Merkblatt TEPKINLY 48mg 60mg / ml injektionslösung

Tepkinly 48 mg Injektionslösung

Jede 0,8-ml-Durchstechflasche enthält 48 mg Epcoritamab in einer Konzentration von 60 mg/ml.

Jede Durchstechflasche enthält ein Überfüllungsvolumen, um die Entnahme der angegebenen Menge zuermöglichen.

Epcoritamab ist ein humanisierter bispezifischer Immunglobulin-G1(IgG1)-Antikörper gegen CD3- und

CD20-Antigene, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt wird.

Jede Tepkinly-Durchstechflasche enthält 28,8 mg Sorbitol und 0,42 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Farblose bis leicht gelbliche Lösung, pH 5,5 und Osmolalität von etwa 211 mOsm/kg.

Tepkinly wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einemrezidivierenden oder refraktären diffusen großzelligen B‐Zell-Lymphom (diffuse large B-celllymphoma, DLBCL) nach mindestens 2 Linien einer systemischen Therapie.

Tepkinly wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einemrezidivierenden oder refraktären follikulären Lymphom (FL) nach mindestens 2 Linien einersystemischen Therapie.

Tepkinly darf nur unter Aufsicht eines in der Krebstherapie erfahrenen Arztes angewendet werden. Essollte mindestens 1 Dosis Tocilizumab zur Behandlung bei Auftreten eines CRS verfügbar sein, bevor

Epcoritamab in Zyklus 1 gegeben wird. Eine zusätzliche Dosis Tocilizumab sollte innerhalb von 8

Stunden nach Gabe der ersten Tocilizumab-Dosis verfügbar sein.

Empfohlene Prämedikation und Dosierungsschema

Tepkinly ist entsprechend folgendem Aufdosierungsschema in 28-tägigen Zyklen zu verabreichen.

Hierbei wird in Tabelle 1 das Schema für Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und in

Tabelle 2 das Schema für Patienten mit follikulärem Lymphom beschrieben.

Tabelle 1 Zweistufiges Aufdosierungsschema von Tepkinly für Patienten mit diffusemgroßzelligem B-Zell-Lymphom

Dosierungsschema Behandlungszyklus Tage Epcoritamab-Dosis (mg)a

Wöchentlich Zyklus 1 1 0,16 mg (Step-up-Dosis 1)8 0,8 mg (Step-up-Dosis 2)15 48 mg (erste volle Dosis)22 48 mg

Wöchentlich Zyklus 2-3 1, 8, 15, 22 48 mg

Alle 2 Wochen Zyklus 4-9 1, 15 48 mg

Alle 4 Wochen Zyklus 10 und 1 48 mgfolgendea 0,16 mg ist eine Initialdosis, 0,8 mg eine Zwischendosis und 48 mg eine volle Dosis.

Tabelle 2 Dreistufiges Aufdosierungsschema von Tepkinly für Patienten mit follikulärem

Lymphom

Dosierungsschema Behandlungszyklus Tage Epcoritamab-Dosis (mg)a

Wöchentlich Zyklus 1 1 0,16 mg (Step-up-Dosis 1)8 0,8 mg (Step-up-Dosis 2)15 3 mg (Step-up-Dosis 3)22 48 mg (erste volle Dosis)

Wöchentlich Zyklus 2-3 1, 8, 15, 22 48 mg

Alle 2 Wochen Zyklus 4-9 1, 15 48 mg

Alle 4 Wochen Zyklus 10 und 1 48 mgfolgendea 0,16 mg ist eine Initialdosis, 0,8 mg eine Zwischendosis, 3 mg eine zweite Zwischendosis und48 mg eine volle Dosis.

Tepkinly sollte bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizitätangewendet werden.

Einzelheiten zur empfohlenen Vormedikation bei Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine releasesyndrome, CRS) sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3 Epcoritamab-Vormedikation

Zyklus Vormedikation Vormedikation Verabreichungerforderlich

Zyklus 1 alle Patienten Dexamethasonb (15 mg oral * 30-120 Minuten vor jederoder intravenös) oder wöchentlichen

Prednisolon (100 mg oral Anwendung vonoder intravenös) oder Epcoritamab

Äquivalent * und an drei aufeinanderfolgenden Tagen nachjeder wöchentlichen

Anwendung von

Epcoritamab in Zyklus 1

* Diphenhydramin * 30-120 Minuten vor jeder(50 mg oral oder wöchentlichenintravenös) oder Anwendung von

Äquivalent Epcoritamab

* Paracetamol(650 bis 1 000 mg oral)

Zyklus 2 und Patienten, bei denen Dexamethasonb (15 mg oral * 30-120 Minuten vor derdanach unter der vorherigen oder intravenös) oder nächsten Anwendung von

Dosis ein CRS des Prednisolon (100 mg oral Epcoritamab nach einem

Grads 2 oder 3a oder intravenös) oder CRS-Ereignis des Grads 2aufgetreten ist Äquivalent oder 3a

* und an drei aufeinanderfolgenden Tagen nach dernächsten Anwendung von

Epcoritamab, bis nach

Anwendung von

Epcoritamab kein CRSjeglichen Grades auftritta Die Behandlung mit Epcoritamab wird nach einem CRS-Ereignis des Grads 4 dauerhaft abgebrochen.b Basierend auf der Optimierungsstudie GCT3013-01 ist Dexamethason das bevorzugte Corticosteroid zur

CRS-Prophylaxe.

Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) und Herpes-Virus-Infektionen wirdinsbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Steroiden dringend empfohlen.

Tepkinly sollte nur bei ausreichend hydrierten Patienten angewendet werden.

Es wird dringend empfohlen, dass alle Patienten während Zyklus 1 die folgenden Empfehlungen zur

Flüssigkeitsaufnahme einhalten, sofern dies nicht medizinisch kontraindiziert ist:

* Aufnahme von 2 bis 3 l Flüssigkeit innerhalb 24 Stunden vor jeder Anwendung von

Epcoritamab

* Absetzen blutdrucksenkender Arzneimittel für 24 Stunden vor jeder Anwendung von

Epcoritamab

* Gabe von 500 ml isotonischer intravenöser (IV) Flüssigkeit am Tag der Anwendung von

Epcoritamab vor der Verabreichung; UND

* Aufnahme von 2 bis 3 l Flüssigkeit innerhalb 24 Stunden nach jeder Verabreichung von

Epcoritamab.

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko eines klinischen Tumorlysesyndroms (clinical tumour lysissyndrome, CTLS) wird eine Flüssigkeitszufuhr sowie eine vorbeugende Behandlung mit einemharnsäuresenkenden Arzneimittel empfohlen.

Die Patienten sind nach der Behandlung mit Epcoritamab auf Anzeichen und Symptome eines CRSund/oder eines immunzellassoziierten Neurotoxizitätssyndroms (immune effector cell-associatedneurotoxicity syndrome, ICANS) zu überwachen und gemäß den aktuellen Leitlinien zu behandeln. Die

Patienten sind über die Anzeichen und Symptome eines CRS und ICANS aufzuklären und anzuweisen,unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichenoder Symptome eines CRS und ICANS auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Dosisanpassungen und Behandlung von Nebenwirkungen

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)

Bei Patienten, die mit Epcoritamab behandelt werden, kann sich ein CRS entwickeln.

Andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie sind abzuklären und entsprechend zu behandeln.

Bei Verdacht auf ein CRS sind die Empfehlungen in Tabelle 4 einzuhalten. Patienten, bei denen ein

CRS auftritt, sollten während der nächsten geplanten Epcoritamab-Verabreichung häufiger überwachtwerden.

Tabelle 4 Leitlinie für die CRS-Einstufung und -Behandlung

Grada Empfohlene Therapie Dosisanpassung von

Epcoritamab

Grad 1 Unterstützende Behandlung, z. B. Epcoritamab bis zum Abklingen

* Fieber (Körpertemperatur mit Antipyretika und intravenöser des CRS aussetzen≥ 38 °C) Flüssigkeitszufuhr

Dexamethasonb kann angewendetwerden

Bei fortgeschrittenem Alter, hoher

Tumorlast, zirkulierenden

Tumorzellen, Antipyretika-refraktärem Fieber:

* eine Antizytokintherapiemit Tocilizumabd sollteerwogen werden

Im Fall eines CRS mitgleichzeitigem ICANS siehe

Tabelle 5

Grad 2 Unterstützende Behandlung, z. B. Epcoritamab bis zum Abklingen

* Fieber (Körpertemperatur mit Antipyretika und intravenöser des CRS aussetzen≥ 38 °C) Flüssigkeitszufuhrund Dexamethasonb sollte erwogenwerden

* Hypotonie, die keine

Vasopressoren erfordert Eine Antizytokintherapie mit

Tocilizumabd wird empfohlenund/oder

Wenn das CRS refraktär

* Hypoxie, die eine gegenüber Dexamethason und

Sauerstoffgabe mit geringer Tocilizumab ist:

Durchflussratee mittels * alternative

Nasenkanüle oder Blow-by Immunsuppressivag underfordert Methylprednisolon1 000 mg/Tag intravenössollten verabreichtwerden, bis eine klinische

Besserung eintritt

Im Fall eines CRS mitgleichzeitigem ICANS siehe

Tabelle 5

Grad 3 Unterstützende Behandlung, z. B. Epcoritamab bis zum Abklingen

* Fieber (Körpertemperatur mit Antipyretika und intravenöser des CRS aussetzen≥ 38 °C) Flüssigkeitszufuhr

Grada Empfohlene Therapie Dosisanpassung von

Epcoritamab

Falls ein CRS von Grad 3 längerund Dexamethasonc sollte angewendet als 72 Stunden andauert, solltewerden Epcoritamab abgesetzt werden.

