TEPADINA 400mg pulver + lösungsmittellösung zur infusion merkblatt medikamente

TEPADINA 200 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

TEPADINA 400 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

TEPADINA 200 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Ein Beutel enthält 200 mg Thiotepa.

Nach Rekonstitution mit dem Lösungsmittel enthält jeder ml Lösung 1 mg Thiotepa.

Nach Rekonstitution enthält jeder Beutel 709 mg (30,8 mmol) Natrium.

TEPADINA 400 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Ein Beutel enthält 400 mg Thiotepa.

Nach Rekonstitution mit dem Lösungsmittel enthält jeder ml Lösung 1 mg Thiotepa.

Nach Rekonstitution enthält jeder Beutel 1 .418 mg (61,6 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.

Pulver: weißes Pulver.

Lösungsmittel: klare Lösung, praktisch frei von sichtbaren Partikeln, pH 4,5-7,0.

TEPADINA wird in Kombination mit anderen Chemotherapeutika angewendet:

* mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung (GKB) zur Konditionierung vor allogener oder autologerhämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) für die Behandlung von hämatologischen

Erkrankungen bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen;

* wenn eine hochdosierte Chemotherapie mit anschließender HSZT zur Behandlung von soliden

Tumoren bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen angezeigt ist.

Die Anwendung von TEPADINA muss unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung mit der

Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation hat.

TEPADINA wird in verschiedenen Dosierungen in Kombination mit anderen Chemotherapeutika bei

Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder soliden Tumoren vor der HSZT angewendet.

Die Dosierung von TEPADINA bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen richtet sich nachder Art der HSZT (autolog oder allogen) und der Erkrankung.

AUTOLOGE HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 125 mg/m2/Tag (3,38 mg/kg/Tag)bis 300 mg/m2/Tag (8,10 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 4 aufeinanderfolgenden

Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne diemaximale kumulative Dosis von 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) während der gesamten Dauer der

Konditionierung zu überschreiten.

LYMPHOM

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (3,38 mg/kg/Tag) bis 300 mg/m2/Tag (8,10 mg/kg/Tag)als einmal tägliche Infusion an 2 bis 4 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach

Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 900 mg/m2(24,32 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

ZENTRALNERVENSYSTEM(ZNS)-LYMPHOM

Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an2 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von370 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

MULTIPLES MYELOM

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg/m2/Tag (4,05 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag)als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach

Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 750 mg/m2(20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

Solide Tumoren

Die empfohlene Dosis bei soliden Tumoren beträgt 120 mg/m2/Tag (3,24 mg/kg/Tag) bis250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 2 bis5 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen

Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) während dergesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

BRUSTKREBS

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg/m2/Tag (3,24 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag)als einmal tägliche Infusion an 3 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach

Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 800 mg/m2(21,62 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

ZNS-TUMOREN

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (3,38 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag),aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 3 bis 4 aufeinanderfolgenden Tagen vor derautologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximalekumulative Dosis von 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zuüberschreiten.

OVARIALKARZINOM

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an2 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von500 mg/m2 (13,51 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

KEIMZELLTUMOREN

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg/m2/Tag (4,05 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag)als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach

Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 750 mg/m2(20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

ALLOGENE HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) bis481 mg/m2/Tag (13 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen

Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 555 mg/m2 (15 mg/kg) während dergesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LYMPHOM

Die empfohlene Dosis bei Lymphom beträgt 370 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zweitägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 370 mg/m2(10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

MULTIPLES MYELOM

Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion vor derallogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 185 mg/m2 (5 mg/kg) während dergesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LEUKÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) bis 481 mg/m2/Tag (13 mg/kg/Tag),aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 2 aufeinanderfolgenden Tagen vor derallogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximalekumulative Dosis von 555 mg/m2 (15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zuüberschreiten.

THALASSÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 370 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionenvor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 370 mg/m2 (10 mg/kg) währendder gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

AUTOLOGE HSZT

Solide Tumoren

Die empfohlene Dosis bei soliden Tumoren beträgt 150 mg/m2/Tag (6 mg/kg/Tag) bis 350 mg/m2/Tag(14 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen

HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosisvon 1 .050 mg/m2 (42 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

ZNS-TUMOREN

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag) bis 350 mg/m2/Tag (14 mg/kg/Tag) alseinmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach

Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 1 .050 mg/m2(42 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

ALLOGENE HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 125 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) bis250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 3aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen

Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 375 mg/m2 (15 mg/kg) während dergesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LEUKÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionenvor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m2 (10 mg/kg) währendder gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

THALASSÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg/m2/Tag (8 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag),aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosisvon 250 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

REFRAKTÄRE ZYTOPENIE

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von375 mg/m2 (15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

GENETISCHE KRANKHEITEN

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an2 aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von250 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

SICHELZELLENANÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionenvor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m2 (10 mg/kg) währendder gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

Es wurden keine Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Da Thiotepa undseine Metaboliten jedoch nur in geringen Mengen im Urin ausgeschieden werden, wird eine

Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen.

Dennoch ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4und 5.2).

Thiotepa wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Da Thiotepa vor allemdurch die Leber metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten, wenn Thiotepa bei Patienten mitvorbestehender Beeinträchtigung der Leberfunktion angewendet wird, insbesondere bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung. Bei vorübergehenden Veränderungen von Leberparametern wirdkeine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Thiotepa wurde nicht speziell bei älteren Patienten untersucht. In klinischen

Studien erhielten jedoch Patienten im Alter von über 65 Jahren dieselbe kumulative Dosis wie dieanderen Patienten. Es wurde keine Dosisanpassung für notwendig erachtet.

TEPADINA ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es muss von einer ausgebildetenmedizinischen Fachkraft als 2-4-stündige intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheterverabreicht werden.

