TERIFLUNOMIDA VIATRIS 14mg tablets merkblatt medikamente

Teriflunomid Viatris 14 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 14 mg Teriflunomid.

Jede Tablette enthält 85,4 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Blassblau bis pastellblau gefärbte, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung 'T“ auf der einen

Seite und '1“ auf der anderen Seite, mit einem Durchmesser von ungefähr 7,6 mm.

Teriflunomid Viatris ist zur Behandlung erwachsener Patienten und von Kindern und Jugendlichen ab10 Jahren mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (MS) angezeigt. Siehe Abschnitt 5.1 fürweitere Informationen über die Patienten, bei denen die Wirksamkeit nachgewiesen wurde.

Die Behandlung ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der Multiplen Skleroseeinzuleiten und zu überwachen.

Die empfohlene Dosierung von Teriflunomid beträgt bei Erwachsenen 14 mg einmal täglich.

Kinder und Jugendliche (ab 10 Jahren)

Die empfohlene Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (ab 10 Jahren) ist abhängig vom

- Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht > 40 kg: 14 mg einmal täglich.

- Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht ≤ 40 kg: 7 mg einmal täglich.

Erreichen Kinder und Jugendliche ein stabiles Körpergewicht von mehr als 40 kg, sollten sie auf14 mg einmal täglich umgestellt werden.

Teriflunomid Viatris ist nur als 14 mg Filmtabletten erhältlich. Daher ist es nicht möglich,

Teriflunomid Viatris bei Patienten anzuwenden, die weniger als eine gesamte Dosis von 14 mgbenötigen. Wenn eine andere Dosis erforderlich ist, sollten andere Teriflunomid-haltige Arzneimittelangewendet werden, mit denen dies möglich ist.

Teriflunomid sollte bei Patienten ab 65 Jahren aufgrund begrenzter Daten zur Sicherheit und

Wirksamkeit mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der

Nierenfunktion, die sich keiner Dialyse unterziehen, nicht erforderlich.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung, die sich der Dialyse unterziehen, wurdennicht untersucht. Teriflunomid ist bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Beeinträchtigung der

Leberfunktion nicht erforderlich. Teriflunomid ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer

Beeinträchtigung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche (unter 10 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teriflunomid bei Kindern im Alter unter 10 Jahren ist nichterwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Die Filmtabletten sind zum Einnehmen. Die Tabletten sollten unzerkaut mit etwas Wassereingenommen werden. Sie können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium C).

Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Teriflunomid und solange, wie die Plasmaspiegel über 0,02 mg/l liegen, keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden(siehe Abschnitt 4.6). Eine Schwangerschaft muss vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden(siehe Abschnitt 4.6).

Stillende Frauen (siehe Abschnitt 4.6.).

Patienten mit schwer beeinträchtigtem Immunstatus, z. B. erworbenes Immunschwächesyndrom(AIDS).

Patienten mit signifikant beeinträchtigter Knochenmarkfunktion oder signifikanter Anämie,

Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie.

Patienten mit schwerer aktiver Infektion, bis diese sich zurückgebildet hat (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen, die sich Dialysen unterziehen, da die klinische

Erfahrung bei dieser Patientengruppe unzureichend ist.

Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z. B. beim nephrotischen Syndrom.

Vor der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Teriflunomid sollte Folgendes untersucht werden:

* Blutdruck

* Alaninaminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT)

* Großes Blutbild, einschließlich Differenzialblutbild mit Leukozyten und Thrombozyten.

Während der Behandlung

Während der Behandlung mit Teriflunomid sollte Folgendes überwacht werden:

* Blutdrucko Regelmäßige Kontrolle

* Alaninaminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPTo Die Leberenzyme sollten während der ersten 6 Monate der Behandlung mindestens allevier Wochen und danach regelmäßig überprüft werden.

o Erwägen Sie eine zusätzliche Überwachung, wenn Teriflunomid Viatris bei Patienten mitvorbestehender Lebererkrankung oder zusammen mit anderen potenziell hepatotoxischen

Arzneimitteln angewendet wird oder bei klinischen Anzeichen und Symptomen, wie z. B.ungeklärter Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Müdigkeit, vermindertem Appetitoder Ikterus und/oder dunklem Urin. Die Leberenzyme sollten während der ersten6 Monate der Behandlung alle zwei Wochen und danach mindestens alle 8 Wochen fürmindestens zwei Jahre ab Behandlungsbeginn überprüft werden.

o Bei Erhöhungen der ALT (SGPT) auf Werte zwischen dem 2- und 3-Fachen der oberen

Normgrenze müssen wöchentliche Kontrollen erfolgen.

* Bei klinischen Anzeichen und Symptomen (z. B. Infektionen) sollte das große Blutbildkontrolliert werden.

Verfahren zur beschleunigten Elimination

Teriflunomid wird langsam aus dem Plasma eliminiert. Ohne ein Verfahren zur beschleunigten

Elimination dauert es durchschnittlich 8 Monate, bis Plasmakonzentrationen von unter 0,02 mg/lerreicht werden, wobei es aufgrund individueller Unterschiede bei der Clearance der Substanz bis zu 2

Jahre dauern kann. Ein Verfahren zur beschleunigten Elimination kann zu jedem beliebigen Zeitpunktnach Beenden der Behandlung mit Teriflunomid angewendet werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.2 für

Einzelheiten des Verfahrens).

Bei Patienten, die Teriflunomid erhielten, wurde eine Erhöhung der Leberenzyme beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Diese Erhöhungen traten meistens innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf.

Es wurden Fälle eines arzneimittelbedingten Leberschadens (DILI) während der Behandlung mit

Teriflunomid beobachtet, manchmal lebensbedrohliche. Die meisten Fälle eines arzneimittelbedingten

Leberschadens traten mehrere Wochen oder mehrere Monate nach Teriflunomid-Behandlungsbeginnauf; ein arzneimittelbedingter Leberschaden kann jedoch auch nach längerer Anwendung auftreten.

Das Risiko für erhöhte Leberenzyme und einen arzneimittelbedingten Leberschaden unter

Teriflunomid könnte bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung, gleichzeitiger Behandlungmit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln und/oder Patienten, die bedeutende Mengen an Alkoholkonsumieren, erhöht sein. Die Patienten sollten daher engmaschig im Hinblick auf die Anzeichen und

Symptome eines Leberschadens überwacht werden.

Die Behandlung mit Teriflunomid sollte abgebrochen werden und das Verfahren zur beschleunigten

Elimination in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf Leberschäden besteht. Wenn eine

Erhöhung der Leberenzyme (mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze [ULN]) bestätigt wird,sollte die Teriflunomid-Behandlung abgesetzt werden.

Im Falle eines Absetzens der Behandlung sollte die Überwachung der Leberwerte bis zur

Normalisierung der Transaminasenspiegel weitergeführt werden.

Hypoproteinämie

Da Teriflunomid eine hohe Proteinbindung aufweist und diese Bindung von den Albuminspiegelnabhängt, ist zu erwarten, dass die Plasmakonzentrationen von ungebundenem Teriflunomid bei

Patienten mit Hypoproteinämie, z. B. bei nephrotischem Syndrom, ansteigen. Teriflunomid sollte bei

Patienten mit schwerer Hypoproteinämie nicht angewendet werden.

Es kann während der Behandlung mit Teriflunomid zu Erhöhungen des Blutdrucks kommen (siehe

Abschnitt 4.8). Der Blutdruck muss vor Beginn der Teriflunomid-Behandlung und danach inregelmäßigen Abständen untersucht werden. Eine Erhöhung des Blutdrucks sollte vor und währendder Behandlung mit Teriflunomid angemessen behandelt werden.

Der Beginn der Behandlung mit Teriflunomid sollte bei Patienten mit schwerer aktiver Infektionverschoben werden, bis sich diese zurückgebildet hat.

In placebokontrollierten Studien wurde keine Zunahme von schwerwiegenden Infektionen unter

Teriflunomid beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Fälle von Herpesvirus-Infektionen, einschließlich oralen Herpes und Herpes zoster, wurden unter

Teriflunomid berichtet (siehe Abschnitt 4.8), von denen einige schwerwiegend waren, einschließlichherpetischer Meningoenzephalitis und disseminiertem Herpes. Sie können jederzeit während der

Behandlung auftreten.

Wenn ein Patient eine schwere Infektion jeglicher Art entwickelt, sollte aufgrund derimmunmodulatorischen Wirkung von Teriflunomid ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogenund der Nutzen und die Risiken vor einer Wiederaufnahme der Therapie erneut beurteilt werden.

Aufgrund der langen Halbwertszeit kann eine beschleunigte Elimination mit Colestyramin oder

Aktivkohle in Erwägung gezogen werden.

Patienten, die Teriflunomid erhalten, sollten angewiesen werden, Symptome von Infektionen einem

Arzt mitzuteilen. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infektionen sollten die Behandlungmit Teriflunomid nicht beginnen, bevor sich die Infektion(en) zurückgebildet hat (haben).

Die Sicherheit von Teriflunomid bei Patienten mit latenter Tuberkuloseinfektion ist nicht bekannt, dain klinischen Studien kein systematisches Tuberkulosescreening durchgeführt wurde. Beim

Tuberkulosescreening positiv getestete Patienten sollen vor Beginn der Therapie mit einermedizinischen Standardtherapie angemessen behandelt werden.

