TEMOMEDAC 100mg kapseln merkblatt medikamente

Temomedac 5 mg Hartkapseln

Temomedac 20 mg Hartkapseln

Temomedac 100 mg Hartkapseln

Temomedac 140 mg Hartkapseln

Temomedac 180 mg Hartkapseln

Temomedac 250 mg Hartkapseln

Temomedac 5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 5 mg Temozolomid (Temozolomide).

Temomedac 20 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 20 mg Temozolomid (Temozolomide).

Temomedac 100 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Temozolomid (Temozolomide).

Temomedac 140 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 140 mg Temozolomid (Temozolomide).

Temomedac 180 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 180 mg Temozolomid (Temozolomide).

Temomedac 250 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 250 mg Temozolomid (Temozolomide).

Temomedac 5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 87 mg wasserfreie Lactose.

Temomedac 20 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 72 mg wasserfreie Lactose und Gelborange S (E 110).

Temomedac 100 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 84 mg wasserfreie Lactose.

Temomedac 140 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 117 mg wasserfreie Lactose.

Temomedac 180 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 150 mg wasserfreie Lactose.

Temomedac 250 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 209 mg wasserfreie Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel).

Temomedac 5 mg Hartkapseln

Die Hartkapseln (Länge ca. 16 mm) haben ein opak weißes Unter- und Oberteil, mit zwei Streifen ingrüner Tinte auf dem Oberteil und mit 'T5 mg“ in grüner Tinte auf dem Unterteil.

Temomedac 20 mg Hartkapseln

Die Hartkapseln (Länge ca. 18 mm) haben ein opak weißes Unter- und Oberteil, mit zwei Streifen inoranger Tinte auf dem Oberteil und mit 'T20 mg“ in oranger Tinte auf dem Unterteil.

Temomedac 100 mg Hartkapseln

Die Hartkapseln (Länge ca. 20 mm) haben ein opak weißes Unter- und Oberteil, mit zwei Streifen inpinker Tinte auf dem Oberteil und mit 'T100 mg“ in pinker Tinte auf dem Unterteil.

Temomedac 140 mg Hartkapseln

Die Hartkapseln (Länge ca. 22 mm) haben ein opak weißes Unter- und Oberteil, mit zwei Streifen inblauer Tinte auf dem Oberteil und mit 'T140 mg“ in blauer Tinte auf dem Unterteil.

Temomedac 180 mg Hartkapseln

Die Hartkapseln (Länge ca. 22 mm) haben ein opak weißes Unter- und Oberteil, mit zwei Streifen in roter

Tinte auf dem Oberteil und mit 'T180 mg“ in roter Tinte auf dem Unterteil.

Temomedac 250 mg Hartkapseln

Die Hartkapseln (Länge ca. 22 mm) haben ein opak weißes Unter- und Oberteil, mit zwei Streifen inschwarzer Tinte auf dem Oberteil und mit 'T250 mg“ in schwarzer Tinte auf dem Unterteil.

Temomedac ist angezeigt zur Behandlung von:

* erwachsenen Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme begleitend zur

Radiotherapie (RT) und anschließend als Monotherapie.

* Kindern ab 3 Jahren, Jugendlichen und erwachsenen Patienten mit einem nach Standardtherapierezidivierenden oder progredienten malignen Gliom, wie z. B. Glioblastoma multiforme, oderanaplastischen Astrozytom.

Temomedac darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Behandlung von Hirntumorenverschrieben werden.

Eine antiemetische Therapie ist möglich (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme

Temomedac wird in Kombination mit fokaler Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase) angewendet,gefolgt von bis zu 6 Zyklen Temozolomid-(TMZ) Monotherapie (Monotherapie-Phase).

Begleittherapie-Phase

TMZ wird täglich oral verabreicht mit einer Dosis von 75 mg/m² für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler

Radiotherapie (60 Gy angewendet in 30 Fraktionen). Es werden keine Dosisreduktionen empfohlen, aberüber eine Verzögerung oder einen Abbruch der TMZ-Anwendung sollte wöchentlich entsprechendhämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien entschieden werden.

Die Anwendung von TMZ kann während der Begleitphase von 42 Tagen (bis zu 49 Tagen) durchgängigangewendet werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:

* absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1,5 x 109/l

* Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 109/l

* nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach Common Toxicity Criteria (CTC) ≤ Grad 1 (außer

Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen).

Während der Behandlung sollte wöchentlich ein komplettes Blutbild bestimmt werden. Die

TMZ-Anwendung sollte während der Begleitphase, entsprechend den hämatologischen undnicht-hämatologischen Toxizitätskriterien wie in Tabelle 1 aufgeführt, vorübergehend ausgesetzt oderdauerhaft abgebrochen werden.