Der Beutel darf erst unmittelbar vor der Verwendung aus der Aluminiumhülle entnommen werden.

TEPADINA 200 mg

Falls notwendig, muss eine Dosisanpassung von TEPADINA entsprechend der speziellen Anwendungdurchgeführt werden.

Falls die berechnete erforderliche Dosis höher als 200 mg, aber weniger als ein Vielfaches davon ist,wird der Anwender gebeten, die erforderliche Menge in mg aus TEPADINA-Durchstechflaschen überden dafür vorgesehenen Anschluss des TEPADINA 200 mg-Beutels hinzuzufügen.

Falls die berechnete erforderliche Dosis niedriger als 200 mg ist, wird der Anwender gebeten, dieüberschüssige Menge in mg der vollständig rekonstituierten 1 mg/ml-Lösung zu entnehmen oder eine

Infusionspumpe auf die zu verabreichende Menge des Arzneimittels in ml einzustellen.

TEPADINA 400 mg

Falls notwendig, muss eine Dosisanpassung von TEPADINA entsprechend der speziellen Anwendungdurchgeführt werden.

Falls die berechnete erforderliche Dosis höher als 400 mg, aber weniger als ein Vielfaches davon ist,wird der Anwender gebeten, die erforderliche Menge in mg aus TEPADINA-Durchstechflaschen überden dafür vorgesehenen Anschluss des TEPADINA 400 mg-Beutels hinzuzufügen.

Falls die berechnete erforderliche Dosis niedriger als 400 mg ist, wird der Anwender gebeten, dieüberschüssige Menge in mg der vollständig rekonstituierten 1 mg/ml-Lösung zu entnehmen oder eine

Infusionspumpe auf die zu verabreichende Menge des Arzneimittels in ml einzustellen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitte 6.6.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. Anwendung des Arzneimittels

Bei versehentlichem Kontakt mit Thiotepa kann es zu lokalen Reaktionen kommen. Deshalb wirdempfohlen, bei der Zubereitung der Infusionslösung Handschuhe zu tragen. Falls die Thiotepa-Lösungversehentlich auf die Haut gelangt, muss die betroffene Hautstelle sofort gründlich mit Wasser und

Seife gewaschen werden. Falls Thiotepa versehentlich mit Schleimhaut in Kontakt kommt, muss diesegründlich mit Wasser gespült werden (siehe Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieberimpfstoff sowie mit viralen und bakteriellen

Lebendimpfstoffen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Folge der Behandlung mit Thiotepa in der empfohlenen Dosis und mit dem empfohlenen

Behandlungsschema ist eine ausgeprägte Myelosuppression bei allen Patienten. Eine schwere

Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie können alleine oder kombiniert auftreten. Das

Blutbild, einschließlich des Differentialblutbildes und der Thrombozytenzahl, muss während der

Behandlung und bis zur Normalisierung des Blutbildes häufig kontrolliert werden. Thrombozyten- und

Erythrozytentransfusionen sowie Wachstumsfaktoren, wie der Granulozyten-Kolonie stimulierende

Faktor (G-CSF), sollten eingesetzt werden, sofern medizinisch angezeigt. Während der Therapie mit

Thiotepa und für die Dauer von mindestens 30 Tagen nach der Transplantation sollte täglich die

Leukozyten- und Thrombozytenzahl kontrolliert werden.

Die prophylaktische oder empirische Anwendung von Antiinfektiva (antibakteriell, antimykotisch,antiviral) sollte zur Prävention und Behandlung von Infektionen während der Dauer der Neutropenieerwogen werden.

Thiotepa wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Da Thiotepa vor allemdurch die Leber metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten, wenn Thiotepa bei Patienten mitvorbestehender Beeinträchtigung der Leberfunktion angewendet wird, insbesondere bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung. Um eine Hepatotoxizität frühzeitig zu erkennen, wird bei der

Behandlung dieser Patienten eine regelmäßige Kontrolle der Serumtransaminasen, der alkalischen

Phosphatase und von Bilirubin nach der Transplantation empfohlen.

Bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie, drei oder mehr Zyklen Chemotherapie oder eine

Stammzelltransplantation erhalten haben, kann ein erhöhtes Risiko für eine venookklusive

Lebererkrankung bestehen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten. Die

Herzfunktion muss bei Patienten, die mit Thiotepa behandelt werden, regelmäßig überwacht werden.

Bei Patienten mit Nierenerkrankungen in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten. Während der

Therapie mit Thiotepa sollte eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogenwerden.

Thiotepa kann eine pulmonale Toxizität verursachen, die die Lungentoxizität anderer Zytostatika(Busulfan, Fludarabin und Cyclophosphamid) verstärken kann (siehe Abschnitt 4.8).

Eine frühere Gehirnbestrahlung oder kraniospinale Bestrahlung kann schwere toxische Reaktionenbegünstigen (wie z. B. eine Enzephalopathie).

Der Patient muss über das erhöhte Risiko für eine sekundäre Krebserkrankung durch Thiotepa, einbekanntes Karzinogen bei Menschen, aufgeklärt werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen (außer Gelbfieberimpfstoffen),

Phenytoin und Fosphenytoin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Thiotepa darf nicht gleichzeitig mit Cyclophosphamid verabreicht werden, wenn beide Arzneimittel

Bestandteil derselben Konditionierungsbehandlung sind. TEPADINA muss in diesem Fall nach

Abschluss der Cyclophosphamid-Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiotepa und CYP2B6- oder CYP3A4-Inhibitoren sollten die

Patienten sorgfältig klinisch überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wie die meisten Alkylanzien kann Thiotepa die Fertilität bei Frauen und Männern beeinträchtigen.

