TAVNEOS 10mg hartkapseln merkblatt medikamente

Tavneos 10 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 10 mg Avacopan.

Sonstige Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Hartkapsel enthält 245 mg Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

Kapseln mit gelbem Unterteil und Oberteil in Hellorange mit dem Aufdruck 'CCX168“ in schwarzer

Tinte.

Eine Kapsel hat eine Länge von 22 mm und einen Durchmesser von 8 mm (Größe 0).

Tavneos ist in Kombination mit einem Rituximab- oder Cyclophosphamid-Dosierungsschemaindiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer aktiver Granulomatose mit Polyangiitis(GPA) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA) (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung sollte durch Ärzte mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von GPA oder

MPA eingeleitet und überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg Tavneos (3 Hartkapseln zu je 10 mg), eingenommen zweimaltäglich, morgens und abends, zu den Mahlzeiten.

Tavneos sollte in Kombination mit einer Rituximab- oder Cyclophosphamid-Therapie wie folgteingenommen werden:

* Rituximab als 4 wöchentlich intravenös angewendete Dosen oder,

* Intravenös oder oral angewendetes Cyclophosphamid über 13 oder 14 Wochen, gefolgt vonoralem Azathioprin oder Mycophenolatmofetil und,

* Glukokortikoide wie klinisch indiziert.

Angaben zur Dosierung, gleichzeitigen Behandlung mit Glukokortikoiden und Daten zur Wirksamkeitund Sicherheit für die Kombinationen finden Sie in den Abschnitten 4.8 und 5.1.

Die klinischen Studiendaten sind auf eine Exposition von 52 Wochen begrenzt, gefolgt von einer8-wöchigen Beobachtungsphase.

Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat, ist die ausgelassene Dosis so bald wie möglicheinzunehmen, es sei denn, die nächste planmäßige Einnahme ist innerhalb von drei Stundenvorgesehen. Ist die nächste Dosis innerhalb von drei Stunden fällig, darf die ausgelassene Dosis nichteingenommen werden.

Dosismanagement

Die Behandlung muss klinisch neu beurteilt und vorübergehend unterbrochen werden wenn:

* der Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel über dem3-Fachen des oberen Normwerts (ULN) liegt.

Die Behandlung muss vorübergehend unterbrochen werden, wenn:

* ALT oder AST > 5 × ULN,

* der Patient eine Leukopenie (Leukozytenzahl < 2 × 109/l), Neutropenie (Neutrophile < 1 × 109/l)oder Lymphopenie (Lymphozyten < 0,2 × 109/l) entwickelt,

* der Patient eine aktive, schwerwiegende Infektion hat (d. h., wenn eine stationäre Aufnahmeoder eine längere Hospitalisierung erforderlich ist).

Die Behandlung kann wiederaufgenommen werden:

* nach Normalisierung der Werte und auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-

Bewertung.

Wird die Behandlung wiederaufgenommen, sind die Lebertransaminase- und Gesamtbilirubin-Spiegelengmaschig zu überwachen.

Ein dauerhafter Behandlungsabbruch ist in Erwägung zu ziehen, wenn:

* ALT oder AST > 8 × ULN,

* ALT oder AST länger als 2 Wochen > 5 × ULN,

* ALT oder AST > 3 × ULN und Gesamtbilirubin > 2 × ULN oder International Normalized

Ratio (INR) > 1.5,

* ALT oder AST > 3 × ULN mit Auftreten von Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen oder

Druckschmerzen im rechten oberen Quadranten, Fieber, Ausschlag und/oder Eosinophilie(> 5 %),

* ein Zusammenhang zwischen Avacopan und Leberfunktionsstörung ist erwiesen.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit milder oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Abschnitt 5.2).

Avacopan wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nichtuntersucht. Daher wird die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen.

Es ist keine Dosisanpassung basierend auf der Nierenfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Avacopan wurde nicht untersucht bei Patienten mit anti-neutrophile zytoplasmatische Antikörper(ANCA)-assoziierter Vaskulitis mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter15 ml/min/1,73 m2, die dialysepflichtig sind, eine Dialyse oder eine Plasmaaustausch-Behandlungbenötigen.

Schwerwiegende Erkrankung, manifestiert als alveoläre Blutung

Avacopan wurde bei Patienten mit schwerwiegender Erkrankung, die sich als alveoläre Blutungmanifestiert, nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avacopan bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahren) ist bisher nochnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Avacopan bei Kindern unter 12 Jahren ist noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen vorgesehen.

Die Hartkapseln sind im Ganzen mit Wasser zu einer Mahlzeit einzunehmen und dürfen nichtzerdrückt, zerkaut oder geöffnet werden.

Patienten, die mit Avacopan behandelt werden, müssen Grapefruit und Grapefruitsaft meiden (siehe

Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Es wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in Form erhöhter Lebertransaminasewerte miteinem Anstieg des Gesamtbilirubins bei Patienten beobachtet, die Avacopan in Kombination mit

Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin oder Mycophenolat) oder Rituximab, und Trimethoprimund Sulfamethoxazol erhielten. Bei der Anwendung nach der Marktzulassung wurde vonarzneimittelbedingten Leberschäden und dem Vanishing-bile-duct-Syndrom (VBDS), einschließlichvon Fällen mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Lebertransaminase- und Gesamtbilirubinwerte müssen vor Beginn der Therapie bestimmt werden.

