TECENTRIQ 1200mg / 20ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Eine Durchstechflasche mit 14 ml Konzentrat enthält 840 mg Atezolizumab*.

Eine Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat enthält 1 200 mg Atezolizumab*.

Nach Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6) soll die finale Konzentration der verdünnten Lösung zwischen3,2 und 16,8 mg/ml liegen.

*Atezolizumab ist ein im Fc-Teil modifizierter, humanisierter monoklonaler Immunglobulin(Ig)G1-anti-PD-L1(programmed death ligand 1)-Antikörper, der in Ovarialzellen des chinesischen Hamstersmittels rekombinanter Desoxyribonukleinsäure(DNA)-Technologie hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis leicht gelbliche Flüssigkeit. Die Lösung hat einen pH-Wert von 5,5 - 6,1 und eine

Osmolalität von 129 - 229 mOsm/kg.

Tecentriq als Monotherapie wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des lokalfortgeschrittenen oder metastasierten UC

* nach vorheriger platinhaltiger Chemotherapie oder

* die für eine Behandlung mit Cisplatin als ungeeignet angesehen werden, und deren Tumoreneine PD-L1-Expression ≥ 5 % aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Tecentriq als Monotherapie wird angewendet zur adjuvanten Behandlung des NSCLC nachvollständiger Resektion und platinbasierter Chemotherapie bei erwachsenen Patienten mit hohem

Risiko für ein Rezidiv und deren Tumoren eine PD-L1-Expression auf ≥ 50 % der Tumorzellen(tumour cells, TC) aufweisen und kein EGFR(epidermal growth factor receptor, epidermaler

Wachstumsfaktorrezeptor)-mutiertes oder ALK(anaplastische-Lymphomkinase)-positives NSCLChaben (siehe Abschnitt 5.1 zu den Auswahlkriterien).

Fortgeschrittenes NSCLC

Tecentriq wird angewendet in Kombination mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin beierwachsenen Patienten zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie. Bei Patienten mit EGFR-mutiertem oder ALK-positivem NSCLC ist

Tecentriq in Kombination mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin nur nach Versagen derentsprechenden zielgerichteten Therapien anzuwenden (siehe Abschnitt 5.1).

Tecentriq wird angewendet in Kombination mit nab-Paclitaxel und Carboplatin zur

Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie beierwachsenen Patienten, die kein EGFR-mutiertes oder ALK-positives NSCLC haben (siehe

Abschnitt 5.1).

Tecentriq als Monotherapie wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Erstlinienbehandlung desmetastasierten NSCLC, deren Tumoren eine PD-L1-Expression ≥ 50 % der TC oder ≥ 10 % beitumorinfiltrierenden Immunzellen (immune cells, IC) aufweisen und die kein EGFR-mutiertes oder

ALK-positives NSCLC haben (siehe Abschnitt 5.1).

Tecentriq als Monotherapie wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Erstlinienbehandlung desfortgeschrittenen NSCLC, die für eine platinbasierte Therapie ungeeignet sind (siehe Abschnitt 5.1 zuden Auswahlkriterien).

Tecentriq als Monotherapie wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des lokalfortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC nach vorheriger Chemotherapie. Patienten mit

EGFR-mutiertem oder ALK-positivem NSCLC sollen vor der Therapie mit Tecentriq zudem auchbereits entsprechende zielgerichtete Therapien erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Tecentriq wird angewendet in Kombination mit Carboplatin und Etoposid bei erwachsenen Patientenzur Erstlinienbehandlung des SCLC im fortgeschrittenen Stadium (extensive-stage small cell lungcancer, ES-SCLC) (siehe Abschnitt 5.1).

Tecentriq wird angewendet in Kombination mit nab-Paclitaxel bei erwachsenen Patienten zur

Behandlung des nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen oder metastasierten TNBC, deren Tumoreneine PD-L1-Expression ≥ 1 % aufweisen und die keine vorherige Chemotherapie zur Behandlung dermetastasierten Erkrankung erhalten haben.

Tecentriq wird angewendet in Kombination mit Bevacizumab bei erwachsenen Patienten zur

Behandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren HCC, die keine vorherige systemische

Behandlung erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Tecentriq darf nur unter Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Krebstherapie eingeleitet undangewendet werden.

Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sind die Patienten für eine Behandlung mit Tecentriqbasierend auf der PD-L1-Expression auf dem Tumor auszuwählen, die mittels eines validierten Testsbestätigt wurde (siehe Abschnitte 4.1 und 5.1).

Patienten mit nicht vorbehandeltem TNBC sind für eine Behandlung anhand der Tumor-PD-L1-

Expression auszuwählen, die mittels eines validierten Tests bestätigt wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis von Tecentriq beträgt entweder 840 mg, einmal alle zwei Wochen intravenösverabreicht, oder 1 200 mg, einmal alle drei Wochen intravenös verabreicht, oder 1 680 mg, einmalalle vier Wochen intravenös verabreicht, wie in Tabelle 1 dargestellt.

Wird Tecentriq als Kombinationstherapie verabreicht, beachten Sie für die Arzneimittel der

Kombinationstherapie bitte die jeweiligen Fachinformationen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung für Tecentriq, intravenös verabreicht

Indikation Empfohlene Dosierung und Schema Dauer der Behandlung

Tecentriq Monotherapie

Erstlinien-UC * 840 mg alle zwei Wochen oder Bis eine

Metastasiertes Erstlinien- * 1 200 mg alle drei Wochen Krankheitsprogression oder

NSCLC oder eine nicht kontrollierbare

Erstlinien-NSCLC, Patienten * 1 680 mg alle vier Wochen Toxizität auftritt.ungeeignet für platinbasierte

NSCLC im Frühstadium * 840 mg alle zwei Wochen oder Für die Dauer von 1 Jahr,

* 1 200 mg alle drei Wochen außer es kommt zu einemoder Rezidiv oder zum Auftreten

* 1 680 mg alle vier Wochen inakzeptabler Toxizität.

Eine Behandlungsdauervon über einem Jahr wurdenicht untersucht.

Zweitlinien-UC * 840 mg alle zwei Wochen oder Bis zum Verlust des

* 1 200 mg alle drei Wochen klinischen Nutzens oder bis

Zweitlinien-NSCLC oder eine nicht kontrollierbare

* 1 680 mg alle vier Wochen Toxizität auftritt.

Tecentriq Kombinationstherapie

Erstlinien-nicht- Induktions- und Erhaltungsphasen: Bis eine

Plattenepithel-NSCLC * 840 mg alle zwei Wochen oder Krankheitsprogression odermit Bevacizumab, Paclitaxel * 1 200 mg alle drei Wochen eine nicht kontrollierbareund Carboplatin oder Toxizität auftritt.

* 1 680 mg alle vier Wochen Atypisches Ansprechen(d. h. eine initiale

Wenn am selben Tag verabreicht, Krankheitsprogressiondann ist Tecentriq zuerst zu gefolgt von einerverabreichen. Tumorregression) wurdeunter fortgeführter

Behandlung mit Tecentriqnach Krankheitsprogressionbeobachtet. Eine

Indikation Empfohlene Dosierung und Schema Dauer der Behandlung

Induktionsphase für Weiterbehandlung über

Kombinationspartner (vier oder sechs eine Krankheitsprogression

Zyklen): hinaus kann nach Ermessen

Bevacizumab, Paclitaxel und danach des Arztes in Erwägung

Carboplatin werden alle drei Wochen gezogen werden.verabreicht.

Erhaltungsphase (ohne

Chemotherapie): Bevacizumab alledrei Wochen.

Erstlinien-nicht- Induktions- und Erhaltungsphasen: Bis eine

Plattenepithel-NSCLC * 840 mg alle zwei Wochen oder Krankheitsprogression odermit nab-Paclitaxel und * 1 200 mg alle drei Wochen eine nicht kontrollierbare

Carboplatin oder Toxizität auftritt.

* 1 680 mg alle vier Wochen Atypisches Ansprechen(d. h. eine initiale

Wenn am selben Tag verabreicht, Krankheitsprogressiondann ist Tecentriq zuerst zu gefolgt von einerverabreichen. Tumorregression) wurdeunter fortgeführter

Induktionsphase für Behandlung mit Tecentriq

Kombinationspartner (vier oder sechs nach Krankheitsprogression

Zyklen): beobachtet. Eine

Nab-Paclitaxel und Carboplatin Weiterbehandlung überwerden an Tag 1 verabreicht; eine Krankheitsprogressionzusätzlich wird nab-Paclitaxel an hinaus kann nach Ermessen

Tag 8 und 15 jedes 3-wöchigen des Arztes in Erwägung

Zyklus verabreicht. gezogen werden.

Erstlinien-ES-SCLC mit Induktions- und Erhaltungsphasen: Bis eine

Carboplatin und Etoposid * 840 mg alle zwei Wochen oder Krankheitsprogression oder

* 1 200 mg alle drei Wochen eine nicht kontrollierbareoder Toxizität auftritt.

* 1 680 mg alle vier Wochen Atypisches Ansprechen(d. h. eine initiale

Wenn am selben Tag verabreicht, Krankheitsprogressiondann ist Tecentriq zuerst zu gefolgt von einerverabreichen. Tumorregression) wurdeunter fortgeführter

Induktionsphase für Behandlung mit Tecentriq

Kombinationspartner (vier Zyklen): nach Krankheitsprogression

Carboplatin und danach Etoposid beobachtet. Einewerden an Tag 1 verabreicht; Weiterbehandlung überzusätzlich wird Etoposid an Tag 2 eine Krankheitsprogressionund 3 jedes 3-wöchigen Zyklus hinaus kann nach Ermessenverabreicht. des Arztes in Erwägunggezogen werden.

Erstlinien-nicht * 840 mg alle zwei Wochen oder Bis eineresezierbares lokal * 1 200 mg alle drei Wochen Krankheitsprogression oderfortgeschrittenes oder oder eine nicht kontrollierbaremetastasiertes TNBC mit * 1 680 mg alle vier Wochen Toxizität auftritt.nab-Paclitaxel

Wenn am selben Tag wie nab-

Paclitaxel verabreicht, dann ist

Indikation Empfohlene Dosierung und Schema Dauer der Behandlung

Tecentriq zuerst zu verabreichen.

Nab-Paclitaxel wird in einer

Dosierung von 100 mg/m2 an Tag 1, 8und 15 jedes 28-Tage-Zyklusverabreicht.

Fortgeschrittenes oder nicht * 840 mg alle zwei Wochen oder Bis zum Verlust desresezierbares HCC mit * 1 200 mg alle drei Wochen klinischen Nutzens oder bis

Bevacizumab oder eine nicht kontrollierbare

* 1 680 mg alle vier Wochen Toxizität auftritt.

Wenn am selben Tag wie

Bevacizumab verabreicht, dann ist

Tecentriq zuerst zu verabreichen.

Bevacizumab wird in einer Dosierungvon 15 mg/kg Körpergewicht (KG)alle 3 Wochen verabreicht.

Wenn eine geplante Dosis von Tecentriq versäumt wurde, ist diese so schnell wie möglichnachzuholen. Das Anwendungsschema muss so angepasst werden, dass das entsprechende Intervallzwischen den Dosen eingehalten wird.

Eine Dosisreduktion von Tecentriq wird nicht empfohlen.

Tabelle 2: Hinweise zur Dosisanpassung von Tecentriq

Immunvermittelte Schweregrad Anpassung der Behandlung

Nebenwirkung

Pneumonitis Grad 2 Behandlung mit Tecentriqunterbrechen

Die Behandlung kann wiederaufgenommen werden, wennsich der Grad der Nebenwirkunginnerhalb von 12 Wochen auf

Grad 0 oder Grad 1 verbessertund die Corticosteroid-Dosis auf≤ 10 mg/Tag Prednison odereines Äquivalents verringertwurde

Grad 3 oder 4 Behandlung mit Tecentriqdauerhaft absetzen

Immunvermittelte Schweregrad Anpassung der Behandlung

Nebenwirkung

Hepatitis bei Patienten Grad 2: Behandlung mit Tecentriqohne HCC (ALT oder AST > 3 bis 5 x ULN unterbrechenoder Die Behandlung kann wiederaufgenommen werden, wenn

Bilirubinwert im Blut sich der Grad der Nebenwirkung> 1,5 bis 3 x ULN) innerhalb von 12 Wochen auf

Grad 0 oder Grad 1 verbessertund die Corticosteroid-Dosis auf≤ 10 mg/Tag Prednison odereines Äquivalents verringertwurde

Grad 3 oder 4: Behandlung mit Tecentriq(ALT oder AST > 5 x ULN dauerhaft absetzenoder

Bilirubinwert im Blut> 3 x ULN)

Hepatitis bei Patienten Wenn AST/ALT bei Behandlung mit Tecentriqmit HCC Behandlungsbeginn im unterbrechen

Normbereich und Anstieg auf> 3 x bis ≤ 10 x ULN Die Behandlung kann wiederaufgenommen werden, wennoder sich der Grad der Nebenwirkunginnerhalb von 12 Wochen auf

Wenn AST/ALT bei Grad 0 oder Grad 1 verbessert

Behandlungsbeginn > 1 x bis und die Corticosteroid-Dosis auf≤ 3 x ULN und Anstieg auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder> 5 x bis ≤ 10 x ULN eines Äquivalents verringertwurdeoder

Wenn AST/ALT bei

Behandlungsbeginn > 3 x bis≤ 5 x ULN und Anstieg auf> 8 x bis ≤ 10 x ULN

Wenn AST-/ALT-Anstieg auf Behandlung mit Tecentriq> 10 x ULN dauerhaft absetzenoder

Gesamtbilirubin Anstieg auf> 3 x ULN

Immunvermittelte Schweregrad Anpassung der Behandlung

Nebenwirkung

Kolitis Grad 2 oder 3 Diarrhö (Anstieg Behandlung mit Tecentriqum ≥ 4 Stuhlgänge/Tag unterbrechengegenüber Behandlungsbeginn)

Die Behandlung kann wiederoder aufgenommen werden, wennsich der Grad der Nebenwirkung

Symptomatische Kolitis innerhalb von 12 Wochen auf

Grad 0 oder Grad 1 verbessertund die Corticosteroid-Dosis auf≤ 10 mg/Tag Prednison odereines Äquivalents verringertwurde

Grad 4 Diarrhö oder Kolitis Behandlung mit Tecentriq(lebensbedrohlich; unverzügliche dauerhaft absetzen

Intervention indiziert)

Hypothyreose oder Symptomatisch Behandlung mit Tecentriq

Hyperthyreose unterbrechen

Die Behandlung kann wiederaufgenommen werden, sobalddie Symptome durch eine

Thyroxin-Ersatztherapie unter

Kontrolle gebracht wurden unddie TSH-Spiegel abnehmen

Die Behandlung kann wiederaufgenommen werden, sobalddie Symptome durch ein

Thyreostatikum unter Kontrollegebracht wurden und sich die

Schilddrüsenfunktion verbessert

Nebenniereninsuffizienz Symptomatisch Behandlung mit Tecentriqunterbrechen

Die Behandlung kann wiederaufgenommen werden, sobaldsich die Symptome innerhalbvon 12 Wochen auf Grad 0 oder

Grad 1 verbessert haben und die

Dosis von Corticosteroiden auf≤ 10 mg/Tag Prednison odereines Äquivalents verringertwurde und der Patient unter der

Ersatztherapie stabil ist

Hypophysitis Grad 2 oder 3 Behandlung mit Tecentriqunterbrechen

Die Behandlung kann wiederaufgenommen werden, sobaldsich die Symptome innerhalbvon 12 Wochen auf Grad 0 oder

Grad 1 verbessert haben und die

Dosis von Corticosteroiden auf

Immunvermittelte Schweregrad Anpassung der Behandlung

Nebenwirkung≤ 10 mg/Tag Prednison odereines Äquivalents verringertwurde und der Patient unter der

Ersatztherapie stabil ist

Grad 4 Behandlung mit Tecentriqdauerhaft absetzen

Diabetes mellitus Typ 1 Grad 3 oder 4 Hyperglykämie Behandlung mit Tecentriq(Nüchternglucose von unterbrechen> 250 mg/dl oder 13,9 mmol/l)

Die Behandlung kann wiederaufgenommen werden, sobalddurch eine Insulin-Ersatztherapieeine Kontrolle des Stoffwechselserreicht wurde

Ausschlag/ Grad 3 Behandlung mit Tecentriqschwerwiegende unterbrechenunerwünschte Reaktionen oder Verdacht auf Stevens-der Haut Johnson-Syndrom (SJS) oder Die Behandlung kann wiedertoxische epidermale Nekrolyse aufgenommen werden, sobald(TEN)1 sich die Symptome innerhalbvon 12 Wochen auf Grad 0 oder

Grad 1 verbessert haben und die

Corticosteroid-Dosis auf≤ 10 mg/Tag Prednison odereines Äquivalents verringertwurde

Grad 4 Behandlung mit Tecentriqdauerhaft absetzenoder bestätigtes Stevens-

Johnson-Syndrom (SJS) oderbestätigte toxische epidermale

Nekrolyse (TEN)1

Myastheniesyndrom/ Grad 1 oder 2 Gesichtsparese Behandlung mit Tecentriq

Myasthenia gravis, unterbrechen

Guillain-Barré-Syndrom,

Meningoenzephalitis und Die Behandlung kann wieder

Gesichtsparese aufgenommen werden, wenn das

Ereignis vollständig abgeklungenist. Wenn das Ereignis währendder Unterbrechung der

Behandlung mit Tecentriq nichtvollständig abgeklungen ist,

Behandlung mit Tecentriqdauerhaft absetzen

Alle Grade Behandlung mit Tecentriq

Myastheniesyndrom/Myasthenia dauerhaft absetzengravis, Guillain Barré Syndromund Meningoenzephalitisoder Grad 3 oder 4

Gesichtsparese

Myelitis Grad 2, 3 oder 4 Behandlung mit Tecentriqdauerhaft absetzen

Immunvermittelte Schweregrad Anpassung der Behandlung

Nebenwirkung

Pankreatitis Grad 3 oder 4 Erhöhung der Behandlung mit Tecentriq

Serumamylase- oder unterbrechen

Lipase-Spiegel (> 2 x ULN)oder Grad 2 oder 3 Pankreatitis Die Behandlung kann wiederaufgenommen werden, sobaldsich die Serumamylase- und

Lipase-Spiegel innerhalb von12 Wochen wieder auf Grad 0oder Grad 1 verbessert habenoder die Symptome der

Pankreatitis abgeklungen sind,und die Corticosteroid-Dosis auf≤ 10 mg/Tag Prednison odereines Äquivalents verringertwurde

Grad 4 oder jeglicher Grad Behandlung mit Tecentriqrezidivierender Pankreatitis dauerhaft absetzen

Myokarditis Grad 2 oder höher Behandlung mit Tecentriqdauerhaft absetzen

Nephritis Grad 2 Behandlung mit Tecentriq(Kreatininspiegel > 1,5 - 3,0 x unterbrechengegenüber Behandlungsbeginnoder > 1,5 - 3,0 x ULN) Die Behandlung kann wiederaufgenommen werden, wennsich der Grad der Nebenwirkunginnerhalb von 12 Wochen auf

Grad 0 oder Grad 1 verbessertund die Corticosteroid-Dosis auf≤ 10 mg/Tag Prednison odereines Äquivalents verringertwurde

Grad 3 oder 4 Behandlung mit Tecentriq(Kreatininspiegel > 3,0 x dauerhaft absetzengegenüber Behandlungsbeginnoder > 3,0 x ULN)

Myositis Grad 2 oder 3 Behandlung mit Tecentriqunterbrechen

Grad 4 oder Grad 3 Behandlung mit Tecentriqrezidivierender Myositis dauerhaft absetzen

Erkrankungen des Grad 1 Perikarditis Behandlung mit Tecentriq

Perikards unterbrechen2

Grad 2 oder höher Behandlung mit Tecentriqdauerhaft absetzen

Hämophagozytische Verdacht auf hämophagozytische Behandlung mit Tecentriq

Lymphohistiozytose Lymphohistiozytose1 dauerhaft absetzen

Andere immunvermittelte Grad 2 oder 3 Behandlung unterbrechen bis

Nebenwirkungen sich die Nebenwirkungeninnerhalb von 12 Wochen auf

Grad 0 - 1 verbessert haben unddie Corticosteroid-Dosis auf≤ 10 mg/Tag Prednison odereines Äquivalents verringertwurde

Immunvermittelte Schweregrad Anpassung der Behandlung

Nebenwirkung

Grad 4 oder wiederkehrende Behandlung mit Tecentriq

Grad 3 dauerhaft absetzen (außer bei

Endokrinopathien, die mit

Hormonsubstitutionstherapiekontrolliert werden können)

Sonstige Nebenwirkungen Schweregrad Anpassung der Behandlung

Reaktionen im Grad 1 oder 2 Infusionsgeschwindigkeit

Zusammenhang mit einer verringern oder die Infusion

Infusion unterbrechen. Die Behandlungkann wieder aufgenommenwerden, sobald das Ereignisabgeklungen ist

Grad 3 oder 4 Behandlung mit Tecentriqdauerhaft absetzen

ALT = Alaninaminotransferase, AST = Aspartataminotransferase, ULN = upper limit of normal (obere

Normalgrenze)

Anmerkung: Die Toxizität ist gemäß der aktuellen Version der Common Terminology Criteria for Adverse

Events (NCI-CTCAE) des National Cancer Instituts einzustufen.1 Unabhängig vom Schweregrad2 Eine gründliche kardiologische Untersuchung ist durchzuführen, um die Ätiologie zu bestimmen und umentsprechend zu behandeln.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecentriq bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Zurzeit vorliegende Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Gemäß den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten im Alter von≥ 65 Jahren keine Dosisanpassung von Tecentriq erforderlich (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Aufgrund von erhöhten hämatologischen Toxizitäten, die in der Studie IMpower150 bei asiatischen

Patienten beobachtet wurden, wird empfohlen, mit einer Anfangsdosis von 175 mg/m2 Paclitaxel alledrei Wochen zu beginnen.

Gemäß den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichterbis mäßiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die

Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese

Population zuzulassen.

Gemäß den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichteroder mäßiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Tecentriq wurde bisher nichtbei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status ≥ 2

Patienten mit einem ECOG-Performance-Status ≥ 2 waren aus den klinischen Prüfungen zu TNBC,

ES-SCLC, Zweitlinien-UC und HCC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Es ist wichtig, die Angaben auf dem Arzneimittel zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patientdie richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenös oder subkutan) erhält.

Die intravenöse Darreichungsform von Tecentriq ist nicht zur subkutanen Anwendung vorgesehen unddarf nur als intravenöse Infusion angewendet werden. Die Infusionen dürfen nicht als intravenöse

Druck- oder Bolusinjektionen angewendet werden.

Patienten, die aktuell Tecentriq intravenös erhalten, können auf Atezolizumab Injektionslösungumstellen oder umgekehrt.

Die Initialdosis von Tecentriq als intravenöse Infusion muss über einen Zeitraum von 60 Minutenverabreicht werden. Wird die erste Infusion gut vertragen, kann die Verabreichung allernachfolgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten erfolgen.

Hinweise zur Verdünnung und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen Atezolizumab oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Atezolizumab warenmit Unterbrechung der Behandlung mit Atezolizumab und Einleitung einer Corticosteroid-Behandlungund/oder unterstützender Therapie reversibel. Es wurden immunvermittelte Nebenwirkungenbeobachtet, die mehr als ein Körpersystem betrafen. Immunvermittelte Nebenwirkungen durch

Atezolizumab können auch nach der letzten Dosis Atezolizumab auftreten.

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen müssen gründliche Untersuchungen zur

Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen vorgenommen werden. Abhängigvom Schweregrad der Nebenwirkung ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und

Corticosteroide sind zu verabreichen. Nach Besserung auf ≤ Grad 1 sind die Corticosteroide übereinen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen

Prüfungen von Patienten, deren immunvermittelte Nebenwirkungen nicht mit einer systemischen

Corticosteroid-Anwendung unter Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Gabe anderersystemischer Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden.

Atezolizumab muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine immunvermittelte Nebenwirkung Grad 3erneut auftritt sowie bei jeder immunvermittelten Nebenwirkung Grad 4, außer bei Endokrinopathien,die mit Hormonsubstitutionstherapie kontrolliert werden können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) deuten Daten aus

Beobachtungsstudien darauf hin, dass das Risiko immunvermittelter Nebenwirkungen nach einer

Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren im Vergleich zu dem Risiko bei Patienten ohnevorbestehende AIE erhöht sein kann. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrunde liegenden

AIE auf, die jedoch in der Mehrzahl leicht und beherrschbar waren.