Tabelle 1. Unterbrechung oder Abbruch der TMZ-Gabe während gleichzeitiger Radiotherapie und

TMZ-Gabe

Toxizität TMZ-Unterbrechunga TMZ-Abbruch

Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 0,5 und < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l

Zahl der Thrombozyten ≥ 10 und < 100 x 109/l < 10 x 109/l

CTC nicht-hämatologische Toxizität (außer CTC Grad 2 CTC Grad 3 oder 4

Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen)a: Behandlung mit begleitendem TMZ kann fortgesetzt werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt werden:absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 1,5 x 109/l; Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 109/l; nicht-hämatologische

Toxizität bewertet nach CTC ≤ Grad 1 (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen).

Monotherapie-Phase

Vier Wochen nach Beendigung der TMZ + RT Begleittherapie-Phase wird TMZ für bis zu 6 Zyklen als

Monotherapie angewendet. Die Dosis in Zyklus 1 (Monotherapie) ist 150 mg/m² einmal täglich für 5 Tagegefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung. Zu Beginn von Zyklus 2 wird die Dosis auf 200 mg/m² erhöht,wenn die nicht-hämatologische Toxizität, bewertet nach CTC für Zyklus 1 ≤ Grad 2 (außer Haarausfall,

Übelkeit und Erbrechen), die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (ANC) ≥ 1,5 x 109/l und die

Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 109/l ist. Wurde die Dosierung im Zyklus 2 nicht erhöht, so sollte auch inden folgenden Zyklen die Dosierung nicht erhöht werden. Sobald die Dosierung erhöht wurde, wird siebei 200 mg/m² pro Tag über die ersten 5 Tage jedes folgenden Zyklus beibehalten, außer Toxizität trittauf. Reduzierungen der Dosis oder Abbrüche während der Monotherapie-Phase sollten entsprechend der

Tabellen 2 und 3 erfolgen.

Während der Behandlung sollte am Tag 22 (21 Tage nach der ersten TMZ-Dosis) ein komplettes Blutbilderstellt werden. Die Dosis sollte entsprechend Tabelle 3 reduziert oder die Anwendung abgesetzt werden.

Tabelle 2. TMZ-Dosierungsstufen für die Monotherapie

Dosierungsstufe TMZ Dosis Anmerkungen(mg/m²/Tag)-1 100 Reduzierung aufgrund früher aufgetretener Toxizität

Tabelle 2. TMZ-Dosierungsstufen für die Monotherapie0 150 Dosierung während Zyklus 11 200 Dosierung während der Zyklen 2 - 6, sofern keine Toxizitätauftrat

Tabelle 3. TMZ-Dosisreduktion oder -Absetzen während der Monotherapie

Toxizität Reduktion TMZ um Absetzen von TMZ1 Dosierungsstufea

Absolute Zahl der neutrophilen < 1,0 x 109/l Siehe Fußnote b

Granulozyten

Thrombozytenzahl < 50 x 109/l Siehe Fußnote b

CTC nicht-hämatologische Toxizität CTC Grad 3 CTC Grad 4b(außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen)a: TMZ-Dosierungsstufen sind in Tabelle 2 aufgelistet.b: TMZ ist abzusetzen, wenn:

* Dosierungsstufe -1 (100 mg/m²) führt noch immer zu inakzeptabler Toxizität

* Die gleiche Grad 3 nicht-hämatologische Toxizität (außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) tritt auch nach Dosisreduktionauf.

Erwachsene oder pädiatrische Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter mit Rezidiv oder Fortschreitendes malignen Glioms

Ein Therapiezyklus umfasst 28 Tage. Bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie wird TMZ in einer

Dosis von 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich oral in den ersten 5 Tagen angewendet gefolgt voneiner Anwendungspause von 23 Tagen (insgesamt 28 Tage). Bei chemotherapeutisch vorbehandelten

Patienten beträgt die Initialdosis 150 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich, die beim zweiten Zyklus auf200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich über die Dauer von 5 Tagen gesteigert wird, vorausgesetzt, estritt keine hämatologische Toxizität auf (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter darf TMZ nur bei rezidivierendem oder fortschreitendemmalignen Gliom angewendet werden. Bei diesen Kindern sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit von TMZ bei Kindern im Alter von unter3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von TMZ bei Patienten mit geringer oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist der von

Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Es liegen keine Daten vor über die Anwendung von

TMZ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) oder mit

Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den pharmakokinetischen Eigenschaften von TMZ ist esunwahrscheinlich, dass eine Dosisreduzierung bei Patienten mit schwerer Leber- oder mit jeglichem Gradvon Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Jedoch ist Vorsicht geboten, wenn TMZ bei diesen Patientenangewendet wird.

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit einem Alter von 19-78 Jahren zeigen, dassdie Clearance von TMZ durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Jedoch scheinen ältere

Patienten (> 70 Jahre) ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben (siehe

Abschnitt 4.4).

Temomedac Hartkapseln sollten im nüchternen Zustand eingenommen werden.

Die Kapseln sind mit einem Glas Wasser ganz zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder zerkautwerden.