Es wurde über interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) sowie über Fälle von pulmonaler Hypertoniein Verbindung mit Teriflunomid nach der Markteinführung berichtet.

Das Risiko kann bei Patienten mit einer ILD in der Vorgeschichte erhöht sein.

ILD kann akut zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten und ein variables klinisches

Erscheinungsbild aufweisen. ILD kann tödlich verlaufen. Neu auftretende oder sich verschlechternde

Lungensymptome, wie etwa anhaltender Husten und Dyspnoe, können ggf. ein Grund für den

Abbruch der Therapie und weitere entsprechende Untersuchungen sein. Wenn ein Absetzen des

Arzneimittels erforderlich ist, sollte die Einleitung einer beschleunigten Elimination in Erwägunggezogen werden.

Hämatologische Wirkungen

Eine mittlere Abnahme der weißen Blutkörperchen von weniger als 15 %, ausgehend von den Wertenzur Baseline, sind beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Als Vorsichtsmaßnahme sollte einaktuelles großes Blutbild, einschließlich Differenzialblutbild der Leukozyten und Thrombozyten, vor

Beginn der Behandlung verfügbar sein und das große Blutbild bei Anzeichen und Symptomen (z. B.

Infektionen) während der Therapie kontrolliert werden.

Bei Patienten mit vorbestehender Anämie, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie sowie bei

Patienten mit beeinträchtigter Knochenmarkfunktion oder erhöhtem Risiko für eine

Knochenmarksuppression ist das Risiko hämatologischer Erkrankungen erhöht. Falls diese Wirkungenauftreten, sollte das Verfahren zur beschleunigten Elimination (siehe oben) zur Senkung der

Plasmaspiegel von Teriflunomid in Erwägung gezogen werden.

In Fällen schwerer hämatologischer Reaktionen, einschließlich Panzytopenie, muss die Behandlungmit Teriflunomid und jegliche gleichzeitig angewendete myelosuppressive Behandlung beendetwerden und es sollte ein Verfahren zur beschleunigten Elimination von Teriflunomid in Erwägunggezogen werden.

Es wurden Fälle schwerwiegender Hautreaktionen mit manchmal tödlichem Ausgang, einschließlich

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelwirkungmit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) unter Teriflunomid berichtet.

Wenn Reaktionen der Haut und/oder Schleimhaut (ulzerative Stomatitis) beobachtet werden, die den

Verdacht auf schwere generalisierte Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale

Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom oder Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen) begründen, muss die Behandlung mit Teriflunomid und jegliche andere möglicherweisemit den Hautreaktionen in Verbindung stehende Behandlung beendet und unverzüglich ein Verfahrenzur beschleunigten Elimination eingeleitet werden. In diesen Fällen darf den Patienten Teriflunomidnicht erneut verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Erneutes Auftreten von Psoriasis (einschließlich pustulöser Psoriasis) und Verschlimmerung der zuvorbestehenden Psoriasis wurden im Rahmen der Anwendung von Teriflunomid berichtet. Ein Absetzender Behandlung und die Einleitung eines beschleunigten Eliminationsverfahrens können unter

Berücksichtigung der Erkrankung des Patienten und der Anamnese in Erwägung gezogen werden.

Es wurden bei Patienten, die Teriflunomid erhielten, Fälle peripherer Neuropathie berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die meisten Patienten zeigten nach Absetzen von Teriflunomid eine Besserung. Jedochweisen die Endergebnisse eine breite Variabilität auf, das heißt, bei einigen Patienten bildete sich die

Neuropathie zurück und manche Patienten hatten andauernde Symptome. Wenn ein Patient, der

Teriflunomid einnimmt, eine bestätigte periphere Neuropathie entwickelt, sollten ein Absetzen der

Teriflunomid-Therapie und die Durchführung eines Verfahrens zur beschleunigten Elimination in

Erwägung gezogen werden.

In zwei klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Impfungen mit inaktivierten Neoantigenen(Erstimpfung) oder mit Recall-Antigenen (Wiederholungsimpfung), die während einer Therapie mit

Teriflunomid durchgeführt wurden, sicher und wirksam waren. Die Anwendung attenuierter

Lebendimpfstoffe kann ein Risiko für Infektionen bergen und sollte daher vermieden werden.

Immunosuppressive oder immunmodulierende Therapien

Da Leflunomid die Muttersubstanz von Teriflunomid ist, wird die gleichzeitige Anwendung von

Teriflunomid und Leflunomid nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung zusammen mitantineoplastischen oder immunsuppressiven Therapien zur Behandlung von MS wurde nichtuntersucht. Sicherheitsstudien, bei denen Teriflunomid bis zu einem Jahr zusammen mit Interferonbeta oder Glatirameracetat angewendet wurde, gaben keine Hinweise auf Sicherheitsbedenken.

Allerdings wurde eine höhere Rate von Nebenwirkungen als bei der Teriflunomid-Monotherapiebeobachtet. Die Langzeitsicherheit dieser Kombinationen bei der Behandlung der Multiplen Skleroseist nicht bekannt.

Wechsel zu oder von Teriflunomid

Auf Grundlage der klinischen Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Teriflunomid zusammen mit

Interferon beta bzw. Glatirameracetat ist keine Wartezeit erforderlich, wenn die Behandlung mit

Teriflunomid nach einer Behandlung mit Interferon beta bzw. Glatirameracetat oder die Behandlungmit Interferon beta bzw. Glatirameracetat nach einer Behandlung mit Teriflunomid begonnen werdensoll.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Natalizumab kann eine gleichzeitige Exposition und somiteine gleichzeitige Immunwirkung bis zu 2-3 Monate nach Beenden der Behandlung mit Natalizumabauftreten, wenn die Behandlung mit Teriflunomid unverzüglich begonnen wird. Daher ist Vorsichtgeboten, wenn Patienten von Natalizumab zu Teriflunomid wechseln.

Auf Grundlage der Halbwertszeit von Fingolimod ist ein therapiefreier Zeitraum von 6 Wochen zur

Clearance aus dem Blutkreislauf erforderlich und ein Zeitraum von 1 bis 2 Monaten für eine

Normalisierung der Lymphozytenzahl nach Absetzen von Fingolimod notwendig. Der Beginn der

Behandlung mit Teriflunomid innerhalb dieses Zeitraums führt zu einer gleichzeitigen Expositiongegenüber Fingolimod. Dies kann zu einer additiven Wirkung auf das Immunsystem führen und es istdaher Vorsicht geboten.

Bei MS-Patienten betrug die mediane Halbwertszeit nach wiederholten Dosen von 14 mg etwa19 Tage. Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Teriflunomid zu beenden, führt der Beginnanderer Therapien innerhalb des Zeitraums von 5 Halbwertszeiten (etwa 3,5 Monate, wobei es beieinigen Patienten länger dauern kann) zur gleichzeitigen Exposition gegenüber Teriflunomid. Dieskann zu einer additiven Wirkung auf das Immunsystem führen und es ist daher Vorsicht geboten.

Bei der Messung des ionisierten Kalziumspiegels können sich unter Behandlung mit Leflunomidund/oder Teriflunomid (dem aktiven Metaboliten von Leflunomid) je nach dem verwendeten

Analysator für die Analyse des ionisierten Kalziums (d. h. der Art des Blutgasanalysators) falschniedrige Werte ergeben. Daher muss die Plausibilität eines beobachteten niedrigen ionisierten

Kalziumspiegels bei Patienten unter Leflunomid oder Teriflunomid hinterfragt werden. Werden die

Messungen angezweifelt, so wird empfohlen, den Gesamtalbumin-adjustierten Kalziumspiegel im

Serum zu bestimmen.

In der klinischen pädiatrischen Studie wurden bei Patienten, die Teriflunomid erhielten, Fälle von

Pankreatitis, einige davon akut, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Klinische Symptome waren unteranderem Abdominalschmerz, Übelkeit und/oder Erbrechen. Bei diesen Patienten waren die Amylase-und Lipasewerte im Serum erhöht. Die Zeit bis zum Auftreten reichte von wenigen Monaten bis zudrei Jahren. Patienten sollten über die spezifischen Symptome einer Pankreatitis aufgeklärt werden.

Bei Verdacht auf Pankreatitis sollten die Pankreasenzyme und damit zusammenhängende

Laborparameter bestimmt werden. Bei einer bestätigten Pankreatitis sollte Teriflunomid abgesetzt undein Verfahren zur beschleunigten Elimination eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Teriflunomid Viatris enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen anderer Wirkstoffe mit Teriflunomid

Der primäre Biotransformationsweg für Teriflunomid ist die Hydrolyse, wobei die Oxidation ein

Biotransformationsweg von untergeordneter Bedeutung ist.

Starke Cytochrom-P450-(CYP)- und Transporter-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung wiederholter Dosen (600 mg einmal täglich über 22 Tage) von

Rifampicin (ein CYP2B6-, -2C8-, -2C9-, -2C19-, -3A-Induktor) wie auch Induktoren der Efflux-

Transporter P-Glykoprotein [P-gp] und Brustkrebs-Resistenz-Protein [BCRP] zusammen mit

Teriflunomid (70 mg Einzeldosis) führten zu einer Abnahme der Teriflunomid-Exposition um 40 %.

