Anaphylaxie
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Packungsbeilage TEPKINLY 4mg/0.8ml 5mg / ml Injektionslösung
- Produktcode:
- W69770001
- Menge:
- 1
- Angewendet bei:
- hämatologische Malignome
- Art der Anwendung:
- Injektion
- Substanz:
- epcoritamab (bispezifischer Antikörper)
- ATC
- L01FX27 — Antineoplastische und Immunmodulierende Mittel | Monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate | Andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate
Epcoritamab ist ein innovatives Medikament, das zur Behandlung bestimmter Lymphomarten eingesetzt wird, einer Krebsform des lymphatischen Systems. Dieses Medikament gehört zu den immunonkologischen Therapien und wirkt, indem es das Immunsystem dazu anregt, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Die Verabreichung erfolgt in der Regel als subkutane Injektion unter sorgfältiger medizinischer Überwachung.
Die Behandlung mit Epcoritamab erfordert eine sorgfältige Überwachung, da das Ansprechen auf die Therapie und mögliche Nebenwirkungen genau beobachtet werden müssen. Es ist wichtig, dass Patienten den Verabreichungsplan einhalten und regelmäßige Untersuchungen durchführen lassen, um die Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen.
Zu den Nebenwirkungen können Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle oder Infektionen gehören. In seltenen Fällen können schwere Immunreaktionen oder eine Verringerung der Blutzellen auftreten, weshalb eine ständige medizinische Überwachung erforderlich ist.
Epcoritamab ist eine wichtige therapeutische Option für Patienten mit Lymphom, muss jedoch streng von einem medizinischen Team überwacht werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung zu gewährleisten.
Die Behandlung mit Epcoritamab erfordert eine sorgfältige Überwachung, da das Ansprechen auf die Therapie und mögliche Nebenwirkungen genau beobachtet werden müssen. Es ist wichtig, dass Patienten den Verabreichungsplan einhalten und regelmäßige Untersuchungen durchführen lassen, um die Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen.
Zu den Nebenwirkungen können Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle oder Infektionen gehören. In seltenen Fällen können schwere Immunreaktionen oder eine Verringerung der Blutzellen auftreten, weshalb eine ständige medizinische Überwachung erforderlich ist.
Epcoritamab ist eine wichtige therapeutische Option für Patienten mit Lymphom, muss jedoch streng von einem medizinischen Team überwacht werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung zu gewährleisten.
Allgemeine Daten zu TEPKINLY 4mg/0.8ml 5mg / ml
- Substanz:
- epcoritamab
- Datum der letzten Medikamentenliste:
- 01-10-2026
- Produktcode:
- W69770001
- Wirkstärke:
- 5mg / ml
- Darreichungsform:
- Injektionslösung
- Menge:
- 1
- Produktart:
- Originalpräparat
- Preis:
- 3244.97 RON
- Abgabebedingungen:
- P-RF — Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Verfügbare Wirkstärken für epcoritamab
- 5mg/ml
- 60mg/ml
Offizielle Dokumente
- Zur Datenbank hinzugefügt:
- 05/10/2023
- Quelldatensatz aktualisiert:
- 06/08/2026
Hinweise:
Zusätzliche Überwachung
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Warnhinweis während der Stillzeit
Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Warnhinweis während der Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Inhalt der Fachinformation zu TEPKINLY 4mg/0.8ml 5mg / ml Injektionslösung
In der Packungsbeilage suchen
Fachinformation zu TEPKINLY 4mg/0.8ml 5mg/ml
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tepkinly 4 mg/0,8 ml Injektionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede 0,8-ml-Durchstechflasche enthält 4 mg Epcoritamab in einer Konzentration von 5 mg/ml.
Jede Durchstechflasche enthält ein Überfüllungsvolumen, um die Entnahme der angegebenen Menge zuermöglichen.
Epcoritamab ist ein humanisierter bispezifischer Immunglobulin-G1(IgG1)-Antikörper gegen CD3- und
CD20-Antigene, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen
Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt wird.
Sonstige Bestandteile mit bekannter WirkungJede Tepkinly-Durchstechflasche enthält 28,8 mg Sorbitol und 0,42 mg Polysorbat 80.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung (Injektion)
Farblose bis leicht gelbliche Lösung, pH 5,5 und Osmolalität von etwa 211 mOsm/kg.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Tepkinly wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einemrezidivierenden oder refraktären diffusen großzelligen B‐Zell-Lymphom (diffuse large B-celllymphoma, DLBCL) nach mindestens 2 Linien einer systemischen Therapie.
Tepkinly wird angewendet in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab zur Behandlung vonerwachsenen Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktären follikulären Lymphom (FL).
Tepkinly wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einemrezidivierenden oder refraktären follikulären Lymphom (FL) nach mindestens 2 Linien einersystemischen Therapie.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Tepkinly darf nur unter Aufsicht eines in der Krebstherapie erfahrenen Arztes angewendet werden.
Es sollte mindestens 1 Dosis Tocilizumab zur Behandlung bei Auftreten eines CRS verfügbar sein,bevor Epcoritamab in Zyklus 1 gegeben wird. Eine zusätzliche Dosis Tocilizumab sollte innerhalb von8 Stunden nach Gabe der ersten Tocilizumab-Dosis verfügbar sein.
DosierungEmpfohlene Prämedikation und Dosierungsschema
Tepkinly als Monotherapie
Tepkinly ist entsprechend folgendem Aufdosierungsschema in 28-tägigen Zyklen zu verabreichen.
Hierbei wird in Tabelle 1 das Schema für Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und in
Tabelle 2 das Schema für Patienten mit follikulärem Lymphom beschrieben.
Tabelle 1 Zweistufiges Aufdosierungsschema von Tepkinly für Patienten mit diffusemgroßzelligem B-Zell-Lymphom
Dosierungsschema Behandlungszyklus Tage Epcoritamab-Dosis (mg)a
Wöchentlich Zyklus 1 1 0,16 mg (Step-up-Dosis 1)8 0,8 mg (Step-up-Dosis 2)15 48 mg (erste volle Dosis)22 48 mg
Wöchentlich Zyklus 2-3 1, 8, 15, 22 48 mg
Alle 2 Wochen Zyklus 4-9 1, 15 48 mg
Alle 4 Wochen Zyklus 10 und 1 48 mgfolgendea 0,16 mg ist eine Initialdosis, 0,8 mg eine Zwischendosis und 48 mg eine volle Dosis.
Tabelle 2 Dreistufiges Aufdosierungsschema von Tepkinly für Patienten mit follikulärem
Lymphom
Dosierungsschema Behandlungszyklus Tage Epcoritamab-Dosis (mg)a
Wöchentlich Zyklus 1 1 0,16 mg (Step-up-Dosis 1)8 0,8 mg (Step-up-Dosis 2)15 3 mg (Step-up-Dosis 3)22 48 mg (erste volle Dosis)
Wöchentlich Zyklus 2-3 1, 8, 15, 22 48 mg
Alle 2 Wochen Zyklus 4-9 1, 15 48 mg
Alle 4 Wochen Zyklus 10 und 1 48 mgfolgendea 0,16 mg ist eine Initialdosis, 0,8 mg eine Zwischendosis, 3 mg eine zweite Zwischendosis und48 mg eine volle Dosis.
Tepkinly sollte bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizitätangewendet werden.
Tepkinly in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab
Tepkinly ist in 28-tägigen Zyklen über insgesamt 12 Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Erkrankungoder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität, je nachdem, was zuerst eintritt, zu verabreichen.
Tabelle 3 Dreistufiges Aufdosierungsschema von Tepkinly in Kombination mit Lenalidomid und
Rituximab für Patienten mit follikulärem Lymphom
Dosierungsschema Behandlungszyklus Tage Epcoritamab-Dosis (mg)
Wöchentlich Zyklus 1 1 0,16 mg (Step-up-Dosis 1)8 0,8 mg (Step-up-Dosis 2)15 3 mg (Step-up-Dosis 3)22 48 mg (erste volle Dosis)
Zyklus 2 und 3 1, 8, 15 und 22 48 mg
Alle 4 Wochen Zyklus 4 bis 12 1 48 mg
Tepkinly ist in Kombination mit Lenalidomid 20 mg oral einmal täglich (von Tag 1 bis Tag 21) in
Zyklus 1-12 und Rituximab 375 mg/m2 intravenös wöchentlich in Zyklus 1 (an Tag 1, 8, 15 und 22)sowie alle 4 Wochen in Zyklus 2-5 (an Tag 1) zu verabreichen.
Weitere Informationen sind den Fachinformationen zu Lenalidomid und Rituximab zu entnehmen.
Prämedikation und Prophylaxe
Einzelheiten zur empfohlenen Prämedikation bei Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine releasesyndrome, CRS) sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4 Epcoritamab-Prämedikation
Zyklus Prämedikation Prämedikationa Verabreichungerforderlich
Zyklus 1 alle Patienten Dexamethason (15 mg oral * 30-120 Minuten voroder intravenös) oder jeder wöchentlichen
Prednisolon (100 mg oral Anwendung vonoder intravenös) oder Epcoritamab
Äquivalent * und an drei aufeinander
* Dexamethason ist das folgenden Tagen nachbevorzugte jeder wöchentlichen
Corticosteroid zur Anwendung von
CRS-Prophylaxec Epcoritamab in
Zyklus 1
* Diphenhydramin * 30-120 Minuten vor(50 mg oral oder jeder wöchentlichenintravenös) oder Anwendung von
Äquivalent Epcoritamab
* Paracetamol(650 bis 1 000 mgoral)
Zyklus 2 Patienten, bei Dexamethason (15 mg oral * 30-120 Minuten vor derund danach denen unter der oder intravenös) oder nächsten Anwendungvorherigen Dosis Prednisolon (100 mg oral von Epcoritamab nachein CRS des oder intravenös) oder einem CRS-Ereignis des
Grads 2 oder 3b Äquivalent Grads 2 oder 3baufgetreten ist * Dexamethason ist das * und an drei aufeinanderbevorzugte folgenden Tagen nach
Corticosteroid zur der nächsten
CRS-Prophylaxec Anwendung von
Epcoritamab, bis nach
Anwendung von
Epcoritamab kein CRSjeglichen Grades auftrittaDie für die Kombinationspräparate verwendete Prämedikation kann nach Ermessen desbehandelnden Arztes auch als Prämedikation für Epcoritamab dienen, sofern die verabreichten
Dosen mindestens äquivalent sind.b Die Behandlung mit Epcoritamab wird nach einem CRS-Ereignis des Grads 4 dauerhaftabgebrochen.c Basierend auf der Optimierungsstudie GCT3013-01.
Weitere Informationen zu den jeweiligen Empfehlungen zur Prämedikation sind der Fachinformation zu
Lenalidomid bzw. Rituximab zu entnehmen.
Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) und Herpes-Virus-Infektionen wirdwährend der Behandlung mit Epcoritamab dringend empfohlen.
Tepkinly sollte nur bei ausreichend hydrierten Patienten angewendet werden.
Es wird dringend empfohlen, dass alle Patienten während Zyklus 1 die folgenden Empfehlungen zur
Flüssigkeitsaufnahme einhalten, sofern dies nicht medizinisch kontraindiziert ist:
* Aufnahme von 2 bis 3 l Flüssigkeit innerhalb 24 Stunden vor jeder Anwendung von
Epcoritamab
* Absetzen blutdrucksenkender Arzneimittel für 24 Stunden vor jeder Anwendung von
Epcoritamab
* Gabe von 500 ml isotonischer intravenöser (IV) Flüssigkeit am Tag der Anwendung von
Epcoritamab vor der Verabreichung; UND
* Aufnahme von 2 bis 3 l Flüssigkeit innerhalb 24 Stunden nach jeder Verabreichung von
Epcoritamab.
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko eines klinischen Tumorlysesyndroms (clinical tumour lysissyndrome, CTLS) wird eine Flüssigkeitszufuhr sowie eine vorbeugende Behandlung mit einemharnsäuresenkenden Arzneimittel empfohlen.
Die Patienten sind nach der Behandlung mit Epcoritamab auf Anzeichen und Symptome eines CRSund/oder eines immunzellassoziierten Neurotoxizitätssyndroms (immune effector cell-associatedneurotoxicity syndrome, ICANS) zu überwachen und gemäß den aktuellen Leitlinien zu behandeln. Die
Patienten sind über die Anzeichen und Symptome eines CRS und ICANS aufzuklären und anzuweisen,unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichenoder Symptome eines CRS und ICANS auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Dosisanpassungen und Behandlung von Nebenwirkungen
Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)
Bei Patienten, die mit Epcoritamab behandelt werden, kann sich ein CRS entwickeln.
Andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie sind abzuklären und entsprechend zu behandeln.
Bei Verdacht auf ein CRS sind die Empfehlungen in Tabelle 5 einzuhalten. Patienten, bei denen ein
CRS auftritt, sollten während der nächsten geplanten Epcoritamab-Verabreichung häufiger überwachtwerden.