Tritt nach der Anwendung der Temomedac-Dosis Erbrechen auf, sollte an diesem Tag keine zweite Dosisverabreicht werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin (DTIC).

Schwere Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.4).

Opportunistische Infektionen und Reaktivierung von Infektionen

Opportunistische Infektionen (wie z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) und Reaktivierung von

Infektionen (wie z. B. HBV, CMV) wurden während der Behandlung mit TMZ beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Bei Patienten, die zeitgleich TMZ und RT in einer Pilotstudie nach dem verlängerten42-Tage-Dosierungsschema erhielten, wurde gezeigt, dass diese ein besonderes Risiko haben, eine

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) zu entwickeln. Daher ist eine Prophylaxe gegen PCP für alle

Patienten erforderlich, die gleichzeitig TMZ und RT im Rahmen des 42-Tage-Dosierungsschemaserhalten (mit einer Maximaldauer von 49 Tagen), unabhängig von der Lymphozytenzahl. Sofern eine

Lymphopenie auftritt, ist die Prophylaxe fortzusetzen, bis sich die Lymphopenie bis zum Grad ≤ 1 bessert.

Es kann zu einem vermehrten Auftreten von PCP kommen, wenn TMZ über ein längeres

Dosierungsschema verabreicht wird. Unabhängig vom Dosierungsschema sollten jedoch alle mit TMZbehandelten Patienten, besonders die Patienten, die Steroide einnehmen, eng auf eine Entwicklung von

PCP überwacht werden. Es wurde bei Patienten unter TMZ von Ateminsuffizienz mit tödlichem Ausgangberichtet, insbesondere bei Kombination mit Dexamethason oder anderen Steroiden.

HBV

Eine Hepatitis aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) wurde beobachtet, die ineinigen Fällen zum Tod führte. Bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich solchenmit aktiver Erkrankung) sollten vor Behandlungsbeginn Experten für Lebererkrankungen konsultiertwerden. Während der Behandlung sollten die Patienten angemessen überwacht und geführt werden.

Herpes-simplex-Enzephalitis

Bei Fällen nach der Markteinführung wurde Herpes-simplex-Enzephalitis (einschließlich mit tödlichem

Ausgang) bei Patienten beobachtet, die TMZ in Kombination mit Strahlentherapie erhalten haben,einschließlich Fälle mit gleichzeitiger Anwendung von Steroiden.

Ein Leberschaden, einschließlich letalem Leberversagen, wurde bei Patienten berichtet, die mit TMZbehandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung sollten die Ausgangswerte der

Leberfunktionstests ermittelt werden. Sind diese nicht normal, sollte vor Beginn einer Temozolomid-

Behandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich der Möglichkeit eines letalen Leberversagensabgewogen werden. Bei Patienten mit einem 42-tägigen Behandlungszyklus sollten die Werte der

Leberfunktionstests in der Mitte dieses Zyklus nochmals erhoben werden. Bei allen Patienten sollten die

Leberfunktionswerte nach jedem Behandlungszyklus kontrolliert werden. Bei Patienten mit deutlichabnormen Leberfunktionswerten sollte der Arzt den Nutzen gegen das Risiko einer Weiterführung der

Behandlung abwägen. Eine Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder noch später nach der letzten

Behandlung mit Temozolomid auftreten.

Malignität

Über Fälle von myelodysplastischen Syndromen und sekundären Malignomen, einschließlich myeloischer

Leukämie, wurde ebenfalls sehr selten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind sehr häufig mit TMZ assoziiert.

Eine antiemetische Therapie kann vor oder im Anschluss zur TMZ-Gabe angewendet werden.

Erwachsene Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Eine antiemetische Prophylaxe wird vor der Initialdosis der Begleittherapie-Phase und strengstenswährend der Monotherapie-Phase empfohlen.

Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem Gliom

Bei Patienten mit starkem Erbrechen (Grad 3 oder 4) in vorausgegangenen Therapiezyklen kann eineantiemetische Therapie erforderlich sein.

Laborparameter

Patienten, die mit TMZ behandelt werden, können eine Myelosuppression, einschließlich anhaltender

Panzytopenie, erleiden, aus der sich eine aplastische Anämie entwickeln kann, die in einigen Fällen zum

Tode führte. In einigen Fällen wird die Bewertung durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die mitaplastischer Anämie assoziiert sind (einschließlich Carbamazepin, Phenytoin und

Sulfamethoxazol/Trimethoprim), erschwert. Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparametererfüllt sein: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l. Einvollständiges Blutbild ist an Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis) oder innerhalb von 48 Stunden nachdiesem Tag zu erheben sowie wöchentlich bis zum Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl auf einen

Wert > 1,5 x 109/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert > 100 x 109/l. Im Falle eines Abfalls derabsoluten Neutrophilenzahl auf < 1,0 x 109/l oder der Thrombozytenzahl auf < 50 x 109/l während einesder Zyklen ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Dosisstufen sind 100 mg/m², 150 mg/m² und 200 mg/m². Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt100 mg/m².