Fälle von Pneumonitis, einschließlich tödlicher Fälle, wurden in klinischen Prüfungen mit

Atezolizumab beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptomeeiner Pneumonitis zu überwachen, und andere Ursachen als eine immunvermittelte Pneumonitis sindauszuschließen.

Die Behandlung mit Atezolizumab ist bei Pneumonitis von Grad 2 zu unterbrechen und eine

Behandlung mit 1 - 2 mg/kg Körpergewicht (KG)/Tag Prednison oder eines Äquivalents isteinzuleiten. Wenn sich die Symptome auf ≤ Grad 1 verbessern, sind die Corticosteroide über einen

Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen. Die Behandlung mit Atezolizumab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hatund die Corticosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde. Bei

Auftreten einer Pneumonitis von Grad 3 oder 4 muss die Behandlung mit Atezolizumab dauerhaftabgesetzt werden.

Fälle von Hepatitis, einige mit tödlichem Ausgang, wurden in klinischen Prüfungen mit Atezolizumabbeobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis zuüberwachen.

Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und Bilirubin sind vor

Behandlungsbeginn, während der Behandlung mit Atezolizumab in regelmäßigen Abständen undwenn klinisch indiziert zu überwachen.

Bei Patienten ohne HCC ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen, wenn Ereignisse von

Grad 2 (ALT oder AST > 3 bis 5 x ULN oder Bilirubin im Blut > 1,5 bis 3 x ULN) länger als5 bis 7 Tage anhalten, und eine Behandlung mit 1 - 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines

Äquivalents ist einzuleiten. Wenn sich das unerwünschte Ereignis auf ≤ Grad 1 verbessert, sind die

Corticosteroide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen.

Die Behandlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Ereignisinnerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Corticosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag

Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde. Die Behandlung mit Atezolizumab ist bei

Ereignissen von Grad 3 oder Grad 4 dauerhaft abzusetzen (ALT oder AST > 5,0 x ULN oder Bilirubinim Blut > 3 x ULN).

Bei Patienten mit HCC ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen, wenn ALT oder ASTvon Normalwerten bei Behandlungsbeginn auf > 3 x bis ≤ 10 x ULN oder von > 1 x bis ≤ 3 x ULN bei

Behandlungsbeginn auf > 5 x bis ≤ 10 x ULN oder von > 3 x bis ≤ 5 x ULN bei Behandlungsbeginnauf > 8 x bis ≤ 10 x ULN ansteigen, und länger als 5 bis 7 Tage anhalten. Eine Behandlung mit1 - 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines Äquivalents ist einzuleiten. Wenn sich das Ereignis auf≤ Grad 1 verbessert, sind die Corticosteroide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen.

Die Behandlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Ereignisinnerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Corticosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag

Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde. Die Behandlung mit Atezolizumab ist dauerhaftabzusetzen, wenn ALT oder AST auf > 10 x ULN oder das Gesamtbilirubin auf > 3 x ULN ansteigt.

Fälle von Diarrhö oder Kolitis wurden in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Kolitis zu überwachen.

Die Behandlung mit Atezolizumab ist bei Grad 2 oder 3 Diarrhö (Anstieg um ≥ 4 Stuhlgänge/Taggegenüber Behandlungsbeginn) oder Kolitis (symptomatisch) zu unterbrechen. Bei Grad 2 Diarrhöoder Kolitis ist bei anhaltenden Symptomen über 5 Tage oder bei Wiederauftreten der Symptome eine

Behandlung mit 1 - 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines Äquivalents einzuleiten. Bei Grad 3

Diarrhö oder Kolitis ist eine Behandlung mit intravenösen Corticosteroiden (1 - 2 mg/kg KG/Tag

Methylprednisolon oder eines Äquivalents) einzuleiten. Nach einer Besserung der Symptome soll eine

Behandlung mit 1 - 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines Äquivalents eingeleitet werden. Wenn sichdie Symptome auf ≤ Grad 1 verbessern, sind die Corticosteroide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monatauszuschleichen. Die Behandlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sichdas Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Corticosteroid-Dosis auf≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde. Die Behandlung mit Atezolizumabist bei Diarrhö oder Kolitis von Grad 4 (lebensbedrohlich; unverzügliche Intervention indiziert)dauerhaft abzusetzen. Die potenzielle Komplikation einer gastrointestinalen Perforation in Verbindungmit Kolitis soll in Betracht gezogen werden.

Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis und Diabetes mellitus Typ 1,einschließlich diabetischer Ketoazidose, wurden in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab beobachtet(siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien zu überwachen. Die

Schilddrüsenfunktion ist vor und regelmäßig während der Behandlung mit Atezolizumab zuüberwachen. Für Patienten mit auffälligen Ergebnissen aus Schilddrüsenfunktionstests zu

Behandlungsbeginn ist eine geeignete Behandlung in Betracht zu ziehen.

Asymptomatische Patienten mit auffälligen Ergebnissen aus Schilddrüsenfunktionstests können mit

Atezolizumab behandelt werden. Bei symptomatischer Hypothyreose ist die Behandlung mit

Atezolizumab zu unterbrechen und eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie nach Bedarf einzuleiten.

Eine isolierte Hypothyreose kann durch eine Ersatztherapie und ohne Corticosteroide behandeltwerden. Bei symptomatischem Hyperthyreose ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechenund ein Thyreostatikum nach Bedarf anzuwenden. Die Behandlung mit Atezolizumab kann wiederaufgenommen werden, sobald die Symptome unter Kontrolle sind und sich die Schilddrüsenfunktionverbessert.

Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechenund eine Behandlung mit intravenösen Corticosteroiden (1 - 2 mg/kg KG/Tag Methylprednisolon odereines Äquivalents) einzuleiten. Sobald sich die Symptome verbessern, ist die Behandlung mit1 - 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines Äquivalents fortzuführen. Wenn sich die Symptome auf≤ Grad 1 verbessern, sind die Corticosteroide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen.

Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochenauf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Corticosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines

Äquivalents verringert wurde und wenn der Patient unter der Ersatztherapie (falls notwendig) stabilist.

Bei Hypophysitis Grad 2 oder 3 ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und eine

Behandlung mit intravenösen Corticosteroiden (1 - 2 mg/kg KG/Tag Methylprednisolon oder eines

Äquivalents) einzuleiten. Bei Bedarf soll eine Hormonsubstitutionstherapie eingeleitet werden. Sobaldsich die Symptome verbessern, ist die Behandlung mit 1 - 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines

Äquivalents fortzuführen. Wenn sich die Symptome auf ≤ Grad 1 verbessern, sind die Corticosteroideüber einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen. Die Behandlung kann wieder aufgenommenwerden, wenn sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die

Corticosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde und wennder Patient unter der Ersatztherapie (falls notwendig) stabil ist. Die Behandlung mit Atezolizumab istbei Hypophysitis Grad 4 dauerhaft abzusetzen.

Bei Diabetes mellitus Typ 1 ist eine Behandlung mit Insulin einzuleiten. Bei Hyperglykämie ≥ Grad 3(Nüchternglucose > 250 mg/dl oder 13,9 mmol/l) ist die Behandlung mit Atezolizumab zuunterbrechen. Die Behandlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn durch eine

Insulin-Ersatztherapie der Stoffwechsel wieder unter Kontrolle ist.

Das Auftreten von Meningoenzephalitis wurde in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab beobachtet(siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome einer Meningitisoder Enzephalitis zu überwachen.

Die Behandlung mit Atezolizumab ist bei Meningitis oder Enzephalitis jeglichen Grades dauerhaftabzusetzen. Eine Behandlung mit intravenösen Corticosteroiden (1 - 2 mg/kg KG/Tag

Methylprednisolon oder eines Äquivalents) ist einzuleiten. Nach einer Verbesserung der Symptomesoll eine Behandlung mit 1 - 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines Äquivalents eingeleitet werden.

Das Auftreten des Myastheniesyndroms/der Myasthenia gravis oder des Guillain-Barré-Syndroms, dielebensbedrohlich sein können, sowie von Gesichtsparese wurden bei Patienten beobachtet, die mit

Atezolizumab behandelt wurden. Die Patienten sind auf Symptome einer motorischen odersensorischen Neuropathie zu überwachen.

Myelitis wurde in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die

Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome, die auf eine Myelitis hindeuten, zuüberwachen.

Die Behandlung mit Atezolizumab ist beim Myastheniesyndrom/Myasthenia gravis oder

Guillain-Barré-Syndrom jeglichen Grades dauerhaft abzusetzen. Die Einleitung systemischer

Corticosteroide mit einer Dosis von 1 - 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines Äquivalents ist in

Betracht zu ziehen.

Bei einer Gesichtsparese von Grad 1 oder 2 ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen undeine Behandlung mit systemischen Corticosteroiden (1 - 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder Äquivalent)in Betracht zu ziehen. Die Behandlung kann erst dann wieder aufgenommen werden, wenn das

Ereignis vollständig abgeklungen ist. Die Behandlung mit Atezolizumab ist bei einer Gesichtsparesevon Grad 3 oder 4 oder bei jeder anderen Neuropathie, die während der Unterbrechung der

Behandlung mit Atezolizumab nicht vollständig abklingt, dauerhaft abzusetzen.

Bei Myelitis von Grad 2, 3 oder 4 muss die Behandlung mit Atezolizumab dauerhaft abgesetztwerden.

Das Auftreten von Pankreatitis, einschließlich eines Anstiegs der Amylase- und Lipase-Spiegel im

Serum, wurde in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die

Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer akuten Pankreatitis zu überwachen.

Die Behandlung mit Atezolizumab ist bei ≥ Grad 3 erhöhten Amylase- oder Lipase-Spiegeln im

Serum (> 2 x ULN) oder Grad 2 oder 3 Pankreatitis zu unterbrechen und eine Behandlung mitintravenösen Corticosteroiden (1 - 2 mg/kg KG/Tag Methylprednisolon oder eines Äquivalents) isteinzuleiten. Sobald sich die Symptome verbessern, ist die Behandlung mit 1 - 2 mg/kg KG/Tag

Prednison oder eines Äquivalents fortzuführen. Die Behandlung mit Atezolizumab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die Amylase- und Lipase-Spiegel im Serum innerhalb von12 Wochen wieder auf ≤ Grad 1 verbessern oder die Symptome der Pankreatitis abgeklungen sind unddie Corticosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde. Die

Behandlung mit Atezolizumab ist bei Grad-4-Pankreatitis oder bei rezidivierender Pankreatitisjeglicher Grade dauerhaft abzusetzen.

Fälle von Myokarditis, einschließlich tödlicher Fälle, wurden mit Atezolizumab beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Myokarditis zu überwachen.

Myokarditis kann ebenfalls eine klinische Manifestation einer Myositis sein und ist entsprechend zubehandeln.

Patienten mit kardialen oder kardiopulmonalen Symptomen sind auf eine mögliche Myokarditis zuuntersuchen, damit bereits im frühen Stadium geeignete Maßnahmen eingeleitet werden können. Bei

Verdacht auf Myokarditis ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen, eine sofortige

Behandlung mit systemischen Corticosteroiden in einer Dosis von 1 - 2 mg/kg KG/Tag Prednisonoder eines Äquivalents ist einzuleiten sowie eine umgehende kardiologische Untersuchung mitdiagnostischer Abklärung gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien. Sobald die Diagnose einer

Myokarditis gestellt wurde, ist die Behandlung mit Atezolizumab bei Myokarditis von Grad ≥ 2dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Das Auftreten von Nephritis wurde in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Änderungen der Nierenfunktion zu überwachen.

Bei Nephritis Grad 2 ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und eine Behandlung mitsystemischen Corticosteroiden in einer Dosis von 1 - 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines

Äquivalents einzuleiten. Die Behandlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wennsich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Corticosteroid-Dosisauf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde. Bei Nephritis Grad 3 oder 4 istdie Behandlung mit Atezolizumab dauerhaft abzusetzen.

Fälle von Myositis, einschließlich tödlicher Fälle, wurden mit Atezolizumab beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Myositis zu überwachen.

Patienten mit Verdacht auf Myositis sind auf Anzeichen einer Myokarditis zu überwachen.

Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myositis entwickelt, ist eine engmaschige

Überwachung durchzuführen und der Patient unverzüglich zur Beurteilung und Behandlung an einen

Spezialisten zu überweisen. Bei Myositis Grad 2 oder 3 ist die Behandlung mit Atezolizumab zuunterbrechen und eine Behandlung mit Corticosteroiden (1 - 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines

Äquivalents) einzuleiten. Wenn sich die Symptome auf ≤ Grad 1 verbessern, sind die Corticosteroide,wie klinisch indiziert, auszuschleichen. Die Behandlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommenwerden, wenn sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die

Corticosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag orales Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde. Die

Behandlung mit Atezolizumab ist bei Myositis Grad 4 oder rezidivierender Myositis Grad 3 dauerhaftabzusetzen oder, wenn die Corticosteroid-Dosis nicht innerhalb von 12 Wochen nach Auftreten auf ein

Äquivalent von ≤ 10 mg/Tag Prednison verringert werden konnte.

Immunvermittelte schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut

Bei mit Atezolizumab behandelten Patienten wurden immunvermittelte schwerwiegendeunerwünschte Reaktionen der Haut (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) einschließlich Fällevon Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet. Die

Patienten sind auf schwere Hautreaktionen zu überwachen und andere Ursachen sind auszuschließen.

Bei Verdacht auf eine SCAR sind die Patienten zur weiteren Diagnose und Behandlung an einen

Spezialisten zu überweisen.

Basierend auf dem Schweregrad der Nebenwirkung ist die Behandlung mit Atezolizumab bei

Reaktionen der Haut von Grad 3 zu unterbrechen und eine Behandlung mit systemischen

Corticosteroiden in einer Dosis von 1 - 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines Äquivalentseinzuleiten. Die Behandlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, sobald sich das

Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Corticosteroid-Dosis auf≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde. Bei Reaktionen der Haut von Grad 4ist die Behandlung mit Atezolizumab dauerhaft abzusetzen und Corticosteroide sind anzuwenden.

Die Behandlung mit Atezolizumab ist bei Patienten mit Verdacht auf SJS oder TEN zu unterbrechen.

Bei bestätigtem SJS oder TEN ist Atezolizumab dauerhaft abzusetzen.

Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Atezolizumab bei einem Patienten in Erwägunggezogen wird, bei dem bereits während einer vorherigen Behandlung mit anderenimmunstimulierenden Krebsmedikamenten eine schwere oder lebensbedrohliche kutane

Nebenwirkung aufgetreten ist.

Immunvermittelte Erkrankungen des Perikards

Erkrankungen des Perikards, einschließlich Perikarditis, Perikarderguss und Herzbeuteltamponade,von denen einige zum Tod führten, wurden unter Atezolizumab beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die

Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome von Erkrankungen des Perikards zuüberwachen.

Bei Verdacht auf Perikarditis Grad 1 ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen undumgehend eine kardiologische Untersuchung mit diagnostischer Abklärung gemäß den aktuellenklinischen Leitlinien einzuleiten. Bei Verdacht auf eine Erkrankung des Perikards ≥ Grad 2 ist die

Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen, eine sofortige Behandlung mit systemischen

Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 - 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines Äquivalentseinzuleiten sowie eine umgehende kardiologische Untersuchung mit diagnostischer Abklärung gemäßden aktuellen klinischen Leitlinien zu veranlassen. Sobald die Diagnose einer Erkrankung des

Perikards gestellt ist, muss die Behandlung mit Atezolizumab bei einer Erkrankung des Perikards≥ Grad 2 dauerhaft abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Bei Patienten, die Atezolizumab erhielten, wurde über hämophagozytische Lymphohistiozytose(HLH), einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine HLH ist in

Betracht zu ziehen, wenn das Erscheinungsbild des Zytokin-Freisetzungssyndroms atypisch ist oderlänger andauert. Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome einer HLH zuüberwachen. Bei Verdacht auf HLH muss Atezolizumab dauerhaft abgesetzt werden und die Patientensind zur weiteren Diagnose und Behandlung an einen Spezialisten zu überweisen.

Angesichts des Wirkmechanismus von Atezolizumab können andere immunvermittelte

Nebenwirkungen auftreten, einschließlich nicht-infektiöser Zystitis.

Alle vermuteten immunvermittelten Nebenwirkungen sollen bewertet werden, um andere Ursachenauszuschließen. Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome immunvermittelter

Nebenwirkungen überwacht und je nach Schweregrad der Nebenwirkung mit

Behandlungsmodifikationen und Corticosteroiden, wie klinisch indiziert, behandelt werden (siehe

Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8).

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion wurden mit Atezolizumab beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion von Grad 1 oder 2 ist die

Infusionsgeschwindigkeit zu reduzieren oder die Behandlung zu unterbrechen. Bei Patienten mit

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion von Grad 3 oder 4 ist Atezolizumab dauerhaftabzusetzen. Patienten mit Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion von Grad 1 oder 2 können

Atezolizumab unter engmaschiger Überwachung weiterhin erhalten; eine Prämedikation mit einem

Antipyretikum und Antihistaminikum kann in Erwägung gezogen werden.

Anwendung von Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin beimetastasiertem NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie

Vor Einleitung der Behandlung mit dem Vierfach-Regime, bestehend aus Atezolizumab,

Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin, müssen Ärzte die kombinierten Risiken sorgfältig abwägen(siehe Abschnitt 4.8).

Treten während der Behandlung mit Atezolizumab kombiniert mit nab-Paclitaxel Neutropenien undperiphere Neuropathien auf, so können diese durch Unterbrechung der Behandlung mit nab-Paclitaxelreversibel sein. Ärzte müssen die Fachinformation von nab-Paclitaxel bezüglich spezifischer

Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen beachten.

Anwendung von Atezolizumab bei bisher unbehandelten Patienten mit UC, die als ungeeignet für eine

Cisplatin-Therapie eingestuft wurden

Die Krankheitsmerkmale zu Behandlungsbeginn und die Prognosen in der Studienpopulation der

IMvigor210-Kohorte-1 waren generell vergleichbar mit denen von Patienten in der Klinik, die alsungeeignet für eine Cisplatin-Therapie eingestuft werden, für die aber eine Carboplatin-basierte

Kombinations-Chemotherapie infrage kommt. Für die Subgruppe von Patienten, die für keinerlei

Chemotherapie geeignet sind, ist die Datenlage ungenügend. Daher soll Atezolizumab bei diesen

Patienten nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses mit Vorsichteingesetzt werden.

Patienten mit NSCLC und eindeutiger Tumorinfiltration in die großen Blutgefäße des Brustkorbs odereindeutiger Kavitation pulmonaler Läsionen, wie mittels bildgebender Verfahren festgestellt, wurdenaus der zulassungsrelevanten klinischen Prüfung IMpower150 ausgeschlossen, nachdem einige Fälletödlicher pulmonaler Hämorrhagie beobachtet wurden. Pulmonale Hämorrhagie ist ein bekannter

Risikofaktor einer Behandlung mit Bevacizumab.

Aufgrund fehlender Daten soll Atezolizumab bei diesen Patientenpopulationen nach sorgfältiger

Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für den Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden.

Anwendung von Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin bei

EGFR-mutierten Patienten mit NSCLC, die unter Erlotinib + Bevacizumab progredient wurden

In der Studie IMpower150 wurden keine Daten zur Wirksamkeit von Atezolizumab in Kombinationmit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin bei EGFR-mutierten Patienten, die zuvor unter

Erlotinib + Bevacizumab progredient wurden, erhoben.

Die Daten von HCC-Patienten mit Child-Pugh-Score-B-Lebererkrankung, die mit Atezolizumab in

Kombination mit Bevacizumab behandelt wurden, sind sehr begrenzt und es liegen derzeit keine

Daten für HCC-Patienten mit Child-Pugh-Score-C-Lebererkrankung vor.

Patienten, die mit Bevacizumab behandelt werden, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko und bei

Patienten mit HCC, die mit Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab behandelt wurden,wurden Fälle von schweren gastrointestinalen Blutungen, einschließlich tödlicher Ereignisse,berichtet. Bei Patienten mit HCC soll vor Beginn der Behandlung mit Atezolizumab in Kombinationmit Bevacizumab ein Screening auf Ösophagusvarizen und deren anschließende Behandlungentsprechend der klinischen Praxis durchgeführt werden. Bevacizumab soll bei Patienten, bei denenunter der Kombinationsbehandlung Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, dauerhaft abgesetztwerden. Bitte beachten Sie die Fachinformation von Bevacizumab.

Diabetes mellitus kann während der Behandlung mit Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumabauftreten. Ärzte sollen den Blutzuckerspiegel je nach klinischer Indikation vor und regelmäßigwährend der Behandlung mit Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab überwachen.

Ärzte sollen den verzögerten Beginn der Atezolizumab-Wirkung vor Einleitung der

Erstlinienbehandlung als Monotherapie bei Patienten mit NSCLC berücksichtigen. Bei Atezolizumabwurde im Vergleich zu Chemotherapie eine erhöhte Anzahl an Todesfällen innerhalb von 2,5 Monatennach der Randomisierung, gefolgt von einem Langzeitüberlebensvorteil, beobachtet. Es konnten keinespezifischen Faktoren, die mit frühen Todesfällen in Verbindung stehen, identifiziert werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von der Teilnahme an den klinischen Prüfungenausgeschlossen: Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, Pneumonitis in der Vorgeschichte,aktive Gehirnmetastasen, Patienten mit einem ECOG-Performance-Status ≥ 2 (außer Patienten mitfortgeschrittenem NSCLC, die für eine platinbasierte Therapie ungeeignet sind), HIV, Infektion mit

Hepatitis B oder Hepatitis C (bei Patienten ohne HCC), Patienten mit erheblichen kardiovaskulären

Erkrankungen und Patienten mit unzureichender hämatologischer Funktion bzw. unzureichender

Funktion von Endorganen. Patienten, denen innerhalb von 28 Tagen vor Aufnahme in die Studie einattenuierter Lebendimpfstoff verabreicht wurde, sowie Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor

Aufnahme in die Studie systemische immunstimulierende Arzneimittel oder innerhalb von 2 Wochenvor Aufnahme in die Studie systemische Immunsuppressiva oder innerhalb von 2 Wochen vor

Einleitung der Studienbehandlung therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika erhalten hatten,waren von der Teilnahme an den klinischen Prüfungen ausgeschlossen.

Der verordnende Arzt muss die Risiken einer Therapie mit Tecentriq mit dem Patienten besprechen.

Dem Patienten wird ein Patientenpass ausgehändigt, und er wird aufgefordert, diesen immer bei sichzu tragen.

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Atezolizumab durchgeführt.

Da Atezolizumab durch katabolischen Abbau aus dem Blutkreislauf eliminiert wird, sind keinemetabolischen Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten.

Eine Verwendung systemischer Corticosteroide oder Immunsuppressiva vor Behandlungsbeginn mit

Atezolizumab soll aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivität undder Wirksamkeit von Atezolizumab vermieden werden. Systemische Corticosteroide oder andere

Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Atezolizumab zur Behandlung vonimmunvermittelten Nebenwirkungen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für 5 Monate nach der Behandlung mit

Atezolizumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Atezolizumab bei Schwangeren vor. Bisher wurden keine

Entwicklungs- und Reproduktionsstudien mit Atezolizumab durchgeführt. In tierexperimentellen

Studien wurde nachgewiesen, dass die Hemmung des PD-L1/PD-1-Signalweges in

Schwangerschaft-Mausmodellen zu einer immunvermittelten Abstoßungsreaktion gegen den sichentwickelnden Fetus und zum fetalen Tod führen kann (siehe Abschnitt 5.3). Diese Ergebnisse deutenauf ein potenzielles Risiko hin, dass die Verabreichung von Atezolizumab während der

Schwangerschaft, basierend auf dem Wirkmechanismus, eine fruchtschädigende Wirkung,einschließlich erhöhter Abort- oder Totgeburtsraten, haben kann.

Von humanen Immunglobulinen G1 (IgG1) ist bekannt, dass sie die Plazentaschranke passieren; daherbesteht die Möglichkeit, dass Atezolizumab, ein IgG1, von der Mutter auf den sich entwickelnden

Fetus übergehen kann.