Männliche Patienten sollten vor Beginn der Therapie eine Kryokonservierung von Spermien in

Erwägung ziehen und während der Behandlung sowie ein Jahr danach kein Kind zeugen (siehe

Abschnitt 4.6).

TEPADINA 400 mg enthält 1 .418 mg (61,6 mmol) Natrium pro Beutel, entsprechend 70,9 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

TEPADINA 200 mg enthält 709 mg (30,8 mmol) Natrium pro Beutel, entsprechend 35,5 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Besondere Wechselwirkungen mit Thiotepa

Patienten, die mit immunsuppressiven Chemotherapeutika behandelt werden, dürfen keine viralen undbakteriellen Lebendimpfstoffe verabreicht werden. Zwischen der Beendigung der Therapie und der

Impfung müssen mindestens drei Monate liegen.

Thiotepa scheint über CYP2B6 und CYP3A4 metabolisiert zu werden. Die gleichzeitige

Verabreichung mit Inhibitoren von CYP2B6 (zum Beispiel Clopidogrel und Ticlopidin) oder CYP3A4(zum Beispiel Azolantimykotika, Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin sowie

Proteasehemmer) können die Plasmakonzentrationen von Thiotepa erhöhen und möglicherweise die

Konzentrationen des aktiven Metaboliten TEPA verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von

Induktoren von Cytochrom P450 (wie zum Beispiel Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital) kannden Metabolismus von Thiotepa steigern und zu erhöhten Plasmakonzentrationen des aktiven

Metaboliten führen. Deshalb sollten die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Thiotepa unddiesen Arzneimitteln eingehend klinisch überwacht werden.

Thiotepa ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6 und kann daher möglicherweise die

Plasmakonzentrationen von Stoffen erhöhen, die über CYP2B6 metabolisiert werden, wie zum

Beispiel Ifosfamid, Tamoxifen, Bupropion, Efavirenz und Cyclophosphamid. CYP2B6 katalysiert diemetabolische Konversion von Cyclophosphamid in seine aktive Form 4-Hydroxycyclophosphamid (4-

OHCP), und die gleichzeitige Anwendung von Thiotepa kann deshalb zu verminderten

Konzentrationen des aktiven 4-OHCP führen. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung von

Thiotepa und diesen Arzneimitteln ein entsprechendes klinisches Monitoring durchgeführt werden.

Gegenanzeigen für die gleichzeitige Anwendung

Gelbfieberimpfstoff: Risiko einer tödlichen generalisierten impfstoffinduzierten Erkrankung.

Generell dürfen Patienten, die mit immunsuppressiven Chemotherapeutika behandelt werden, keineviralen und bakteriellen Lebendimpfstoffe verabreicht werden. Zwischen der Beendigung der Therapieund der Impfung müssen mindestens drei Monate liegen.

Abgeschwächte Lebendimpfstoffe (außer Gelbfieberimpfstoff): Risiko einer systemischen, potenzielltödlichen Erkrankung. Dieses Risiko ist bei Patienten, die durch ihre Grundkrankheit bereitsimmungeschwächt sind, erhöht.

Stattdessen sollte ein Impfstoff mit inaktiviertem Virus verwendet werden, soweit dies möglich ist(Poliomyelitis).

Phenytoin: Risiko der Verschlimmerung von Krampfleiden infolge der verminderten Resorption von

Phenytoin im Verdauungstrakt durch Zytostatika oder Risiko der verstärkten Toxizität und des

Wirksamkeitsverlustes des Zytostatikums durch gesteigerten Metabolismus in der Leber durch

Gleichzeitige Anwendung zu überdenken

Ciclosporin, Tacrolimus: übermäßige Immunsuppression mit Risiko der Lymphoproliferation.

Alkylierende Chemotherapeutika wie Thiotepa hemmen die Plasma-Pseudocholinesterase um 35 %bis 70 %. Die Wirkung von Succinylcholin kann um 5 bis 15 Minuten verlängert werden.

Thiotepa darf nicht gleichzeitig mit Cyclophosphamid verabreicht werden, wenn beide Arzneimittel

Bestandteil derselben Konditionierungsbehandlung sind. TEPADINA muss in diesem Fall nach

Abschluss der Cyclophosphamid-Infusion verabreicht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Thiotepa und anderen myelosuppressiven oder myelotoxischen

Präparaten (wie etwa Cyclophosphamid, Melphalan, Busulfan, Fludarabin, Treosulfan) kann das

Risiko von hämatologischen Nebenwirkungen aufgrund der sich überlappenden Toxizitätsprofiledieser Arzneimittel potenzieren.

Wechselwirkungen bei allen Zytostatika

Aufgrund des erhöhten Thromboserisikos bei Krebserkrankungen wird häufig einegerinnungshemmende Behandlung durchgeführt. Die hohe intraindividuelle Variabilität des

Gerinnungsstatus während einer Krebserkrankung und die potenzielle Wechselwirkung zwischenoralen Antikoagulanzien und der Krebschemotherapie erfordert eine häufigere Kontrolle des INR-

Wertes, falls der Patient mit oralen Antikoagulanzien behandelt wird.

Frauen im gebärfähigen Alter/ Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden, und vor Beginn der Behandlung sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Männliche Patienten sollten während der Behandlung und ein Jahr lang nach Beendigung der

Behandlung kein Kind zeugen (siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Thiotepa bei Schwangeren vor. Inpräklinischen Studien hat sich gezeigt, dass Thiotepa wie die meisten Alkylanzien embryofetale

Letalität und Teratogenität verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb ist Thiotepa während der

Schwangerschaft kontraindiziert.

Es ist unbekannt, ob Thiotepa in die Muttermilch übergeht. Aufgrund seiner pharmakologischen

Eigenschaften und seiner potenziellen Toxizität für gestillte Neugeborene/Kinder ist das Stillenwährend der Behandlung mit Thiotepa kontraindiziert.