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren vor. Beiälteren Kindern und Jugendlichen sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Ältere Patienten (> 70 Jahre)

Bei älteren Patienten scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und

Thrombozytopenie zu bestehen. Daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn TMZ bei älteren Patientenangewendet wird.

Weibliche Patienten

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine effektive Art der Verhütung anwenden, um während der

Behandlung mit TMZ und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine

Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Patienten

Männern, die mit TMZ behandelt werden, wird geraten, für mindestens 3 Monate nach Erhalt der letzten

Dosis kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermienberaten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Weitere Informationen für Temomedac 20 mg Hartkapseln:

Der in der Kapselhülle enthaltene sonstige Bestandteil Gelborange S (E 110) kann allergische Reaktionenverursachen.

In einer separaten Phase I-Studie führte die Anwendung von TMZ zusammen mit Ranitidin nicht zu

Veränderungen hinsichtlich des Ausmaßes der Resorption von Temozolomid oder der Expositiongegenüber dem aktiven Metaboliten Monomethyl-triazenoimidazol-carboxamid (MTIC).

Die Verabreichung von TMZ mit Nahrung führte zu einer Abnahme der Cmax um 33 % und der Flächeunter der Kurve (AUC) um 9 %.

Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Änderung von Cmax klinisch relevant ist, sollte

Temomedac ohne Nahrung verabreicht werden.

Basierend auf einer Analyse populationspharmakokinetischer Studien der Phase II verändert diegleichzeitige Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin, Ondansetron,

H2-Rezeptorantagonisten oder Phenobarbital die Clearance von TMZ nicht. Die gleichzeitige Anwendungvon Valproinsäure war mit einer kleinen, aber statistisch signifikanten Abnahme der TMZ-Clearanceverbunden.

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von TMZ auf den Metabolismus oder die

Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da TMZ jedoch nicht über die Leber metabolisiertwird und nur geringe Proteinbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik vonanderen Arzneimitteln beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von TMZ in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die

Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es liegen keine Daten zu schwangeren Frauen vor. In präklinischen Studien mit Ratten und Kaninchen,die 150 mg/m² TMZ verabreicht bekamen, wurden jedoch Teratogenität und/oder Fetotoxizitätnachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Temomedac darf nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden.

Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft dennoch in Betracht gezogen werden muss, ist die

Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus zu informieren.

Es ist nicht bekannt, ob TMZ beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird; daher musswährend der Behandlung mit TMZ abgestillt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine effektive Art der Verhütung anwenden, um während der

Behandlung mit TMZ und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine

Schwangerschaft zu vermeiden.

TMZ kann genotoxische Wirkungen haben. Daher sollten Männer, die damit behandelt werden, effektive

Verhütungsmaßnahmen anwenden und es ist ihnen anzuraten, kein Kind zu zeugen und dieses fürmindestens 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis einzuhalten und sich vor der Behandlung über eine

Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrund der

TMZ-Behandlung möglich sein kann.

TMZ hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen,infolge von Müdigkeit und Somnolenz (siehe Abschnitt 4.8).

Erfahrungen aus klinischen Studien

Bei Patienten, die in klinischen Studien mit TMZ behandelt wurden, waren die am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Anorexie, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Konvulsionenund Ausschlag. Die meisten der hämatologischen Nebenwirkungen wurden häufig berichtet; die

Häufigkeiten der Laborwerte mit Grad 3-4 sind nach Tabelle 4 aufgeführt.

Bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Gliom traten Übelkeit (43 %) und Erbrechen (36 %)meist im Grad 1 oder 2 (0 - 5 Episoden von Erbrechen innerhalb von 24 Stunden) auf und waren entwederselbstlimitierend oder mit einer Standard-Antiemetiktherapie leicht zu kontrollieren. Starke Übelkeit und

Erbrechen traten bei 4 % der Patienten auf.

Nebenwirkungen, die unter der Anwendung von TMZ in klinischen Studien sowie nach Markteinführungberichtet wurden, sind in Tabelle 4 gelistet. Diese sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit sortiert.

Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig(≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten(< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 4. Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Temozolomid behandelt werden

Häufig: Infektionen, Herpes zoster, Pharyngitisa, orale Candidose

Gelegentlich: Opportunistische Infektionen (einschließlich PCP),

Sepsis†, Herpes-Meningoenzephalitis†, CMV Infektion,

CMV Reaktivierung, Hepatitis-B-Virus†, Herpes simplex,

Reaktivierung einer Infektion, Wundinfektion,

Gastroenteritisb

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Gelegentlich: Myelodysplastisches Syndrom (MDS), sekundäre maligne