Tabelle 5 Leitlinie für die CRS-Einstufung und -Behandlung
Grada Empfohlene Therapie Dosisanpassung von
Epcoritamabh
Grad 1 Unterstützende Behandlung, z. B. Epcoritamab bis zum Abklingenmit Antipyretika und intravenöser des CRS aussetzen
* Fieber Flüssigkeitszufuhr(Körpertemperatur≥ 38 °C) Dexamethasonb kann angewendetwerden
Bei fortgeschrittenem Alter, hoher
Tumorlast, zirkulierenden
Tumorzellen, Antipyretika-refraktärem Fieber:
* eine Antizytokintherapiemit Tocilizumabd sollteerwogen werden
Grada Empfohlene Therapie Dosisanpassung von
Epcoritamabh
Wenn nach 24 Stunden keine
Besserung eintritt, die Gabe von
Tocilizumabd in Erwägung ziehen
Im Fall eines CRS mitgleichzeitigem ICANS siehe
Tabelle 6
Grad 2 Unterstützende Behandlung, z. B. Epcoritamab bis zum Abklingenmit Antipyretika und intravenöser des CRS aussetzen
* Fieber Flüssigkeitszufuhr(Körpertemperatur≥ 38 °C) Dexamethasonb sollte erwogenwerdenund
Eine Antizytokintherapie mit
* Hypotonie, die keine Tocilizumabd wird empfohlen
Vasopressoren erfordert
Wenn das CRS refraktär gegenüberund/oder Dexamethason und Tocilizumabist:
* Hypoxie, die eine * alternative
Sauerstoffgabe mit Immunsuppressivag undgeringer Durchflussratee Methylprednisolonmittels Nasenkanüle 1 000 mg/Tag intravenösoder Blow-by erfordert sollten verabreicht werden,bis eine klinische
Besserung eintritt
Im Fall eines CRS mitgleichzeitigem ICANS siehe
Tabelle 6
Grad 3 Unterstützende Behandlung, z. B. Epcoritamab bis zum Abklingenmit Antipyretika und intravenöser des CRS aussetzen
* Fieber Flüssigkeitszufuhr(Körpertemperatur Falls ein CRS von Grad 3 länger≥ 38 °C) Dexamethasonc sollte angewendet als 72 Stunden andauert, solltewerden Epcoritamab abgesetzt werden.
und
Eine Antizytokintherapie mit Bei mehr als 2 Einzelereignissen
* Hypotonie, die einen Tocilizumabd wird empfohlen mit einem CRS von Grad 3, auch
Vasopressor mit oder falls jedes Ereignis innerhalb vonohne Vasopressin Wenn das CRS refraktär gegenüber 72 Stunden auf Grad 2 zurückging,erfordert Dexamethason und Tocilizumab sollte Epcoritamab abgesetztist: werden.
und/oder * alternative
Immunsuppressivag und
* Hypoxie, die eine Methylprednisolon
Sauerstoffgabe mit 1 000 mg/Tag intravenöshoher Durchflussratef sollten verabreicht werden,mittels Nasenkanüle,
Gesichtsmaske,
Grada Empfohlene Therapie Dosisanpassung von
Epcoritamabh
Non-Rebreather-Maske bis eine klinischeoder Venturi-Maske Besserung eintritterfordert
Im Fall eines CRS mitgleichzeitigem ICANS siehe
Tabelle 6
Grad 4 Unterstützende Behandlung, z. B. Epcoritamab dauerhaft absetzenmit Antipyretika und intravenöser
* Fieber Flüssigkeitszufuhr(Körpertemperatur≥ 38 °C) Dexamethasonc sollte angewendetwerdenund
Eine Antizytokintherapie mit
* Hypotonie, die Tocilizumabd wird empfohlen≥ 2 Vasopressorenerfordert Wenn das CRS refraktär gegenüber(ausgenommen Dexamethason und Tocilizumab
Vasopressin) ist:
* alternativeund/oder Immunsuppressivag und
Methylprednisolon
* Hypoxie, die eine 1 000 mg/Tag intravenös
Überdruckbeatmung sollten verabreicht werden,erfordert (z. B. CPAP, bis eine klinische
BiPAP, Intubation und Besserung eintrittmechanische
Beatmung)
Im Fall eines CRS mitgleichzeitigem ICANS siehe
Tabelle 6a CRS-Einstufung gemäß ASTCT-Konsensuskriterienb Dexamethason sollte in einer Dosis von 10-20 mg pro Tag (oder Äquivalent) angewendet werden.c Dexamethason sollte in einer Dosis von 10-20 mg intravenös alle 6 Stunden verabreicht werden.d Tocilizumab 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde (maximal 800 mg pro Dosis). Bei Bedarf erneute
Gabe von Tocilizumab nach frühestens 8 Stunden. Maximal 2 Dosen in 24 Stundene Sauerstoffgabe mit geringer Durchflussrate ist definiert als Sauerstoffgabe mit einer Durchflussratevon ≤ 6 l/Minute.f Sauerstoffgabe mit hoher Durchflussrate ist definiert als Sauerstoffgabe mit einer Durchflussratevon ≥ 6 l/Minute.g Riegler L et al. (2019)hWenn Epcoritamab in Kombination zur Behandlung von rezidivierendem oder refraktärem FLverabreicht wird, ist das Aussetzen von Lenalidomid bis zum Abklingen des Ereignisses in
Erwägung zu ziehen.
Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen. Andere Ursachen vonneurologischen Symptomen müssen ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf ein ICANS sind die
Empfehlungen in Tabelle 6 einzuhalten.
Tabelle 6 Leitlinie für die ICANS-Einstufung und -Behandlung
Grada Empfohlene Therapie Dosisanpassung von
Epcoritamabg
Grad 1a Behandlung mit Dexamethasonc Epcoritamab bis zum Abklingendes Ereignisses aussetzen
ICE-Scoreb 7-9a Bis zum Abklingen des ICANSoder nicht sedierende Antikonvulsiva ineingetrübtes Erwägung ziehen (z. B.
Bewusstseina: spontan Levetiracetam)erweckbar
Kein gleichzeitiges CRS:
* Antizytokintherapie nichtempfohlen
ICANS mit gleichzeitigem CRS:
* Behandlung mit
Dexamethasonc
* Alternativeimmunsupprimierende
Therapied anstelle von
Tocilizumab wählen, wennmöglich
Grad 2a Behandlung mit Dexamethasone Epcoritamab bis zum Abklingendes Ereignisses aussetzen
ICE-Scoreb 3-6 Bis zum Abklingen des ICANSoder nicht sedierende Antikonvulsiva ineingetrübtes Erwägung ziehen (z. B.
Bewusstseina: durch Levetiracetam)
Ansprache erweckbar
Kein gleichzeitiges CRS:
* Antizytokintherapie nichtempfohlen
ICANS mit gleichzeitigem CRS:
* Behandlung mit
Dexamethasone
* Alternativeimmunsupprimierende
Therapied anstelle von
Tocilizumab wählen, wennmöglich
Grad 3a Behandlung mit Dexamethasonf Epcoritamab dauerhaft absetzen
* Bei fehlendem Ansprechen
ICE-Scoreb 0-2 Methylprednisolonoder 1 000 mg/Tag einleiteneingetrübtes Bis zum Abklingen des ICANS
Bewusstseina: nur durch nicht sedierende Antikonvulsiva intaktile Reize erweckbar, Erwägung ziehen (z. B.
Levetiracetam)oder
Kein gleichzeitiges CRS:
Grada Empfohlene Therapie Dosisanpassung von
Epcoritamabg
Krampfanfällea, * Antizytokintherapie nichtentweder: empfohlen
* fokale odergeneralisierte ICANS mit gleichzeitigem CRS:klinische * Behandlung mit
Krampfanfälle, die Dexamethasonfrasch abklingen, o Bei fehlendemoder Ansprechen
* nicht konvulsive Methylprednisolon
Krampfanfälle im 1 000 mg/Tag
Elektroenzephalogr einleitenamm (EEG), die
* Alternativenach Interventionimmunsupprimierendeabklingen,
Therapied anstelle von
Tocilizumab wählen, wennodermöglicherhöhter intrakranieller
Druck: fokales/lokales
Ödema in der
Neurobildgebungb
Grad 4a Behandlung mit Dexamethasonf Epcoritamab dauerhaft absetzen
* Bei fehlendem Ansprechen
ICE-Scorea, b 0 Methylprednisolonoder 1 000 mg/Tag einleiteneingetrübtes
Bewusstseina, entweder: Bis zum Abklingen des ICANS
* Patient ist nicht nicht sedierende Antikonvulsiva inoder nur durch Erwägung ziehen (z. B.kräftige oder Levetiracetam)repetitive taktile
Reize erweckbar Kein gleichzeitiges CRS:
oder
* Antizytokintherapie nicht
* Stupor oder Koma empfohlenoder
ICANS mit gleichzeitigem CRS:
a * Behandlung mit
Krampfanfälle ,
Dexamethasonfentweder:
o Bei fehlendem
* lebensbedrohlicher
Ansprechenlängerer
Methylprednisolon
Krampfanfall(> 5 Minuten) 1 000 mg/Tagoder einleiten
* repetitive klinische * Alternativeoder elektrische immunsupprimierended
Krampfanfälle ohne Therapie anstelle vonzwischenzeitliche Tocilizumab wählen, wenn
Rückkehr zur möglich
Baselineoder
Grada Empfohlene Therapie Dosisanpassung von
Epcoritamabg
Motorische Befundea:
* tiefe fokalemotorische
Schwäche wie
Hemiparese oder
Parapareseodererhöhter intrakranieller
Druck/zerebrales
Ödema, mit
Anzeichen/Symptomenwie:
* diffuses zerebrales
Ödem in der
Neurobildgebungoder
* Dezerebrations-oder
Dekortikationshaltungoder
* Lähmung des VI.
Hirnnervsoder
* Papillenödem oder
* Cushing-Triadea ICANS-Einstufung gemäß konsentiertem ICANS-Grading-System der ASTCT. Der ICANS-Gradwird durch das schwerste Ereignis bestimmt (ICE-Score, Bewusstseinslage, Krampfanfälle,motorische Befunde, erhöhter intrakranieller Druck/zerebrales Ödem), das nicht auf andere
Ursachen zurückzuführen ist.b Wenn der Patient erweckbar und in der Lage ist, die Beurteilung hinsichtlich einer
Immuneffektorzell-assoziierten Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy,
ICE) zu absolvieren, Folgendes beurteilen: Orientierung (bezüglich Jahr, Monat, Stadt,
Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (3 Gegenstände benennen, z. B. auf Uhr, Stift, Knopfzeigen = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z. B. 'Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder 'Schließen
Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit, einen
Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt); Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärtszählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nicht erweckbar und nicht fähig ist, die ICE-Beurteilung zuabsolvieren (ICANS-Grad 4): 0 Punkte.c Dexamethason sollte in einer Dosis von 10 mg intravenös alle 12 Stunden verabreicht werden.d Alternativen sind Anakinra oder Siltuximab. Riegler L et al. (2019)e Dexamethason 10-20 mg intravenös alle 12 Stundenf Dexamethason 10-20 mg intravenös alle 6 Stundeng Wenn Epcoritamab in Kombination zur Behandlung von rezidivierendem oder refraktärem FLverabreicht wird, ist das Aussetzen von Lenalidomid bis zum Abklingen des Ereignisses in
Erwägung zu ziehen.
Tabelle 7 Empfohlene Dosisanpassungen bei anderen Nebenwirkungen
Nebenwirkung1 Schweregrad1 Vorgehen
Infektionen (siehe Abschnitt Grad 1-4 * Behandlung mit4.4) Epcoritamab bei
Patienten mit aktiver
Infektion aussetzen, bisdie Infektionabgeklungen ist
* bei Grad 4 eindauerhaftes Absetzen von
Epcoritamab in Betrachtziehen
Neutropenie oder febrile absolute Neutrophilenzahl Behandlung mit Epcoritamab
Neutropenie (siehe Abschnitt (ANC) von < 0,5 x 109/l aussetzen, bis die ANC4.8) ≥ 0,5 x 109/l beträgt
Thrombozytopenie (siehe Thrombozytenzahl von Behandlung mit Epcoritamab
Abschnitt 4.8.) < 50 x 109/l aussetzen, bis die
Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/lbeträgtandere Nebenwirkungen (siehe Grad 3 oder höher Behandlung mit Epcoritamab
Abschnitt 4.8) aussetzen, bis die Toxizität auf
Grad 1 oder den Ausgangswertzurückgegangen ist1 gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI
CTCAE), Version 5.0
Im Falle von febriler Neutropenie und rekurrenter Neutropenie Grad ≥ 3 ist die Gabe eines
Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) in Betracht zu ziehen. Spezifische
Anweisungen zu Dosisanpassungen bei Neutropenie sind der Fachinformation zu Lenalidomid zuentnehmen. Empfehlungen zur Bestimmung der Immunglobulinspiegel sind der Fachinformation zu
Rituximab zu entnehmen.
Versäumte oder verzögerte Anwendung
Diffuses großzelliges B‑Zell-Lymphom
Ein erneuter Initialzyklus (identisch mit Zyklus 1 mit Standard-CRS-Prophylaxe) ist erforderlich:
* wenn zwischen der Initialdosis (0,16 mg) und der Zwischendosis (0,8 mg) mehr als 8 Tagevergangen sind oder
* wenn zwischen der Zwischendosis (0,8 mg) und der ersten vollen Dosis (48 mg) mehr als14 Tage vergangen sind oder
* wenn zwischen den vollen Dosen (48 mg) mehr als 6 Wochen vergangen sind.
Nach dem erneuten Initialzyklus sollte der Patient die Behandlung an Tag 1 des nächsten geplanten
Behandlungszyklus fortsetzen (nach dem Zyklus, in dem die verzögerte Anwendung stattfand).
Follikuläres LymphomEin erneuter Initialzyklus (identisch mit Zyklus 1 mit Standard-CRS-Prophylaxe) ist erforderlich:
* wenn zwischen der Initialdosis (0,16 mg) und der Zwischendosis (0,8 mg) mehr als 8 Tagevergangen sind oder
* wenn zwischen der Zwischendosis (0,8 mg) und der zweiten Zwischendosis (3 mg) mehr als8 Tage vergangen sind oder
* wenn zwischen der zweiten Zwischendosis (3 mg) und der ersten vollen Dosis (48 mg) mehr als14 Tage vergangen sind oder
* wenn zwischen zwei vollen Dosen (48 mg) mehr als 6 Wochen vergangen sind.
Nach dem erneuten Initialzyklus sollte der Patient die Behandlung an Tag 1 des nächsten geplanten
Behandlungszyklus fortsetzen (nach dem Zyklus, in dem die verzögerte Anwendung stattfand).
Besondere PatientengruppenNiereninsuffizienz
Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz nicht fürerforderlich gehalten. Epcoritamab wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis hin zurterminalen Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz können keine
Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).
LeberinsuffizienzEine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz nicht für erforderlich gehalten.
Epcoritamab wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (definiert als Gesamtbilirubin > 3‐
Faches der oberen Normgrenze (upper limit of normal, ULN) und jeglicher AST‐Wert) nicht untersucht,und es liegen nur begrenzte Daten von Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (definiert als
Gesamtbilirubin > 1,5‐ bis 3‐Faches der ULN und jeglicher AST‐Wert) vor. Bei Patienten mitmittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden(siehe Abschnitt 5.2).
Ältere PatientenBei Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Tepkinly bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungTepkinly wird subkutan angewendet. Es wird ausschließlich als subkutane Injektion verabreicht,vorzugsweise in den unteren Bauchbereich oder in den Oberschenkel. Ein Wechsel der Injektionsstellevon links nach rechts oder umgekehrt wird empfohlen, insbesondere während des wöchentlichen
Anwendungsschemas (d. h. Zyklus 1-3).
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des
Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.
Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)
Bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, sind Fälle eines CRS, das lebensbedrohlich oder tödlich seinkann, aufgetreten. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen eines CRS zählen Fieber, Hypotonieund Hypoxie. Weitere Anzeichen und Symptome eines CRS, die bei mehr als 2 Patienten beobachtetwurden, umfassten Schüttelfrost, Tachykardie, Kopfschmerzen und Dyspnoe.
Die meisten CRS‐Ereignisse traten in Zyklus 1 auf und standen mit der ersten vollen Dosis von
Epcoritamab in Zusammenhang. Zur Minderung des CRS-Risikos sind prophylaktisch Corticosteroidezu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Patienten müssen nach der Behandlung mit Epcoritamab auf Anzeichen und Symptome eines CRSüberwacht werden.
Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS ist eine unterstützende Behandlung mit
Tocilizumab und/oder Corticosteroiden wie erforderlich einzuleiten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 5).
Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome eines CRS aufgeklärt und angewiesenwerden, ihren Arzt zu kontaktieren und unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wennzu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines CRS auftreten. Die Behandlung des CRSkann je nach Schwere des CRS entweder eine vorübergehende Verzögerung oder ein Absetzen von
Epcoritamab erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
Bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, wurde über hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH),einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang, berichtet. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom, dasdurch Fieber, Hautausschlag, Lymphadenopathie, Hepato- und/oder Splenomegalie und Zytopeniengekennzeichnet ist. HLH sollte in Betracht gezogen werden, wenn das Auftreten eines Zytokin-Release-
Syndroms (CRS) atypisch oder langanhaltend ist. Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und
Symptome einer HLH zu überwachen. Bei Verdacht auf HLH muss die Behandlung mit Epcoritamabfür eine diagnostische Abklärung unterbrochen und die Behandlung der HLH eingeleitet werden. Wenn
HLH bestätigt wird, muss Tepkinly abgesetzt werden.
Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
Bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, traten Fälle eines ICANS auf, einschließlich tödlicher
Ereignisse. Ein ICANS kann sich in Form von Aphasie, Bewusstseinsstörungen, kognitiven
Beeinträchtigungen, motorischer Schwäche, Krampfanfällen und zerebralen Ödemen äußern.
Die meisten ICANS-Fälle traten innerhalb von Zyklus 1 der Behandlung mit Epcoritamab auf, einigejedoch mit verzögertem Beginn.
Die Patienten müssen nach der Behandlung mit Epcoritamab auf Anzeichen und Symptome eines
ICANS überwacht werden.
Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines ICANS ist eine Behandlung mit Corticosteroiden undnicht sedierenden Antikonvulsiva wie erforderlich einzuleiten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 6). Die
Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome eines ICANS sowie über das möglicherweiseverzögerte Einsetzen der Ereignisse informiert werden. Die Patienten sind anzuweisen, sich mit ihrem
Arzt in Verbindung zu setzen und unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zuirgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines ICANS auftreten. Die Behandlung mit
Epcoritamab ist wie empfohlen entweder aufzuschieben oder abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).
Schwerwiegende InfektionenDie Behandlung mit Epcoritamab kann das Infektionsrisiko erhöhen. In klinischen Studien wurden beimit Epcoritamab behandelten Patienten schwere oder tödliche Infektionen beobachtet (siehe
Abschnitt 4.8).
Die Anwendung von Epcoritamab bei Patienten mit klinisch bedeutsamen aktiven systemischen
Infektionen ist zu vermeiden.
Gegebenenfalls sind vor und während der Behandlung mit Epcoritamab prophylaktische
Antimikrobiotika zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sind vor und nach der
Anwendung von Epcoritamab auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen undentsprechend zu behandeln. Im Fall einer febrilen Neutropenie sollten die Patienten auf eine Infektionuntersucht und entsprechend den lokalen Leitlinien mit Antibiotika, Flüssigkeitszufuhr und sonstigenunterstützenden Maßnahmen behandelt werden.
Auch Hypogammaglobulinämie wurde bei Patienten berichtet, die Epcoritamab erhielten (siehe
Abschnitt 4.8). Die Immunglobulinspiegel (Ig-Spiegel) sollten vor und während der Behandlungüberwacht werden. Die Patienten sollten gemäß den lokalen institutionellen Leitlinien behandeltwerden, die Infektionsschutzmaßnahmen und antimikrobielle Prophylaxe einschließen.
Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), einschließlich tödlicher Fälle, wurdenbei Patienten berichtet, die mit Epcoritamab behandelt wurden und zuvor andere immunsuppressive
Arzneimittel erhalten hatten. Wenn während der Epcoritamab-Therapie neurologische Symptomeauftreten, die auf PML hinweisen, sollte die Behandlung mit Epcoritamab abgebrochen und geeignetediagnostische Maßnahmen eingeleitet werden.
Tumorlysesyndrom (TLS)TLS wurde bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Es wird empfohlen, dass Patienten mit einem erhöhten Risiko für ein TLS Flüssigkeit und eineprophylaktische Behandlung mit harnsäuresenkenden Arzneimitteln erhalten. Die Patienten sollten auf
Anzeichen und Symptome eines TLS hin überwacht werden, insbesondere Patienten mit hoher
Tumorlast oder schnell proliferierenden Tumoren und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden.
Tumor-Flare-Reaktion
Bei Patienten, die mit Epcoritamab behandelt wurden, wurde über eine Tumor-Flare-Reaktion berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Zu den Symptomen können lokale Schmerzen und Schwellungen gehören. In
Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus von Epcoritamab ist eine Tumor-Flare-Reaktionwahrscheinlich auf den Einstrom von T-Zellen in die Tumorgebiete nach der Verabreichung von
Epcoritamab zurückzuführen.
Es wurden keine spezifischen Risikofaktoren für eine Tumor-Flare-Reaktion identifiziert. Bei Patientenmit voluminösen Tumoren, die sich in unmittelbarer Nähe der Atemwege und/oder eineslebenswichtigen Organs befinden, besteht jedoch ein erhöhtes Risiko einer Beeinträchtigung und
Morbidität aufgrund eines Masseneffekts als Folge eines Tumor Flare. Mit Epcoritamab behandelte
Patienten sollten überwacht und auf Tumor-Flare-Reaktionen an kritischen Körperstellen untersuchtwerden.
CD20-negative Erkrankung
Zu Patienten mit CD20-negativem DLBCL und Patienten mit CD20-negativem FL, die mit
Epcoritamab behandelt wurden, liegen nur begrenzte Daten vor, und es ist möglich, dass Patienten mit
CD20-negativem DLBCL und Patienten mit CD20-negativem FL im Vergleich zu Patienten mit CD20-positivem DLBCL bzw. Patienten mit CD20-positivem FL einen geringeren Nutzen haben. Diepotenziellen Risiken und Vorteile einer Behandlung von Patienten mit CD20-negativem DLBCL und
FL mit Epcoritamab sollten abgewogen werden.
Patientenkarte
Der Arzt muss den Patienten über das Risiko eines CRS und ICANS sowie über alle Anzeichen und
Symptome von CRS und ICANS informieren. Die Patienten müssen angewiesen werden, sofortärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn bei ihnen Anzeichen und Symptome von CRS und/oder
ICANS auftreten. Den Patienten ist eine Patientenkarte auszuhändigen und sie sollten angewiesenwerden, die Karte jederzeit bei sich zu haben. Diese Karte beschreibt die Symptome von CRS und
ICANS, die, falls sie auftreten, den Patienten veranlassen sollten, sofort einen Arzt aufzusuchen.
ImmunisierungLebendimpfstoffe und/oder attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen während der Behandlung mit
Epcoritamab nicht verabreicht werden. Es wurden keine Studien bei Patienten durchgeführt, die
Lebendimpfstoffe erhalten haben.
Sonstige Bestandteile mit bekannter WirkungDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.
Dieses Arzneimittel enthält 28,8 mg Sorbitol pro Durchstechflasche entsprechend 27,33 mg/ml.
Dieses Arzneimittel enthält 0,42 mg Polysorbat 80 pro Durchstechflasche entsprechend 0,4 mg/ml.
Polysorbat 80 kann allergische Reaktionen hervorrufen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Die vorübergehende Erhöhung bestimmter proinflammatorischer Zytokine durch Epcoritamab kann die
Aktivitäten der CYP450‐Enzyme unterdrücken. Wenn bei Patienten, die mit CYP450-Substraten mitenger therapeutischer Breite behandelt werden, eine Therapie mit Epcoritamab eingeleitet wird, sollteein therapeutisches Monitoring erwogen werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung und für mindestens 4 Monatenach der letzten Anwendung von Epcoritamab eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Vor
Beginn der Behandlung mit Epcoritamab ist der Schwangerschaftsstatus bei Frauen im gebärfähigen
Alter zu überprüfen.
SchwangerschaftAufgrund seines Wirkmechanismus könnte Epcoritamab bei Anwendung in der Schwangerschaft eine
Schädigung des Fötus hervorrufen, darunter B‐Zell-Lymphozytopenie und Veränderungen der normalen
Immunantwort. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Epcoritamab bei Schwangeren vor. Mit
Epcoritamab wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt. IgG1-Antikörperwie Epcoritamab können die Plazenta passieren und so zu einer Exposition des Fötus führen.
Schwangere sind über das potenzielle Risiko für den Fötus zu informieren.
Epcoritamab wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine
Empfängnisverhütung praktizieren, nicht empfohlen.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Epcoritamab in die Muttermilch übergeht oder Auswirkungen auf die
Milchbildung hat. Da IgGs bekanntermaßen in der Muttermilch vorhanden sind, kann das Neugeboreneüber die Muttermilch mit Epcoritamab in Berührung kommen. Während der Behandlung und fürmindestens 4 Monate nach der letzten Anwendung von Epcoritamab sollte nicht gestillt werden.
FertilitätMit Epcoritamab wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Die
Auswirkungen von Epcoritamab auf die Fertilität von Männern und Frauen sind nicht bekannt.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Epcoritamab hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Aufgrund der Möglichkeit eines ICANS besteht bei Patienten, die Epcoritamab erhalten,das Risiko eines veränderten Bewusstseinsgrades (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Radfahren oder Bedienen von schweren oderpotenziell gefährlichen Maschinen Vorsicht walten zu lassen (bzw. im Fall von Symptomen auf diese
Tätigkeiten zu verzichten).
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Epcoritamab-Monotherapie
Die Sicherheit von Epcoritamab wurde in der nicht randomisierten einarmigen Studie GCT3013-01 bei382 Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktärem großzelligen B-Zell-Lymphom (N = 167),follikulären Lymphom (N = 129) und follikulären Lymphom (dreistufiges Aufdosierungsschema
N = 86) nach mindestens 2 Linien einer systemischen Therapie untersucht. Berücksichtigt wurden alle
Patienten, die in die 48-mg-Gruppe aufgenommen wurden und mindestens eine Dosis Epcoritamaberhielten.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien und nach Markteinführung von
Epcoritamab berichtet.
Die Dauer der Behandlung mit Epcoritamab betrug im Median 4,9 Monate (Spannweite: < 1-30 Monate).
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren CRS, Reaktionen an der Injektionsstelle,
Ermüdung/Fatigue, virale Infektionen, Neutropenie, Schmerzen des Bewegungsapparates, Fieber und
Diarrhö.Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 50 % der Patienten auf. Die häufigste schwerwiegende
Nebenwirkung (≥ 10 %) war CRS (34 %). Bei 14 Patienten (3,7 %) kam es zu einer tödlichen
Nebenwirkung (Pneumonie bei 9 Patienten (2,4 %), virale Infektionen bei 4 Patienten (1,0 %) und
ICANS bei 1 Patienten (0,3 %)).
Nebenwirkungen, die zum Behandlungsabbruch führten, traten bei 6,8 % der Patienten auf. Die
Behandlung mit Epcoritamab wurde bei 14 (3,7 %) Patienten aufgrund einer Pneumonie, bei 8 Patienten(2,1 %) aufgrund einer viralen Infektion, bei 2 (0,5 %) Patienten aufgrund von Ermüdung/Fatigue undbei jeweils 1 (0,3 %) Patienten aufgrund eines CRS, ICANS oder Diarrhö abgebrochen.
Bei 42 % der Patienten wurde die Anwendung aufgrund von Nebenwirkungen aufgeschoben.
Nebenwirkungen, die zu einer Verzögerung der Anwendung (≥ 3 %) führten, waren virale Infektionen(17 %), CRS (11 %), Neutropenie (5,2 %), Pneumonie (4,7 %), Infektion der oberen Atemwege (4,2 %)und Fieber (3,7 %).
Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab
Die Sicherheit von Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab wurde in der Studie
M20-638 untersucht. Hierbei handelte es sich um eine offene, randomisierte, multizentrische Studie, indie Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) nach einer vorherigen
Therapielinie aufgenommen wurden. Die Patienten erhielten Epcoritamab in Kombination mit
Lenalidomid und Rituximab (N = 243) oder Lenalidomid und Rituximab allein (N = 238).
Mit Ausnahme von CRS und ICANS stellen die nachfolgend und in Tabelle 9 aufgeführten
Sicherheitsergebnisse den gesamten Sicherheitsdatensatz von 243 Patienten dar, die Epcoritamab gemäßdem zweistufigen oder empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema in Kombination mit
Lenalidomid und Rituximab erhielten. Die für CRS und ICANS aufgeführten Daten beziehen sich aufdie 133 Patienten, die Epcoritamab gemäß dem empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema in
Kombination mit Lenalidomid und Rituximab erhielten.
Empfohlenes dreistufiges Aufdosierungsschema
In der Studie M20-638 trat ein CRS jeglichen Grads bei 26 % (35/133) der Patienten auf, die mit
Epcoritamab nach dem empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema in Kombination mit
Lenalidomid und Rituximab behandelt wurden.
Schwerwiegende Nebenwirkungen aufgrund eines CRS traten bei 12 % der Patienten auf, die
Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab erhielten. Bei 11 % der Patienten kam esaufgrund von CRS zu Dosisverzögerungen (Unterbrechungen) von Epcoritamab. Ein ICANS trat bei0,8 % der Patienten auf, wobei es sich um ein einzelnes Ereignis des Grads 1 handelte.
Gesamt-Sicherheitsdatensatz
Bei den 243 Patienten, die Epcoritamab nach dem zweistufigen Aufdosierungsschema oder demempfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema in Kombination mit Lenalidomid und Rituximaberhielten, waren die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen Neutropenie, Ausschlag, Infektionen deroberen Atemwege, Ermüdung/Fatigue, Diarrhö, Reaktionen an der Injektionsstelle, Anämie,
Obstipation, Thrombozytopenie, CRS, Hypogammaglobulinämie, COVID-19, Fieber und Pneumonie.
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 44 % der Patienten auf, die Epcoritamab in Kombinationmit Lenalidomid und Rituximab erhielten. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der
Patienten auftraten, waren CRS, Pneumonie, COVID-19 und febrile Neutropenie.
Zum dauerhaften Absetzen von Epcoritamab aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 6,6 % der
Patienten, die Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab erhielten.
Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 Patienten zum dauerhaften Abbruch der Behandlung mit
Epcoritamab führten, waren Pneumonie, COVID-19, Infektionen der oberen Atemwege und
Neutropenie.Bei 70 % der Patienten, die Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab erhielten,kam es aufgrund einer Nebenwirkung zu einer Verzögerung der Anwendung von Epcoritamab.
Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten zu Dosisverzögerungen von Epcoritamab führten, waren
Neutropenie, Infektionen der oberen Atemwege, COVID-19, Pneumonie, Ausschlag und
Thrombozytopenie.Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die unter Behandlung mit Epcoritamab auftraten, sind in Tabelle 8 aufgeführt.
Nebenwirkungen, die unter Behandlung mit Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und
Rituximab auftraten, sind in Tabelle 9 aufgeführt.
Die Nebenwirkungen von Epcoritamab aus klinischen Studien (Tabelle 8 und Tabelle 9) sind nach
MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt und anhand folgender Konvention gegliedert: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) undsehr selten (< 1/10 000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.