Atezolizumab darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine

Behandlung mit Atezolizumab ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob Atezolizumab in die Muttermilch übergeht. Atezolizumab ist einmonoklonaler Antikörper, der erwartungsgemäß in der menschlichen Vormilch und in geringen

Konzentrationen auch in der Muttermilch enthalten ist. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säuglingkann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das

Stillen oder die Behandlung mit Tecentriq zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des

Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es sind keine klinischen Daten über mögliche Auswirkungen von Atezolizumab auf die Fertilitätverfügbar. Es wurden keine Toxizitätsstudien zur Untersuchung des Einflusses von Atezolizumab aufdie Reproduktion und auf die Entwicklung durchgeführt. Jedoch zeigten Daten einer 26-wöchigen

Toxizitätsstudie mit Mehrfachdosen von Atezolizumab eine Auswirkung auf den Menstruationszyklus,bei einer geschätzten mittleren Exposition (AUC), die dem 6-Fachen der AUC von Patienten in derempfohlenen Dosierung entsprach. Dieser Effekt war reversibel (siehe Abschnitt 5.3). Eine

Auswirkung auf die männlichen Fortpflanzungsorgane wurde nicht beobachtet.

Tecentriq hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Patienten, bei denen eine Ermüdung (Fatigue) auftritt, sind anzuweisen, bis zum

Abklingen der Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit von Atezolizumab als Monotherapie basiert auf gepoolten Daten von 5 039 Patientenmit unterschiedlichen Tumorarten. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) waren Ermüdung(Fatigue) (29,3 %), verminderter Appetit (20,1 %), Ausschlag (19,7 %), Übelkeit (18,8 %), Husten(18,2 %), Diarrhö (18,1 %), Fieber (17,9 %), Dyspnoe (16,6 %), Arthralgie (16,2 %), Pruritus(13,3 %), Asthenie (13 %), Rückenschmerzen (12,2 %), Erbrechen (11,7 %), Harnwegsinfektion(11 %) und Kopfschmerzen (10,2 %).

Die Sicherheit von Atezolizumab als Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln wurde bei4 535 Patienten mit unterschiedlichen Tumorarten untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen(≥ 20 %) waren Anämie (36,8 %), Neutropenie (36,6 %), Übelkeit (35,5 %), Ermüdung (Fatigue)(33,1 %), Alopezie (28,1 %), Ausschlag (27,8 %), Diarrhö (27,6 %), Thrombozytopenie (27,1 %),

Obstipation (25,8 %), verminderter Appetit (24,7 %) und periphere Neuropathie (24,4 %).

Das Sicherheitsprofil von Atezolizumab im adjuvanten Setting in der Patientenpopulation mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) (IMpower010) stimmte im Allgemeinen mit dem

Sicherheitsprofil der gepoolten Monotherapie bei fortgeschrittener Erkrankung überein. Allerdings lagdie Häufigkeit immunvermittelter Nebenwirkungen von Atezolizumab in der IMpower010 bei 51,7 %im Vergleich zu 38,4 % in der gepoolten Monotherapiepopulation mit fortgeschrittener Erkrankung.

Im adjuvanten Setting wurden keine neuen immunvermittelten Nebenwirkungen festgestellt.

In der Erstlinienstudie beim NSCLC (IMpower150) wurde eine insgesamt höhere Frequenz vonunerwünschten Ereignissen beim Vierfach-Regime bestehend aus Atezolizumab, Bevacizumab,

Paclitaxel und Carboplatin im Vergleich zu Atezolizumab, Paclitaxel und Carboplatin beobachtet,einschließlich Ereignissen von Grad 3 und 4 (63,6 % im Vergleich zu 57,5 %), Ereignissen von Grad 5(6,1 % im Vergleich zu 2,5 %), unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse bezogen auf

Atezolizumab (52,4 % im Vergleich zu 48,0 %) sowie unerwünschten Ereignissen, die zum Abbruchvon einer in der Studie erhaltenen Therapie führten (33,8 % im Vergleich zu 13,3 %). Übelkeit,

Diarrhö, Stomatitis, Ermüdung (Fatigue), Fieber, mukosale Entzündung, verminderter Appetit,vermindertes Gewicht, Hypertonie und Proteinurie wurden bei Patienten, die Atezolizumab in

Kombination mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin erhielten, häufiger berichtet (≥ 5 %

Unterschied). Andere klinisch signifikante unerwünschte Ereignisse, die öfter unter Atezolizumab,

Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin beobachtet wurden, waren Epistaxis, Hämoptyse undzerebrovaskulärer Insult, einschließlich tödlicher Ereignisse.

Weitere Angaben zu schwerwiegenden Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 aufgeführt.

Die Nebenwirkungen (adverse reactions = ARs) sind gemäß MedDRA nach Systemorganklasse(system organ class = SOC) und Häufigkeitskategorien in Tabelle 3 für Atezolizumab als

Monotherapie oder als Kombinationstherapie aufgelistet. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen unterder Therapie mit Atezolizumab als Monotherapie bzw. unter Chemotherapie allein auftreten können,können ebenso unter der Kombinationstherapie auftreten, auch wenn diese nicht in den klinischen

Prüfungen zur Untersuchung der Kombinationstherapie beobachtet wurden. Die folgenden

Häufigkeitskategorien wurden verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen werden fürjede Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Atezolizumabbehandelt wurden

Atezolizumab Monotherapie Atezolizumab als

Sehr häufig Harnwegsinfektiona Lungeninfektionb

Häufig Sepsisaj

Sehr häufig Anämie, Thrombozytopenied,

Neutropeniee, Leukopenief

Häufig Thrombozytopenied Lymphopenieg

Selten Hämophagozytische Hämophagozytische

Lymphohistiozytose Lymphohistiozytose

Häufig Reaktion im Zusammenhang mit einer Reaktion im Zusammenhang mit

Infusionh einer Infusionh

Atezolizumab Monotherapie Atezolizumab als

Sehr häufig Hypothyreosei

Häufig Hypothyreosei, Hyperthyreosej Hyperthyreosej

Gelegentlich Diabetes mellitusk, Hypophysitism

Nebenniereninsuffizienzl,

Hypophysitism

Sehr häufig Verminderter Appetit Verminderter Appetit

Häufig Hypokaliämieae, Hyponatriämieaf, Hypokaliämieae, Hyponatriämieaf,

Hyperglykämie Hypomagnesiämien

Sehr häufig Kopfschmerzen Periphere Neuropathieo,

Häufig Synkope, Schwindelgefühl

Gelegentlich Guillain-Barré-Syndromp,

Meningoenzephalitisq

Selten Myastheniesyndromr, Gesichtsparese, Gesichtsparese

Myelitis

Selten Uveitis

Häufig Erkrankungen des Perikardsao

Gelegentlich Erkrankungen des Perikardsao

Selten Myokarditiss

Sehr häufig Hypertonieai

Häufig Hypotonie

Sehr häufig Dyspnoe, Husten Dyspnoe, Husten,

Nasopharyngitisam

Häufig Pneumonitist, Hypoxieag, Dysphonie

Nasopharyngitisam

Atezolizumab Monotherapie Atezolizumab als

Sehr häufig Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöu Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöu,

Häufig Kolitisv, Abdominalschmerzen, Stomatitis, Dysgeusie

Dysphagie, Schmerzen im

Oropharynxw, Mundtrockenheit

Gelegentlich Pankreatitisx

Selten Zöliakie Zöliakie

Häufig Erhöhte AST, erhöhte ALT, Hepatitisy Erhöhte AST, erhöhte ALT

Sehr häufig Ausschlagz, Pruritus Ausschlagz, Pruritus, Alopezieah

Häufig Trockene Hautap

Gelegentlich Schwerwiegende unerwünschte Schwerwiegende unerwünschte

Reaktionen der Hautak, Psoriasisan Reaktionen der Hautak, Psoriasisan

Selten Pemphigoid Pemphigoid

Sehr häufig Arthralgie, Rückenschmerzen Arthralgie, Schmerzen des Muskel-und Skelettsystemsaa,

Rückenschmerzen

Häufig Schmerzen des Muskel- und

Skelettsystemsaa

Gelegentlich Myositisab

Häufig Erhöhtes Kreatinin im Blutc Proteinurieac, erhöhtes Kreatinin im

Blutc

Gelegentlich Nephritisad

Nicht bekannt Nicht-infektiöse Zystitisal

Atezolizumab Monotherapie Atezolizumab als

Sehr häufig Fieber, Ermüdung (Fatigue), Asthenie Fieber, Ermüdung (Fatigue),

Asthenie, peripheres Ödem

Häufig Grippeähnliche Erkrankung,

Schüttelfrost

Untersuchungen

Häufig Erhöhte alkalische Phosphatase im

Blut

Gelegentlich Kreatinphosphokinase im Blut erhöhta Schließt Berichte von Harnwegsinfektion, Zystitis, Pyelonephritis, Harnwegsinfektion durch Escherichia,bakterieller Harnwegsinfektion, Niereninfektion, akuter Pyelonephritis, chronische Pyelonephritis, Pyelitis,

Nierenabszess, Infektion des Harntrakts durch Streptokokken, Urethritis, Harnwegsinfektion durch Pilze,

Harnwegsinfektion durch Pseudomonas ein.b Schließt Berichte von Pneumonie, Bronchitis, Infektionen der unteren Atemwege, infektiösem Pleuraerguss,

Tracheobronchitis, atypischer Pneumonie, Lungenabszess, infektiöser Exazerbation einer chronisch obstruktiven

Lungenerkrankung, parakanzeröser Pneumonie, Pyopneumothorax, Pleurainfektion, Pneumonie nach einem

Eingriff ein.c Schließt Berichte von erhöhtem Kreatinin im Blut, Hyperkreatininämie ein.d Schließt Berichte von Thrombozytopenie, verminderter Thrombozytenzahl ein.e Schließt Berichte von Neutropenie, erniedrigter Neutrophilenzahl, febriler Neutropenie, neutropenischer Sepsis,

Granulozytopenie ein.f Schließt Berichte von erniedrigter Leukozytenzahl, Leukopenie ein.g Schließt Berichte von Lymphopenie, erniedrigter Lymphozytenzahl ein.h Schließt Berichte von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, Zytokin-Freisetzungssyndrom,

Überempfindlichkeit, Anaphylaxie ein.i Schließt Berichte von Schilddrüsenantikörper-positiver autoimmuner Hypothyreose, Immunthyreoiditis,erniedrigtem Thyreotropin im Blut, erhöhtem Thyreotropin im Blut, Euthyroid-Sick-Syndrom, Struma,

Hypothyreose, immunvermittelter Unterfunktion der Schilddrüse, immunvermittelter Thyreoiditis, Myxödem,primärer Hypothyreose, Schilddrüsenerkrankung, erniedrigtem Schilddrüsenhormon, anomalen

Schilddrüsenfunktionstests, Thyreoiditis, akuter Thyreoiditis, erniedrigtem Thyroxin, erniedrigtem freien

Thyroxin, erhöhtem freien Thyroxin, erhöhtem Thyroxin, erniedrigtem Trijodthyronin, erhöhtem Trijodthyronin,anomalem freien Trijodthyronin, erniedrigtem freien Trijodthyronin, erhöhtem freien Trijodthyronin, stummer

Thyreoiditis ein.j Schließt Berichte von Hyperthyreose, Basedow-Krankheit, endokriner Ophthalmopathie, Exophthalmus ein.k Schließt Berichte von Diabetes mellitus, Diabetes mellitus Typ 1, diabetischer Ketoazidose, Ketoazidose ein.l Schließt Berichte von Nebenniereninsuffizienz, erniedrigtem Corticotropin im Blut, Glucocorticoid-Mangel,primärer Nebenniereninsuffizienz, sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz ein.m Schließt Berichte von Hypophysitis, Hypopituitarismus, sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, Störungder Temperaturregulation ein.n Schließt Berichte von Hypomagnesiämie, erniedrigtem Magnesium im Blut ein.o Schließt Berichte von peripherer Neuropathie, Autoimmun-Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie,

Polyneuropathie, Herpes zoster, peripherer motorischer Neuropathie, neuralgischer Schulteramyotrophie,peripherer sensomotorischer Neuropathie, toxischer Neuropathie, axonaler Neuropathie, lumbosakraler

Plexopathie, Arthropathia neuropathica, peripherer Nerveninfektion, Neuritis, immunvermittelter Neuropathieein.p Schließt Berichte von Guillain-Barré-Syndrom, aufsteigender schlaffer Lähmung, demyelinisierender

Polyneuropathie ein.q Schließt Berichte von Enzephalitis, autoimmuner Enzephalitis, Meningitis, aseptischer Meningitis,

Photophobie ein.r Schließt Berichte von Myasthenia gravis ein.s Schließt Berichte von Myokarditis, Autoimmunmyokarditis, immunvermittelter Myokarditis ein.t Schließt Berichte von Pneumonitis, Lungeninfiltration, Bronchiolitis, immunvermittelter Lungenerkrankung,immunvermittelter Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung, Alveolitis, Opazität in der Lunge,

Lungenfibrose, Lungentoxizität, strahlenbedingter Pneumonitis ein.u Schließt Berichte von Diarrhö, Stuhldrang, häufigen Darmentleerungen, gastrointestinaler Hypermotilität ein.

v Schließt Berichte von Kolitis, autoimmuner Kolitis, ischämischer Kolitis, mikroskopischer Kolitis, Kolitisulcerosa, Diversionskolitis, eosinophiler Kolitis, immunvermittelter Enterokolitis ein.w Schließt Berichte von Schmerzen im Oropharynx, Beschwerden im Oropharynx, Rachenreizung ein.x Schließt Berichte von Autoimmunpankreatitis, Pankreatitis, akuter Pankreatitis, erhöhter Lipase, erhöhter

Amylase ein.y Schließt Berichte von Aszites, autoimmuner Hepatitis, hepatischer Zytolyse, Hepatitis, akuter Hepatitis,toxischer Hepatitis, Lebertoxizität, immunvermittelter Hepatitis, Lebererkrankung, arzneimittelbedingtem

Leberschaden, Leberversagen, Steatosis hepatis, Leberläsion, Leberschädigung, Ösophagusvarizen mit Blutung,ösophageale Varizen, spontaner bakterieller Peritonitis ein.z Schließt Berichte von Akne, Blasen, Dermatitis, akneiformer Dermatitis, allergischer Dermatitis,

Medikamentenausschlag, Ekzem, infiziertem Ekzem, Erythem, Erythem des Augenlids, Ausschlag am Augenlid,fixem Exanthem, Follikulitis, Furunkel, Handekzem, immunvermittelter Dermatitis, Lippenbläschen, Blutblasenam Mund, palmar-plantarem Erythrodysästhesiesyndrom, Pemphigoid, Ausschlag, erythematösem

Hautausschlag, makulösem Ausschlag, makulopapulösem Ausschlag, morbiliformer Ausschlag, papulösem

Ausschlag, papulosquamösem Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, pustulösem Ausschlag, blasigem

Hautausschlag, Dermatitis am Skrotum, seborrhoischer Dermatitis, Exfoliation der Haut, Hauttoxizität,

Hautulkus, Ausschlag am Gefäßzugang ein.aa Schließt Berichte von Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Knochenschmerzen ein.ab Schließt Berichte von Myositis, Rhabdomyolyse, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Muskelabszessund nachweisbarem Myoglobin im Urin, Myopathie, Polymyositis ein.ac Schließt Berichte von Proteinurie, nachweisbarem Protein im Urin, Hämoglobinurie, Anomalie des Urins,nephrotischem Syndrom, Albuminurie ein.ad Schließt Berichte von Nephritis, autoimmuner Nephritis, Purpura-Schönlein-Henoch-Nephritis,paraneoplastischer Glomerulonephritis, tubulo-interstitieller Nephritis ein.ae Schließt Berichte von Hypokaliämie, erniedrigtem Kalium im Blut ein.af Schließt Berichte von Hyponatriämie, erniedrigtem Natrium im Blut ein.ag Schließt Berichte von Hypoxie, erniedrigter Sauerstoffsättigung, pO2 erniedrigt ein.ah Schließt Berichte von Alopezie, Madarosis, Alopecia areata, Alopecia totalis, Hypotrichose ein.ai Schließt Berichte von Hypertonie, erhöhtem Blutdruck, hypertensiver Krise, erhöhtem systolischen Blutdruck,diastolischer Hypertonie, inadäquat eingestelltem Blutdruck, hypertonischer Retinopathie, hypertensiver

Nephropathie, essentieller Hypertonie, orthostatischer Hypertonie ein.aj Schließt Berichte von Sepsis, septischem Schock, Urosepsis, neutropenischer Sepsis, pulmonaler Sepsis,bakterieller Sepsis, Klebsiella-Sepsis, Abdominalsepsis, Candidasepsis, Escherichia-Sepsis, Sepsis durch

Pseudomonas, Sepsis durch Staphylokokken ein.ak Schließt Berichte von bullöser Dermatitis, exfoliativem Hautausschlag, Erythema multiforme, Dermatitisexfoliativa, generalisierte Dermatitis exfoliativa, toxischem Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom,

Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, Epidermolysis acuta toxica, kutaner

Vaskulitis ein.al Schließt Berichte von nicht-infektiöser und immunvermittelter Zystitis ein.am Schließt Berichte von Nasopharyngitis, verstopfter Nase und Rhinorrhoe ein.an Schließt Berichte von Psoriasis, psoriasiformer Dermatitis ein.ao Schließt Berichte von Perikarditis, Perikarderguss, Herzbeuteltamponade und konstriktive Perikarditis ein.ap Schließt Berichte von trockener Haut, Xerose ein.

Die im Folgenden aufgeführten Daten geben Informationen zu klinisch signifikanten Nebenwirkungenbei Atezolizumab als Monotherapie in klinischen Prüfungen (siehe Abschnitt 5.1). Angaben zu densignifikanten Nebenwirkungen von Atezolizumab als Kombinationstherapie sind dargestellt, sofernklinisch relevante Unterschiede im Vergleich zu Atezolizumab als Monotherapie beobachtet wurden.

Die Behandlungsempfehlungen bei diesen Nebenwirkungen sind in den Abschnitten 4.2 und 4.4beschrieben.

Eine Pneumonitis trat bei 3,0 % (151/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapieerhielten. Drei dieser Patienten erlitten ein tödliches Ereignis. Die mediane Zeit bis zum Auftretenbetrug 3,7 Monate (Bereich: 3 Tage bis 29,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,7 Monate(Bereich: 0 Tage bis 27,8+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Die Pneumonitis führte bei41 (0,8 %) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Eine Pneumonitis, die eine Anwendung von

Corticosteroiden erforderlich machte, trat bei 1,8 % (92/5 039) der mit Atezolizumab als

Monotherapie behandelten Patienten auf.

Eine Hepatitis trat bei 1,7 % (88/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapieerhielten. Unter den 88 Patienten erlitten drei ein tödliches Ereignis. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0 Tage bis 26,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1 Monat(Bereich: 0 Tage bis 52,1+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Die Hepatitis führte bei 46(0,9 %) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Eine Hepatitis, die eine Anwendung von

Corticosteroiden erforderlich machte, trat bei 2,6 % (130/5 039) der mit Atezolizumab als

Monotherapie behandelten Patienten auf.

Eine Kolitis trat bei 1,2 % (62/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapie erhielten.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,5 Monate (Bereich: 15 Tage bis 36,4 Monate). Diemediane Dauer betrug 1,4 Monate (Bereich: 3 Tage bis 50,2+ Monate; + kennzeichnet einenzensierten Wert). Die Kolitis führte bei 24 (0,5 %) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Eine

Kolitis, die eine Anwendung von Corticosteroiden erforderlich machte, trat bei 0,6 % (30/5 039) dermit Atezolizumab als Monotherapie behandelten Patienten auf.

Thyreoidale Erkrankungen

Eine Hypothyreose trat bei 8,5 % (427/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapieerhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,2 Monate (Bereich: 0 Tage bis 38,5 Monate).

Eine Hypothyreose trat bei 17,4 % (86/495) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapie imadjuvanten NSCLC-Setting erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,0 Monate(Bereich: 22 Tage bis 11,8 Monate).

Ein Hyperthyreose trat bei 2,4 % (121/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapieerhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,7 Monate (Bereich: 0 Tage bis 24,3 Monate).

Ein Hyperthyreose trat bei 6,5 % (32/495) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapie imadjuvanten NSCLC-Setting erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,8 Monate(Bereich: 1 Tag bis 9,9 Monate).

Eine Nebenniereninsuffizienz trat bei 0,5 % (25/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als

Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,2 Monate (Bereich: 3 Tage bis21,4 Monate). Eine Nebenniereninsuffizienz führte bei 5 (0,1 %) Patienten zum Absetzen von

Atezolizumab. Eine Nebenniereninsuffizienz, die eine Anwendung von Corticosteroiden erforderlichmachte, trat bei 0,4 % (20/5 039) der mit Atezolizumab als Monotherapie behandelten Patienten auf.

Hypophysitis

Hypophysitis trat bei 0,2 % (9/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapie erhielten.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,3 Monate (Bereich: 21 Tage bis 13,7 Monate). Bei 6(0,1 %) Patienten war die Anwendung von Corticosteroiden erforderlich und die Behandlung mit

Atezolizumab wurde bei 1 (< 0,1 %) Patienten abgesetzt.

Hypophysitis trat bei 1,4 % (15/1 093) der Patienten auf, die Atezolizumab in Kombination mit

Paclitaxel, gefolgt von Atezolizumab, dosisdichtem Doxorubicin oder Epirubicin und

Cyclophosphamid, erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,8 Monate (Bereich: 2,4 bis10,7 Monate). Bei 11 Patienten (1,0 %) war die Anwendung von Corticosteroiden erforderlich. Die

Behandlung mit Atezolizumab wurde bei 7 (0,6 %) Patienten abgesetzt.

Hypophysitis trat bei 0,8 % (3/393) der Patienten auf, die Atezolizumab zusammen mit Bevacizumab,

Paclitaxel und Carboplatin erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,7 Monate (Bereich:5,0 bis 8,8 Monate). Bei 2 Patienten war die Anwendung von Corticosteroiden erforderlich.

Hypophysitis trat bei 0,4 % (2/473) der Patienten auf, die Atezolizumab zusammen mit nab-Paclitaxelund Carboplatin erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,2 Monate (Bereich: 5,1 bis5,3 Monate). Bei beiden Patienten war die Anwendung von Corticosteroiden erforderlich.

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus trat bei 0,6 % (30/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapieerhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,5 Monate (Bereich: 3 Tage bis 29,0 Monate).

Diabetes mellitus führte bei < 0,1 % (3/5 039) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Bei4 Patienten (< 0,1 %) war die Anwendung von Corticosteroiden erforderlich.

Diabetes mellitus trat bei 2,0 % (10/493) der Patienten mit HCC auf, die Atezolizumab in

Kombination mit Bevacizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,4 Monate(Bereich: 1,2 Monate bis 8,3 Monate). Diabetes mellitus führte bei keinem Patienten zum Absetzenvon Atezolizumab.

Eine Meningoenzephalitis trat bei 0,4 % (22/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als

Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 15 Tage (Bereich: 0 Tage bis12,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 24 Tage (Bereich: 6 Tage bis 14,5+ Monate; + kennzeichneteinen zensierten Wert).

Eine Meningoenzephalitis, die eine Anwendung von Corticosteroiden erforderlich machte, tratbei 0,2 % (12/5 039) der mit Atezolizumab behandelten Patienten auf. Acht Patienten (0,2 %) mussten

Atezolizumab absetzen.

Guillain-Barré-Syndrom und demyelinisierende Polyneuropathie

Guillain-Barré-Syndrom und demyelinisierende Polyneuropathie traten bei 0,1 % (6/5 039) der

Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftretenbetrug 4,1 Monate (Bereich: 18 Tage bis 8,1 Monate). Die mediane Dauer lag bei 8,0 Monaten(Bereich: 18 Tage bis 24,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Das

Guillain-Barré-Syndrom führte bei einem Patienten (< 0,1 %) zum Absetzen der Behandlung mit

Atezolizumab. Ein Guillain-Barré-Syndrom, das eine Anwendung von Corticosteroiden erforderlichmachte, trat bei < 0,1 % (3/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapie erhielten.

Immunvermittelte Gesichtsparese

Eine Gesichtsparese trat bei < 0,1 % (1/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapieerhielten. Die Zeit bis zum Auftreten betrug 29 Tage. Die Dauer lag bei 1,1 Monaten. Das Ereigniserforderte keine Anwendung von Corticosteroiden und führte nicht zum Absetzen von Atezolizumab.