Erkrankungen einschließlich myeloische Leukämie

Häufig: Febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie,

Lymphopenie, Leukopenie, Anämie

Gelegentlich: Länger anhaltende (protrahierte) Panzytopenie, aplastische

Anämie†, Panzytopenie, Petechien

Häufig: Allergische Reaktion

Gelegentlich: Anaphylaxie

Häufig: Cushingoidc

Gelegentlich: Diabetes insipidus

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie

Häufig: Hyperglykämie

Gelegentlich: Hypokaliämie, erhöhte alkalische Phosphatase

Psychiatrische Erkankungen

Häufig: Agitation, Amnesie, Depression, Angst, Verwirrtheit,

Schlaflosigkeit

Uncommon: Verhaltensstörungen, emotionale Labilität, Halluzination,

Apathie

Sehr häufig: Konvulsionen, Hemiparese, Aphasie/Dysphasie,

Häufig: Ataxie, Gleichgewichtsstörungen,

Wahrnehmungsstörungen, Konzentrationsstörungen,vermindertes Bewusstsein, Schwindel, Hypästhesie,

Gedächtnisstörungen, neurologische Erkrankungen,

Neuropathied, Parästhesie, Somnolenz, Sprachstörungen,

Geschmacksveränderungen, Tremor

Gelegentlich: Status epilepticus, Hemiplegie, extrapyramidale

Störungen, Parosmie, anormaler Gang, Hyperästhesie,sensorische Störungen, anormale Koordination

Häufig: Hemianopie, verschwommenes Sehen, Sehstörungene,

Gesichtsfeldausfall, Doppeltsehen, Augenschmerzen

Gelegentlich: Reduzierte Sehschärfe, trockene Augen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Taubheitf, Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerzeng

Gelegentlich: Hörstörungen, Hyperakusis, Otitis media

Gelegentlich: Palpitation

Häufig: Hämorrhagie, pulmonale Embolie, tiefe venöse

Thrombose, Hypertonie

Gelegentlich: Zerebrale Blutung, Flushing, Hitzewallungen

Häufig: Pneumonie, Dyspnoe, Sinusitis, Bronchitis, Husten,

Infektionen der oberen Atemwege

Gelegentlich: Respiratorische Insuffizienz†, interstitielle

Pneumonie/Pneumonie, Lungenfibrose,

Nasenschleimhautschwellung

Sehr häufig: Diarrhö, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen

Häufig: Stomatitis, Abdominalschmerzh, Dyspepsie, Dysphagie

Gelegentlich: Aufgetriebener Bauch, Stuhlinkontinenz, gastrointestinale

Störungen, Hämorrhoiden, Mundtrockenheit

Gelegentlich: Leberversagen†, Leberschädigung, Hepatitis, Cholestase,

Hyperbilirubinämie

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag, Alopezie

Häufig: Erythem, trockene Haut, Pruritus

Gelegentlich: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-

Syndrom, Angioödem, Erythema multiforme,

Erythrodermie, Hautabschuppung,

Photosensitivitätsreaktionen, Urtikaria, Exanthem,

Dermatitis, verstärktes Schwitzen, anormale

Pigmentierung

Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen (DRESS)

Häufig: Myopathie, Muskelschwäche, Arthralgie,

Rückenschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen, Myalgie

Häufig: Häufige Miktion, Harninkontinenz

Gelegentlich: Dysurie

Gelegentlich: Vaginale Blutungen, Menorrhagie, Amenorrhö, Vaginitis,

Schmerzen in der Brustdrüse, Impotenz

Sehr häufig: Müdigkeit

Häufig: Fieber, grippeähnliche Symptome, Asthenie, Unwohlsein,

Schmerzen, Ödeme, periphere Ödemei

Gelegentlich: verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor,

Gesichtsschwellungen, Verfärbungen der Zunge, Durst,

Zahnerkrankungen

Untersuchungen

Häufig: Anstieg der Leberenzymej, Gewichtsabnahme,

Gelegentlich: erhöhte Gamma-Glutamyltransferase

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Verletzung durch Bestrahlungka Einschließlich Pharyngitis, nasopharyngeale Pharyngitis, Pharyngitis durch Streptokokkenb Einschließlich Gastroenteritis, virale Gastroenteritisc Einschließlich Cushingoid, Cushing Syndromed Einschließlich Neuropathie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, periphere sensorische

Neuropathie, periphere motorische Neuropathiee Einschließlich Sehverschlechterung, Augenerkrankungenf Einschließlich Taubheit, bilaterale Taubheit, neurosensorische Taubheit, unilaterale Taubheitg Einschließlich Ohrenschmerzen, Ohrenbeschwerdenh Einschließlich Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominale

Beschwerdeni Einschließlich periphere Ödeme, periphere Schwellungenj Einschließlich erhöhter Leberfunktionstest, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte

Aspartataminostransferase, Anstieg der Leberenzymek Einschließlich Verletzung durch Bestrahlung, Hautschädigung durch Strahlen† Einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Laborwerte

Knochenmarkssuppression (Neutropenie und Thrombozytopenie) als bekannte dosislimitierende Toxizitätfür die meisten zytotoxischen Substanzen, einschließlich TMZ, wurde beobachtet. Bei Kombination der