* Hypotonie, die einen

Vasopressor mit oder ohne Eine Antizytokintherapie mit Bei mehr als 2 Einzelereignissen

Vasopressin erfordert Tocilizumabd wird empfohlen mit einem CRS von Grad 3, auchfalls jedes Ereignis innerhalb vonund/oder Wenn das CRS refraktär 72 Stunden auf Grad 2 zurückging,gegenüber Dexamethason und sollte Epcoritamab abgesetzt

* Hypoxie, die eine Tocilizumab ist: werden.

Sauerstoffgabe mit hoher * alternative

Durchflussratef mittels Immunsuppressivag und

Nasenkanüle, Gesichtsmaske, Methylprednisolon

Non-Rebreather-Maske oder 1 000 mg/Tag intravenös

Venturi-Maske erfordert sollten verabreichtwerden, bis eine klinische

Besserung eintritt

Im Fall eines CRS mitgleichzeitigem ICANS siehe

Tabelle 5

Grad 4 Unterstützende Behandlung, z. B. Epcoritamab dauerhaft absetzen

* Fieber (Körpertemperatur mit Antipyretika und intravenöser≥ 38 °C) Flüssigkeitszufuhrund Dexamethasonc sollte angewendetwerden

* Hypotonie, die≥ 2 Vasopressoren erfordert Eine Antizytokintherapie mit(ausgenommen Vasopressin) Tocilizumabd wird empfohlenund/oder Wenn das CRS refraktärgegenüber Dexamethason und

* Hypoxie, die eine Tocilizumab ist:

Überdruckbeatmung erfordert * alternative(z. B. CPAP, BiPAP, Immunsuppressivag und

Intubation und mechanische Methylprednisolon

Beatmung) 1 000 mg/Tag intravenössollten verabreichtwerden, bis eine klinische

Besserung eintritt

Im Fall eines CRS mitgleichzeitigem ICANS siehe

Tabelle 5a CRS-Einstufung gemäß ASTCT-Konsensuskriterienb Dexamethason sollte in einer Dosis von 10-20 mg pro Tag (oder Äquivalent) angewendet werden.c Dexamethason sollte in einer Dosis von 10-20 mg intravenös alle 6 Stunden verabreicht werden.d Tocilizumab 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde (maximal 800 mg pro Dosis). Bei Bedarf erneute Gabevon Tocilizumab nach frühestens 8 Stunden. Maximal 2 Dosen in 24 Stunden

Grada Empfohlene Therapie Dosisanpassung von

Epcoritamabe Sauerstoffgabe mit geringer Durchflussrate ist definiert als Sauerstoffgabe mit einer Durchflussrate von< 6 l/Minute.f Sauerstoffgabe mit hoher Durchflussrate ist definiert als Sauerstoffgabe mit einer Durchflussrate von≥ 6 l/Minute.g Riegler L et al. (2019)

Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen. Andere Ursachen vonneurologischen Symptomen müssen ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf ein ICANS sind die

Empfehlungen in Tabelle 5 einzuhalten.

Tabelle 5 Leitlinie für die ICANS-Einstufung und -Behandlung

Grada Empfohlene Therapie Dosisanpassung von

Epcoritamab

Grad 1b Behandlung mit Dexamethasond Epcoritamab bis zum

ICE-Scorec 7-9b Abklingen desoder Bis zum Abklingen des ICANS nicht sedierende Ereignisses aussetzeneingetrübtes Antikonvulsiva in Erwägung ziehen (z. B. Levetiracetam)

Bewusstseinb: spontanerweckbar Kein gleichzeitiges CRS:

* Antizytokintherapie nicht empfohlen

ICANS mit gleichzeitigem CRS:

* Behandlung mit Dexamethasond

* Alternative immunsupprimierende Therapieeanstelle von Tocilizumab wählen, wenn möglich

Grad 2b Behandlung mit Dexamethasonf Epcoritamab bis zum

ICE-Scorec 3-6 Abklingen desoder Bis zum Abklingen des ICANS nicht sedierende Ereignisses aussetzeneingetrübtes Antikonvulsiva in Erwägung ziehen (z. B. Levetiracetam)

Bewusstseinb: durch

Ansprache erweckbar Kein gleichzeitiges CRS:

* Antizytokintherapie nicht empfohlen

ICANS mit gleichzeitigem CRS:

* Behandlung mit Dexamethasonf

* Alternative immunsupprimierende Therapieeanstelle von Tocilizumab wählen, wenn möglich

Grad 3b Behandlung mit Dexamethasong Epcoritamab

ICE-Scorec 0-2 * Bei fehlendem Ansprechen Methylprednisolon dauerhaft absetzenoder 1 000 mg/Tag einleiteneingetrübtes

Bewusstseinb: nur durch Bis zum Abklingen des ICANS nicht sedierendetaktile Reize erweckbar, Antikonvulsiva in Erwägung ziehen (z. B. Levetiracetam)oder Kein gleichzeitiges CRS:

* Antizytokintherapie nicht empfohlen

Krampfanfälleb, entweder:

Grada Empfohlene Therapie Dosisanpassung von

Epcoritamab

* fokale oder ICANS mit gleichzeitigem CRS:

generalisierte * Behandlung mit Dexamethasongklinische o Bei fehlendem Ansprechen

Krampfanfälle, die Methylprednisolon 1 000 mg/Tag einleitenrasch abklingen, * Alternative immunsupprimierende Therapieeoder anstelle von Tocilizumab wählen, wenn möglich

* nicht konvulsive

Krampfanfälle im

Elektroenzephalogramm (EEG), die nach

Interventionabklingen,odererhöhter intrakranieller

Druck: fokales/lokales

Ödemb in der

Neurobildgebungc

Grad 4b Behandlung mit Dexamethasong Epcoritamab

ICE-Scorec, b 0 * Bei fehlendem Ansprechen Methylprednisolon dauerhaft absetzenoder 1 000 mg/Tag einleiteneingetrübtes

Bewusstseinb, entweder: Bis zum Abklingen des ICANS nicht sedierende

* Patient ist nicht oder Antikonvulsiva in Erwägung ziehen (z. B. Levetiracetam)nur durch kräftigeoder repetitive taktile Kein gleichzeitiges CRS:

Reize erweckbar * Antizytokintherapie nicht empfohlenoder

* Stupor oder Koma ICANS mit gleichzeitigem CRS:

* Behandlung mit Dexamethasongodero bei fehlendem Ansprechen

Methylprednisolon 1 000 mg/Tag einleiten

Krampfanfälleb, entweder:

* Alternative immunsupprimierende Therapiee

* lebensbedrohlicheranstelle von Tocilizumab wählen, wenn möglichlängerer Krampfanfall(> 5 Minuten)oder

* repetitive klinischeoder elektrische

Krampfanfälle ohnezwischenzeitliche

Rückkehr zur

Baselineoder

Motorische Befundeb:

* tiefe fokalemotorische Schwächewie Hemiparese oder

Paraparese

Grada Empfohlene Therapie Dosisanpassung von

Epcoritamabodererhöhter intrakranieller

Druck/zerebrales Ödemb,mit

Anzeichen/Symptomenwie:

* diffuses zerebrales

Ödem in der

Neurobildgebungoder

* Dezerebrations- oder

Dekortikationshaltungoder

* Lähmung des VI.

Hirnnervs oder

* Papillenödem oder

* Cushing-Triadea ICANS-Einstufung gemäß konsentiertem ICANS-Grading-System der ASTCTb Der ICANS-Grad wird durch das schwerste Ereignis bestimmt (ICE-Score, Bewusstseinslage, Krampfanfälle,motorische Befunde, erhöhter intrakranieller Druck/zerebrales Ödem), das nicht auf andere Ursachenzurückzuführen ist.c Wenn der Patient erweckbar und in der Lage ist, die Beurteilung hinsichtlich einer Immuneffektorzell-assoziierten Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy, ICE) zu absolvieren, Folgendesbeurteilen: Orientierung (bezüglich Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (3 Gegenständebenennen, z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z. B. 'Zeigen Sie mir2 Finger“ oder 'Schließen Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit,einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt); Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen= 1 Punkt). Wenn der Patient nicht erweckbar und nicht fähig ist, die ICE-Beurteilung zu absolvieren (ICANS-

Grad 4): 0 Punkte.d Dexamethason sollte in einer Dosis von 10 mg intravenös alle 12 Stunden verabreicht werden.e Riegler L et al. (2019)f Dexamethason 10-20 mg intravenös alle 12 Stundeng Dexamethason 10-20 mg intravenös alle 6 Stunden

Tabelle 6 Empfohlene Dosisanpassungen bei anderen Nebenwirkungen

Nebenwirkung1 Schweregrad1 Vorgehen

Infektionen (siehe Abschnitt 4.4) Grad 1-4 * Behandlung mit

Epcoritamab bei Patientenmit aktiver Infektionaussetzen, bis die Infektionabgeklungen ist

* bei Grad 4 ein dauerhaftes

Absetzen von Epcoritamabin Betracht ziehen

Neutropenie oder febrile Neutropenie absolute Neutrophilenzahl Behandlung mit Epcoritamab(siehe Abschnitt 4.8) (ANC) von < 0,5 x 109/l aussetzen, bis die ANC≥ 0,5 x 109/l beträgt

Thrombozytopenie (siehe Abschnitt Thrombozytenzahl von Behandlung mit Epcoritamab4.8.) < 50 x 109/l aussetzen, bis die

Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/lbeträgtandere Nebenwirkungen (siehe Grad 3 oder höher Behandlung mit Epcoritamab

Abschnitt 4.8) aussetzen, bis die Toxizität auf

Grad 1 oder den Ausgangswertzurückgegangen ist1 gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 5.0

Versäumte oder verzögerte Anwendung

Diffuses großzelliges B‑Zell-Lymphom

Ein erneuter Initialzyklus (identisch mit Zyklus 1 mit Standard-CRS-Prophylaxe) ist erforderlich:

* wenn zwischen der Initialdosis (0,16 mg) und der Zwischendosis (0,8 mg) mehr als 8 Tagevergangen sind oder

* wenn zwischen der Zwischendosis (0,8 mg) und der ersten vollen Dosis (48 mg) mehr als14 Tage vergangen sind oder

* wenn zwischen den vollen Dosen (48 mg) mehr als 6 Wochen vergangen sind.