Immunvermittelte Myelitis

Eine Myelitis trat bei < 0,1 % (1/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapieerhielten. Die Zeit bis zum Auftreten betrug 3 Tage. Das Ereignis erforderte die Anwendung von

Corticosteroiden, führte jedoch nicht zum Absetzen von Atezolizumab.

Myastheniesyndrom

Myasthenia gravis trat bei < 0,1 % (2/5 039) Patienten auf (einschließlich eines tödlichen Ereignisses),die Atezolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate(Bereich: 1,2 Monate bis 4 Monate).

Eine Pankreatitis, einschließlich erhöhter Amylase- und Lipasespiegel, trat bei 0,8 % (40/5 039) der

Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftretenbetrug 5 Monate (Bereich: 0 Tage bis 24,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 24 Tage (Bereich:3 Tage bis 40,4+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Eine Pankreatitis führte bei3 (< 0,1 %) Patienten zum Absetzen der Behandlung mit Atezolizumab. Eine Pankreatitis, die eine

Anwendung von Corticosteroiden erforderlich machte, trat bei 0,2 % (8/5 039) der Patienten auf, die

Atezolizumab als Monotherapie erhielten.

Eine Myokarditis trat bei < 0,1 % (5/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapieerhielten. Von diesen 5 Patienten kam es bei einem im adjuvanten NSCLC-Setting zu einem tödlichen

Ereignis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,7 Monate (Bereich: 1,5 bis 4,9 Monate). Diemediane Dauer betrug 14 Tage (Bereich: 12 Tage bis 2,8 Monate). Eine Myokarditis führte bei 3(< 0,1 %) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Bei 3 (< 0,1 %) Patienten war die Anwendungvon Corticosteroiden erforderlich.

Eine Nephritis trat bei 0,2 % (11/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab erhielten. Die mediane

Zeit bis zum Auftreten betrug 5,1 Monate (Bereich: 3 Tage bis 17,5 Monate). Nephritis führte bei5 (≤ 0,1 %) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Bei 5 (0,1 %) Patienten war die Anwendungvon Corticosteroiden erforderlich.

Eine Myositis trat bei 0,6 % (32/5 039) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapieerhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,5 Monate (Bereich: 12 Tage bis 11,5 Monate).

Die mediane Dauer betrug 3,2 Monate (Bereich: 9 Tage bis 51,1+ Monate; + kennzeichnet einenzensierten Wert). Eine Myositis führte bei 6 Patienten (0,1 %) zum Absetzen von Atezolizumab. Bei10 Patienten (0,2 %) war die Anwendung von Corticosteroiden erforderlich.

Immunvermittelte schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (SCARs) traten bei 0,6 % (30/5 039) der

Patienten auf, die eine Monotherapie mit Atezolizumab erhielten. Von den 30 Patienten erlitt einer eintödliches Ereignis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,8 Monate (Bereich: 3 Tage bis15,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,4 Monate (Bereich: 1 Tag bis 37,5+ Monate;+ kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 3 (< 0,1 %) Patienten führten SCARs zum Absetzen von

Atezolizumab. Bei 0,2 % (9/5 039) der Patienten, die eine Monotherapie mit Atezolizumab erhielten,traten SCARs auf, die den Einsatz von systemischen Corticosteroiden erforderten.

Immunvermittelte Erkrankungen des Perikards

Erkrankungen des Perikards traten bei 1 % (49/5 039) der Patienten auf, die eine Monotherapie mit

Atezolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 6 Tage bis17,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,5 Monate (Bereich: 0 bis 51,5+ Monate; + kennzeichneteinen zensierten Wert). Erkrankungen des Perikards führten bei 3 (< 0,1 %) Patienten zum Absetzenvon Tecentriq. Erkrankungen des Perikards, die die Anwendung von Corticosteroiden erforderten,traten bei 0,2 % (7/5 039) der Patienten auf.

Wirkungen auf die Klasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren

Es wurden Fälle der folgenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit anderen

Immuncheckpoint-Inhibitoren berichtet, die auch während der Behandlung mit Atezolizumab auftretenkönnen: exokrine Pankreasinsuffizienz.

In mehreren Phase-II- und -III-Studien entwickelten 13,1 % bis 54,1 % der Patienten therapiebedingte

Antikörper gegen den Wirkstoff (antidrug antibodies, ADA). Patienten, die therapiebedingte ADAentwickelten, wiesen bei Behandlungsbeginn tendenziell schlechtere Gesundheits- und

Krankheitsmerkmale auf. Diese Unausgewogenheiten in den Gesundheits- und Krankheitsmerkmalenzu Behandlungsbeginn können die Interpretation von pharmakokinetischen (PK) Analysen sowie

Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen verzerren. Um die Auswirkung von ADA auf die Wirksamkeitzu beurteilen, wurden explorative Analysen durchgeführt, die um die Unausgewogenheiten bei den

Gesundheits- und Krankheitsmerkmalen zu Behandlungsbeginn bereinigt waren. Diese Analysenschlossen eine mögliche Abschwächung des Wirksamkeitsvorteils bei Patienten, die ADAentwickelten, im Vergleich zu Patienten, die keine ADA entwickelten, nicht aus. Die mediane Zeit biszum Auftreten von ADA reichte von 3 Wochen bis 5 Wochen.

In gepoolten Datensätzen von Patienten, die Atezolizumab als Monotherapie (n = 3 460)beziehungsweise als Kombinationstherapie (n = 2 285) erhalten haben, wurden für die ADA-positive

Population im Vergleich zur ADA-negativen Population die folgenden Anteile unerwünschter

Ereignisse (adverse events, AEs) beobachtet: (bei Monotherapie) Grad 3 - 4 AEs 46,2 % vs. 39,4 %,schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (serious adverse events, SAEs) 39,6 % vs. 33,3 %, AEs, diezum Abbruch der Behandlung führten, 8,5 % vs. 7,8 %; (bei Kombinationstherapie) Grad 3 - 4 AEs63,9 % vs. 60,9 %, SAEs 43,9 % vs. 35,6 %, AEs, die zum Abbruch der Behandlung führten, 22,8 %vs. 18,4 %. Jedoch kann man anhand der verfügbaren Daten keine sicheren Schlussfolgerungen übermögliche Muster von Nebenwirkungen ziehen.

Die Sicherheit von Atezolizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht ausreichend belegt. In einerklinischen Prüfung mit 69 pädiatrischen Patienten (< 18 Jahre) wurden keine neuen Sicherheitssignalebeobachtet und das Sicherheitsprofil war vergleichbar mit dem von Erwachsenen.

Bezüglich Sicherheit wurden insgesamt keine Unterschiede zwischen Patienten im Alter von < 65,65 - 74 und 75 - 84 Jahren festgestellt, die Atezolizumab als Monotherapie erhielten. Die Daten für

Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren sind zu begrenzt, um aussagekräftige Schlussfolgerungen überdiese Population zu ziehen.

In der Studie IMpower150 war ein Alter von ≥ 65 Jahren bei Patienten, die Atezolizumab in

Kombination mit Bevacizumab, Carboplatin und Paclitaxel erhielten, mit einem erhöhten Risiko fürdie Entwicklung von unerwünschten Ereignissen verbunden.

Die Daten für Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren aus den Studien IMpower150, IMpower133 und

IMpower110 sind zu begrenzt, um Rückschlüsse zuzulassen. In der IPSOS-Studie zur

Erstlinienbehandlung des NSCLC, bei Patienten, die für eine platinbasierte Therapie ungeeignet sind,gab es bezüglich der Sicherheit insgesamt keine Unterschiede im Sicherheitsprofil der Erstlinien-

Atezolizumab-Monotherapie zwischen den Alterssubgruppen der Patienten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Informationen zu Überdosierungen von Atezolizumab vor.

Im Fall einer Überdosierung sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung ist einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-

Wirkstoff-Konjugate, PD-1/PDL-1 (Programmed Cell Death-1-Rezeptor/Programmed Cell Death-

Ligand-1)-Inhibitoren. ATC-Code: L01FF05.

PD-L1 (programmed death-ligand 1) kann auf Tumorzellen und/oder tumorinfiltrierenden

Immunzellen exprimiert werden und zur Inhibierung der antitumoralen Immunantwort im Mikromilieudes Tumors beitragen. Bindet PD-L1 an die Rezeptoren PD-1 und B7.1 auf T-Zellen und

Antigen-präsentierenden Zellen, wird die zytotoxische T-Zell-Aktivität, die T-Zell-Proliferation unddie Zytokin-Produktion unterdrückt.

Atezolizumab ist ein im Fc-Teil modifizierter, humanisierter monoklonaler Immunglobulin

G1(IgG1)-Antikörper, der direkt an PD-L1 bindet und zu einer dualen Blockade der PD-1- und

B7.1-Rezeptoren führt. Dadurch wird die PD-L1/PD-1-vermittelte Hemmung der Immunantwortaufgehoben, wobei die antitumorale Immunantwort reaktiviert wird, ohne dass eine

Antikörper-induzierte zelluläre Zytotoxizität ausgelöst wird. Atezolizumab hat keinen Einfluss auf die

PD-L2/PD-1-Interaktion, sodass die PD-L2/PD-1-vermittelten inhibitorischen Signale fortbestehen.

IMvigor211 (GO29294): Randomisierte Studie an Patienten mit lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem UC, die zuvor mit Chemotherapie behandelt wurden

Eine unverblindete, multizentrische, internationale, randomisierte Studie der Phase III (IMvigor211)wurde zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab im Vergleich zu

Chemotherapie (Vinflunin, Docetaxel oder Paclitaxel gemäß Ermessen des Prüfarztes) bei Patientenmit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC durchgeführt, die während oder im Anschluss anein platinhaltiges Chemotherapieregime eine Krankheitsprogression erlitten. Von der Studieausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, aktiven oder

Corticosteroid-abhängigen Gehirnmetastasen, einer Verabreichung von attenuierten

Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss, einer Verabreichung vonsystemischen Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen oder von systemischen Immunsuppressivainnerhalb von 2 Wochen vor Einschluss. Tumorbewertungen wurden in den ersten 54 Wochen alle9 Wochen und anschließend alle 12 Wochen durchgeführt. Tumorproben wurden prospektiv auf

PD-L1-Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) getestet und die Ergebnisse für die

Einteilung in PD-L1-Expression-Subgruppen für die nachfolgend beschriebenen Analysen verwendet.

Insgesamt wurden 931 Patienten in die Studie aufgenommen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1randomisiert und erhielten entweder Atezolizumab oder Chemotherapie. Die Randomisierung warstratifiziert nach Chemotherapie (Vinflunin vs. Taxan), PD-L1-Expression-Status auf den IC (< 5 %vs. ≥ 5 %), Anzahl der prognostischen Risikofaktoren (0 vs. 1 - 3) und Lebermetastasen (ja vs. nein).

Zu den prognostischen Risikofaktoren gehörten ein zeitlicher Abstand zur vorherigen Chemotherapievon < 3 Monaten, ECOG-Performance-Status > 0 und Hämoglobin < 10 g/dl.

Atezolizumab wurde in einer Fixdosis von 1 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Infusionverabreicht. Eine Dosisreduktion war nicht zulässig. Die Patienten wurden bis zum Verlust desklinischen Nutzens gemäß Bewertung des Prüfarztes oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitätbehandelt. Vinflunin wurde in einer Dosierung von 320 mg/m2 an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus alsintravenöse Infusion verabreicht, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat.

Paclitaxel wurde in einer Dosierung von 175 mg/m2 an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus als 3-stündigeintravenöse Infusion verabreicht, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat.

Docetaxel wurde in einer Dosierung von 75 mg/m2 an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus als intravenöse

Infusion verabreicht, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. Bei allenbehandelten Patienten betrug die mediane Dauer der Behandlung 2,8 Monate im Atezolizumab-Arm,2,1 Monate in den Vinflunin- und Paclitaxel-Armen und 1,6 Monate im Docetaxel-Arm.

Die demographische Verteilung sowie die Krankheitsmerkmale bei Behandlungsbeginn der

Primäranalyse-Population waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane

Alter lag bei 67 Jahren (Bereich: 31 bis 88); 77,1 % der Patienten waren männlich. Die Mehrheit der

Patienten war kaukasischer Herkunft (72,1 %); 53,9 % der Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten

Vinflunin. 71,4 % der Patienten hatten mindestens einen schlechten prognostischen Risikofaktor und28,8 % hatten zu Behandlungsbeginn Lebermetastasen. Der ECOG-Performance-Status betrug zu

Behandlungsbeginn 0 (45,6 %) oder 1 (54,4 %). Bei 71,1 % der Patienten lag der Primärtumor in der

Blase, und 25,4 % der Patienten hatten ein UC der oberen Harnwege. 24,2 % der Patienten hatten nureine vorherige platinhaltige adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten, und es war innerhalb von12 Monaten zu einer Krankheitsprogression gekommen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in der Studie IMvigor211 ist das Gesamtüberleben (overallsurvival, OS). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind die anhand der RECIST-Kriterien(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 vom Prüfarzt bewertete objektive Ansprechrate(objective response rate, ORR), das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS)sowie die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR). Vergleiche bezüglich OS zwischen

Behandlungs- und Kontrollarm innerhalb der IC2/3-, IC1/2/3- und ITT-Populationen(Intention-to-treat, d. h. all comers, alle Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen) wurden nachfolgendem hierarchischem festgelegtem Verfahren getestet, das auf einem stratifizierten zweiseitigen

Log-Rank-Test (5 %) basierte: Schritt 1) IC2/3-Population; Schritt 2) IC1/2/3-Population; Schritt 3)

All-comers-Population. Die OS-Ergebnisse für Schritt 2 und Schritt 3 konnten nur formal aufstatistische Signifikanz getestet werden, wenn das Ergebnis im vorangegangenen Schritt statistischsignifikant war.

Die mediane Nachbeobachtungszeit des Überlebens beträgt 17 Monate. Die Primäranalyse der Studie

IMvigor211 erreichte den primären Endpunkt für OS nicht. Atezolizumab zeigte keinen statistischsignifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu Chemotherapie bei Patienten mit vorbehandeltem,lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC. Gemäß der vorgegebenen hierarchischen

Testreihenfolge wurde die IC2/3-Population zuerst geprüft und zeigte ein OS HR von 0,87 (95-%-KI:0,63; 1,21; medianes OS 11,1 vs. 10,6 Monate für Atezolizumab bzw. Chemotherapie). Derstratifizierte Log-Rank-p-Wert betrug 0,41 und somit wurden die Ergebnisse in dieser Population alsnicht statistisch signifikant gewertet. Die Konsequenz war, dass keine formalen Tests auf statistische

Signifikanz des OS in den IC1/2/3- oder All-comers-Populationen vorgenommen werden konnten. Die

Ergebnisse dieser Analysen gelten als explorativ. Die wesentlichen Ergebnisse der

All-comer-Population sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurve für OS in der

All-comer-Population ist in Abbildung 1 dargestellt.

Eine explorative, aktualisierte Analyse zum Überleben wurde in der ITT-Population mit einermedianen Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 34 Monaten durchgeführt. Das mediane OSbetrug im Atezolizumab-Arm 8,6 Monate (95-%-KI: 7,8; 9,6) und im Chemotherapie-Arm 8,0 Monate(95-%-KI: 7,2; 8,6), mit einer Hazard Ratio von 0,82 (95-%-KI: 0,71; 0,94). In Übereinstimmung mitdem bei der Primäranalyse beobachteten Trend bezüglich 12-Monats-OS-Raten wurden in der ITT-

Population bei Patienten im Atezolizumab-Arm im Vergleich zu Patienten im Chemotherapie-Armnumerisch höhere 24-Monats- und 30-Monats-OS-Raten beobachtet. Der Prozentsatz der nochlebenden Patienten betrug in Monat 24 (KM-Schätzer) im Chemotherapie-Arm 12,7 % und im

Atezolizumab-Arm 22,5 %. In Monat 30 (KM-Schätzer) betrug der Prozentsatz der noch lebenden

Patienten im Chemotherapie-Arm 9,8 % und im Atezolizumab-Arm 18,1 %.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeit in der All-comer-Population (IMvigor211)

Wirksamkeitsendpunkte Atezolizumab Chemotherapie(n = 467) (n = 464)

Primäre Wirksamkeitsendpunkte

Gesamtüberleben (OS)*

Anz. der Todesfälle (%) 324 (69,4 %) 350 (75,4 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis 8,6 8,0(Monate)95-%-KI 7,8; 9,6 7,2; 8,6

Stratifizierteǂ Hazard Ratio (95-%-KI) 0,85 (0,73; 0,99)12-Monats-Gesamtüberleben (%)** 39,2 % 32,4 %

Sekundäre und explorative Endpunkte

Vom Prüfarzt bewertetes PFS (RECIST v1.1)

Anz. der Ereignisse (%) 407 (87,2 %) 410 (88,4 %)

Mediane Dauer des PFS (Monate) 2,1 4,095-%-KI 2,1; 2,2 3,4; 4,2

Stratifizierte Hazard Ratio (95-%-KI) 1,10 (0,95; 1,26)

Vom Prüfarzt bewertete ORR n = 462 n = 461(RECIST v1.1)

Anz. der Patienten mit bestätigtem

Ansprechen (%) 62 (13,4 %) 62 (13,4 %)95-%-KI 10,45; 16,87 10,47; 16,91

Anz. mit vollständigem Ansprechen 16 (3,5 %) 16 (3,5 %)(%)

Anz. mit teilweisem Ansprechen (%) 46 (10,0 %) 46 (10,0 %)

Anz. mit stabiler Erkrankung 92 (19,9 %) 162 (35,1 %)

Vom Prüfarzt bewertete DOR n = 62 n = 62(RECIST v1.1)

Median in Monaten *** 21,7 7,495-%-KI 13,0; 21,7 6,1; 10,3

KI = Konfidenzintervall; DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); ORR = objective response rate(objektive Ansprechrate); OS = overall survival (Gesamtüberleben); PFS = progression-free survival(progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.

* Eine Analyse des Gesamtüberlebens in der Gesamtpopulation wurde basierend auf dem stratifizierten

Log-Rank-Test durchgeführt und das Ergebnis nur zu deskriptiven Zwecken angegeben (p = 0,0378); gemäßprä-spezifizierter Testhierarchie kann der p-Wert für die OS-Analyse in der All-comer-Population nicht alsstatistisch signifikant betrachtet werden.ǂ Stratifiziert nach Chemotherapie (Vinflunin vs. Taxan), Status auf IC (< 5 % vs. ≥ 5 %), Anzahl prognostischer

Risikofaktoren (0 vs. 1 - 3) und Lebermetastasen (ja vs. nein).

** Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzung

*** Ansprechen hielt bei 63 % der Responder im Atezolizumab-Arm an und bei 21 % der Responder im

Chemotherapie-Arm.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): Einarmige Studie an nicht vorbehandelten UC-Patienten, die nicht für eine

Cisplatin-Therapie geeignet sind, und an UC-Patienten, die bereits mit Chemotherapie behandeltwurden

Eine multizentrische, internationale, einarmige klinische Prüfung der Phase II mit zwei Kohorten,

IMvigor210, wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC (auch alsurotheliales Blasenkarzinom bezeichnet) durchgeführt.

In die Studie wurden insgesamt 438 Patienten eingeschlossen und in zwei Kohorten aufgeteilt. In

Kohorte 1 wurden vorher nicht behandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

UC eingeschlossen, die für eine cisplatinbasierte Chemotherapie ungeeignet waren oder bei denenmindestens 12 Monate nach Behandlung mit einem platinhaltigen neoadjuvanten oder adjuvanten

Chemotherapie-Regime eine Krankheitsprogression auftrat. In Kohorte 2 wurden Patienteneingeschlossen, die mindestens ein platinbasiertes Chemotherapie-Regime zur Behandlung des lokalfortgeschrittenen oder metastasierten UC erhalten hatten oder deren Erkrankung innerhalb von12 Monaten nach einer Behandlung mit einem platinhaltigen neoadjuvanten oder adjuvanten

Chemotherapie-Regime progredient war.

In Kohorte 1 wurden 119 Patienten mit 1 200 mg Atezolizumab als intravenöse Infusion alle3 Wochen bis zur Krankheitsprogression behandelt. Das mediane Alter betrug 73 Jahre. Die meisten

Patienten waren männlich (81 %) und der Großteil der Patienten war kaukasischer Herkunft (91 %).

Kohorte 1 umfasste 45 Patienten (38 %) mit ECOG-Performance-Status 0, 50 Patienten (42 %) mit

ECOG-Performance-Status 1 und 24 Patienten (20 %) mit ECOG-Performance-Status 2, 35 Patienten(29 %) ohne Risikofaktoren nach Bajorin (ECOG-Performance-Status ≥ 2 und viszerale Metastasen),66 Patienten (56 %) mit einem Risikofaktor nach Bajorin und 18 Patienten (15 %) mit zwei

Risikofaktoren nach Bajorin, 84 Patienten (71 %) mit Nierenfunktionsstörung (glomeruläre

Filtrationsrate [GFR] < 60 ml/min) und 25 Patienten (21 %) mit Lebermetastasen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Kohorte 1 war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR),bewertet durch eine unabhängige Prüfeinrichtung (Independent Review Facility = IRF) unter

Verwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1.

Die Primäranalyse wurde durchgeführt, als alle Patienten für mindestens 24 Wochen nachbeobachtetworden waren. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 15,0 Wochen, und die mediane

Nachbeobachtungszeit des Überlebens betrug 8,5 Monate bei allen Patienten (all comers). Zwarwurden klinisch relevante IRF bewertete ORR gemäß RECIST v1.1 nachgewiesen, jedoch wurde diestatistische Signifikanz für den primären Endpunkt - im Vergleich zu einer prä-spezifiziertenhistorischen Kontrollansprechrate von 10 % - nicht erreicht. Die bestätigten ORR gemäß IRF-RECISTv1.1 betrugen 21,9 % (95-%-KI: 9,3; 40,0) für Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 5 %, 18,8 %(95-%-KI: 10,9; 29,0) für Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % und 19,3 % (95-%-KI: 12,7; 27,6) beiallen Patienten (all comers). Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) wurde weder in einer

PD-L1-Expression-Subgruppe noch bei allen Patienten (all comers) erreicht. Das OS war mit einer

Ereignis-pro-Patient-Rate von circa 40 % noch nicht aussagekräftig. Das mediane OS für alle

Patienten-Subgruppen (PD-L1-Expression ≥ 5 % und ≥ 1 %) und alle Patienten (all comers) lag bei10,6 Monaten.

Eine aktualisierte Analyse wurde für Kohorte 1 nach einer medianen Nachbeobachtungszeit des

Überlebens von 17,2 Monaten durchgeführt und ist in Tabelle 5 zusammengefasst. Die DOR wurdeweder in einer PD-L1-Expression-Subgruppe noch bei allen Patienten (all comers) erreicht.

Tabelle 5: Zusammenfassung der aktualisierten Wirksamkeit (IMvigor210, Kohorte 1)

Wirksamkeitsendpunkt PD-L1- PD-L1-

Expression von Expression von Alle Patienten≥ 5 % bei IC ≥ 1 % bei IC (all comers)

ORR (bewertet durch IRF; RECIST v1.1) n = 32 n = 80 n = 119

Anzahl der Patienten mit Ansprechen (%) 9 (28,1 %) 19 (23,8 %) 27 (22,7 %)95-%-KI 13,8; 46,8 15,0; 34,6 15,5; 31,3

Anzahl mit vollständigem Ansprechen (%) 4 (12,5 %) 8 (10,0 %) 11 (9,2 %)95-%-KI (3,5; 29,0) (4,4; 18,8) (4,7; 15,9)

Anzahl mit teilweisem Ansprechen (%) 5 (15,6 %) 11 (13,8 %) 16 (13,4 %)95-%-KI (5,3; 32,8) (7,1; 23,3) (7,9; 20,9)

DOR (bewertet durch IRF; RECIST v1.1) n = 9 n = 19 n = 27

Patienten mit Ereignis (%) 3 (33,3 %) 5 (26,3 %) 8 (29,6 %)

Median (Monate) (95-%-KI) NE (11,1; NE) NE (NE) NE (14,1; NE)

PFS (bewertet durch IRF; RECIST v1.1) n = 32 n = 80 n = 119

Patienten mit Ereignis (%) 24 (75,0 %) 59 (73,8 %) 88 (73,9 %)

Median (Monate) (95-%-KI) 4,1 (2,3; 11,8) 2,9 (2,1; 5,4) 2,7 (2,1; 4,2)

OS n = 32 n = 80 n = 119

Patienten mit Ereignis (%) 18 (56,3 %) 42 (52,5 %) 59 (49,6 %)

Median (Monate) (95-%-KI) 12,3 (6,0; NE) 14,1 (9,2; NE) 15,9 (10,4; NE)1-Jahresrate des Gesamtüberlebens (%) 52,4 % 54,8 % 57,2 %

KI = Konfidenzintervall; DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); IC = tumour-infiltratingimmune cells (tumorinfiltrierende Immunzellen); IRF = independent review facility (unabhängige

Prüfeinrichtung); NE = not estimable (nicht schätzbar); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate);

OS = overall survival (Gesamtüberleben); PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben);

RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse für Kohorte 1 hatten die Patienten eine mediane

Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 96,4 Monaten. Das mediane OS betrug 12,3 Monate(95-%-KI: 6,0; 49,8) bei Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 5 % (Patienten gemäß dem

Anwendungsgebiet).

