TENOFOVIR DISOPROXIL MYLAN 245mg tablets merkblatt medikamente

Tenofovirdisoproxil Viatris 245 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Maleat).

Jede Tablette enthält 155 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Hellblaue, runde, bikonvexe Filmtabletten, 12,20  0,20 mm Durchmesser, mit der Prägung 'TN245“auf der einen Seite und 'M“ auf der anderen Seite.

Tenofovirdisoproxil 245 mg Filmtabletten werden in Kombination mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener angewendet.

Bei Erwachsenen basiert der Beleg des klinischen Nutzens von Tenofovirdisoproxil zur Behandlungeiner HIV-1-Infektion auf Ergebnissen einer Studie bei nicht vorbehandelten Patienten, einschließlich

Patienten mit einer hohen Viruslast (> 100.000 Kopien/ml), und Studien bei antiretroviralvorbehandelten Patienten mit frühem virologischem Versagen (< 10.000 Kopien/ml, bei den meisten

Patienten < 5.000 Kopien/ml). Tenofovirdisoproxil wurde von den vorbehandelten Patienten dabeizusätzlich zu einer stabilen antiretroviralen Kombinationstherapie (hauptsächlich Dreifach-

Kombination) eingenommen.

Tenofovirdisoproxil 245 mg Filmtabletten werden auch zur Behandlung HIV-1-infizierter

Jugendlicher im Alter von 12 bis < 18 Jahren angewendet, bei denen der Einsatz von First-Line-

Arzneimitteln aufgrund einer Resistenz gegenüber NRTI oder aufgrund von Unverträglichkeitenausgeschlossen ist.

Die Entscheidung für Tenofovirdisoproxil zur Behandlung von antiretroviral vorbehandelten Patientenmit HIV-1-Infektion sollte auf viralen Resistenztests und/oder der Behandlungshistorie der einzelnen

Patienten basieren.

Tenofovirdisoproxil 245 mg Filmtabletten werden angewendet für die Behandlung chronischer

Hepatitis B bei Erwachsenen mit:

* kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation, dauerhafterhöhten Alaninaminotransferase- (ALT-)Werten im Serum und histologischem Nachweis eineraktiven Entzündung und/oder Fibrose (siehe Abschnitt 5.1).

* nachgewiesenem Lamivudin-resistenten Hepatitis-B-Virus (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

* dekompensierter Lebererkrankung (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.1).

Tenofovirdisoproxil 245 mg Filmtabletten werden angewendet für die Behandlung chronischer

Hepatitis B bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit:

* kompensierter Lebererkrankung und nachgewiesener immunaktiver Erkrankung, d. h. aktiverviraler Replikation, dauerhaft erhöhten Serum-ALT-Werten oder histologischem Nachweiseiner mäßigen bis schweren Entzündung und/oder Fibrose. Hinsichtlich der Entscheidung zur

Einleitung der Behandlung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4, pct. 4.8 und 5.1.

Die Therapie soll nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektionund/oder der chronischen Hepatitis B erfahren ist.

Die empfohlene Dosis Tenofovirdisoproxil für die Behandlung von HIV oder chronischer Hepatitis Bist 245 mg (eine Tablette) einmal täglich, zu einer Mahlzeit eingenommen.

Die Entscheidung zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen sollte unter sorgfältiger Betrachtungder individuellen Bedürfnisse des Patienten und unter Berücksichtigung der aktuellen

Therapieleitlinien für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen einschließlich histologischer

Ausgangsbefunde erfolgen. Der Nutzen einer langfristigen virologischen Suppression bei fortlaufender

Behandlung muss gegen die Risiken abgewogen werden, die mit einer verlängerten Behandlung im

Zusammenhang stehen, u. a. die Entstehung eines resistenten Hepatitis-B-Virus und die

Unsicherheiten in Bezug auf die langfristigen Auswirkungen von Knochen- und Nierentoxizität (siehe

Abschnitt 4.4).

Vor Beginn der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit kompensierter Lebererkrankungaufgrund einer HBeAg-positiven chronischen Hepatitis B sollten die Serum-ALT-Wertemindestens6 Monate lang dauerhaft erhöht sein; bei Patienten mit HBeAg-negativer Erkrankungmindestens 12 Monate lang.

Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt. Eine Beendigung der Behandlung kann wienachfolgend beschrieben in Erwägung gezogen werden:

- Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 12 Monatenach einer bestätigten HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit

Nachweis von anti-HBe-Ak in zwei aufeinanderfolgenden Serumproben im Abstand vonmindestens 3-6 Monaten) oder bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem Verlust der

Wirksamkeit (siehe Abschnitt 4.4) durchgeführt werden. Die ALT- und HBV-DNA-Werte im

Serum sollten nach Beendigung der Behandlung regelmäßig untersucht werden, um einenspäteren virologischen Rückfall zu erkennen.

- Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zu einer

HBs-Serokonversion oder bis zu einem nachgewiesenen Verlust der Wirksamkeit durchgeführtwerden. Ein Absetzen der Behandlung kann auch erwogen werden, wenn eine stabilevirologische Suppression erreicht wurde (d. h. über mindestens 3 Jahre), vorausgesetzt, dass die

ALT- und HBV-DNA-Werte im Serum nach Beendigung der Behandlung regelmäßiguntersucht werden, um einen späteren virologischen Rückfall zu erkennen. Bei einerlängerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eine regelmäßige Überprüfungdes Behandlungsschemas empfohlen, um sicherzustellen, dass die gewählte Behandlung für den

Patienten weiterhin angemessen ist.

Bei erwachsenen Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird nicht empfohlen,die Behandlung zu beenden.

Wenn eine feste Darreichungsform zur Behandlung der HIV-1-Infektion und der chronischen

Hepatitis B bei Erwachsenen nicht geeignet ist, ist die Verfügbarkeit anderer geeigneter

Formulierungen zu prüfen.

Tenofovirdisoproxil Viatris ist nur als 245 mg Filmtabletten erhältlich. Gegebenenfalls ist die

Verfügbarkeit anderer geeigneter Formulierungen zu prüfen.

HIV-1: Bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren und einem Körpergewicht ≥ 35 kg beträgtdie empfohlene Dosis Tenofovirdisoproxil 245 mg (eine Tablette) einmal täglich, zu einer Mahlzeiteingenommen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Reduzierte Dosen Tenofovirdisoproxil werden zur Behandlung HIV-1-infizierter pädiatrischer

Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren angewendet. Da Tenofovirdisoproxil Viatris nur als 245 mg

Filmtabletten erhältlich sind, sind sie zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis< 12 Jahren nicht geeignet. Gegebenenfalls ist die Verfügbarkeit anderer geeigneter Formulierungenzu prüfen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei HIV-1-infizierten Kindern im Alter vonunter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Chronische Hepatitis B: Bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren und einem Körpergewicht≥ 35 kg beträgt die empfohlene Dosis Tenofovirdisoproxil 245 mg (eine Tablette) einmal täglich, zueiner Mahlzeit eingenommen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die optimale Behandlungsdauer istzurzeit nicht bekannt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Kindern mit chronischer Hepatitis B im

Alter von 2 bis < 12 Jahren oder einem Gewicht < 35 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Wenn eine feste Darreichungsform zur Behandlung der HIV-1-Infektion und der chronischen

Hepatitis B bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren nicht geeignet ist, ist die Verfügbarkeitanderer geeigneter Formulierungen zu prüfen.

Wenn ein Patient die Einnahme von Tenofovirdisoproxil um bis zu 12 Stunden gegenüber dergewohnten Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich zu einer Mahlzeitnachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von

Tenofovirdisoproxil um mehr als 12 Stunden versäumt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollteer die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Tenofovirdisoproxil erbricht, sollteer eine weitere Tablette einnehmen. Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von

Tenofovirdisoproxil erbricht, ist keine weitere Dosis erforderlich.

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahre erlauben (siehe

Abschnitt 4.4).

Tenofovir wird über die Niere eliminiert, und die Exposition gegenüber Tenofovir steigt bei Patientenmit Nierenfunktionsstörungen.

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei erwachsenen

Patienten mit mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min)vor. Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance50-80 ml/min) wurden nicht evaluiert. Tenofovirdisoproxil sollte deshalb bei erwachsenen Patientenmit Nierenfunktionsstörung nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung dasmögliche Risiko überwiegt. Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/mineinschließlich hämodialysepflichtiger Patienten wird empfohlen, Tenofovirdisoproxil 33 mg/g

Granulat zu verwenden, damit diese Patienten eine reduzierte tägliche Dosis von Tenofovirdisoproxilerhalten können.

Begrenzte Daten aus klinischen Studien unterstützen die einmal tägliche Dosierung von 245 mg

Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung.

Mittelgradige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min)

Da die Verabreichung reduzierter Dosen mit der 245 mg Tablette nicht möglich ist, sind verlängerte

Dosierungsintervalle bei Anwendung der 245 mg Filmtabletten denkbar. Eine Anwendung von245 mg Tenofovirdisoproxil alle 48 Stunden ist möglich. Dies basiert auf der Modellierung vonpharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe bei HIV-negativen und nicht-HBV-infizierten

Probanden mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen, einschließlich terminaler

Niereninsuffizienz mit Hämodialyse-Pflichtigkeit, wurde aber nicht durch Daten aus klinischen

Studien bestätigt. Deshalb sollten bei diesen Patienten das klinische Ansprechen auf die Behandlungsowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und hämodialysepflichtige

Patienten

Aufgrund des Fehlens alternativer Tablettenstärken ist eine adäquate Dosisanpassung nicht möglich.

Eine Anwendung ist daher bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen. Falls keine alternative

Therapiemöglichkeit besteht, können verlängerte Dosierungsintervalle wie folgt angewendet werden:

Schwere Nierenfunktionsstörung: 245 mg Tenofovirdisoproxil können alle 72-96 Stunden angewendetwerden (Dosierung: zweimal wöchentlich).

Hämodialysepflichtige Patienten: 245 mg Tenofovirdisoproxil können alle 7 Tage im Anschluss aneine Hämodialyse-Sitzung angewendet werden*.

Diese Anpassungen des Dosierungsintervalls beruhen nicht auf Daten aus klinischen Studien.

Simulationen zeigen, dass die verlängerten Dosierungsintervalle bei Anwendung der

Tenofovirdisoproxil 245 mg Filmtabletten möglicherweise nicht optimal sind und zu einer erhöhten

Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnten. Deshalb müssen das klinische Ansprechenund die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

* Im Allgemeinen eine Dosis pro Woche, wobei von wöchentlich drei Hämodialyse-Sitzungen vonjeweils ca. 4 Stunden Dauer ausgegangen wird bzw. nach Abschluss einer Hämodialyse von12 Stunden Dauer.

Für Patienten, die keine Hämodialyse erhalten und eine Kreatinin-Clearance < 10 ml/min aufweisen,konnten keine Dosisempfehlungen aufgestellt werden.

Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei pädiatrischen Patienten mit einer

Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Wenn Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, mit oder ohne HIV-Koinfektion,abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hinüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tenofovirdisoproxil Viatris Tabletten sollten einmal täglich zu einer Mahlzeit eingenommen werden.

Ausnahmsweise können Tenofovirdisoproxil Viatris 245 mg Filmtabletten jedoch nach Auflösen der

Tablette in mindestens 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Allen HBV-infizierten Patienten sollte angeboten werden, einen Test auf HIV-Antikörper durchführenzu lassen, bevor sie mit der Tenofovirdisoproxil-Therapie beginnen (siehe unten Koinfektion mit

HIV-1 und Hepatitis B).

Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass Tenofovirdisoproxil das Risiko einer

HBV-Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindert. Esmüssen weiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

- Tenofovirdisoproxil Viatris darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendetwerden, die Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid enthalten.

- Tenofovirdisoproxil Viatris darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

- Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.5).

Im Rahmen einer Kombinationstherapie aus Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir odermit Lamivudin und Didanosin, in der jeweils alle drei Substanzen einmal täglich gegeben wurden,kam es bei HIV-Patienten zu einer hohen Rate an frühem virologischem Versagen und

Resistenzentwicklung.

Tenofovir wird hauptsächlich renal eliminiert. Nierenversagen, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes

Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) wurdenin der klinischen Praxis im Zusammenhang mit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit

Tenofovirdisoproxil zu berechnen und die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat)bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen,nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen. Bei Patienten mit einem

Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktionerforderlich.

Bei allen mit Tenofovirdisoproxil behandelten erwachsenen Patienten mit einem

Serumphosphatspiegel von < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten

Kreatinin-Clearance sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden.

Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der

Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe Proximale Tubulopathie in Abschnitt 4.8). Beierwachsenen Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf < 50 ml/min oder die

Serumphosphat-Konzentration auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte außerdem eine

Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden. Für den Fall, dass die

Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollteebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel(z. B. Aminoglycoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofoviroder Interleukin-2) sollte die Anwendung von Tenofovirdisoproxil vermieden werden. Ist diegleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar,sollte die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit

Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung vonhochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs)berichtet. Falls Tenofovirdisoproxil gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die

Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistatgeboosterten Proteasehemmer erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörungberichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich(siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte diegleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit einem geboosterten Proteasehemmer sorgfältiggeprüft werden.

Tenofovirdisoproxil wurde klinisch nicht bei Patienten untersucht, die Arzneimittel erhielten, welcheüber denselben renalen Stoffwechselweg, einschließlich der Transportproteine human organic aniontransporter (hOAT) 1 und 3 oder MRP 4, sezerniert werden (z. B. Cidofovir, ein bekanntermaßennephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretionund teilweise für die renale Ausscheidung von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein.

Infolgedessen könnte sich die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel, welche über denselben renalen

Stoffwechselweg, einschließlich der Transportproteine hOAT 1 und 3 oder MRP 4, sezerniert werdenverändern, wenn sie zusammen angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittelwird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In letzterem Fall sollte aber die

Nierenfunktion wöchentlich überprüft werden (siehe Abschnitt 4.5).

Das renale Sicherheitsprofil für Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr begrenztem Umfang beierwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) untersucht.

Erwachsene Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, einschließlichhämodialysepflichtige Patienten

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung vor. Tenofovirdisoproxil sollte deshalb nur eingesetzt werden, wenn dermögliche Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko überwiegt. Bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und bei hämodialysepflichtigen Patientenwird die Anwendung von Tenofovirdisoproxil nicht empfohlen. Wenn keine alternative

Therapiemöglichkeit besteht, muss das Dosisintervall angepasst werden und die Nierenfunktion sollteengmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wirkung auf die Knochen

Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde

Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sindmöglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathieassoziiert (siehe Abschnitt 4.8).

In randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 144 Wochen wurde bei

HIV- oder HBV-infizierten Patienten im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxil ein Absinken der

Knochenmineraldichte (BMD, bone mineral density) beobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Diese

Abnahmen der BMD besserten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das größte Absinken der BMD bei

Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einengeboosterten Proteasehemmer beinhaltete.

Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten

Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das

Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose oder mit Knochenfrakturen in der Anamnesealternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische

Beratung eingeholt werden.

Wirkung auf die Nieren und Knochen bei Kindern und Jugendlichen

Langzeiteffekte der Knochen- und Nierentoxizität sind bislang unzureichend geklärt. Darüber hinausist die Nierentoxizität nicht mit völliger Sicherheit reversibel. Deshalb wird ein multidisziplinärer

Ansatz empfohlen, um in jedem Einzelfall Nutzen und Risiko einer Behandlung gegeneinanderabzuwägen, eine geeignete Überwachung während der Behandlung zu bestimmen (einschließlich der

Entscheidung zum Absetzen der Behandlung) und die Notwendigkeit einer Supplementierung zuprüfen.

In der klinischen Studie GS-US-104-0352 wurde bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im

Alter von 2 bis < 12 Jahren über renale Nebenwirkungen berichtet, die mit einer proximalen renalen

Tubulopathie zu vereinbaren waren (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Wie bei Erwachsenen sollte die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat-

Konzentration) vor Beginn der Therapie bestimmt und während der Behandlung überwacht werden(siehe oben).

Bei allen mit Tenofovirdisoproxil behandelten pädiatrischen Patienten mit einem bestätigten

Serumphosphatspiegel von < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Wocheerneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der

Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe Proximale

Tubulopathie in Abschnitt 4.8). Bei vermuteten oder nachgewiesenen Nierenanomalien sollte der Rateines Nephrologen eingeholt werden, um über eine Unterbrechung der Behandlung mit

Tenofovirdisoproxil zu entscheiden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt,ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapiemit Tenofovirdisoproxil erwogen werden.

Es gelten dieselben Empfehlungen wie für Erwachsene (siehe oben).

Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei pädiatrischen Patienten mit einer

Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Eine Behandlung mit

Tenofovirdisoproxil sollte bei pädiatrischen Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nichtbegonnen werden und bei pädiatrischen Patienten, die während der Behandlung mit

Tenofovirdisoproxil eine Nierenfunktionsstörung entwickeln, abgebrochen werden.

Wirkung auf die Knochen

Tenofovirdisoproxil kann eine Verminderung der BMD verursachen. Die Auswirkungen dieser

Änderungen der BMD in Verbindung mit Tenofovirdisoproxil auf die langfristige Gesundheit der

Knochen und das zukünftige Fraktur-Risiko sind nicht geklärt (siehe Abschnitt 5.1).

Werden bei pädiatrischen Patienten Knochenanomalien nachgewiesen oder vermutet, sollte der Rateines Endokrinologen und/oder Nephrologen eingeholt werden.

Lebererkrankung

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei lebertransplantierten Patienten sind sehr begrenzt.

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei

HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und einem

Child-Pugh-Turcotte-Score (CPT-Score) > 9 vor. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für das

Auftreten schwerer hepatischer oder renaler Nebenwirkungen haben. Daher sollten bei dieser

Patientengruppe die Leber-, Gallen- und Nierenwerte engmaschig überwacht werden.

Exazerbationen der Hepatitis

Entzündungsschübe während der Behandlung: Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis Bsind relativ häufig und durch einen vorübergehenden Anstieg des Serumspiegels der

Alaninaminotransferase (ALT) charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann der

ALT-Spiegel bei manchen Patienten ansteigen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit kompensierter

Lebererkrankung waren die erhöhten ALT-Spiegel im Serum im Allgemeinen nicht von einem

Anstieg der Bilirubinkonzentrationen im Serum oder einer Dekompensation begleitet. Patienten mit

Leberzirrhose tragen ein höheres Risiko für eine Dekompensation nach einer Hepatitis-Exazerbationund sollten deshalb während der Therapie engmaschig überwacht werden.

Entzündungsschübe nach Beendigung der Behandlung: Akute Exazerbationen der Hepatitis wurdenauch bei Patienten berichtet, die die Hepatitis-B-Therapie beendet haben. Hepatitis-Exazerbationennach der Behandlung gehen gewöhnlich mit einem Anstieg der HBV-DNA einher und die meisten

Fälle scheinen selbst-limitierend zu verlaufen. Es wurden jedoch schwere Exazerbationen,einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die Leberfunktion sollte nach Beendigungder Hepatitis-B-Therapie mindestens 6 Monate durch wiederholte klinische- und

Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der

Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zu einer Dekompensationführen kann.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sind Hepatitis-Exazerbationen besonders kritischund verlaufen manchmal tödlich.

Koinfektion mit Hepatitis C oder D: Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Tenofovir bei

Patienten vor, die mit dem Hepatitis C oder D-Virus koinfiziert sind.

Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B: Wegen des Risikos einer Resistenzentwicklung der HI-Virensollte Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten nur als Teil einer angemessenenantiretroviralen Kombinationstherapie angewendet werden. Bei Patienten mit bestehender

Leberfunktionsstörung, einschließlich einer chronischen aktiven Hepatitis, kommt es während einerantiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger zu Anomalien der Leberfunktion. Diese

Patienten sollten gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Zeigen diese Patienten Anzeicheneiner Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss erwogen werden, die Behandlung zu unterbrechenoder zu beenden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass Anstiege der ALT-Werte als Teil desantiviralen Therapieansprechens unter Tenofovir angesehen werden können, siehe oben unter

Exazerbationen der Hepatitis.

Verabreichung mit bestimmten Hepatitis C-Virostatika

Bei der gemeinsamen Verabreichung von Tenofovirdisoproxil mit Ledipasvir/Sofosbuvir,

Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhöhten sich nachweislich die

Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die

Tenofovirdisoproxil und einen pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (Ritonavir oder Cobicistat)enthielt. Im Umfeld von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw.

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker wurde die

Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil nicht bestätigt. Die möglichen Risiken und Vorteile einergemeinsamen Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw.

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Tenofovirdisoproxil in Verbindung mit einem geboosterten

HIV-Proteaseinhibitor (z. B. Atazanavir oder Darunavir) müssen abgewogen werden, vor allem bei

Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Tenofovirdisoproxilzusammen mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw.

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, müssenauf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaßebeeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen

Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in uteround/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafenüberwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.

Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibendsind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber

Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befundeunbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss aufdie derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie beischwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomenführt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach

Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oderlokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes

Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von

Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arztaufzusuchen.

Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten im Alter von über 65 Jahren wurde nichtuntersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der

Behandlung dieser Patientengruppe mit Tenofovirdisoproxil Vorsicht geboten.

Tenofovirdisoproxil Viatris 245 mg Filmtabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit derseltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-

Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Geht man von In-vitro-Test-Ergebnissen und den bekannten Eliminationswegen von Tenofovir aus, istdas Potential für CYP450-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Tenofovir und anderen

Arzneimitteln gering.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Tenofovirdisoproxil Viatris darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die

Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid enthalten.

Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4 und Tabelle 1).

Arzneimittel, die über die Niere ausgeschieden werden

Da Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Anwendungvon Tenofovirdisoproxil und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder um die aktivetubuläre Sekretion über die Transportproteine hOAT 1, hOAT 3 oder MRP 4 (z. B. Cidofovir)konkurrieren, die Serumkonzentration von Tenofovir und/oder dem gleichzeitig angewendeten

Arzneimittel erhöhen.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z. B.

aber nicht ausschließlich Aminoglycosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin,

Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 sollte die Anwendung von Tenofovirdisoproxil vermiedenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte diese engmaschig überwacht werden,wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet wird.

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln sind in Tabelle 1aufgeführt, wobei '↑“ einen Anstieg bedeutet, '↓“ eine Abnahme, '↔“ keine Veränderung, 'b.i.d.“zweimal täglich und 'q.d.“ einmal täglich.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung(Dosis in mg) Mittlere prozentuale mit 245 mg

Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Tenofovirdisoproxil

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale Arzneimittel

Proteasehemmer

Atazanavir/Ritonavir Atazanavir: Eine Dosisanpassung wird(300 q.d./100 q.d.) AUC: ↓ 25% nicht empfohlen. Höhere

Cmax: ↓ 28% Tenofovir-Konzentrationen

Cmin: ↓ 26% könnten

Tenofovir: Tenofovir-assoziierte

AUC: ↑ 37% Nebenwirkungen, darunter

Cmax: ↑ 34% Nierenfunktionsstörungen,

Cmin: ↑ 29% verstärken. Die

Nierenfunktion sollteengmaschig überwachtwerden (siehe

Abschnitt 4.4).

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir: Eine Dosisanpassung wird(400 b.i.d./100 b.i.d.) Kein signifikanter Effekt auf die nicht empfohlen. Höhere

PK-Parameter von Tenofovir-Konzentrationen

Lopinavir/Ritonavir. könnten

Tenofovir: Tenofovir-assoziierte

AUC: ↑ 32% Nebenwirkungen, darunter

Cmax: ↔ Nierenfunktionsstörungen,

Cmin: ↑ 51% verstärken. Die

Nierenfunktion sollteengmaschig überwachtwerden (siehe

Abschnitt 4.4).

Darunavir/Ritonavir Darunavir: Eine Dosisanpassung wird(300/100 b.i.d.) Kein signifikanter Effekt auf die nicht empfohlen. Höhere

PK-Parameter von Tenofovir-Konzentrationen

Darunavir/Ritonavir. könnten

Tenofovir: Tenofovir-assoziierte

AUC: ↑ 22% Nebenwirkungen, darunter

Cmin: ↑ 37% Nierenfunktionsstörungen,verstärken. Die

Nierenfunktion sollteengmaschig überwachtwerden (siehe

Abschnitt 4.4).

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung(Dosis in mg) Mittlere prozentuale mit 245 mg

Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Tenofovirdisoproxil

NRTIs

Didanosin Die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige

Tenofovirdisoproxil und Didanosin Anwendung vonführt zu einem Anstieg der Tenofovirdisoproxil undsystemischen Exposition gegenüber Didanosin wird nicht

Didanosin um 40-60%. empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Eine erhöhte systemische

Exposition gegenüber

Didanosin kann das Risikofür Didanosin-bedingte

Nebenwirkungen erhöhen.

Selten wurde über

Pankreatitis und

Laktatazidose, die mituntertödlich verlaufen, berichtet.

Die gleichzeitige

Anwendung von

Tenofovirdisoproxil und

Didanosin mit einer Dosisvon 400 mg täglich war miteiner signifikanten

Abnahme der CD4-Zellzahlassoziiert: Diese istmöglicherweise durch eineintrazelluläre Interaktionverursacht, die zu einem

Anstieg anphosphoryliertem (d. h.

aktivem) Didanosin führte.

Wurde eine auf 250 mgverringerte Dosis von

Didanosin gleichzeitig mit

Tenofovirdisoproxil zur

Behandlung der

HIV-1-Infektionangewendet, wurde beiverschiedenen untersuchten

Kombinationen eine hohe

Rate an virologischem

Versagen berichtet.

Adefovirdipivoxil AUC: ↔ Tenofovirdisoproxil darf

Cmax: ↔ nicht gleichzeitig mit

Adefovirdipivoxilangewendet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung(Dosis in mg) Mittlere prozentuale mit 245 mg

Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Tenofovirdisoproxil

Entecavir AUC: ↔ Keine klinisch signifikanten

Cmax: ↔ pharmakokinetischen

Wechselwirkungen beigleichzeitiger Anwendungvon Tenofovirdisoproxilmit Entecavir.

Virostatika gegen das Hepatitis-C-Virus

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Erhöhte(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↑ 96% Plasmakonzentrationen von

Atazanavir/Ritonavir Cmax: ↑ 68% Tenofovir, bedingt durch(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmin: ↑ 118% eine gemeinsame

Emtricitabin/ Verabreichung von

Tenofovirdisoproxil Sofosbuvir: Tenofovirdisoproxil,(200 mg/245 mg q.d.)1 AUC: ↔ Ledipasvir/Sofosbuvir und

Cmax: ↔ Atazanavir/Ritonavirkönnen verstärkt zu mit

GS-3310072: Tenofovirdisoproxil

AUC: ↔ assoziierten

Cmax: ↔ Nebenwirkungen führen,

Cmin: ↑ 42% einschließlich

Atazanavir: Die Unbedenklichkeit von

AUC: ↔ Tenofovirdisoproxil bei

Cmax: ↔ Verabreichung mit

Cmin: ↑ 63% Ledipasvir/Sofosbuvir undeinem pharmakokinetischen

Ritonavir: Wirkungsverstärker (z. B.

AUC: ↔ Ritonavir oder Cobicistat)

Cmax: ↔ wurde nicht bestätigt.

Cmin: ↑ 45%

Wenn keine Alternativen

Emtricitabin: zur Verfügung stehen, sollte

AUC: ↔ diese Kombination mit

Cmax: ↔ Vorsicht und unter

Cmin: ↔ engmaschiger

Überwachung der

Tenofovir: Nierenfunktion angewendet

AUC: ↔ werden (siehe

Cmax: ↑ 47% Abschnitt 4.4).

Cmin: ↑ 47%

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung(Dosis in mg) Mittlere prozentuale mit 245 mg

Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Tenofovirdisoproxil

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Erhöhte(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ Plasmakonzentrationen von

Darunavir/Ritonavir Cmax: ↔ Tenofovir, bedingt durch(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmin: ↔ eine gemeinsame

Emtricitabin/ Verabreichung von

Tenofovirdisoproxil Sofosbuvir: Tenofovirdisoproxil,(200 mg/245 mg q.d.)1 AUC: ↓ 27% Ledipasvir/Sofosbuvir und

Cmax: ↓ 37% Darunavir /Ritonavirkönnen verstärkt zu mit

GS-3310072: Tenofovirdisoproxil

AUC: ↔ assoziierten

Cmax: ↔ Nebenwirkungen führen,

Cmin: ↔ einschließlich

Darunavir: Die Unbedenklichkeit von

AUC: ↔ Tenofovirdisoproxil bei

Cmax: ↔ Verabreichung mit

Cmin: ↔ Ledipasvir/Sofosbuvir undeinem pharmakokinetischen

Ritonavir: Wirkungsverstärker (z. B.

AUC: ↔ Ritonavir oder Cobicistat)

Cmax: ↔ wurde nicht bestätigt.

Cmin: ↑ 48%

Wenn keine Alternativen

Emtricitabin: zur Verfügung stehen, sollte

AUC: ↔ diese Kombination mit

Cmax: ↔ Vorsicht und unter

Cmin: ↔ engmaschiger

Überwachung der

Tenofovir: Nierenfunktion angewendet

AUC: ↑ 50% werden (siehe

Cmax: ↑ 64% Abschnitt 4.4).

Cmin: ↑ 59%

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung(Dosis in mg) Mittlere prozentuale mit 245 mg

Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Tenofovirdisoproxil

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Eine Dosisanpassung wird(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34% nicht empfohlen. Höhere

Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↓ 34% Tenofovir-Konzentrationen

Tenofovirdisoproxil Cmin: ↓ 34% könnten(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Tenofovirdisoproxil-

Sofosbuvir: assoziierte

AUC: ↔ Nebenwirkungen, darunter

Cmax: ↔ Nierenfunktionsstörungen,verstärken. Die

GS-3310072: Nierenfunktion sollte

AUC: ↔ engmaschig überwacht

Cmax: ↔ werden (siehe

Cmin: ↔ Abschnitt 4.4).