Nach dem erneuten Initialzyklus sollte der Patient die Behandlung an Tag 1 des nächsten geplanten

Behandlungszyklus fortsetzen (nach dem Zyklus, in dem die verzögerte Anwendung stattfand).

Ein erneuter Initialzyklus (identisch mit Zyklus 1 mit Standard-CRS-Prophylaxe) ist erforderlich:

* wenn zwischen der Initialdosis (0,16 mg) und der Zwischendosis (0,8 mg) mehr als 8 Tagevergangen sind oder

* wenn zwischen der Zwischendosis (0,8 mg) und der zweiten Zwischendosis (3 mg) mehr als8 Tage vergangen sind oder

* wenn zwischen der zweiten Zwischendosis (3 mg) und der ersten vollen Dosis (48 mg) mehr als14 Tage vergangen sind oder

* wenn zwischen zwei vollen Dosen (48 mg) mehr als 6 Wochen vergangen sind.

Nach dem erneuten Initialzyklus sollte der Patient die Behandlung an Tag 1 des nächsten geplanten

Behandlungszyklus fortsetzen (nach dem Zyklus, in dem die verzögerte Anwendung stattfand).

Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz nicht fürerforderlich gehalten. Epcoritamab wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis hin zurterminalen Niereninsuffizienz nicht untersucht. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis hinzur terminalen Niereninsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz nicht für erforderlich gehalten.

Epcoritamab wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (definiert als Gesamtbilirubin > 3‐

Faches der oberen Normgrenze (upper limit of normal, ULN) und jeglicher AST‐Wert) nicht untersucht,und es liegen nur begrenzte Daten von Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (definiert als

Gesamtbilirubin > 1,5‐ bis 3‐Faches der ULN und jeglicher AST‐Wert) vor. Bei Patienten mitmittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden(siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tepkinly bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Tepkinly wird subkutan angewendet. Es wird ausschließlich als subkutane Injektion verabreicht,vorzugsweise in den unteren Bauchbereich oder in den Oberschenkel. Ein Wechsel der Injektionsstellevon links nach rechts oder umgekehrt wird empfohlen, insbesondere während des wöchentlichen

Anwendungsschemas (d. h. Zyklus 1-3).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)

Bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, sind Fälle eines CRS, das lebensbedrohlich oder tödlich seinkann, aufgetreten. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen eines CRS zählen Fieber, Hypotonieund Hypoxie. Weitere Anzeichen und Symptome eines CRS, die bei mehr als 2 Patienten beobachtetwurden, umfassten Schüttelfrost, Tachykardie, Kopfschmerzen und Dyspnoe.

Die meisten CRS‐Ereignisse traten in Zyklus 1 auf und standen mit der ersten vollen Dosis von

Epcoritamab in Zusammenhang. Zur Minderung des CRS-Risikos sind prophylaktisch Corticosteroidezu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten müssen nach der Behandlung mit Epcoritamab auf Anzeichen und Symptome eines CRSüberwacht werden.

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS ist eine unterstützende Behandlung mit

Tocilizumab und/oder Corticosteroiden wie erforderlich einzuleiten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 4).

Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome eines CRS aufgeklärt und angewiesenwerden, ihren Arzt zu kontaktieren und unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wennzu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines CRS auftreten. Die Behandlung des CRSkann je nach Schwere des CRS entweder eine vorübergehende Verzögerung oder ein Absetzen von

Epcoritamab erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, wurde über hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH),einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang, berichtet. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom, dasdurch Fieber, Hautausschlag, Lymphadenopathie, Hepato- und/oder Splenomegalie und Zytopeniengekennzeichnet ist. HLH sollte in Betracht gezogen werden, wenn das Auftreten eines Zytokin-Release-

Syndroms (CRS) atypisch oder langanhaltend ist. Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und

Symptome einer HLH zu überwachen. Bei Verdacht auf HLH muss die Behandlung mit Epcoritamabfür eine diagnostische Abklärung unterbrochen und die Behandlung von HLH eingeleitet werden. Wenn

HLH bestätigt wird, muss Tepkinly abgesetzt werden.

Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, traten Fälle eines ICANS auf, einschließlich tödlicher

Ereignisse. Ein ICANS kann sich in Form von Aphasie, Bewusstseinsstörungen, kognitiven

Beeinträchtigungen, motorischer Schwäche, Krampfanfällen und zerebralen Ödemen äußern.

Die meisten ICANS-Fälle traten innerhalb von Zyklus 1 der Behandlung mit Epcoritamab auf, einigejedoch mit verzögertem Beginn.

Die Patienten müssen nach der Behandlung mit Epcoritamab auf Anzeichen und Symptome eines

ICANS überwacht werden.

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines ICANS ist eine Behandlung mit Corticosteroiden undnicht sedierenden Antikonvulsiva wie erforderlich einzuleiten (siehe Abschnitt 4.2). Die Patientenmüssen über die Anzeichen und Symptome eines ICANS sowie über das möglicherweise verzögerte

Einsetzen der Ereignisse informiert werden. Die Patienten sind anzuweisen, sich mit ihrem Arzt in

Verbindung zu setzen und unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zuirgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines ICANS auftreten. Die Behandlung mit

Epcoritamab ist wie empfohlen entweder aufzuschieben oder abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung mit Epcoritamab kann das Infektionsrisiko erhöhen. In klinischen Studien wurden beimit Epcoritamab behandelten Patienten schwere oder tödliche Infektionen beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von Epcoritamab bei Patienten mit klinisch bedeutsamen aktiven systemischen

Infektionen ist zu vermeiden.

Gegebenenfalls sind vor und während der Behandlung mit Epcoritamab prophylaktische

Antimikrobiotika zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sind vor und nach der

Anwendung von Epcoritamab auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen undentsprechend zu behandeln. Im Fall einer febrilen Neutropenie sollten die Patienten auf eine Infektionuntersucht und entsprechend den lokalen Leitlinien mit Antibiotika, Flüssigkeitszufuhr und sonstigenunterstützenden Maßnahmen behandelt werden.

Auch Hypogammaglobulinämie wurde bei Patienten berichtet, die Epcoritamab erhielten (siehe

Abschnitt 4.8). Die Immunglobulinspiegel (Ig-Spiegel) sollten vor und während der Behandlungüberwacht werden. Die Patienten sollten gemäß den lokalen institutionellen Leitlinien behandeltwerden, die Infektionsschutzmaßnahmen und antimikrobielle Prophylaxe einschließen.

Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), einschließlich tödlicher Fälle, wurdenbei Patienten berichtet, die mit Epcoritamab behandelt wurden und zuvor andere immunsuppressive

Arzneimittel erhalten hatten. Wenn während der Epcoritamab-Therapie neurologische Symptomeauftreten, die auf PML hinweisen, sollte die Behandlung mit Epcoritamab abgebrochen und geeignetediagnostische Maßnahmen eingeleitet werden.

TLS wurde bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wirdempfohlen, dass Patienten mit einem erhöhten Risiko für ein TLS Flüssigkeit und eine prophylaktische

Behandlung mit harnsäuresenkenden Arzneimitteln erhalten. Die Patienten sollten auf Anzeichen und

Symptome eines TLS hin überwacht werden, insbesondere Patienten mit hoher Tumorlast oder schnellproliferierenden Tumoren und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die laborchemischen

Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden.

Tumor-Flare-Reaktion

Bei Patienten, die mit Epcoritamab behandelt wurden, wurde über eine Tumor-Flare-Reaktion berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Zu den Symptomen können lokale Schmerzen und Schwellungen gehören. In

Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus von Epcoritamab ist eine Tumor-Flare-Reaktionwahrscheinlich auf den Einstrom von T-Zellen in die Tumorgebiete nach der Verabreichung von

Epcoritamab zurückzuführen.

Es wurden keine spezifischen Risikofaktoren für eine Tumor-Flare-Reaktion identifiziert. Bei Patientenmit voluminösen Tumoren, die sich in unmittelbarer Nähe der Atemwege und/oder eineslebenswichtigen Organs befinden, besteht jedoch ein erhöhtes Risiko einer Beeinträchtigung und

Morbidität aufgrund eines Masseneffekts als Folge eines Tumor Flare. Mit Epcoritamab behandelte

Patienten sollten überwacht und auf Tumor-Flare-Reaktionen an kritischen Körperstellen untersuchtwerden.

CD20-negative Erkrankung

Zu Patienten mit CD20-negativem DLBCL und Patienten mit CD20-negativem FL, die mit

Epcoritamab behandelt wurden, liegen nur begrenzte Daten vor, und es ist möglich, dass Patienten mit

CD20-negativem DLBCL und Patienten mit CD20-negativem FL im Vergleich zu Patienten mit CD20-positivem DLBCL bzw. Patienten mit CD20-positivem FL einen geringeren Nutzen haben. Diepotenziellen Risiken und Vorteile einer Behandlung von Patienten mit CD20-negativem DLBCL und

FL mit Epcoritamab sollten abgewogen werden.