Avacopan muss bei Patienten mit Anzeichen einer Lebererkrankung, wie Erhöhung von AST, ALT,alkalischer Phosphatase (ALP) oder Gesamtbilirubin >- 3- Fache des oberen Normwerts ULNvermieden werden.

Die Lebertransaminase- und Gesamtbilirubin-Spiegel der Patienten müssen nach Beginn der Therapiein den ersten 6 Monaten der Behandlung mindestens alle 4 Wochen und anschließend, wie klinischindiziert, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Leukozytenzahl muss vor Beginn der Therapie bestimmt werden und die Patienten müssen wieklinisch indiziert und im Rahmen der routinemäßigen Nachbeobachtung der Grunderkrankung des

Patienten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung mit Avacopan darf nicht eingeleitet werden, wenn die Leukozytenzahl < 3,5 x 109/l,die Neutrophilenzahl < 1,5 × 109/l oder die Lymphozytenzahl < 0,5 × 109/l liegt.

Patienten, die Avacopan erhalten, müssen angewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion,unerwartete Blutergüsse, Blutungen oder sonstige Anzeichen von Knochenmarksversagenunverzüglich zu melden.

Bei Patienten, die eine Kombination von Arzneimitteln zur Behandlung von GPA oder MPA,einschließlich Avacopan in Kombination mit Rituximab oder Cyclophosphamid, erhielten, wurdenschwerwiegende Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten müssen auf schwerwiegende Infektionen untersucht werden.

Avacopan wurde nicht bei Patienten mit Hepatitis B, Hepatitis C oder Infektionen mit dem humanen

Immundefizienz-Virus (HIV) untersucht. Patienten müssen ihren Arzt vor und während der

Behandlung informieren, wenn bei ihnen eine Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C oder eine HIV-

Infektion diagnostiziert wurde.

Bei der Behandlung von Patienten mit Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C oder einer HIV-Infektionin der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Avacopan vermindert nicht die Bildung des Membranangriffskomplexes (C5b-9) oder des terminalen

Komplement-Komplexes (Terminal Complement Complex, TCC). Während des klinischen

Programms mit Avacopan wurden keine Fälle von Neisseria meningitidis beobachtet. Patienten, dieaufgrund einer ANCA-assoziierten Vaskulitis behandelt werden, sind gemäß der gängigen

Standardpraxis auf klinische Anzeichen und Symptome von Neisseria-Infektionen zu überwachen.

Pneumocystis jirovecii-Pneumonie-Prophylaxe

Während der Avacopan-Behandlung wird für erwachsene Patienten mit GPA oder MPA eine

Prophylaxe der Pneumocystis jirovecii-Pneumonie gemäß den lokalen klinischen Praxisleitlinienempfohlen.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen nach einer Avacopan-Therapie wurdenicht untersucht.

Impfungen sind vorzugsweise vor Einleitung der Avacopan-Therapie oder während einer Ruhephaseder Erkrankung durchzuführen.

Bei Patienten, die Avacopan erhielten, wurde über ein Angioödem berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten müssen ihren Arzt informieren, wenn Symptome auftreten, wie Schwellung von Gesicht,

Lippen oder Zunge, Engegefühl im Hals oder Schwierigkeiten beim Atmen.

Bei Vorliegen eines Angioödems muss Avacopan abgesetzt werden.

Wechselwirkung mit starken CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken Induktoren des Enzyms CYP3A4 (z. B. Carbamazepin,

Enzalutamid, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) mit Avacopan ist zuvermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, bei denen eine langzeitige Anwendung dieser Arzneimittel vorgesehen ist, dürfen nicht mit

Avacopan behandelt werden.

Sollte sich die gleichzeitige kurzzeitige Anwendung bei einem Patienten, der bereits Avacopan erhält,nicht vermeiden lassen, muss der Patient auf das erneute Auftreten der Krankheitsaktivität engmaschigüberwacht werden.

Bei Patienten mit GPA oder MPA besteht das Risiko von Herzerkrankungen, wie Myokardinfarkt,

Herzinsuffizienz und kardiale Vaskulitis.

Bei Patienten unter Avacopan-Behandlung wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse(SUE) Herzerkrankungen berichtet. Ein auf einer Kombination mit Cyclophosphamid basierendes

Behandlungsschema, gefolgt von Azathioprin, kann im Vergleich zu einer Kombinationstherapie mit

Rituximab zu einem erhöhten Risiko für Herzerkrankungen führen.

Immunmodulatorische Arzneimittel können das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen. Aktuellliegen nur begrenzte klinische Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.)

Dieses Arzneimittel enthält Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.). Dieses kann

Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.

Avacopan ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung von Induktoren oder

Inhibitoren dieses Enzyms kann die Pharmakokinetik von Avacopan beeinflussen.

Wirkung starker CYP3A4-Induktoren auf Avacopan

Die gleichzeitige Anwendung von Avacopan mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führtezu einer Reduktion der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen

Plasmakonzentration (Cmax) von Avacopan um ca. 93 % bzw. 79 %. Da diese Wechselwirkung die

Wirksamkeit von Avacopan herabsetzen kann, ist die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B.

Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut)zusammen mit Avacopan zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, bei denen eine langzeitige

Anwendung dieser Arzneimittel vorgesehen ist, dürfen nicht mit Avacopan behandelt werden. Solltesich die gleichzeitige kurzzeitige Anwendung bei einem Patienten, der bereits Avacopan erhält, nichtvermeiden lassen, muss der Patient engmaschig auf das erneute Auftreten der Krankheitsaktivitätüberwacht werden.