Ko-primäre Wirksamkeitsendpunkte in Kohorte 2 waren die bestätigte, IRF bewertete ORR unter

Verwendung von RECIST v1.1 und die Prüfarzt bewertete ORR unter Verwendung der modifizierten

RECIST-Kriterien (mRECIST). Es wurden 310 Patienten mit Atezolizumab 1 200 mg als intravenöse

Infusion alle 3 Wochen bis zum Verlust des klinischen Nutzens behandelt. Die Primäranalyse von

Kohorte 2 wurde durchgeführt, als alle Patienten für mindestens 24 Wochen nachbeobachtet wordenwaren. In der Studie wurden die ko-primären Endpunkte aus Kohorte 2 erreicht. Die Studie zeigte einestatistisch signifikante, IRF bewertete ORR unter Verwendung von RECIST v1.1 und eine statistischsignifikante Prüfarzt bewertete ORR unter Verwendung von mRECIST, verglichen mit einerprä-spezifizierten historischen Kontrollansprechrate von 10 %.

Eine Analyse für Kohorte 2 wurde auch nach einer medianen Nachbeobachtungszeit des Überlebensvon 21,1 Monaten durchgeführt. Die bestätigten ORR gemäß IRF-RECIST v1.1 betrugen 28,0 %(95-%-KI: 19,5; 37,9) bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 5 %, 19,3 % (95-%-KI: 14,2; 25,4) bei

Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % und 15,8 % (95-%-KI: 11,9; 20,4) bei allen Patienten (allcomers). Die bestätigten ORR gemäß Prüfarzt bewerteter mRECIST betrugen 29,0 % (95-%-KI: 20,4;38,9) bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 5 %, 23,7 % (95-%-KI: 18,1; 30,1) bei Patienten mit

PD-L1-Expression ≥ 1 % und 19,7 % (95-%-KI: 15,4; 24,6) bei allen Patienten (all comers). Die Ratedes vollständigen Ansprechens gemäß IRF-RECIST v1.1 in der Gesamtpopulation (all comer) betrug6,1 % (95-%-KI: 3,7; 9,4). In Kohorte 2 wurde die mediane DOR in keiner

PD-L1-Expression-Subgruppe oder bei allen Patienten erreicht; diese wurde jedoch bei Patienten mit

PD-L1-Expression < 1 % erreicht (13,3 Monate; 95-%-KI: 4.2; NE). Die OS Rate nach 12 Monatenbetrug bei allen Patienten (all comers) 37 %.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse für Kohorte 2 hatten die Patienten eine mediane

Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 46,2 Monaten. Das mediane OS betrug 11,9 Monate(95-%-KI: 9,0; 22,8) bei Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 5 %, 9,0 Monate (95-%-KI: 7,1;11,1) bei Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 1 % und 7,9 Monate (95-%-KI: 6,7; 9,3) bei allen

Patienten.

IMvigor130 (WO30070): Studie der Phase III mit Atezolizumab Monotherapie und in Kombination miteiner platinbasierten Chemotherapie an Patienten mit unbehandeltem lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem Urothelkarzinom

IMvigor130, eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, teilweise verblindete (nur

Arme A und C) Studie der Phase III wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer

Atezolizumab + platinbasierten Kombinations-Chemotherapie (d. h. entweder Cisplatin oder

Carboplatin mit Gemcitabin), Arm A, oder Atezolizumab-Monotherapie (Arm B, unverblindeter Arm)im Vergleich zu Placebo + platinbasierter Kombinations-Chemotherapie (Arm C) bei Patienten mitlokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC zu untersuchen, die keine vorherige systemische

Behandlung im metastasierten Setting erhalten haben. Die ko-primären Wirksamkeitsendpunktewurden in einem hierarchisch festgelegten Verfahren analysiert und waren Prüfarzt bewertetesprogressionsfreies Überleben (PFS) in Arm A gegenüber Arm C und Gesamtüberleben (OS) in Arm Agegenüber C und anschließend Arm B gegenüber C. Das Gesamtüberleben war für den Vergleich von

Arm A gegenüber Arm C statistisch nicht signifikant, so dass keine weiteren formalen Analysengemäß der vordefinierten hierarchischen Analysenreihenfolge durchgeführt werden konnten.

Basierend auf der Empfehlung eines unabhängigen Datenkontrollkomitees (iDMC) wurde nach einemfrühen Review der Überlebensdaten der Einschluss von Patienten, deren Tumoren eine niedrige PD-

L1-Expression aufwiesen (weniger als 5 % der Immunzellen wurden mittels Immunhistochemie mitdem VENTANA PD-L1-[SP142]-Test positiv auf PD-L1 gefärbt), in den Atezolizumab-

Monotherapie-Behandlungsarm gestoppt, nachdem in dieser Subgruppe bei einer ungeplanten frühen

Analyse ein verringertes Gesamtüberleben beobachtet wurde. Dies geschah jedoch, nachdem dieüberwiegende Mehrheit der Patienten bereits aufgenommen war.

Von den 719 Patienten, die in den Behandlungsarm mit Atezolizumab-Monotherapie (n = 360) bzw.

Chemotherapie allein (n = 359) aufgenommen wurden, waren 50 bzw. 43 Patienten nach den Galsky-

Kriterien nicht für Cisplatin geeignet und hatten Tumoren mit hoher PD-L1-Expression (≥ 5 % der

Immunzellen hatten nach Immunhistochemie mit dem VENTANA PD-L1-[SP142]-Test eine positive

Färbung auf PD-L1). In einer explorativen Analyse in dieser Patientenuntergruppe betrug die nichtstratifizierte HR für OS 0,56 (95-%-KI: 0,34; 0,91). Das mediane OS betrug 18,6 Monate (95-%-KI:14,0; 49,4) im Atezolizumab-Monotherapiearm vs. 10,0 Monate (95-%-KI: 7,4; 18,1) im

Chemotherapiearm (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben bei Patienten, die für eine

Behandlung mit Cisplatin ungeeignet sind und deren Tumoren eine hohe PD-L1-

Expression aufweisen (Arm B vs. Arm C)

Adjuvante Behandlung des NSCLC im Frühstadium

IMpower010 (GO29527): Randomisierte Studie der Phase III an Patienten mit reseziertem NSCLCnach cisplatinbasierter Chemotherapie

Eine unverblindete, multizentrische, randomisierte Studie der Phase III, GO29527 (IMpower010),wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab bei der adjuvanten

Behandlung von Patienten mit NSCLC im Stadium IB (Tumore ≥ 4 cm) - IIIA (gemäß Staging-

System der Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer, 7. Version)zu untersuchen.

Die folgenden Auswahlkriterien definieren Patienten mit hohem Risiko für ein Rezidiv gemäß dem

Anwendungsgebiet und entsprechen der Patientenpopulation mit Stadium II - IIIA gemäß der7. Version des Staging-Systems:

Tumorgröße ≥ 5 cm; oder Tumoren jeglicher Größe, die entweder mit einem N1- oder N2-Statuseinhergehen; oder Tumoren, die in thorakale Strukturen eindringen (direktes Eindringen in dieparietale Pleura, die Brustwand, das Zwerchfell, den Nervus phrenicus, die mediastinale Pleura, denparietalen Herzbeutel, das Mediastinum, das Herz, die großen Gefäße, die Luftröhre, den Nervuslaryngeus recurrens, die Speiseröhre, den Wirbelkörper oder die Carina); oder Tumoren, die den

Hauptbronchus < 2 cm distal der Carina, aber ohne Beteiligung der Carina betreffen; oder Tumoren,die mit einer Atelektase oder obstruktiven Pneumonitis der gesamten Lunge einhergehen; oder

Tumoren mit separatem/n Knoten im gleichen oder einem anderen ipsilateralen Lappen als demprimären.

Die Studie schloss keine Patienten mit N2-Status ein, bei denen der Tumor in das Mediastinum, das

Herz, die großen Gefäße, die Luftröhre, den Nervus laryngeus recurrens, die Speiseröhre, den

Wirbelkörper oder die Carina eingedrungen war, oder bei denen ein separater/separate Tumorknotenin einem anderen ipsilateralen Lappen vorhanden war.

Insgesamt wurden 1 280 Patienten in die Studie aufgenommen, bei denen der Tumor vollständigentfernt wurde und die für bis zu 4 Zyklen einer cisplatinbasierten Chemotherapie in Frage kamen. Diecisplatinbasierten Chemotherapieschemata sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Adjuvante Chemotherapieschemata (IMpower010)

Adjuvante cisplatinbasierte Vinorelbin 30 mg/m2 intravenös, Tag 1 und 8

Chemotherapie:

2 Docetaxel 75 mg/m2 intravenös, Tag 1

Cisplatin 75 mg/m intravenös an

Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus Gemcitabin 1 250 mg/m2 intravenös, Tag 1 und 8mit einem der folgenden

Behandlungschemata Pemetrexed 500 mg/m intravenös, Tag 1 (Nicht-

Plattenepithel)

Nach Abschluss der cisplatinbasierten Chemotherapie (bis zu vier Zyklen) wurden insgesamt1 005 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atezolizumab (Arm A) oderdie bestmögliche unterstützende Behandlung (best supportive care, BSC) (Arm B). Atezolizumabwurde in einer Fixdosis von 1 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Infusion über 16 Zyklenverabreicht, es sei denn, es kam zu einem Rezidiv oder zu inakzeptabler Toxizität. Die

Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Geschlecht, Krankheitsstadium, Histologie und PD-L1-

Expression.

Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Anamnese oder Patienten, die innerhalb von28 Tagen vor der Randomisierung einen abgeschwächten Lebendimpfstoff oder innerhalb von4 Wochen vor der Randomisierung systemische Immunstimulanzien oder innerhalb von 2 Wochen vorder Randomisierung systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, wurden ausgeschlossen.

Tumorbewertungen wurden zu Randomisierungsbeginn und während des ersten Jahres nach Zyklus 1,

Tag 1 alle 4 Monate und dann alle 6 Monate bis Jahr 5 und danach jährlich durchgeführt.

Die demographischen Charakteristika der ITT-Population und deren Krankheitscharakteristika zu

Behandlungsbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug62 Jahre (Bereich: 26 - 84), und 67 % der Patienten waren männlich. Die Mehrheit der Patientenwaren kaukasischer (73 %) und 24 % asiatischer Herkunft. Die meisten Patienten waren Raucher oderehemalige Raucher (78 %). Der ECOG-Performance-Status betrug bei den Patienten zu

Behandlungsbeginn 0 (55 %) oder 1 (44 %). Insgesamt hatten 12 % der Patienten ein NSCLC im

Stadium IB, 47 % im Stadium II und 41 % im Stadium IIIA. Der Prozentsatz der Patienten, deren

Tumoren eine PD-L1-Expression von ≥ 1 % bzw. ≥ 50 % der TC aufwiesen, bewertet mit dem

VENTANA PD-L1-(SP263)-Test, betrug 55 % bzw. 26 %.

Der primäre Wirksamkeitsnachweis war das vom Prüfarzt bewertete krankheitsfreie Überleben(disease-free survival, DFS). Das DFS war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum

Auftreten eines der folgenden Ereignisse: erstes dokumentiertes Rezidiv, neues primäres NSCLC oder

Tod jeglicher Ursache, je nachdem was zuerst eintrat. Das primäre Wirksamkeitsziel war die

Bewertung des DFS in der Patientenpopulation mit PD-L1 ≥ 1 % der TC im Stadium II - IIIA.

Wichtige sekundäre Wirksamkeitsziele waren die Bewertung des DFS in der Patientenpopulation mit

PD-L1 ≥ 50 % der TC im Stadium II - IIIA und das Gesamtüberleben (OS) in der ITT-Population.

Zum Zeitpunkt der DFS-Zwischenanalyse hatte die Studie ihren primären Endpunkt erreicht. In der

Analyse von Patienten mit PD-L1 ≥ 50 % der TC im Stadium II - IIIA und ohne EGFR-Mutationenoder ALK-Translokationen (n = 209) wurde eine Verbesserung des DFS im Atezolizumab-Arm im

Vergleich zum BSC-Arm beobachtet. Die Ergebnisse waren zum Zeitpunkt der finalen DFS-Analysemit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 65 Monaten konsistent.

Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse zu DFS und OS für die Patientenpopulation mit PD-L1≥ 50 % der TC im Stadium II - IIIA und ohne EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen sind in

Tabelle 7 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurve für das DFS ist in Abbildung 3 dargestellt.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeit in der Patientenpopulation mit PD-L1-

Expression ≥ 50 % der TC im Stadium II - IIIA und ohne EGFR-Mutationen oder

ALK-Translokationen (IMpower010)

Wirksamkeitsendpunkt Arm A Arm B(Atezolizumab) (Bestmöglicheunterstützende Behandlung)

Prüfarzt bewertetes DFS* n = 106 n = 103

Anzahl der Ereignisse (%) 34 (32 ,1%) 55 (53 ,4%)

Mediane Dauer des DFS (Monate) NE 42,99 5-%-KI (NE) (32,0; NE)

Stratifizierteǂ Hazard Ratio (95-%-KI) 0,52 (0,33; 0,80)

OS* n = 106 n = 103

Anzahl der Ereignisse (%) 22 (20 ,8%) 41 (39 ,8%)

Mediane OS (Monate) NE 87,195-%-KI (NE) (72,0; NE)

Stratifizierteǂ Hazard Ratio (95-%-KI) 0,47 (0,28; 0,80)

DFS = disease-free survival (krankheitsfreies Überleben); KI = Konfidenzintervall; NE = not estimable (nichtschätzbar)

* Aktualisierte DFS und OS Analyse zum Zeitpunkt des klinischen Stichtages 26. Januar 2024ǂ Stratifiziert nach Stadium, Geschlecht und Histologie

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des krankheitsfreien Überlebens in der Population mit

PD-L1-Expression ≥ 50 % der TC im Stadium II - IIIA und ohne EGFR-

Mutationen oder ALK-Translokationen (IMpower010)

Die beobachtete Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens im Atezolizumab-Arm im Vergleichzum BSC-Arm zeigte sich konsistent in der Mehrzahl der vordefinierten Subgruppen in der

Patientenpopulation mit PD-L1 ≥ 50 % der TC im Stadium II - IIIA und ohne EGFR-Mutationen oder

ALK-Translokationen, darunter sowohl Patienten mit Nicht-Plattenepithel-NSCLC (nicht stratifizierte

HR von 0,40; 95-%-KI: 0,23; 0,70; medianes DFS NE vs. 36,8 Monate) als auch Patienten mit

Plattenepithel-NSCLC (nicht stratifizierte HR von 0,67; 95-%-KI: 0,34; 1,32; medianes DFS nichtabschätzbar).

Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen NSCLC

IMpower150 (GO29436): Randomisierte Studie der Phase III bei chemotherapienaiven Patienten mitmetastasiertem NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie, in Kombination mit Paclitaxel und

Carboplatin mit oder ohne Bevacizumab

Eine unverblindete, multizentrische, internationale, randomisierte Studie der Phase III, IMpower150,wurde zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab in Kombination mit

Paclitaxel und Carboplatin, mit oder ohne Bevacizumab, bei chemotherapienaiven Patienten mitmetastasiertem NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie durchgeführt.

Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Anamnese, Patienten, die mit einem attenuierten

Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung geimpft wurden, systemische

Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen oder systemische Immunsuppressiva innerhalb von2 Wochen vor der Randomisierung erhalten haben, mit aktiven oder unbehandelten ZNS-Metastasen,eindeutiger Tumorinfiltration in die großen Blutgefäße des Brustkorbs oder eindeutiger Kavitationpulmonaler Läsionen, wie mittels bildgebender Verfahren festgestellt, wurden von der Studieausgeschlossen. Eine Beurteilung des Tumors wurde während der ersten 48 Wochen alle 6 Wochennach Zyklus 1, Tag 1 durchgeführt und danach alle 9 Wochen. Tumorproben wurden auf die PD-L1-

Expression auf Tumorzellen (TC) und tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) untersucht und die

Ergebnisse verwendet, um die PD-L1-Expressions-Subgruppen für die unten beschriebenen Analysenzu definieren.

Insgesamt wurden 1 202 Patienten eingeschlossen, im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und einem der in

Tabelle 8 beschriebenen Behandlungsschemata zugeteilt. Die Randomisierung wurde nach

Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen und PD-L1-Tumorexpression auf TC und ICstratifiziert.

Tabelle 8: Intravenöse Behandlungsschemata (IMpower150)

Behandlungs- Induktion Erhaltungschema (vier oder sechs 21-Tage-Zyklen) (21-Tage-Zyklen)

A Atezolizumaba (1 200 mg) + Paclitaxel Atezolizumaba (1 200 mg)(200 mg/m2)b,c + Carboplatinc (AUC 6)

B Atezolizumaba (1 200 mg) + Bevacizumabd Atezolizumaba (1 200 mg) +(15 mg/kg KG) + Paclitaxel (200 mg/m2)b,c + Bevacizumabd

Carboplatinc (AUC 6) (15 mg/kg KG)

C Bevacizumabd (15 mg/kg KG) + Paclitaxel Bevacizumabd(200 mg/m2)b,c + Carboplatinc (AUC 6) (15 mg/kg KG)a Atezolizumab wird bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäß Bewertung des Prüfarztes angewendetb Die Anfangsdosis von Paclitaxel für Patienten asiatischer Herkunft betrug aufgrund der höheren Anzahlhämatologischer Toxizitäten bei Patienten aus asiatischen Ländern, im Vergleich zu Patienten aus nicht-asiatischen Ländern, 175 mg/m2c Paclitaxel und Carboplatin werden bis zum Abschluss von 4 oder 6 Zyklen oder fortschreitender Erkrankungoder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität, je nachdem was zuerst eintritt, angewendetd Bevacizumab wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizitätangewendet

Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grunderkrankung der Studienpopulation zum

Behandlungsbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug63 Jahre (Bereich: 31 bis 90) und 60 % der Patienten waren männlich. Die Mehrheit der Patienten warkaukasischer Herkunft (82 %). Ungefähr 10 % der Patienten hatten eine bekannte EGFR-Mutation,4 % hatten bekannte ALK-Translokationen, 14 % hatten Lebermetastasen zum Behandlungsbeginnund die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (80 %). Der ECOG-Performance-

Status betrug zu Behandlungsbeginn 0 (43 %) oder 1 (57 %). 51 % der Tumoren der Patienten hatteneine PD-L1-Expression von ≥ 1 % TC oder ≥ 1 % IC und 49 % der Tumoren der Patienten hatten eine

PD-L1-Expression von < 1 % TC und < 1 % IC.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse in Bezug auf das PFS hatten die Patienten eine mediane

Nachbeobachtungszeit von 15,3 Monaten. Die ITT-Population, einschließlich Patienten mit EGFR-

Mutationen oder ALK-Translokationen, die bereits eine Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitorenerhalten hatten, zeigte eine klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS in Arm B verglichen mit

Arm C (HR von 0,61; 95-%-KI: 0,52; 0,72, medianes PFS 8,3 vs. 6,8 Monate).

Zum Zeitpunkt der OS-Interimsanalyse hatten die Patienten eine mediane Nachbeobachtungszeit von19,7 Monaten. Die wesentlichen Ergebnisse dieser Analyse, wie auch jene der aktualisierten PFS-

Analyse in der ITT-Population sind in Tabellen 9 und 10 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurvefür das Gesamtüberleben in der ITT-Population ist in Abbildung 4 dargestellt. Die Abbildung 5 fasstdie Ergebnisse für das OS in den ITT- und PD-L1-Subgruppen zusammen. Aktualisierte Ergebnisse in

Bezug auf das PFS sind in den Abbildungen 6 und 7 dargestellt.

Tabelle 9: Zusammenfassung der aktualisierten Wirksamkeitsergebnisse in der ITT-

Population (IMpower150)

Wirksamkeitsendpunkt Arm A Arm B Arm C(Atezolizumab + (Atezolizumab + (Bevacizuma

Paclitaxel + Bevacizumab + b + Paclitaxel

Carboplatin) Paclitaxel + +

Carboplatin) Carboplatin)

Sekundäre Endpunkte#

Vom Prüfarzt bewertetes PFS (RECIST n = 402 n = 400 n = 400v1.1)*

Anzahl der Ereignisse (%) 330 (82,1 %) 291 (72,8 %) 355 (88,8 %)

Mediane Dauer des PFS (Monate) 6,7 8,4 6,895-%-KI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9) (6,0; 7,0)

Stratifizierte Hazard Ratio‡^ (95-%-KI) 0,91 (0,78; 1,06) 0,59 (0,50; 0,69) ---p-Wert1,2 0,2194 < 0,000112-Monats-PFS (%) 24 38 20

OS-Interimsanalyse* n = 402 n = 400 n = 400

Anzahl der Todesfälle (%) 206 (51,2 %) 192 (48,0 %) 230 (57,5 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) 19,5 19,8 14,995-%-KI (16,3; 21,3) (17,4; 24,2) (13,4; 17,1)

Stratifizierte Hazard Ratio‡^ (95-%-KI) 0,85 (0,71; 1,03) 0,76 (0,63; 0,93) ---p-Wert1,2 0,0983 0,0066-Monats-OS (%) 84 85 8112-Monats-OS (%) 66 68 61

Vom Prüfarzt bewertetes bestes n = 401 n = 397 n = 393

Gesamtansprechen3* (RECIST v1.1)

Anzahl der Patienten mit Ansprechen 163 (40,6 %) 224 (56,4 %) 158 (40,2 %)(%)95-%-KI (35,8; 45,6) (51,4; 61,4) (35,3; 45,2)

Anzahl mit vollständigem Ansprechen 8 (2,0 %) 11 (2,8 %) 3 (0,8 %)(%)

Anzahl mit teilweisem Ansprechen (%) 155 (38,7 %) 213 (53,7 %) 155 (39,4 %)

Vom Prüfarzt bewertete DOR* n = 163 n = 224 n = 158(RECIST v1.1)

Median in Monaten 8.3 11,5 6,095-%-KI (7,1; 11,8) (8,9; 15,7) (5,5; 6,9)#Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS und OS und wurden in der ITT-Wildtyp-Populationanalysiert; das heißt ohne Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen1 Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test2 Für Informationszwecke; in der ITT-Population, Vergleiche zwischen Arm B und Arm C sowie zwischen Arm

A und Arm C wurden noch nicht formal gemäß prä-spezifizierter Testhierarchie geprüft3 Bestes Gesamtansprechen für vollständiges und teilweises Ansprechen‡ Stratifiziert nach Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen und PD-L1-Tumorexpression auf TC und IC^ Arm C ist die Vergleichsgruppe für alle Hazard Ratios

* Aktualisierte PFS-Analyse und OS-Interimsanalyse zum Zeitpunkt des klinischen Stichtages 22. Januar 2018

PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in

Solid Tumours v1.1.

KI = Konfidenzintervall; DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); OS = overall survival(Gesamtüberleben).

Tabelle 10: Zusammenfassung der aktualisierten Wirksamkeitsergebnisse für Arm A vs.