Patientenkarte

Der Arzt muss den Patienten über das Risiko eines CRS und ICANS sowie über alle Anzeichen und

Symptome von CRS und ICANS informieren. Die Patienten müssen angewiesen werden, sofortärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn bei ihnen Anzeichen und Symptome von CRS und/oder

ICANS auftreten. Den Patienten ist eine Patientenkarte auszuhändigen und sie sollten angewiesenwerden, die Karte jederzeit bei sich zu haben. Diese Karte beschreibt die Symptome von CRS und

ICANS, die, falls sie auftreten, den Patienten veranlassen sollten, sofort einen Arzt aufzusuchen.

Lebendimpfstoffe und/oder attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen während der Behandlung mit

Epcoritamab nicht verabreicht werden. Es wurden keine Studien bei Patienten durchgeführt, die

Lebendimpfstoffe erhalten haben.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 28,8 mg Sorbitol pro Durchstechflasche entsprechend 27,33 mg/ml.

Dieses Arzneimittel enthält 0,42 mg Polysorbat 80 pro Durchstechflasche entsprechend 0,4 mg/ml.

Polysorbat 80 kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Die vorübergehende Erhöhung bestimmter proinflammatorischer Zytokine durch Epcoritamab kann die

Aktivitäten der CYP450‐Enzyme unterdrücken. Wenn bei Patienten, die mit CYP450-Substraten mitenger therapeutischer Breite behandelt werden, eine Therapie mit Epcoritamab eingeleitet wird, sollteein therapeutisches Monitoring erwogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung und für mindestens 4 Monatenach der letzten Anwendung von Epcoritamab eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Vor

Beginn der Behandlung mit Epcoritamab ist der Schwangerschaftsstatus bei Frauen im gebärfähigen

Alter zu überprüfen.

Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte Epcoritamab bei Anwendung in der Schwangerschaft eine

Schädigung des Fötus hervorrufen, darunter B‐Zell-Lymphozytopenie und Veränderungen der normalen

Immunantwort. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Epcoritamab bei Schwangeren vor. Mit

Epcoritamab wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt. IgG1-Antikörperwie Epcoritamab können die Plazenta passieren und so zu einer Exposition des Fötus führen.

Schwangere sind über das potenzielle Risiko für den Fötus zu informieren.

Epcoritamab wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

Empfängnisverhütung praktizieren, nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Epcoritamab in die Muttermilch übergeht oder Auswirkungen auf die

Milchbildung hat. Da IgGs bekanntermaßen in der Muttermilch vorhanden sind, kann das Neugeboreneüber die Muttermilch mit Epcoritamab in Berührung kommen. Während der Behandlung und fürmindestens 4 Monate nach der letzten Anwendung von Epcoritamab sollte nicht gestillt werden.

Mit Epcoritamab wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Auswirkungen von Epcoritamab auf die Fertilität von Männern und Frauen sind nicht bekannt.

Epcoritamab hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Aufgrund der Möglichkeit eines ICANS besteht bei Patienten, die Epcoritamab erhalten,das Risiko eines veränderten Bewusstseinsgrades (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Radfahren oder Bedienen von schweren oderpotenziell gefährlichen Maschinen Vorsicht walten zu lassen (bzw. im Fall von Symptomen auf diese

Tätigkeiten zu verzichten).

Die Sicherheit von Epcoritamab wurde in der nicht randomisierten einarmigen Studie GCT3013-01 bei382 Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktärem großzelligen B-Zell-Lymphom (N = 167),follikulären Lymphom (N = 129) und follikulären Lymphom (dreistufiges Aufdosierungsschema

N = 86) nach mindestens 2 Linien einer systemischen Therapie untersucht. Berücksichtigt wurden alle

Patienten, die in die 48-mg-Gruppe aufgenommen wurden und mindestens eine Dosis Epcoritamaberhielten.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien und nach Markteinführung von

Epcoritamab berichtet.

Die Dauer der Behandlung mit Epcoritamab betrug im Median 4,9 Monate (Spannweite: < 1-30 Monate).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren CRS, Reaktionen an der Injektionsstelle,

Ermüdung/Fatigue, virale Infektionen, Neutropenie, Schmerzen des Bewegungsapparates, Fieber und

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 50 % der Patienten auf. Die häufigste schwerwiegende

Nebenwirkung (≥ 10 %) war CRS (34 %). Bei 14 Patienten (3,7 %) kam es zu einer tödlichen

Nebenwirkung (Pneumonie bei 9 Patienten (2,4 %), virale Infektionen bei 4 Patienten (1,0 %) und

ICANS bei 1 Patienten (0,3 %)).

Nebenwirkungen, die zum Behandlungsabbruch führten, traten bei 6,8 % der Patienten auf. Die

Behandlung mit Epcoritamab wurde bei 14 (3,7 %) Patienten aufgrund einer Pneumonie, bei 8 Patienten(2,1 %) aufgrund einer viralen Infektion, bei 2 (0,5 %) Patienten aufgrund von Ermüdung/Fatigue undbei jeweils 1 (0,3 %) Patienten aufgrund eines CRS, ICANS oder Diarrhö abgebrochen.

Bei 42 % der Patienten wurde die Anwendung aufgrund von Nebenwirkungen aufgeschoben.

Nebenwirkungen, die zu einer Verzögerung der Anwendung (≥ 3 %) führten, waren virale Infektionen(17 %), CRS (11 %), Neutropenie (5,2 %), Pneumonie (4,7 %), Infektion der oberen Atemwege (4,2 %)und Fieber (3,7 %).

Die Nebenwirkungen von Epcoritamab aus klinischen Studien (Tabelle 7) sind nach MedDRA-

Systemorganklasse aufgeführt und anhand folgender Konvention gegliedert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten(< 1/10 000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 7 Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem LBCL oder FL,die mit Epcoritamab behandelt wurden

Systemorganklasse/bevorzugter Alle Grade Grad 3-4

Begriff oder Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Erkrankungenvirale Infektiona sehr häufig häufig

Pneumonieb sehr häufig häufig

Infektion der oberen Atemwegec sehr häufig häufig

Pilzinfektionend häufig

Sepsise häufig häufig

Zellulitis häufig häufig

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Tumor-Flare-Reaktion häufig

Neutropenief sehr häufig sehr häufig

Anämieg sehr häufig häufig

Thrombozytopenieh sehr häufig häufig

Lymphopeniei sehr häufig häufigfebrile Neutropenie häufig häufig

Hämophagozytische gelegentlich selten

Lymphohistiozytosej

Zytokinfreisetzungssyndromj sehr häufig häufig

Hypogammaglobulinämie sehr häufig gelegentlich

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungenverminderter Appetit sehr häufig gelegentlich

Hypokaliämie häufig häufig

Hypophosphatämie häufig häufig

Hypomagnesiämie häufig gelegentlich

Tumorlysesyndromk häufig gelegentlich

Kopfschmerzen sehr häufig gelegentlich

Immunzellassoziiertes häufig gelegentlich

Neurotoxizitätssyndromj

Herzrhythmusstörungenl häufig gelegentlich

Pleuraerguss häufig häufig

Diarrhö sehr häufig gelegentlich

Abdominalschmerzenm sehr häufig häufig

Übelkeit sehr häufig gelegentlich

Erbrechen häufig gelegentlich

Ausschlagn sehr häufig

Pruritus häufig

Schmerzen des sehr häufig häufig

Bewegungsapparateso

Reaktionen an der sehr häufig

Injektionsstellep

Ermüdung/Fatigueq sehr häufig häufig

Fieberr sehr häufig häufig

Ödems sehr häufig häufig

Untersuchungen

Alaninaminotransferase erhöht häufig häufig

Aspartataminotransferase erhöht häufig häufig

Kreatininwert im Blut erhöht häufig

Natriumgehalt im Blut vermindertt häufig gelegentlich

Alkalische Phosphatase erhöht häufig

Unerwünschte Ereignisse wurden anhand NCI CTCAE Version 5.0 eingestuft.a Virusinfektion umfasst COVID-19, Cytomegalievirus-Chorioretinitis, Cytomegalievirus-Colitis,

Cytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Cytomegalievirus-Infektion, virale Gastroenteritis,

Herpes simplex, Herpes-simplex-Reaktivierung, Herpesvirus-Infektion, Herpes zoster, oralen Herpes,postakutes COVID-19-Syndrom und Varicella-Zoster-Virusinfektion.b Pneumonie umfasst COVID-19-Pneumonie und Pneumonie.c Infektion der oberen Atemwege umfasst Laryngitis, Pharyngitis, Infektion mit dem Respiratorischen

Synzytial-Virus, Rhinitis, Rhinovirusinfektion und Infektion der oberen Atemwege.d Pilzinfektionen umfasst Candida-Infektionen, Ösophagus-Candidiasis, orale Candidiasis undoropharyngeale Candidiasis.e Sepsis umfasst Bakteriämie, Sepsis und septischen Schock.f Neutropenie umfasst Neutropenie und verringerte Neutrophilenzahl.g Anämie umfasst Anämie und Serumferritin vermindert.h Thrombozytopenie umfasst Thrombozytenzahl vermindert und Thrombozytopenie.i Lymphopenie umfasst verminderte Lymphozytenzahl und Lymphopenie.j Unerwünschte Ereignisse wurden anhand der Konsensuskriterien der American Society for

Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) eingestuft.k Klinisches Tumorlysesyndrom wurde nach Cairo-Bishop eingestuft.l Herzrhythmusstörungen umfasst Bradykardie, Sinusbradykardie, Sinustachykardie, supraventrikuläre

Tachykardie und Tachykardie.m Abdominalschmerzen umfasst Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Unterleibsschmerzen,

Oberbauchschmerzen und Druckempfindlichkeit im Unterleib.n Ausschlag umfasst Ausschlag, erythematösen Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen

Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, pustulösen Ausschlag und vesikulären

Ausschlag.o Schmerzen des Bewegungsapparates umfasst Rückenschmerzen, Knochenschmerzen,

Flankenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen,

Muskelschmerzen, Nackenschmerzen, nicht kardiale Brustschmerzen, Schmerzen in den Extremitätenund Rückenschmerzen.

p Reaktionen an der Injektionsstelle umfasst Hämatom an der Injektionsstelle, Erythem an der

Injektionsstelle, Hypertrophie der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Raumforderungan der Injektionsstelle, Knoten an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der

Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Reaktion an der

Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle.q Ermüdung umfasst Asthenie, Fatigue und Lethargie.r Fieber umfasst erhöhte Körpertemperatur und Fieber.s Ödem umfasst Gesichtsödeme, generalisierte Ödeme, Ödeme, periphere Ödeme, periphere

Schwellungen, Schwellungen und Schwellung des Gesichts.t Verminderter Natriumgehalt im Blut umfasst verringerten Natriumgehalt im Blut und Hyponatriämie.