Wie die meisten Alkylanzien kann Thiotepa die Fertilität bei Frauen und Männern beeinträchtigen.

Männliche Patienten sollten vor Beginn der Therapie eine Kryokonservierung ihrer Spermien in

Erwägung ziehen (siehe Abschnitt 5.3).

TEPADINA hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Es ist wahrscheinlich, dass bestimmte Nebenwirkungen von Thiotepa wie Schwindel,

Kopfschmerzen und verschwommenes Sehen diese Fähigkeiten beeinträchtigen.

Die Sicherheit von Thiotepa wurde durch eine Überprüfung der unerwünschten Ereignisse, die inpublizierten Daten aus klinischen Studien berichtet wurden, untersucht. In diesen Studien erhielteninsgesamt 6.588 erwachsene Patienten und 902 Kinder und Jugendliche eine Behandlung mit Thiotepazur Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Schwerwiegende toxische Wirkungen, die das hämatologische, hepatische und respiratorische Systembetreffen, waren als Folge der Konditionierung und des Transplantationsverfahrens zu erwarten.

Hierzu zählen Infektionen und Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD), die vor allem bei allogener

HSZT die Hauptursachen von Morbidität und Mortalität waren, jedoch nicht in direktem

Kausalzusammenhang mit der Konditionierungsbehandlung standen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei den verschiedenen Konditionierungsbehandlungen mit

Thiotepa berichtet wurden, sind: Infektionen, Zytopenie, akute GvHD und chronische GvHD,

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, hämorrhagische Zystitis und Schleimhautentzündung.

Leukenzephalopathie

Fälle von Leukenzephalopathie wurden infolge der Behandlung mit Thiotepa bei erwachsenen undpädiatrischen Patienten mit mehreren vorausgegangenen Chemotherapien einschließlich Methotrexatund Strahlentherapie beobachtet. Einige Fälle verliefen tödlich.

Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise als mit der Konditionierungsbehandlung mit

Thiotepa im Zusammenhang stehend eingestuft wurden und bei erwachsenen Patienten in mehr alseinem Einzelfall auftraten, sind nachstehend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Infektionen und Erhöhte Toxischesparasitäre Infektions- Schocksyndrom

Erkrankungen anfälligkeit

Sepsis

Gutartige, Behandlungs-bösartige und bedingtesunspezifische sekundäres

Neubildungen Malignom(einschl. Zystenund Polypen)

Erkrankungen des Leukopenie

Blutes und des Thrombozytopenie

Lymphsystems Febrile

Panzytopenie

Granulozytopenie

Erkrankungen des Akute Graft- Hypersensitivität

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Immunsystems versus-Host-

Krankheit

Chronische Graft-versus-Host-

Krankheit

Endokrine Hypopituitarismus

Erkrankungen

Stoffwechsel- und Anorexie

Ernährungs- Verminderterstörungen Appetit

Psychiatrische Verwirrtheits- Angst Delirium

Erkrankungen zustand Nervosität

Veränderungen des Halluzination

Geisteszustands Agitiertheit

Erkrankungen des Schwindel Intrakraniales Leukenzephalo-

Nervensystems Kopfschmerzen Aneurysma pathie

Verschwommenes Extrapyramidale

Sehen Störung

Enzephalopathie Kognitive Störung

Krampfanfall Hirnblutung

Parästhesie

Augen- Konjunktivitis Katarakterkrankungen

Erkrankungen des Hörstörung

Ohrs und des Ototoxizität

Labyrinths Tinnitus

Herzerkrankungen Arrhythmie Tachykardie Kardiomyopathie

Herzinsuffizienz Myokarditis

Gefäß- Lymphödem Blutungerkrankungen Hypertonie Embolie

Erkrankungen der Idiopathisches Lungenödem Hypoxie

Atemwege, des Pneumonie- Husten

Brustraums und syndrom Pneumonitis

Mediastinums Epistaxis

Erkrankungen des Übelkeit Obstipation Gastrointestinales

Gastrointestinal- Stomatitis Gastrointestinale Geschwürtrakts Ösophagitis Perforation

Erbrechen Ileus

Diarrhoe

Dyspepsie

Bauchschmerzen

Enteritis

Leber- und Venookklusive

Gallen- Lebererkrankungerkrankungen Hepatomegalie

Gelbsucht

Erkrankungen der Hautausschlag Erythem Pigmentierungs- Schwere

Haut und des Pruritus störung toxische

Unterhautzell- Alopezie Psoriasis Hautreaktionengewebes erythrodermica einschließlich

Fälle von

Stevens-Johnson

Systemorganklas Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekanntse

Syndrom und

Epidermolysisacuta toxica

Skelettmuskulatur Rückenschmerzen

- , Bindegewebs- Myalgieund Knochen- Arthralgieerkrankungen

Erkrankungen der Hämorrhagische Dysurie

Nieren und Zystitis Oligurie

Harnwege Niereninsuffizienz

Zystitis

Hämaturie

Erkrankungen der Azoospermie Menopausale

Geschlechts- Amenorrhoe Symptomeorgane und der Vaginale Blutung Weibliche

Brustdrüse Infertilität

Männliche

Infertilität

Allgemeine Pyrexie Multiorgan-

Erkrankungen und Asthenie versagen

Beschwerden am Schüttelfrost Schmerzen

Verabreichungsort Generalisiertes

Ödem

Entzündung an der

Injektionsstelle

Schmerzen an der

Injektionsstelle

Schleimhaut-entzündung

Untersuchungen Gewichtszunahme Kreatininanstieg

Bilirubinanstieg Anstieg des

Transaminasen- Blutharnstoffsanstieg Anstieg der

Amylaseanstieg Gamma-glutamyl-transferase

Anstieg deralkalischen

Phosphatase

Anstieg der

Aspartatamino-transferase

Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise als mit der Konditionierungsbehandlung mit