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98%

Cmax: ↑ 79%

Cmin: ↑ 163%

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung(Dosis in mg) Mittlere prozentuale mit 245 mg

Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Tenofovirdisoproxil

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Eine Dosisanpassung wird(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ nicht empfohlen. Höhere

Emtricitabin/Rilpivirin/ Cmax: ↔ Tenofovir-Konzentrationen

Tenofovirdisoproxil Cmin: ↔ könnten(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Tenofovirdisoproxil-

Sofosbuvir: assoziierte

AUC: ↔ Nebenwirkungen, darunter

Cmax: ↔ Nierenfunktionsstörungen,verstärken. Die

GS-3310072: Nierenfunktion sollte

AUC: ↔ engmaschig überwacht

Cmax: ↔ werden (siehe

Cmin: ↔ Abschnitt 4.4).

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91%

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung(Dosis in mg) Mittlere prozentuale mit 245 mg

Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Tenofovirdisoproxil

Ledipasvir/Sofosbuvir Sofosbuvir: Eine Dosisanpassung wird(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ nicht empfohlen. Höhere

Dolutegravir (50 mg q.d.) + Cmax: ↔ Tenofovir-Konzentrationen

Emtricitabin/ könnten mit

Tenofovirdisoproxil GS-3310072 Tenofovirdisoproxil(200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ assoziierte

Cmax: ↔ Nebenwirkungen, darunter

Cmin: ↔ Nierenfunktionsstörungen,verstärken. Die

Ledipasvir: Nierenfunktion sollte

AUC: ↔ engmaschig überwacht

Cmax: ↔ werden (siehe Abschnitt

Cmin: ↔ 4.4).

Dolutegravir

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 65 %

Cmax: ↑ 61 %

Cmin: ↑ 115 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung(Dosis in mg) Mittlere prozentuale mit 245 mg

Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Erhöhte(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ Plasmakonzentrationen von

Atazanavir/Ritonavir Cmax: ↔ Tenofovir, bedingt durch(300 mg q.d./100 mg q.d.) + eine gleichzeitige

Emtricitabin/ GS-3310072: Anwendung von

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔ Tenofovirdisoproxil,(200 mg/245 mg q.d.) Cmax: ↔ Sofosbuvir/Velpatasvir und

Cmin: ↑ 42 % Atazanavir/Ritonavirkönnen verstärkt zu mit

Velpatasvir: Tenofovirdisoproxil

AUC: ↑ 142 % assoziierten

Cmax: ↑ 55 % Nebenwirkungen führen,

Cmin: ↑ 301 % einschließlich

Atazanavir: Die Unbedenklichkeit von

AUC: ↔ Tenofovirdisoproxil bei

Cmax: ↔ Anwendung mit

Cmin: ↑ 39 % Sofosbuvir/Velpatasvir undeinem pharmakokinetischen

Ritonavir: Wirkungsverstärker (z. B.

AUC: ↔ Ritonavir oder Cobicistat)

Cmax: ↔ wurde nicht bestätigt.

Cmin: ↑ 29 %

Diese Kombination sollte

Emtricitabin: mit Vorsicht und unter

AUC: ↔ engmaschiger

Cmax: ↔ Überwachung der

Cmin: ↔ Nierenfunktion angewendetwerden (siehe Abschnitt

Tenofovir: 4.4).

AUC: ↔

Cmax: ↑ 55 %

Cmin: ↑ 39 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung(Dosis in mg) Mittlere prozentuale mit 245 mg

Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Erhöhte(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓28 % Plasmakonzentrationen von

Darunavir/Ritonavir Cmax: ↓ 38 % Tenofovir, bedingt durch(800 mg q.d./100 mg q.d.) + eine gleichzeitige

Emtricitabin/ GS-3310072: Anwendung von

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔ Tenofovirdisoproxil,(200 mg/245 mg q.d.) Cmax: ↔ Sofosbuvir/Velpatasvir und

Cmin: ↔ Darunavir/Ritonavir könnenverstärkt zu mit

Velpatasvir: Tenofovirdisoproxil

AUC: ↔ assoziierten

Cmax: ↓ 24 % Nebenwirkungen führen,

Cmin: ↔ einschließlich

Darunavir: Die Unbedenklichkeit von

AUC: ↔ Tenofovirdisoproxil bei

Cmax: ↔ Anwendung mit

Cmin: ↔ Sofosbuvir/Velpatasvir undeinem pharmakokinetischen

Ritonavir: Wirkungsverstärker (z. B.

AUC: ↔ Ritonavir oder Cobicistat)

Cmax: ↔ wurde nicht bestätigt.

Cmin: ↔

Diese Kombination sollte

Emtricitabin: mit Vorsicht und unter

AUC: ↔ engmaschiger

Cmax: ↔ Überwachung der

Cmin: ↔ Nierenfunktion angewendetwerden (siehe Abschnitt

Tenofovir: 4.4).

AUC: ↑ 39 %

Cmax: ↑ 55 %

Cmin: ↑ 52 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung(Dosis in mg) Mittlere prozentuale mit 245 mg

Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Erhöhte(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 29 % Plasmakonzentrationen von

Lopinavir/Ritonavir Cmax: ↓ 41 % Tenofovir, bedingt durch(800 mg/200 mg q.d.) + eine gleichzeitige

Emtricitabin/ GS-3310072: Anwendung von

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔ Tenofovirdisoproxil,(200 mg/245 mg q.d.) Cmax: ↔ Sofosbuvir/Velpatasvir und

Cmin: ↔ Lopinavir/Ritonavir könnenverstärkt zu mit

Velpatasvir: Tenofovirdisoproxil

AUC: ↔ assoziierten

Cmax: ↓ 30 % Nebenwirkungen führen,

Cmin: ↑ 63 % einschließlich

Lopinavir: Die Unbedenklichkeit von

AUC: ↔ Tenofovirdisoproxil bei

Cmax: ↔ Anwendung mit

Cmin: ↔ Sofosbuvir/Velpatasvir undeinem pharmakokinetischen

Ritonavir: Wirkungsverstärker (z. B.

AUC: ↔ Ritonavir oder Cobicistat)

Cmax: ↔ wurde nicht bestätigt.

Cmin: ↔

Diese Kombination sollte

Emtricitabin: mit Vorsicht und unter

AUC: ↔ engmaschiger

Cmax: ↔ Überwachung der

Cmin: ↔ Nierenfunktion angewendetwerden (siehe Abschnitt

Tenofovir: 4.4).

AUC: ↔

Cmax: ↑ 42 %

Cmin: ↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung(Dosis in mg) Mittlere prozentuale mit 245 mg

Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Eine Dosisanpassung wird(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ nicht empfohlen. Höhere

Raltegravir (400 mg b.i.d) + Cmax: ↔ Tenofovir-Konzentrationen

Emtricitabin/ könnten mit

Tenofovirdisoproxil GS-3310072: Tenofovirdisoproxil(200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ assoziierte

Cmax: ↔ Nebenwirkungen, darunter

Cmin: ↔ Nierenfunktionsstörungen,verstärken. Die

Velpatasvir: Nierenfunktion sollte

AUC: ↔ engmaschig überwacht

Cmax: ↔ werden (siehe Abschnitt

Cmin: ↔ 4.4).

Raltegravir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 21 %

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 %

Cmax: ↑ 46 %

Cmin: ↑ 70 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung(Dosis in mg) Mittlere prozentuale mit 245 mg

Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Bei gleichzeitiger(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ Anwendung von

Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↑ 38 % Sofosbuvir/Velpatasvir und

Tenofovirdisoproxil Efavirenz ist davon(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072: auszugehen, dass die

AUC: ↔ Plasmakonzentrationen von

Cmax: ↔ Velpatasvir absinken. Die

Cmin: ↔ gleichzeitige Anwendungvon Sofosbuvir/Velpatasvir

Velpatasvir: und efavirenzhaltigen

AUC: ↓ 53 % Therapien wird nicht

Cmax: ↓ 47 % empfohlen.

Cmin: ↓ 57 %

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81 %

Cmax: ↑ 77 %

Cmin: ↑ 121 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung(Dosis in mg) Mittlere prozentuale mit 245 mg

Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Eine Dosisanpassung wird(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ nicht empfohlen. Höhere

Emtricitabin/Rilpivirin/ Cmax: ↔ Tenofovir-Konzentrationen

Tenofovirdisoproxil könnten mit(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) GS-3310072: Tenofovirdisoproxil

AUC: ↔ assoziierte

Cmax: ↔ Nebenwirkungen, darunter

Cmin: ↔ Nierenfunktionsstörungen,verstärken. Die

Velpatasvir: Nierenfunktion sollte

AUC: ↔ engmaschig überwacht

Cmax: ↔ werden (siehe Abschnitt

Cmin: ↔ 4.4).

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 %

Cmax: ↑ 44 %

Cmin: ↑ 84 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung(Dosis in mg) Mittlere prozentuale mit 245 mg

Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Sofosbuvir: Erhöhte

Voxilaprevir AUC: ↔ Plasmakonzentrationen von(400 mg/100 mg/ Cmax: ↓ 30 % Tenofovir, bedingt durch100 mg+100 mg q.d.)3 + Cmin: N/A eine gleichzeitige

Darunavir (800 mg q.d.) + Anwendung von

Ritonavir (100 mg q.d.) + GS-3310072: Tenofovirdisoproxil,

Emtricitabin/ AUC: ↔ Sofosbuvir/Velpatasvir/

Tenofovirdisoproxil Cmax:↔ Voxilaprevir und(200 mg/245 mg q.d.) Cmin: N/A Darunavir/Ritonavir könnenverstärkt zu mit

Velpatasvir: Tenofovirdisoproxil

AUC: ↔ assoziierten

Cmax: ↔ Nebenwirkungen,

Cmin: ↔ einschließlich

Nierenfunktionsstörungen,

Voxilaprevir: führen.

AUC: ↑ 143 % Die Unbedenklichkeit von

Cmax:↑ 72 % Tenofovirdisoproxil bei

Cmin: ↑ 300 % Anwendung mit

Sofosbuvir/Velpatasvir/

Darunavir: Voxilaprevir und einem

AUC: ↔ pharmakokinetischen

Cmax: ↔ Wirkungsverstärker (z. B.

Cmin: ↓ 34 % Ritonavir oder Cobicistat)wurde nicht bestätigt.

AUC: ↑ 45 %

Cmax: ↑ 60 % Diese Kombination sollte

Cmin: ↔ mit Vorsicht und unterengmaschiger

Emtricitabin: Überwachung der

AUC: ↔ Nierenfunktion angewendet

Cmax: ↔ werden (siehe

Cmin: ↔ Abschnitt 4.4).

Tenofovir:

AUC: ↑ 39 %

Cmax: ↑ 48 %

Cmin: ↑ 47 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung(Dosis in mg) Mittlere prozentuale mit 245 mg

Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir Sofosbuvir: Eine Dosisanpassung ist(400 mg q.d.) + AUC: ↔ nicht notwendig.

Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↓ 19%

Tenofovirdisoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23%

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25%

Cmin: ↔1 Die Daten stammen von einer gleichzeitigen Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir. Eine zeitversetzte

Verabreichung (12 Stunden Abstand) zeigte ähnliche Ergebnisse.2 Wichtigster zirkulierender Metabolit von Sofosbuvir.3 Studie, die mit zusätzlich 100 mg Voxilaprevir durchgeführt wurde, um eine bei HCV-infizierten Patientenerwartete Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.

Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Emtricitabin, Lamivudin, Indinavir,

Efavirenz, Nelfinavir, Saquinavir (Ritonavir geboostert), Methadon, Ribavirin, Rifampicin,

Tacrolimus oder dem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Ethinylestradiol zeigten sich keineklinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Tenofovirdisoproxil muss zu den Mahlzeiten eingenommen werden, da Nahrungsaufnahme die

Bioverfügbarkeit von Tenofovir erhöht (siehe Abschnitt 5.2).

Umfassende Erfahrungen an schwangeren Frauen (über 1.000 Schwangerschaftsausgänge) deutennicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit

Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Falls notwendig kann eine Anwendung von

Tenofovirdisoproxil während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

In der Fachliteratur wurde gezeigt, dass eine Exposition gegenüber Tenofovirdisoproxil im dritten

Trimester der Schwangerschaft das Risiko einer HBV-Übertragung von der Mutter auf das Kindverringert, wenn Müttern Tenofovirdisoproxil verabreicht wird, zusätzlich zur Verabreichung von

Hepatitis B-Immunglobulin und einer Hepatitis B-Impfung bei den Säuglingen.

In drei kontrollierten klinischen Studien erhielten insgesamt 327 Schwangere mit chronischer

HBV-Infektion ab der 28. bis 32. Schwangerschaftswoche durchgehend bis zu ein bis zwei Monatenach der Geburt einmal täglich Tenofovirdisoproxil (245 mg). Die Frauen und ihre Säuglinge wurdenbis zu 12 Monate nach der Entbindung weiter beobachtet. Diese Daten ergaben keine Warnsignalebezüglich der Sicherheit.

Im Allgemeinen kann eine Mutter mit Hepatitis B ihren Säugling stillen, wenn für das Neugeborenebei der Geburt angemessene Maßnahmen zur Hepatitis-B-Prävention ergriffen werden.

Tenofovir geht in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über und die Exposition von Säuglingenüber die Muttermilch wird als vernachlässigbar angesehen. Obwohl Langzeitdaten nur begrenztverfügbar sind, wurden keine Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen berichtet. HBV-infizierte

Mütter, die Tenofovirdisoproxil anwenden, dürfen stillen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte

Frauen nicht stillen.

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zum Einfluß von Tenofovirdisoproxil auf die Fertilität vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von

Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Dennoch sollten Patienten darüber informiert werden, dasswährend der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet wurde.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

HIV-1 und Hepatitis B: Bei mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten wurden in seltenen Fällen

Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen und gelegentliche Ereignisse proximaler renaler

Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom), manchmal mit nachfolgenden Knochenanomalien(selten beitragend zu Frakturen), berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten,die mit Tenofovirdisoproxil behandelt werden, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

HIV-1: Bei etwa einem Drittel der Patienten sind nach einer Kombinationsbehandlung mit

Tenofovirdisoproxil und anderen antiretroviralen Wirkstoffen Nebenwirkungen zu erwarten. Beidiesen Nebenwirkungen handelt es sich meist um leichte bis mittelgradige gastrointestinale

Beschwerden. Ungefähr 1% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten erwachsenen Patienten beendetedie Behandlung aufgrund von Magen-Darm-Beschwerden.