Wirkung mäßiger CYP3A4-Induktoren auf Avacopan

Bei der Anwendung mäßiger CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin und

Modafinil) als Begleittherapie zu Avacopan ist Vorsicht geboten, und das Nutzen-Risiko-Verhältnisder Avacopan-Behandlung ist sorgfältig abzuwägen.

Wirkung starker CYP3A4-Inhibitoren auf Avacopan

Die gleichzeitige Anwendung von Avacopan mit Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, führtezu einer Erhöhung der AUC und der Cmax von Avacopan um ca. das 2,2-Fache bzw. 1,9-Fache. Daherist bei der Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan,

Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Mibefradil, Nefazodon, Nelfinavir,

Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin und Voriconazol) bei Patienten, die mit

Avacopan behandelt werden, Vorsicht geboten. Patienten müssen auf das mögliche Auftreten von

Nebenwirkungen aufgrund der erhöhten Avacopan-Exposition überwacht werden.

Grapefruit und Grapefruitsaft können die Konzentration von Avacopan erhöhen und sind daher von

Patienten, die mit Avacopan behandelt werden, zu vermeiden.

Wirkung von Avacopan auf andere Arzneimittel

Avacopan ist in vivo ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen gleichzeitigangewendeter Arzneimittel, die CYP3A4-Substrate sind (z. B. Alfentanil, Ciclosporin,

Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus), erhöhen. Patienten müssengemäß den Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der gleichzeitig angewendeten

Arzneimittel behandelt werden. Dosisreduktionen oder Überwachung auf unerwünschte Ereignissekönnen erforderlich sein.

In einer klinischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Avacopan und Simvastatin, einemempfindlichen CYP3A4-Substrat, die systemische Gesamtexposition (AUC) zu Simvastatin um das3,5-Fache und die Cmax um das 3,2-Fache. Informationen zu angemessenen Dosisanpassungen finden

Sie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Simvastatin.

Wirkung von Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.) auf empfindliche P-Glykoprotein (P-gp)-

Substrate

Eine klinisch relevante Wirkung des sonstigen Bestandteils Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.)auf empfindliche P-gp-Substrate mit relativ geringer Bioverfügbarkeit (z. B. Dabigatranetexilat) kannnicht ausgeschlossen werden. Bei der Anwendung von P-gp-Substraten mit geringer Bioverfügbarkeitbei mit Avacopan behandelten Patienten ist Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfähigen Alter/Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Avacopan bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Behandlung mit Avacopan während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.

Avacopan wurde nicht in der Muttermilch säugender Tiere gemessen. Es fand sich jedoch im Plasmader gesäugten Nachkommen, ohne offensichtliche Wirkungen auf die Jungtiere (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Avacopanverzichtet werden soll/die Behandlung mit Avacopan zu unterbrechen ist/. Dabei ist sowohl der

Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Avacopan auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen oderweiblichen Tieren (siehe Abschnitt 5.3).

Tavneos hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren: Übelkeit (23,5 %), Kopfschmerzen (20,5 %), erniedrigte

Leukozytenzahl (18,7 %), Infektion der oberen Atemwege (14,5 %), Diarrhö (15,1 %), Erbrechen(15,1 %) und Nasopharyngitis (15,1 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren: anomale Leberfunktion (5,4 %) und

Pneumonie (4,8 %).

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen, die im Rahmen der pivotalen Phase-3-Studie bei Patienten mit

ANCA-assoziierter Vaskulitis unter Avacopan und bei der Anwendung nach Marktzulassungbeobachtet wurden, nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit angegeben.

Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt(≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000,< 1/100)

Infektionen und Infektion der oberen Pneumonieparasitäre Atemwege Rhinitis

Erkrankungen Harnwegsinfektion

Nasopharyngitis Sinusitis

Bronchitis

Gastroenteritis

Infektion der unteren

Atemwege

Zellulitis

Herpes zoster

Influenza

Orale Candidose

Oraler Herpes

Otitis media

Erkrankungen des Neutropenie1

Blutes und des

Lymphsystems

Erkrankungen des Kopfschmerz

Nervensystems

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt(≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000,< 1/100)

Erkrankungen des Übelkeit Schmerzen im

Gastrointestinaltrakts1 Diarrhö Oberbauch

Leber- und Erhöhte Werte in Arzneimittelbedingter

Gallenerkrankungen Leberfunktionstests1,2 Leberschaden1,

Vanishing-bile-duct-

Syndrom1

Erkrankungen der Angioödem1

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Untersuchungen Leukozytenzahl Kreatinphosphokinaseerniedrigt3 im Blut erhöht11 Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.2 Alanin-Aminotransferase erhöht, Gesamtbilirubin im Blut erhöht, Leberfunktion anormal, Gammaglutamyl-

Transferase erhöht, Leberenzym erhöht, Transaminasen erhöht.3 Einschließlich Leukopenie.

In der pivotalen Phase-3-Studie mit 330 behandelten Patienten wurde bei 13,3 % der Patienten in der

Avacopan-Gruppe und bei 11,6 % der Patienten der Prednison-Gruppe über einen erhöhten

Leberfunktionstest (LFT) berichtet.