Arm B in der ITT-Population (IMpower150)

Wirksamkeitsendpunkt Arm A Arm B(Atezolizumab + (Atezolizumab +

Paclitaxel + Bevacizumab + Paclitaxel +

Carboplatin) Carboplatin)

Vom Prüfarzt bewertetes PFS (RECIST n = 402 n = 400v1.1)*

Anzahl der Ereignisse (%) 330 (82,1 %) 291 (72,8 %)

Mediane Dauer des PFS (Monate) 6,7 8,495-%-KI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9)

Stratifizierte Hazard Ratio‡^ (95-%-KI) 0,67 (0,57; 0,79)p-Wert1,2 < 0,0001

OS-Interimsanalyse* n = 402 n = 400

Anzahl der Todesfälle (%) 206 (51,2 %) 192 (48,0 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) 19,5 19,895-%-KI (16,3; 21,3) (17,4; 24,2)

Stratifizierte Hazard Ratio‡^ (95-%-KI) 0,90 (0,74; 1,10)p-Wert1,2 0,30001 Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test2 Für Informationszwecke; in der ITT-Population wurden keine Vergleiche zwischen Arm A und Arm B in derprä-spezifizierten Testhierarchie eingeschlossen‡ Stratifiziert nach Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen und PD-L1-Expression auf TC und IC

* Aktualisierte PFS-Analyse und OS-Interimsanalyse zum Zeitpunkt des klinischen Stichtages 22. Januar 2018^ Arm A ist die Vergleichsgruppe für alle Hazard Ratios

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben in der ITT-Population(IMpower150)

Abbildung 5: Forest-Diagramm zum Gesamtüberleben nach PD-L1-Expression in der

ITT-Population, Arm B vs. C (IMpower150)

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve für das PFS in der ITT-Population (IMpower150)

Abbildung 7: Forest-Diagramm zum progressionsfreien Überleben nach PD-L1-Expressionin der ITT-Population, Arm B vs. C (IMpower150)

In Arm B, verglichen mit Arm C, zeigten prä-spezifizierte Subgruppenanalysen in der OS-

Interimsanalyse eine Verbesserung des OS bei Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-

Translokationen (Hazard Ratio [HR] von 0,54; 95-%-KI: 0,29; 1,03, medianes OS nicht erreicht vs.

17,5 Monate) sowie bei Patienten mit Lebermetastasen (HR von 0,52; 95-%-KI: 0,33; 0,82, medianes

OS 13,3 Monate vs. 9,4 Monate). Eine Verbesserung des PFS wurde ebenfalls bei Patienten mit

EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen (HR von 0,55; 95-%-KI: 0,35; 0,87, medianes PFS 10vs. 6,1 Monate) sowie bei Patienten mit Lebermetastasen (HR von 0,41; 95-%-KI: 0,26; 0,62,medianes PFS 8,2 vs. 5,4 Monate) gezeigt. Die OS-Ergebnisse waren bei Patienten im Alter von < 65und ≥ 65 ähnlich. Die Daten für Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren sind zu begrenzt, um

Rückschlüsse auf diese Population zuzulassen. Für alle Subgruppenanalysen gilt, dass keine formalenstatistischen Untersuchungen geplant waren.

IMpower130 (GO29537): Randomisierte Studie der Phase III bei chemotherapienaiven Patienten mitmetastasiertem NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie, in Kombination mit nab-Paclitaxelund Carboplatin

Eine unverblindete, randomisierte Studie der Phase III, GO29537 (IMpower130), wurde zur

Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxelund Carboplatin bei chemotherapienaiven Patienten mit metastasiertem NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie durchgeführt. Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-

Translokationen sollen im Vorfeld bereits eine Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren erhaltenhaben.

Das Tumorstadium der Patienten wurde gemäß des American Joint Committee on Cancer (AJCC),7. Edition bewertet. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankungin der Anamnese, sowie Patienten, die mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von28 Tagen vor der Randomisierung geimpft worden waren oder Immunstimulanzien innerhalb von4 Wochen oder systemische Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierungerhalten hatten oder aktive oder unbehandelte ZNS-Metastasen hatten. Ebenfalls nicht geeignet waren

Patienten, die eine vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren(anti-PD-1 und anti-PD-L1 therapeutische Antikörper) erhalten hatten. Patienten, die eine vorherigeanti-CTLA-4-Behandlung erhalten hatten, konnten eingeschlossen werden, sofern sie ihre letzte Dosismindestens 6 Wochen vor der Randomisierung erhalten hatten und keine schweren immunvermitteltenunerwünschten Ereignisse durch die CTLA-4-Behandlung auftraten (NCI CTCAE Grade 3 und 4).

Eine Beurteilung des Tumors wurde während der ersten 48 Wochen alle 6 Wochen nach Zyklus 1durchgeführt und danach alle 9 Wochen. Tumorproben wurden auf die PD-L1-Expression auf

Tumorzellen (TC) und tumorinfiltrierende Immunzellen (IC) untersucht und die Ergebnisseverwendet, um die PD-L1-Expressions-Subgruppen für die unten beschriebenen Analysen zudefinieren.

Die eingeschlossenen Patienten, inklusive der Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-

Translokationen, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und einem der in Tabelle 11 beschriebenen

Behandlungsschemata zugeteilt. Die Randomisierung wurde nach Geschlecht, Vorhandensein von

Lebermetastasen und PD-L1-Expression auf TC und IC stratifiziert. Die Patienten, die

Behandlungsschema B erhielten, konnten bei Krankheitsprogression das Behandlungsschemawechseln (Crossover) und Atezolizumab als Monotherapie erhalten.

Tabelle 11: Intravenöse Behandlungsschemata (IMpower130)

Behandlungs- Induktion Erhaltungschema (vier oder sechs 21-Tage-Zyklen) (21-Tage-Zyklen)

A Atezolizumab (1 200 mg)a + nab-Paclitaxel Atezolizumab (1 200 mg)a(100 mg/m2)b,c + Carboplatin (AUC 6)c

B Nab-Paclitaxel (100 mg/m2)b,c + Carboplatin Bestmögliche unterstützende(AUC 6)c Behandlung oder Pemetrexeda Atezolizumab wird bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäß Bewertung des Prüfarztes angewendetb Nab-Paclitaxel wird an den Tagen 1, 8 und 15 jedes Zyklus angewendetc Nab-Paclitaxel und Carboplatin werden bis zum Abschluss von 4 - 6 Zyklen oder fortschreitender Erkrankungoder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität, je nachdem was zuerst eintritt, angewendet

Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grunderkrankung der Studienpopulation(n = 679) zum Behandlungsbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Dasmediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 18 bis 86 Jahre). Die Mehrheit der Patienten war männlich(59 %) und kaukasischer Herkunft (90 %). Zum Behandlungsbeginn hatten 14,7 % der Patienten

Lebermetastasen und die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (90 %). Die

Mehrheit der Patienten hatte einen ECOG-Performance-Status von 1 zum Behandlungsbeginn (59 %)und eine PD-L1-Expression < 1 % (ungefähr 52 %). Von 107 Arm B Patienten, die nach der

Induktionstherapie entweder eine stabile Erkrankung, ein teilweises oder ein vollständiges Ansprechenals Therapieantwort aufwiesen, erhielten 40 Patienten eine Pemetrexed Wechselerhaltungstherapie.

Die Primäranalyse wurde bei allen Patienten, außer bei Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-

Translokationen, durchgeführt. Diese Population wurde als ITT-WT definiert (n = 679). Die Patientenhatten eine mediane Überlebens-Nachbeobachtungszeit von 18,6 Monaten und zeigten im Vergleichzur Kontrollgruppe ein verbessertes OS und PFS unter Atezolizumab, nab-Paclitaxel und Carboplatin.

Die wesentlichen Ergebnisse dieser Analyse sind in Tabelle 12 zusammengefasst und die

Kaplan-Meier-Kurven für das OS und das PFS sind in Abbildung 8 bzw. 10 dargestellt. Dieexplorativen Ergebnisse zu OS und PFS in Abhängigkeit von der PD-L1-Expression sind in den

Abbildungen 9 bzw. 11 zusammengefasst. Patienten mit Lebermetastasen zeigten kein verbessertes

PFS oder OS unter Anwendung von Atezolizumab, nab-Paclitaxel und Carboplatin, im Vergleich zunab-Paclitaxel und Carboplatin (HR von 0,93; 95-%-KI: 0,59; 1,47 für PFS und HR von 1,04;95-%-KI: 0,63; 1,72 für OS).

Im nab-Paclitaxel und Carboplatin Arm erhielten 59 % der Patienten nach Krankheitsprogression einegeeignete Krebs-Immuntherapie, wovon 41 % der Patienten Atezolizumab im Rahmen der Crossover-

Behandlung erhielten, verglichen mit 7,3 % der Patienten im Atezolizumab, nab-Paclitaxel und

Carboplatin Arm.

In einer explorativen Auswertung mit längerer Nachbeobachtungszeit (Median 24,1 Monate) blieb dasmediane OS in beiden Armen unverändert im Vergleich zur Primäranalyse (HR von 0,82; 95-%-KI:0,67; 1,01).

Tabelle 12: Zusammenfassung der Wirksamkeit von IMpower130 in der

Primäranalyse-Population (ITT-WT Population)

Wirksamkeitsendpunkte Arm A Arm B

Atezolizumab + Nab-Paclitaxel +nab-Paclitaxel + Carboplatin

Carboplatin

Ko-primäre Endpunkte

OS n = 451 n = 228

Anzahl der Todesfälle (%) 226 (50,1 %) 131 (57,5 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) 18,6 13,995-%-KI (16,0; 21,2) (12,0; 18,7)

Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) 0,79 (0,64; 0,98)p-Wert 0,03312-Monats-OS (%) 63 56

Vom Prüfarzt bewertetes PFS (RECIST v1.1) n = 451 n = 228

Anzahl der Ereignisse (%) 347 (76,9 %) 198 (86,8 %)

Mediane Dauer des PFS (Monate) 7,0 5,595-%-KI (6,2; 7,3) (4,4; 5,9)

Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) 0,64 (0,54; 0,77)p-Wert < 0,000112-Monats-PFS (%) 29 % 14 %

Andere Endpunkte

Vom Prüfarzt bewertete ORR (RECIST v1.1)^ n = 447 n = 226

Anzahl der Patienten mit Ansprechen (%) 220 (49,2 %) 72 (31,9 %)95-%-KI (44,5; 54,0) (25,8; 38,4)

Anzahl mit vollständigem Ansprechen (%) 11 (2,5 %) 3 (1,3 %)

Anzahl mit teilweisem Ansprechen (%) 209 (46,8 %) 69 (30,5 %)

Vom Prüfarzt bewertete, bestätigte DOR (RECIST n = 220 n = 72v1.1)^

Median in Monaten 8,4 6,195-%-KI (6,9; 11,8) (5,5; 7,9)‡ Stratifiziert nach Geschlecht und PD-L1-Expression auf TC und IC^ Die bestätigten ORR und DOR sind explorative Endpunkte

PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in

Solid Tumors v1.1.; KI = Konfidenzintervall; ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate);

DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); OS = overall survival (Gesamtüberleben)

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben (IMpower130)

Abbildung 9: Forest-Diagramm zum Gesamtüberleben nach PD-L1-Expression(IMpower130)

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien Überleben (IMpower130)

Abbildung 11: Forest-Diagramm zum progressionsfreien Überleben nach PD-L1-Expression(IMpower130)

IMpower110 (GO29431): Randomisierte Studie der Phase III bei chemotherapienaiven Patienten mitmetastasiertem NSCLC

Eine unverblindete, multizentrische, randomisierte Studie der Phase III, IMpower110, wurdedurchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab bei chemotherapienaiven

Patienten mit metastasiertem NSCLC zu untersuchen. Die Patienten hatten eine PD-L1-Expression≥ 1 % TC (≥ 1 % PD-L1 gefärbte Tumorzellen) oder ≥ 1 % IC (PD-L1 gefärbte tumorinfiltrierende

Immunzellen, die ≥ 1 % der Tumorfläche abdecken) basierend auf dem VENTANA PD-L1-(SP142)-

Test.

Insgesamt wurden 572 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um Atezolizumab (Arm A) oder

Chemotherapie (Arm B) zu erhalten. Atezolizumab wurde in einer Fixdosis von 1 200 mg alle3 Wochen als intravenöse Infusion bis zum durch den Prüfarzt festgestellten Verlust des klinischen

Nutzens oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Die Chemotherapie-Schematasind in Tabelle 13 beschrieben. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Geschlecht, ECOG-

Performance-Status, Histologie und PD-L1-Tumorexpression auf TC und IC.

Tabelle 13: Chemotherapie-Behandlungsschemata für die intravenöse Behandlung(IMpower110)

Behandlungs- Induktion Erhaltungschema (vier oder sechs 21-Tage-Zyklen) (21-Tage-Zyklen)

B (Nicht-Platten- Cisplatina (75 mg/m²) + Pemetrexeda (500 mg/m²) ODER Pemetrexedb,depithel) Carboplatina(AUC 6) + Pemetrexeda (500 mg/m²) (500 mg/m²)

B (Plattenepithel) Cisplatina (75 mg/m²) + Gemcitabina,c (1 250 mg/m2) Bestmögliche

ODER Carboplatina (AUC 5) + Gemcitabina,c unterstützende(1 000 mg/m2) Behandlungda Cisplatin, Carboplatin, Pemetrexed und Gemcitabin werden bis zum Abschluss von 4 oder 6 Zyklen oder biszum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität angewendetb Pemetrexed wird als Erhaltungstherapie alle 21 Tage bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Auftreteninakzeptabler Toxizität angewendetc Gemcitabin wird an den Tagen 1 und 8 jedes Zyklus angewendetd Es war kein Crossover vom Kontrollarm (platinbasierte Chemotherapie) in den Atezolizumab-Arm (Arm A)erlaubt

Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Anamnese, Patienten, die mit einem attenuierten

Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung geimpft wurden, systemische

Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen oder systemische Immunsuppressiva innerhalb von2 Wochen vor der Randomisierung erhalten haben, mit aktiven oder unbehandelten ZNS-Metastasen,wurden von der Studie ausgeschlossen. Eine Beurteilung des Tumors wurde während der ersten48 Wochen alle 6 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1 durchgeführt und danach alle 9 Wochen.

Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grunderkrankung der Patienten mit einer

PD-L1-Expression ≥ 1 % TC oder ≥ 1 % IC, die keine EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationenaufweisen (n = 554), waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug64,5 Jahre (Bereich: 30 bis 87) und 70 % der Patienten waren männlich. Die Mehrheit der Patientenwar kaukasischer Herkunft (84 %) und asiatisch (14 %). Die meisten Patienten waren Raucher oderehemalige Raucher (87 %) und der ECOG-Performance-Status betrug zu Beginn 0 (36 %) oder 1(64 %). Insgesamt hatten 69 % der Patienten eine Nicht-Plattenepithel-Erkrankung und 31 % der

Patienten eine Plattenepithel-Erkrankung. Die demographischen Merkmale und die Merkmale der

Grunderkrankung der Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression (PD-L1 ≥ 50 % TC oder≥ 10 % IC), die keine EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen aufweisen (n = 205), wareninsgesamt repräsentativ für die breitere Studienpopulation und zwischen den Behandlungsarmenausgeglichen.

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zum Zeitpunkt der OS-Interimsanalyse zeigtesich bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression, die randomisiert einer Behandlung mit Atezolizumab(Arm A) zugeteilt worden waren, nicht eingeschlossen die Patienten mit EGFR-Mutationen oder

ALK-Translokationen (n = 205), eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zu

Chemotherapie (Arm B) (HR von 0,59; 95-%-KI: 0,40; 0,89; medianes OS von 20,2 Monaten vs.13,1 Monaten), mit einem zweiseitigen p-Wert von 0,0106. Die mediane Nachbeobachtungszeit zum

Überleben betrug 15,7 Monate bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression.

Für diese Patienten blieb das mediane OS in einer explorativen OS-Analyse mit längerer

Nachbeobachtungszeit (Median: 31,3 Monate) für den Atezolizumab-Arm unverändert (20,2 Monate)gegenüber der primären OS-Interimsanalyse und betrug für den Chemotherapie-Arm 14,7 Monate (HRvon 0,76; 95-%-KI: 0,54; 1,09). Die wichtigsten Ergebnisse der explorativen Analyse sind in

Tabelle 14 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurven für OS und PFS bei Patienten mit hoher PD-

L1-Expression sind in den Abbildungen 12 und 13 dargestellt. Im Atezolizumab-Arm starbeninnerhalb der ersten 2,5 Monate mehr Patienten (16/107; 15,0 %) als im Chemotherapie-Arm (10/98;10,2 %). Es konnten keine spezifischen Faktoren, die mit frühen Todesfällen in Verbindung stehen,identifiziert werden.

Tabelle 14: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression≥ 50 % TC oder ≥ 10 % IC (IMpower110)

Wirksamkeitsendpunkte Arm A Arm B(Atezolizumab) (Chemotherapie)

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Gesamtüberleben (OS) n = 107 n = 98

Anzahl der Todesfälle (%) 64 (59,8 %) 64 (65,3 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) 20,2 14,795-%-KI (17,2; 27,9) (7,4; 17,7)

Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) 0,76 (0,54; 1,09)12-Monats-Gesamtüberleben (%) 66,1 52,3

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte

Vom Prüfarzt bewertetes PFS (RECIST v1.1) n = 107 n = 98

Anzahl der Ereignisse (%) 82 (76,6 %) 87 (88,8 %)

Mediane Dauer des PFS (Monate) 8,2 5,095-%-KI (6,8; 11,4) (4,2; 5,7)

Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) 0,59 (0,43; 0,81)12-Monats-PFS (%) 39,2 19,2

Vom Prüfarzt bewertete ORR (RECIST v1.1) n = 107 n = 98

Anzahl der Patienten mit Ansprechen (%) 43 (40,2 %) 28 (28,6 %)95-%-KI (30,8; 50,1) (19,9; 38,6)

Anzahl mit vollständigem Ansprechen (%) 1 (0,9 %) 2 (2,0 %)

Anzahl mit teilweisem Ansprechen (%) 42 (39,3 %) 26 (26,5 %)

Vom Prüfarzt bewertete DOR (RECIST v1.1) n = 43 n = 28

Median in Monaten 38,9 8,395-%-KI (16,1; NE) (5,6; 11,0)‡ Stratifiziert nach Geschlecht und ECOG-Performance-Status (0 vs. 1)

PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in

Solid Tumours v1.1; KI = Konfidenzintervall; ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate);

DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); OS = overall survival (Gesamtüberleben); NE = notestimable (nicht schätzbar).

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens bei Patienten mit hoher PD-L1-

Expression ≥ 50 % TC oder ≥ 10 % IC (IMpower110)

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mithoher PD-L1-Expression ≥ 50 % TC oder ≥ 10 % IC (IMpower110)

Die beobachtete Verbesserung im OS im Atezolizumab-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Armwurde bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression durchgängig in den Subgruppen nachgewiesen,einschließlich bei Patienten mit Nicht-Plattenepithel-NSCLC (Hazard Ratio [HR] von 0,62; 95-%-KI:0,40; 0,96; medianes OS 20,2 vs. 10,5 Monate) und bei Patienten mit Plattenepithel-NSCLC (HR von0,56; 95-%-KI: 0,23; 1,37; medianes OS nicht erreicht vs. 15,3 Monate). Die Daten für Patienten im

Alter von ≥ 75 Jahren und für Patienten, die lebenslange Nichtraucher waren, sind zu begrenzt, um

Rückschlüsse auf diese Subgruppen zuzulassen.

IPSOS-Studie (MO29872): Randomisierte Phase-III-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem,lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem NSCLC, die für eine platinbasierte

Chemotherapie ungeeignet sind

Eine unverblindete, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie, MO29872 (IPSOS), wurdedurchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab im Vergleich zu einer

Monochemotherapie (Vinorelbin oder Gemcitabin nach Wahl des Prüfarztes) bei nicht vorbehandelten

Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem (Stadium IIIB [gemäß der 7. Version des AJCC],nicht für multimodale Therapien geeignet) oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC zu untersuchen,die für eine platinbasierte Chemotherapie als ungeeignet eingestuft wurden.

Die folgenden Auswahlkriterien definieren Patienten, die ungeeignet für eine platinbasierte

Chemotherapie und in dem Anwendungsgebiet eingeschlossen sind: Patienten im Alter von> 80 Jahren oder mit einem ECOG-Performance-Status (PS) von 3 oder Patienten mit einem ECOG-

PS 2 in Kombination mit relevanten Komorbiditäten oder ältere Patienten (≥70 Jahre) in Kombinationmit relevanten Komorbiditäten. Relevante Komorbiditäten sind Herzerkrankungen, Erkrankungen des

Nervensystems, psychiatrische Erkrankungen, Gefäßerkrankungen, Erkrankungen der Nieren,

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen oder Erkrankungen der Lunge, die nach Einschätzung desbehandelnden Arztes eine Kontraindikation für eine Behandlung mit einer platinbasierten Therapiesind.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten unter 70 Jahren mit einem ECOG-PS von 0 oder 1;

Patienten mit aktiven oder unbehandelten ZNS-Metastasen; Patienten, die innerhalb von 4 Wochenvor der Randomisierung einen abgeschwächten Lebendimpfstoff oder systemische

Immunstimulanzien oder systemische Immunsuppressiva erhalten haben. Patienten mit EGFR-

Mutationen oder ALK-Translokationen waren ebenfalls von der Studie ausgeschlossen. Die Patientenwurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status des Tumors in die Studie eingeschlossen.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Atezolizumab (Arm A)oder Chemotherapie (Arm B). Atezolizumab wurde in einer Fixdosis von 1 200 mg alle 3 Wochen alsintravenöse Infusion verabreicht. Die Chemotherapieschemata sind in Tabelle 15 beschrieben. Die

Behandlung wurde solange fortgeführt, bis eine Krankheitsprogression gemäß RECIST v1.1 oder einenicht kontrollierbare Toxizität auftrat. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Histologie(Plattenepithel/Nicht-Plattenepithel), PD-L1-Expression (PD-L1-IHC-Status, bewertet mit dem

VENTANA PD-L1-(SP142)-Test: TC3 oder IC3 vs. TC0/1/2 und IC0/1/2 vs. nicht bekannt) sowie

Hirnmetastasen (ja/nein).

Tabelle 15: Behandlungsschemata (IPSOS)

Behandlungsschema

A Atezolizumab 1 200 mg als intravenöse Infusion an Tag 1 eines jeden 21-Tage-

Zyklus.

B Vinorelbin: intravenöse Infusion von 25 - 30 mg/m2 oder oral 60 - 80 mg/m2 an den

Tagen 1 und 8 eines jeden 21-Tage-Zyklus oder an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden28-Tage-Zyklus oder wöchentliche Gabe von

Gemcitabin: intravenöse Infusion von 1 000 - 1 250 mg/m2 an den Tagen 1 und 8eines jeden 21-Tage-Zyklus oder an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-

Zyklus.

Insgesamt wurden 453 Patienten in die Studie aufgenommen (ITT-Population). Die Mehrheit der

Patienten war kaukasischer Herkunft (65,8 %) und männlich (72,4 %). Das mediane Alter der

Patienten betrug 75 Jahre und 72,8 % der Patienten waren 70 Jahre oder älter. Der Anteil der Patientenmit einem ECOG-PS von 0, 1, 2 bzw. 3 betrug 1,5 %, 15,0 %, 75,9 % bzw. 7,5 %. Insgesamt hatten13,7 % der Patienten eine Erkrankung im Stadium IIIB, die nicht für eine multimodale Behandlunggeeignet war, und 86,3 % hatten eine Erkrankung im Stadium IV. Der prozentuale Anteil der Patientenmit Tumoren mit einer PD-L1-Expression TC < 1 %, 1 - 49 % und ≥ 50 %, bewertet mit dem

VENTANA PD-L1-(SP263)-Test, betrug 46,8 %, 28,7 % bzw. 16,6 %, während bei 7,9 % der

Patienten der PD-L1-Expressionsstatus nicht bekannt war.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS). Zum Zeitpunkt der finalen OS-

Analyse betrug die mediane Nachbeobachtung 41,0 Monate. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in

Tabelle 16 und Abbildung 14 dargestellt.