Zytokinfreisetzungssyndrom

Zweistufiges Aufdosierungsschema (Großzelliges B‑Zell-Lymphom und Follikuläres Lymphom)

In der Studie GCT3013-01 trat ein CRS jeglichen Grads bei 58 % (171/296) der mit Epcoritamab nachdem zweistufigen Aufdosierungsschema behandelten Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom undfollikulärem Lymphom auf. Die Inzidenz eines CRS des Grads 1 belief sich auf 35 %, des Grads 2 auf21 % und des Grads 3 auf 2,4 % der Patienten. Bei 21 % der Patienten wurde ein wiederkehrendes CRSbeobachtet. Ein CRS jeglichen Grads trat bei 9,8 % der Patienten nach der Initialdosis (Zyklus 1 Tag 1),bei 13 % nach der Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 8), bei 51 % nach der ersten vollen Dosis (Zyklus 1

Tag 15), bei 6,5 % nach der zweiten vollen Dosis (Zyklus 1 Tag 22) und bei 3,7 % nach der drittenvollen Dosis (Zyklus 2 Tag 1) oder später auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach derletzten verabreichten Epcoritamab-Dosis betrug 2 Tage (Spannweite: 1 bis 12 Tage). Die mediane

Dauer bis zum Auftreten des CRS nach der ersten vollen Dosis betrug 19,3 Stunden (Spannweite: < 0,1bis 7 Tage). Das CRS klang bei 99 % der Patienten wieder ab, und die mediane Dauer der CRS‐

Ereignisse lag bei 2 Tagen (Spannweite: 1 bis 54 Tage).

Bei den 171 Patienten, bei denen ein CRS auftrat, waren die häufigsten Anzeichen und Symptome eines

CRS Fieber (99 %), Hypotonie (32 %) und Hypoxie (16 %). Weitere Anzeichen und Symptome eines

CRS, die bei ≥ 3 % der Patienten beobachtet wurden, bestanden in Schüttelfrost (11 %), Tachykardie(einschließlich Sinustachykardie (11 %)), Kopfschmerzen (8,2 %), Übelkeit (4,7 %) und Erbrechen(4,1 %). Bei 4,1 % der Patienten ging das CRS mit vorübergehend erhöhten Leberenzymwerten (ALToder AST > 3 x ULN) einher. Siehe Leitlinie für die Überwachung und Behandlung, siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4.

Dreistufiges Aufdosierungsschema (Follikuläres Lymphom)

In der Studie GCT3013-01 trat ein CRS jeglichen Grads bei 49 % (42/86) der mit Epcoritamab nach demfür follikuläres Lymphom empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema behandelten Patienten auf. Die

Inzidenz eines CRS des Grads 1 belief sich auf 40 %, des Grads 2 auf 9 %. Es wurden keine

CRS-Ereignisse des Grads ≥ 3 berichtet. Bei 23 % der Patienten wurde ein wiederkehrendes CRSbeobachtet. Die meisten CRS-Ereignisse traten während Zyklus 1 auf, in dem bei 48 % der Patienten ein

Ereignis berichtet wurde. In Zyklus 1 trat ein CRS bei 12 % der Patienten nach der Initialdosis (Zyklus 1

Tag 1) auf, bei 5,9 % der Patienten nach der Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 8), bei 15 % der Patienten nachder zweiten Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 15) und bei 37 % der Patienten nach der ersten vollen Dosis(Zyklus 1 Tag 22). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach der letzten verabreichten

Epcoritamab-Dosis betrug 59 Stunden (Spannweite: 1 bis 8 Tage). Die mediane Dauer bis zum Auftretendes CRS nach der ersten vollen Dosis betrug 61 Stunden (Spannweite: 1 bis 8 Tage). Das CRS klang bei100 % der Patienten wieder ab, und die mediane Dauer der CRS-Ereignisse lag bei 2 Tagen (Spannweite: 1bis 14 Tage).

Schwerwiegende Nebenwirkungen aufgrund von CRS traten bei 28 % der Patienten auf, die

Epcoritamab erhielten. Bei 19 % der Patienten, die Epcoritamab erhielten, kam es aufgrund von CRS zu

Bei den 42 Patienten, bei denen unter der empfohlenen Dosis ein CRS auftrat, waren die häufigsten(≥ 10 %) Anzeichen und Symptome eines CRS Fieber (100 %) und Hypotonie (14 %). Zusätzlich zur

Anwendung von Corticosteroiden wurde bei 12 % der Patienten Tocilizumab zur Behandlung des

CRS-Ereignisses eingesetzt.

Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom

In der Studie GCT3013-01 trat bei 4,7 % (18/382) der mit Epcoritamab behandelten Patienten ein

ICANS auf; bei 3,1 % handelte es sich um ein ICANS des Grads 1 und bei 1,3 % um ein ICANS des

Grads 2. Bei einem Patienten (0,3 %) kam es zu einem ICANS-Ereignis des Grads 5 (tödlicher Verlauf).

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines ICANS nach Beginn der Epcoritamab-Behandlung(Zyklus 1 Tag 1) betrug 18 Tage (Spannweite: 8 bis 141 Tage). Das ICANS klang bei 94 % (17/18) der

Patienten unter unterstützender Behandlung ab. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des ICANS lag bei2 Tagen (Spannweite: 1 bis 9 Tage). Bei den 18 Patienten mit ICANS setzte das ICANS in 11 % der

Fälle vor dem CRS ein, in 44 % parallel zum CRS, in 17 % nach dem CRS und in 28 % ohne CRS.

Großzelliges B‑Zell-Lymphom

In der Studie GCT3013-01 wurden bei 25 % (41/167) der mit Epcoritamab behandelten Patienten mitgroßzelligem B‑Zell-Lymphom schwerwiegende Infektionen jeglichen Grads beobachtet. Diehäufigsten schwerwiegenden Infektionen schlossen COVID‐19 (6,6 %), COVID-19-Pneumonie(4,2 %), Pneumonie (3,6 %), Sepsis (2,4 %), Infektion der oberen Atemwege (1,8 %), Bakteriämie(1,2 %) und septischen Schock (1,2 %) ein. Die Zeitspanne von Beginn der Behandlung mit

Epcoritamab (Zyklus 1 Tag 1) bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug im

Median 56 Tage (Spannweite: 4 bis 631 Tage); die mediane Dauer lag bei 15 Tagen (Spannweite: 4 bis125 Tage). Bei 7 (4,2 %) Patienten traten Infektionen des Grads 5 auf.

In der Studie GCT3013-01 wurden bei 32 % (68/215) der mit Epcoritamab behandelten Patienten mitfollikulärem Lymphom schwerwiegende Infektionen jeglichen Grads beobachtet. Die häufigstenschwerwiegenden Infektionen schlossen COVID-19 (8,8 %), COVID-19-Pneumonie (5,6 %),

Pneumonie (3,7 %), Harnwegsinfektionen (1,9 %) und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (1,4 %) ein.

Die Zeitspanne von Beginn der Behandlung mit Epcoritamab (Zyklus 1 Tag 1) bis zum Auftreten derersten schwerwiegenden Infektion betrug im Median 81 Tage (Spannweite: 1 bis 636 Tage); diemediane Dauer lag bei 18 Tagen (Spannweite: 4 bis 249 Tage). Infektionen vom Grad 5 traten bei8 (3,7 %) Patienten auf, von denen 6 (2,8 %) auf COVID-19 oder eine COVID-19-Pneumoniezurückzuführen waren.

In der Studie GCT3013-01 trat eine Neutropenie jeglichen Grads bei 28 % (105/382) der Patienten auf,darunter Ereignisse des Grads 3-4 in 23 % der Fälle. Die Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten

Neutropenie/verminderten Neutrophilenzahl betrug im Median 65 Tage (Spannweite: 2 bis 750 Tage);die mediane Dauer lag bei 15 Tagen (Spannweite: 2 bis 415 Tage). Von den 105 Patienten, bei denen eszu einer Neutropenie/verminderten Neutrophilenzahl kam, erhielten 61 % G-CSF zur Behandlung dieser

Ereignisse.

In der Studie GCT3013-01 trat bei 1,0 % (4/382) der Patienten ein TLS auf. Die Zeitspanne bis zum

Einsetzen betrug im Median 18 Tage (Spannweite 8 bis 33 Tage), und die mediane Dauer betrug 3 Tage(Spannweite 2 bis 4 Tage).