Zu den Fällen von erhöhten LFT, die in der Avacopan-Gruppe in der Phase-3-Studie berichtet wurden,zählten Hepatitis (1,2 %) und cholestatische Hepatitis (0,6 %), von denen bei einem Patienten sowohl

Hepatitis als auch cholestatische Hepatitis diagnostiziert wurden, hepatozelluläre Schädigung (0,6 %)bei einem Patienten, bei dem eine asymptomatische Hepatitis diagnostiziert wurde, Zytolyse undanikterische Cholestase ohne hepatozelluläre Insuffizienz.

In der pivotalen Phase-3-Studie traten hepatobiliäre Nebenwirkungen häufiger bei Patienten auf, dieeine Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid, gefolgt von Azathioprin (10,2 %) erhielten, als bei

Teilnehmern, die eine Kombinationstherapie mit Rituximab (3,7 %) erhielten.

Bei 5,4 % der Patienten der Avacopan-Gruppe und 3,0 % der Patienten der Prednison-Gruppe wurdedie Behandlung mit dem Prüfarzneimittel aufgrund von erhöhten LFT ausgesetzt oder dauerhaftabgebrochen. Schwerwiegende Nebenwirkungen im Sinne von erhöhten LFT wurden bei 5,4 % der

Patienten der Avacopan-Gruppe und 3,7 % der Patienten der Prednison-Gruppe berichtet. Alleschwerwiegenden hepatischen Ereignisse klangen entweder infolge des Absetzens von Avacopanund/oder anderer potenziell hepatotoxischer Arzneimittel, einschließlich Trimethoprim und

Sulfamethoxazol, wieder ab.

Im Zusammenhang mit der Anwendung nach Marktzulassung wurde von arzneimittelbedingten

Leberschäden und vom Vanishing-bile-duct-Syndrom (VBDS) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Im Rahmen der pivotalen Phase-3-Studie wurde in jeder Behandlungsgruppe bei 4 (2,4%) Patienteneine Neutropenie gemeldet.

Sowohl in der Prednison- als auch Avacopan-Gruppe wurde jeweils ein Fall von Agranulozytoseberichtet.

Bei dem Patienten in der Avacopan-Gruppe wurde bei einer Knochenmarkbiopsie eine zentrale

Neutropenie festgestellt, die spontan ohne zusätzliche Behandlung abklang.

Erhöhte Kreatinphosphokinase

In der pivotalen Phase-3-Studie traten bei 6 Patienten (3,6 %) der Avacopan-Gruppe und 1 Patienten(0,6 %) der Prednison-Gruppe Nebenwirkungen in Form von erhöhten Kreatinphosphokinase (CPK)-

Werten auf.

Überempfindlichkeit, einschließlich Angioödem

In der pivotalen Phase-3-Studie trat bei 2 Patienten (1,2 %) im Avacopan-Arm ein Angioödem als

Nebenwirkung auf. Ein Patient wurde aufgrund dieses Ereignisses stationär behandelt. Die

Behandlung mit Avacopan wurde unterbrochen, und die Symptome bildeten sich bei beiden Patientenohne Nachwirkungen zurück. Bei einem Patienten wurde die Behandlung mit Avacopan wiederaufgenommen, ohne dass das Angioödem erneut auftrat.

In der pivotalen Phase-3-Studie wurden bei 74,6 % der mit Avacopan und einer Kombination mit

Cyclophosphamid, gefolgt von Azathioprin, behandelten Patienten gastrointestinale Nebenwirkungenbeobachtet. Bei den mit einer Kombinationstherapie mit Rituximab behandelten Teilnehmern lag der

Anteil im Vergleich bei 53,3 %.

Insgesamt wurden 3 Jugendliche in der Phase-3-Studie untersucht, einer in der Prednison-Gruppe undzwei in der Avacopan-Gruppe. Es liegen keine Daten für Kinder unter 12 Jahren vor (siehe

Abschnitt 5.1).

Das Sicherheitsprofil von Patienten ab 65 Jahren entsprach in den klinischen Studien dem von

Erwachsenen unter 65 Jahren.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Avacopan wurde an gesunden Probanden in einer maximalen Tagesgesamtdosis von 200 mg (zweimaltäglich 100 mg) über einen Zeitraum von 7 Tagen untersucht, ohne dass Anzeichen fürdosislimitierende Toxizitäten auftraten. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf

Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und eine geeignetesymptomatische Behandlung sowie unterstützende Maßnahmen einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Komplement-Inhibitoren, ATC-Code: L04AJ05

Avacopan ist ein selektiver Komplement-5a-Rezeptor-Antagonist (C5aR1 oder CD88), der die

Interaktion zwischen C5aR1 und dem Anaphylatoxin C5a kompetitiv hemmt.

Die spezifische und selektive Blockierung von C5aR1 durch Avacopan reduziert dieproinflammatorischen Wirkungen von C5a, zu denen die Aktivierung, Migration und Adhärenz der

Neutrophilen an die Entzündungsherde in kleinen Blutgefäßen, Retraktion der vaskulären

Endothelzellen und Permeabilität gehören.

Avacopan blockiert die durch C5a induzierte CD11b-Aktivierung (Integrin α-M) auf den

Neutrophilen, die aus Proben von Avacopan-Patienten stammen. CD11b erleichtert die Adhärenz der

Neutrophilen an die Oberflächen der vaskulären Endothelzellen, eine der Phasen des vaskulitischen

Prozesses.

Die ADVOCATE-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Double-Dummy-pivotale Phase 3 Studie mit aktivem Vergleichspräparat. Insgesamt wurden in der 52-wöchigen Studie330 Patienten im Alter von 13 Jahren oder älter mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, 54,8 %)oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA, 45,2 %) behandelt.