Hepatitis B: Bei etwa einem Viertel der Patienten sind nach einer Behandlung mit Tenofovirdisoproxil

Nebenwirkungen zu erwarten, die meisten davon in leichter Ausprägung. In klinischen Studien an

HBV-infizierten Patienten war die am häufigsten auftretende Nebenwirkung von Tenofovirdisoproxil

Übelkeit (5,4%).

Über akute Exazerbationen der Hepatitis wurde bei Patienten sowohl während der Behandlung alsauch nach Beendigung der Hepatitis-B-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Tenofovirdisoproxil basiert auf Sicherheitsdaten ausklinischen Studien sowie auf Erkenntnissen seit der Markteinführung. Sämtliche Nebenwirkungensind in Tabelle 2 gezeigt.

HIV-1 klinische Studien: Die Beurteilung der Nebenwirkungen aus klinischen Studiendaten zu HIV-1basiert auf Erfahrungen aus zwei Studien mit 653 vorbehandelten Patienten und einer doppelblindenkontrollierten Vergleichsstudie mit 600 nicht vorbehandelten Patienten. Die vorbehandelten Patientenwurden 24 Wochen mit Tenofovirdisoproxil (n = 443) oder mit Placebo (n = 210) jeweils in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelt. Die nicht vorbehandelten Patientenerhielten 144 Wochen lang Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 299) oder Stavudin (n = 301) in

Kombination mit Lamivudin und Efavirenz.

Klinische Studien zu Hepatitis B: Die Beurteilung der Nebenwirkungen aus klinischen Studiendaten zu

HBV basiert vorwiegend auf Erfahrungen aus zwei doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudien mit641 erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung, die48 Wochen lang einmal täglich mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 426) oder mit Adefovirdipivoxil10 mg (n = 215) behandelt wurden. Die Nebenwirkungen, die während der Weiterbehandlung über384 Wochen beobachtet wurden, waren konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil.

Im Anschluss an einen anfänglichen Rückgang um ungefähr -4,9 ml/min (nach der Cockcroft-Gault-

Formel) bzw. -3,9 ml/min/1,73 m2 (nach der MDRD-Formel [modification of diet in renal disease])nach den ersten 4 Behandlungswochen betrug die Rate der jährlichen Verschlechterung der

Nierenfunktion nach Studienbeginn bei Patienten unter Tenofovirdisoproxil -1,41 ml/min pro Jahr(nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. -0,74 ml/min/1,73 m2 pro Jahr (nach der MDRD-Formel).

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Das Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil bei

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten

Studie (GS-US-174-0108) beurteilt, in der erwachsene Patienten über 48 Wochen Tenofovirdisoproxil(n = 45) oder Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Entecavir (n = 22) erhielten.

Im Behandlungsarm mit Tenofovirdisoproxil brachen 7% der Patienten die Behandlung aufgrundeines unerwünschten Ereignisses ab; bei 9% der Patienten kam es bis Woche 48 zu einem bestätigten

Anstieg des Serumkreatinins um ≥ 0,5 mg/dl oder zu einem bestätigten Serumphosphatspiegel< 2 mg/dl; es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den kombinierten

Tenofovir-Gruppen und der Entecavir-Gruppe. Nach 168 Wochen zeigten 16% (7/45) aus der

Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 4% (2/45) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und14% (3/22) aus der Entecavir-Gruppe Unverträglichkeiten. 13% (6/45) aus der Tenofovirdisoproxil-

Gruppe, 13% (6/45) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 9% (2/22) aus der

Entecavir-Gruppe hatten einen bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um ≥ 0,5 mg/dl oder einenbestätigten Serumphosphatspiegel < 2 mg/dl.

Zu Woche 168 war die Rate der Todesfälle in der Patientenpopulation mit dekompensierter

Lebererkrankung 13% (6/45) in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 11% (5/45) in der Gruppe mit

Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 14% (3/22) in der Entecavir-Gruppe. Die Rate deshepatozellulären Karzinoms war 18% (8/45) in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 7% (3/45) in der

Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 9% (2/22) in der Entecavir-Gruppe.

Patienten mit einem hohen CPT-Score zu Studienbeginn hatten ein höheres Risiko für das Auftretenschwerer unerwünschter Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Lamivudin-resistenter chronischer Hepatitis B: In einer randomisierten, doppelblinden

Studie (GS-US-174-0121), in der 280 Lamivudin-resistente Patienten über 240 Wochen mit

Tenofovirdisoproxil (n = 141) oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (n = 139) behandelt wurden,zeigten sich keine neuen Nebenwirkungen von Tenofovirdisoproxil.

Die Nebenwirkungen, die vermutlich (zumindest möglicherweise) mit der Behandlung in

Zusammenhang stehen, sind nach Organsystem und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die

Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100) oder selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000).

Tabelle 2: Nebenwirkungen im tabellarischen Überblick, die gemäß den Erfahrungen ausklinischen Studien und den Erkenntnissen seit der Markteinführung mit Tenofovirdisoproxil in

Zusammenhang stehen

Häufigkeit Tenofovirdisoproxil

Sehr häufig: Hypophosphatämie1

Gelegentlich: Hypokaliämie1

Selten: Laktatazidose

Sehr häufig: Schwindelgefühl

Häufig: Kopfschmerzen

Sehr häufig: Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit

Häufig: Bauchschmerzen, Völlegefühl, Flatulenz

Gelegentlich: Pankreatitis

Häufig: Erhöhte Transaminasen

Selten: Hepatosteatose, Hepatitis

Sehr häufig: Hautausschlag

Selten: Angioödem

Häufig: Abnahme der Knochenmineraldichte3

Gelegentlich: Rhabdomyolyse1, Muskelschwäche1

Osteomalazie (sich äußernd durch Knochenschmerzen und selten beitragend

Selten:

zu Frakturen)1, 2, Myopathie1

Erhöhter Kreatininwert, proximale renale Tubulopathie (einschließlich

Gelegentlich:

Fanconi-Syndrom)

Akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Tubulusnekrose, Nephritis

Selten: (einschließlich akuter interstitieller Nephritis)2, nephrogener Diabetesinsipidus

Sehr häufig: Asthenie

Häufig Müdigkeit1 Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankungnicht vor, wird Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.2 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung gemeldet. Weder inrandomisierten, kontrollierten klinischen Studien noch in dem sogenannten Expanded Access Programm für

Tenofovirdisoproxil wurde diese Nebenwirkung beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzunganhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten,kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxilbehandelt wurden (n = 7.319).3 Die Häufigkeit dieser Nebenwirkung wurde auf der Grundlage von Sicherheitsdaten aus verschiedenenklinischen Studien mit TDF bei HBV-infizierten Patienten geschätzt. Siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1.

HIV-1 und Hepatitis B:

Da Tenofovirdisoproxil Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktionempfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil). In der Regel klangeine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbessertesich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil dieverringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine

Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine

Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitignephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des

Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt(siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombinationmit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einerdekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denenbekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der

Tenofovirdisoproxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschließlich tödlicher

Verläufe.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus

Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel unddiese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des

Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatitis B:

Hepatitis-Exazerbationen während der Behandlung

In Studien an Patienten, die zuvor nicht mit Nukleosiden behandelt worden waren, kam es währendder Behandlung bei 2,6% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten zu einem > 10-fachen

Anstieg der ALT-Werte gegenüber dem oberen Normalwert mit einem > 2-fachen Anstieg gegenüberdem Ausgangswert. Der Anstieg der ALT-Werte trat im Median nach 8 Wochen auf und bildete sichbei fortgesetzter Therapie zurück. Bei der Mehrzahl der Fälle war der Anstieg der ALT-Werte miteiner Verringerung der Viruslast um ≥ 2 log10 Kopien/ml assoziiert, die vor dem Anstieg der

ALT-Werte oder gleichzeitig mit diesem auftrat. Während der Behandlung ist eine regelmäßige

Überwachung der Leberfunktion anzuraten (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatitis-Exazerbationen nach Beendigung der Behandlung

Bei HBV-infizierten Patienten traten nach Beendigung der HBV-Behandlung klinische undlaborchemische Zeichen von Exazerbationen der Hepatitis auf (siehe Abschnitt 4.4).

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf zwei randomisierten Studien (GS-US-104-0321 und

GS-US-104-0352) bei 184 HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis < 18 Jahren),die über 48 Wochen eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (n = 93) oder Placebo/einem aktiven

Vergleichsarzneimittel (n = 91) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhaltenhaben (siehe Abschnitt 5.1). Die Nebenwirkungen, die bei den mit Tenofovirdisoproxil behandeltenpädiatrischen Patienten beobachtet wurden, waren mit denen vergleichbar, die in klinischen Studien zu

Tenofovirdisoproxil bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8 Tabellarische

Zusammenfassung der Nebenwirkungen und 5.1).

Bei pädiatrischen Patienten wurde eine Abnahme der BMD beobachtet. Bei HIV-1-infizierten

Jugendlichen waren die BMD Z-Scores der Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten, niedriger alsdie der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei HIV-1-infizierten Kindern waren die

BMD Z-Scores der Patienten, die zu Tenofovirdisoproxil wechselten, niedriger als die der Patienten,die ihre Stavudin- oder Zidovudin-haltige Therapie beibehielten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In der Studie GS-US-104-0352 brachen 8 von 89 pädiatrischen Patienten (9,0 %), die mit

Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (mediane Exposition gegenüber Tenofovirdisoproxil:

331 Wochen), die Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Ereignissen ab. Fünf

Patienten (5,6 %) wiesen Laborbefunde auf, die klinisch mit einer proximalen renalen Tubulopathievereinbar waren; 4 von diesen Patienten brachen die Therapie mit Tenofovirdisoproxil ab. Sieben

Patienten hatten eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zwischen 70 und90 ml/min/1,73 m2. Darunter waren 3 Patienten mit einer klinisch bedeutsamen Abnahme dergeschätzten GFR, die sich nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil verbesserte.

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf einer randomisierten Studie (Studie

GS-US-174-0115) bei 106 jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mitchronischer Hepatitis B, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) oder

Placebo (n = 54) über 72 Wochen erhalten haben, sowie auf einer randomisierten Studie (Studie

GS-US-174-0144) an 89 Patienten mit chronischer Hepatitis B (im Alter von 2 bis < 12 Jahren), dieeine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (n = 60) oder Placebo (n = 29) über 48 Wochen erhaltenhaben. Die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen beobachtet wurden, die eine

Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhielten, stimmten mit den Nebenwirkungen überein,welche in klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxil bei Erwachsenen beobachtet wurden(siehe Abschnitte 4.8 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen und 5.1).

Bei HBV-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 18 Jahren wurde eine Abnahmeder BMD beobachtet. Die BMD Z-Scores waren bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten,niedriger als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Sonstige besondere Patientengruppe(n)

Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere

Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser

Patientengruppe mit Tenofovirdisoproxil Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der

Nierenfunktion bei mit Tenofovirdisoproxil Viatris behandelten erwachsenen Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2). Die Anwendung von

Tenofovirdisoproxil bei pädiatrischen Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen von Toxizität (siehe Abschnitte 4.8und 5.3) zu beobachten, und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende

Standardtherapiemaßnahmen eingeleitet werden.

Tenofovir kann durch Hämodialyse aus dem Organismus entfernt werden; der Medianwert der

Hämodialyse-Clearance-Rate beträgt 134 ml/min. Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir auch durch

Peritonealdialyse eliminiert werden kann.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Nukleosid- und

Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, ATC-Code: J05AF07

Tenofovirdisoproxilmaleat ist das Maleatsalz des Prodrug Tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxilwird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Tenofovir, ein

Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid)-Analogon, umgewandelt. Tenofovir wird dann durch konstitutivexprimierte zelluläre Enzyme in den aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat, ein obligatorisch den

Kettenabbruch induzierendes Molekül umgewandelt. Tenofovirdiphosphat hat eine intrazelluläre

Halbwertzeit von 10 Stunden in aktivierten und von 50 Stunden in ruhenden Monozyten im peripheren

Blut (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovirdiphosphat inhibiert die HIV-1-Reverse

Transkriptase und die HBV-Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen

Desoxyribonukleotid-Substrat und - nach Einbau in die DNA - durch DNA-Kettenabbruch.

Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Hemmer der zellulären Polymerasen α, β und γ. Bei

Konzentrationen von bis zu 300 µmol/l hat Tenofovir in In-vitro-Tests auch keine Wirkung auf die

Synthese von mitochondrialer DNA oder die Milchsäure-Produktion gezeigt.

HIV-Daten

Antivirale HIV-Aktivität in-vitro: Die 50%ige Hemmkonzentration (EC50) von Tenofovir für den

HIV-1IIIB-Laborstamm vom Wildtyp beträgt in lymphatischen Zell-Linien 1-6 µmol/l und für primäre

HIV-1-Isolate vom Subtyp B in PBMCs 1,1 µmol/l. Tenofovir ist auch aktiv gegen die

HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O sowie gegen HIVBaL in primären Monozyten/Makrophagen.

In-vitro wirkt Tenofovir gegen HIV-2 (EC50 von 4,9 µmol/l bei MT-4-Zellen).

Resistenzen: In-vitro und bei einigen Patienten (siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit) wurden

HIV-1-Stämme mit verringerter Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir und einer K65R-Mutation derreversen Transkriptase selektiert. Tenofovirdisoproxil sollte möglichst nicht bei antiretroviralvorbehandelten Patienten angewendet werden, bei denen Stämme mit der K65R-Mutationnachgewiesen wurden (siehe Abschnitt 4.4). Außerdem wurde durch Tenofovir eine

K70E-Substitution in der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, was zu einer geringfügigverringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir führt.

In klinischen Studien an vorbehandelten Patienten wurde die Aktivität von Tenofovirdisoproxil245 mggegen HIV-1-Stämme, die resistent gegenüber Nukleosidinhibitoren waren, untersucht. Die

Ergebnisse zeigten, dass Patienten, deren HIV drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte

Mutationen (TAMs) der Reversen Transkriptase aufwies, zu denen entweder die M41L- oder die

L210W-Mutation zählten, weniger stark auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mgansprachen.

Die Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten

HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde in Studien über einen Zeitraum von 48 Wochen (vorbehandelte

Patienten) bzw. 144 Wochen (nicht vorbehandelte Patienten) nachgewiesen.

In der Studie GS-99-907 wurden 550 vorbehandelte erwachsene Patienten 24 Wochen lang mit

Placebo oder mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelt. Bei Studienbeginn betrug die mittlere

CD4-Zellzahl 427 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 3,4 log10 Kopien/ml (wobei 78% der

Patienten eine Viruslast von < 5.000 Kopien/ml hatten) und die mittlere Dauer der vorherigen

HIV-Behandlung 5,4 Jahre. Die Genotypisierung der HIV-Isolate, die bei Studienbeginn an253 Patienten durchgeführt wurde, ergab für 94% der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen, die mitnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind, 58% der Patienten hatten

Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationen und 48% hatten Mutationen im Zusammenhang mitnicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.