Laboranormalitäten und Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-Behandlungsphasenwurden bei 8 % der Patienten Grad-3- oder Grad-4-Neutrophilen-Anormalitäten einschließlichneutropenischer Nebenwirkungen beobachtet. Grad-3- oder Grad-4-Thrombozyten-Anormalitäteneinschließlich thrombozytopenischer Nebenwirkungen wurden bei 14 % der Patienten, die TMZ erhielten,beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Laborwerte

Thrombozytopenie und Neutropenie vom Grad 3 oder 4 traten bei 19 % bzw. 17 % der wegen malignem

Gliom behandelten Patienten auf. Dies führte zur Hospitalisierung und/oder Absetzen von TMZ bei 8 %bzw. 4 % der Patienten. Die Myelosuppression war vorhersagbar (normalerweise innerhalb der ersten

Zyklen, mit einem Nadir zwischen Tag 21 und Tag 28), die Erholung erfolgte schnell, normalerweiseinnerhalb von 1-2 Wochen. Anzeichen für kumulative Myelosuppression wurden nicht beobachtet. Das

Vorhandensein von Thrombozytopenie kann das Blutungsrisiko erhöhen und das Vorhandensein von

Neutropenie oder Leukopenie kann das Infektionsrisiko erhöhen.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Erfahrungen in klinischen Prüfungen waren101 weibliche und 169 männliche Studienteilnehmer, für die ein Neutrophilenzahlen-Nadir verfügbar war,und 110 weibliche und 174 männliche Studienteilnehmer, für die ein Thrombozytenzahlen-Nadirverfügbar war. Im ersten Therapiezyklus gab es bei den Frauen im Vergleich zu den Männern eine höhere

Rate an Grad-4-Neutropenien (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % im Vergleich zu 5 %, und Thrombozytopenien(< 20 x 109/l), 9 % im Vergleich zu 3 %. In einer Gruppe von 400 Patienten mit rezidivierendem Gliomtrat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 8 % der weiblichen und bei 4 % dermännlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 8 % der weiblichen und bei 3 % dermännlichen Patienten. In einer Studie mit 288 Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastomamultiforme trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 3 % der weiblichen und 0 % dermännlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 1 % der weiblichen und 0 % dermännlichen Patienten.

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3 - 18 Jahre) mit rezidivierendem

Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschemabestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Trotz begrenzter Daten ist zu erwarten, dassdie Verträglichkeit von TMZ bei Kindern der von Erwachsenen gleicht. Die Sicherheit von TMZ bei

Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Dosen von 500, 750, 1.000 und 1.250 mg/m² (Gesamtdosis pro Zyklus über 5 Tage) wurden bei Patientenklinisch untersucht. Die Dosis-limitierende Toxizität war hämatologischer Art und wurde bei jeder Dosisfestgestellt, war aber, wie zu erwarten, bei höheren Dosen schwerwiegender. Ein Patient nahm eine

Überdosis von 10.000 mg (Gesamtdosis in einem Anwendungszyklus, über die Dauer von 5 Tagen) einund die berichteten Nebenwirkungen waren Panzytopenie, Fieber, Multiorganversagen und Tod. Es gibt

Berichte von Patienten, die die empfohlene Dosis länger als 5 Tage (bis zu 64 Tage) angewendet haben,mit berichteten Nebenwirkungen, die Knochenmarkssuppression, mit oder ohne Infektionen, in einigen

Fällen schwerwiegend und anhaltend und zum Tode führend, einschlossen. Im Fall einer Überdosierungist eine Blutuntersuchung durchzuführen. Supportive Maßnahmen sollten bei Bedarf ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel - Andere alkylierende Mittel, ATC-Code:

L01A X 03

Bei Temozolomid handelt es sich um ein Triazen, das bei einem physiologischen pH-Wert rasch chemischin seine Wirkform Monomethyltriazenylimidazolcarboxamid (MTIC) umgewandelt wird. Die

Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung an der O6-Position von Guanin mitzusätzlicher Alkylierung an der N7-Position zurückgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass bei späterauftretenden zytotoxischen Läsionen eine aberrante Reparatur des Methyladdukts eine Rolle spielt.

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Insgesamt 573 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder TMZ + RT (n = 287) oder nur RT(n = 286). Patienten im TMZ+RT-Arm erhielten gleichzeitig TMZ (75 mg/m²) einmal täglich, beginnendmit dem ersten Tag der RT bis zum letzten Tag der RT, über 42 Tage (maximal 49 Tage). Danach folgte,4 Wochen nach dem Ende der RT beginnend, eine TMZ-Monotherapie (150 - 200 mg/m²) an den Tagen1 - 5 jedes 28-tägigen Zyklus, über bis zu 6 Zyklen. Patienten im Kontrollarm erhielten nur RT.

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie(PCP)-Prophylaxe wurde während der RT und kombinierten

TMZ-Therapie gefordert.