Thiotepa im Zusammenhang stehend eingestuft wurden und bei Kindern und Jugendlichen in mehr alseinem Einzelfall auftraten, sind nachstehend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

Infektionen und parasitäre Erhöhte Thrombo-

Erkrankungen Infektionsanfälligkeit zytopenische

Sepsis Purpura

Gutartige, bösartige und Behandlungs-unspezifische Neubildungen bedingtes(einschl. Zysten und Polypen) sekundäres

Malignom

Erkrankungen des Blutes und des Thrombozytopenie

Lymphsystems Febrile Neutropenie

Panzytopenie

Granulozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems Akute Graft-versus-

Host-Krankheit

Chronische Graft-versus-Host-

Krankheit

Endokrine Erkrankungen Hypopituitarismus

Hypogonadismus

Hypothyroidismus

Stoffwechsel- und Anorexie

Ernährungsstörungen Hyperglykämie

Psychiatrische Erkrankungen Veränderungen des Geistige Störung

Geisteszustands aufgrund einerallgemein-medizinischen

Erkrankung

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Ataxie Leukenzephalo-

Enzephalopathie pathie

Hirnblutung

Gedächtnisbeein-trächtigung

Parese

Erkrankungen des Ohrs und des Hörstörung

Labyrinths

Herzerkrankungen Herzstillstand Kardiovaskuläre

Insuffizienz

Gefäßerkrankungen Blutung Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Pneumonitis Idiopathisches Pulmonale

Brustraums und Mediastinums Pneumonie- arteriellesyndrom Hypertonie

Lungenblutung

Lungenödem

Epistaxis

Hypoxie

Atemstillstand

Erkrankungen des Übelkeit Enteritis

Gastrointestinaltrakts Stomatitis Darmverschluss

Diarrhoe

Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen Venookklusive Leberversagen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

Lebererkrankung

Erkrankungen der Haut und des Hautausschlag Schwere toxische

Unterhautzellgewebes Erythem Hautreaktionen

Desquamation einschließlich

Pigmentierungs- Fälle vonstörung Stevens-Johnson

Syndrom und

Epidermolysisacuta toxica

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Wachstums-und Knochenerkrankungen retardierung

Erkrankungen der Nieren und Blasenstörungen Nieren-insuffizienz

Harnwege Hämorrhagische

Zystitis

Allgemeine Erkrankungen und Pyrexie

Beschwerden am Schleimhaut-

Verabreichungsort entzündung

Multiorganversagen

Untersuchungen Bilirubinanstieg Anstieg des

Transaminasen- Blutharnstoffsanstieg Abnormale

Kreatininanstieg Elektrolytwerte

Anstieg der Aspartat- Erhöhung deraminotransferase Prothrombinzeit-

Anstieg der Alanin- Ratioaminotransferase

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen von Thiotepa vor. Die wichtigsten

Nebenwirkungen, die im Fall einer Überdosierung zu erwarten sind, sind Myeloablation und

Panzytopenie.

Es ist kein Antidot für Thiotepa bekannt.

Der hämatologische Status muss engmaschig überwacht werden, und sofern medizinisch indiziert,müssen wirksame unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, ATC-Code: L01AC01

Thiotepa ist ein polyfunktionales Zytostatikum, das chemisch und pharmakologisch mit Stickstofflostverwandt ist. Die radiomimetische Wirkung von Thiotepa beruht vermutlich auf der Freisetzung von

Ethylenimin-Radikalen, die wie bei der Strahlentherapie die DNA-Bindungen aufbrechen, z. B. durch

Alkylierung von Guanin am N-7, Aufbrechen der Verbindung zwischen der Purinbase und dem

Zucker und Freisetzung von alkyliertem Guanin.

Klinische Sicherheit und Wirksamkeit

Die Konditionierungsbehandlung muss eine Zytoreduktion und im Idealfall eine Eradikation der

Erkrankung herbeiführen. Die dosislimitierende Toxizität von Thiotepa ist die Knochenmarkablation,weshalb vor autologer HSZT eine erhebliche Dosissteigerung möglich ist. Bei allogener HSZT mussdie Konditionierung immunsuppressiv und myeloablativ genug sein, um die Wirtsabstoßung des

Transplantats zu verhindern. Aufgrund seiner ausgeprägten myeloablativen Eigenschaften verstärkt

Thiotepa die Immunsuppression und Myeloablation beim Empfänger und fördert dadurch das

Engraftment; dies gleicht den Verlust des GvHD-bedingten GvL-Effektes aus. Als Alkylans bewirkt

Thiotepa die ausgeprägteste Hemmung des Tumorzellwachstums in vitro bereits bei der kleinsten

Steigerung der Arzneimittelkonzentration. Aufgrund seiner fehlenden extramedullären Toxizität trotz

Dosissteigerung über den myelotoxischen Bereich hinaus wird Thiotepa seit Jahrzehnten in

Kombination mit anderen Chemotherapeutika zur Konditionierung vor autologer oder allogener HSZTangewendet.

Die folgenden Ergebnisse von publizierten klinischen Studien belegen die Wirksamkeit von Thiotepa:

Autologe HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Engraftment: Konditionierungsbehandlungen mit Thiotepa erwiesen sich als myeloablativ.

Krankheitsfreies Überleben (DFS): Ein geschätzter Wert von 43 % nach fünf Jahren bestätigt, dass

Konditionierungen, die Thiotepa beinhalten, mit anschließender autologer HSZT wirksametherapeutische Strategien zur Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen sind.