Tumor-Flare-Reaktion

In der Studie GCT3013-01 trat bei 1,6 % (6/382) der Patienten eine Tumor-Flare-Reaktion auf, in allen

Fällen Grad 2. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 19,5 Tage (Spannweite 9 bis 34 Tage) unddie mediane Dauer betrug 9 Tage (Spannweite 1 bis 50 Tage).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Fall einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zuüberwachen und eine geeignete unterstützende Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere monoklonale Antikörper und

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX27

Epcoritamab ist ein humanisierter bispezifischer IgG1-Antikörper, der an ein spezifischesextrazelluläres Epitop von CD20 auf B-Zellen und an CD3 auf T-Zellen bindet. Die Wirkung von

Epcoritamab beruht auf der gleichzeitigen Einbindung von CD20-exprimierenden Krebszellen und

CD3-exprimierenden endogenen T-Zellen durch Epcoritamab, wodurch eine spezifische T-Zell-

Aktivierung und eine T-Zell-vermittelte Abtötung von CD20-exprimierenden Zellen induziert werden.

Die Fc-Region von Epcoritamab wird ausgeschaltet, um zielunabhängige Immuneffektormechanismenzu verhindern, wie z. B. antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (antibody-dependent cellularcytotoxicity, ADCC), komplementabhängige zelluläre Zytotoxizität (complement-dependent cellularcytotoxicity, CDC) und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (antibody-dependent cellularphagocytosis, ADCP).

Epcoritamab induzierte einen schnellen und anhaltenden Abbau zirkulierender B-Zellen (definiert als

CD19-B-Zellzahl ≤ 10 Zellen/μl) bei den Patienten mit nachweisbaren B-Zellen zu Behandlungsbeginn.

Bei 21 % der Patienten (N = 33) mit DLBCL und bei 50 % der Patienten (N = 56) mit FL waren zu

Behandlungsbeginn zirkulierende B-Zellen nachweisbar. Eine vorübergehende Verringerungzirkulierender T-Zellen wurde unmittelbar nach jeder Dosis in Zyklus 1 beobachtet, gefolgt von einer T-

Zell-Expansion in den nachfolgenden Zyklen.

In der Studie GCT3013-01 kam es nach subkutaner Anwendung von Epcoritamab nach demempfohlenen zweistufigen Aufdosierungsschema bei Patienten mit LBCL zu einer vorübergehendenund moderaten Erhöhung der zirkulierenden Konzentrationen ausgewählter Zytokine (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 und IL-10), hauptsächlich nach der ersten vollen Dosis (48 mg), die 1 bis 4 Tage nach der

Verabreichung ihren Spitzenwert erreichte. Die Zytokinwerte gingen vor der nächsten vollen Dosiswieder zur Baseline zurück, dennoch wurden auch nach Zyklus 1 erhöhte Zytokinwerte beobachtet.

In der Studie GCT3013-01 blieben die mit dem CRS-Risiko zusammenhängenden medianen IL-6-

Werte nach subkutaner Anwendung von Epcoritamab nach dem empfohlenen dreistufigen

Aufdosierungsschema bei Patienten mit FL nach jeder Dosis in Zyklus 1 und darüber hinaus konstantniedrig, insbesondere nach der ersten vollen Dosis, verglichen mit Patienten, die das zweistufige

Aufdosierungsschema erhielten.

Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibodies, ADA) wurden häufig nachgewiesen. Die Inzidenz derunter Behandlung auftretenden ADA betrug mit dem zweistufigen Aufdosierungsschema(0,16/0,8/48 mg) in der kombinierten DLBCL- und FL-Population in den Studien GCT3013-01 und

GCT3013-04 jeweils 3,4 % (3,4 % positiv, 93,9 % negativ und 2,7 % unbestimmbar,

N = 261 auswertbare Patienten) bzw. 3,3 % (3,3 % positiv, 95 % negativ und 1,7 % unbestimmbar,

N = 60 auswertbare Patienten).

In der Studie GCT3013-01 lag die Inzidenz der unter Behandlung auftretenden ADA mit demdreistufigen Aufdosierungsschema (0,16/0,8/3/48 mg) in der FL-Optimierungskohorte bei 7 % (7 %positiv, 91,5 % negativ und 1,4 % unbestimmbar, N = 71 auswertbare Patienten). Ein Patient wird alsunbestimmbar eingestuft, wenn der Patient zu Studienbeginn als ADA-positiv bestätigt ist, während der

Behandlung jedoch kein bestätigtes positives Ergebnis vorliegt oder wenn in den

Behandlungsunterlagen bestätigt wurde, dass der Titer gleich oder niedriger als der Ausgangswert ist.

Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von ADA auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder

Sicherheit beobachtet, die Daten dazu sind jedoch noch begrenzt. Neutralisierende Antikörper wurdennicht untersucht.

Diffuses großzelliges B‑Zell-Lymphom

Bei der Studie GCT3013-01 handelte es sich um eine offene, multizentrische, einarmige Studie mitmehreren Kohorten, in der Epcoritamab als Monotherapie bei Patienten mit einem rezidivierenden oderrefraktären großzelligen B‐Zell-Lymphom (LBCL) nach mindestens 2 Linien einer systemischen

Therapie, einschließlich Patienten mit einem diffusen großzelligen B‐Zell-Lymphom (DLBCL),beurteilt wurde. Die Studie gliedert sich in einen Teil mit Dosiseskalation und in einen Erweiterungsteil.

Der Erweiterungsteil der Studie umfasste eine Kohorte mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom(aNHL), eine Kohorte mit indolentem NHL (iNHL) und eine Kohorte mit Mantelzell-Lymphom(MCL). Die pivotale aNHL-Kohorte bestand aus Patienten mit LBCL (N = 157), einschließlich

Patienten mit DLBCL (N = 139, davon hatten 12 Patienten MYC-, BCL2- und/oder BCL6-

Rearrangements, d. h. DH/TH), mit hochgradigem B-Zell-Lymphom (HGBCL) (N = 9), mitfollikulärem Lymphom Grad 3B (FL) (N = 5) und Patienten mit primär mediastinalem B-Zell-

Lymphom (PMBCL) (N = 4). In der DLBCL-Kohorte wiesen 29 % (40/139) der Patienten ein aufgrundeines indolenten Lymphoms transformiertes DLBCL auf. In die Studie wurden Patienten aufgenommen,bei denen ein anhand eines repräsentativen Pathologieberichts dokumentiertes CD20-B-Zell-Neoplasmanach WHO-Klassifizierung 2016 oder 2008 vorlag, eine vorherige autologe hämatopoetische

Stammzelltransplantation (HSCT) fehlgeschlagen war oder die für eine autologe HSCT nicht in Fragekamen, sowie Patienten mit einer Lymphozytenzahl < 5 × 109/l und Patienten, die mindestens einevorherige Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper erhalten hatten.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS)durch ein Lymphom, Patienten mit vorheriger allogener HSCT oder Transplantation eines festen

Organs, bestehenden chronischen Infektionen sowie Patienten mit bekannter beeinträchtigter T-Zell-

Immunität, einer Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min, Alaninaminotransferase-Werten vonüber dem 3-Fachen der oberen Normgrenze, kardialer Auswurffraktion von weniger als 45 % undbekannten klinisch bedeutsamen kardiovaskulären Erkrankungen. Die Wirksamkeit wurde bei139 Patienten mit DLBCL untersucht, die in Zyklen von 4 Wochen, d. h. 28 Tagen, mindestens eine

Dosis Epcoritamab s.c. erhalten hatten. Die Epcoritamab-Monotherapie wurde gemäß dem empfohlenenzweistufigen Aufdosierungsschema wie folgt verabreicht:

* Zyklus 1: Epcoritamab 0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8, 48 mg an Tag 15 und Tag 22

* Zyklus 2-3: Epcoritamab 48 mg an Tag 1, 8, 15 und 22

* Zyklus 4-9: Epcoritamab 48 mg an Tag 1 und 15

* Zyklus 10 und folgende: Epcoritamab 48 mg an Tag 1

Die Patienten erhielten Epcoritamab bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Auftreten einerinakzeptablen Toxizität.

Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8 Demografische Daten und Ausgangsmerkmale der Patienten mit DLBCL in der Studie

GCT3013-01

Merkmale (N = 139)

Median, Jahre (min., max.) 66 (22; 83)< 65 Jahre, n (%) 66 (47)65 bis < 75 Jahre, n (%) 44 (32)≥ 75 Jahre, n (%) 29 (21)

Männer, n (%) 85 (61)

Ethnische Zugehörigkeit, n (%):

Kaukasisch 84 (60)

Asiatisch 27 (19)

Sonstige 5 (4)nicht berichtet 23 (17)

ECOG-Performance-Status, n (%)0 67 (48)1 67 (48)2 5 (4)

Krankheitsstadiumc bei Erstdiagnose, n (%)

III 16 (12)

IV 86 (62)

Anzahl der vorherigen Linien einer Lymphom-Therapie

Median (min., max.) 3 (2; 11)2, n (%) 41 (30)3, n (%) 47 (34)≥ 4, n (%) 51 (37)

DLBCL-Anamnese; n (%)de-novo-DLBCL 97 (70)aus einem indolenten Lymphom transformiertes DLBCL 40 (29)

FISH-Analyse gemäß Zentrallabord, N = 88

Double-Hit-/Triple-Hit-Lymphom, n (%) 12 (14)vorherige autologe HSCT 26 (19)vorherige Therapie; n (%)vorherige CAR-T 53 (38)primär refraktäre Erkrankunga 82 (59)refraktär gegenüber ≥ 2 aufeinander folgenden Linien 104 (75)einer vorherigen Lymphom-Therapiebrefraktär gegenüber der letzten Linie einer systemischen 114 (82)antineoplastischen Therapiebrefraktär gegenüber einer vorherigen Anti-CD20-Therapie 117 (84)refraktär gegenüber CAR-T 39 (28)a Eine Erkrankung gilt als primär refraktär, wenn der Patient auf eine Frontline-

Lymphom-Therapie nicht angesprochen hat.b Eine Erkrankung gilt als refraktär, wenn der Patient entweder eine

Krankheitsprogression während der Therapie oder eine Krankheitsprogressioninnerhalb von < 6 Monaten nach Abschluss der Therapie erlitten hat. Eine Erkrankunggilt als rezidivierend, wenn sie ≥ 6 Monate nach Abschluss der Therapie wiederaufgetreten ist.c Stadieneinteilung nach Ann-Arbor-Klassifikation.d Anhand verfügbarer diagnostischer Baseline-Tumorgewebeschnitte von 88 DLBCL-

Patienten wurde eine Post-hoc-FISH-Analyse im Zentrallabor durchgeführt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), die voneiner unabhängigen Bewertungskommission (independent review committee, IRC) gemäß Lugano-

Kriterien (2014) bewertet wurde. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 15,7 Monate(Spannweite: 0,3-23,5 Monate). Die mediane Expositionsdauer lag bei 4,1 Monaten (Spannweite: 0-23 Monate).