Tabelle 16: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei NSCLC Patienten, die für eineplatinbasierte Chemotherapie ungeeignet sind (IPSOS)

Atezolizumab Chemotherapie

Wirksamkeitsendpunkt(n = 302) (n = 151)

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Gesamtüberleben (OS)

Anz. der Ereignisse (%) 249 (82,5 %) 130 (86,1 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) 10,3 (9,4; 11,9) 9,2 (5,9; 11,2)(95-%-KI*)

Stratifizierte Hazard Ratio (95-%-KI) ǂ 0,78 (0,63; 0,97)p-Wert (stratifizierter Log-Rank) p = 0,028

Sekundäre Endpunkte

Vom Prüfarzt bewertetes PFS (RECIST 1.1)

Anz. der Ereignisse (%) 276 (91,4 %) 138 (91,4 %)

Mediane Dauer des PFS (Monate) (95-%-KI) 4,2 (3,7; 5,5) 4,0 (2,9; 5,4)

Stratifizierte Hazard Ratio (95-%-KI) ǂ 0,87 (0,70; 1,07)

ORR (RECIST 1.1)

Anz. der Patienten mit bestätigtem 51 (16,9 %) 12 (7,9 %)

Ansprechen (%)

DOR (RECIST 1.1)

Median in Monaten (95-%-KI) 14,0 (8,1; 20,3) 7,8 (4,8; 9,7)

KI = Konfidenzintervall; DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); ORR = objective responserate (objektive Ansprechrate); OS = overall survival (Gesamtüberleben); PFS = progression-free survival(progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.ǂ Geschätzte Hazard Ratio und 95-%-KI mittels Cox-Modell mit Behandlungsgruppe als Kovariate. Für diestratifizierte Analyse wurden der histologische Subtyp, der PD-L1-IHC-Status und Hirnmetastasen (ja/nein) als

Stratifizierungsfaktoren hinzugefügt.

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben für NSCLC Patienten, die für eineplatinbasierte Chemotherapie ungeeignet sind (IPSOS)

Zweitlinienbehandlung des NSCLC

OAK (GO28915): Randomisierte Studie der Phase III an Patienten mit lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem NSCLC, die bereits mit Chemotherapie behandelt wurden

Eine unverblindete, multizentrische, internationale, randomisierte Studie der Phase III, OAK, wurdezur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab im Vergleich zu Docetaxel bei

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt, die während oder im

Anschluss an ein platinhaltiges Regime eine Krankheitsprogression erlitten. Von der Studieausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, aktiven oder

Corticosteroid-abhängigen Gehirnmetastasen, einer Verabreichung von attenuierten

Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss, einer Verabreichung vonsystemischen Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen oder von systemischen Immunsuppressivainnerhalb von 2 Wochen vor Einschluss. Tumorbewertungen wurden in den ersten 36 Wochen alle6 Wochen und anschließend alle 9 Wochen durchgeführt. Tumorproben wurden prospektiv auf

PD-L1-Expression auf den Tumorzellen (TC) und tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) getestet.

Insgesamt wurden 1 225 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen die ersten850 randomisierten Patienten gemäß Analysenplan in die Primäranalyse zur Wirksamkeiteingeschlossen wurden. Die Randomisierung wurde nach PD-L1-Expression-Status auf den IC, der

Anzahl der bisherigen Chemotherapie-Regime und nach Histologie stratifiziert. Die Patienten wurdenim Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atezolizumab oder Docetaxel.

Atezolizumab wurde in einer Fixdosis von 1 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Infusionverabreicht. Eine Dosisreduktion war nicht gestattet. Die Patienten wurden bis zum Verlust desklinischen Nutzens gemäß Bewertung des Prüfarztes behandelt. Docetaxel wurde in einer Dosierungvon 75 mg/m2 an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus als intravenöse Infusion verabreicht, bis eine

Krankheitsprogression auftrat. Bei allen behandelten Patienten betrug die mediane Dauer der

Behandlung 2,1 Monate im Docetaxel-Arm und 3,4 Monate im Atezolizumab-Arm.

Die demographische Verteilung sowie die Krankheitsmerkmale bei Behandlungsbeginn der

Primäranalyse-Population waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane

Alter lag bei 64 Jahren (Bereich: 33 bis 85); 61 % der behandelten Patienten waren männlich. Die

Mehrheit der Patienten war kaukasischer Herkunft (70 %). Ungefähr drei Viertel der Patienten hattenein Karzinom mit nicht-plattenepithelialer Histologie (74 %), bei 10 % war das Vorliegen einer

EGFR-Mutation bekannt, bei 0,2 % war eine ALK-Translokation bekannt, 10 % hatten zu

Behandlungsbeginn ZNS-Metastasen und die meisten Patienten waren aktuelle oder ehemalige

Raucher (82 %). Die Patienten hatten zu Behandlungsbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0(37 %) oder 1 (63 %). 75 % der Patienten hatten nur ein vorangehendes platinbasiertes

Chemotherapie-Regime erhalten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die wesentlichen Ergebnisse dieser

Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 21 Monaten sind in Tabelle 17zusammengefasst. Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in der

Intention-to-Treat(ITT)-Population sind in Abbildung 15 dargestellt. Abbildung 16 enthält eine

Zusammenfassung der Ergebnisse zum Gesamtüberleben in der ITT-Population und in den

PD-L1-Subgruppen, die einen Nutzen von Atezolizumab in Bezug auf das Gesamtüberleben in allen

Subgruppen, einschließlich derjenigen mit PD-L1-Expression < 1 % auf TC und IC, zeigt.

Tabelle 17: Zusammenfassung der Wirksamkeit in der Primäranalyse-Population (all comers)*(OAK)

Wirksamkeitsendpunkt Atezolizumab Docetaxel(n = 425) (n = 425)

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl der Todesfälle (%) 271 (64 %) 298 (70 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) 13,8 9,695-%-KI (11,8; 15,7) (8,6; 11,2)

Stratifizierteǂ Hazard Ratio (95-%-KI) 0,73 (0,62; 0,87)p-Wert** 0,000312-Monats-Gesamtüberleben (%)*** 218 (55 %) 151 (41 %)18-Monats-Gesamtüberleben (%)*** 157 (40 %) 98 (27 %)

Sekundäre Endpunkte

Vom Prüfarzt bewertetes PFS (RECIST v1.1)

Anzahl der Ereignisse (%) 380 (89 %) 375 (88 %)

Mediane Dauer des PFS (Monate) 2,8 4,095-%-KI (2,6; 3,0) (3,3; 4,2)

Stratifizierte Hazard Ratio (95-%-KI) 0,95 (0,82; 1,10)

Vom Prüfarzt bewertete ORR (RECIST v1.1)

Mit einem Ansprechen (%) 58 (14 %) 57 (13 %)95-%-KI (10,5; 17,3) (10,3; 17,0)

Vom Prüfarzt bewertete DOR (RECIST n = 58 n = 57v1.1)

Median in Monaten 16,3 6,295-%-KI (10,0; NE) (4,9; 7,6)

KI = Konfidenzintervall; DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); NE = not estimable (nichtschätzbar); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); OS = overall survival (Gesamtüberleben);

PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in

Solid Tumours v1.1.

*Die Primäranalyse-Population besteht aus den ersten 850 randomisierten PatientenǂStratifiziert nach PD-L1-Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen, der Anzahl bisheriger

Chemotherapie-Regime und der Histologie

** Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test

*** Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzung

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben in der Primäranalyse-Population(all comers) (OAK)

Abbildung 16: Forest-Diagramm zum Gesamtüberleben bei PD-L1-Expression in der

Primäranalyse-Population (OAK)

Eine Verbesserung im Gesamtüberleben unter Atezolizumab im Vergleich zu Docetaxel wurde sowohlbei Patienten mit Nicht-Plattenepithel-NSCLC (Hazard Ratio [HR] von 0,73; 95-%-KI: 0,60; 0,89;medianes OS 15,6 vs. 11,2 Monate für Atezolizumab bzw. Docetaxel) als auch bei Patienten mit

Plattenepithel-NSCLC (HR von 0,73; 95-%-KI: 0,54; 0,98; medianes OS 8,9 vs. 7,7 Monate für

Atezolizumab bzw. Docetaxel) beobachtet. Die beobachtete Verbesserung im OS wurde durchgängigbei allen Patienten-Subgruppen nachgewiesen, einschließlich derjenigen mit Gehirnmetastasen zu

Behandlungsbeginn (HR von 0,54; 95-%-KI: 0,31; 0,94; medianes OS 20,1 vs. 11,9 Monate für

Atezolizumab bzw. Docetaxel) und bei Patienten, die nie geraucht haben (HR von 0,71; 95-%-KI:0,47; 1,08; medianes OS 16,3 vs. 12,6 Monate für Atezolizumab bzw. Docetaxel). Demgegenüberzeigten Patienten mit einer EGFR-Mutation kein verbessertes Gesamtüberleben unter Atezolizumabgegenüber Docetaxel (HR von 1,24; 95-%-KI: 0,71; 2,18; medianes OS 10,5 vs. 16,2 Monate für

Atezolizumab bzw. Docetaxel).

Eine verlängerte Zeit bis zur Verschlechterung der vom Patienten berichteten Schmerzen im

Brustraum wurde unter Atezolizumab im Vergleich zu Docetaxel (HR von 0,71; 95-%-KI: 0,49; 1,05;

Median in keinem Arm erreicht) beobachtet, gemessen anhand des EORTC QLQ-LC13. Die Zeit biszur Verschlechterung anderer Lungenkrebssymptome (z. B. Husten, Dyspnoe, Schmerzen in

Armen/Schultern), gemessen anhand des EORTC QLQ-LC13, war zwischen Atezolizumab und

Docetaxel ähnlich. Aufgrund des unverblindeten Studiendesigns sind die Ergebnisse mit Vorsicht zuinterpretieren.

POPLAR (GO28753): Randomisierte Studie der Phase II bei Patienten mit lokal fortgeschrittenemoder metastasiertem NSCLC, die bereits mit Chemotherapie behandelt wurden

Eine multizentrische, internationale, randomisierte, unverblindete, kontrollierte Studie der Phase II,

POPLAR, wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt,die während oder nach einem platinhaltigen Chemotherapie-Regime, unabhängig von einer

PD-L1-Expression, eine Krankheitsprogression erlitten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das

Gesamtüberleben. Insgesamt wurden 287 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhieltenentweder Atezolizumab (1 200 mg als intravenöse Infusion alle 3 Wochen bis zum Verlust desklinischen Nutzens) oder Docetaxel (75 mg/m2 als intravenöse Infusion an Tag 1 jedes3-Wochen-Zyklus bis zur Krankheitsprogression). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach

PD-L1-Expression-Status auf Immunzellen, der Anzahl der bisherigen Chemotherapie-Regime undder Histologie. Eine aktualisierte Analyse mit insgesamt 200 beobachteten Todesfällen und einermedianen Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 22 Monaten ergab ein medianes OS von12,6 Monaten bei Patienten, die mit Atezolizumab behandelt wurden vs. 9,7 Monaten bei Patienten,die mit Docetaxel behandelt wurden (HR von 0,69; 95-%-KI: 0,52; 0,92). Die ORR betrug 15,3 % vs.14,7 % und die mediane DOR lag bei 18,6 Monaten vs. 7,2 Monaten für Atezolizumab bzw.

Kleinzelliges Lungenkarzinom

IMpower133 (GO30081): Randomisierte Studie der Phase I/III bei Patienten mitchemotherapienaivem SCLC im fortgeschrittenen Stadium in Kombination mit Carboplatin und

Etoposid

Eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase I/III,

IMpower133, wurde zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab in

Kombination mit Carboplatin und Etoposid bei Patienten mit chemotherapienaivem ES-SCLCdurchgeführt.

Patienten mit aktiven oder unbehandelten ZNS-Metastasen oder einer Autoimmunerkrankung in der

Anamnese oder die mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der

Randomisierung geimpft wurden oder die systemische Immunsuppressiva innerhalb von 1 Woche vorder Randomisierung erhalten hatten, wurden von der Studie ausgeschlossen. Eine Beurteilung des

Tumors wurde während der ersten 48 Wochen alle 6 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1 durchgeführt unddanach alle 9 Wochen. Bei Patienten, die die festgelegten Kriterien erfüllten und einwilligten, nach

Krankheitsprogression weiterbehandelt zu werden, wurden bis zum Behandlungsabbruch alle6 Wochen Beurteilungen des Tumors vorgenommen.

Insgesamt wurden 403 Patienten eingeschlossen, im Verhältnis 1:1 randomisiert und einem der in

Tabelle 18 beschriebenen Behandlungsschemata zugeteilt. Die Randomisierung wurde nach

Geschlecht, ECOG-Performance-Satus und Vorhandensein von Hirnmetastasen stratifiziert.

Tabelle 18: Intravenöses Behandlungsschema (IMpower133)

Behandlungs- Induktion Erhaltungschema (vier 21-Tage-Zyklen) (21-Tage-Zyklen)

A Atezolizumab (1 200 mg)a + Carboplatin (AUC 5)b Atezolizumab (1 200 mg)a+ Etoposid (100 mg/m2)b,c

B Placebo + Carboplatin (AUC 5)b + Etoposid(100 mg/m2)b,c Placeboa Atezolizumab wurde bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäß Bewertung des Prüfarztes angewendetb Carboplatin und Etoposid wurden bis zum Abschluss von 4 Zyklen oder fortschreitender Erkrankung oder biszum Auftreten inakzeptabler Toxizität, je nachdem was zuerst eintrat, angewendetc Etoposid wurde an Tag 1, 2 und 3 jedes Zyklus angewendet

Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grunderkrankung der Studienpopulation zum

Behandlungsbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug64 Jahre (Bereich: 26 bis 90 Jahre) und 10 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der

Patienten war männlich (65 %), kaukasischer Herkunft (80 %) und 9 % der Patienten hatten

Hirnmetastasen. Die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (97 %). Der ECOG-

Performance-Status betrug zu Behandlungsbeginn 0 (35 %) oder 1 (65 %).

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse hatten die Patienten eine mediane Nachbeobachtungszeit von13,9 Monaten. Eine statistisch signifikante Verbesserung des OS wurde bei Atezolizumab in

Kombination mit Carboplatin und Etoposid im Vergleich zum Kontrollarm beobachtet (HR von 0,70;95-%-KI: 0,54; 0,91; medianes OS von 12,3 Monaten vs. 10,3 Monate). In der finalen explorativen

OS-Analyse mit längerer Nachbeobachtung (median: 22,9 Monate) war das mediane OS in beiden

Armen unverändert im Vergleich zur primären OS-Interimanalyse. Die Ergebnisse bezüglich PFS,

ORR und DOR aus der Primäranalyse wie auch die explorativen Ergebnisse der finalen OS-Analysesind in Tabelle 19 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurven für das OS und das PFS sind in den

Abbildungen 17 und 18 dargestellt. Die Daten zu Patienten mit Hirnmetastasen sind zu begrenzt, um

Rückschlüsse auf diese Population zuzulassen.

Tabelle 19: Zusammenfassung der Wirksamkeit (IMpower133)

Wesentliche Wirksamkeitsendpunkte Arm A Arm B(Atezolizumab + (Placebo +

Carboplatin + Etoposid) Carboplatin +

Etoposid)

Ko-primäre Endpunkte

OS-Analyse* n = 201 n = 202

Anzahl der Todesfälle (%) 142 (70,6 %) 160 (79,2 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) 12,3 10,395-%-KI (10,8; 15,8) (9,3; 11,3)

Stratifizierte Hazard Ratio ‡ (95-%-KI) 0,76 (0,60; 0,95)p-Wert 0,0154***12-Monats-OS (%) 51,9 39,0

Vom Prüfarzt bewertetes PFS (RECIST v1.1)** n = 201 n = 202

Anzahl der Ereignisse (%) 171 (85,1 %) 189 (93,6 %)

Mediane Dauer des PFS (Monate) 5,2 4,395-%-KI (4,4; 5,6) (4,2; 4,5)

Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) 0,77 (0,62; 0,96)p-Wert 0,01706-Monats-PFS (%) 30,9 22,412-Monats-PFS (%) 12,6 5,4

Andere Endpunkte

Vom Prüfarzt bewertete ORR (RECIST 1.1)** ^ n = 201 n = 202

Anzahl der Patienten mit Ansprechen (%) 121 (60,2 %) 130 (64,4 %)95-%-KI (53,1; 67,0) (57,3; 71,0)

Anzahl mit vollständigem Ansprechen (%) 5 (2,5 %) 2 (1,0 %)

Anzahl mit teilweisem Ansprechen (%) 116 (57,7 %) 128 (63,4 %)

Vom Prüfarzt bewertete DOR (RECIST 1.1)** ^ n = 121 n = 130

Median in Monaten 4,2 3,995-%-KI (4,1; 4,5) (3,1; 4,2)

PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in

Solid Tumours v1.1., KI = Konfidenzintervall; ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate);

OS = overall survival (Gesamtüberleben).‡ Stratifiziert nach Geschlecht und ECOG-Performance-Status

*Explorative OS-Analyse zum klinischen Stichtag 24. Januar 2019

** PFS-, ORR- und DOR-Analysen zum klinischen Stichtag 24. April 2018

*** nur zu deskriptiven Zwecken^ Bestätigte ORR und DOR sind explorative Endpunkte

Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben (IMpower133)

Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben (IMpower133)

Triple-negatives Mammakarzinom

IMpassion130 (WO29522): Randomisierte Studie der Phase III bei Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC ohne vorherige Behandlung der metastasierten

Erkrankung

Eine doppelblinde, zweiarmige, multizentrische, internationale, randomisierte, placebokontrollierte

Studie der Phase III, IMpassion130, wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von

Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel bei Patienten mit nicht resezierbarem lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC, die keine vorherige Chemotherapie zur Behandlungihrer metastasierten Erkrankung erhalten hatten, zu beurteilen. Die Patienten mussten für eine Taxan-

Monotherapie geeignet sein (d. h. keine schnelle klinische Progression, keine lebensbedrohlichenviszeralen Metastasen, keine Notwendigkeit für eine schnelle Symptom- und/oder

Krankheitskontrolle). Sie waren ausgeschlossen, wenn sie innerhalb der letzten 12 Monate mit einervorherigen Chemotherapie im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting behandelt worden waren, eine

Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte hatten, innerhalb der letzten 4 Wochen vor der

Randomisierung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff geimpft worden waren, innerhalb der letzten4 Wochen vor der Randomisierung systemische Immunstimulanzien oder innerhalb der letzten2 Wochen vor der Randomisierung systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, oder unbehandelte,symptomatische oder Corticosteroid-abhängige Hirnmetastasen hatten. Tumor-Bewertungen wurdenwährend der ersten 12 Monate nach Zyklus 1, an Tag 1 alle 8 Wochen durchgeführt (± 1Woche) unddanach alle 12 Wochen (± 1 Woche).

Insgesamt wurden 902 Patienten in die Studie eingeschlossen und stratifiziert nach Vorhandensein von

Lebermetastasen, vorheriger Taxanbehandlung und nach PD-L1-Expressionsstatus auftumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) (PD-L1 gefärbte tumorinfiltrierende Immunzellen [IC] < 1 %der Tumorfläche vs. ≥ 1 % der Tumorfläche), bewertet mit dem VENTANA PD-L1-(SP142)-Test.

Die Patienten wurden entweder einer Behandlung mit Atezolizumab 840 mg oder Placebo, alsintravenöse Infusionen an den Tagen 1 und 15 eines jeden 28-tägigen Behandlungszyklus, kombiniertmit nab-Paclitaxel (100 mg/m²) als intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen

Behandlungszyklus, randomisiert zugeteilt. Die Patienten wurden bis zur radiologischen

Krankheitsprogression nach RECIST v1.1 oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizitäten behandelt.

Die Behandlung mit Atezolizumab konnte weitergeführt werden, wenn nab-Paclitaxel wegen

Auftreten inakzeptabler Toxizitäten abgebrochen wurde. Die mediane Anzahl an Behandlungszyklenin jedem Behandlungsarm war für Atezolizumab 7 und für nab-Paclitaxel 6.

Die demographischen Charakteristika der Studienpopulation und deren Krankheitscharakteristika zu

Behandlungsbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Die meisten Patientenwaren Frauen (99,6 %), 67,5 % waren kaukasischen und 17,8 % asiatischen Ursprungs. Das mediane

Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 20 - 86). Der ECOG-Performance-Status zu Behandlungsbeginnbetrug 0 (58,4 %) oder 1 (41,3 %). Zu Behandlungsbeginn hatten insgesamt 41 % dereingeschlossenen Patienten eine PD-L1-Expression ≥ 1 %, 27 % hatten Lebermetastasen und 7 %asymptomatische Hirnmetastasen. Etwa die Hälfte der Patienten erhielten Taxane (51 %) oder

Anthrazykline (54 %) als (neo-)adjuvante Behandlung. Patientendemographien und die

Tumorerkrankung von Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Behandlungsbeginn wareninsgesamt für die breitere Studienpopulation repräsentativ.

Die ko-primären Wirksamkeitsendpunkte schlossen Prüfarzt bewertetes progressionsfreies Überleben(PFS) nach RECIST v1.1 und Gesamtüberleben (OS), jeweils sowohl in der ITT-Population als auchbei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 %, ein. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte schlossen dieobjektive Ansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR) nach RECIST v1.1 ein.

Die Ergebnisse zum PFS, zur ORR und zur DOR aus der Studie IMpassion130 für Patienten mit PD-

L1-Expression ≥ 1 % zum Zeitpunkt der finalen Analyse zum PFS und nach einer medianen

Nachbeobachtung von 13 Monaten sind in Tabelle 20 und entsprechender Kaplan-Meier-Kurve des

PFS in Abbildung 19 zusammengefasst. Patienten mit PD-L1-Expression < 1 % zeigten keine

Verbesserung im PFS, wenn Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel angewendet wurde (HRvon 0,94; 95-%-KI: 0,78; 1,13).

Die finale OS-Analyse wurde bei Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 1 % nach einer medianen

Nachbeobachtung von 19,12 Monaten durchgeführt. Ergebnisse zum OS sind in Tabelle 20 undentsprechender Kaplan-Meier-Kurve in Abbildung 20 dargestellt. Patienten mit PD-L1-Expression< 1 % zeigten keine Verbesserung im OS, wenn Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxelangewendet wurde (HR von 1,02; 95-%-KI: 0,84; 1,24).

Explorative Subgruppenanalysen wurden bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % durchgeführt,wobei eine vorherige (neo-)adjuvante Behandlung, BRCA-(breast cancer)-1/2-Mutationen undasymptomatische Hirnmetastasen zu Behandlungsbeginn untersucht wurden.

Bei Patienten, die eine vorherige (neo-)adjuvante Behandlung erhalten hatten (n = 242), betrug die

Hazard Ratio für primäres (finales) PFS 0,79 und für finales OS 0,77, wohingegen bei Patienten, diekeine vorherige (neo-)adjuvante Behandlung erhalten hatten (n = 127), die Hazard Ratio für primäres(finales) PFS 0,44 und für finales OS 0,54 betrug.

In der Studie IMpassion130 trugen von 614 getesteten Patienten 89 (15 %) eine pathogene BRCA1/2-

Mutation. In der PD-L1-positiven und BRCA1/2-mutierten Subgruppe erhielten 19 Patienten

Atezolizumab kombiniert mit nab-Paclitaxel und 26 Patienten Placebo kombiniert mit nab-Paclitaxel.

Basierend auf einer explorativen Analyse und unter Anerkennung der geringen Anzahl an Patientenscheint das Vorhandensein von BRCA1/2-Mutationen keinen Einfluss auf den klinischen Nutzen von

Atezolizumab kombiniert mit nab-Paclitaxel in Bezug auf das PFS zu haben.

Bei Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen zu Behandlungsbeginn konnte die Wirksamkeitnicht nachgewiesen werden. Die Anzahl an Patienten war jedoch begrenzt. Das mediane PFS betrug2,2 Monate im Behandlungsarm Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel (n = 15) verglichenmit 5,6 Monate im Behandlungsarm Placebo in Kombination mit nab-Paclitaxel (n = 11) (HR von1,40; 95-%-KI: 0,57; 3,44).