In Woche 24 betrugen die zeitlich gewichteten Durchschnittswerte für die Veränderungen gegenüberdem Ausgangswert, gemessen in log10 (DAVG24-Werte) für die HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen,bei Placeboempfängern -0,03 log10 Kopien/ml und bei der Gruppe mit 245 mg

Tenofovirdisoproxil -0,61 log10 Kopien/ml (p < 0,0001). Eine statistisch signifikante Differenz der

CD4-Zellzahl zugunsten von 245 mg Tenofovirdisoproxil wurde in den zeitlich gewichteten

Durchschnittswerten für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 (DAVG24)beobachtet (+13 Zellen/mm3 bei 245 mg Tenofovirdisoproxil versus -11 Zellen/mm3 bei Placebo;p-Wert = 0,0008). Die antivirale Wirkung von Tenofovirdisoproxil hielt über 48 Wochen an (DAVG48betrug -0,57 log10 Kopien/ml, der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 Kopien/ml war 41%,der unter 50 Kopien/ml 18%). Acht (2%) der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelten Patientenentwickelten innerhalb der ersten 48 Wochen eine K65R-Mutation.

In der aktiv kontrollierten 144-Wochen-Phase der doppelblinden Studie GS-99-903 wurden

Wirksamkeit und Sicherheit von 245 mg Tenofovirdisoproxil im Vergleich zu Stavudin, jeweils in

Kombination mit Lamivudin und Efavirenz, bei nicht antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infiziertenerwachsenen Patienten untersucht. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zellzahl279 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 4,91 log10 Kopien/ml. 19% der Patienten hatten einesymptomatische HIV-1-Infektion und 18% hatten AIDS. Die Patienten wurden zu Beginn der Studienach HIV-1-RNA und CD4-Zellzahl stratifiziert. 43% der Patienten hatten zu Studienbeginn eine

Viruslast von > 100.000 Kopien/ml, und 39% wiesen CD4-Zellzahlen von < 200 Zellen/ml auf.

In der Intent-To-Treat-Analyse (fehlende Daten und ein Wechsel der antiretroviralen Therapie (ART)wurden als Versagen gewertet) wiesen nach 48 Behandlungswochen in der mit 245 mg

Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe 80% der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 76%weniger als 50 Kopien/ml, der HIV-1-RNA auf. Im Vergleich dazu hatten in der mit Stavudinbehandelten Gruppe 84% der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 80% weniger als50 Kopien/ml. In Woche 144 wiesen in der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe 71%der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 68% weniger als 50 Kopien/ml der HIV-1-RNA auf. Im

Vergleich dazu hatten in der mit Stavudin behandelten Gruppe 64% der Patienten weniger als400 Kopien/ml bzw. 63% weniger als 50 Kopien/ml.

Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswertfür HIV-1-RNA und CD4-Zellzahl bei beiden Behandlungsgruppen vergleichbar(-3,09 log10 Kopien/ml und +169 Zellen/mm3 in der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdisoproxilgegenüber -3,09 log10 Kopien/ml und +167 Zellen/mm3 in der Stavudin-Gruppe). Nach144 Behandlungswochen blieb die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert inbeiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,07 log10 Kopien/ml und +263 Zellen/mm3 in der Gruppemit 245 mg Tenofovirdisoproxil gegenüber -3,03 log10 Kopien/ml und +283 Zellen/mm3 in der

Stavudin-Gruppe). Das dauerhafte Ansprechen auf die Behandlung mit 245 mg Tenofovirdisoproxilwar unabhängig von den HIV-1-RNA-Werten und der CD4-Zahl bei Studienbeginn.

Die K65R-Mutation trat bei den Patienten in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil geringfügig häufigerauf als in der aktiven Kontrollgruppe (2,7% versus 0,7%). Eine Efavirenz- oder Lamivudin-Resistenztrat entweder bereits vor oder gleichzeitig mit der Entwicklung der K65R-Mutation auf. Bei acht

Patienten in der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe zeigte das HIV die

K65R-Mutation. Sieben dieser Mutationen traten innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf, dieletzte in Woche 96. Bis zur Woche 144 wurde keine weitere Entwicklung von K65R beobachtet. Ein

Patient in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe entwickelte die K70E-Substitution im

Virus. Sowohl genotypische als auch phänotypische Analysen ergaben keine Hinweise auf andere

Entstehungswege für Resistenzen gegenüber Tenofovir.

HBV-Daten

Antivirale Aktivität gegen HBV in-vitro: Die antivirale In-vitro-Aktivität von Tenofovir gegen HBVwurde mithilfe der Zelllinie HepG2 2.2.15 untersucht. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereichvon 0,14 bis 1,5 μmol/l, bei CC50-Werten (50% zytotoxische Konzentration) von > 100 μmol/l.

Resistenzen: Es wurden keine HBV-Mutationen identifiziert, die mit Resistenzen gegenüber

Tenofovirdisoproxil assoziiert sind (siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit). Bei Untersuchungenauf zellulärer Basis zeigten HBV-Stämme, die die Mutationen rtV173L, rtL180M und rtM204I/Vaufwiesen, welche mit Resistenzen gegenüber Lamivudin und Telbivudin assoziiert sind, eine

Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,7- bis 3,4-Fachen des Wertes des Wildtyp-Virusentsprach. HBV-Stämme, die die Mutationen rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V und rtM250Vexprimierten, welche mit Resistenzen gegenüber Entecavir assoziiert sind, zeigten eine

Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,6- bis 6,9-Fachen des Wertes des Wildtyp-Virusentsprach. HBV-Stämme, die die Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen rtA181V und rtN236Taufwiesen, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 2,9- bis 10-Fachen des Wertesdes Wildtyp-Virus entsprach. Viren mit der Mutation rtA181T blieben gegenüber Tenofovirempfindlich mit EC50-Werten, die beim 1,5-Fachen des Wertes des Wildtyp-Virus lagen.

Der Nachweis des Nutzens von Tenofovirdisoproxil bei kompensierter und dekompensierter

Erkrankung basiert auf dem virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechen bei

Erwachsenen mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B. Unter denbehandelten Patienten waren nicht vorbehandelte Patienten, mit Lamivudin oder mit Adefovirdipivoxilvorbehandelte Patienten sowie Patienten, die bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen

Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil aufwiesen. Ein Nutzen wurde auch anhand des histologischen

Ansprechens bei kompensierten Patienten gezeigt.

Erfahrungswerte bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studien

GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103)

Die 48-Wochen-Daten von zwei randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien, in denen

Tenofovirdisoproxil mit Adefovirdipivoxil bei erwachsenen Patienten mit kompensierter

Lebererkrankung verglichen wurde, sind in Tabelle 3 gezeigt. In Studie GS-US-174-0103 wurden266 randomisierte HBeAg-positive Patienten behandelt, während in Studie GS-US-174-0102375 HBeAg-negative und HBeAb-positive randomisierte Patienten behandelt wurden.

In beiden Studien war Tenofovirdisoproxil bezüglich des primären Endpunkts zur Wirksamkeit'vollständiges Ansprechen“ (definiert als HBV-DNA-Titer < 400 Kopien/ml und Rückgang im

Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des

Knodell-Fibrose-Scores) Adefovirdipivoxil signifikant überlegen. Die Behandlung mit

Tenofovirdisoproxil 245 mg war im Vergleich zur Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil auch miteinem signifikant höheren Anteil von Patienten mit HBV-DNA < 400 Kopien/ml assoziiert. Beide

Behandlungsarme zeigten in Woche 48 ähnliche Resultate bezüglich des histologischen Ansprechens(Rückgang des Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des

Knodell-Fibrose-Scores) (siehe Tabelle 3).

In Studie GS-US-174-0103 erreichte in Woche 48 im Tenofovirdisoproxil-Behandlungsarm im

Vergleich zum Adefovirdipivoxil-Behandlungsarm ein signifikant höherer Anteil an Patientennormalisierte ALT-Werte und einen Verlust des HBsAg (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen und

HBeAg-positiven Patienten in Woche 48

Studie 174-0102 Studie 174-0103(HBeAg-negativ) (HBeAg-positiv)

Parameter Tenofovir- Adefovir- Tenofovir- Adefovir-disoproxil dipivoxil disoproxil dipivoxil245 mg 10 mg 245 mg 10 mgn = 250 n = 125 n = 176 n = 90

Vollständiges Ansprechena 71* 49 67* 12(%)

Histologie

Histologisches Ansprechen 72 69 74 68(%)b

Abnahme des HBV-DNA-

Titers gegenüber dem

- 4,7* -4,0 -6,4* -3,7

Ausgangswert im Medianc(log10 Kopien/ml)

HBV-DNA (%)< 400 Kopien/ml 93* 63 76* 13(< 69 I.E./ml)

ALT (%)76 77 68* 54

Normalisierte ALT-Werted

Serologie (%)

HBeAg-Verlust/

Serokonversion n/a n/a 22/21 18/18

HBsAg-Verlust/

Serokonversion 0/0 0/0 3*/1 0/0

* p-Wert versus Adefovirdipivoxil < 0,05a Vollständiges Ansprechen definiert als HBV-DNA-Titer < 400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-

Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung auf dem Knodell-Fibrose-Score.b Rückgang um mindestens zwei Punkte auf dem nekro-inflammatorischen Knodell-Score ohne

Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.c Die Änderung des HBV-DNA-Titers gegenüber dem Ausgangswert im Median reflektiert nur den

Unterschied zwischen dem HBV-DNA-Ausgangswert und der Nachweisgrenze des verwendeten Tests.d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur

Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.

n/a = nicht zutreffend.

Tenofovirdisoproxil war im Vergleich zu Adefovirdipivoxil mit einem signifikant größeren Anteil an

Patienten assoziiert, deren HBV-DNA unter der Nachweisgrenze lag (< 169 Kopien/ml [< 29 I.E./ml];

Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas Taqman HBV-Tests), (Studie GS-US-174-0102; 91%, 56%und Studie GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil war bei Patienten, die zu Beginn der

Therapie mit Nukleosiden vorbehandelt (n = 51) und nicht vorbehandelt (n = 375) waren, sowie bei

Patienten mit normalen ALT-Werten (n = 21) und erhöhten ALT-Werten (n = 405) vergleichbar, wenndie beiden Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 zusammen ausgewertet wurden. Von den51 Patienten, die zuvor mit Nukleosiden behandelt worden waren, waren 49 mit Lamivudin behandeltworden. Von den Patienten, die zuvor mit Nukleosiden behandelt worden waren, sprachen 73%, vonden Patienten, die zuvor nicht mit Nukleosiden behandelt worden waren, 69% vollständig an. Eine

Reduktion der HBV-DNA-Werte auf < 400 Kopien/ml erreichten 90% der Patienten, die mit

Nukleosiden vorbehandelt worden waren, und 88% der Patienten, die nicht mit Nukleosidenvorbehandelt worden waren. Alle Patienten mit normalen ALT-Werten zu Beginn der Therapie und88% der Patienten mit initial erhöhten ALT-Werten erreichten eine Reduktion der HBV-DNA-Werteauf < 400 Kopien/ml.

Erfahrungen über 48 Wochen hinaus in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103

Nach der doppelblinden Behandlung über 48 Wochen in den Studien GS-US-174-0102 und

GS-US-174-0103 (entweder Tenofovirdisoproxil 245 mg oder Adefovirdipivoxil 10 mg) konnten die

Patienten ohne Unterbrechung auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung umgestelltwerden. 77% der Patienten in Studie GS-US-174-0102 und 61% der Patienten in Studie

GS-US-174-0103 setzten die Studie bis Woche 384 fort. In Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384blieben die virologische Suppression sowie das biochemische und serologische Ansprechen unter derfortgesetzten Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhalten (siehe Tabellen 4 und 5).

Tabelle 4: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen Patienten in

Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung

Studie 174-0102 (HBeAG-negativ)

Parametera Tenofovirdisoproxil 245 mg Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung aufn = 250 Tenofovirdisoproxil 245 mgn = 125

Woche 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p

HBV-DNA (%)< 400 Kopien/ml 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76(< 69 I.E./ml)

ALT (%)

Normalisierte 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69

ALT-Werted

Serologie (%)

HBeAg-Verlust/ n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a

Serokonversion

HBsAG-Verlust/0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 00k 1/1n 1/1n

Serokonversiona Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) - Patienten, die die Behandlung vor

Woche 384 aufgrund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 48 Wochen nicht verblindete

Behandlung.c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 48 Wochen nicht verblindete

Tenofovirdisoproxil-Behandlung.d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur

Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 96 Wochen nicht verblindete

Behandlung.f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 96 Wochen nicht verblindete

Tenofovirdisoproxil-Behandlung.g 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 144 Wochen nicht verblindete

h 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 144 Wochen nicht verblindete

Tenofovirdisoproxil-Behandlung.i 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 192 Wochen nicht verblindete

Behandlung.j 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 192 Wochen nicht verblindete

Tenofovirdisoproxil-Behandlung.k Ein Patient aus dieser Gruppe war zur Visite in Woche 240 zum ersten Mal HBsAg-negativ und blieb weiterhinnegativ bis zum Ende der Datenerfassung. Jedoch wurde der HBsAg-Verlust des Patienten letztlich bei dernachfolgenden Visite bestätigt.l 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 240 Wochen nicht verblindete

Behandlung.m 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 240 Wochen nicht verblindete

Tenofovirdisoproxil-Behandlung.n Die dargelegten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter

Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-

Behandlung erhoben wurden (KM-Tenofovirdisoproxil).o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 336 Wochen nicht verblindete

Behandlung.p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 336 Wochen nicht verblindete

Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

n/a = nicht zutreffend.

Tabelle 5: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-positiven Patienten in

Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung

Studie 174-0103 (HBeAG-negativ)

Parametera Tenofovirdisoproxil 245 mg Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung aufn = 176 Tenofovirdisoproxil 245 mgn = 90

Woche 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p

HBV-DNA (%)< 400 Kopien/ml 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61(< 69 I.E./ml)

ALT (%)

Normalisierte 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56

ALT-Werted

Serologie (%)

HBeAg-Verlust/ 26/23 29/23 34/25 38/30 37/25 30/20 24/20 33/26 36/30 38/31 40/31 35/24

Serokonversion

HBsAG-Verlust/ 5/4 8/6g 11/8g 11/8l 12/8l 15/12l 6/5 8/7g 8/7g 10/10l 11/10l 13/11l

Serokonversiona Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) - Patienten, die die Behandlung vor

Woche 384 auf Grund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 48 Wochen nicht verblindete

Behandlung.c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 48 Wochen nicht verblindete

Tenofovirdisoproxil-Behandlung.d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur

Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 96 Wochen nicht verblindete

Behandlung.f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 96 Wochen nicht verblindete

Tenofovirdisoproxil-Behandlung.g Die dargelegten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse,einschließlich der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten

Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-ITT).h 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 144 Wochen nicht verblindete

Behandlung.i 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 144 Wochen nicht verblindete

Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

j 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 192 Wochen nicht verblindete

Behandlung.k 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 192 Wochen nicht verblindete

Tenofovirdisoproxil-Behandlung.l Die dargelegten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter

Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-

Behandlung erhoben wurden (KM-Tenofovirdisoproxil).m 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 240 Wochen nicht verblindete

Behandlung.n 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 240 Wochen nicht verblindete

Tenofovirdisoproxil-Behandlung.o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend 336 Wochen nicht verblindete

Behandlung.p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend 336 Wochen nicht verblindete

Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

Gepaarte Leberbiopsiedaten zu Studienbeginn und in Woche 240 waren für 331/489 Patienten, die inden Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 in Woche 240 verblieben sind, verfügbar (siehe

Tabelle 6 unten). 95% (225/237) der Patienten ohne Zirrhose zu Studienbeginn und 99% (93/94) der

Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn zeigten entweder keine Veränderung oder eine Verbesserungder Fibrose (Ishak-Fibrose-Score). Von den 94 Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn(Ishak-Fibrose-Score 5-6) zeigten 26% (24) keine Veränderung des Ishak-Fibrose-Scores, 72% (68)zeigten eine Regression der Zirrhose bis Woche 240 mit einer Reduktion des Ishak-Fibrose-Scores ummindestens 2 Punkte.