Tabelle 8 Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem LBCL oder FL,die mit Epcoritamab behandelt wurden
Systemorganklasse/bevorzugter Alle Grade Grad 3-4
Begriff oder Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungenvirale Infektiona sehr häufig häufig
Pneumonieb sehr häufig häufig
Infektion der oberen Atemwegec sehr häufig häufig
Pilzinfektionend häufig
Sepsise häufig häufig
Zellulitis häufig häufig
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Tumor-Flare-Reaktion häufig
Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsNeutropenief sehr häufig sehr häufig
Anämieg sehr häufig häufig
Thrombozytopenieh sehr häufig häufig
Lymphopeniei sehr häufig häufigfebrile Neutropenie häufig häufig
Hämophagozytische gelegentlich selten
Lymphohistiozytosej
Erkrankungen des ImmunsystemsZytokinfreisetzungssyndromj sehr häufig häufig
Hypogammaglobulinämie sehr häufig gelegentlich
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungenverminderter Appetit sehr häufig gelegentlich
Hypokaliämie häufig häufig
Hypophosphatämie häufig häufig
Hypomagnesiämie häufig gelegentlich
Tumorlysesyndromk häufig gelegentlich
Erkrankungen des NervensystemsKopfschmerzen sehr häufig gelegentlich
Immunzellassoziiertes häufig gelegentlich
Neurotoxizitätssyndromj
HerzerkrankungenHerzrhythmusstörungenl häufig gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsPleuraerguss häufig häufig
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsDiarrhö sehr häufig gelegentlich
Abdominalschmerzenm sehr häufig häufig
Übelkeit sehr häufig gelegentlich
Erbrechen häufig gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des UnterhautgewebesAusschlagn sehr häufig
Pruritus häufig
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenSchmerzen des sehr häufig häufig
Bewegungsapparateso
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortReaktionen an der sehr häufig
Injektionsstellep
Ermüdung/Fatigueq sehr häufig häufig
Fieberr sehr häufig häufig
Ödems sehr häufig häufig
Untersuchungen
Alaninaminotransferase erhöht häufig häufig
Aspartataminotransferase erhöht häufig häufig
Kreatininwert im Blut erhöht häufig
Natriumgehalt im Blut häufig gelegentlichvermindertt
Alkalische Phosphatase erhöht häufig
Unerwünschte Ereignisse wurden anhand NCI CTCAE Version 5.0 eingestuft.a Virusinfektion umfasst COVID-19, Cytomegalievirus-Chorioretinitis, Cytomegalievirus-Colitis,
Cytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Cytomegalievirus-Infektion, virale Gastroenteritis,
Herpes simplex, Herpes-simplex-Reaktivierung, Herpesvirus-Infektion, Herpes zoster, oralen
Herpes, postakutes COVID-19-Syndrom und Varicella-Zoster-Virusinfektion.b Pneumonie umfasst COVID-19-Pneumonie und Pneumonie.c Infektion der oberen Atemwege umfasst Laryngitis, Pharyngitis, Infektion mit dem
Respiratorischen Synzytial-Virus, Rhinitis, Rhinovirusinfektion und Infektion der oberen Atemwege.d Pilzinfektionen umfasst Candida-Infektionen, Ösophagus-Candidiasis, orale Candidiasis undoropharyngeale Candidiasis.e Sepsis umfasst Bakteriämie, Sepsis und septischen Schock.f Neutropenie umfasst Neutropenie und verringerte Neutrophilenzahl.g Anämie umfasst Anämie und Serumferritin vermindert.h Thrombozytopenie umfasst Thrombozytenzahl vermindert und Thrombozytopenie.i Lymphopenie umfasst verminderte Lymphozytenzahl und Lymphopenie.j Unerwünschte Ereignisse wurden anhand der Konsensuskriterien der American Society for
Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) eingestuft.k Klinisches Tumorlysesyndrom wurde nach Cairo-Bishop eingestuft.
l Herzrhythmusstörungen umfasst Bradykardie, Sinusbradykardie, Sinustachykardie,supraventrikuläre Tachykardie und Tachykardie.m Abdominalschmerzen umfasst Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Unterleibsschmerzen,
Oberbauchschmerzen und Druckempfindlichkeit im Unterleib.n Ausschlag umfasst Ausschlag, erythematösen Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen
Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, pustulösen Ausschlag und vesikulären
Ausschlag.o Schmerzen des Bewegungsapparates umfasst Rückenschmerzen, Knochenschmerzen,
Flankenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen,
Muskelschmerzen, Nackenschmerzen, nicht kardiale Brustschmerzen, Schmerzen in den
Extremitäten und Rückenschmerzen.
p Reaktionen an der Injektionsstelle umfasst blaue Flecken an der Injektionsstelle, Erythem an der
Injektionsstelle, Hypertrophie der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle,
Raumforderung an der Injektionsstelle, Knoten an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle,
Schmerzen an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle,
Reaktion an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle und Urtikaria an der
Injektionsstelle.q Ermüdung/Fatigue umfasst Asthenie, Fatigue und Lethargie.r Fieber umfasst erhöhte Körpertemperatur und Fieber.s Ödem umfasst Gesichtsödeme, generalisierte Ödeme, Ödeme, periphere Ödeme, periphere
Schwellungen, Schwellungen und Schwellung des Gesichts.t Verminderter Natriumgehalt im Blut umfasst verringerten Natriumgehalt im Blut und
Hyponatriämie.Tabelle 9 Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem FL, die mit
Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab behandelt wurden
Systemorganklasse/bevorzugter Alle Grade Grad 3-4
Begriff oder Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre ErkrankungenInfektionen der oberen Atemwegea Sehr häufig Häufig
COVID-19b Sehr häufig Häufig#
Pneumoniec Sehr häufig Sehr häufig
Cytomegalievirus-Infektiond Häufig Häufig#
Herpesvirus-Infektione Häufig Gelegentlich#
Pilzinfektionf Häufig Gelegentlich
Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsNeutropenieg Sehr häufig Sehr häufig
Anämieh Sehr häufig Häufig#
Thrombozytopeniei Sehr häufig Häufig
Lymphopeniej Sehr häufig Sehr häufig
Febrile Neutropenie Häufig Häufig
Erkrankungen des ImmunsystemsZytokinfreisetzungssyndrom‡ Sehr häufig
Hypogammaglobulinämiek Sehr häufig Gelegentlich
Psychiatrische ErkrankungenSchlaflosigkeit Sehr häufig
Erkrankungen des NervensystemsNeurologische Veränderungenl Sehr häufig
Kopfschmerzen Sehr häufig
Immunzellassoziiertes Gelegentlich
Neurotoxizitätssyndrom‡
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsDiarrhö Sehr häufig Häufig#
Obstipation Sehr häufig Gelegentlich#
Übelkeit Sehr häufig
Mukositism Häufig
Erkrankungen der Haut und des UnterhautgewebesAusschlagn Sehr häufig Sehr häufig#
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortErmüdung/Fatigueo Sehr häufig Häufig#
Reaktionen an der Injektionsstellep Sehr häufig
Fieber Sehr häufig Gelegentlich#
Untersuchungen
Kaliumgehalt im Blut vermindertq Sehr häufig Häufig#
Alaninaminotransferase erhöht Sehr häufig Häufig#
Aspartataminotransferase erhöht Sehr häufig Häufig#§Nebenwirkungen wurden anhand von CTCAE Version 5.0 eingestuft.‡CRS und ICANS wurden gemäß den ASTCT-Konsensuskriterien eingestuft (Lee et al., 2019).#Es traten nur Nebenwirkungen des Grads 3 auf.aInfektionen der oberen Atemwege umfasst akute Sinusitis, Laryngitis, Nasopharyngitis,
Pharyngitis, Infektion mit dem Respiratorischen Synzytial-Virus, Rhinitis, Rhinovirusinfektion,
Sinusitis und Infektion der oberen Atemwege.bCOVID-19 umfasst COVID-19, COVID-19-Pneumonie, Coronavirus-Infektion und Coronavirus-
Pneumonie.cPneumonie umfasst atypische Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Exazerbation der
Bronchiektasie durch Infektion, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Pneumonie, Pneumonie durch
Acinetobacter, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Cytomegalievirus, Pneumonie durch
Pilze, Haemophilus-Pneumonie, grippale Pneumonie, Pneumonie durch Legionella, Pneumoniedurch Mykoplasmen, Pneumonie durch Parainfluenzavirus, Pneumonie durch Pneumokokken,
Pneumonie durch Pseudomonas, Pneumonie durch Respiratory-Syncytial-Virus und virale
Pneumonie.
dCytomegalievirus-Infektion umfasst Cytomegalievirus-Chorioretinitis, Cytomegalievirus-Colitis,
Cytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Cytomegalievirus-Infektion und Virämie durch
Cytomegalievirus.eHerpesvirus-Infektion umfasst kongenitale Herpes-simplex-Infektion, Herpes simplex, Herpes-simplex-Reaktivierung, Herpesvirus-Infektion, Herpes zoster, oralen Herpes und Varizella-Zoster-
Virusinfektion.fPilzinfektion umfasst Candida-Infektion, orale Candidose, Haut-Candidose und vulvovaginale
Candidose.gNeutropenie umfasst Neutropenie und verringerte Neutrophilenzahl.hAnämie umfasst Anämie und Serumferritin vermindert.iThrombozytopenie umfasst verminderte Thrombozytenzahl und Thrombozytopenie.jLymphopenie umfasst verminderte Lymphozytenzahl und Lymphopenie.kHypogammaglobulinämie umfasst Immunglobulin G im Blut erniedrigt, Hypogammaglobulinämie,
Hypoglobulinämie und Immunglobuline erniedrigt.lNeurologische Veränderungen umfassen Gleichgewichtsstörung, Gehirnnebel, kognitive Störung,
Verwirrtheitszustand, Aufmerksamkeitsstörung, Dysphonie, essentiellen Tremor, Hypakusis,eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Tremor und Vertigo.mMukositis umfasst aphthöses Ulkus, Mundulzeration, Schleimhautinfektion,
Schleimhautentzündung, Schmerzen im Oropharynx und Stomatitis.nAusschlag umfasst Ausschlag an der Applikationsstelle, Blase, Ausschlag an der Katheterstelle,
Dermatitis, Erythem, Ausschlag, erythematösen Ausschlag, makulären Ausschlag,makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, pustulösen Ausschlag,
Exfoliation der Haut, Hautreaktion, toxischer Hautausschlag und Urtikaria.oErmüdung/Fatigue umfasst Asthenie, Fatigue, Lethargie, Unwohlsein.pReaktionen an der Injektionsstelle umfasst Cellulitis an der Injektionsstelle, Erythem an der
Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Knoten an der Injektionsstelle, Schmerzen ander Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle und
Schwellung an der Injektionsstelle.qVerminderter Kaliumgehalt im Blut umfasst Hypokaliämie.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenZytokinfreisetzungssyndrom
Epcoritamab-Monotherapie
Zweistufiges Aufdosierungsschema (Großzelliges B‑Zell-Lymphom und Follikuläres Lymphom)
In der Studie GCT3013-01 trat ein CRS jeglichen Grads bei 58 % (171/296) der mit Epcoritamab nachdem zweistufigen Aufdosierungsschema behandelten Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom undfollikulärem Lymphom auf. Die Inzidenz eines CRS des Grads 1 belief sich auf 35 %, des Grads 2 auf21 % und des Grads 3 auf 2,4 % der Patienten. Bei 21 % der Patienten wurde ein rekurrentes CRSbeobachtet. Ein CRS jeglichen Grads trat bei 9,8 % der Patienten nach der Initialdosis (Zyklus 1 Tag 1),bei 13 % nach der Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 8), bei 51 % nach der ersten vollen Dosis (Zyklus 1
Tag 15), bei 6,5 % nach der zweiten vollen Dosis (Zyklus 1 Tag 22) und bei 3,7 % nach der drittenvollen Dosis (Zyklus 2 Tag 1) oder später auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach derletzten verabreichten Epcoritamab-Dosis betrug 2 Tage (Spannweite: 1 bis 12 Tage). Die mediane
Dauer bis zum Auftreten des CRS nach der ersten vollen Dosis betrug 19,3 Stunden (Spannweite: < 0,1bis 7 Tage). Das CRS klang bei 99 % der Patienten wieder ab, und die mediane Dauer der CRS‐
Ereignisse lag bei 2 Tagen (Spannweite: 1 bis 54 Tage).
Bei den 171 Patienten, bei denen ein CRS auftrat, waren die häufigsten Anzeichen und Symptome eines
CRS Fieber (99 %), Hypotonie (32 %) und Hypoxie (16 %). Weitere Anzeichen und Symptome eines
CRS, die bei ≥ 3 % der Patienten beobachtet wurden, bestanden in Schüttelfrost (11 %), Tachykardie(einschließlich Sinustachykardie (11 %)), Kopfschmerzen (8,2 %), Übelkeit (4,7 %) und Erbrechen(4,1 %). Bei 4,1 % der Patienten ging das CRS mit vorübergehend erhöhten Leberenzymwerten (ALToder AST > 3 x ULN) einher. Siehe Leitlinie für die Überwachung und Behandlung, siehe
Abschnitte 4.2 und 4.4.
Dreistufiges Aufdosierungsschema (Follikuläres Lymphom)
In der Studie GCT3013-01 trat ein CRS jeglichen Grads bei 49 % (42/86) der mit Epcoritamab nachdem für follikuläres Lymphom empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema behandelten Patientenauf. Die Inzidenz eines CRS des Grads 1 belief sich auf 40 %, des Grads 2 auf 9 %. Es wurden keine
CRS-Ereignisse des Grads ≥ 3 berichtet. Bei 23 % der Patienten wurde ein rekurrentes CRS beobachtet.
Die meisten CRS-Ereignisse traten während Zyklus 1 auf, in dem bei 48 % der Patienten ein Ereignisberichtet wurde. In Zyklus 1 trat ein CRS bei 12 % der Patienten nach der Initialdosis (Zyklus 1 Tag 1)auf, bei 5,9 % der Patienten nach der Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 8), bei 15 % der Patienten nach derzweiten Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 15) und bei 37 % der Patienten nach der ersten vollen Dosis(Zyklus 1 Tag 22). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach der letzten verabreichten
Epcoritamab-Dosis betrug 59 Stunden (Spannweite: 1 bis 8 Tage). Die mediane Dauer bis zum
Auftreten des CRS nach der ersten vollen Dosis betrug 61 Stunden (Spannweite: 1 bis 8 Tage). Das
CRS klang bei 100 % der Patienten wieder ab, und die mediane Dauer der CRS-Ereignisse lag bei2 Tagen (Spannweite: 1 bis 14 Tage).
Schwerwiegende Nebenwirkungen aufgrund von CRS traten bei 28 % der Patienten auf, die
Epcoritamab erhielten. Bei 19 % der Patienten, die Epcoritamab erhielten, kam es aufgrund von CRS zu
Dosisverzögerungen.Bei den 42 Patienten, bei denen unter der empfohlenen Dosis ein CRS auftrat, waren die häufigsten(≥ 10 %) Anzeichen und Symptome eines CRS Fieber (100 %) und Hypotonie (14 %). Zusätzlich zur
Anwendung von Corticosteroiden wurde bei 12 % der Patienten Tocilizumab zur Behandlung des
CRS-Ereignisses eingesetzt.
Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab
In der Studie M20-638 trat ein CRS jeglichen Grads bei 26 % (35/133) der Patienten auf, die mit
Epcoritamab nach dem empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema in Kombination mit
Lenalidomid und Rituximab behandelt wurden. Die Inzidenz eines CRS des Grads 1 betrug 21 %(28/133) und die des Grads 2 lag bei 5,3 % (7/133). Zum Zeitpunkt der Analyse wurden keine CRS-
Ereignisse des Grads ≥ 3 berichtet. Bei 10 % (13/133) der Patienten wurde ein rekurrentes CRSbeobachtet. Die meisten CRS-Ereignisse (88 %) traten im Verlauf von Zyklus 1 auf. In Zyklus 1 trat ein
CRS bei 6 % (8/133) der Patienten nach der Initialdosis (Zyklus 1 Tag 1) auf, bei 3,8 % (5/133) der
Patienten nach der ersten Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 8), bei 2,3 % (3/132) der Patienten nach derzweiten Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 15) und bei 19 % (25/132) der Patienten nach der ersten vollen
Dosis (Zyklus 1 Tag 22). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach der letzten verabreichten
Epcoritamab-Dosis über alle Dosierungen hinweg betrug 78 Stunden (Spannweite: 0,2 bis 12 Tage). Diemediane Dauer bis zum Auftreten des CRS nach der ersten vollen 48-mg-Dosis betrug 41 Stunden(Spannweite: 0,3 bis 12 Tage). Das CRS klang bei 100 % der Patienten wieder ab und die mediane
Dauer der CRS-Ereignisse lag bei 2 Tagen (Spannweite: 0,1 bis 26 Tage).
Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom
Epcoritamab-Monotherapie
In der Studie GCT3013-01 trat bei 4,7 % (18/382) der mit Epcoritamab behandelten Patienten ein
ICANS auf; bei 3,1 % handelte es sich um ein ICANS des Grads 1 und bei 1,3 % um ein ICANS des
Grads 2. Bei einem Patienten (0,3 %) kam es zu einem ICANS-Ereignis des Grads 5 (tödlicher Verlauf).
Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines ICANS nach Beginn der Epcoritamab-Behandlung(Zyklus 1 Tag 1) betrug 18 Tage (Spannweite: 8 bis 141 Tage). Das ICANS klang bei 94 % (17/18) der
Patienten unter unterstützender Behandlung ab. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des ICANS lag bei2 Tagen (Spannweite: 1 bis 9 Tage). Bei den 18 Patienten mit ICANS setzte das ICANS in 11 % der
Fälle vor dem CRS ein, in 44 % parallel zum CRS, in 17 % nach dem CRS und in 28 % ohne CRS.
Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab
In der Studie M20-638 trat ein ICANS bei 0,8 % (1/133) der Patienten mit FL auf, die mit Epcoritamabnach dem empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema in Kombination mit Lenalidomid und
Rituximab behandelt wurden, wobei es sich um ein einzelnes Ereignis des Grads 1 handelte. Das
ICANS trat nach der 48 mg-Dosis an Tag 22 von Zyklus 1 auf und klang innerhalb von 3 Tagen ab.
Schwerwiegende InfektionenEpcoritamab-Monotherapie
Großzelliges B‑Zell-Lymphom
In der Studie GCT3013-01 wurden bei 25 % (41/167) der mit Epcoritamab behandelten Patienten mitgroßzelligem B‑Zell-Lymphom schwerwiegende Infektionen jeglichen Grads beobachtet. Diehäufigsten schwerwiegenden Infektionen schlossen COVID‐19 (6,6 %), COVID-19-Pneumonie(4,2 %), Pneumonie (3,6 %), Sepsis (2,4 %), Infektion der oberen Atemwege (1,8 %), Bakteriämie(1,2 %) und septischen Schock (1,2 %) ein. Die Zeitspanne von Beginn der Behandlung mit
Epcoritamab (Zyklus 1 Tag 1) bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug im
Median 56 Tage (Spannweite: 4 bis 631 Tage); die mediane Dauer lag bei 15 Tagen (Spannweite: 4 bis125 Tage). Bei 7 (4,2 %) Patienten traten Infektionen des Grads 5 auf.
Follikuläres LymphomIn der Studie GCT3013-01 wurden bei 32 % (68/215) der mit Epcoritamab behandelten Patienten mitfollikulärem Lymphom schwerwiegende Infektionen jeglichen Grads beobachtet. Die häufigstenschwerwiegenden Infektionen schlossen COVID-19 (8,8 %), COVID-19-Pneumonie (5,6 %),
Pneumonie (3,7 %), Harnwegsinfektionen (1,9 %) und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (1,4 %) ein.
Die Zeitspanne von Beginn der Behandlung mit Epcoritamab (Zyklus 1 Tag 1) bis zum Auftreten derersten schwerwiegenden Infektion betrug im Median 81 Tage (Spannweite: 1 bis 636 Tage); diemediane Dauer lag bei 18 Tagen (Spannweite: 4 bis 249 Tage). Infektionen vom Grad 5 traten bei8 (3,7 %) Patienten auf, von denen 6 (2,8 %) auf COVID-19 oder eine COVID-19-Pneumoniezurückzuführen waren.
Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab
In der Studie M20-638 wurden bei 33 % (81/243) der Patienten mit FL, die mit Epcoritamab in
Kombination mit Lenalidomid und Rituximab behandelt wurden, schwerwiegende Infektionen, darunteropportunistische Infektionen, beobachtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren
Pneumonie (10 %), COVID-19 (4,5 %) und COVID-19-Pneumonie (3,7 %). Die mediane Zeit vom
Beginn der Behandlung mit Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab (Zyklus 1
Tag 1) bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug 91 Tage (Spannweite: 2 bis418 Tage); die mediane Dauer betrug 13 Tage (Spannweite: 1 bis 123 Tage).
NeutropenieEpcoritamab-Monotherapie
In der Studie GCT3013-01 trat eine Neutropenie jeglichen Grads bei 28 % (105/382) der Patienten auf,darunter Ereignisse des Grads 3-4 in 23 % der Fälle. Die Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten
Neutropenie/verminderten Neutrophilenzahl betrug im Median 65 Tage (Spannweite: 2 bis 750 Tage);die mediane Dauer lag bei 15 Tagen (Spannweite: 2 bis 415 Tage). Von den 105 Patienten, bei denen eszu einer Neutropenie/verminderten Neutrophilenzahl kam, erhielten 61 % G-CSF zur Behandlung dieser
Ereignisse.
Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab
In der Studie M20-638 trat eine Neutropenie jeglichen Grads bei 74 % (180/243) der Patienten auf,darunter Ereignisse des Grads 3 bei 27 % (66/243) der Patienten und Ereignisse des Grads 4 bei 42 %(101/243) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten Neutropenie/verminderten
Neutrophilenzahl betrug 57 Tage (Spannweite: 2 bis 377 Tage), und die mediane Dauer betrug 22 Tage(Spannweite: 3 bis 219 Tage). Von den 167 Patienten mit Neutropenie/verminderter Neutrophilenzahldes Grads 3-4 erhielten 87 % (146/167) G-CSF zur Behandlung dieser Ereignisse.
TumorlysesyndromEpcoritamab-Monotherapie
In der Studie GCT3013-01 trat bei 1,0 % (4/382) der Patienten ein TLS auf. Die Zeitspanne bis zum
Einsetzen betrug im Median 18 Tage (Spannweite 8 bis 33 Tage), und die mediane Dauer betrug 3 Tage(Spannweite 2 bis 4 Tage).
Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab
In der Studie M20-638 trat bei einem (1) Patienten ein Labor-TLS auf. Das Ereignis trat an Tag 10 von
Zyklus 1 auf und klang innerhalb von 6 Tagen ab. Ein klinisches TLS wurde bei Patienten mit FL, diemit Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab behandelt wurden, nicht beobachtet.
Tumor-Flare-Reaktion
Epcoritamab-Monotherapie
In der Studie GCT3013-01 trat bei 1,6 % (6/382) der Patienten eine Tumor-Flare-Reaktion auf, in allen
Fällen Grad 2. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 19,5 Tage (Spannweite 9 bis 34 Tage) unddie mediane Dauer betrug 9 Tage (Spannweite 1 bis 50 Tage).
Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab
In der Studie M20-638 trat bei 1,2 % (3/243) der Patienten eine Tumor-Flare-Reaktion auf, die bei0,8 % (2/243) der Patienten von Grad 2 und bei 0,4 % (1/243) der Patienten von Grad 3 war. Diemediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 8 Tage (Spannweite 7 bis 20 Tage) und die mediane Dauerbetrug 7,5 Tage (Spannweite 3 bis 12 Tage).
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Im Fall einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zuüberwachen und eine geeignete unterstützende Behandlung einzuleiten.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere monoklonale Antikörper und
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX27
WirkmechanismusEpcoritamab ist ein humanisierter bispezifischer IgG1-Antikörper, der an ein spezifischesextrazelluläres Epitop von CD20 auf B-Zellen und an CD3 auf T-Zellen bindet. Die Wirkung von
Epcoritamab beruht auf der gleichzeitigen Einbindung von CD20-exprimierenden Krebszellen und
CD3-exprimierenden endogenen T-Zellen durch Epcoritamab, wodurch eine spezifische T-Zell-
Aktivierung und eine T-Zell-vermittelte Abtötung von CD20-exprimierenden Zellen induziert werden.
Die Fc-Region von Epcoritamab wird ausgeschaltet, um zielunabhängige Immuneffektormechanismenzu verhindern, wie z. B. antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (antibody-dependent cellularcytotoxicity, ADCC), komplementabhängige zelluläre Zytotoxizität (complement-dependent cellularcytotoxicity, CDC) und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (antibody-dependent cellularphagocytosis, ADCP).
In präklinischen Prüfungen führte die Kombination von Epcoritamab und Rituximab nicht zufunktionellen Beeinträchtigungen und resultierte in komplementärer, durch NK-Zellen vermittelterantikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC) sowie T-Zell-vermittelter Zytotoxizität.
Pharmakodynamische WirkungenEpcoritamab induzierte einen schnellen und anhaltenden Abbau zirkulierender B-Zellen (definiert als
CD19-B-Zellzahl ≤ 10 Zellen/μl) bei den Patienten mit nachweisbaren B-Zellen zu Behandlungsbeginn.
Bei 21 % der Patienten (N = 33) mit DLBCL und bei 50 % der Patienten (N = 56) mit FL waren zu
Behandlungsbeginn zirkulierende B-Zellen nachweisbar. Eine vorübergehende Verringerungzirkulierender T-Zellen wurde unmittelbar nach jeder Dosis in Zyklus 1 beobachtet, gefolgt von einer T-
Zell-Expansion in den nachfolgenden Zyklen.
In der Studie GCT3013-01 kam es nach subkutaner Anwendung von Epcoritamab nach demempfohlenen zweistufigen Aufdosierungsschema bei Patienten mit LBCL zu einer vorübergehendenund moderaten Erhöhung der zirkulierenden Konzentrationen ausgewählter Zytokine (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 und IL-10), hauptsächlich nach der ersten vollen Dosis (48 mg), die 1 bis 4 Tage nach der
Verabreichung ihren Spitzenwert erreichte. Die Zytokinwerte gingen vor der nächsten vollen Dosiswieder zur Baseline zurück, dennoch wurden auch nach Zyklus 1 erhöhte Zytokinwerte beobachtet.
In der Studie GCT3013-01 blieben die mit dem CRS-Risiko zusammenhängenden medianen IL-6-
Werte nach subkutaner Anwendung von Epcoritamab nach dem empfohlenen dreistufigen
Aufdosierungsschema bei Patienten mit FL nach jeder Dosis in Zyklus 1 und darüber hinaus konstantniedrig, insbesondere nach der ersten vollen Dosis, verglichen mit Patienten, die das zweistufige
Aufdosierungsschema erhielten.
ImmunogenitätAnti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibodies, ADA) wurden häufig nachgewiesen. Die Inzidenz derunter Behandlung auftretenden ADA betrug mit dem zweistufigen Aufdosierungsschema(0,16/0,8/48 mg) in der kombinierten DLBCL- und FL-Population in den Studien GCT3013-01 und
GCT3013-04 jeweils 3,4 % (3,4 % positiv, 93,9 % negativ und 2,7 % unbestimmbar,
N = 261 auswertbare Patienten) bzw. 3,3 % (3,3 % positiv, 95 % negativ und 1,7 % unbestimmbar,
N = 60 auswertbare Patienten).
In der Studie GCT3013-01 lag die Inzidenz der unter Behandlung auftretenden ADA mit demdreistufigen Aufdosierungsschema (0,16/0,8/3/48 mg) in der FL-Optimierungskohorte bei 7 % (7 %positiv, 91,5 % negativ und 1,4 % unbestimmbar, N = 71 auswertbare Patienten). Ein Patient wird alsunbestimmbar eingestuft, wenn der Patient zu Studienbeginn als ADA-positiv bestätigt ist, während der
Behandlung jedoch kein bestätigtes positives Ergebnis vorliegt oder wenn in den
Behandlungsunterlagen bestätigt wurde, dass der Titer gleich oder niedriger als der Ausgangswert ist.
Anti-Epcoritamab-Antikörper entwickelten sich bei 2,1 % der Patienten (5 von 238) mit FL, die in der
Studie M20-638 mit Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab (bis zu 12 Zyklen)behandelt wurden.
Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von ADA auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder
Sicherheit beobachtet, die Daten dazu sind jedoch noch begrenzt. Neutralisierende Antikörper wurdennicht untersucht.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitDiffuses großzelliges B‑Zell-Lymphom
Bei der Studie GCT3013-01 handelte es sich um eine offene, multizentrische, einarmige Studie mitmehreren Kohorten, in der Epcoritamab als Monotherapie bei Patienten mit einem rezidivierenden oderrefraktären großzelligen B‐Zell-Lymphom (LBCL) nach mindestens 2 Linien einer systemischen
Therapie, einschließlich Patienten mit einem diffusen großzelligen B‐Zell-Lymphom (DLBCL),beurteilt wurde. Die Studie gliederte sich in einen Teil mit Dosiseskalation und in einen
Erweiterungsteil. Der Erweiterungsteil der Studie umfasste eine Kohorte mit aggressivem Non-
Hodgkin-Lymphom (aNHL), eine Kohorte mit indolentem NHL (iNHL) und eine Kohorte mit
Mantelzell-Lymphom (MCL). Die pivotale aNHL-Kohorte bestand aus Patienten mit LBCL (N = 157),einschließlich Patienten mit DLBCL (N = 139, davon hatten 12 Patienten MYC-, BCL2- und/oder
BCL6-Rearrangements, d. h. DH/TH), mit hochgradigem B-Zell-Lymphom (HGBCL) (N = 9), mitfollikulärem Lymphom Grad 3B (FL) (N = 5) und Patienten mit primär mediastinalem B-Zell-
Lymphom (PMBCL) (N = 4). In der DLBCL-Kohorte wiesen 29 % (40/139) der Patienten ein aufgrundeines indolenten Lymphoms transformiertes DLBCL auf. In die Studie wurden Patienten aufgenommen,bei denen ein anhand eines repräsentativen Pathologieberichts dokumentiertes CD20-B-Zell-Neoplasmanach WHO-Klassifizierung 2016 oder 2008 vorlag, eine vorherige autologe hämatopoetische
Stammzelltransplantation (HSCT) fehlgeschlagen war oder die für eine autologe HSCT nicht in Fragekamen, sowie Patienten mit einer Lymphozytenzahl < 5 × 109/l und Patienten, die mindestens einevorherige Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper erhalten hatten.
Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS)durch ein Lymphom, Patienten mit vorheriger allogener HSCT oder Transplantation eines festen
Organs, bestehenden chronischen Infektionen sowie Patienten mit bekannter beeinträchtigter T-Zell-
Immunität, einer Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min, Alaninaminotransferase-Werten vonüber dem 3-Fachen der oberen Normgrenze, kardialer Auswurffraktion von weniger als 45 % undbekannten klinisch bedeutsamen kardiovaskulären Erkrankungen. Die Wirksamkeit wurde bei139 Patienten mit DLBCL untersucht, die in Zyklen von 4 Wochen, d. h. 28 Tagen, mindestens eine
Dosis Epcoritamab s.c. erhalten hatten. Die Epcoritamab-Monotherapie wurde gemäß dem empfohlenenzweistufigen Aufdosierungsschema wie folgt verabreicht:
* Zyklus 1: Epcoritamab 0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8, 48 mg an Tag 15 und Tag 22
* Zyklus 2-3: Epcoritamab 48 mg an Tag 1, 8, 15 und 22
* Zyklus 4-9: Epcoritamab 48 mg an Tag 1 und 15
* Zyklus 10 und folgende: Epcoritamab 48 mg an Tag 1
Die Patienten erhielten Epcoritamab bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Auftreten einerinakzeptablen Toxizität.
Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 10 dargestellt.
Tabelle 10 Demografische Daten und Ausgangsmerkmale der Patienten mit DLBCL in der Studie
GCT3013-01
Merkmale (N = 139)
AlterMedian, Jahre (min., max.) 66 (22; 83)< 65 Jahre, n (%) 66 (47)65 bis < 75 Jahre, n (%) 44 (32)≥ 75 Jahre, n (%) 29 (21)
Männer, n (%) 85 (61)
Ethnische Zugehörigkeit, n (%):
Kaukasisch 84 (60)
Asiatisch 27 (19)
Sonstige 5 (4)nicht berichtet 23 (17)
ECOG-Performance-Status, n (%)0 67 (48)1 67 (48)2 5 (4)
Krankheitsstadiumc bei Erstdiagnose, n (%)
III 16 (12)
IV 86 (62)
Anzahl der vorherigen Linien einer Lymphom-Therapie
Median (min., max.) 3 (2; 11)2, n (%) 41 (30)3, n (%) 47 (34)≥ 4, n (%) 51 (37)
DLBCL-Anamnese; n (%)de-novo-DLBCL 97 (70)aus einem indolenten Lymphom transformiertes DLBCL 40 (29)
FISH-Analyse gemäß Zentrallabord, N = 88
Double-Hit-/Triple-Hit-Lymphom, n (%) 12 (14)vorherige autologe HSCT 26 (19)vorherige Therapie; n (%)vorherige CAR-T 53 (38)primär refraktäre Erkrankunga 82 (59)refraktär gegenüber ≥ 2 aufeinander folgenden Linien 104 (75)einer vorherigen Lymphom-Therapiebrefraktär gegenüber der letzten Linie einer systemischen 114 (82)antineoplastischen Therapiebrefraktär gegenüber einer vorherigen Anti-CD20-Therapie 117 (84)refraktär gegenüber CAR-T 39 (28)a Eine Erkrankung gilt als primär refraktär, wenn der Patient auf eine Frontline-
Lymphom-Therapie nicht angesprochen hat.b Eine Erkrankung gilt als refraktär, wenn der Patient entweder eine
Krankheitsprogression während der Therapie oder eine Krankheitsprogressioninnerhalb von < 6 Monaten nach Abschluss der Therapie erlitten hat. Eine Erkrankunggilt als rezidivierend, wenn sie ≥ 6 Monate nach Abschluss der Therapie wiederaufgetreten ist.c Stadieneinteilung nach Ann-Arbor-Klassifikation.d Anhand verfügbarer diagnostischer Baseline-Tumorgewebeschnitte von 88 DLBCL-
Patienten wurde eine Post-hoc-FISH-Analyse im Zentrallabor durchgeführt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), die voneiner unabhängigen Bewertungskommission (independent review committee, IRC) gemäß Lugano-
Kriterien (2014) bewertet wurde. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 15,7 Monate(Spannweite: 0,3-23,5 Monate). Die mediane Expositionsdauer lag bei 4,1 Monaten (Spannweite: 0-23 Monate).
Tabelle 11 Wirksamkeitsergebnisse in der Studie GCT3013-01 bei Patienten mit DLBCLa
Endpunkt Epcoritamab
IRC-Beurteilung (N = 139)
ORRb, n (%) 86 (62)(95 %-KI) (53,3; 70)
CRb, n (%) 54 (39)(95 %-KI) (30,7; 47,5)
PR, n (%) 32 (23)(95 %-KI) (16,3; 30,9)
DORb
Median (95 %‐KI), Monate 15,5 (9,7; n. e.)
DOCRb
Median (95 %‐KI), Monate n. e. (12,0; n. e.)
TTR, Median (Spannweite), Monate 1,4 (1; 8,4)
KI = Konfidenzintervall; CR = komplettes Ansprechen (complete response);
DOR = Ansprechdauer (duration of response); DOCR = Dauer deskompletten Ansprechens (duration of complete response);
IRC = unabhängige Bewertungskommission (independent review committee);
ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate); PR = partielles
Ansprechen (partial response); TTR = Zeit bis zum Ansprechen (time toresponse)a gemäß Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung einer unabhängigen
Bewertungskommission (IRC)b beinhaltete Patienten mit initialer Krankheitsprogression gemäß Luganooder unbestimmtem Ansprechen nach LYRIC, die später PR/CR erreichten
Die mediane Zeit bis zum CR betrug 2,6 Monate (Spannweite: 1,2-10,2 Monate).
Follikuläres LymphomM20-638
Die Studie M20-638 war eine offene, randomisierte, multizentrische Studie zur Beurteilung von
Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab bei Patienten mit rezidivierendem oderrefraktärem follikulärem Lymphom (FL) nach einer vorherigen Therapielinie. Die Patienten wurden aufeine Behandlung mit Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab oder Lenalidomidund Rituximab allein randomisiert. Die Studie schloss Patienten mit histologisch bestätigtemklassischem FL (früher FL Grad 1 bis 3a) im Stadium II, III oder IV ohne Nachweis einerhistologischen Transformation zu einem aggressiven Lymphom und CD20+-Erkrankung basierend aufdem jüngsten repräsentativen Pathologiebericht gemäß der 5. Ausgabe der WHO-Klassifikation ein, dieeine R/R-Erkrankung nach Behandlung mit mindestens einer vorherigen Anti-Lymphom-Therapie, dieeinen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper in Kombination mit Chemotherapie enthielt, einen Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status 0 bis 2, keine dokumentierte Refraktäritätgegenüber Lenalidomid, keine Lenalidomid-Exposition in den letzten 12 Monaten vor der
Randomisierung und eine Notwendigkeit der Einleitung einer Behandlung nach Einschätzung des
Prüfers aufgrund von Symptomen und/oder der Krankheitslast (z. B. GELF-Kriterien) aufwiesen. Vonder Studie ausgeschlossen waren Patienten mit bekannter ZNS-Beteiligung des Lymphoms, Patientenmit vorherigem Allotransplantat, bekannter aktiver Infektion, bekannter beeinträchtigter T-Zell-
Immunität, einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min, Alanintransaminase-Werten überdem 3-Fachen der oberen Normgrenze und einer klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankung.
Die Patienten erhielten Epcoritamab in 28-tägigen Zyklen über insgesamt 12 Zyklen oder bis zum
Fortschreiten der Erkrankung oder Auftreten von inakzeptabler Toxizität, je nachdem, was zuersteintrat.
Epcoritamab wurde im empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema wie folgt verabreicht:
* Zyklus 1: Epcoritamab 0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8, 3 mg an Tag 15 und 48 mg an Tag 22
* Zyklus 2-3: Epcoritamab 48 mg an Tag 1, 8, 15 und 22
* Zyklus 4-12: Epcoritamab 48 mg an Tag 1
In beiden Behandlungsarmen wurde Lenalidomid oral in einer Dosierung von 20 mg einmal täglich von
Tag 1 bis 21 über 12 Zyklen verabreicht, während Rituximab intravenös in einer Dosierung von375 mg/m2 an Tag 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 1 verabreicht wurde, gefolgt von einer Verabreichung an
Tag 1 von Zyklus 2 bis 5.
Die in Tabelle 12 aufgeführten demografischen Daten und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmalebasieren auf der Intent-to-Treat(ITT)-Population.
Tabelle 12 Demografische Daten und krankheitsbezogene Ausgangsmerkmale von Patienten mitrezidivierendem oder refraktärem FL in der Studie M20-638
Epcoritamab +
Lenalidomid und
Lenalidomid und
Parameter Rituximab
Rituximab(N = 245)(N = 243)
Alter, Jahre
Median (Spannweite) 60 (30; 84) 63 (24; 89)
Altersverteilung, n (%)< 65 Jahre 155 (64) 139 (57)65 bis < 75 Jahre 68 (28) 71 (29)≥ 75 Jahre 20 (8) 35 (14)
Geschlecht, n (%)
Männlich 139 (57) 138 (56)
Ethnische Zugehörigkeit, n (%)
Kaukasisch 168 (71) 184 (76)
Asiatisch 63 (27) 54 (22)
Schwarz oder afroamerikanisch 6 (3) 2 (0,8)
Ureinwohner Amerikas oder Alaskas 0 1 (0,4)
Mehrere 1 (0,4) 1 (0,4)
Keine Angabe 5 3
ECOG-Performance-Status, n (%)0 166 (68) 170 (69)1 72 (30) 68 (28)2 5 (2) 7 (3)
Ann-Arbor-Stadium, n (%)
II 37 (15) 44 (18)
III 74 (31) 68 (28)
IV 132 (54) 133 (54)
Größere Tumormassea, n (%) 76 (32) 84 (35)
FLIPI bei Baseline, n (%)0-1 63 (26) 56 (23)2 79 (33) 76 (31)3-5 100 (41) 113 (46)
Anzahl vorheriger Therapielinien
Median (min., max.) 1 (1; 7) 1 (1; 6)1, n (%) 145 (60) 141 (58)2, n (%) 58 (24) 61 (25)≥ 3, n (%) 40 (17) 43 (18)
Vorherige SCT, n (%) 23 (10) 18 (7)
Refraktär gegenüber der letzten84 (35) 82 (34)
Therapielinie, n (%)
Refraktär sowohl gegenüber Anti-CD20- als91 (37) 91 (37)auch Alkylanstherapie, n (%)
POD24, n (%) 106 (44) 93 (38)
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; FLIPI = Follicular Lymphoma International
Prognostic Index; SCT = Stammzelltransplantation; POD24 = Fortschreiten der Erkrankunginnerhalb von 24 Monaten.
aNodal oder extranodal > 6 cm.
Die Wirksamkeit wurde auf der Grundlage von zwei primären Endpunkten bestimmt, und zwar demprogressionsfreien Überleben (progression free survival, PFS) und der Gesamtansprechrate (overallresponse rate, ORR) gemäß den Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung einer unabhängigen
Bewertungskommission (Independent Review Committee, IRC). Weitere Wirksamkeitsendpunkte warendas vollständige Ansprechen (complete response, CR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
Die Studie M20-638 zeigte für Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab einestatistisch signifikante Verbesserung sowohl des PFS als auch der ORR laut IRC-Bewertung im
Vergleich zu Lenalidomid und Rituximab allein. In der ITT-Population betrug die mediane Dauer der
Nachbeobachtung bei Patienten, die auf die Behandlung mit Epcoritamab in Kombination mit
Lenalidomid und Rituximab randomisiert wurden, 14,8 Monate (Spannweite: 0 bis 31). Die mediane
Nachbeobachtungsdauer bei Patienten, die für Lenalidomid und Rituximab allein randomisiert wurden,betrug 14,6 Monate (Spannweite: 0 bis 30). Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 13zusammengefasst.
Tabelle 13 Wirksamkeitsergebnisse in der Studie M20-638 bei Patienten mit rezidivierendem oderrefraktärem FL
Epcoritamab +
Endpunkta Lenalidomid und Lenalidomid und Rituximab
Rituximab(N = 243) (N = 245)
PFSb
Anzahl Ereignisse, n (%) 23 (9) 75 (31)
Progression der Erkrankung 19 (83) 63 (84)
Tod 4 (17) 12 (16)
Median (95 %-KI), Monate n. e. (21,9; n. e.) 11,2 (10,5; n. e.)
Hazard-Ratioc (95 %-KI) 0,21 (0,13; 0,33)p-Wertd < 0,0001
ORRb, e, n (%) 111 (96) 94 (81)(95 %-KI) (90,2; 98,6) (72,7; 87,7)p-Wertf < 0,0001
CRRb, n (%) 181 (74) 106 (43)(95 %-KI) (68,5; 79,8) (37,0; 49,7)p-Wertf < 0,0001
OS
Anzahl Ereignisse, n (%) 10 (4,1) 25 (10,2)
Median (95 %-KI), Monate n. e. (n. e.; n. e.) n. e. (n. e.; n. e.)
HR (95 %-KI)g 0,38 (0,18; 0,80)
PFS = progressionsfreies Überleben (progression free survival); KI = Konfidenzintervall;n. e. = nicht erreicht; CRR = Rate des kompletten Ansprechens (complete response rate);
ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate); OS = Gesamtüberleben (overall survival).aGemäß Lugano-Kriterien mit PET-CT (2014) nach Einschätzung einer unabhängigen
Bewertungskommission (IRC).bPFS, ORR und CRR zeigten zum Zeitpunkt des Datenstichtags 10. Januar 2025 bei einer medianen
Nachbeobachtungsdauer von 10,4 Monaten eine statistische Überlegenheit für den Behandlungsarm
Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab im Vergleich zum Lenalidomid- und
Rituximab-Arm.
cCox-Proportional-Hazards-Ratio, stratifiziert nach Krankheitsverlauf und Region.dLog-Rank-p-Wert (einseitig), stratifiziert nach Krankheitsverlauf und Region.eORR definiert als Anteil der Patienten mit bestem Gesamtansprechen (BOR) von CR oder PRgemäß den Lugano-Kriterien mit PET-CT (2014), ORR wurde bei den ersten 232 randomisierten
Patienten getestet, davon 116 Patienten pro Behandlungsarm.fp-Wert (einseitig) gemäß Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Krankheitsverlauf und
Region.gOS-Analyse erreichte zum Datenstichtag am 24. Mai 2025 keine statistische Signifikanz und wirdzu einem späteren Zeitpunkt erneut ausgewertet.