TMZ wurde als Salvage-Therapie in der Folgephase an 161 von 282 Patienten (57 %) des RT (allein)

Arms und an 62 von 277 (22 %) des TMZ+RT-Arms verabreicht.

Die Hazard-Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 1,59 (95 % CI für HR = 1,33 - 1,91) mit

Log-Rank p < 0,0001 für den TMZ-Arm. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit von zwei Überlebensjahrenoder mehr (26 % gegen 10 %) ist höher für den RT+TMZ-Arm. Die Zugabe von TMZ als Begleittherapiezur RT, gefolgt von TMZ-Monotherapie bei der Behandlung von Patienten mit erstmalig diagnostiziertem

Glioblastoma multiforme zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall

Survival, OS) verglichen mit alleiniger RT (Abb. 1).

Abb. 1 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (Intent to Treat-Population)

Die Ergebnisse der Studie waren in der Patienten-Untergruppe mit einem schlechten Performance-Status(WHO PS = 2; n = 70) nicht konsistent, in dieser waren das Gesamtüberleben und die Progressionszeit inbeiden Armen ähnlich. Jedoch wurden keine inakzeptablen Risiken in dieser Patientengruppe beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance

Status [KPS] ≥ 70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und RT, beruhen auf zwei klinischen

Studien mit oral gegebenem TMZ. Die eine war eine nicht-vergleichende Studie an 138 Patienten (29 %erhielten vorher eine Chemotherapie) und die andere eine randomisierte kontrollierte Studie von TMZgegenüber Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67 % erhielten vor der

Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre

Endpunkt die progressionsfreie Überlebensrate (PFS), definiert durch MRT-Untersuchungen undneurologische Verschlechterung. In der nicht-vergleichenden Studie betrug die PFS nach 6 Monaten 19 %,die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), basierend auf

MRT-Untersuchungen, war 8 %.

In der randomisierten, Vergleichspräparat-kontrollierten Studie war die PFS nach 6 Monaten für TMZsignifikant größer als für Procarbazin (21 % bzw. 8 % - Chi-Quadrat p = 0,008) mit einer medianen

PFS-Zeit von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Log-Rank p = 0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34und 5,66 Monate für TMZ bzw. Procarbazin (Log-Rank p = 0,33). Der Anteil überlebender Patienten warnach 6 Monaten in der TMZ-Gruppe signifikant größer (60 %) als in der Procarbazin-Gruppe (44 %)(Chi-Quadrat p = 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer

Nutzen bei Patienten mit einem KPS ≥ 80.

Die Werte für die Zeit bis zur Verschlechterung des neurologischen Status fielen für TMZ günstiger ausals für Procarbazin. Dies war auch der Fall bei den Werten für die Zeit bis zur Verschlechterung des

Allgemeinzustandes (Abfall auf einen KPS-Wert unter 70 oder Abfall um mindestens 30 Punkte). Diemedianen Zeiten bis zur Progression sind für diese Endpunkte bei TMZ um 0,7 bis 2,1 Monate länger alsbei Procarbazin (Log-Rank p = < 0,01 bis 0,03).

Rezidivierendes anaplastisches Astrozytom

In einer multizentrischen prospektiven Phase-II-Studie zur Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeit vonoral angewendetem TMZ bei der Behandlung von Patienten mit anaplastischem Astrozytom nach erstem

Rezidiv betrug das PFS nach 6 Monaten 46 %. Das mediane PFS lag bei 5,4 Monaten. Die mediane

Gesamtüberlebensdauer war 14,6 Monate. Für die ITT (Intent-To-Treat)-Population mit n = 162 betrugnach Einschätzung eines zentralen Gutachtens die Ansprechrate 35 % (13 CR und 43 PR). Bei43 Patienten wurde über einen stabilen Krankheitszustand berichtet. Die 6 monatige ereignisfreie

Überlebensrate für die ITT-Gruppe betrug 44 % mit einer medianen ereignisfreien Überlebenszeit von4,6 Monaten, was im selben Bereich liegt wie die Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben. Für dieauf Grundlage der Histologie auswertbare Patientengruppe waren die Ergebnisse hinsichtlich der

Wirksamkeit ähnlich. Ein radiologisch gesichertes, objektives Ansprechen oder eine Aufrechterhaltungdes progressionsfreien Zustandes war eng mit einer Aufrechterhaltung oder einer Verbesserung der

Lebensqualität assoziiert.

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3 - 18 Jahre) mit rezidivierendem

Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschemabestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Die Verträglichkeit von TMZ war ähnlich wiebei Erwachsenen.

TMZ wird spontan bei physiologischem pH vornehmlich zum aktiven Metaboliten3-Methyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. MTIC hydrolysiert spontan zu5-Amino-imidazol4-carboxamid (AIC), einem bekannten Zwischenprodukt in der Purin- und

Nukleinsäurebiosynthese, und zu Methylhydrazin, von dem angenommen wird, dass es sich um eineaktive alkylierende Substanz handelt. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierungder DNA an den Positionen O6 und N7 des Guanins zurückgeführt. In Bezug auf die AUC von TMZbeträgt die Exposition gegenüber MTIC und AIC ~ 2,4 % und 23 %. In vivo entsprach die t1/2 von MTICder von TMZ, 1,8 h.