Tabelle 6: Histologisches Ansprechen (%) bei kompensierten HBeAg-negativen und

HBeAg-positiven Patienten in Woche 240 im Vergleich zu Studienbeginn

Studie 174-0102 (HBeAg-negativ) Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)

Tenofovirdisoproxil Adefovirdipivoxil Tenofovirdisoproxil Adefovirdipivoxil245 mg 10 mg Umstellung 245 mg 10 mg Umstellungn = 250c auf n = 176c auf

Tenofovirdisoproxil Tenofovirdisoproxil245 mg 245 mgn = 125d n = 90d

Histologischesa, b 88 85 90 92

Ansprechen[130/148] [63/74] [63/70] [36/39](%)a Die Population, die zur Analyse der histologischen Daten herangezogen wurde, schloss nur Patienten mitverfügbaren Leberbiopsiedaten (fehlend = ausgeschlossen) bis Woche 240 ein. Ansprechen nach dem

Hinzufügen von Emtricitabin ist ausgeschlossen (insgesamt 17 Patienten in beiden Studien).b Rückgang um mindestens zwei Punkte auf dem nekro-inflammatorischen Knodell-Score ohne

Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.c 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschließend bis zu 192 Wochen nichtverblindete Behandlung.d 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschließend bis zu 192 Wochen nichtverblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.

Erfahrungen bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion und Vorbehandlung mit Lamivudin

In einer randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie über 48 Wochen mit Tenofovirdisoproxil245 mg an mit Lamivudin vorbehandelten erwachsenen Patienten, die mit HIV-1 und chronischer

Hepatitis B koinfiziert waren (Studie ACTG 5127), betrug der mittlere HBV-DNA-Wert im Serum bei

Patienten im Tenofovir-Behandlungsarm zu Beginn der Therapie 9,45 log10 Kopien/ml (n = 27). Die

Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg war mit einer mittleren Änderung der HBV-DNA-Werteim Serum bei Patienten, für die 48 Wochen Daten vorlagen (n = 18), von -5,74 log10 Kopien/mlgegenüber dem Ausgangswert assoziiert. Außerdem hatten 61% der Patienten normale ALT-Werte in

Woche 48.

Erfahrungen bei Patienten mit persistierender Virusreplikation (Studie GS-US-174-0106)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mgplus 200 mg Emtricitabin wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie (Studie

GS-US-174-0106) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen erwachsenen Patienten untersucht, dieunter der Behandlung mit Adefovirdipivoxil 10 mg über mehr als 24 Wochen eine persistierende

Virämie (HBV-DNA ≥ 1.000 Kopien/ml) zeigten. Zu Beginn waren 57% der zu Tenofovirdisoproxilrandomisierten Patienten versus 60% der zu Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisierten

Patienten mit Lamivudin vorbehandelt. Insgesamt führte die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil in

Woche 24 bei 66% (35/53) der Patienten zu HBV-DNA-Titern < 400 Kopien/ml (< 69 I.E./ml) versus69% (36/52) der Patienten, die mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelt wurden(p = 0,672). Außerdem hatten 55% (29/53) der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten

HBV-DNA-Werte unterhalb der Nachweisgrenze (< 169 Kopien/ml [< 29 I.E./ml];

Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas TaqMan HBV-Tests) versus 60% (31/52) der mit

Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten (p = 0,504). Vergleiche zwischen den

Gruppen bei Behandlung über 24 Wochen hinaus sind schwer zu interpretieren, da die Ärzte die

Möglichkeit hatten, die Behandlung durch nicht verblindetes Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil zuintensivieren. Es laufen Langzeitstudien, um das Nutzen-/Risiko-Verhältnis der Doppeltherapie mit

Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil bei HBV-monoinfizierten Patienten zu bestimmen.

Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studie

GS-US-174-0108)

Studie GS-US-174-0108 ist eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie zur

Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil (n = 45), Emtricitabin plus

Tenofovirdisoproxil (n = 45) und Entecavir (n = 22) bei Patienten mit dekompensierter

Lebererkrankung. Im Behandlungsarm mit Tenofovirdisoproxil wiesen die Patienten bei

Studienbeginn einen mittleren CPT-Score von 7,2, mittlere HBV-DNA-Werte von 5,8 log10 Kopien/mlund mittlere ALT-Werte im Serum von 61 U/l auf. 42% (19/45) der Patienten wurden mindestens6 Monate lang mit Lamivudin vorbehandelt, 20% (9/45) der Patienten waren mit Adefovirdipivoxilvorbehandelt und 9 von 45 Patienten (20%) wiesen bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen

Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil auf. Die co-primären Endpunkte zur Sicherheit waren

Behandlungsabbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses sowie ein bestätigter Anstieg des

Serumkreatinins um ≥ 0,5 mg/dl oder ein bestätigter Serumphosphatspiegel < 2 mg/dl.

Von den Patienten mit CPT-Scores ≤ 9 erreichten nach 48-wöchiger Behandlung 74% (29/39) aus der

Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 94% (33/35) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus

Tenofovirdisoproxil HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml.

Insgesamt sind die aus dieser Studie gewonnenen Daten zu begrenzt, um endgültige

Schlussfolgerungen zum Vergleich von Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil versus

Tenofovirdisoproxil zu ziehen (siehe Tabelle 7 unten).

Tabelle 7: Parameter zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dekompensierten Patienten nach

Woche 48

Studie 174-0108

Parameter Tenofovirdisoproxil Emtricitabin 200 mg/ Entecavir245 mg Tenofovirdisoproxil (0,5 mg oder 1 mg)(n = 45) 245 mg n = 22(n = 45)

Unverträglichkeit(dauerhafte

Beendigung der

Einnahme der

Studienmedikation3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)aufgrund einestherapiebedingtenunerwünschten

Ereignisses)n (%)a

Bestätigter Anstieg des

Serumkreatinins um≥ 0,5 mg/dl seit

Studienbeginn oder4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)bestätigter

Serumphosphatspiegel< 2 mg/dln (%)b

HBV-DNA n (%)< 400 Kopien/ml 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)n (%)

ALT n (%)25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)

Normale ALT-Werte

Abnahme des CPT-

Scores ≥ 2 Punkte seit7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)

Studienbeginnn (%)

Mittlere Änderung des

CPT-Scores seit -0,8 -0,9 -1,3

Studienbeginn

Mittlere Änderung des

MELD-Scores seit -1,8 -2,3 -2,6

Studienbeginna p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 0,622.b p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 1,000.

Erfahrungen über 48 Wochen hinaus in Studie GS-US-174-0108

Einer Abbrecher/Switch (= Versagen) Analyse nach erzielten 50% (21/42) der mit

Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten, 76% (28/37) der mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilbehandelten Patienten und 52% (11/21) der mit Entecavir behandelten Patienten zu Woche 168 einen

HBV-DNA-Wert von < 400 Kopien/ml.

Erfahrungen bei Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV zu Woche 240 (Studie GS-US-174-0121)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 245 mg Tenofovirdisoproxil wurde in einer randomisierten,doppelblinden Studie (GS-US-174-0121) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten(n = 280) mit einer kompensierten Lebererkrankung, einer Virämie (HBV-DNA ≥ 1.000 I.E./ml) undeiner nachgewiesenen genotypischen Resistenz gegenüber Lamivudin (rtM204I/V ± rtL180M)untersucht. Nur 5 Patienten hatten zu Studienbeginn Adefovir-assoziierte Resistenzmutationen.

141 erwachsene Patienten wurden zum Behandlungsarm Tenofovirdisoproxil randomisiert und139 zum Behandlungsarm Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil. Demografisch waren beide

Behandlungsarme zu Studienbeginn ähnlich: 52,5% der Patienten waren jeweils HBeAg-negativ,47,5% HBeAg-positiv, hatten einen mittleren HBV-DNA-Wert von 6,5 log10 Kopien/ml und mittlere

ALT-Werte von 79 U/l.

Nach 240 Wochen Behandlung hatten 117 von 141 Patienten (83%), die zum Behandlungsarm

Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, einen HBV-DNA-Wert von < 400 Kopien/ml und 51 von79 Patienten (65%) eine Normalisierung der ALT-Werte. Nach 240 Wochen Behandlung mit

Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil hatten 115 von 139 Patienten (83%) einen HBV-DNA-Wertvon < 400 Kopien/ml und 59 von 83 Patienten (71%) eine Normalisierung der ALT-Werte. Bei den

HBeAg-positiven Patienten, die zum Behandlungsarm Tenofovirdisoproxil randomisiert waren,zeigten 16 von 65 Patienten (25%) einen HBeAg-Verlust, 8 von 65 Patienten (12%) zeigten bis

Woche 240 eine anti-HBe-Serokonversion. Bei den HBeAg-positiven Patienten, die zum

Behandlungsarm Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, zeigten 13 von68 Patienten (19%) einen HBeAg-Verlust, 7 von 68 Patienten (10%) zeigten bis Woche 240 eineanti-HBe-Serokonversion. Zwei Patienten, die zum Behandlungsarm Tenofovirdisoproxil randomisiertwaren, zeigten bis Woche 240 einen HBsAg-Verlust, aber keine Serokonversion zu anti-HBs. Fünf

Patienten, die zum Behandlungsarm Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisiert waren,zeigten einen HBsAg-Verlust, wobei 2 dieser 5 Patienten eine Serokonversion zu anti-HBs aufwiesen.

Klinische Resistenz426 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 250) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 176)

Patienten, die initial zur doppelblinden Tenofovirdisoproxil-Behandlung randomisiert und dann aufeine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung umgestellt wurden, wurden auf genotypische

Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Eine genotypische

Untersuchung wurde bei allen Patienten durchgeführt, die HBV-DNA-Werte > 400 Kopien/ml in

Woche 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) und 384 (n = 2)unter Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten. Es zeigte sich, dass sich keine Mutationenentwickelten, die mit einer Resistenz gegenüber Tenofovirdisoproxil assoziiert sind.

215 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 125) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 90)

Patienten, die initial zur doppelblinden Adefovirdipivoxil-Behandlung randomisiert und dann auf einenicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung umgestellt wurden, wurden auf genotypische

Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Eine genotypische

Untersuchung wurde bei allen Patienten durchgeführt, die HBV-DNA-Werte > 400 Kopien/ml in

Woche 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1) und 384 (n = 2) unter

Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten. Es zeigte sich, dass sich keine Mutationen entwickelten, diemit einer Resistenz gegenüber Tenofovirdisoproxil assoziiert sind.

In der Studie GS-US-174-0108 erhielten 45 Patienten (einschließlich 9 Patienten mit

Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil bei Studienbeginn) bis zu168 Wochen lang Tenofovirdisoproxil. Genotypisierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu

Studienbeginn und unter Behandlung lagen für 6/8 Patienten mit HBV-DNA-Werten > 400 Kopien/mlzu Woche 48 vor. In diesen Isolaten wurde kein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer

Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert. Bei 5 Patienten im Tenofovirdisoproxil-

Behandlungsarm wurden nach Woche 48 genotypische Analysen durchgeführt. Bei keinem der

Patienten wurde ein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen

Tenofovirdisoproxil identifiziert.

In Studie GS-US-174-0121 erhielten 141 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin bei

Studienbeginn bis zu 240 Wochen Tenofovirdisoproxil. Insgesamt kam es bei 4 Patienten zum letzten

Zeitpunkt unter Tenofovirdisoproxil zu einer virämischen Episode (HBV-DNA-Werte > 400

Kopien/ml). Für 2 von 4 dieser Patienten lagen Sequenzierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu

Studienbeginn und unter Behandlung vor. In diesen Isolaten wurde kein Aminosäureaustausch im

Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.

In einer pädiatrischen Studie (GS-US-174-0115) erhielten 52 Patienten (einschließlich 6 Patienten mit

Resistenzmutationen gegen Lamivudin bei Studienbeginn) zunächst verblindet bis zu 72 Wochen lang

Tenofovirdisoproxil. Anschließend wurden 51/52 Patienten auf die unverblindete Behandlung mit

Tenofovirdisoproxil (Tenofovirdisoproxil-Tenofovirdisoproxil-Gruppe) umgestellt. Bei allen Patientenin dieser Gruppe mit HBV-DNA-Werten > 400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 6), Woche 72 (n = 5),

Woche 96 (n = 4), Woche 144 (n = 2) und Woche 192 (n = 3) wurde eine Genotypisierungdurchgeführt. 54 Patienten (einschließlich 2 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin bei

Studienbeginn) erhielten zunächst 72 Wochen lang verblindet Placebo. Anschließend erhielten 52/54

Patienten Tenofovirdisoproxil (PLB-Tenofovirdisoproxil-Gruppe). Bei allen Patienten in dieser

Gruppe mit HBV-DNA-Werten > 400 Kopien/ml in Woche 96 (n = 17), Woche 144 (n = 7) und

Woche 192 (n = 8) wurde eine Genotypisierung durchgeführt. In diesen Isolaten wurde kein

Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.

In einer pädiatrischen Studie (GS-US-174-0144) lagen Genotypisierungsdaten von gepaarten HBV-

Isolaten zu Studienbeginn und unter der Behandlung von Patienten, die verblindet mit

Tenofovirdisoproxil behandelt wurden, in Woche 48 für 9/10 Patienten mit HBV-DNA-Werten> 400 Kopien/ml im Plasma vor. Genotypisierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu

Studienbeginn und unter Behandlung von Patienten, die nach mindestens 48 Wochen verblindeter

Behandlung von verblindetem Tenofovirdisoproxil (TDF-TDF-Gruppe) oder von Placebo (PLB-TDF-

Gruppe) auf unverblindetes Tenofovirdisoproxil umgestellt wurden, lagen in Woche 96 für12/16 Patienten, in Woche 144 für 4/6 Patienten und in Woche 192 für 4/4 Patienten mit HBV-DNA-

Werten > 400 Kopien/ml im Plasma vor. In diesen Isolaten wurde bis Woche 48, 96, 144 oder 192kein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxilidentifiziert.