Das ADVOCATE Studiendesign ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1 ADVOCATE Studiendesign

AZA = Azathioprin; CYC = Cyclophosphamid; IV = intravenös; MMF = Mycophenolatmofetil; RTX =

Rituximab

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in eine von zwei Gruppen randomisiert:

* Avacopan-Gruppe (n = 166): Die Patienten erhielten zweimal täglich 30 mg Avacopan über52 Wochen in Kombination mit einem sich progressiv verringernden Dosierungsschema für

Prednison-Placebo über 20 Wochen,

* Vergleichsgruppe (n = 164): Die Patienten erhielten zweimal täglich Avacopan-Placebo über52 Wochen in Kombination mit Prednison (mit Ausschleichen von 60 mg/Tag auf null über20 Wochen).

Alle Patienten beider Gruppen erhielten eine immunsuppressive Standardtherapie mit entweder:

* Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m² als 4 wöchentlich intravenös angewendete Dosen oder

* Intravenös angewendetes Cyclophosphamid. über 13 Wochen (15 mg/kg bis 1,2 g alle 2 bis3 Wochen), gefolgt von täglich 1 mg/kg Azathioprin peroral mit Auftitrierung der Dosis bis auf2 mg/kg täglich ab Woche 15 (Mycophenolatmofetil 2 g täglich war als Ersatz für Azathioprinerlaubt. Wurde Mycophenolatmofetil nicht vertragen oder war nicht verfügbar, war die Gabevon magensaftresistent beschichtetem Mycophenolat-Natrium mit einer Zieldosis von1 440 mg/Tag erlaubt.) oder

* Cyclophosphamid peroral über 14 Wochen (2 mg/kg täglich), gefolgt von Azathioprin oder

Mycophenolatmofetil/Natrium peroral ab Woche 15 (gleiches Dosierungsschema wie für dasintravenös angewendete Cyclophosphamid).

Bei der ersten Rituximab-Infusion wurden 100 mg Methylprednisolon oder ein Äquivalent vor Gabeder Rituximab-Infusion verabreicht. Eine Prämedikation mit Glukokortikoid für die zweite, dritte undvierte Rituximab-Infusion war erlaubt.

Reduktionen oder Anpassungen der Cyclophosphamid-, Azathioprin- und Mycophenolatdosen warenerlaubt, um die Standardverfahren hinsichtlich der Sicherheitsmaximierung dieser Arzneimitteleinzuhalten.

Das Ausschleichen im Rahmen der Studie angewendeter Glukokortikoid-Behandlung erfolgte nachfolgendem Schema (Tabelle 2).

Tabelle 2: Schema für das Ausschleichen der Glukokortikoid-Behandlung - Prednison-

Dosis (mg pro Tag)

Studientag Avacopan Vergleichspräparat

Alle ≥ 55 kg < 55 kg1 bis 7 0 60 458 bis 14 0 45 4515 bis 21 0 30 3022 bis 42 0 25 2543 bis 56 0 20 2057 bis 70 0 15 1571 bis 98 0 10 1099 bis 140 0 5 5≥141 0 0 0

Nicht im Rahmen der Studie angewendete Glukokortikoide mussten während der Studiendauermöglichst vermieden werden, es sei denn, die Anwendung von Glukokortikoiden war aufgrund einer

Erkrankung (wie Nebenniereninsuffizienz) unbedingt erforderlich. Patienten mit ANCA-assoziierter

Vaskulitis, bei denen sich die Erkrankung während der Studie verschlechterte oder erneut auftrat,durften über einen begrenzten Behandlungszyklus mit Glukokortikoiden behandelt werden.

Die Patienten wurden bei der Randomisierung stratifiziert, um ein ausgeglichenes Verhältnis der

Behandlungsarme in Abhängigkeit von 3 Faktoren zu erhalten:

* neu diagnostizierte oder rezidivierende ANCA-assoziierte Vaskulitis

* ANCA-assoziierte Vaskulitis mit positivem Myeloperoxidase (MPO)- oder Proteinase 3 (PR3)-

Nachweis

* Behandlung mit intravenös angewendetem Rituximab, intravenös angewendetem

Cyclophosphamid oder Cyclophosphamid peroral

Die Patienten beider Behandlungsgruppen wiesen zu Studienbeginn ähnliche demographische

Merkmale und Krankheitscharakteristika auf (Tabelle 3).

Tabelle 3: Ausgewählte Baseline Charakteristika in der pivotalen Phase-3-Studie

ADVOCATE (Intent-to-Treat-Population)

Demographische Merkmale Avacopan Vergleichspräparat(n = 166) (n = 164)

Alter beim Screening

Mittelwert (SD), Jahre 61 (14,6) 61 (14,5)

Bereich, Jahre 13-83 15-88

Krankheitsstatus der ANCA-assoziierten

Vaskulitis, n (%)

Neu diagnostiziert 115 (69,3) 114 (69,5)

Rezidiv 51 (30,7) 50 (30,5)

ANCA-positiv, n (%)

PR3 72 (43,4) 70 (42,7)

MPO 94 (56,6) 94 (57,3)

Form der ANCA-assoziierten Vaskulitis, n (%)

Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) 91 (54,8) 90 (54,9)

Mikroskopische Polyangiitis (MPA) 75 (45,2) 74 (45,1)

BVAS-Score

Mittelwert (SD) 16,3 (5,87) 16,2 (5,69)eGFR

Mittelwert (SD), ml/min/1,73 m2 50,7 (30,96) 52,9 (32,67)