Rifampicin und andere bekannte starke CYP- und Transporter-Induktoren, wie etwa Carbamazepin,

Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut, sollten während der Behandlung mit Teriflunomid mit

Vorsicht angewendet werden.

Sofern keine beschleunigte Elimination gewünscht ist, wird empfohlen, Patienten, die Teriflunomiderhalten, nicht mit Colestyramin oder Aktivkohle zu behandeln, da dies zu einer raschen undsignifikanten Senkung der Plasmaspiegel von Teriflunomid führt. Es wird angenommen, dass der

Mechanismus auf einer Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und/oder dergastrointestinalen Elimination von Teriflunomid beruht.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen von Teriflunomid mit anderen Wirkstoffen

Wirkung von Teriflunomid auf CYP2C8-Substrat: Repaglinid

Wiederholte Gaben von Teriflunomid führten zu einem Anstieg der mittleren Cmax und AUC von

Repaglinid (1,7- bzw. 2,4-fach), was darauf schließen lässt, dass Teriflunomid CYP2C8 in vivohemmt. Daher sollten Arzneimittel, die durch CYP2C8 verstoffwechselt werden, wie etwa Repaglinid,

Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, während der Behandlung mit Teriflunomid mit Vorsichtangewendet werden.

Wirkung von Teriflunomid auf orale Kontrazeptiva: 0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg

Levonorgestrel

Wiederholte Gaben von Teriflunomid führten zu einem Anstieg der mittleren Cmax und AUC0-24 von

Ethinylestradiol (1,58- bzw. 1,54-fach) und der Cmax und AUC0-24 von Levonorgestrel (1,33- bzw.1,41-fach). Obwohl nicht zu erwarten ist, dass diese Wechselwirkung von Teriflunomid die Wirkungoraler Kontrazeptiva beeinträchtigt, sollte dies bei der Auswahl oraler Kontrazeptiva (ggf. Wechsel)bei einer gleichzeitigen Einnahme von Teriflunomid beachtet werden.

Wirkung von Teriflunomid auf CYP1A2-Substrat: Koffein

Wiederholte Gaben von Teriflunomid senkten die mittlere Cmax und AUC von Koffein (CYP1A2-

Substrat) um 18 % bzw. 55 %, was darauf schließen lässt, dass Teriflunomid in vivo ein schwacher

Induktor von CYP1A2 sein könnte. Daher sollten Arzneimittel, die durch CYP1A2 verstoffwechseltwerden (wie etwa Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin), während der Behandlung mit

Teriflunomid mit Vorsicht angewendet werden, da es die Wirksamkeit dieser Arzneimittel senkenkönnte.

Wirkung von Teriflunomid auf Warfarin

Wiederholte Gaben von Teriflunomid hatten keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von S-Warfarin,was darauf schließen lässt, dass Teriflunomid CYP2C9 weder induziert noch hemmt. Allerdingswurde bei gleichzeitiger Anwendung von Teriflunomid und Warfarin eine Abnahme um 25 % des

International Normalised Ratio (INR)-Peaks im Vergleich zu Warfarin allein beobachtet. Daher wirdbei gleichzeitiger Anwendung von Teriflunomid und Warfarin eine engmaschige Nachbeobachtungund Überwachung der INR empfohlen.

Wirkung von Teriflunomid auf Substrate des organischen Anionen-Transporters 3 (OAT3)

Wiederholte Gaben von Teriflunomid führten zu einem Anstieg der mittleren Cmax und AUC von

Cefaclor (1,43- bzw. 1,54-fach), was darauf hindeutet, dass Teriflunomid OAT3 in vivo hemmt. Daherwird Vorsicht empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Teriflunomid und Substraten von OAT3,wie z. B. Cefaclor, Benzylpenicillin, Ciprofloxacin, Indometacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin,

Methotrexat oder Zidovudin.

Wirkung von Teriflunomid auf Substrate von BCRP und/oder des organischen Anionen-Transporter-

Polypeptids B1 und B3 (OATP1B1/B3)

Wiederholte Gaben von Teriflunomid führten zu einem Anstieg der mittleren Cmax und AUC von

Rosuvastatin (2,65- bzw. 2,51-fach). Allerdings bestand kein offenkundiger Einfluss dieses Anstiegsder Plasmaexposition von Rosuvastatin auf die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität. Für Rosuvastatinwird bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Teriflunomid eine Dosisreduktion um 50 %empfohlen. Bei anderen Substraten von BCRP (z. B. Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin,

Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-

Hemmern (z. B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid,

Rifampicin), ist bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Teriflunomid Vorsicht geboten. Die

Patienten sollten engmaschig im Hinblick auf Zeichen und Symptome einer übermäßigen Expositiongegenüber den Arzneimitteln überwacht und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel in Erwägunggezogen werden.

Anwendung bei Männern

Das Risiko einer über den Mann vermittelten embryo-fetalen Toxizität aufgrund der Teriflunomid-

Behandlung gilt als niedrig (siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Teriflunomid bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Teriflunomid kann schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen verursachen, wenn es währendder Schwangerschaft angewendet wird. Teriflunomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Teriflunomid und danach so lange,wie die Plasmaspiegel von Teriflunomid über 0,02 mg/l liegen, eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden. Während dieses Zeitraums sollten Frauen mit ihrem behandelnden Arzt sprechen, wenn sieplanen, die Verhütungsmethode abzusetzen oder zu wechseln. Mädchen und/oder

Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen müssen über die Notwendigkeit informiert werden, denbehandelnden Arzt zu benachrichtigen, sobald beim mit Teriflunomid behandelten Mädchen die

Menstruation einsetzt. Neue Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten über Verhütungsmethoden unddas potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Eine Überweisung an einen Gynäkologensollte erwogen werden.

Die Patientinnen müssen angewiesen werden, im Falle eines Ausbleibens der Menstruation oderjeglicher anderer Gründe für den Verdacht auf das Bestehen einer Schwangerschaft unverzüglich

Teriflunomid abzusetzen und ihren Arzt zu benachrichtigen, um einen Schwangerschaftstestdurchzuführen. Sollte dieser positiv sein, müssen der Arzt und die Patientin das Risiko für die

Schwangerschaft besprechen. Es ist möglich, dass ein rasches Senken der Blutspiegel von

Teriflunomid durch das Einleiten eines Verfahrens zur beschleunigten Elimination wie im Folgendenbeschrieben beim ersten Ausbleiben der Menstruation das Risiko für den Fetus senkt.

Bei Frauen, die eine Teriflunomid-Behandlung erhalten und schwanger werden möchten, sollte das

Arzneimittel abgesetzt werden, und es ist zu empfehlen, ein Verfahren zur beschleunigten Eliminationdurchzuführen, um schneller einen Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l zu erreichen (siehe unten).

Wenn kein Verfahren zur beschleunigten Elimination angewendet wird, ist zu erwarten, dass esdurchschnittlich 8 Monate dauert, bis Spiegel von unter 0,02 mg/l erreicht werden. Allerdings kann esbei einigen Patienten bis zu 2 Jahre dauern, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreichtwerden. Daher sollten die Plasmaspiegel von Teriflunomid gemessen werden, bevor eine Frauversucht, schwanger zu werden. Wenn festgestellt wurde, dass eine Plasmakonzentration von unter0,02 mg/l erreicht wurde, muss die Plasmakonzentration nach einem Zeitraum von mindestens14 Tagen erneut gemessen werden. Wenn die Plasmakonzentrationen bei beiden Messungen unter0,02 mg/l liegen, ist kein Risiko für den Fetus zu erwarten.

Für weitere Informationen zur Testmethode, setzen Sie sich bitte mit dem Pharmazeutischen

Unternehmer oder dessen örtlichem Vertreter in Verbindung (siehe Abschnitt 7).

Verfahren zur beschleunigten Elimination

Nach Beenden der Behandlung mit Teriflunomid:

* Verabreichung von Colestyramin 8 g dreimal täglich über einen Zeitraum von 11 Tagen oder

Colestyramin 4 g dreimal täglich, wenn Colestyramin 8 g dreimal täglich nicht gut vertragenwird.

* Alternativ 50 g Aktivkohlepulver, verabreicht alle 12 Stunden über einen Zeitraum von11 Tagen.

Allerdings ist auch nach Durchführung eines der beiden Verfahren zur beschleunigten Eliminationeine Überprüfung durch zwei separate Plasmaspiegelbestimmungen in einem Abstand von mindestens14 Tagen sowie eine Wartezeit von anderthalb Monaten zwischen der ersten Feststellung einer

Plasmakonzentration unter 0,02 mg/l und der Fertilisation erforderlich.

Sowohl Colestyramin als auch Aktivkohlepulver können die Resorption von Östrogenen und

Gestagenen derart beeinflussen, dass eine zuverlässige Verhütung mit oralen Kontrazeptiva währenddes Verfahrens zur beschleunigten Elimination mit Colestyramin oder Aktivkohlepulver nichtgewährleistet werden kann. Die Anwendung alternativer Verhütungsmethoden wird empfohlen.