Nach oraler Anwendung bei erwachsenen Patienten wird TMZ schnell resorbiert und erreicht bereits20 Minuten nach Applikation der Dosis Maximalkonzentrationen (die mittleren Zeiten betragen zwischen0,5 und 1,5 Stunden). Nach oraler Applikation von 14C-markiertem TMZ betrug die mittlere fäkale

Exkretion von 14C über 7 Tage 0,8 % der verabreichten Dosis, was auf eine vollständige Resorptionhinweist.

TMZ weist eine niedrige Eiweißbindung auf (10-20 %), daher wird eine Wechselwirkung mit Stoffen, dieeine starke Eiweißbindung eingehen, nicht erwartet.

PET-Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert TMZ schnell die Blut-Hirn-Schrankeund liegt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Penetration in die CSF wurde bei einem Patientenbestätigt; die CSF-Exposition, basierend auf der AUC von TMZ, war annähernd 30 % der

Plasmakonzentration, was den Daten bei Tierversuchen entspricht.

Die Halbwertszeit (t1/2) im Plasma beträgt annähernd 1,8 Stunden. Die 14C-Eliminierung verläuftüberwiegend renal. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5-10 % der Dosis im Verlauf von24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der verbleibende Anteil wird als

Temozolomidsäure, 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) oder nicht identifizierte polare Metabolitenausgeschieden.

Die Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und

Halbwertszeit sind dosisunabhängig.

Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von TMZ ergab, dass die Plasmaclearance von TMZunabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus. In einer separatenpharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bismäßiggradiger Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Pädiatrische Patienten weisen eine höhere AUC als Erwachsene auf; die tolerierte Höchstdosis (MTD)betrug jedoch bei Kindern ebenso wie bei Erwachsenen 1.000 mg/m² pro Zyklus.

Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie3- und 6-zyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären

Zielorgane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der

Gastrointestinaltrakt; und bei höheren Dosierungen, die bei 60 % - 100 % der getesteten Ratten und Hundetödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten Intoxikationserscheinungen bildetensich zurück mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit und die

Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut verursachten, imletalen Dosis-Bereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen bei klinischen Studien beobachtetwurden, wird eine klinische Relevanz dieser Befunde nicht erwogen.

TMZ ist ein embryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Alkylanz. TMZ weist bei der Ratte undbeim Hund eine höhere Toxizität auf als beim Menschen, und die klinische Dosierung entsprichtannähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosisabhängige Verminderung der

Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Eine

Vielzahl an Neoplasmen, einschließlich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie

Basalzelladenom, wurden in der Studie mit 6 Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während keine

Tumoren oder präneoplastischen Veränderungen in der Studie mit Hunden beschrieben wurden. Rattenscheinen besonders empfindlich auf die onkogene Wirkung des TMZ zu reagieren, mit dem Auftretenerster Tumoren innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbst für ein

Alkylanz sehr kurz.

Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenaberrationstests an

Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.

Lactose,

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A),hochdisperses Siliciumdioxid,

Weinsäure,

Stearinsäure

Gelatine,

Titandioxid (E 171)

Temomedac 5 mg Hartkapseln

Schellack,

Propylenglycol,

Titandioxid (E 171),

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172),

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)

Temomedac 20 mg Hartkapseln

Schellack,

Propylenglycol,

Titandioxid (E 171) ,

Gelborange S, Aluminiumsalz (E 110)

Temomedac 100 mg Hartkapseln

Schellack,

Propylenglycol,

Eisen(III)-oxid (E 172) ,

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) ,

Titandioxid (E 171)

Temomedac 140 mg Hartkapseln

Schellack,

Propylenglycol,

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)

Temomedac 180 mg Hartkapseln

Schellack,

Propylenglycol,

Eisen(III)-oxid (E 172)

Temomedac 250 mg Hartkapseln

Schellack,

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Braunglasflasche mit kindergesichertem Verschluss aus weißem Polypropylen mit Induktionsversiegelungaus Polyethylen, die 5 oder 20 Kapseln enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Kapseln dürfen nicht geöffnet werden. Bei Beschädigung einer Kapsel darf der Pulverinhalt nicht mitder Haut oder den Schleimhäuten in Berührung gebracht werden. Falls Temomedac mit der Haut oder

Schleimhaut in Kontakt kommt, muss es sofort gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden.

Die Patienten sind anzuweisen, die Kapseln für Kinder unzugänglich aufzubewahren, vorzugsweise ineinem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 622880 Wedel

Deutschland

EU/1/09/605/001-012

Datum der ersten Zulassung: 25. Januar 2010.

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Juli 2014.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.