Vorherige Anwendung von Glukokortikoiden(während des Screenings)n (%) 125 (75,3) 135 (82,3)

Mittelwert (SD), Prednisonäquivalent- 907 (1 145,9) 978 (1 157,5)

Dosis (mg)

ANCA = anti-neutrophile zytoplasmatische Antikörper; BVAS = Birmingham Vasculitis Activity Score;

MPO = Myeloperoxidase; PR3 = Proteinase 3; SD = Standardabweichung

Ziel der Studie war es, festzustellen, ob Avacopan eine wirksame Behandlung für Patienten mit

ANCA-assoziierter Vaskulitis darstellt und gleichzeitig eine Reduzierung des Einsatzes von

Glukokortikoiden ermöglicht, ohne die Sicherheit oder Wirksamkeit zu beeinträchtigen.

Das Hauptziel war die Beurteilung der Wirksamkeit des oben beschriebenen Behandlungsregimes zur

Einleitung und Erhaltung einer Remission bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis basierendauf den folgenden beiden primären Endpunkten:

* Anteil an Patienten in einer Krankheitsremission. Diese war definiert als das Erreichen eines

Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von 0 und keine Einnahme von

Glukokortikoiden zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis in den 4 Wochen vor

Woche 26.

* Anteil an Patienten in einer anhaltenden Krankheitsremission. Diese war definiert als eine

Remission in Woche 26 ohne Rezidiv bis Woche 52, ein Birmingham Vasculitis Activity Score(BVAS) von 0 und keine Einnahme von Glukokortikoiden zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis in den 4 Wochen vor Woche 52.

Die beiden primären Endpunkte wurden nacheinander auf Nicht-Unterlegenheit und Überlegenheitgeprüft, wobei zur Erhaltung der Rate von 0,05 für den Typ-I-Fehler der Gate-Keeping-Ansatzangewendet wurde.

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Remission in Woche 26 und anhaltende Remission in Woche 52 in der pivotalen

Phase-3-Studie ADVOCATE (Intent-to-Treat-Population)

Avacopan Vergleichspräparat Geschätzte Differenzn = 166 n = 164 zwischen denn (%) n (%) Behandlungen in %a

Remission in Woche 26 120 (72,3) 115 (70,1) 3,495-%-KI 64,8; 78,9 62,5; 77,0 −6,0; 12,8

Anhaltende Remissionin Woche 52 109 (65,7) 90 (54,9) 12,595-%-KI 57,9; 72,8 46,9; 62,6 2,6; 22,3

KI = Konfidenzintervalla Die beidseitigen 95-%-KI wurden unter Adjustierung der Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierungberechnet.b Der p Wert für die Überlegenheit = 0.013 (beidseitig)

Die Wirksamkeitsergebnisse waren in den relevanten Subgruppen insgesamt kohärent, d. h. Patientenmit neu diagnostizierter und rezidivierender Erkrankung, PR3- und MPO-ANCA-positiver

Erkrankung, GPA und MPA, sowie Männer und Frauen. Die Wirksamkeitsergebnisse nach

Hintergrundbehandlung sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Remission in Woche 26 und anhaltende Remission in Woche 52 in der pivotalen

Phase-3-Studie ADVOCATE nach Hintergrundtherapie (Intent-to-Treat-

Population)

Avacopan Vergleichspräparat Differenz in %,n/N (%) n/N (%) 95-%-KIa

Remission in Woche 26

Mit intravenös angewendetem 83/107 (77,6) 81/107 (75,7) 1,9 (−9,5; 13,2)

Rituximab. behandelte Patienten

Mit intravenös oder peroral 37/59 (62,7) 34/57 (59,6) 3,1 (−14,7; 20,8)angewendetem

Cyclophosphamid. behandelte

Patienten

Anhaltende Remission in Woche 52

Mit intravenös angewendetem 76/107 (71,0) 60/107 (56,1) 15,0 (2,2; 27,7)

Rituximab behandelte Patienten

Mit intravenös oder peroral 33/59 (55,9) 30/57 (52,6) 3,3 (−14,8; 21,4)angewendetem Cyclophosphamidbehandelte Patientena Berechnung der zweiseitigen 95-%-Konfidenzintervalle (KI) für die Differenz zwischen den Anteilen(Avacopan minus Vergleichspräparat) mittels Wald-Methode.

Glukokortikoid Toxizität

In der pivotalen Phase-3-Studie ADVOCATE war die mittlere Gesamtdosis des kumulierten

Prednisonäquivalents von Tag 1 bis zum Behandlungsende in der Vergleichsgruppe ca. 2,3-mal höhergegenüber der Avacopan-Gruppe (3 846,9 mg gegenüber 1 675,5 mg).

Vom Studienbeginn bis Woche 26 erhielten 86,1% der Patienten die Avacopan erhielten, nicht im

Rahmen der Studie verabreichte Glukokortikoide. In der Vergleichsgruppe war der Großteil der

Anwendungen von Glukokortikoiden auf den in dem Protokoll vorgesehenen Prednison-

Behandlungszyklus zurückzuführen.