Die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS gemäß den Lugano-Kriterien 2014 nach IRC-Bewertung ist in
Abbildung 1 dargestellt.
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT-Population) in der Studie M20-6381,00,80,60,40,2
Lenalidomid und Rituximab Epcoritamab + Lenalidomid und Rituximab0,00 3 6 9 12 15 18 21 24
Zeit ab der Randomisierung (Monate)
Anzahl Risikopatienten
Lenalidomid und Rituximab 245 203 149 68 28 11 9 2 0
Epcoritamab + Lenalidomid 243 224 182 103 57 29 24 8 0und Rituximab
Die Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben (OS) ist in Abbildung 2 dargestellt.
Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (ITT-Population) in der Studie
M20-6381,00,80,60,40,20,00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Zeit ab der Randomisierung(Monate)
Anzahl Risikopatienten
Lenalidomid und Rituximab
Epcoritamab + Lenalidomid 245 233 226 198 162 102 70 34 17 5 0 0und Rituximab 243 240 234 209 182 111 76 40 22 7 1 0
GCT3013-01
Bei der Studie GCT3013-01 handelte es sich um eine offene, multizentrische, einarmige Studie mitmehreren Kohorten, in der Epcoritamab als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder
Überlebenswahrscheinlichkeit
Überlebenswahrscheinlichkeitrefraktärem follikulärem Lymphom (FL) nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapieuntersucht wurde. Die Studie gliedert sich in einen Teil mit Dosiseskalation, einen Erweiterungsteil undeinen Teil zur dreistufigen Dosiserhöhung/-optimierung. Der Erweiterungsteil der Studie umfasste eine
Kohorte mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom (aNHL), eine Kohorte mit indolentem NHL (iNHL)und eine Kohorte mit Mantelzell-Lymphom (MCL). Die pivotale iNHL-Kohorte schloss Patienten mit
FL ein. Bei den in die Studie aufgenommenen Patienten musste ein reifes CD20+-B-Zell-Neoplasmagemäß WHO-Klassifikation 2016 oder WHO-Klassifikation 2008 anhand eines repräsentativen
Pathologieberichts mit histologisch bestätigtem FL 1-3A bei Erstdiagnose ohne klinische oderpathologische Anzeichen einer Transformation nachgewiesen worden sein. Bei allen Patienten war die
Erkrankung nach der letzten vorherigen Therapielinie rezidivierend bzw. refraktär. Zuvor wurden siemit mindestens zwei Linien einer systemischen antineoplastischen Therapie behandelt, einschließlichmindestens einer monoklonalen Anti-CD20-Antikörper-Therapie und einem Alkylans oder
Lenalidomid. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Beteiligung des zentralen
Nervensystems (ZNS) durch ein Lymphom, Patienten mit vorheriger allogener HSCT oder
Transplantation eines festen Organs, bestehenden aktiven Infektionserkrankungen, Patienten mitbekannter beeinträchtigter T-Zell-Immunität, einer Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min,
Alaninaminotransferasewerten von über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze und einer kardialen
Auswurffraktion von weniger als 45 %. Die Wirksamkeit wurde bei 128 Patienten untersucht, die
Epcoritamab subkutan (s.c.) in Zyklen von 4 Wochen, d. h. 28 Tagen, erhalten hatten. Epcoritamabwurde als Monotherapie in einem zweistufigen Aufdosierungsschema wie folgt verabreicht:
* Zyklus 1: Epcoritamab 0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8, 48 mg an Tag 15 und Tag 22
* Zyklus 2-3: Epcoritamab 48 mg an Tag 1, 8, 15 und 22
* Zyklus 4-9: Epcoritamab 48 mg an Tag 1 und 15
* Zyklus 10 und folgende: Epcoritamab 48 mg an Tag 1
Die Patienten erhielten Epcoritamab bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Auftreten einerinakzeptablen Toxizität.
Die mediane Anzahl der eingeleiteten Zyklen betrug 8 und 60 % der Patienten erhielten 6 Zyklen.
Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 14 dargestellt.
Tabelle 14 Demografische Daten und Ausgangsmerkmale der Patienten mit FL in der Studie
GCT3013-01
Merkmale (N = 128)
AlterMedian, Jahre (min., max.) 65 (39; 84)< 65 Jahre, n (%) 61 (48)65 bis < 75 Jahre, n (%) 50 (39)≥ 75 Jahre, n (%) 17 (13)
Männer, (%) 79 (62)
Ethnische Zugehörigkeit, n (%)
Kaukasisch 77 (60)
Asiatisch 7 (6)
Sonstige 2 (1,6)
Nicht berichtet 42 (33)
ECOG-Performance-Status, n (%)0 70 (55)1 51 (40)2 7 (6)
Anzahl vorheriger Therapielinien, n (%)
Median (min., max.) 3 (2; 9)2 47 (37)3 41 (32)
Merkmale (N = 128)≥ 4 40 (31)
Ann-Arbor-Klassifikation, n (%)
Stadium III-IV 109 (85)
FLIPI bei Baseline, n (%)2 31 (24)3-5 78 (61)
Größere Tumormasse, n (%) 33 (26)
Vorherige Therapien, n (%)
Autologe Stammzelltransplantation 24 (19)
Chimäre Antigenrezeptor(CAR)-T-Zelltherapie 6 (5)
Rituximab plus Lenalidomid 27 (21)
PI3K-Inhibitor 29 (23)
Progression der Erkrankung innerhalb von 24 Monaten 67 (52)nach der ersten systemischen Therapie
Refraktär gegenüber:
≥ 2 aufeinanderfolgenden Linien einer vorherigen 70 (55)
Lymphom-Therapieder letzten Linie einer systemischen antineoplastischen 88 (69)
Therapieeiner vorherigen monoklonalen Anti-CD20- 101 (79)
Antikörpertherapieeiner monoklonalen Anti-CD20-Antikörper- als auch 90 (70)einer Alkylanstherapie
Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) gemäß
Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung einer unabhängigen Bewertungskommission (Independent
Review Committee, IRC) bestimmt. Die mediane Nachbeobachtungszeit bis zum DOR betrug16,2 Monate. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 15 zusammengefasst.
Tabelle 15 Wirksamkeitsergebnisse in der Studie GCT3013-01 bei Patienten mit FL
Endpunkt a Epcoritamab
IRC-Beurteilung (N = 128)
ORRb, n (%) 106 (83)(95 %-KI) (75,1; 88,9)
CRb, n (%) 81 (63)(95 %-KI) (54,3; 71,6)
PRb, n (%) 25 (20)(95 %-KI) (13,1; 27,5)
DORb
Median (95 %‐KI), Monate 21,4 (13,7; n. e.)
DOCRb
Median (95 %‐KI), Monate n. e. (21,4; n. e.)
Geschätzte Rate nach 12 Monaten (95 %-KI) 78,6 (67,3; 86,4)
TTR, Median (Spannweite), Monate 1,4 (1; 3)
CR = komplettes Ansprechen (complete response); DOR = Ansprechdauer(duration of response); DOCR = Dauer des kompletten Ansprechens (duration ofcomplete response); IRC = unabhängige Bewertungskommission (independentreview committee); KI = Konfidenzintervall; ORR = Gesamtansprechrate (overallresponse rate); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival);
PR = partielles Ansprechen (partial response); TTR = Zeit bis zum Ansprechen(time to response)a Gemäß Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung einer unabhängigen
Bewertungskommission (IRC)b Beinhaltete Patienten mit initialer Krankheitsprogression gemäß Lugano oderunbestimmtem Ansprechen nach LYRIC, die später PR/CR erreichten.
Die mediane Zeit bis zum CR betrug 1,5 Monate (Spannweite: 1,2-11,1 Monate).
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für die zugelassene Indikation eine Zurückstellung von der
Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit Epcoritamab in einer oder mehrerenpädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von reifen B‐Zell-Malignomen gemäß pädiatrischem
Prüfkonzept (Paediatric Investigation Plan, PIP) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Zulassung unter besonderen BedingungenDieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agenturwird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich,wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Epcoritamab-Monotherapie
Die Populationspharmakokinetik nach subkutaner Verabreichung von Epcoritamab wurde durch ein
Zwei-Kompartiment-Modell mit subkutaner Resorption erster Ordnung und zielvermittelter Eliminationdes Wirkstoffs beschrieben. Es wurde eine mäßige bis hohe pharmakokinetische Variabilität von
Epcoritamab beobachtet, die durch eine interindividuelle Variabilität (IIV) mit einem
Variationskoeffizienten (VarK) zwischen 25,7 % und 137,5 % für die PK-Parameter von Epcoritamabgekennzeichnet ist.
In der Studie GCT3013-01 betrug der geometrische Mittelwert (% VarK) der Cmax von Epcoritamab bei
Patienten mit LBCL basierend auf individuell geschätzten Expositionen anhandpopulationspharmakokinetischer Modellierung nach dem empfohlenen zweistufigen
Aufdosierungsschema mit einer subkutanen Dosis von 48 mg Epcoritamab am Ende des wöchentlichen
Dosierungsschemas 10,8 μg/ml (41,7 %) und die AUC0-7d 68,9 Tag*μg/ml (45,1 %). Die CTrough in
Woche 12 beläuft sich auf 8,4 (53,3 %) μg/ml. Am Ende des zweiwöchentlichen Schemas beträgt dergeometrische Mittelwert (% VarK) der Cmax von Epcoritamab 7,52 μg/ml (41,1 %) und die AUC0-14d82,6 Tag*μg/ml (49,3 %). Die CTrough für das zweiwöchentliche Schema beläuft sich auf 4,1 (73,9 %)μg/ml. Während des vierwöchentlichen Schemas liegt der geometrische Mittelwert (% VarK) der Cmaxvon Epcoritamab bei 4,76 μg/ml (51,6 %) und die AUC0-28d bei 74,3 Tag*μg/ml (69,5 %) im
Fließgleichgewicht. Die CTrough für das vierwöchentliche Schema beträgt 1,2 (130 %) μg/ml.
Die Expositionsparameter von Epcoritamab bei Patienten mit FL entsprachen den
Expositionsparametern, die bei Patienten mit LBCL beobachtet wurden. Die Epcoritamab-Exposition istbei FL-Patienten, die das dreistufige Aufdosierungsschema erhielten, vergleichbar mit den Patienten,die das zweistufige Aufdosierungsschema erhielten, abgesehen von zu erwartenden vorübergehendniedrigeren Talspiegelkonzentrationen in Zyklus 1 Tag 15 nach der zweiten Zwischendosis (3 mg) desdreistufigen Aufdosierungsschemas, verglichen mit der ersten vollen Dosis von 48 mg des zweistufigen
Aufdosierungsschemas.
ResorptionDie Spitzenkonzentrationen wurden bei Patienten mit LBCL, die die volle Dosis von 48 mg erhielten,etwa nach 3-4 Tagen (Tmax) erreicht.
VerteilungDer geometrische Mittelwert (% VarK) des zentralen Verteilungsvolumens liegt bei 8,27 l (27,5 %) unddas scheinbare Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht beträgt 25,6 l (81,8 %), basierend aufpopulationspharmakokinetischer Modellierung.
BiotransformationDie Metabolisierung von Epcoritamab wurde nicht direkt untersucht. Wie bei anderen Therapeutika auf
Basis von Proteinen wird erwartet, dass Epcoritamab über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptideund Aminosäuren abgebaut wird.
EliminationEpcoritamab durchläuft wahrscheinlich eine saturierbare zielvermittelte Clearance. Der geometrische
Mittelwert (% VarK) der Clearance (l/Tag) beträgt 0,441 (27,8 %). Die Halbwertszeit von Epcoritamabist konzentrationsabhängig. Der aus der populationspharmakokinetischen Modellierung abgeleitetegeometrische Mittelwert der Halbwertszeit von Epcoritamab (volle Dosis von 48 mg) lag je nach
Anwendungshäufigkeit im Bereich von 22 bis 25 Tagen.
Epcoritamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab
Es zeigten sich keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Epcoritamab bei
Gabe in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab im Vergleich zu Epcoritamab als Monotherapie(Zyklus-1-AUC und Cavg über die Zyklen 1-3: geometrische Mittelwertdifferenzen von 2 % bzw.
23,7 %).
Besondere PatientengruppenNach Bereinigung um Unterschiede des Körpergewichts wurden keine klinisch relevanten
Auswirkungen des Alters (20-89 Jahre), Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit (kaukasisch,asiatisch und sonstige), von leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥ 30 ml/min bis CrCl< 90 ml/min) und leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder
Gesamtbilirubin 1- bis 1,5‐Faches der ULN und jeglicher AST-Wert) auf die Pharmakokinetik von
Epcoritamab beobachtet (AUC in Zyklus 1 innerhalb von etwa 36 %). Patienten mit schwerer
Niereninsuffizienz bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) oder schwerer
Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 3‐Faches der ULN und jeglicher AST‐Wert) wurden nichtuntersucht. Es liegen nur sehr begrenzte Daten von Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz(Gesamtbilirubin > 1,5- bis 3-Faches der ULN und jeglicher AST‐Wert, N = 1) vor. Die
Pharmakokinetik von Epcoritamab ist daher in diesen Populationen nicht bekannt.
Wie bei anderen Therapeutika auf Basis von Proteinen besitzt das Körpergewicht (39-172 kg) einenstatistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Epcoritamab. Auf Basis einer
Expositions-Wirkungs-Analyse und klinischer Daten ist die Auswirkung des Körpergewichts auf die
Exposition bei Patienten mit entweder niedrigem Körpergewicht (z. B. 46 kg) oder hohem
Körpergewicht (z. B. 105 kg) und über Körpergewichtskategorien hinweg (< 65 kg, 65 bis < 85 kg,≥ 85 kg) nicht klinisch relevant.
Kinder und JugendlicheDie Pharmakokinetik von Epcoritamab wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Tierexperimentelle Pharmakologie und/oder Toxikologie
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions‐ oder Entwicklungstoxizität von
Epcoritamab durchgeführt.
Bei Cynomolgusaffen wurden Wirkungen beobachtet, die im Allgemeinen mit dem pharmakologischen
Wirkmechanismus von Epcoritamab in Einklang standen. Diese Befunde umfassten dosisabhängigeklinische Anzeichen (u. a. Erbrechen, verminderte Aktivität und Mortalität bei hohen Dosen) sowie
Zytokinfreisetzung, reversible hämatologische Veränderungen, reversible B-Zell-Depletion imperipheren Blut und reversible Verminderung der lymphatischen Zellularität im sekundärenlymphatischen Gewebe.
MutagenitätMit Epcoritamab wurden keine Studien zur Mutagenität durchgeführt.
KanzerogenitätMit Epcoritamab wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.