Rezidive: Bei allen Konditionierungen mit Thiotepa wurden Rezidivraten nach mehr als einem Jahrvon 60 % oder niedriger berichtet, was von den Ärzten als Schwellenwert für den Nachweis der

Wirksamkeit betrachtet wurde. Bei einigen ausgewerteten Konditionierungen lagen die Rezidivratenauch nach 5 Jahren unter 60 %.

Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 29 % bis 87 % bei einer Nachbeobachtungszeitvon 22 bis 63 Monaten.

Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM): Eswurden RRM-Werte von 2,5 % bis 29 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis21 % nach 1 Jahr, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die autologe HSZT beierwachsenen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestätigt.

Solide Tumoren

Engraftment: Konditionierungsbehandlungen mit Thiotepa erwiesen sich als myeloablativ.

Krankheitsfreies Überleben (DFS): Die bei Nachbeobachtungszeiten von mehr als 1 Jahr beobachteten

Werte bestätigen, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender autologer HSZT wirksame

Optionen zur Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren sind.

Rezidive: Bei allen Konditionierungen mit Thiotepa lagen die Rezidivraten nach mehr als einem Jahrunter 60 %, was von den Ärzten als Schwellenwert für den Nachweis der Wirksamkeit betrachtetwurde. In einigen Fällen wurden Rezidivraten von 35 % und 45 % nach 5 bzw. 6 Jahren beobachtet.

Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 30 % bis 87 % bei einer Nachbeobachtungszeitvon 11,7 bis 87 Monaten.

Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM): Eswurden RRM-Werte von 0 % bis 2 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis 7,4 %,was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die autologe HSZT bei erwachsenen

Patienten mit soliden Tumoren bestätigt.

Allogene HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Engraftment: Das Engraftment wurde bei allen berichteten Konditionierungen erreicht (92 % - 100 %)und trat zum erwarteten Zeitpunkt ein. Daraus ergibt sich, dass Konditionierungen mit Thiotepamyeloablativ sind.

GvHD (Graft-versus-Host-Krankheit): Alle ausgewerteten Konditionierungen führten zu einerniedrigen Inzidenz von akuten GvHD des Grades III-IV (4 % bis 24 %).

Krankheitsfreies Überleben (DFS): Die bei Nachbeobachtungszeiten von mehr als 1 Jahr und bis zu5 Jahren beobachteten Werte bestätigen, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließenderallogener HSZT wirksame Optionen zur Behandlung von Patienten mit hämatologischen

Erkrankungen sind.

Rezidive: Bei allen Konditionierungen, die Thiotepa beinhalteten, wurden Rezidivraten nach mehr als1 Jahr von unter 40 % berichtet, was von den Ärzten als Schwellenwert für den Nachweis der

Wirksamkeit betrachtet wurde. In einigen Fällen lagen die Rezidivraten auch nach 5 und 10 Jahrenunter 40 %.

Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 31 % bis 81 % bei einer Nachbeobachtungszeitvon 7,3 bis 120 Monaten.

Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM): Eswurden niedrige Werte beobachtet, was die Sicherheit der Konditionierungen mit Thiotepa für dieallogene HSZT bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestätigt.

Autologe HSZT

Solide Tumoren

Engraftment: Das Engraftment wurde bei allen berichteten Konditionierungen mit Thiotepa erreicht.

Krankheitsfreies Überleben (DFS): Bei einer Nachbeobachtungszeit von 36 bis 57 Monaten lag daskrankheitsfreie Überleben in den berichteten Studien im Bereich von 46 % bis 70 %. In Anbetrachtdessen, dass alle Patienten wegen soliden Hochrisiko-Tumoren behandelt wurden, bestätigen die

Ergebnisse für das krankheitsfreie Überleben, dass Konditionierungen mit Thiotepa undanschließender autologer HSZT wirksame therapeutische Strategien zur Behandlung von pädiatrischen

Patienten mit soliden Tumoren sind.

Rezidive: Bei allen berichteten Konditionierungen mit Thiotepa lagen die Rezidivraten nach 12 bis57 Monaten im Bereich von 33 % bis 57 %. Da alle Patienten an einem bereits rezidivierten soliden

Tumor bzw. einem soliden Tumor mit ungünstiger Prognose litten, belegen diese Werte die

Wirksamkeit von Konditionierungen auf der Basis von Thiotepa.

Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 17 % bis 84 % bei einer Nachbeobachtungszeitvon 12,3 bis 99,6 Monaten.

Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM): Eswurden RRM-Werte von 0 % bis 26,7 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis18 %, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die autologe HSZT bei pädiatrischen

Patienten mit soliden Tumoren bestätigt.

Allogene HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Engraftment: Das Engraftment wurde bei allen ausgewerteten Konditionierungen mit Thiotepa miteiner Erfolgsrate von 96 % - 100 % erreicht. Die hämatologische Erholung trat innerhalb dererwarteten Zeit ein.

Krankheitsfreies Überleben (DFS): Es wurden Werte von 40 % - 75 % bei Nachbeobachtungszeitenvon mehr als 1 Jahr beobachtet. Die Ergebnisse für das krankheitsfreie Überleben bestätigen, dass

Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender allogener HSZT wirksame therapeutische

Strategien zur Behandlung pädiatrischer Patienten mit hämatologischen Erkrankungen sind.

Rezidive: Bei allen berichteten Konditionierungen mit Thiotepa lag die Rezidivrate im Bereich von15 % - 44 %. Diese Daten belegen die Wirksamkeit von Konditionierungen auf der Basis von

Thiotepa bei allen hämatologischen Erkrankungen.

Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 50 % bis 100 % bei einer Nachbeobachtungszeitvon 9,4 bis 121 Monaten.

Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM): Eswurden RRM-Werte von 0 % bis 2,5 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis30 %, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die allogene HSZT bei pädiatrischen

Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestätigt.