Abbildung 2: Durchschnittliche tägliche Gesamtdosis von Prednison-äquivalent

Glukokortikoid (in mg) pro Patient pro Studienwoche pro Behandlungsgruppe inder ADVOCATE-Studie (Intent-to-treat-Population)40 PrPerdendisnoinseone

AvAacvoapcaonpan0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

StSutdudieyn Wweoeckhe

Der Glukokortikoid-Toxizitäts-Index (GTI) bewertet die Morbidität im Zusammenhang mit

Glukokortikoiden, einschließlich Messungen der Parameter Body Mass Index (BMI), Glucosetoleranz,

Lipidwerte, Steroidmyopathie, Hauttoxizität, neuropsychiatrische Toxizität und Infektionen. Einhöherer GTI deutet auf eine höhere Glukokortikoid-Toxizität hin. Im GTI sind der Score für diekumulative Verschlechterung (Cumulative Worsening Score, CWS), der die kumulative Toxizität im

Zeitverlauf erfasst, und für die aggregierte Verbesserung (Aggregate Improvement Score, AIS)enthalten, der sowohl die Verbesserung als auch die Verschlechterung der Toxizität im Zeitverlauferfasst.

Die beiden GTI-Scores (CWS und AIS) der Avacopan-Gruppe gegenüber der Vergleichsgruppe sindin Tabelle 6 zusammengefasst. Die GTI Maße waren die sekundären Endpunkte in der Studie undwurden nicht auf Vielzahl untersucht.

Tagesmittelwert Prednisonäquivalente-

Mean Daily ToGtaels Parmedtndisoosnise -(Emqugi)v alent Dose (mg)

Tabelle 6: Ergebnisse des Glukokortikoid-Toxizitäts-Index (GTI) in der pivotalen Phase-3

ADVOCATE-Studie (Intent-to-Treat-Population)

Avacopan Vergleichspräparat Differenz zwischenn = 166 n = 164 den Gruppen, 95-%-

KI

Kumulative Verschlechterung (CWS)

Woche 13 (kleinste- 25,7 36,6 −11,0 (−19,7; −2,2)

Quadrate-Mittelwert)

Woche 26 (kleinste- 39,7 56,6 −16,8 (−25,6; −8,0)

Quadrate-Mittelwert)

Aggregierte Verbesserung (AIS)

Woche 13 (kleinste- 9,9 23,2 −13,3 (−22,2; −4,4)

Quadrate-Mittelwert)

Woche 26 (kleinste- 11,2 23,4 −12,1 (−21,1; −3,2)

Quadrate-Mittelwert)

In der pivotalen Phase-3-Studie ADVOCATE wurden insgesamt 3 Jugendliche untersucht, zwei im

Avacopan-Arm und einer im Arm mit dem Vergleichspräparat. Ein Jugendlicher im Avacopan-Armbrach die Behandlung aufgrund der Verschlechterung einer renalen Vaskulitis ab. Der zweitejugendliche Patient, der Avacopan erhielt und die Behandlung abschloss, erreichte in Woche 26sowohl eine Remission als auch in Woche 52 eine anhaltende Remission.

Der Jugendliche in der Vergleichsgruppe brach die Behandlung wegen der Nichteinhaltung der

Vorgaben für die Empfängnisverhütung ab.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Avacopan eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von ANCA-assoziierter Vaskulitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei Einnahme auf nüchternen Magen wird die maximale Plasmakonzentration von Avacopan (Cmax)nach einer mittleren Zeit (tmax) von ca. 2 Stunden erreicht. Die Avacopan-Konzentration erhöhte sichim Dosisbereich von 10 bis 30 mg ungefähr proportional zur systemischen Expositionsdosis.

Die gleichzeitige Einnahme einer 30-mg-Kapsel und einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit erhöhtdie Plasmakonzentration (AUC) von Avacopan um ca. 72 % und verlängert die tmax um ca. 3 Stunden.

Die Cmax wird hiervon jedoch nicht beeinflusst.

Die reversible Plasmaproteinbindung (z. B. an Albumin und an Alpha-1-saures Glykoprotein) von

Avacopan und des Metaboliten M1 ist größer als 99,9 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen ist hoch(Vz/F 3 000 - 11 000 l), was auf eine umfangreiche Verteilung des Wirkstoffs im Gewebe hinweist.

Avacopan wird vorwiegend über den Phase-I-Metabolismus abgebaut. Nach peroraler Gabe einerradioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurde der größte Teil der Abbauprodukte des Wirkstoffs in

Form von Phase-I-Metaboliten in den Fäzes wiedergefunden. Ein zirkulierender Hauptmetabolit (M1),ein monohydroxiliertes Abbauprodukt von Avacopan, machte ca. 12 % aller mit dem Wirkstoff in

Verbindung stehenden Substanzen im Plasma aus. Dieser Metabolit ist für 30 bis 50 % der Expositiongegenüber der Muttersubstanz verantwortlich und hat ungefähr dieselbe Aktivität wie Avacopan in

Bezug auf C5aR1. Die Clearance von Avacopan sowie die Bildung und Clearance des Metaboliten M1erfolgt vorwiegend durch das Enzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4.

Die klinische Wechselwirkung von Avacopan mit dem empfindlichen CYP3A4-Substrat Simvastatinwird in Abschnitt 4.5 beschrieben. Avacopan ist ein schwacher Inhibitor von CYP29, wie durch diemäßige Erhöhung der AUC des Testwirkstoffs Celecoxib (1,15-fach) gezeigt wird.

In vitro hemmt Avacopan keine anderen CYP-Enzyme und ist kein Induktor von CYP-Enzymen.

Avacopan zeigte in vitro eine vernachlässigbare bis schwache Inhibition häufiger Transporter.