Tabelle 9 Wirksamkeitsergebnisse in der Studie GCT3013-01 bei Patienten mit DLBCLa

Endpunkt Epcoritamab

IRC-Beurteilung (N = 139)

ORRb, n (%) 86 (62)(95 %-KI) (53,3; 70)

CRb, n (%) 54 (39)(95 %-KI) (30,7; 47,5)

PR, n (%) 32 (23)(95 %-KI) (16,3; 30,9)

Endpunkt Epcoritamab

IRC-Beurteilung (N = 139)

DORb

Median (95 %‐KI), Monate 15,5 (9,7; n. e.)

DOCRb

Median (95 %‐KI), Monate n. e. (12,0; n. e.)

TTR, Median (Spannweite), Monate 1,4 (1; 8,4)

KI = Konfidenzintervall; CR = komplettes Ansprechen (completeresponse); DOR = Ansprechdauer (duration of response); DOCR = Dauerdes kompletten Ansprechens (duration of complete response); IRC =unabhängige Bewertungskommission (independent review committee);

ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate); PR = partielles

Ansprechen (partial response); TTR = Zeit bis zum Ansprechen (time toresponse)a gemäß Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung einer unabhängigen

Bewertungskommission (IRC)b beinhaltete Patienten mit initialer Krankheitsprogression gemäß Luganooder unbestimmtem Ansprechen nach LYRIC, die später PR/CRerreichten

Die mediane Zeit bis zum CR betrug 2,6 Monate (Spannweite: 1,2-10,2 Monate).

Bei der Studie GCT3013-01 handelte es sich um eine offene, multizentrische, einarmige Studie mitmehreren Kohorten, in der Epcoritamab als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oderrefraktärem follikulärem Lymphom (FL) nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapieuntersucht wurde. Die Studie gliedert sich in einen Teil mit Dosiseskalation, einen Erweiterungsteil undeinen Teil zur dreistufigen Dosiserhöhung/-optimierung. Der Erweiterungsteil der Studie umfasste eine

Kohorte mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom (aNHL), eine Kohorte mit indolentem NHL (iNHL)und eine Kohorte mit Mantelzell-Lymphom (MCL). Die pivotale iNHL-Kohorte schloss Patienten mit

FL ein. Bei den in die Studie aufgenommenen Patienten musste ein reifes CD20+-B-Zell-Neoplasmagemäß WHO-Klassifikation 2016 oder WHO-Klassifikation 2008 anhand eines repräsentativen

Pathologieberichts mit histologisch bestätigtem FL 1-3A bei Erstdiagnose ohne klinische oderpathologische Anzeichen einer Transformation nachgewiesen worden sein. Bei allen Patienten war die

Erkrankung nach der letzten vorherigen Therapielinie rezidivierend bzw. refraktär. Zuvor wurden siemit mindestens zwei Linien einer systemischen antineoplastischen Therapie behandelt, einschließlichmindestens einer monoklonalen Anti-CD20-Antikörper-Therapie und einem Alkylans oder

Lenalidomid. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Beteiligung des zentralen

Nervensystems (ZNS) durch ein Lymphom, Patienten mit vorheriger allogener HSCT oder

Transplantation eines festen Organs, bestehenden aktiven Infektionserkrankungen, Patienten mitbekannter beeinträchtigter T-Zell-Immunität, einer Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min,

Alaninaminotransferasewerten von über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze und einer kardialen

Auswurffraktion von weniger als 45 %. Die Wirksamkeit wurde bei 128 Patienten untersucht, die

Epcoritamab subkutan (s.c.) in Zyklen von 4 Wochen, d. h. 28 Tagen, erhalten hatten. Epcoritamabwurde als Monotherapie in einem zweistufigen Aufdosierungsschema wie folgt verabreicht:

* Zyklus 1: Epcoritamab 0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8, 48 mg an Tag 15 und Tag 22

* Zyklus 2-3: Epcoritamab 48 mg an Tag 1, 8, 15 und 22

* Zyklus 4-9: Epcoritamab 48 mg an Tag 1 und 15

* Zyklus 10 und folgende: Epcoritamab 48 mg an Tag 1

Die Patienten erhielten Epcoritamab bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Auftreten einerinakzeptablen Toxizität.

Die mediane Anzahl der eingeleiteten Zyklen betrug 8 und 60 % der Patienten erhielten 6 Zyklen.

Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10 Demografische Daten und Ausgangsmerkmale der Patienten mit FL in der Studie

GCT3013-01

Merkmale (N = 128)

Median, Jahre (min., max.) 65 (39; 84)< 65 Jahre, n (%) 61 (48)65 bis < 75 Jahre, n (%) 50 (39)≥ 75 Jahre, n (%) 17 (13)

Männer, (%) 79 (62)

Ethnische Zugehörigkeit, n (%)

Kaukasisch 77 (60)

Asiatisch 7 (6)

Sonstige 2 (1,6)

Nicht berichtet 42 (33)

ECOG-Performance-Status, n (%)0 70 (55)1 51 (40)2 7 (6)

Anzahl vorheriger Therapielinien, n (%)

Median (min., max.) 3 (2; 9)2 47 (37)3 41 (32)≥ 4 40 (31)

Ann-Arbor-Klassifikation, n (%)

Stadium III-IV 109 (85)

FLIPI bei Baseline, n (%)2 31 (24)3-5 78 (61)

Größere Tumormasse, n (%) 33 (26)

Vorherige Therapien, n (%)

Autologe Stammzelltransplantation 24 (19)

Chimäre Antigenrezeptor(CAR)-T-Zelltherapie 6 (5)

Rituximab plus Lenalidomid 27 (21)

PI3K-Inhibitor 29 (23)

Progression der Erkrankung innerhalb von 24 Monaten 67 (52)nach der ersten systemischen Therapie

Refraktär gegenüber:

≥ 2 aufeinanderfolgende Linien einer vorherigen 70 (55)

Lymphom-Therapieder letzten Linie einer systemischen antineoplastischen 88 (69)

Therapieeiner vorherigen monoklonalen Anti-CD20- 101 (79)

Antikörpertherapieeiner monoklonalen Anti-CD20-Antikörper- als auch 90 (70)einer Alkylanstherapie

Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) gemäß

Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung einer unabhängigen Bewertungskommission (Independent

Review Committee, IRC) bestimmt. Die mediane Nachbeobachtungszeit bis zum DOR betrug16,2 Monate. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11 Wirksamkeitsergebnisse in der Studie GCT3013-01 bei Patienten mit FL

Endpunkt a Epcoritamab

IRC-Beurteilung (N = 128)

ORRb, n (%) 106 (83)(95 %-KI) (75,1; 88,9)

CRb, n (%) 81 (63)(95 %-KI) (54,3; 71,6)

PRb, n (%) 25 (20)(95 %-KI) (13,1; 27,5)

DORb

Median (95 %‐KI), Monate 21,4 (13,7; n. e.)

DOCRb

Median (95 %‐KI), Monate n. e. (21,4; n. e.)

Geschätzte Rate nach 12 Monaten (95 %-KI) 78,6 (67,3; 86,4)

TTR, Median (Spannweite), Monate 1,4 (1; 3)

CR = komplettes Ansprechen (complete response); DOR = Ansprechdauer(duration of response); DOCR = Dauer des kompletten Ansprechens (duration ofcomplete response); IRC = unabhängige Bewertungskommission (independentreview committee); KI = Konfidenzintervall; ORR = Gesamtansprechrate (overallresponse rate); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival);

PR = partielles Ansprechen (partial response); TTR = Zeit bis zum Ansprechen(time to response)a Gemäß Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung einer unabhängigen

Bewertungskommission (IRC)b Beinhaltete Patienten mit initialer Krankheitsprogression gemäß Lugano oderunbestimmtem Ansprechen nach LYRIC, die später PR/CR erreichten.

Die mediane Zeit bis zum CR betrug 1,5 Monate (Spannweite: 1,2-11,1 Monate).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für die zugelassene Indikation eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit Epcoritamab in einer oder mehrerenpädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von reifen B‐Zell-Malignomen gemäß pädiatrischem

Prüfkonzept (Paediatric Investigation Plan, PIP) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agenturwird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich,wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Die Populationspharmakokinetik nach subkutaner Verabreichung von Epcoritamab wurde durch ein

Zwei-Kompartiment-Modell mit subkutaner Resorption erster Ordnung und zielvermittelter Eliminationdes Wirkstoffs beschrieben. Es wurde eine mäßige bis hohe pharmakokinetische Variabilität von

Epcoritamab beobachtet, die durch eine interindividuelle Variabilität (IIV) mit einem

Variationskoeffizienten (VarK) zwischen 25,7 % und 137,5 % für die PK-Parameter von Epcoritamabgekennzeichnet ist.