Tabelle 20 Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 %(IMpassion130)

Wirksamkeitsendpunkte Atezolizumab + nab- Placebo + nab-

Paclitaxel Paclitaxel

Primäre Wirksamkeitsendpunkte n = 185 n = 184

Prüfarzt bewertetes PFS (RECIST v1.1) - Primäranalyse3

Anzahl der Ereignisse (%) 138 (74,6 %) 157 (85,3 %)

Mediane Dauer des PFS (Monate) 7,5 5,095-%-KI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)

Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) 0,62 (0,49; 0,78)p-Wert1 < 0,000112-Monats-PFS (%) 29,1 16,4

Prüfarzt bewertetes PFS (RECIST v1.1) -aktualisierte explorative Analyse4

Anzahl der Ereignisse (%) 149 (80,5 %) 163 (88,6 %)

Mediane Dauer des PFS (Monate) 7,5 5,395-%-KI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)

Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) 0,63 (0,50 - 0,80)p-Wert1 < 0,000112-Monats-PFS (%) 30,3 17,3

OS1, 2, 5

Anzahl der Todesfälle (%) 120 (64,9 %) 139 (75,5 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) 25,4 17,995-%-KI (19,6; 30,7) (13,6; 20,3)

Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) 0,67 (0,53; 0,86)

Sekundäre und explorative Endpunkte

Prüfarzt bewertete ORR (RECIST v1.1)3 n = 185 n = 183

Anzahl mit Ansprechen (%) 109 (58,9 %) 78 (42,6 %)95-%-KI (51,5; 66,1) (35,4; 50,1)

Anz. mit vollständigem Ansprechen (%) 19 (10,3 %) 2 (1,1 %)

Anz. mit teilweisem Ansprechen (%) 90 (48,6 %) 76 (41,5 %)

Anz. mit stabiler Erkrankung 38 (20,5 %) 49 (26,8 %)

Wirksamkeitsendpunkte Atezolizumab + nab- Placebo + nab-

Paclitaxel Paclitaxel

Prüfarzt bewertete DOR3 n = 109 n = 78

Median in Monaten 8,5 5,595-%-KI (7,3; 9,7) (3,7; 7,1)1 basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test.2 Der Vergleich des OS zwischen den Behandlungsarmen bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % wurdegemäß der prä-spezifizierten Testhierarchie nicht formal getestet.3 Gemäß finaler Analyse zum PFS, zur ORR, zur DOR und erster Interimsanalyse zum OS zum klinischen

Stichtag 17. April 20184 Gemäß explorativer Analyse zum PFS zum klinischen Stichtag 02. Januar 20195 Gemäß finaler Analyse zum OS zum klinischen Stichtag 14. April 2020‡ Stratifiziert nach Vorhandensein von Lebermetastasen und vorheriger Behandlung mit Taxanen.

PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in

Solid Tumours v1.1.; KI = Konfidenzintervall; ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate);

DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); OS = overall survival (Gesamtüberleben), NE = notestimable (nicht schätzbar)

Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit PD-

L1-Expression ≥ 1 % (IMpassion130)

Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens bei Patienten mit PD-L1-

Expression ≥ 1 % (IMpassion130)

Die Dauer bis zu einer Verschlechterung des patientenberichteten allgemeinen

Gesundheitszustandes/der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (health-related quality of life,

HRQoL), was einem Abfall ≥ 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert entspricht, gemessen anhanddes EORTC QLQ-C30, war in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Das deutet darauf hin, dass die

HRQoL über eine vergleichbare Dauer während der Behandlung bei allen Patienten aufrecht erhaltenwurde.

Hepatozelluläres Karzinom

IMbrave150 (YO40245): Randomisierte Studie der Phase III in Kombination mit Bevacizumab bei

Patienten mit nicht resezierbarem HCC, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben

Eine randomisierte, multizentrische, internationale, unverblindete Studie der Phase III, IMbrave150,wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab in Kombination mit

Bevacizumab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem und/oder nichtresezierbarem HCC, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten hatten, zu bewerten.

Insgesamt wurden 501 Patienten randomisiert (2:1), die entweder Atezolizumab (1 200 mg) und15 mg/kg KG Bevacizumab alle 3 Wochen als intravenöse Infusion, oder 400 mg Sorafenib oralzweimal pro Tag erhielten. Die Randomisierung wurde nach geographischen Regionen,makrovaskulärer Invasion und/oder extrahepatischer Ausbreitung, Alpha-Fetoprotein (AFP) zu

Behandlungsbeginn und ECOG-Performance-Status stratifiziert. In beiden Armen wurden die

Patienten bis zum Verlust des klinischen Nutzens oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizitätbehandelt. Die Patienten konnten die Behandlung mit entweder Atezolizumab oder Bevacizumababbrechen (z. B. aufgrund von Nebenwirkungen) und die Behandlung als Monotherapie solangefortführen bis unter der Monotherapie ein Verlust des klinischen Nutzens oder eine inakzeptable

Toxizität auftrat.

In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, deren Erkrankung nicht durch einenoperativen Eingriff und/oder lokoregionale Therapien behandelt werden konnte oder danachfortgeschritten ist, die einen Child-Pugh-Score A, ECOG 0/1 aufwiesen und die keine vorherigesystemische Behandlung erhalten hatten. Blutungen (einschließlich tödlicher Ereignisse) sind bekannte

Nebenwirkungen von Bevacizumab und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt sind eine häufigeund lebensbedrohliche Komplikation bei Patienten mit HCC. Daher mussten die Patienten innerhalbvon 6 Monaten vor Behandlungsbeginn auf das Vorhandensein von Varizen untersucht werden undwurden ausgeschlossen, wenn sie innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn Varizenblutungen,unbehandelte oder unvollständig behandelte Varizen mit Blutungen oder mit einem hohen

Blutungsrisiko hatten. Bei Patienten mit aktiver Hepatitis B war ein HBV-DNA-Spiegel < 500 IE/mlinnerhalb von 28 Tagen vor Einleitung der Studienbehandlung und eine Standard-Anti-HBV-

Behandlung über mindestens 14 Tage vor Studieneintritt und über die gesamte Studiendauererforderlich.

Patienten wurden auch ausgeschlossen, wenn sie mäßige oder schwere Aszites, eine hepatische

Enzephalopathie in der Anamnese, ein bekanntes fibrolamelläres HCC, ein sarkomatoides HCC, einkombiniertes Cholangiokarzinom und HCC, eine aktive HBV/HCV-Koinfektion oder

Autoimmunerkrankungen in der Anamnese hatten, eine Impfung mit einem attenuierten

Lebendimpfstoff oder systemische Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen bzw. systemische

Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung erhalten hatten oderunbehandelte oder Corticosteroid-abhängige Hirnmetastasen hatten. In den ersten 54 Wochen wurdenalle 6 Wochen Tumoruntersuchungen nach Zyklus 1, Tag 1 durchgeführt, danach alle 9 Wochen.

Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grunderkrankung der Studienpopulation zu

Behandlungsbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug65 Jahre (Bereich: 26 bis 88 Jahre) und 83 % waren männlich. Die Mehrheit der Patienten warenasiatischer (57 %) und kaukasischer Herkunft (35 %). 40 % kamen aus Asien (ohne Japan), während60 % aus dem Rest der Welt stammten. Ungefähr 75 % der Patienten hatten eine makrovaskuläre

Invasion und/oder eine extrahepatische Ausbreitung und 37 % hatten einen Baseline-AFP-Wert≥ 400 ng/ml. Der ECOG-Performance-Status betrug zu Behandlungsbeginn 0 (62 %) oder 1 (38 %).

Die primären Risikofaktoren für die Entwicklung eines HCC waren bei 48 % der Patienten eine

Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus, bei 22 % der Patienten eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virusund bei 31 % der Patienten eine nicht-virale Erkrankung. Das HCC wurde bei 82 % der Patienten als

Barcelona-Clinic-Liver-Cancer-(BCLC)-Stadium C, bei 16 % der Patienten als -Stadium B und bei3 % der Patienten als -Stadium A eingestuft.

Die ko-primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und IRF bewertetes PFS gemäß RECIST v1.1.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse hatten die Patienten eine mediane Nachbeobachtungszeit von8,6 Monaten. Die Daten zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und des PFS, gemäß

IRF-RECIST v1.1 bei Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib. Eine statistischsignifikante Verbesserung wurde auch bei der bestätigten objektiven Ansprechrate (ORR) gemäß IRF-

RECIST v1.1 und HCC-modifiziertem RECIST (mRECIST) beobachtet. Die wesentlichen

Wirksamkeitsergebnisse aus der Primäranalyse sind in Tabelle 21 zusammengefasst.

Es wurde eine aktualisierte, deskriptive Wirksamkeitsanalyse mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 15,6 Monaten durchgeführt. Das mediane OS betrug19,2 Monate (95-%-KI: 17,0; 23,7) im Atezolizumab + Bevacizumab-Arm gegenüber 13,4 Monaten(95-%-KI: 11,4; 16,9) im Sorafenib-Arm mit einer HR von 0,66 (95-%-KI: 0,52; 0,85). Das mediane

IRF bewertete PFS gemäß RECIST v1.1 betrug 6,9 Monate (95-%-KI: 5,8; 8,6) im

Atezolizumab + Bevacizumab-Arm gegenüber 4,3 Monaten (95-%-KI: 4,0; 5,6) im Sorafenib-Arm miteiner HR von 0,65 (95-%-KI: 0,53; 0,81).

Die IRF bewertete ORR gemäß RECIST v1.1 betrug 29,8 % (95-%-KI: 24,8; 35,0) im

Atezolizumab + Bevacizumab-Arm und 11,3 % (95-%-KI: 6,9; 17,3) im Sorafenib-Arm. Die mediane

IRF bewertete Dauer des Ansprechens (DOR) gemäß RECIST v1.1 bei den bestätigten Respondernbetrug 18,1 Monate (95-%-KI: 14,6: nicht schätzbar) im Atezolizumab + Bevacizumab-Arm im

Vergleich zu 14,9 Monaten (95-%-KI: 4,9; 17,0) im Sorafenib-Arm.

Kaplan-Meier-Kurven für OS (aktualisierte Analyse) und PFS (Primäranalyse) sind in den

Abbildungen 21 bzw. 22 dargestellt.

Tabelle 21: Zusammenfassung der Wirksamkeit (IMbrave150 Primäranalyse)

Wesentliche Atezolizumab + Bevacizumab Sorafenib

Wirksamkeitsendpunkte

OS n = 336 n = 165

Anzahl der Todesfälle (%) 96 (28,6 %) 65 (39,4 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis NE 13,2(Monate)95-%-KI (NE, NE) (10,4; NE)

Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) 0,58 (0,42; 0,79)p-Wert1 0,00066-Monats-OS (%) 84,8 % 72,3 %

IRF bewertetes PFS gemäß RECIST n = 336 n = 1651.1

Anzahl der Ereignisse (%) 197 (58,6 %) 109 (66,1 %)

Mediane Dauer des PFS (Monate) 6,8 4,395-%-KI (5,8; 8,3) (4,0; 5,6)

Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) 0,59 (0,47; 0,76)p-Wert1 < 0,00016-Monats-PFS 54,5 % 37,2 %

IRF bewertete ORR gemäß RECIST n = 326 n = 1591.1

Anzahl Patienten mit bestätigtem 89 (27,3 %) 19 (11,9 %)

Ansprechen (%)95-%-KI (22,5; 32,5) (7,4; 18,0)p-Wert2 < 0,0001

Anz. mit vollständigem Ansprechen 18 (5,5 %) 0(%)

Anz. mit teilweisem Ansprechen (%) 71 (21,8 %) 19 (11,9 %)

Anz. mit stabiler Erkrankung (%) 151 (46,3 %) 69 (43,4 %)

IRF bewertete DOR gemäß RECIST n = 89 n = 191.1

Median in Monaten NE 6,395-%-KI (NE; NE) (4,7; NE)

Bereich (Monate) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+)

IRF bewertete ORR, HCC mRECIST n = 325 n = 158

Anzahl Patienten mit bestätigtem 108 (33,2 %) 21 (13,3 %)

Ansprechen (%)95-%-KI (28,1; 38,6) (8,4; 19,6)p-Wert2 < 0,0001

Anz. mit vollständigem Ansprechen 33 (10,2 %) 3 (1,9 %)(%)

Anz. mit teilweisem Ansprechen (%) 75 (23,1 %) 18 (11,4 %)

Anz. mit stabiler Erkrankung (%) 127 (39,1 %) 66 (41,8 %)

Wesentliche Atezolizumab + Bevacizumab Sorafenib

Wirksamkeitsendpunkte

IRF bewertete DOR, HCC n = 108 n = 21mRECIST

Median in Monaten NE 6,395-%-KI (NE; NE) (4,9; NE)

Bereich (Monate) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+)‡ Stratifiziert nach geographischer Region (Asien ohne Japan vs. Rest der Welt), makrovaskulärer Invasionund/oder extrahepatischer Ausbreitung (Vorhandensein vs. Abwesenheit) und Baseline-AFP (< 400 vs.≥ 400 ng/ml)1 Basierend auf einem stratifizierten zweiseitigen Log-Rank-Test2 Nominale p-Werte basierend auf einem zweiseitigen Cochran-Mantel-Haenszel-Test+ kennzeichnet einen zensierten Wert

PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in

Solid Tumors v1.1; HCC mRECIST = Modifizierte RECIST-Bewertung für hepatozelluläres Karzinom;

KI = Konfidenzintervall; ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); DOR = duration ofresponse (Dauer des Ansprechens); OS = overall survival (Gesamtüberleben); NE = not estimable (nichtschätzbar)

Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurve des OS in der ITT-Population (IMbrave150aktualisierte Analyse)

Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurve des IRF-PFS gemäß RECIST v1.1 in der ITT-

Population (IMbrave150 Primäranalyse)

Wirksamkeit bei älteren Patienten

Bezüglich Sicherheit wurden insgesamt keine Unterschiede zwischen Patienten im Alter von≥ 65 Jahren und jüngeren Patienten festgestellt, die Atezolizumab als Monotherapie erhielten. In der

Studie IMpower150 stand das Alter von ≥ 65 mit einer verringerten Wirkung von Atezolizumab bei

Patienten, die Atezolizumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten, in Verbindung.

Die Daten für Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren aus den Studien IMpower150, IMpower133 und

IMpower110 sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Population zuzulassen.

Eine frühe, multizentrische, unverblindete Studie wurde mit pädiatrischen (< 18 Jahre, n = 69) undjungen erwachsenen Patienten (18 - 30 Jahre, n = 18) mit rezidivierenden oder progressiven soliden

Tumoren sowie mit Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen durchgeführt, um die Sicherheit und

Pharmakokinetik von Atezolizumab zu untersuchen. Die Patienten wurden mit 15 mg/kg KG

Atezolizumab intravenös alle drei Wochen behandelt (siehe Abschnitt 5.2).

Die Exposition von Atezolizumab erhöhte sich dosisproportional innerhalb des Dosisbereichs von1 mg/kg KG bis 20 mg/kg KG, einschließlich der Fixdosis von 1 200 mg alle 3 Wochen. Eine

Populationsanalyse mit 472 Patienten beschreibt die Pharmakokinetik von Atezolizumab im

Dosisbereich 1 mg/kg KG bis 20 mg/kg KG als lineares Zwei-Kompartiment-Verfügbarkeitsmodellmit Elimination erster Ordnung. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Atezolizumabintravenös 840 mg verabreicht alle 2 Wochen, 1 200 mg verabreicht alle 3 Wochen und 1 680 mgverabreicht alle 4 Wochen sind identisch. Es wird erwartet mit diesen drei Dosierungen vergleichbare

Gesamtexpositionen zu erreichen. Eine populationspharmakokinetische Analyse legt nahe, dass der

Steady State nach multiplen Dosen nach 6 bis 9 Wochen erreicht wird. Die systemische Akkumulationder Fläche unter der Kurve, die maximale sowie die minimale Konzentration betrugen das 1,91-,1,46- bzw. das 2,75-Fache.

Atezolizumab wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass bei einem typischen Patienten das

Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment 3,28 l und das Volumen im Steady State 6,91 lbeträgt.

Der Metabolismus von Atezolizumab wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden hauptsächlichdurch Katabolismus eliminiert.

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Clearance von Atezolizumab0,200 l/Tag und die typische terminale Eliminationshalbwertszeit 27 Tage beträgt.

Basierend auf der Populationspharmakokinetik und auf Expositionsanalysen zum Ansprechen haben

Alter (21 - 89 Jahre), Region, ethnische Zugehörigkeit, Nierenfunktionsstörung, leichte

Leberfunktionsstörung, Grad der PD-L1-Expression oder ECOG-Performance-Status keine

Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Atezolizumab. Körpergewicht, Geschlecht, positiver

ADA-Status, Albuminspiegel und Tumorlast haben eine statistisch signifikante, aber keine klinischrelevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Atezolizumab. Es werden keine

Dosisanpassungen empfohlen.

Es wurden keine spezifischen Studien mit Atezolizumab bei älteren Patienten durchgeführt. Die

Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Atezolizumab wurde in einerpopulationspharmakokinetischen Analyse bewertet. Basierend auf den Daten von Patienten im Altervon 21 bis 89 Jahren (n = 472) und einem medianen Alter von 62 Jahren wurde das Alter nicht alssignifikante, die Pharmakokinetik beeinflussende Kovariable identifiziert. Es wurde kein klinischbedeutsamer Unterschied in der Pharmakokinetik von Atezolizumab bei Patienten im Alter von< 65 Jahren (n = 274), zwischen 65 bis 75 Jahren (n = 152) und im Alter von > 75 Jahren (n = 46)beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Die pharmakokinetischen Ergebnisse einer frühen, multizentrischen, unverblindeten Studie, die mitpädiatrischen (< 18 Jahre, n = 69) und jungen erwachsenen Patienten (18 - 30 Jahre, n = 18)durchgeführt wurde, zeigen, dass Clearance und Verteilungsvolumen von Atezolizumab zwischenpädiatrischen Patienten, welche 15 mg/kg KG Atezolizumab alle drei Wochen erhielten und jungen

Erwachsenen, welche 1 200 mg Atezolizumab alle drei Wochen erhielten, nach Normierung auf das

Körpergewicht, vergleichbar waren. Dabei war die Exposition bei pädiatrischen Patienten mitabnehmendem Körpergewicht tendenziell niedriger. Diese Unterschiede standen nicht in

Zusammenhang mit einer Abnahme der Atezolizumab-Konzentrationen unter die angestrebtetherapeutische Exposition. Da die Datenlage für Kinder < 2 Jahre begrenzt ist, kann daraus keinedefinitive Schlussfolgerung gezogen werden.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Anwendung von Atezolizumab bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung durchgeführt. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurden keineklinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Atezolizumab bei Patienten mit leichter(geschätzter glomerulärer Filtrationsrate [eGFR] 60 bis 89 ml/min/1,73 m2; n = 208) oder moderater(eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2; n = 116) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mitnormaler Nierenfunktion (eGFR höher als oder gleich 90 ml/min/1,73 m2; n = 140) festgestellt. Nurwenige Patienten hatten eine schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2; n = 8)(siehe Abschnitt 4.2). Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die

Pharmakokinetik von Atezolizumab ist nicht bekannt.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Anwendung von Atezolizumab bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung durchgeführt. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurden keineklinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Atezolizumab bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN undbeliebige AST) oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 1,5 bis 3 x ULN und beliebige AST)im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin ≤ ULN und AST ≤ ULN)beobachtet. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3 x ULN und beliebige

AST) liegen keine Daten vor. Leberfunktionsstörungen wurden nach den Kriterien für

Leberfunktionsstörungen des National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-

ODWG) definiert (siehe Abschnitt 4.2). Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung(Bilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) auf die Pharmakokinetik von Atezolizumab ist nichtbekannt.

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien zum Nachweis eines kanzerogenen Potenzials von

Atezolizumab durchgeführt.

Es wurden keine Mutagenitätsstudien zum Nachweis eines mutagenen Potenzials von Atezolizumabdurchgeführt. Jedoch ist nicht davon auszugehen, dass monoklonale Antikörper zu Veränderungen der

DNA oder Chromosomen führen.

Es wurden keine Studien zur Beeinflussung der Fertilität durch Atezolizumab durchgeführt. Die

Studie zur langfristigen Toxizität beinhaltete jedoch die Beurteilung der männlichen und weiblichen

Fortpflanzungsorgane von Cynomolgus-Affen. Die wöchentliche Verabreichung von Atezolizumab anweibliche Affen in Dosen, die etwa dem 6-Fachen der AUC von Patienten in der empfohlenen

Dosierung entsprachen, verursachte einen unregelmäßigen Menstruationszyklus und einen Mangel anneu gebildeten Gelbkörpern in den Eierstöcken, was reversibel war. Eine Auswirkung auf diemännlichen Fortpflanzungsorgane wurde nicht festgestellt.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität oder Teratogenität mit

Atezolizumab durchgeführt. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des

PD-L1/PD-1-Signalweges eine immunvermittelte Abstoßung des sich entwickelnden Fetus, die zudessen Tod führt, hervorrufen kann. Die Anwendung von Atezolizumab könnte demnach denmenschlichen Fetus schädigen, dies kann eine embryonale Letalität mit einschließen.

Histidin

Essigsäure 99 %

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Die chemische und physikalische Haltbarkeit der verdünnten Lösung ist ab dem Zeitpunkt der

Zubereitung für bis zu 24 Stunden bei ≤ 30 °C und für bis zu 30 Tage bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist die zubereitete Infusionslösung sofort zu verwenden. Falls die Lösungnicht unmittelbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der

Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollen normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis8 °C oder 8 Stunden bei Raumtemperatur (≤ 25 °C) nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnungwurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche der Glasart I mit Butylgummi-Stopfen und einem Aluminiumsiegel mit einemgrauen oder türkisgrünen Flip-off-Deckel aus Plastik mit 14 ml oder 20 ml Konzentrat zur Herstellungeiner Infusionslösung.

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Tecentriq enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe oder bakteriostatisch wirkende

Substanzen und muss unter aseptischen Bedingungen von medizinischem Fachpersonal zubereitetwerden, um die Sterilität der zubereiteten Lösung sicherzustellen. Für die Zubereitung von Tecentriqsind eine sterile Nadel und Spritze zu verwenden.

Eine aseptische Handhabung ist bei der Zubereitung der Infusion sicherzustellen. Die Zubereitung ist:

* unter aseptischen Bedingungen durch geschultes Personal, gemäß den Regeln der guten

Herstellungspraxis, insbesondere in Bezug auf die aseptische Zubereitung von Parenteralia,durchzuführen.

* unter einem Laminar-Flow-Abzug oder an einer biologischen Sicherheitswerkbank, unter

Einhaltung der Standard-Vorsichtsmaßnahmen für die sichere Handhabung intravenöser

Substanzen, herzustellen.

* nach erfolgter Zubereitung der Lösung zur intravenösen Infusion angemessen zu lagern, um die

Aufrechterhaltung der aseptischen Bedingungen sicherzustellen.

Nicht schütteln.

Für die empfohlene Dosis von 840 mg: 14 ml Konzentrat von Tecentriq aus der Durchstechflascheentnehmen und in einem Polyvinylchlorid(PVC)-, Polyolefin(PO)-, Polyethylen(PE)- oder

Polypropylen(PP)-Infusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchlorid-Infusionslösungverdünnen.

Für die empfohlene Dosis von 1 200 mg: 20 ml Konzentrat von Tecentriq aus der Durchstechflascheentnehmen und in einem Polyvinylchlorid(PVC)-, Polyolefin(PO)-, Polyethylen(PE)- oder

Polypropylen(PP)-Infusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchlorid-Infusionslösungverdünnen.

Für die empfohlene Dosis von 1 680 mg: 28 ml Konzentrat von Tecentriq aus zwei Tecentriq 840 mg

Durchstechflaschen entnehmen und in einem Polyvinylchlorid(PVC)-, Polyolefin(PO)-,

Polyethylen(PE)- oder Polypropylen(PP)-Infusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9%iger)

Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnen.

Nach Verdünnung soll die finale Konzentration der verdünnten Lösung zwischen 3,2 und 16,8 mg/mlliegen.

Der Beutel soll vorsichtig umgedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu mischen. Die

Infusion ist nach der Zubereitung umgehend zu verabreichen (siehe Abschnitt 6.3).

Arzneimittel für die parenterale Anwendung sind vor der Anwendung optisch auf Schwebstoffe und

Verfärbungen zu überprüfen. Wenn Schwebstoffe oder Verfärbungen bemerkt werden, darf die

Lösung nicht verwendet werden.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Tecentriq und Infusionsbeuteln mit Oberflächen aus

PVC, PO, PE oder PP beobachtet. Auch bei In-Line-Filtern aus Polyethersulfon oder Polysulfon sowiebei Infusionssets und anderen Infusionshilfsmitteln aus PVC, PE, Polybutadien oder Polyetherurethanwurden keine Inkompatibilitäten festgestellt. Die Verwendung von In-Line-Filtern ist optional.

Andere Arzneimittel nicht über denselben Infusionskatheter verabreichen.

Die Freisetzung von Tecentriq in die Umwelt ist so gering wie möglich zu halten. Nicht verwendetes

Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/17/1220/001

EU/1/17/1220/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. September 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. April 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.