % bei allen untersuchten Patienten) der Gesamtradioaktivität im Urin nach einer einmaligen Gabevon 14C-markiertem Trabectedin deutet darauf hin, dass die Nierenfunktionseinschränkung nurgeringen Einfluss auf die Elimination von Trabectedin oder dessen Metaboliten hat.

Die Auswirkung der Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Trabectedin wurdebei 15 Patienten mit einer Krebserkrankung mit Dosen von 0,58 bis 1,3 mg/m2, die als 3-stündige

Infusion verabreicht wurden, untersucht. Bei 6 Patienten mit einer mäßigen

Leberfunktionseinschränkung (erhöhte Bilirubin-Spiegel im Serum zwischen dem 1,5- bis 3-Fachender oberen Normgrenze [ULN] und einem Anstieg der Aminotransferasen [AST oder ALT]< 8-Fachen der ULN) im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von0,58 mg/m2 (n = 3) erhöhte sich im Vergleich zu 9 Patienten mit einer normalen Leberfunktion im

Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von 1,3 mg/m2 die für die

Trabectedin-Exposition normalisierte, geometrisch gemittelte Dosis (AUC) um 97 % (90 % KI: 20 %,222 %) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Trabectedin, bei einer Exposition, die in Bezug auf die

AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit Kurve)-Werte, unterhalb derer liegt, die in der Klinik imeingesetzten Dosisbereich auftritt, nur in begrenztem Ausmaß Effekte auf das kardiovaskuläre,respiratorische und zentralnervöse System hat.

Die Wirkungen von Trabectedin auf die kardiovaskuläre und respiratorische Funktion wurden in vivo(bei anästhesierten Cynomolgus-Affen) untersucht. Es wurde ein 1-stündiger Infusionsplan gewählt,um maximale Plasmaspiegel (Cmax-Werte) im Bereich derjenigen zu erreichen, die in der klinischen

Anwendung gemessen werden. Die erreichten Plasmaspiegel von Trabectedin beliefen sich auf10,6 ± 5,4 (Cmax), waren also höher als die, die bei Patienten nach einer Infusion von 1.500 µg/m2 über24 Stunden (Cmax von 1,8 ± 1,1 ng/ml) erreicht wurden, und ähnlich wie die, die nach der Gabe dergleichen Dosis in einer 3-stündigen Infusion (Cmax von 10,8 ± 3,7 ng/ml) erreicht wurden.

Eine Myelosuppression und Hepatotoxizität wurde als primäre Toxizität für Trabectedin ermittelt. Diebeobachteten Befunde beinhalten eine die Hämatopoese betreffende Toxizität (schwere Leukopenie,

Anämie sowie Lymphoidzellen- und Knochenmarkdepletion) sowie einen Anstieg der Leberwerte,

Degeneration von Leberzellen, Nekrose des Darmepithels und schwere lokale Reaktionen an der

Injektionsstelle. Toxikologische Befunde an der Niere wurden in Toxizitätsstudien an Affen mitmultiplen Behandlungszyklen ermittelt. Diese Befunde traten als Folge schwerer lokaler Reaktionenam Verabreichungsort auf und können daher nicht mit Sicherheit Trabectedin zugeschrieben werden.

Es ist jedoch Vorsicht geboten bei der Interpretation dieser renalen Befunde und einebehandlungsbedingte Toxizität kann nicht ausgeschlossen werden.

Trabectedin ist sowohl in vitro als auch in vivo genotoxisch. Langzeit-Studien zur Karzinogenitätwurden nicht durchgeführt.

Fertilitätsstudien wurden mit Trabectedin nicht durchgeführt, aber in Toxizitätsstudien mitwiederholter Gabe wurden in begrenztem Ausmaß histopathologische Veränderungen in den Gonadenfestgestellt. Angesichts der Substanzeigenschaften (zytotoxisch und mutagen) ist mit

Wahrscheinlichkeit von einer Beeinträchtigung der Reproduktionsfähigkeit auszugehen.

In einer Studie mit trächtigen Ratten, die eine einzelne intravenöse 14C-Trabectedin-Dosis von0,061 mg/kg erhielten, wurden der plazentale Übergang von Trabectedin und die fötale Expositiongegenüber Trabectedin beobachtet. Die maximale Konzentration der Radioaktivität im fötalen Gewebewar vergleichbar mit der im maternalen Plasma oder Blut.

Kaliumdihydrogenphosphat

Phosphorsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Kaliumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Trabectedin Accord darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Trabectedin Accord 0,25 mg24 Monate

Trabectedin Accord 1 mg24 Monate

Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 20 ºC bis 25 ºC und bei 2 ºC bis 8 ºC über30 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung verdünnt und sofort verwendet werden.

Für den Fall, dass diese nicht verdünnt und sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und

Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung des rekonstituierten Produkts verantwortlich, dienormalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten sollte, es sei denn, die Rekonstitutionhat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Nach der Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei bis zu 25 °C über 30 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden, soweit nicht die Methode, diezum Öffnen/zur Rekonstitution/zur Verdünnung verwendet wird, eine mikrobielle Kontaminationausschließt. Für den Fall, dass die Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauerund Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Trabectedin Accord 0,25 mg

Durchstechflasche aus Glas vom Typ I mit einem Bromobutylgummistopfen und einer abziehbaren

Aluminiumversiegelung mit dunkelblauer Kunststoffscheibe, die 0,25 mg Trabectedin enthält.

Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

Trabectedin Accord 1 mg

Durchstechflasche aus Glas vom Typ I mit einem Bromobutylgummistopfen und einer abziehbaren

Aluminiumversiegelung mit dunkelblauer Kunststoffscheibe, die 1 mg Trabectedin enthält.

Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

Zubereitung der intravenösen Infusion

Trabectedin Accord muss vor der intravenösen Infusion rekonstituiert und weiter verdünnt werden. Esist auf eine angemessene aseptische Technik zur Herstellung der Infusionslösung zu achten (siehe

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung).

Bei Anwendung in einer Kombination mit PLD sollte die Infusionsleitung nach der Gabe von PLDund vor der Gabe von Trabectedin Accord gut mit 50 mg/ml (5 %iger) Glucoselösung für

Infusionszwecke durchgespült werden. Die Verwendung eines anderen Verdünnungsmittels als50 mg/ml (5 %ige) Glucoselösung für Infusionszwecke zum Spülen dieser Leitung kann eine

Ausfällung von PLD hervorrufen (siehe auch die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels(Fachinformation; SmPC) zu PLD für spezielle Hinweise zum Gebrauch).

Anleitung zur Rekonstitution

Trabectedin Accord 0,25 mg

Jede Durchstechflasche mit 0,25 mg Trabectedin als Inhalt wird mit 5 ml Wasser für Injektionszweckerekonstituiert. Die so erhaltene Lösung hat eine Konzentration von 0,05 mg/ml und ist nur zureinmaligen Anwendung gedacht.

Zum Injizieren von 5 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche eine Spritzeverwenden. Die Durchstechflasche muss geschüttelt werden, bis sich der Inhalt komplett gelöst hat.

Die rekonstituierte Lösung ergibt eine klare, farblose oder leicht gelbliche Lösung, die nahezu frei vonsichtbaren Partikeln ist.

Diese rekonstituierte Lösung enthält 0,05 mg/ml Trabectedin. Sie muss weiter verdünnt werden und istnur zur einmaligen Anwendung gedacht.

Trabectedin Accord 1 mg

Jede Durchstechflasche mit 1 mg Trabectedin als Inhalt wird mit 20 ml Wasser für Injektionszweckerekonstituiert. Die so erhaltene Lösung hat eine Konzentration von 0,05 mg/ml und ist nur zureinmaligen Anwendung gedacht.

Zum Injizieren von 20 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche eine Spritzeverwenden. Die Durchstechflasche muss geschüttelt werden, bis sich der Inhalt komplett gelöst hat.

Die rekonstituierte Lösung ergibt eine klare, farblose oder leicht gelbliche Lösung, die nahezu frei vonsichtbaren Partikeln ist.

Diese rekonstituierte Lösung enthält 0,05 mg/ml Trabectedin. Sie muss weiter verdünnt werden und istnur zur einmaligen Anwendung gedacht.

Anleitung für die Verdünnung

Die rekonstituierte Lösung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke oder50 mg/ml (5 %) Glucoselösung für Infusionszwecke verdünnen. Das erforderliche Volumen ist wiefolgt zu berechnen:

Volumen (ml) = BSA (m2) x individuelle Dosis (mg/m2)0,05 mg/ml

BSA = Körperoberfläche

Falls die Gabe über einen zentralen Venenkatheter erfolgen soll, sollte die entsprechende Menge derrekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufgezogen werden und in einen Infusionsbeutelgegeben werden, der ≥ 50 ml Verdünnungsmittel (9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für

Infusionszwecke oder 50 mg/ml (5 %) Glucoselösung für Infusionszwecke) enthält, so dass die

Konzentration von Trabectedin in der Infusionslösung ≤ 0,030 mg/ml beträgt.

Falls ein zentralvenöser Zugang nicht möglich ist und ein peripherer venöser Zugang verwendetwerden muss, die rekonstituierte Lösung in einen Infusionsbeutel geben, der ≥ 1 000 ml Lösungsmittel(9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke oder 50 mg/ml (5 %) Glucoselösung für

Infusionszwecke) enthält.

Parenterale Lösungen sind vor der Anwendung visuell auf Partikel zu inspizieren. Die fertigzubereitete Infusionslösung sollte sofort verbraucht werden.

Anleitung für Handhabung und Beseitigung

Trabectedin Accord ist ein zytotoxisch wirkendes Arzneimittel gegen Krebs und daher ist wie auch beianderen potentiell toxischen Substanzen bei der Handhabung Vorsicht geboten. Die

Verfahrensanweisungen für die richtige Handhabung und Entsorgung von zytotoxischen Arzneimittelnmüssen befolgt werden. Das Personal ist in der korrekten Technik für die Rekonstitution und

Verdünnung des Arzneimittels zu schulen und sollte Schutzkleidung einschließlich Maske, Brille und

Handschuhe während dieser Abläufe tragen. Schwangere Mitarbeiterinnen müssen vom Umgang mitdiesem Arzneimittel ausgeschlossen werden.

Einem versehentlichen Kontakt mit der Haut, den Augen oder Schleimhäuten muss sofort durch

Waschen bzw. Ausspülen mit reichlich Wasser begegnet werden.

Es wurden keine Unverträglichkeiten zwischen Trabectedin und Glasflaschen vom Typ I, Beuteln und

Leitungen aus Polyvinylchlorid (PVC) bzw. Polyethylen (PE) sowie Behältern aus Polyisopren undimplantierbaren Gefäßzugangssystemen aus Titan beobachtet.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenfür zytotoxische Arzneimittel zu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n

Edifici Est, 6a Planta08039 Barcelona

Spanien

Trabectedin Accord 0,25 mg

EU/1/24/1902/001

Trabectedin Accord 1 mg

EU/1/24/1902/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25 April 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.