Tierstudien haben gezeigt, dass Teriflunomid in die Muttermilch übergeht. Teriflunomid ist währendder Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Ergebnisse tierexperimenteller Studien haben keine Wirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Wenngleich humane Daten fehlen, ist keine Wirkung auf die männliche und weibliche

Fertilität zu erwarten.

Teriflunomid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Falle von Nebenwirkungen wie Schwindelgefühl, die unter Leflunomid, der Muttersubstanz,berichtet wurden, kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten eingeschränkt sein.

In diesen Fällen sollten die Patienten auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von

Maschinen verzichten.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei den mit Teriflunomid (7 mg und 14 mg)behandelten Patienten waren: Kopfschmerzen (17,8 %, 15,7 %), Diarrhö (13,1 %, 13,6 %), erhöhte

ALT (13 %, 15 %), Übelkeit (8 %, 10,7 %) und Alopezie (9,8 %, 13,5 %). Im Allgemeinen waren

Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Alopezie von leichtem bis mittlerem Schweregrad,vorübergehend und führten selten zu einer Beendigung der Behandlung.

Teriflunomid ist der Hauptmetabolit von Leflunomid. Das Sicherheitsprofil von Leflunomid bei

Patienten, die an rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis leiden, kann bei der Verordnung von

Teriflunomid bei MS-Patienten Anhaltspunkte liefern.

Teriflunomid wurde bei insgesamt 2267 Patienten untersucht, die Teriflunomid (1155 Teriflunomid7 mg und 1112 Teriflunomid 14 mg) einmal täglich über eine mediane Dauer von etwa 672 Tagen in 4placebokontrollierten Studien (1045 Patienten erhielten Teriflunomid 7 mg und 1002 Patienten 14 mg)und einer Studie mit einem aktiven Komparator (110 Patienten in jeder Teriflunomid-

Behandlungsgruppe) bei erwachsenen Patienten mit schubförmig verlaufenden Formen von MS(schubförmig verlaufende Multiple Sklerose, RMS) erhielten.

Im Folgenden sind die bei Teriflunomid in placebokontrollierten Studien berichteten

Nebenwirkungen, bei Dosierungen von 7 mg oder 14 mg Teriflunomid in klinischen Studien miterwachsenen Patienten, aufgeführt. Die Häufigkeiten wurden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nicht bekanntklasse selten

Infektionen und Grippe, Schwereparasitäre Infektion der oberen Infektionen,

Erkrankungen Atemwege, einschließlich

Harnwegsinfektion, Sepsisa

Bronchitis,

Sinusitis,

Pharyngitis,

Zystitis,virale Gastroenteritis,

Herpesvirus-

Infektionenb,

Zahninfektion,

Laryngitis,

Tinea pedis

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nicht bekanntklasse selten

Erkrankungen des Neutropenieb, Anämie Leichte Thrombo-

Blutes und des zytopenie

Lymphsystems (Thrombozyten< 100 G/l)

Erkrankungen des Leichte allergische Überempfindlichkei

Immunsystems Reaktionen tsreaktionen, diesofort oderverzögert auftretenkönnen,einschließlich

Anaphylaxie und

Stoffwechsel- und Dyslipidämie

Ernährungs-störungen

Psychiatrische Angst

Erkrankungen

Erkrankungen des Kopf-schmerzen Parästhesie, Hyperästhesie,

Nervensystems Ischialgie, Neuralgie,

Karpaltunnelsyndrom periphere

Neuropathie

Herzerkran-kungen Palpitationen

Gefäßerkran- Hypertoniebkungen

Erkrankungen der Interstitielle Pulmonale

Atemwege, des Lungenerkrankung Hypertonie

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö, Pankreatitisb,c, Stomatitis,

Gastrointesti- Übelkeit Oberbauchschmerzen, Kolitisnaltrakts Erbrechen,

Zahnschmerzen

Leber- und Alanin- Gamma- Akute Arzneimittel-

Gallenerkran- Aminotransfer- Glutamyltransferase Hepati- bedingterkungen ase (ALT) (GGT) erhöhtb, tis Leberschadenerhöhtb Aspartat- (DILI)

Aminotransferaseerhöhtb

Erkrankungen der Alopezie Exanthem, Nagelerkran-

Haut und des Akne kungen, Psoriasis

Unterhautgewebes (einschließlichpustulöser

Psoriasis)a,b,schwere

Hautreaktionena

Skelettmusku- Schmerzen des Muskel-latur-, und Skelettsystems,

Bindegewebs- und Myalgie, Arthralgie

Knochen-erkrankungen

Erkrankungen der Pollakisurie

Nieren und

Harnwege

Erkrankungen der Menorrhagie

Geschlechtsorganeund der Brustdrüse

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nicht bekanntklasse selten

Allgemeine Schmerz, Astheniea

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Gewichtsabnahme,

Neutrophilenzahlerniedrigtb,

Leukozytenzahlerniedrigtb, erhöhte

Kreatinin-

Phosphokinasewerte im

Blut

Verletzung, Posttraumatische

Vergiftung und Schmerzendurch Eingriffebedingte

Komplikationena siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungenb siehe Abschnitt 4.4c basierend auf einer kontrollierten klinischen pädiatrischen Studie ist die Häufigkeit bei Kindern und Jugendlichen'häufig“; bei Erwachsenen ist die Häufigkeit 'gelegentlich“

Alopezie

Alopezie wurde als Lichtung des Haares, verminderte Haardichte, Haarausfall, teilweise assoziiert miteiner Veränderung der Haartextur, bei 13,9 % der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Patientenversus 5,1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die meisten Fälle wurden als diffusoder generalisiert auf der Kopfhaut beschrieben (es wurde kein vollständiger Haarausfall berichtet),traten zumeist innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf und bildeten sich bei 121 von 139(87,1 %) der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten zurück. Zu einem Behandlungsabbruchaufgrund von Alopezie kam es bei 1,3 % in der Teriflunomid-14-mg-Gruppe versus 0,1 % in der

Placebo-Gruppe.

Effekte auf die Leber

In placebokontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten wurde Folgendes festgestellt:

ALT-Anstieg (basierend auf Labordaten) ausgehend vom Baseline-Status - Sicherheitspopulation inplacebokontrollierten Studien

Placebo Teriflunomid 14 mg(N=997) (N=1002)> 3 ULN 66/994 (6,6 %) 80/999 (8,0 %)> 5 ULN 37/994 (3,7 %) 31/999 (3,1 %)> 10 ULN 16/994 (1,6 %) 9/999 (0,9 %)> 20 ULN 4/994 (0,4 %) 3/999 (0,3 %)

ALT > 3 ULN und TBILI > 2 ULN 5/994 (0,5 %) 3/999 (0,3 %)

Leichte Erhöhungen bei den Transaminasen, ALT kleiner oder gleich 3 x ULN, wurden bei den mit

Teriflunomid behandelten Gruppen häufiger beobachtet als unter Placebo. Die Häufigkeit von

Erhöhungen über 3 x ULN und höher war zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen. Diese

Erhöhungen bei den Transaminasen traten zumeist innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung aufund waren nach Behandlungsende reversibel. Die Zeit bis zur Rückbildung variierte zwischen

Monaten und Jahren.

Effekte auf den Blutdruck

In placebokontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten wurde Folgendes festgestellt:

- der systolische Blutdruck betrug > 140 mmHg bei 19,9 % der Patienten, die 14 mg/Tag

Teriflunomid erhielten, im Vergleich zu 15,5 % der Patienten, die Placebo erhielten;

- der systolische Blutdruck betrug > 160 mmHg bei 3,8 % der Patienten, die 14 mg/Tag

Teriflunomid erhielten, im Vergleich zu 2,0 % der Patienten, die Placebo erhielten;

- der diastolische Blutdruck betrug > 90 mmHg bei 21,4 % der Patienten, die 14 mg/Tag

Teriflunomid erhielten, im Vergleich zu 13,6 % der Patienten, die Placebo erhielten.

In placebokontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten wurde kein Anstieg bei schweren

Infektionen unter Teriflunomid 14 mg (2,7 %) im Vergleich zu Placebo (2,2 %) beobachtet. Schwere

Infektionen durch opportunistische Erreger traten bei 0,2 % in jeder Gruppe auf. Schwere Infektionen,einschließlich Sepsis mit z. T. fatalem Ausgang, wurden nach Markteinführung berichtet.

Hämatologische Wirkungen

Eine mittlere Abnahme der Anzahl der weißen Blutkörperchen (mittlere Abnahme < 15 %, ausgehendvon den Werten zur Baseline, hauptsächlich Abnahme der Neutrophilen- und Lymphozytenzahl)wurde in placebokontrollierten Studien mit Teriflunomid bei erwachsenen Patienten beobachtet,obwohl bei einigen Patienten eine stärkere Abnahme beobachtet wurde. Die mittlere Abnahme der

Anzahl trat während der ersten 6 Wochen auf und stabilisierte sich während der Behandlung im Laufeder Zeit, allerdings auf erniedrigtem Niveau (Rückgang um weniger als 15 %, ausgehend von der

Baseline). Die Wirkung auf die Erythrozyten- (< 2 %) und die Thrombozytenzahl (< 10 %) warweniger ausgeprägt.

In placebokontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten wurden periphere Neuropathien,einschließlich Polyneuropathie und Mononeuropathie (z. B. Karpaltunnelsyndrom), häufiger bei

Patienten, die Teriflunomid einnahmen, als bei Patienten, die Placebo einnahmen, berichtet. In denplacebokontrollierten pivotalen Studien betrug die Inzidenz peripherer Neuropathien, die durch

Nervenleitungsuntersuchung bestätigt wurden, 1,9 % (17 von 898 Patienten) unter 14 mg

Teriflunomid im Vergleich zu 0,4 % (4 von 898 Patienten) unter Placebo. Die Behandlung wurde bei5 Patienten mit peripherer Neuropathie unter Teriflunomid 14 mg abgebrochen. Eine Erholung nach

Behandlungsabbruch wurde bei 4 von diesen Patienten berichtet.

Wenngleich es kein erhöhtes Risiko für Malignome auf Grundlage der klinischen Studienerfahrungmit Teriflunomid zu geben scheint, ist das Risiko für Malignome, insbesondere fürlymphoproliferative Erkrankungen, bei Anwendung einiger anderer Wirkstoffe, die das Immunsystembeeinflussen, erhöht (Klasseneffekt).

Es wurden Fälle schwerer Hautreaktionen unter Teriflunomid nach Markteinführung berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Asthenie

In placebokontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten betrug die Häufigkeit von Asthenie in der

Placebo-Gruppe 2,0 %, in der Gruppe mit Teriflunomid 7 mg 1,6 % und in der Gruppe mit

Teriflunomid 14 mg 2,2 %.

In placebokontrollierten Studien betrug die Häufigkeit von Psoriasis in der Placebo-Gruppe 0,3 %, inder Gruppe mit Teriflunomid 7 mg 0,3 % und in der Gruppe mit Teriflunomid 14 mg 0,4 %.

Nach Markteinführung wurde bei Erwachsenen unter Teriflunomid gelegentlich eine Pankreatitisberichtet, einschließlich Fälle von nekrotisierender Pankreatitis und Pankreaspseudozyste. Fälle von

Pankreatitis können jederzeit während der Behandlung mit Teriflunomid auftreten und zu einer

Hospitalisierung führen und/oder korrigierende Maßnahmen erfordern.

Das beobachtete Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 10 und17 Jahren), die täglich Teriflunomid erhielten, war ähnlich dem bei erwachsenen Patientenbeobachteten Sicherheitsprofil. Jedoch wurden in der pädiatrischen Studie (166 Patienten: 109 in der

Teriflunomid-Gruppe und 57 in der Placebo-Gruppe) in der Doppelblindphase bei 1,8 % (2/109) dermit Teriflunomid behandelten Patienten Fälle von Pankreatitis berichtet, während in der Placebo-

Gruppe keine Fälle berichtet wurden. Eines dieser Ereignisse führte zu einer Hospitalisierung underforderte korrigierende Maßnahmen. In der unverblindeten Studienphase wurden bei mit

Teriflunomid behandelten Kindern und Jugendlichen 2 weitere Fälle von Pankreatitis (einer wurde alsschwerwiegendes Ereignis berichtet, der andere als nicht schwerwiegendes Ereignis mit leichtem

Verlauf) und ein Fall einer schwerwiegenden akuten Pankreatitis (mit Pseudopapillom) berichtet. Bei2 dieser 3 Patienten führte die Pankreatitis zu einer Hospitalisierung. Zu den klinischen Symptomendieser Patienten gehörten Abdominalschmerz, Übelkeit und/oder Erbrechen und erhöhte Amylase- und

Lipasewerte im Serum. Nach Abbruch der Behandlung sowie der Einleitung eines Verfahrens zurbeschleunigten Elimination (siehe Abschnitt 4.4) und den korrigierenden Maßnahmen erholten sichalle Patienten.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden häufiger bei Kindern und Jugendlichen berichtet als bei

Erwachsenen:

* Alopezie wurde bei 22,0 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während esbei mit Placebo behandelten Patienten 12,3 % waren.

* Infektionen wurden bei 66,1 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, währendes bei mit Placebo behandelten Patienten 45,6 % waren. Dabei wurden unter Teriflunomidhäufiger Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege berichtet.

* Erhöhung der CPK wurde bei 5,5 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet,während es bei mit Placebo behandelten Patienten 0 % waren. Die Mehrheit der Fälle stand mitdokumentierter körperlicher Aktivität in Zusammenhang.

* Parästhesie wurde bei 11,0 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während esbei mit Placebo behandelten Patienten 1,8 % waren.

* Abdominalschmerz wurde bei 11,0 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet,während es bei mit Placebo behandelten Patienten 1,8 % waren.

Meldungen des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Erfahrungen in Bezug auf Überdosierungen oder Vergiftungen durch Teriflunomidbeim Menschen vor. Teriflunomid 70 mg täglich wurde bis zu 14 Tage lang gesunden Probandenverabreicht. Die Nebenwirkungen stimmten mit dem Sicherheitsprofil für Teriflunomid bei MS-

Patienten überein.

Management

Im Falle einer relevanten Überdosierung oder Toxizität werden Colestyramin oder Aktivkohle zurbeschleunigten Elimination empfohlen. Das empfohlene Verfahren zur Elimination umfasst

Colestyramin 8 g dreimal täglich über 11 Tage. Wenn dies nicht gut vertragen wird, kann

Colestyramin 4 g dreimal täglich über 11 Tage angewendet werden. Alternativ, wenn kein

Colestyramin verfügbar ist, kann auch zweimal täglich 50 g Aktivkohle über 11 Tage angewendetwerden. Falls aus Gründen der Verträglichkeit erforderlich, muss die Verabreichung von Colestyraminoder Aktivkohle nicht an aufeinander folgenden Tagen erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Selektive Immunsuppressiva, ATC-Code:

L04AA31.

Teriflunomid ist ein immunmodulatorischer Wirkstoff mit entzündungshemmenden Eigenschaften, derselektiv und reversibel das mitochondriale Enzym Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHO-DH) hemmt,das funktionell in Verbindung mit der Atmungskette steht. Infolge der Hemmung blockiert

Teriflunomid allgemein die Proliferation sich schnell teilender Zellen, die auf eine De-novo-

Pyrimidinsynthese angewiesen sind, um sich zu vermehren. Der genaue Mechanismus, durch den

Teriflunomid seine therapeutische Wirkung bei der MS entfaltet, ist nicht vollständig geklärt, wirdaber durch eine reduzierte Anzahl an aktivierten Lymphozyten vermittelt.

Immunsystem

Effekte auf die Anzahl der Immunzellen im Blut: In placebokontrollierten Studien führte Teriflunomid14 mg einmal täglich zu einem leichten mittleren Rückgang der Lymphozytenzahl von weniger als0,3 x 109/l. Dieser Effekt zeigte sich innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung und blieb bis

Behandlungsende bestehen.

Potenzielle Verlängerung des QT-Intervalls

In einer placebokontrollierten TQT-Studie (thorough QT/QTc), die bei gesunden Probandendurchgeführt wurde, zeigte Teriflunomid bei mittleren Steady-State-Konzentrationen kein Potenzialfür eine Verlängerung des QTcF-Intervalls im Vergleich zu Placebo: Die maximale mittlere Differenzzwischen Teriflunomid und Placebo betrug 3,45 ms (time-matched), wobei die obere Grenze des90 %-Konfidenzintervalls bei 6,45 ms lag.

Wirkung auf die Nierentubulusfunktionen

In den placebokontrollierten Studien wurde eine mittlere Abnahme der Harnsäure im Serum in einem

Bereich von 20 bis 30 % bei mit Teriflunomid behandelten Patienten im Vergleich zu Placebobeobachtet. Die mittlere Abnahme des Phosphors im Serum betrug etwa 10 % in der Teriflunomid-

Gruppe im Vergleich zu Placebo. Diese Effekte werden als Anstieg der renal-tubulären Ausscheidungund nicht als Veränderungen der glomerulären Funktionen angesehen.

Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde in zwei placebokontrollierten Studien nachgewiesen, der

TEMSO- und der TOWER-Studie, die einmal tägliche Gaben von Teriflunomid 7 mg und 14 mg beierwachsenen Patienten mit RMS untersuchten.

Insgesamt 1.088 Patienten mit RMS erhielten in der Studie TEMSO über einen Zeitraum von108 Wochen randomisiert entweder 7 mg (n = 366) oder 14 mg (n = 359) Teriflunomid oder Placebo(n = 363). Alle Patienten wiesen die eindeutige Diagnose MS (basierend auf den McDonald-Kriterien[2001]) auf, die sich als schubförmiger klinischer Verlauf mit oder ohne Progression darstellte und diemindestens 1 Schub in dem der Studie vorausgegangenen Jahr oder mindestens 2 Schübe in den 2 der

Studie vorausgegangenen Jahren erlitten hatten.. Bei Eintritt in die Studie wiesen die Patienten einen

Wert von ≤ 5,5 auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) auf. Das mittlere Alter der

Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Mehrheit der Patienten hatte eine schubförmig-remittierendverlaufende Multiple Sklerose (91,5 %.), wobei eine Subgruppe der Patienten eine sekundärprogressiv (4,7 %) oder eine progressiv schubförmig (3,9 %) verlaufende Multiple Sklerose aufwies.