Thiotepa wird unzuverlässig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert: Aufgrund seiner

Säureinstabilität wird Thiotepa nicht oral angewendet.

Thiotepa ist eine stark lipophile Substanz. Nach intravenöser Verabreichung entsprechen die

Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs einem Zwei-Kompartiment-Modell mit rascher

Verteilungsphase. Das Verteilungsvolumen von Thiotepa ist hoch. Es werden Werte im Bereich von40,8 l/m2 bis 75 l/m2 angegeben, was auf eine Verteilung im Ganzkörperwasser hindeutet. Dasapparente Verteilungsvolumen von Thiotepa scheint unabhängig von der verabreichten Dosis zu sein.

Die nicht proteingebundene Fraktion im Plasma beträgt 70-90 %; es wird eine unwesentliche Bindungvon Thiotepa an Gammaglobulin und eine minimale Albuminbindung (10-30 %) in der Literaturangegeben.

Nach intravenöser Anwendung ist die Konzentration des Arzneimittels im Liquor fast genauso hochwie im Plasma. Das mittlere Verhältnis der AUC für Thiotepa im Liquor zu der im Plasmabeträgt 0,93. Die Liquor- und Plasmakonzentrationen von TEPA, dem ersten angegebenen aktiven

Metaboliten von Thiotepa, liegen über den Konzentrationen der Muttersubstanz.

Thiotepa unterliegt einem schnellen und umfassenden Metabolismus in der Leber, und innerhalb von1 Stunde nach der Infusion waren Metaboliten im Urin nachweisbar. Die Metaboliten sind aktive

Alkylanzien, doch die Rolle, die sie bei der Antitumoraktivität von Thiotepa spielen, ist noch unklar.

Thiotepa unterliegt einer oxidativen Desulfurierung durch die Cytochrom P450 CYP2B- und CYP3A-

Isoenzymfamilien zum wichtigsten und aktiven Metaboliten TEPA (Triethylenphosphoramid). Dieausgeschiedene Gesamtmenge von Thiotepa und seiner identifizierten Metaboliten macht 54-100 %der Gesamt-Alkylierungsaktivität aus, was auf das Vorhandensein von weiteren alkylierenden

Metaboliten hindeutet. Bei der Konversion von GSH-Konjugaten zu N-Acetylcystein-Konjugatenwerden GSH, Cysteinylglycin und Cystein-Konjugate gebildet. Diese Metaboliten finden sich nichtim Urin, und werden, wenn sie entstehen, wahrscheinlich in der Galle ausgeschieden oder als

Zwischenmetaboliten rasch zu Thiotepa-mercapturat konvertiert.

Die Gesamtclearance von Thiotepa lag im Bereich von 11,4 bis 23,2 l/h/m2. Die

Eliminationshalbwertszeit schwankte von 1,5 bis 4,1 Stunden. Die identifizierten Metaboliten TEPA,

Monochlortepa und Thiotepa-mercapturat werden im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung von

Thiotepa und TEPA im Urin ist nach 6 bzw. 8 Stunden nahezu abgeschlossen. Die mittlere

Wiederfindung von Thiotepa und seinen Metaboliten im Urin beträgt 0,5 % für den unveränderten

Wirkstoff und Monochlortepa sowie 11 % für TEPA und Thiotepa-mercapturat.

Es gibt keine klaren Hinweise auf eine Sättigung der metabolischen Clearancemechanismen bei hohen

Dosen von Thiotepa.

Die Pharmakokinetik von hochdosiertem Thiotepa bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren scheintnicht von der Pharmakokinetik bei Kindern, die mit 75 mg/m2 behandelt werden, oder Erwachsenen,die ähnliche Dosen erhalten, abzuweichen.

Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Elimination von Thiotepa wurden nichtuntersucht.

Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf den Metabolismus und die Elimination von

Thiotepa wurden nicht untersucht.

Es wurden keine konventionellen Studien zur akuten Toxizität und zur Toxizität bei wiederholter

Gabe durchgeführt.

Thiotepa hat sich in vitro und in vivo als genotoxisch und bei Mäusen und Ratten als karzinogenerwiesen.

Thiotepa beeinträchtigte bei männlichen Mäusen die Fertilität und die Spermatogenese sowie beiweiblichen Mäusen die Ovarialfunktion. Es war bei Mäusen und Ratten teratogen und bei Kaninchenfetoletal. Diese Wirkungen wurden bei Dosen beobachtet, die niedriger als die bei Menschenverwendeten Dosen waren.

Keine

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

TEPADINA ist in sauren Medien instabil.

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Nicht aktivierter Beutel2 Jahre.

Nach Aktivierung des Beutels und Rekonstitution

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach der Aktivierung und Rekonstitutionangewendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels im aktivierten Beutelwurde für bis zu 48 Stunden bei einer Lagerung zwischen 2 °C bis 8 °C und für bis zu 6 Stunden beieiner Temperatur von 25 °C nachgewiesen.

Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der

Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise die oben angegebenen

Bedingungen nicht überschreiten sollten, obwohl die Rekonstitution unter kontrollierten undvalidierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

Kühl lagern und transportieren (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

Den Beutel in der Aluminiumhülle aufbewahren, um den Inhalt vor Aktivierung zu schützen.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

TEPADINA 200 mg

TEPADINA wird als Zweikammerbeutel geliefert, der in der einen Kammer 200 mg Pulver und in deranderen Kammer 200 ml isotonische Natriumchlorid-Injektionslösung enthält.

TEPADINA 400 mg

TEPADINA wird als Zweikammerbeutel geliefert, der in der einen Kammer 400 mg Pulver und in deranderen Kammer 400 ml isotonische Natriumchlorid-Injektionslösung enthält.