In der Studie GCT3013-01 betrug der geometrische Mittelwert (% VarK) der Cmax von Epcoritamab bei

Patienten mit LBCL basierend auf individuell geschätzten Expositionen anhandpopulationspharmakokinetischer Modellierung nach dem empfohlenen zweistufigen

Aufdosierungsschema mit einer subkutanen Dosis von 48 mg Epcoritamab am Ende des wöchentlichen

Dosierungsschemas 10,8 μg/ml (41,7 %) und die AUC0-7d 68,9 Tag*μg/ml (45,1 %). Die CTrough in

Woche 12 beläuft sich auf 8,4 (53,3 %) μg/ml. Am Ende des zweiwöchentlichen Schemas beträgt dergeometrische Mittelwert (% VarK) der Cmax von Epcoritamab 7,52 μg/ml (41,1 %) und die AUC0-14d82,6 Tag*μg/ml (49,3 %). Die CTrough für das zweiwöchentliche Schema beläuft sich auf 4,1 (73,9 %)μg/ml. Während des vierwöchentlichen Schemas liegt der geometrische Mittelwert (% VarK) der Cmaxvon Epcoritamab bei 4,76 μg/ml (51,6 %) und die AUC0-28d bei 74,3 Tag*μg/ml (69,5 %) im

Fließgleichgewicht. Die CTrough für das vierwöchentliche Schema beträgt 1,2 (130 %) μg/ml.

Die Expositionsparameter von Epcoritamab bei Patienten mit FL entsprachen den

Expositionsparametern, die bei Patienten mit LBCL beobachtet wurden. Die Epcoritamab-Exposition istbei FL-Patienten, die das dreistufige Aufdosierungsschema erhielten, vergleichbar mit den Patienten,die das zweistufige Aufdosierungsschema erhielten, abgesehen von zu erwartenden vorübergehendniedrigeren Talspiegelkonzentrationen in Zyklus 1 Tag 15 nach der zweiten Zwischendosis (3 mg) desdreistufigen Aufdosierungsschemas, verglichen mit der ersten vollen Dosis von 48 mg des zweistufigen

Aufdosierungsschemas.

Die Spitzenkonzentrationen wurden bei Patienten mit LBCL, die die volle Dosis von 48 mg erhielten,etwa nach 3-4 Tagen (Tmax) erreicht.

Der geometrische Mittelwert (% VarK) des zentralen Verteilungsvolumens liegt bei 8,27 l (27,5 %) unddas scheinbare Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht beträgt 25,6 l (81,8 %), basierend aufpopulationspharmakokinetischer Modellierung.

Die Metabolisierung von Epcoritamab wurde nicht direkt untersucht. Wie bei anderen Therapeutika auf

Basis von Proteinen wird erwartet, dass Epcoritamab über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptideund Aminosäuren abgebaut wird.

Epcoritamab durchläuft wahrscheinlich eine saturierbare zielvermittelte Clearance. Der geometrische

Mittelwert (% VarK) der Clearance (l/Tag) beträgt 0,441 (27,8 %). Die Halbwertszeit von Epcoritamabist konzentrationsabhängig. Der aus der populationspharmakokinetischen Modellierung abgeleitetegeometrische Mittelwert der Halbwertszeit von Epcoritamab (volle Dosis von 48 mg) lag je nach

Anwendungshäufigkeit im Bereich von 22 bis 25 Tagen.

Nach Bereinigung um Unterschiede des Körpergewichts wurden keine klinisch relevanten

Auswirkungen des Alters (20-89 Jahre), Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit (kaukasisch,asiatisch und sonstige), von leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥ 30 ml/min bis CrCl< 90 ml/min) und leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder

Gesamtbilirubin 1- bis 1,5‐Faches der ULN und jeglicher AST-Wert) auf die Pharmakokinetik von

Epcoritamab beobachtet (AUC in Zyklus 1 innerhalb von etwa 36 %). Patienten mit schwerer

Niereninsuffizienz bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) oder schwerer

Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 3‐Faches der ULN und jeglicher AST‐Wert) wurden nichtuntersucht. Es liegen nur sehr begrenzte Daten von Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz(Gesamtbilirubin > 1,5- bis 3-Faches der ULN und jeglicher AST‐Wert, N = 1) vor. Die

Pharmakokinetik von Epcoritamab ist daher in diesen Populationen nicht bekannt.

Wie bei anderen Therapeutika auf Basis von Proteinen besitzt das Körpergewicht (39-172 kg) einenstatistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Epcoritamab. Auf Basis einer

Expositions-Wirkungs-Analyse und klinischer Daten ist die Auswirkung des Körpergewichts auf die

Exposition bei Patienten mit entweder niedrigem Körpergewicht (z. B. 46 kg) oder hohem

Körpergewicht (z. B. 105 kg) und über Körpergewichtskategorien hinweg (< 65 kg, 65 bis < 85 kg,≥ 85 kg) nicht klinisch relevant.

Die Pharmakokinetik von Epcoritamab wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Tierexperimentelle Pharmakologie und/oder Toxikologie

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions‐ oder Entwicklungstoxizität von

Epcoritamab durchgeführt.

Bei Cynomolgusaffen wurden Wirkungen beobachtet, die im Allgemeinen mit dem pharmakologischen

Wirkmechanismus von Epcoritamab in Einklang standen. Diese Befunde umfassten dosisabhängigeklinische Anzeichen (u. a. Erbrechen, verminderte Aktivität und Mortalität bei hohen Dosen) sowie

Zytokinfreisetzung, reversible hämatologische Veränderungen, reversible B-Zell-Depletion imperipheren Blut und reversible Verminderung der lymphatischen Zellularität im sekundärenlymphatischen Gewebe.

Mit Epcoritamab wurden keine Studien zur Mutagenität durchgeführt.

Mit Epcoritamab wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.

Mit Epcoritamab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt. In einer 5‐wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität nach intravenöser Gabe verursachte Epcoritamab in Dosenvon bis zu 1 mg/kg/Woche jedoch keine toxikologischen Veränderungen der Reproduktionsorgane vonmännlichen oder weiblichen Cynomolgusaffen. Die AUC-Expositionen (zeitlich gemittelt über 7 Tage)unter der hohen Dosis bei Cynomolgusaffen waren vergleichbar mit denen von Patienten (AUC0-7d), diedie empfohlene Dosis erhielten.

Natriumacetat-Trihydrat

Essigsäure

Sorbitol (E 420)

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln und/oder Verdünnungsmitteln gemischtwerden.

Ungeöffnete Durchstechflasche2 Jahre

Zubereitetes Epcoritamab

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und für biszu 12 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegendie Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwendersund dürfen normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die

Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Die Exposition gegenüber Tageslicht ist zu minimieren. Vor der Anwendung soll die Epcoritamab-

Lösung Raumtemperatur annehmen. Nach Ablauf des zulässigen Aufbewahrungszeitraums ist nichtverwendete Epcoritamab-Lösung zu verwerfen.

Kühl lagern und transportieren (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach erstem Öffnen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Brombutylgummistopfen, der am Kontaktpunkt mit

Fluorpolymer beschichtet ist, und einem Aluminiumsiegel mit orangener Flip-off-Kappe aus Plastik, die48 mg pro 0,8 ml Injektionslösung enthält.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.

Epcoritamab muss von medizinischem Fachpersonal zubereitet und als subkutane Injektion verabreichtwerden.

Jede Durchstechflasche Epcoritamab ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Jede Durchstechflasche enthält ein Überfüllungsvolumen, um die Entnahme der angegebenen Menge zuermöglichen.

Epcoritamab wird in Form von 28-tägigen Zyklen und gemäß dem Dosierungsschema in Abschnitt 4.2angewendet.

Epcoritamab sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden.

Die Injektionslösung sollte eine farblose bis leicht gelbe Lösung sein. Nicht verwenden, wenn die

Lösung verfärbt oder trüb ist oder wenn Fremdpartikel vorhanden sind.

Anweisungen zur Zubereitung der vollen Dosis (48 mg) - Keine Verdünnung erforderlich

Die Tepkinly-Durchstechflasche mit 48 mg enthält eine gebrauchsfertige Lösung, die vor der

Anwendung nicht mehr verdünnt werden muss.

Die Zubereitung von Epcoritamab muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Lösung mussnicht filtriert werden.

1) Durchstechflasche mit Epcoritamab vorbereitena) Nehmen Sie eine Durchstechflasche mit Epcoritamab 48 mg mit der orangenen Kappe aus dem

Kühlschrank.

b) Lassen Sie die Durchstechflasche über höchstens 1 Stunde hinweg Raumtemperatur annehmen.

c) Die Durchstechflasche mit Epcoritamab vorsichtig schwenken.

Die Durchstechflasche NICHT verwirbeln oder kräftig schütteln.

2) Entnahme der Dosis

Ziehen Sie 0,8 ml Epcoritamab in eine Spritze auf.

3) Spritze kennzeichnen

Vermerken Sie die Produktbezeichnung, die Wirkstärke (48 mg), das Datum und die Uhrzeit auf der Spritze.

Zur Aufbewahrung von zubereitetem Epcoritamab siehe Abschnitt 6.3.

4) Die Durchstechflasche und jegliche Restmengen Epcoritamab sind entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße67061 Ludwigshafen

Deutschland

EU/1/23/1759/002

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. September 2023

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Juli 2025

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.