Die mittlere Anzahl von Schüben innerhalb eines Jahres vor Studieneinschluss betrug 1,4 bei 36,2 %der Patienten mit Gadolinium aufnehmenden Läsionen zur Baseline. Der mediane EDSS-Wert betrug2,50; 249 Patienten (22,9 %) hatten einen EDSS-Wert > 3,5 zur Baseline. Die mittlere Dauer der

Erkrankung seit den ersten Symptomen betrug 8,7 Jahre. Die Mehrheit der Patienten (73 %) hattekeine krankheitsmodifizierende Therapie während der letzten 2 Jahre vor Studieneinschluss erhalten.

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Die Ergebnisse der Langzeitnachbeobachtung aus der TEMSO-Verlängerungsstudie zur Bewertungder Sicherheit (mediane Behandlungsdauer insgesamt ca. 5 Jahre, maximale Behandlungsdauer ca.8,5 Jahre) erbrachten keine neuen oder unerwarteten Sicherheitsbefunde.

Insgesamt 1.169 Patienten mit RMS erhielten in der Studie TOWER über einen variablen

Behandlungszeitraum, der 48 Wochen nach Randomisierung des letzten Patienten endete, randomisiertentweder 7 mg (n = 408) oder 14 mg (n = 372) Teriflunomid oder Placebo (n = 389). Alle Patientenwiesen die eindeutige Diagnose MS (basierend auf den McDonald-Kriterien [2005]) auf, die sich alsschubförmiger klinischer Verlauf mit oder ohne Progression darstellte, und erlitten mindestens 1

Schub in dem der Studie vorausgegangenen Jahr oder mindestens 2 Schübe in den 2 der Studievorausgegangenen Jahren. Bei Eintritt in die Studie wiesen die Patienten einen Wert von ≤ 5,5 auf der

Expanded Disability Status Scale (EDSS) auf. Das mittlere Alter der Studienpopulation betrug37,9 Jahre. Die Mehrheit der Patienten hatte eine schubförmig-remittierend verlaufende Multiple

Sklerose (97,5 %), wobei eine Subgruppe der Patienten eine sekundär progressiv (0,8 %) oder eineprogressiv schubförmig (1,7 %) verlaufende Multiple Sklerose aufwies. Die mittlere Anzahl von

Schüben innerhalb eines Jahres vor Studieneinschluss betrug 1,4. Es liegen keine Daten zu

Gadolinium aufnehmenden Läsionen bei Baseline vor. Der mediane EDSS-Wert betrug bei

Studieneintritt 2,50, 298 Patienten (25,5 %) hatten einen EDSS-Wert > 3,5 zur Baseline. Die mittlere

Dauer der Erkrankung seit den ersten Symptomen betrug 8,0 Jahre. Die Mehrheit der Patienten(67,2 %) hatte keine krankheitsmodifizierende Therapie während der letzten 2 Jahre vor

Studieneinschluss erhalten. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1 - Wichtigste klinische Ergebnisse (zugelassene Wirkstärke, ITT Population)

TEMSO-Studie TOWER-Studie

Teriflunomid Placebo Teriflunomid Placebo14 mg 14 mg

N 358 363 370 388

Klinische Endpunkte

Jährliche Schubrate 0,37 0,54 0,32 0,50

Risikodifferenz (KI95%) -0,17 (-0,26; -0,08)*** -0,18 (-0,27; -0,09)****

Schubfrei Woche 108 56,5 % 45,6 % 57,1 % 46,8 %

Hazard Ratio (KI **95%) 0,72 (0,58; 0,89) 0,63 (0,50; 0,79) ****

Über 3 Monate bestätigte20,2 % 27,3 % 15,8 % 19,7 %

Behinderungsprogression Woche 108

Hazard Ratio (KI95%) 0,70 (0,51; 0,97)* 0,68 (0,47; 1,00) *

Über 6 Monate bestätigte13,8 % 18,7 % 11,7 % 11,9 %

Behinderungsprogression Woche 108

Hazard Ratio (KI95%) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33)

MRT-Endpunkte

Änderung der Krankheitslast(BOD) (1) 0,72 2,21

Woche 108

Änderung bezogen auf Placebo 67 %***

Mittlere Anzahl an Gd- Nicht ermitteltaufnehmende Läsionen zu Woche 0,38 1,18

Änderungen bezogen auf

- 0,80 (-1,20, -0,39)****

Placebo (KI95%)

TEMSO-Studie TOWER-Studie

Teriflunomid Placebo Teriflunomid Placebo14 mg 14 mg

N 358 363 370 388

Anzahl einmaliger aktiver0,75 2,46

Läsionen/Scan

Änderungen bezogen auf69 %, (59 %, 77 %)****

Placebo (KI95%)

**** p < 0,0001 *** p < 0,001 **p < 0,01 *p < 0,05 verglichen zu Placebo(1) BOD: Krankheitslast: Gesamtläsionsvolumen (T2- und T1-hypointens) in ml

Wirksamkeit bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität:

Ein übereinstimmender Behandlungseffekt auf Schübe und die Zeit bis zu einer anhaltenden

Behinderungsprogression über 3 Monate wurde bei einer Subgruppe von Patienten mit hoher

Krankheitsaktivität in der Studie TEMSO (n = 127) beobachtet. Auf Grundlage des Studiendesignswar hohe Krankheitsaktivität definiert als 2 oder mehr Schübe in einem Jahr in Verbindung mit eineroder mehr Gadolinium aufnehmenden Läsion/en in der MRT-Untersuchung des Gehirns. Einevergleichbare Subgruppenanalyse wurde in der TOWER-Studie nicht durchgeführt, da keine MRT-

Daten erhoben wurden.

Es sind keine Daten zu Patienten, die auf eine volle und adäquate Behandlung (normalerweisemindestens 1 Jahr Behandlung) mit Interferon beta nicht angesprochen haben, vorhanden. Diese

Patienten sollten während der Therapie im vergangenen Jahr mindestens 1 Schub gehabt haben und siesollten mindestens 9 T2-hyperintense Läsionen im kranialen MRT oder mindestens 1 Gadoliniumaufnehmende Läsion aufweisen oder es waren Patienten mit unveränderter oder erhöhter Schubrate indem vorausgehenden Jahr, verglichen mit den vorhergehenden 2 Jahren.

TOPIC war eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die die tägliche Gabe von 7 mg und 14 mg

Teriflunomid über einen Zeitraum von 108 Wochen bei Patienten (Durchschnittsalter 32,1 Jahre) miteinem ersten klinischen demyelinisierenden Ereignis untersuchte. Primärer Endpunkt war die Zeit biszum Auftreten der zweiten klinischen Episode (Schub). Insgesamt wurden 618 Patienten in die 7-mg-

Teriflunomid-Gruppe (n = 205), in die 14-mg-Teriflunomid-Gruppe (n = 216) und in die Placebo-

Gruppe (n = 197) randomisiert. Das Risiko eines zweiten klinischen Schubs innerhalb von 2 Jahrenbetrug 35,9 % in der Placebo-Gruppe und 24,0 % in der 14-mg-Teriflunomid-Behandlungsgruppe(Hazard Ratio: 0,57; 95 %-Konfidenzintervall: 0,38 bis 0,87; p = 0,0087). Die Ergebnisse der TOPIC-

Studie bestätigten die Wirksamkeit von Teriflunomid bei RRMS (einschließlich früher RRMS miteinem ersten klinischen demyelinisierenden Ereignis und MRT-Läsionen, die zeitlich und räumlichdisseminiert waren).

Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde mit der von subkutanem Interferon beta-1a (in derempfohlenen Dosis von 44 µg dreimal wöchentlich) bei 324 randomisierten Patienten in einer Studie(TENERE) mit einer Mindestbehandlungsdauer von 48 Wochen (maximal 114 Wochen) verglichen.

Das Risiko eines Behandlungsversagens (bestätigter Schub oder dauerhaftes Absetzen der

Behandlung, je nachdem, was zuerst eintrat) war der primäre Endpunkt. Die Anzahl Patienten miteinem dauerhaften Behandlungsabbruch in der Teriflunomid-14- mg-Gruppe betrug 22 von 111(19,8 %), die Gründe waren Nebenwirkungen (10,8 %), fehlende Wirksamkeit (3,6 %), andere Gründe(4,5 %) und Lost-to-Follow-up (0,9 %). Die Anzahl der Patienten mit einem dauerhaften

Behandlungsabbruch in der mit subkutanem Interferon beta-1a behandelten Gruppe betrug 30 von 104(28,8 %); die Gründe waren Nebenwirkungen (21,2 %), fehlende Wirksamkeit (1,9 %), andere Gründe(4,8 %) und schlechte Protokollcompliance (1 %). Teriflunomid 14 mg/Tag war bezüglich desprimären Endpunktes Interferon beta-1a nicht überlegen: Der geschätzte prozentuale Anteil an

Patienten mit Behandlungsversagen nach 96 Wochen betrug unter Verwendung der Kaplan-Meier-

Methode 41,1 % versus 44,4 % (Teriflunomid 14 mg versus Interferon beta-1a, p = 0,595).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 10 bis 17 Jahren)