Der Beutel mit TEPADINA 200 mg und 400 mg besteht aus einem mehrschichtigen Polyolefin/Styrol-

Blockcopolymer und ist mit drei Anschlüssen aus dem gleichen Polyolefin/Styrol-Material versehen,die mit verschiedenen Verschlusssystemen ausgestattet sind:

- Twist-Off-Anschluss (Polypropylen oder thermoplastisches Elastomer);

- Anschluss mit manipulationssicherer Kappe, bestehend aus einem Luer-Lock-Verschluss(Silikon/Polykarbonat) und einer Verschlusskappe (Polypropylen);

- Blindanschluss, der nur während der Herstellung (Gefriertrocknung) verwendet wird,bestehend aus Polypropylen mit Gefriertrocknungsstopfen aus Chlorobutyl, verschlossen mit

Flip-Off-Kappe aus Aluminium.

Jeder Beutel ist in einer Aluminiumhülle verpackt.

Packungsgröße: 1 Beutel.

Zubereitung von TEPADINA

Die einschlägigen Vorschriften für die Handhabung und Entsorgung von Zytostatika müssen beachtetwerden. Sämtliche Zubereitungsschritte erfordern eine streng aseptische Arbeitsweise, vorzugsweisean einer Sicherheitswerkbank mit vertikaler Laminarströmung.

Wie andere Zytostatika müssen TEPADINA-Lösungen vorsichtig gehandhabt und zubereitet werden,um versehentlichen Kontakt mit Haut oder Schleimhäuten zu vermeiden. Bei versehentlichem Kontaktmit Thiotepa kann es zu lokalen Reaktionen kommen. Es wird empfohlen, bei der Zubereitung der

Infusionslösung Handschuhe zu tragen. Falls die Thiotepa-Lösung versehentlich auf die Haut gelangt,muss die betroffene Hautstelle sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Falls

Thiotepa versehentlich mit Schleimhaut in Kontakt kommt, muss diese gründlich mit Wasser gespültwerden.

Aktivierung und Rekonstitution

TEPADINA beutel muss mit isotonischer Natriumchlorid-Injektionslösung rekonstituiert werden. Dieendgültige rekonstituierte Lösung erhält man, nachdem die trennbare Versiegelung des

Zweikammerbeutels geöffnet wurde und der Inhalt (Pulver und Lösungsmittel) bis zur vollständigen

Auflösung des Pulvers gemischt wurde.

Nach Rekonstitution mit dem Lösungsmittel enthält jeder ml Lösung 1 mg Thiotepa.

Nur farblose Lösungen ohne erkennbare Partikel dürfen verwendet werden.

Dosisanpassungen, die entsprechend der Dosierung (Abschnitt 4.2) berechnet wurden

TEPADINA 200 mg

Um sicherzustellen, dass die korrekte Dosis verabreicht wird, muss unter Umständen eine Anpassungvorgenommen werden, indem Lösung wie folgt entnommen oder hinzugefügt wird:

- Entnahme (wenn die benötigte Dosis weniger als 200 mg ist)

Entnehmen Sie je nach Bedarf das entsprechende Volumen der rekonstituierten Lösung(1 mg/ml) mit einer graduierten Spritze an dem Luer-Anschluss (Schritt 5 der Hinweise für den

Gebrauch in der Packungsbeilage) oder stellen Sie eine Infusionspumpe auf die zuverabreichende Menge des Arzneimittels in ml ein;

- Zugabe (wenn die benötigte Dosis mehr als 200 mg ist)

Das entsprechende Volumen der rekonstituierten Lösung aus TEPADINA 15 mg- oder 100 mg-

Durchstechflaschen (10 mg/ml) sollte durch den dafür vorgesehenen Luer-Anschluss in den

Infusionsbeutel von TEPADINA 200 mg überführt werden (Schritt 5 der Hinweise für den

Gebrauch in der Packungsbeilage).

TEPADINA 400 mg

Um sicherzustellen, dass die korrekte Dosis verabreicht wird, muss unter Umständen eine Anpassungvorgenommen werden, indem Lösung wie folgt entnommen oder hinzugefügt wird:

- Entnahme (wenn die benötigte Dosis weniger als 400 mg ist)

Entnehmen Sie je nach Bedarf das entsprechende Volumen der rekonstituierten Lösung(1 mg/ml) mit einer graduierten Spritze an dem Luer-Anschluss (Schritt 5 der Hinweise für den

Gebrauch in der Packungsbeilage) oder stellen Sie eine Infusionspumpe auf die zuverabreichende Menge des Arzneimittels in ml ein;

- Zugabe (wenn die benötigte Dosis mehr als 400 mg ist)

Das entsprechende Volumen der rekonstituierten Lösung aus TEPADINA 15 mg- oder 100 mg-

Durchstechflaschen (10 mg/ml) sollte durch den dafür vorgesehenen Luer-Anschluss in den

Infusionsbeutel von TEPADINA 400 mg überführt werden (Schritt 5 der Hinweise für den

Gebrauch in der Packungsbeilage).

Die Infusionslösung TEPADINA sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel überprüft werden.

Lösungen, welche Fällungsprodukte enthalten, müssen verworfen werden.

Vor und nach jeder Infusion sollte der Verweilkatheter mit etwa 5 ml isotonischer

Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%) für Injektionszwecke gespült werden.

Die Infusionslösung muss Patienten über ein Infusionsbesteck mit einem 0,2-µm-Inline-Filterverabreicht werden. Die Filterung verändert nicht den Wirkstoffgehalt der Lösung.

TEPADINA ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

ADIENNE S.r.l. S.U.

Via Galileo Galilei, 1920867 Caponago (MB) Italien

Tel: +39-02 40700445adienne@adienne.com

EU/1/10/622/003

EU/1/10/622/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. März 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. November 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur unter http://www.ema.europa.eu verfügbar.