HIV-1: In Studie GS-US-104-0321 wurden 87 HIV-1-infizierte vorbehandelte Patienten im Alter von12 bis < 18 Jahren mit Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Placebo (n = 42) in Kombination mit eineroptimierten Basistherapie (OBR, optimised background regimen) über 48 Wochen behandelt.

Aufgrund von Einschränkungen der Studie wurde ein Nutzen von Tenofovirdisoproxil gegenüber

Placebo auf der Basis der HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen in Woche 24 nicht gezeigt. Anhand der

Extrapolation der Daten von Erwachsenen und den vergleichenden pharmakokinetischen Daten istjedoch ein Nutzen für Jugendliche zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil oder Placebo erhielten, betrug zu

Studienbeginn der mittlere BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule -1,004 bzw. -0,809 und der mittlere

Ganzkörper-BMD Z-Score -0,866 bzw. -0,584. Die durchschnittliche Änderung in Woche 48 (Endeder doppelblinden Phase) betrug für den BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule in der

Tenofovirdisoproxil-Gruppe -0,215 bzw. -0,165 in der Placebo-Gruppe und für den

Ganzkörper-BMD Z-Score -0,254 bzw. -0,179. Verglichen mit der Placebo-Gruppe war die mittlere

Zunahme der BMD in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe geringer. In Woche 48 hatten sechs

Jugendliche in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und ein Jugendlicher in der Placebo-Gruppe einesignifikante Abnahme der BMD der Lendenwirbelsäule (definiert als eine Abnahme > 4%). Bei28 Patienten, die eine 96-wöchige Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhielten, verminderte sich der

BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule um -0,341 und der Ganzkörper-BMD Z-Score um -0,458.

In der Studie GS-US-104-0352 wurden 97 vorbehandelte Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mitstabiler virologischer Suppression unter Stavudin- oder Zidovudin-haltigen Therapien randomisiertentweder einem Ersatz von Stavudin oder Zidovudin durch Tenofovirdisoproxil (n = 48) oder einer

Beibehaltung der ursprünglichen Therapie (n = 49) über 48 Wochen zugeteilt. In Woche 48 wiesen83% der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 92% der Patienten in der Stavudin- oder

Zidovudin-Gruppe HIV-1-RNA-Konzentrationen von < 400 Kopien/ml auf. Der Unterschied im

Anteil der Patienten, die in Woche 48 eine Konzentration von < 400 Kopien/ml aufwiesen, warhauptsächlich durch den höheren Anteil an Therapieabbrüchen unter Tenofovirdisoproxil bedingt.

Nach Ausschluss fehlender Daten wiesen 91% der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und94% der Patienten in der Stavudin- oder Zidovudin-Gruppe in Woche 48 HIV-1-RNA-

Konzentrationen von < 400 Kopien/ml auf.

Bei pädiatrischen Patienten wurde eine Abnahme der BMD beobachtet. Bei den Patienten, die eine

Behandlung mit Tenofovirdisoproxil oder Stavudin/Zidovudin erhielten, betrug der durchschnittliche

BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule zu Studienbeginn -1,034 bzw. -0,498 und der durchschnittliche

Ganzkörper-BMD Z-Score -0,471 bzw. -0,386. Die durchschnittliche Änderung in Woche 48 (Endeder randomisierten Phase) betrug für den BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule in der

Tenofovirdisoproxil-Gruppe 0,032 bzw. 0,087 in der Stavudin/Zidovudin-Gruppe und für den

Ganzkörper-BMD Z-Score -0,184 bzw. -0,027. Die mittlere Knochenzunahme an der

Lendenwirbelsäule war in Woche 48 zwischen der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und der

Stavudin/Zidovudin-Gruppe ähnlich. Die Gesamtknochenzunahme war in der

Tenofovirdisoproxil Gruppe geringer als in der Gruppe, die mit Stavudin oder Zidovudin behandeltworden war. Ein Patient der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und keiner der mit Stavudin oder Zidovudinbehandelten Patienten wies in Woche 48 eine signifikante (> 4%) Abnahme der BMD an der

Lendenwirbelsäule auf. Bei den 64 Patienten, die 96 Wochen lang Tenofovirdisoproxil erhielten,nahm der BMD Z-Score an der Lendenwirbelsäule um -0,012 und der Ganzkörper-BMD Z-Scoreum -0,338 ab. Die BMD Z-Scores wurden nicht nach Körpergröße und -gewicht adjustiert.

In der Studie GS-US-104-0352 brachen 8 von 89 pädiatrischen Patienten (9,0 %), die mit

Tenofovirdisoproxil behandelt wurden, die Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten

Ereignissen ab. Fünf Patienten (5,6 %) wiesen Laborbefunde auf, die klinisch mit einer proximalenrenalen Tubulopathie vereinbar waren; 4 von diesen Patienten brachen die Therapie mit

Tenofovirdisoproxil ab (mediane Exposition gegenüber Tenofovirdisoproxil: 331 Wochen).

Chronische Hepatitis B: In Studie GS-US-174-0115 wurden 106 HBeAg-negative und

HBeAg-positive Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit chronischer HBV-Infektion[HBV-DNA-Werte ≥ 105 Kopien/ml, erhöhte Serum-ALT (≥ 2-facher Anstieg gegenüber dem oberen

Normalwert) oder erhöhte Serum-ALT-Spiegel in den letzten 24 Monaten] mit Tenofovirdisoproxil245 mg (n = 52) oder Placebo (n = 54) über 72 Wochen behandelt. Die Patienten durften nicht mit

Tenofovirdisoproxil vorbehandelt worden sein, durften aber Basistherapien mit Interferon (> 6 Monatevor Screening) oder jede andere orale nukleosidische/nukleotidische HBV-Therapie mit Ausnahmenvon Tenofovirdisoproxil (> 16 Wochen vor Screening) erhalten haben. In Woche 72 zeigten insgesamt88% (46/52) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 0% (0/54) der Patienten in der

Placebo-Gruppe HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml. Bei 74% (26/35) der Patienten in der

Tenofovirdisoproxil-Gruppe normalisierten sich die ALT-Werte in Woche 72, verglichen mit 31%(13/42) in der Placebo-Gruppe. Patienten, die nicht mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren(n = 20), sprachen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil gleichwertig an wie Patienten, die mit

Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren (n = 32), einschließlich Patienten mit Resistenzengegenüber Lamivudin (n = 6). 95% der Patienten, die nicht mit Nukleos(t)iden vorbehandelt wordenwaren, 84% der Patienten, die mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren, und 83% der Patientenmit Resistenzen gegenüber Lamivudin zeigten in Woche 72 HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml. 31der 32 Patienten, die mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren, hatten eine Vorbehandlung mit

Lamivudin erhalten. In Woche 72 hatten 96% (27/28) der immunaktiven Patienten (HBV-DNA-Werte≥ 105 Kopien/ml, Serum-ALT > 1,5-facher Anstieg gegenüber dem oberen Normalwert) in der

Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 0% (0/32) der Patienten in der Placebo-Gruppe HBV-DNA-Werte< 400 Kopien/ml. 75% (21/28) der immunaktiven Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe hattenzu Woche 72 normale ALT-Werte verglichen mit 34% (11/32) in der Placebo-Gruppe.

Nach 72 Wochen unter der verblindeten randomisierten Behandlung konnte jeder Patient auf dieunverblindete Behandlung mit Tenofovirdisoproxil bis Woche 192 umgestellt werden. Nach

Woche 72 konnte die virologische Suppression bei denjenigen Patienten aufrechterhalten werden, diedoppelblind mit Tenofovirdisoproxil und anschließend unverblindet mit Tenofovirdisoproxil behandeltworden waren (Tenofovirdisoproxil-Tenofovirdisoproxil-Gruppe): 86,5 % (45/52) der Patienten in der

Tenofovirdisoproxil-Tenofovirdisoproxil-Gruppe hatten in Woche 192

HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml. Bei den Patienten, die während des doppelblinden Abschnitts

Placebo erhalten hatten, stieg der Anteil an Patienten mit HBV-DNA-Werten < 400 Kopien/ml starkan, nachdem diese die unverblindete Behandlung mit Tenofovirdisoproxil begonnen hatten(PBL-Tenofovirdisoproxil-Gruppe): 74,1 % (40/54) der Patienten in der

PLB-Tenofovirdisoproxil-Gruppe hatten in Woche 192 HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml. Der

Anteil an Patienten mit einer Normalisierung des ALT-Werts in Woche 192 betrug in der

Tenofovirdisoproxil-Tenofovirdisoproxil-Gruppe bei den Patienten, die bei Studienbeginn

HBeAg-positiv waren, 75,8 % (25/33) und bei den Patienten, die bei Studienbeginn HBeAg-negativwaren, 100 % (2 von 2 Patienten). Der Anteil an Patienten, bei denen es bis Woche 192 zu einer

Serokonversion zu anti-HBe kam, war in der Tenofovirdisoproxil-Tenofovirdisoproxil-Gruppe und inder PLB-Tenofovirdisoproxil-Gruppe vergleichbar (37,5 % bzw. 41,7 %).

Die Daten zur Knochenmineraldichte (BMD) aus der Studie GS-US-174-0115 sind in Tabelle 8zusammengefasst:

Tabelle 8: Beurteilung der Knochenmineraldichte bei Studienbeginn, in Woche 72 und in

Woche 192

Studienbeginn Woche 72 Woche 192

Tenofovirdis Tenofovirdis Tenofovirdis

PLB- PLB- PLB-oproxil- oproxil- oproxil-

Tenofovirdis Tenofovirdis Tenofovirdis

Tenofovirdis Tenofovirdis Tenofovirdisoproxil oproxil oproxiloproxil oproxil oproxil

LWS:

mittlerer -0,42 -0,26 -0,49 -0,23 -0,37 -0,44

BMD (0,762) (0,806) (0,852) (0,893) (0,946) (0,920)

Z-Scorea (SD)

LWS: mittlere

Änderung der

BMD

- 0,06 0,10 0,02 -0,10

Z-Scorea n. z. n. z.(0,320) (0,378) (0,548) (0,543)gegenüber

Studienbeginn(SD)

Ganzköper:

mittlerer -0,19 -0,23 -0,36 -0,12 -0,38 -0,42

BMD (1,110) (0,859) (1,077) (0,916) (0,934) (0,942)

Z-Scorea (SD)

Ganzkörper:

mittlere

Änderung der

BMD -0,16 0,09 -0,16 -0,19n. z. n. z.

Z-Scorea (0,355) (0,349) (0,521) (0,504)gegenüber

Studienbeginn(SD)

LWS:

Abnahme der 1,9 % 3,8 % 3,7 %n. z. n. z. 0 %

BMD um (1 Patient) (2 Patienten) (2 Patienten)mind. 6 %b

Ganzkörper:

Abnahme der 1,9 %n. z. n. z. 0 % 0 % 0 %

BMD um (1 Patient)mind. 6 %b

Studienbeginn Woche 72 Woche 192

Tenofovirdis Tenofovirdis Tenofovirdis

PLB- PLB- PLB-oproxil- oproxil- oproxil-

Tenofovirdis Tenofovirdis Tenofovirdis

Tenofovirdis Tenofovirdis Tenofovirdisoproxil oproxil oproxiloproxil oproxil oproxil

LWS:

mittlerern. z. n. z. 5,14 % 8,08 % 10,05 % 11,21 %

Anstieg der

BMD (%)

Ganzkörper:

mittlerern. z. n. z. 3,07 % 5,39 % 6,09 % 7,22 %

Anstieg der

BMD (%)n. z.: nicht zutreffend; SD: Standardabweichung (standard deviation); LWS: Lendenwirbelsäulea BMD Z-Scores nicht nach Körpergröße und Gewicht adjustiertb primärer Endpunkt der Sicherheit bis Woche 72

In Studie GS-US-174-0144 wurden 89 HBeAg-negative und -positive Patienten im Altervon 2 bis < 12 Jahren mit chronischer Hepatitis B über 48 Wochen einmal täglich mit

Tenofovirdisoproxil 6,5 mg/kg bis zu einer Maximaldosis von 245 mg (n = 60) oder Placebo (n = 29)behandelt. Die Patienten durften nicht mit Tenofovirdisoproxil vorbehandelt sein und mussten

HBV-DNA-Werte > 105 Kopien/ml (~ 4,2 log10 I.E./ml) und ALT-Werte des > 1,5-fachen des oberen

Normalwerts beim Screening aufweisen. In Woche 48 hatten 77 % (46/60) der Patienten in der

Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 7 % (2/29) der Patienten in der Placebo-Gruppe HBV-DNA-Werte< 400 Kopien/ml (69 I.E./ml). Bei 66 % (38/58) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppehatten sich die ALT-Werte zu Woche 48 normalisiert, verglichen mit 15 % (4/27) in der

Placebo-Gruppe. 25 % (14/56) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 24 % (7/29) der

Patienten in der Placebo-Gruppe erreichten in Woche 48 HBeAg-Serokonversion.

Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil war zwischen nicht-vorbehandelten undvorbehandelten Patienten vergleichbar, 76 % (38/50) der nicht-vorbehandelten Patienten und 80 %(8/10) der bereits vorbehandelten Patienten erreichten in Woche 48 HBV-DNA-Werte< 400 Kopien/ml (69 I.E./ml). Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil war auchbei HBeAg-negativen und bei Patienten, die bei Studienbeginn HBeAg-positiv waren, ähnlich. 77 %(43/56) der HBeAg-positiven und 75,0 % (3/4) der HBeAg-negativen Patienten erreichten in

Woche 48 HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml (69 I.E./ml). Die Verteilung der HBV-Genotypen warbei Studienbeginn in den Gruppen TDF und Placebo ausgeglichen. Die Mehrzahl der Patienten warenentweder Genotyp C (43,8 %) oder D (41,6 %), die Genotypen A und B waren seltener vertreten undausgeglichen (jeweils 6,7 %). Nur ein Patient, der zur TDF-Gruppe randomisiert wurde, wies bei

Studienbeginn den Genotyp E auf. Insgesamt war das Ansprechen auf die Behandlung mit

Tenofovirdisoproxil für die Genotypen A, B, C und E vergleichbar [75-100 % der Patienten erreichten

HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml (69 I.E./ml) in Woche 48], bei Patienten mit einer

Genotyp-D-Infektion war die Ansprechrate geringer (55 %).