Die Studie EFC11759/TERIKIDS war eine internationale, doppelblinde, placebokontrollierte Studiemit Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit schubförmig-remittierender MS, inder einmal täglich eingenommene Dosen von Teriflunomid (angepasst, um eine Exposition zuerreichen, wie sie bei einer Dosis von 14 mg bei Erwachsenen erreicht wird) über bis zu 96 Wochenhinweg untersucht wurden, an die sich eine unverblindete Verlängerungsstudie anschloss. Alle

Patienten hatten mindestens 1 Schub in dem der Studie vorausgegangenen Jahr oder mindestens2 Schübe in den 2 der Studie vorausgegangenen Jahren erlitten. Neurologische Untersuchungenwurden beim Screening und danach alle 24 Wochen bis zum Studienende sowie bei außerplanmäßigen

Terminen aufgrund eines vermuteten Schubs vorgenommen. Patienten mit einem klinischnachgewiesenen Schub oder hoher MRT-Aktivität von mindestens 5 neuen oder größer werdenden

T2-Läsionen bei 2 aufeinanderfolgenden Untersuchungen wechselten vor Ablauf der 96 Wochen indie unverblindete Verlängerungsstudie, um eine Behandlung mit dem Wirkstoff sicherzustellen. Derprimäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten klinisch nachgewiesenen Schub nach der

Randomisierung. Im Voraus wurde die Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Schuboder hoher MRT-Aktivität, je nachdem, was zuerst eintrat, als Sensitivitätsanalyse festgelegt, da siesowohl klinische als auch MRT-Zustände umfasst, die einen Wechsel in die unverblindete

Verlängerungsstudie erlaubten.

Insgesamt 166 Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder

Teriflunomid (n = 109) oder Placebo (n = 57). Zu Beginn wiesen die Studienpatienten einen EDSS-

Wert von ≤ 5,5 auf. Das mittlere Alter lag bei 14,6 Jahren, das mittlere Gewicht bei 58,1 kg, diemittlere Erkrankungsdauer ab Diagnose betrug 1,4 Jahre und die mittlere Zahl der per MRT-

Untersuchung erfassten Gd-anreichernden T1-Läsionen lag zu Studienbeginn bei 3,9 Läsionen. Alle

Patienten wiesen zu Studienbeginn eine schubförmig-remittierende MS mit einem medianen EDSS-

Wert von 1,5 auf. Die mittlere Behandlungszeit unter Placebo betrug 362 Tage und unter Teriflunomid488 Tage. Der Wechsel aus der doppelblinden Phase in die unverblindete Behandlung aufgrund hoher

MRT-Aktivität wurde häufiger als erwartet vorgenommen, wobei er häufiger und früher in der

Placebo-Gruppe vorgenommen wurde als in der Teriflunomid-Gruppe (26 % unter Placebo, 13 %unter Teriflunomid).

Teriflunomid verringerte das Risiko eines klinisch nachgewiesenen Schubs um 34 % im Vergleich zu

Placebo, ohne dass eine statistische Signifikanz erreicht wurde (p = 0,29) (Tabelle 2). In der im

Voraus festgelegten Sensitivitätsanalyse führte Teriflunomid hinsichtlich des kombinierten Risikoseines klinisch nachgewiesenen Schubs oder hoher MRT-Aktivität zu einer statistisch signifikanten

Verringerung um 43 % im Vergleich zu Placebo (p = 0,04) (Tabelle 2).

Teriflunomid führte zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl neuer und größer werdender T2-

Läsionen pro Untersuchung um 55 % (p = 0,0006) (in der Post-hoc-Analyse, wurden die T2-Werte andie Baseline-Werte angepasst: 34 %, p = 0,0446) und der Anzahl der Gadolinium-anreichernden T1-

Läsionen pro Untersuchung um 75 % (p < 0,0001) (Tabelle 2).

Tabelle 2 - Klinische und MRT-Ergebnisse der Studie EFC11759/TERIKIDS

EFC11759 ITT-Population Teriflunomid Placebo(n = 109) (n = 57)

Klinische Endpunkte

Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Schub,

Wahrscheinlichkeit (95 % KI) des nachgewiesenen Schubs in 0,39 (0,29, 0,48) 0,53 (0,36, 0,68)

Woche 96

Wahrscheinlichkeit (95 % KI) des nachgewiesenen Schubs in 0,30 (0,21, 0,39) 0,39 (0,30, 0,52)

Woche 48

Hazard Ratio (95 % KI) 0,66 (0,39, 1,11)^

Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Schub oderhoher MRT-Aktivität,

Wahrscheinlichkeit (95 % KI) des nachgewiesenen Schubs oder 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82)hoher MRT-Aktivität in Woche 96

Wahrscheinlichkeit (95 % KI) des nachgewiesenen Schubs oder 0,38 (0,29; 0,47) 0,56 (0,42; 0,68)hoher MRT Aktivität in Woche 48

EFC11759 ITT-Population Teriflunomid Placebo(n = 109) (n = 57)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,57 (0,37; 0,87)*

Wichtige MRT-Endpunkte

Angepasste Zahl neuer oder größer werdender T2-Läsionen,

Schätzung (95 % KI) 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50)

Schätzung (95% KI), in der Post-hoc-Analyse an die Baseline-Werte 3,57 (1,97; 6,46) 5,37 (2,84; 10,16)angepasste T2-Werte

Relatives Risiko (95 % KI) 0,45 (0,29; 0,71)**

Relatives Risiko (95 % KI), in der Post-hoc-Analyse an die Baseline- 0,67 (0,45; 0,99)*

Werte angepasste T2-Werte

Angepasste Zahl Gd-anreichernder T1-Läsionen,

Schätzung (95 % KI) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70)

Relatives Risiko (95 % KI) 0,25 (0,13; 0,51)***^ p ≥ 0,05 im Vergleich zu Placebo, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001

Die Wahrscheinlichkeit basierte auf dem Kaplan-Meier-Schätzer und Woche 96 war das Ende der Studienbehandlung(EOT).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Teriflunomid enthält, eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern im Alter 0 bis10 Jahren bei der Behandlung der Multiplen Sklerose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen liegt bei wiederholteroraler Anwendung von Teriflunomid zwischen 1 und 4 Stunden. Die Bioverfügbarkeit ist hoch(nahezu 100 %).

Nahrung hat keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid.

Ausgehend von den mittleren vorausgesagten pharmakokinetischen Parametern, die anhand derpharmakokinetischen Populationsanalyse (PopPK-Analyse) unter Verwendung der Daten vongesunden Probanden und MS-Patienten berechnet wurden, ist die Annäherung an die Steady-State-

Konzentration langsam (d. h. etwa 100 Tage [3,5 Monate], um 95 % der Steady-State-Konzentrationenzu erreichen) und das geschätzte Akkumulationsverhältnis für die AUC beträgt etwa das 34-Fache.

Teriflunomid wird weitgehend an Plasmaprotein gebunden (> 99 %), wahrscheinlich Albumin, undwird hauptsächlich im Plasma verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 11 l nach einer einzelnenintravenösen (i. v.) Verabreichung. Allerdings ist dies sehr wahrscheinlich eine Unterschätzung, da bei

Ratten eine weitreichende Organverteilung beobachtet wurde.

Teriflunomid wird mäßig verstoffwechselt und ist der einzige nachgewiesene Bestandteil im Plasma.

Der primäre Biotransformationsweg für Teriflunomid ist die Hydrolyse, wobei die Oxidation ein

Biotransformationsweg von untergeordneter Bedeutung ist. Sekundäre Biotransformationswege sind

Oxidation, N-Acetylierung und Sulfatbindung.

Teriflunomid wird im Gastrointestinaltrakt hauptsächlich über die Galle als unveränderter Wirkstoffausgeschieden, und zwar sehr wahrscheinlich durch direkte Sekretion. Teriflunomid ist ein Substratdes Efflux-Transporters BCRP, der an der direkten Sekretion beteiligt sein könnte. Innerhalb von21 Tagen werden 60,1 % der verabreichten Dosis über die Fäzes (37,5 %) und den Urin (22,6 %)ausgeschieden. Nach Durchführung einer beschleunigten Elimination mit Colestyramin wurdenzusätzliche 23,1 % gefunden (vor allem in Fäzes). Basierend auf einer individuellen Vorhersage derpharmakokinetischen Parameter unter Verwendung des PopPK-Modells von Teriflunomid beigesunden Probanden und MS-Patienten betrug die mediane Halbwertszeit nach wiederholten Dosenvon 14 mg etwa 19 Tage. Nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung beträgt die

Gesamtkörperclearance von Teriflunomid 30,5 ml/h.