Beeinträchtigung der FertilitätMit Epcoritamab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt. In einer 5‐wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität nach intravenöser Gabe verursachte Epcoritamab in Dosenvon bis zu 1 mg/kg/Woche jedoch keine toxikologischen Veränderungen der Reproduktionsorgane vonmännlichen oder weiblichen Cynomolgusaffen. Die AUC-Expositionen (zeitlich gemittelt über 7 Tage)unter der hohen Dosis bei Cynomolgusaffen waren vergleichbar mit denen von Patienten (AUC0-7d), diedie empfohlene Dosis erhielten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumacetat-Trihydrat
Essigsäure
Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420)
Polysorbat 80 (E 433)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter
Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln und/oder Verdünnungsmitteln gemischtwerden.
6.3 Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche2 Jahre
Verdünntes oder zubereitetes Epcoritamab
Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und für biszu 12 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegendie Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwendersund dürfen normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die
Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
Die Exposition gegenüber Tageslicht ist zu minimieren. Vor der Anwendung soll die Epcoritamab-
Lösung Raumtemperatur annehmen. Nach Ablauf des zulässigen Aufbewahrungszeitraums ist nichtverwendete Epcoritamab-Lösung zu verwerfen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Kühl lagern und transportieren (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach erstem Öffnen/Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Brombutylgummistopfen, der am Kontaktpunkt mit
Fluorpolymer beschichtet ist, und einem Aluminiumsiegel mit hellblauer Flip-off-Kappe aus Plastik, die4 mg pro 0,8 ml Injektionslösung enthält.
Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Handhabung
Zubereitung von Epcoritamab
Lesen Sie vor der Zubereitung von Epcoritamab den gesamten Abschnitt sorgfältig durch. Fürbestimmte Dosen (die Initialdosis (0,16 mg) und die Zwischendosis (0,8 mg)) von Epcoritamab ist eine
Verdünnung vor Verabreichung notwendig. Epcoritamab kann mit zwei verschiedenen Methodenverdünnt werden, entweder der Durchstechflaschen-Methode oder der Spritzen-Methode.
Befolgen Sie alle nachstehenden Anweisungen zur Zubereitung, da eine unsachgemäße Zubereitung zueiner fehlerhaften Dosierung führen kann.
Epcoritamab muss von medizinischem Fachpersonal zubereitet und als subkutane Injektion verabreichtwerden.
Jede Durchstechflasche Epcoritamab ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Jede Durchstechflasche enthält ein Überfüllungsvolumen, um die Entnahme der angegebenen Menge zuermöglichen.
Epcoritamab wird in Form von 28-tägigen Zyklen und gemäß dem Dosierungsschema in Abschnitt 4.2angewendet.
Epcoritamab sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden.
Die Injektionslösung sollte eine farblose bis leicht gelbe Lösung sein. Nicht verwenden, wenn die
Lösung verfärbt oder trüb ist oder wenn Fremdpartikel vorhanden sind.
Die Zubereitung von Epcoritamab muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die verdünnte Lösungmuss nicht filtriert werden.
Zubereitung von verdünntem Epcoritamab nach der Methode mit leeren, sterilen
Durchstechflaschen
Anweisungen zur Zubereitung der Initialdosis (0,16 mg) - 2 Verdünnungsschritte erforderlich -
Methode mit leeren, sterilen Durchstechflaschen
Für jeden Transferschritt eine Spritze, Durchstechflasche und Nadel geeigneter Größe verwenden.
1) Durchstechflasche mit Epcoritamab vorbereitena) Nehmen Sie eine Durchstechflasche mit Epcoritamab 4 mg/0,8 ml mit der hellblauen
Kappe aus dem Kühlschrank.
b) Lassen Sie die Durchstechflasche über höchstens 1 Stunde hinweg Raumtemperaturannehmen.
c) Die Durchstechflasche mit Epcoritamab vorsichtig schwenken.
Die Durchstechflasche NICHT verwirbeln oder kräftig schütteln.
2) Durchführung der ersten Verdünnunga) Kennzeichnen Sie eine leere Durchstechflasche von geeigneter Größe als 'Verdünnung
A“.
b) Überführen Sie 0,8 ml Epcoritamab in die Durchstechflasche mit Verdünnung A.
c) Überführen Sie 4,2 ml sterile 9 mg/ml- (0,9-%) -Natriumchlorid-Lösung in die
Durchstechflasche mit Verdünnung A. Die initial verdünnte Lösung enthält 0,8 mg/ml
Epcoritamab.
d) Die Durchstechflasche mit Verdünnung A 30-45 Sekunden lang sanft schwenken.
3) Durchführung der zweiten Verdünnunga) Kennzeichnen Sie eine leere Durchstechflasche von geeigneter Größe als 'Verdünnung
B“.
b) Überführen Sie 2 ml Lösung aus der als Verdünnung A gekennzeichneten
Durchstechflasche in die Durchstechflasche mit Verdünnung B. Die Durchstechflaschemit Verdünnung A wird nicht mehr benötigt und sollte entsorgt werden.
c) Überführen Sie 8 ml sterile 9 mg/ml- (0,9-%)-Natriumchlorid-Lösung in die
Durchstechflasche mit Verdünnung B, um eine endgültige Konzentration von 0,16 mg/mlzu erreichen.
d) Die Durchstechflasche mit Verdünnung B 30-45 Sekunden lang sanft schwenken.
4) Entnahme der Dosis
Ziehen Sie 1 ml der verdünnten Epcoritamab-Lösung aus der Durchstechflasche mit
Verdünnung B in eine Spritze auf. Die Durchstechflasche mit Verdünnung B wird nicht mehrbenötigt und sollte entsorgt werden.
5) Spritze kennzeichnen
Vermerken Sie die Produktbezeichnung, die Wirkstärke (0,16 mg), das Datum und die Uhrzeit aufder Spritze.
Zur Aufbewahrung von verdünntem Epcoritamab siehe Abschnitt 6.3.
6) Die Durchstechflasche und jegliche Restmengen Epcoritamab sind entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
Anweisungen zur Zubereitung der Zwischendosis (0,8 mg) - 1 Verdünnungsschritt erforderlich -
Methode mit leeren, sterilen Durchstechflaschen
Für jeden Transferschritt eine Spritze, Durchstechflasche und Nadel geeigneter Größe verwenden.
1) Durchstechflasche mit Epcoritamab vorbereitena) Nehmen Sie eine Durchstechflasche mit Epcoritamab 4 mg/0,8 ml mit der hellblauen
Kappe aus dem Kühlschrank.
b) Lassen Sie die Durchstechflasche über höchstens 1 Stunde hinweg Raumtemperaturannehmen.
c) Die Durchstechflasche mit Epcoritamab vorsichtig schwenken.
Die Durchstechflasche NICHT verwirbeln oder kräftig schütteln.
2) Durchführung der Verdünnunga) Kennzeichnen Sie eine leere Durchstechflasche von geeigneter Größe als 'Verdünnung
A“.
b) Überführen Sie 0,8 ml Epcoritamab in die Durchstechflasche mit Verdünnung A.
c) Überführen Sie 4,2 ml sterile 9 mg/ml- (0,9-%)-Natriumchlorid-Lösung in die
Durchstechflasche mit Verdünnung A, um eine endgültige Konzentration von 0,8 mg/mlzu erreichen.
d) Die Durchstechflasche mit Verdünnung A 30-45 Sekunden lang sanft schwenken.
3) Entnahme der Dosis
Ziehen Sie 1 ml der verdünnten Epcoritamab-Lösung aus der Durchstechflasche mit
Verdünnung A in eine Spritze auf. Die Durchstechflasche mit Verdünnung A wird nichtmehr benötigt und sollte entsorgt werden.
4) Spritze kennzeichnen
Vermerken Sie die Produktbezeichnung, die Wirkstärke (0,8 mg), das Datum und die Uhrzeit aufder Spritze.
Zur Aufbewahrung von verdünntem Epcoritamab siehe Abschnitt 6.3.
5) Die Durchstechflasche und jegliche Restmengen Epcoritamab sind entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
Zubereitung von verdünntem Epcoritamab nach der Methode mit sterilen Spritzen
Anweisungen zur Zubereitung der Initialdosis (0,16 mg) - 2 Verdünnungsschritte erforderlich -
Methode mit sterilen Spritzen
Für jeden Transferschritt eine Spritze und Nadel geeigneter Größe verwenden.
1) Durchstechflasche mit Epcoritamab vorbereitena) Nehmen Sie eine Durchstechflasche mit Epcoritamab 4 mg/0,8 ml mit der hellblauen
Kappe aus dem Kühlschrank.
b) Lassen Sie die Durchstechflasche über höchstens 1 Stunde hinweg Raumtemperaturannehmen.
c) Die Durchstechflasche mit Epcoritamab vorsichtig schwenken.
Die Durchstechflasche NICHT verwirbeln oder kräftig schütteln.
2) Durchführung der ersten Verdünnunga) Kennzeichnen Sie eine Spritze von geeigneter Größe als 'Verdünnung A“.
b) Ziehen Sie 4,2 ml sterile 9 mg/ml- (0,9-%)-Natriumchlorid-Lösung in die mit
Verdünnung A gekennzeichnete Spritze auf. Ziehen Sie auch etwa 0,2 ml Luft in die
Spritze ein.
c) Ziehen Sie 0,8 ml Epcoritamab in eine neue, als 'Spritze 1“ gekennzeichnete Spritzeauf.
d) Verbinden Sie die beiden Spritzen und überführen Sie die 0,8 ml Epcoritamab in diemit Verdünnung A gekennzeichnete Spritze. Die initial verdünnte Lösung enthält0,8 mg/ml Epcoritamab.
e) Vorsichtig mischen, indem Sie die verbundenen Spritzen fünfmal um 180 Grad drehen.
f) Trennen Sie die Spritzen und entsorgen Sie die Spritze 1.
3) Durchführung der zweiten Verdünnunga) Kennzeichnen Sie eine leere Spritze von geeigneter Größe als 'Verdünnung B“.
b) Ziehen Sie 8 ml sterile 9 mg/ml- (0,9-%)-Natriumchlorid-Lösung in die mit
Verdünnung B gekennzeichnete Spritze auf. Ziehen Sie auch etwa 0,2 ml Luft in die
Spritze ein.
c) Kennzeichnen Sie eine weitere Spritze von geeigneter Größe mit 'Spritze 2“.
d) Verbinden Sie Spritze 2 mit der als Verdünnung A gekennzeichneten Spritze undüberführen Sie 2 ml Lösung aus der Spritze mit Verdünnung A in Spritze 2. Die Spritzemit Verdünnung A wird nicht mehr benötigt und sollte entsorgt werden.
e) Verbinden Sie Spritze 2 mit der als Verdünnung B gekennzeichneten Spritze undüberführen Sie 2 ml Lösung aus Spritze 2 in die Spritze mit Verdünnung B, um eineendgültige Konzentration von 0,16 mg/ml zu erreichen.
f) Vorsichtig mischen, indem Sie die verbundenen Spritzen fünfmal um 180 Grad drehen.
g) Trennen Sie die Spritzen und entsorgen Sie die Spritze 2.
4) Entnahme der Dosis
Verbinden Sie die Spritze mit Verdünnung B mit einer neuen Spritze und ziehen Sie 1 ml derverdünnten Epcoritamab-Lösung aus der Spritze mit Verdünnung B in die neue Spritze auf.
Die Spritze mit Verdünnung B wird nicht mehr benötigt.
5) Spritze kennzeichnen
Vermerken Sie die Produktbezeichnung, Wirkstärke (0,16 mg), das Datum und die Uhrzeit aufder Spritze.
6) Die Spritze und jegliche Restmengen Epcoritamab sind entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
Anweisungen zur Zubereitung der Zwischendosis (0,8 mg) - 1 Verdünnungsschritt erforderlich -
Methode mit sterilen Spritzen
Für jeden Transferschritt eine Spritze und Nadel geeigneter Größe verwenden.
1) Durchstechflasche mit Epcoritamab vorbereitena) Nehmen Sie eine Durchstechflasche mit Epcoritamab 4 mg/0,8 ml mit der hellblauen
Kappe aus dem Kühlschrank.
b) Lassen Sie die Durchstechflasche über höchstens 1 Stunde hinweg Raumtemperaturannehmen.
c) Die Durchstechflasche mit Epcoritamab vorsichtig schwenken.
Die Durchstechflasche NICHT verwirbeln oder kräftig schütteln.
2) Durchführung der Verdünnunga) Kennzeichnen Sie eine Spritze von geeigneter Größe als 'Verdünnung A“.
b) Ziehen Sie 4,2 ml sterile 9 mg/ml- (0,9-%)-Natriumchlorid-Lösung in die mit
Verdünnung A gekennzeichnete Spritze auf. Ziehen Sie auch etwa 0,2 ml Luft in die
Spritze ein.
c) Ziehen Sie 0,8 ml Epcoritamab in eine neue, als 'Spritze 1“ gekennzeichnete Spritzeauf.
d) Verbinden Sie die beiden Spritzen und überführen Sie die 0,8 ml Epcoritamab in diemit Verdünnung A gekennzeichnete Spritze, um eine endgültige Konzentration von0,8 mg/ml zu erreichen.
e) Vorsichtig mischen, indem Sie die verbundenen Spritzen fünfmal um 180 Grad drehen.
f) Trennen Sie die Spritzen und entsorgen Sie die Spritze 1.
3) Entnahme der Dosis
Verbinden Sie die Spritze mit Verdünnung A mit einer neuen Spritze und ziehen Sie 1 ml derverdünnten Epcoritamab-Lösung aus der Spritze mit Verdünnung A in die neue Spritze auf.
Die Spritze mit Verdünnung A wird nicht mehr benötigt und sollte entsorgt werden.
4) Spritze kennzeichnen
Vermerken Sie die Produktbezeichnung, die Wirkstärke (0,8 mg), das Datum und die Uhrzeitauf der Spritze.
5) Die Spritze und jegliche Restmengen Epcoritamab sind entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
Zubereitung der 3-mg-Dosis von Epcoritamab
Anweisungen zur Zubereitung der zweiten Zwischendosis (3 mg) - Keine Verdünnung erforderlich
Eine Epcoritamab-Dosis von 3 mg ist nur für FL-Patienten erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
1) Durchstechflasche mit Epcoritamab vorbereitena) Nehmen Sie eine Durchstechflasche mit Epcoritamab 4 mg/0,8 ml mit der hellblauen Kappeaus dem Kühlschrank.
b) Lassen Sie die Durchstechflasche über höchstens 1 Stunde hinweg Raumtemperaturannehmen.
c) Die Durchstechflasche mit Epcoritamab vorsichtig schwenken.
Die Durchstechflasche NICHT verwirbeln oder kräftig schütteln.
2) Entnahme der Dosis
Ziehen Sie 0,6 ml Epcoritamab in eine Spritze auf.
3) Spritze kennzeichnen
Vermerken Sie die Produktbezeichnung, die Wirkstärke (3 mg), das Datum und die Uhrzeitauf der Spritze. Zur Aufbewahrung von zubereitetem Epcoritamab siehe Abschnitt 6.3.
4) Die Durchstechflasche und jegliche Restmengen Epcoritamab sind entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.
10. STAND DER INFORMATION
{MM.JJJJ}
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.