Nach mindestens 48 Wochen verblindeter randomisierter Behandlung konnte jeder Patient auf eine

Behandlung mit unverblindetem Tenofovirdisoproxil bis Woche 192 umgestellt werden. Nach

Woche 48 wurde die virologische Suppression für jene Patienten, die doppelblind Tenofovirdisoproxilgefolgt von unverblindet Tenofovirdisoproxil erhielten (TDF-TDF-Gruppe), aufrechterhalten: 83,3 %(50/60) der Patienten in der TDF-TDF-Gruppe hatten in Woche 192 HBV-DNA-Werte< 400 Kopien/ml (69 I.E./ml). Unter den Patienten, die während der doppelblinden Phase Placeboerhielten, stieg der Anteil der Patienten mit HBV-DNA-Werten < 400 Kopien/ml nach Erhalt der

Behandlung mit unverblindetem TDF (PLB-TDF-Gruppe) stark an: 62,1 % (18/29) der Patienten inder PLB-TDF-Gruppe hatten in Woche 192 HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml. Der Anteil der

Patienten mit einer Normalisierung der ALT-Werte in Woche 192 in der TDF-TDF- und der PLB-

TDF-Gruppe betrug 79,3 % bzw. 59,3 % (basierend auf den Kriterien des Zentrallabors). Ein ähnlicher

Prozentsatz der Probanden in den TDF-TDF- und PLB-TDF-Gruppen (33,9 % bzw. 34,5 %) hatte bis

Woche 192 eine HBeAg-Serokonversion erreicht. In keiner der Behandlungsgruppen gab es Patienten,bei denen in Woche 192 eine HBsAg-Serokonversion nachgewiesen wurde. Die Ansprechraten auf die

Behandlung mit Tenofovirdisoproxil in Woche 192 wurden in der TDF-TDF-Gruppe für alle

Genotypen A, B und C beibehalten (80 %-100 %). In Woche 192 wurde nach wie vor eine geringere

Ansprechrate bei Patienten mit Genotyp-D-Infektion beobachtet (77 %), jedoch mit einer

Verbesserung im Vergleich zu den Ergebnissen in Woche 48 (55 %).

Die Daten zur Knochenmineraldichte (BMD) aus der Studie GS-US-174-0144 sind in Tabelle 9zusammengefasst:

Tabelle 9: Beurteilung der Knochenmineraldichte bei Studienbeginn, in Woche 48 und in

Woche 192

Studienbeginn Woche 48 Woche 192

TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF

LWS: mittlerer

- 0,08 -0,31 -0,09 -0,16 -0,20 -0,38

BMD Z-Score(1,044) (1,200) (1,056) (1,213 (1,032) (1,344)(SD)

LWS: mittlere

Änderung des

BMD Z-Scores -0,03 0,23 -0,15 0,21n.z. n.z.

gegenüber (0,464) (0,409) (0,661) (0,812)

Studienbeginn(SD)

Ganzkörper:

mittlerer -0,46 -0.34 -0,57 -0,05 -0,56 -0,31

BMD Z-Score (1,113) (1,468) (0,978) (1,360) (1,082) (1,418)(SD)

Ganzkörper:

mittlere Änderungdes

- 0,18 0,26 -0,18 0,38

BMD Z-Scores n.z. n.z.(0,514) (0,516) (1,020) (0,934)gegenüber

Studienbeginn(SD)

Kumulative

Inzidenz:

Abnahme der

BMD der LWS n.z. n.z. 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 %um ≥ 4 %gegenüber

Studienbeginna

Kumulative

Inzidenz:

Abnahme der

Ganzkörper-BMD n.z. n.z. 6,7 % 0 % 6,7 % 0 %um ≥ 4 %gegenüber

Studienbeginna

Studienbeginn Woche 48 Woche 192

TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF

LWS: mittlerer

Anstieg der BMD n.z. n.z. 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 %(%)

Ganzkörper:

mittlerer Anstieg n.z. n.z. 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 %der BMD (%)n.z. = nicht zutreffenda Kein weiterer Patient zeigte nach Woche 48 eine Abnahme der BMD von ≥ 4 %

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tenofovirdisoproxil eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen bei HIV und chronischer Hepatitis B gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Tenofovirdisoproxil ist ein wasserlösliches Ester-Prodrug und wird in-vivo rasch in Tenofovir und

Formaldehyd umgewandelt.

Tenofovir wird intrazellulär in Tenofovirmonophosphat und den wirksamen Bestandteil

Tenofovirdiphosphat umgewandelt.

Nach oraler Anwendung von Tenofovirdisoproxil an HIV-infizierten Patienten wird

Tenofovirdisoproxil schnell resorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Nahmen HIV-infizierte

Patienten mehrfache Dosen Tenofovirdisoproxil zu einer Mahlzeit ein, bewirkte dies im Durchschnitt(% Variationskoeffizient) für Tenofovir einen Cmax-Wert von 326 (36,6%) ng/ml, eine AUC von3.324 (41,2%) ng h/ml und einen Cmin-Wert von 64,4 (39,4%) ng/ml. Die maximale

Serumkonzentration von Tenofovir wird bei Einnahme auf nüchternen Magen innerhalb einer Stundeerreicht, bei Einnahme mit Nahrungsmitteln innerhalb von zwei Stunden. Die orale Bioverfügbarkeitvon Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil bei nüchternen Patienten betrug ca. 25%. Bei Einnahme von

Tenofovirdisoproxil mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die orale Bioverfügbarkeit: die AUCvon Tenofovir stieg dabei um circa 40%, der Cmax-Wert um etwa 14%. Nach Gabe der ersten Dosis

Tenofovirdisoproxil lag der Medianwert für Cmax im Serum zwischen 213 und 375 ng/ml. Die

Einnahme von Tenofovirdisoproxil mit einer leichten Mahlzeit wirkte sich hingegen nicht signifikantauf die Pharmakokinetik von Tenofovir aus.

Nach intravenöser Gabe wurde das Verteilungsvolumen von Tenofovir im Steady-State auf etwa800 ml/kg geschätzt. Nach oraler Gabe von Tenofovirdisoproxil verteilt sich Tenofovir in die meisten

Gewebe; die höchsten Konzentrationen finden sich in den Nieren, der Leber und im Darminhalt(präklinische Studien). In-vitro betrug die Proteinbindung von Tenofovir bei einer

Tenofovir-Konzentration zwischen 0,01 und 25 μg/ml weniger als 0,7% bei Plasmaproteinen bzw.

7,2% bei Serumproteinen.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für

CYP450-Enzyme sind. Auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (ca. 300-Fach) als die

In-vivo-Konzentrationen waren, hemmte Tenofovir in-vitro nicht den Arzneimittel-Metabolismus, dervon einem der wichtigen humanen CYP450-Isoformen vermittelt wird, die an der Arzneimittel-

Biotransformation beteiligt sind (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2).

Tenofovirdisoproxil hatte in einer Konzentration von 100 μmol/l keine Wirkung auf eine der CYP450-

Isoformen, mit Ausnahme von CYP1A1/2, bei der eine geringfügige (6%) aber statistisch signifikante

Reduzierung des CYP1A1/2-Substrat-Metabolismus zu beobachten war. Ausgehend von diesen Datenist es unwahrscheinlich, dass klinisch bedeutsame Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und

Arzneimitteln, die durch CYP450 metabolisiert werden, auftreten.

Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch das aktivetubuläre Transportsystem, wobei nach intravenöser Anwendung etwa 70 bis 80% der Dosis alsunveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die Gesamt-Clearance wurde auf etwa230 ml/h/kg (ca. 300 ml/min) geschätzt. Die renale Clearance beträgt ungefähr 160 ml/h/kg(ca. 210 ml/min), was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktivetubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Gabeliegt die terminale Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12-18 Stunden.

In Studien wurde der Mechanismus der aktiven Sekretion von Tenofovir untersucht. Die Aufnahme indie proximalen Tubuluszellen erfolgt über den human Organic Anion Transporter (hOAT) 1 und 3,und die Abgabe in den Urin über das Multi Drug Resistant Protein 4 (MRP 4).

Die Pharmakokinetik von Tenofovir war unabhängig von der Tenofovirdisoproxil-Dosis in einem

Bereich von 75 bis 600 mg und blieb auch bei wiederholter Anwendung für alle Dosisstärkenunbeeinflusst.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten (im Alter von über 65 Jahren)durchgeführt.

Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Tenofovir bei Frauen weisen nicht auf wesentlichegeschlechtsspezifische Unterschiede hin.

Die Pharmakokinetik wurde in verschiedenen ethnischen Gruppen nicht speziell untersucht.

HIV-1: Die Pharmakokinetik von Tenofovir im Steady-State wurde bei 8 HIV-1-infiziertenjugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kguntersucht. Die mittlere (± SD) Cmax beträgt 0,38 ± 0,13 µg/ml, die mittlere (± SD) AUCtau3,39 ± 1,22 µg h/ml. Die Tenofovir-Exposition, die bei jugendlichen Patienten nach täglicher

Einnahme von 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde, ähnelte der, die bei Erwachsenen nachtäglicher Einnahme von 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde.

Chronische Hepatitis B: Die Tenofovir-Exposition im Steady-State, die bei HBV-infiziertenjugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) nach täglicher Einnahme von 245 mg

Tenofovirdisoproxil erreicht wurde, ähnelte der, die bei Erwachsenen nach täglicher Einnahme von245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit 245 mg Tenofovirdisoproxil Tabletten bei Kindernunter 12 Jahren oder bei Kindern mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.

Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovir wurden nach Gabe einer Einzeldosis

Tenofovirdisoproxil 245 mg an 40 nicht HIV- und nicht HBV-infizierten erwachsenen Patientenermittelt, die unterschiedlich stark ausgeprägte Nierenfunktionsstörungen aufwiesen, was auf Basis der

Kreatinin-Clearance (CrCl) bei Studienbeginn definiert wurde (normale Nierenfunktion bei

CrCl > 80 ml/min; leichte Nierenfunktionsstörung bei CrCl = 50-79 ml/min; mittelgradige

Nierenfunktionsstörung bei CrCl = 30-49 ml/min und schwerwiegende Nierenfunktionsstörung bei

CrCl = 10-29 ml/min). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöhte sich diemittlere Tenofovir-Exposition (% Variationskoeffizient) von 2.185 (12%) ng·h/ml bei Patienten mit

CrCl > 80 ml/min auf 3.064 (30%) ng·h/ml (leichte Nierenfunktionsstörung), 6.009 (42%) ng·h/ml(mittelgradige Nierenfunktionsstörung) bzw. 15.985 (45%) ng·h/ml (schwerwiegende

Nierenfunktionsstörung). Es wird erwartet, dass bei Einhaltung der Dosisempfehlungen für Patientenmit Nierenfunktionsstörungen diese Patienten bei verlängertem Dosisintervall höhere

Plasma-Maximalkonzentrationen und geringere Cmin-Werte aufweisen als Patienten mit normaler

Nierenfunktion. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) (CrCl < 10 ml/min)erhöhten sich die Tenofovir-Konzentrationen zwischen den einzelnen Hämodialyse-Sitzungen im

Verlauf von 48 Stunden beträchtlich, wobei ein mittlerer Cmax-Wert von 1.032 ng/ml und eine mittlere

AUC0-48h von 42.857 ng h/ml erreicht wurden.

Es wird empfohlen, das Dosisintervall von 245 mg Tenofovirdisoproxil bei erwachsenen Patienten miteiner Kreatinin-Clearance < 50 ml/min oder dialysepflichtigen Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) anzupassen.

Bei nicht hämodialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und bei

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformenanwenden, wurde die Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik von Tenofovir wurde bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungnicht untersucht. Es liegen keine Daten für eine Dosisempfehlung vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es wurde eine Einzeldosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil an nicht HIV- und nicht HBV-infiziertenerwachsenen Patienten angewendet, die unterschiedlich stark ausgeprägte Leberfunktionsstörungenaufwiesen (Definition gemäß Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation). Die Pharmakokinetik von

Tenofovir war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht gravierend verändert, daher ist bei diesen

Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Für Tenofovir betrug der durchschnittliche Cmax-Wert (%

Variationskoeffizient) bei gesunden Probanden 223 (34,8%) ng/ml, die AUC0-∞ 2.050 (50,8%)ng·h/ml. Bei Patienten mit mittelgradigen Leberfunktionsstörungen lag die Cmax bei 289 (46,0%) ng/mlund die AUC bei 2.310 (43,5%) ng h/ml, bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörunglagen die Werte für Cmax bei 305 (24,8%) ng/ml und für die AUC bei 2.740 (44,0%) ng h/ml.

In nicht proliferativen menschlichen peripheren Monozyten im Blut (PBMC) beträgt die Halbwertzeitvon Tenofovirdiphosphat etwa 50 Stunden, wogegen die Halbwertzeit in

Phytohämagglutinin-stimulierten PBMCs etwa bei 10 Stunden liegt.

Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen. Befunde aus Studien an Ratten, Hunden und Affen zur Toxizität bei wiederholter

Gabe nach Exposition über oder im humantherapeutischen Bereich, die als möglicherweise relevantfür die klinische Anwendung zu bewerten sind, schließen Nieren- und Knochentoxizität sowie eine

Abnahme der Serumphosphat-Konzentration ein. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie(Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) (Ratten und Hunde)diagnostiziert. Zu einer Knochentoxizität bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden kam es bei

Expositionen, die der ≥ 5-fachen Exposition von pädiatrischen oder erwachsenen Patientenentsprachen. Zu einer Knochentoxizität bei jugendlichen infizierten Affen kam es bei sehr hohen

Expositionen nach subkutaner Dosis (≥ der 40-fachen Exposition von Patienten). Die Ergebnisse ausden Studien an Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen

Phosphatresorption mit möglicher sekundärer Verringerung der BMD hin.

Genotoxizitätsstudien zeigten positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Assay, keineeindeutigen Ergebnisse bei einem der Stämme, die im Ames-Test verwendet wurden, und schwachpositive Ergebnisse bei einem UDS-Test an primären Ratten-Hepatozyten. Jedoch war das Ergebnis ineinem In-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Mäusen negativ.

Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Gabe zeigten nur eine geringe Inzidenz von

Duodenal-Tumoren bei extrem hohen Dosen an Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den

Menschen relevant ist.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf

Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In peri-/postnatalen

Toxizitätsstudien mit Tenofovirdisoproxil allerdings waren in maternaltoxischen Dosierungen die

Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Der Wirkstoff Tenofovirdisoproxil und dessen Haupt-Abbauprodukte verbleiben unverändert in der

Umwelt.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Hyprolose, geringer Substitutionsgrad

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E171)

Triacetin

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nur für Flaschen:

Nach dem ersten Öffnen: innerhalb von 90 Tagen verwenden.

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und

Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche aus HDPE (Polyethylen hoher Dichte) mit kindersicherem Polypropylen (PP)-Verschluss mit

Aluminiuminduktionssiegeleinlage und Trockenmittel (Silicagel), erhältlich in den folgenden

Packungsgrößen: 30 Filmtabletten und Mehrstückpackungen mit 90 (3 Packungen mit 30)

Filmtabletten.

OPA/Aluminium/PE/Trockenmittel/PE-Aluminiumblisterpackungen mit 10 oder 30 Filmtabletten.

Perforierte OPA/Aluminium/PE/Trockenmittel/PE-Aluminium-Einzeldosisblisterpackungen mit30 x 1 Filmtablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Viatris Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irland

EU/1/16/1129/001

EU/1/16/1129/002

EU/1/16/1129/003

EU/1/16/1129/004

EU/1/16/1129/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Dezember 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. August 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.