Verfahren zur beschleunigten Elimination: Colestyramin und Aktivkohle

Die Elimination von Teriflunomid aus dem Blutkreislauf kann durch die Verabreichung von

Colestyramin oder Aktivkohle beschleunigt werden, wahrscheinlich durch die Unterbrechung des

Resorptionsprozesses im Darm. Teriflunomid-Konzentrationen, die während eines 11-tägigen

Verfahrens zur Beschleunigung der Elimination von Teriflunomid mit entweder 8 g Colestyramindreimal täglich, 4 g Colestyramin dreimal täglich oder 50 g Aktivkohle zweimal täglich nach Beendender Teriflunomid-Behandlung gemessen wurden, haben gezeigt, dass diese Regime wirksam sind, umdie Elimination von Teriflunomid zu beschleunigen, wobei sie zu einem Rückgang von mehr als 98 %der Plasmaspiegel von Teriflunomid führten. Colestyramin wirkte hier schneller als Aktivkohle. Nach

Abbrechen der Teriflunomid-Behandlung und Verabreichung von Colestyramin 8 g dreimal täglichreduziert sich die Plasmakonzentration von Teriflunomid, bezogen auf den Ausgangswert: am Endevon Tag 1 um 52 %, am Ende von Tag 3 um 91 %, am Ende von Tag 7 um 99,2 % und am Ende von

Tag 11 um 99,9 %. Die Wahl zwischen den drei Verfahren zur Elimination sollte von der

Verträglichkeit des Patienten abhängig gemacht werden. Wenn Colestyramin 8 g dreimal täglich nichtgut vertragen wird, kann Colestyramin 4 g dreimal täglich angewendet werden. Alternativ kann auch

Aktivkohle angewendet werden (die 11 Tage müssen nicht aufeinander folgen, wenn die

Plasmaspiegel von Teriflunomid nicht schnell gesenkt werden müssen).

Die systemische Exposition steigt proportional zur Dosis nach oraler Verabreichung von 7 bis 14 mg

Teriflunomid an.

Merkmale bei spezifischen Patientengruppen

Geschlecht und ältere Menschen

Verschiedene Quellen intrinsischer Variabilität wurden auf Grundlage der pharmakokinetischen

PopPK-Analyse bei gesunden Probanden und MS-Patienten festgestellt: Alter, Körpergewicht,

Geschlecht, Ethnizität und Albumin- und Bilirubinspiegel. Jedoch bleibt ihr Einfluss begrenzt(≤ 31 %).

Beeinträchtigung der Leber

Leichte und mittelschwere Beeinträchtigungen der Leber hatten keine Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik von Teriflunomid. Daher ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter undmittelschwerer Beeinträchtigung der Leber nicht vorgesehen.

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leber ist Teriflunomid kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.3).

Eine schwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetikvon Teriflunomid. Daher ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter, mittelschwerer undschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht vorgesehen.

Bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht > 40 kg, die mit 14 mg einmal täglichbehandelt wurden, lagen die Expositionen im Steady-State im Bereich, der auch bei erwachsenen

Patienten erreicht wurde, die mit dem gleichen Dosierungsschema behandelt wurden.

Bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht ≤ 40 kg mit 7 mg einmaltäglich (auf Grundlage eingeschränkter klinischer Daten und Simulationen) lagen die Expositionen im

Steady-State im Bereich, der auch bei erwachsenen Patienten erreicht wurde, die mit 14 mg einmaltäglich behandelt wurden.

Die niedrigsten beobachteten Steady-State-Konzentrationen variierten stark zwischen den einzelnen

Kindern und Jugendlichen, wie es auch bei erwachsenen MS-Patienten beobachtet wurde.

Wiederholte orale Gaben von Teriflunomid an Mäuse, Ratten und Hunde über bis zu 3, 6 bzw.12 Monate zeigten, dass die Hauptziele der Toxizität Knochenmark, Lymphorgane, Mundhöhle/

Gastrointestinaltrakt, Fortpflanzungsorgane und Pankreas waren. Es gibt auch eine Evidenz für eineoxidative Wirkung auf Erythrozyten. Anämie, erniedrigte Thrombozytenzahl und Effekte auf das

Immunsystem, einschließlich Leukopenie, Lymphopenie und sekundärer Infektionen, waren mit den

Wirkungen auf das Knochenmark und/oder die Lymphorgane assoziiert. Die meisten dieser Effektespiegeln den grundlegenden Wirkmechanismus der Verbindung (Hemmung der Zellteilung) wider.

Tiere reagieren empfindlicher als Menschen auf die Pharmakologie und somit auf die Toxizität von

Teriflunomid. Infolgedessen wurde bei Tieren eine Toxizität bei Expositionen, die den therapeutischen

Konzentrationen beim Menschen entsprechen oder darunter liegen, beobachtet.

Genotoxizität und kanzerogenes Potenzial

Teriflunomid erwies sich weder in vitro als mutagen noch in vivo als klastogen. Die Klastogenität, diein vitro beobachtet wurde, wurde als indirekte Wirkung in Zusammenhang mit dem Nukleotidpool-

Ungleichgewicht, das sich aus der Pharmakologie der DHO-DH-Hemmung ergibt, verstanden. Der

Nebenmetabolit TFMA (4-Trifluoromethylanilin) führte in vitro, aber nicht in vivo zu Mutagenität und

Klastogenität.

Es gibt keine Evidenz für eine Karzinogenität bei Ratten und Mäusen.

Die Fertilität war bei Ratten trotz ungünstiger Wirkungen von Teriflunomid auf die männlichen

Fortpflanzungsorgane, einschließlich reduzierter Spermienzahl, nicht beeinträchtigt. Bei den

Nachkommen männlicher Ratten, denen vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Ratten

Teriflunomid verabreicht worden war, wurden keine externen Missbildungen beobachtet.

Teriflunomid war in Dosierungen im humantherapeutischen Bereich bei Ratten und Kaninchenembryotoxisch und teratogen. Nebenwirkungen bei den Nachkommen wurden auch beobachtet, wenn

Teriflunomid an trächtige Ratten während der Gestation und während der Laktation verabreichtwurde. Das Risiko einer über den Mann vermittelten embryo-fetalen Toxizität aufgrund der

Teriflunomid-Behandlung gilt als niedrig. Die geschätzte Plasmaexposition der Frau über das Spermaeines behandelten Patienten ist schätzungsweise 100-mal niedriger als die Plasmaexposition nach eineroralen Dosis von 14 mg Teriflunomid.

Toxizität bei Jungtieren

Junge Ratten, die nach dem Abstillen 7 Wochen lang oral Teriflunomid bis hin zur Geschlechtsreifeerhielten, zeigten keine unerwünschten Wirkungen hinsichtlich Wachstum, körperlicher oderneurologischer Entwicklung, Lernvermögen und Gedächtnis, Bewegungsaktivität, sexueller

Entwicklung oder Fertilität. Unerwünschte Wirkungen umfassten Anämie, verringertes

Ansprechverhalten lymphatischer Gewebe, eine dosisabhängige abnehmende T-Zell-abhängige

Antikörperantwort und eine erhebliche Verringerung der Konzentrationen von IgM und IgG, wasgenerell mit Beobachtungen in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit erwachsenen Rattenübereinstimmt. Der bei jungen Ratten beobachtete Anstieg von B-Zellen wurde bei erwachsenen

Ratten jedoch nicht beobachtet. Die Signifikanz dieses Unterschiedes ist nicht bekannt, jedoch konntewie bei den meisten anderen Befunden eine vollständige Wiederherstellung gezeigt werden.

Aufgrund der hohen Sensitivität von Tieren gegenüber Teriflunomid wurden junge Ratten niedrigeren

Expositionen ausgesetzt, als dies bei Kindern und Jugendlichen bei der maximal empfohlenen

Humandosis (MRHD) der Fall ist.

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.) (E463)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E470b)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 6000 (E1521)

Talkum (E553b)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

OPA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackungen mit 14, 28 oder 84 Tabletten, perforierte Einzeldosis-

Blisterpackungen mit 14 x 1, 28 x 1, 84 x 1 oder 98 x 1 Tablette oder Kalenderblisterpackungen mit14, 28, 84 oder 98 Tabletten.

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Schraubverschluss aus Polypropylen (PP) in

Packungen mit 84 oder 98 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

Dublin

Irland

EU/1/22/1698/001 Blisterpackung (Alu/OPA/PVC/Alu) 28 Tabletten

EU/1/22/1698/002 Blisterpackung (Alu/OPA/PVC/Alu) 84 Tabletten

EU/1/22/1698/003 Blisterpackung (Alu/OPA/PVC/Alu) 28 x 1 Tablette (Einzeldosis)

EU/1/22/1698/004 Blisterpackung (Alu/OPA/PVC/Alu) 84 x 1 Tablette (Einzeldosis)

EU/1/22/1698/005 Blisterpackung (Alu/OPA/PVC/Alu) 98 x 1 Tablette (Einzeldosis)

EU/1/22/1698/006 Flasche (HDPE) 84 Tabletten

EU/1/22/1698/007 Flasche (HDPE) 98 Tabletten

EU/1/22/1698/008 Blisterpackung (Alu/OPA/PVC/Alu) 14 Tabletten

EU/1/22/1698/009 Blisterpackung (Alu/OPA/PVC/Alu) 14 x 1 Tablette (Einzeldosis)

EU/1/22/1698/010 Kalenderblisterpackung (Alu/OPA/PVC/Alu) 14 Tabletten

EU/1/22/1698/011 Kalenderblisterpackung (Alu/OPA/PVC/Alu) 28 Tabletten

EU/1/22/1698/012 Kalenderblisterpackung (Alu/OPA/PVC/Alu) 84 Tabletten

EU/1/22/1698/013 Kalenderblisterpackung (Alu/OPA/PVC/Alu) 98 Tabletten

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. November 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.