Klinisch relevante Wechselwirkungen durch die gleichzeitige Anwendung von Avacopan zusammenmit Substanzen, die Substrate oder Inhibitoren dieser Transporter sind, sind somit nicht zu erwarten.

Die pharmakokinetische (PK) Populationsanalyse zeigt eine offensichtliche Gesamt-Clearance (CL/F)von Avacopan von 16,3 l/h (95-%-KI: 13,1 - 21,1 l/h). Gemäß PK-Analyse beträgt die terminale

Halbwertszeit 510 Stunden (21 Tage). Nach Erreichen des Steady State und anschließendem Absetzenvon Avacopan dürfte die residuale Plasmakonzentration von Avacopan etwa 4 Wochen, 7 Wochenbzw. 10 Wochen nach der letzten Dosis auf ca. 20 %, < 10 % bzw. < 5 % der maximalen

Konzentration im Steady State zurückgehen.

Nach peroraler Gabe einer radioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurden ca. 77 % bzw. 10 % derradioaktiven Dosis in den Fäzes und im Urin wiedergefunden, wobei 7 % und weniger als 0,1 % derradioaktiven Dosis als unverändertes Avacopan in den Fäzes und im Urin ausgeschieden wurden.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Clearance von Avacopan vorwiegend über den

Stoffwechsel erfolgt, gefolgt von der biliären Ausscheidung der Metaboliten in den Fäzes, und dassdie unmittelbare Ausscheidung von Avacopan im Urin oder in den Fäzes vernachlässigbar ist.

Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte (bei Erwachsenen) keinen signifikanten Einflussdes Alters auf die AUC von Avacopan. Für Patienten über 75 Jahre lagen jedoch in den klinischen

Studien nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Avacopan wurden bei 16 Patienten mit leichter (Child-

Pugh-Klasse A) oder mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) bewertet. Das

Expositionsniveau gegenüber Avacopan oder seinem Hauptmetaboliten M1 (durchschnittliches

Verhältnis von Cmax und AUC ≤ 1,3) wies im Vergleich zu normalen Probanden keine relevantenpharmakologischen Unterschiede auf. Es ist somit keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 4.2).

Avacopan wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) untersucht(siehe Abschnitt 4.2).

Die pharmakokinetische (PK) Populationsanalyse zeigt, dass die AUC von Avacopan bei Patientenmit Niereninsuffizienz ähnlich der von gesunden Probanden ist. Daher ist keine Dosisanpassungbasierend auf der Nierenfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Avacopan wurde nicht bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis mit einer eGFR unter15 ml/min/1,73 m2 untersucht, die dialysepflichtig sind, eine Dialyse oder eine Plasmaaustausch-

Behandlung benötigen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und Karzinogenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren fürden Menschen erkennen.

Fertilität und frühe embryofetale Entwicklung

Avacopan hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Hamstern oderauf die frühe Entwicklung bei peroralen Dosen, die dem 6,8-Fachen der klinischen AUC entsprachen.

Embryofetale Entwicklung

Bei peroraler Gabe an Hamster und Kaninchen zeigte Avacopan keine teratogene Wirkung. Bei

Hamstern stieg die Inzidenz von Skelettveränderungen (überzählige thorakolumbale Kurzrippe) beieiner Erhöhung auf das 5,3-Fache der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) an. Bei

Kaninchen führte Avacopan zu einer Toxizität bei Muttertieren (klinische Anzeichen unerwünschter

Ereignisse und Aborte). Bei Dosierungen, die dem 0,6-Fachen der klinischen Exposition entsprachen,wurde jedoch keine fetale Toxizität festgestellt.

Bei Hamstern, die während der Gestation und Laktation bis zur Entwöhnung das 6,3-Fache derklinischen Exposition erhielten, verursachte Avacopan keine unerwünschten Ereignisse bei denweiblichen Nachkommen. Bei männlichen Tieren wurde beim 3,7-Fachen der klinischen AUC eineleichte Verzögerung bei der Ablösung des Präputiums beobachtet. Dieser Einzelbefund wurde als vongeringer toxikologischer Bedeutung eingestuft und nicht mit einer Störung der Fortpflanzungsfähigkeitin Verbindung gebracht.

Bei der Untersuchung der Avacopan-Plasmaspiegel von säugenden Tieren und gesäugten Jungtierenwurde Avacopan nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass Avacopan in die Muttermilch säugender

Hamster übergeht.

Das kanzerogene Potenzial von Avacopan wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und Hamsternuntersucht.

Bei männlichen Ratten wurde bei Verabreichung von Avacopan ein leichter Anstieg von C-Zell-

Adenomen beobachtet. Dieser Anstieg ist statistisch nicht signifikant, und die Inzidenz lag imhistorischen Kontrollbereich. Avacopan erwies sich bei Hamstern, einer aus pharmakologischer Sichtrelevanten Spezies, als nicht kanzerogen.

Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.)

Macrogol 4000

Gelatine

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172)

Titandioxid (E171)

Polysorbat 80

Eisen(II, III)-oxid (E172)

Schellack

Kaliumhydroxid

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss und

Induktionsversiegelung.

Packungsgrößen: 30 oder 180 Hartkapseln oder Sammelpackung mit 540 Hartkapseln (3 Packungenmit 180).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France100-101 Terrasse Boieldieu

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EU/1/21/1605/001

EU/1/21/1605/002

EU/1/21/1605/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Januar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.