TASIGNA 50mg kapseln merkblatt medikamente

Tasigna 50 mg Hartkapseln

Tasigna 150 mg Hartkapseln

Tasigna 200 mg Hartkapseln

Tasigna 50 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält 50 mg Nilotinib (als Hydrochlorid 1 H2O).

Eine Hartkapsel enthält 39,03 mg Lactose-Monohydrat.

Tasigna 150 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält 150 mg Nilotinib (als Hydrochlorid 1 H2O).

Eine Hartkapsel enthält 117,08 mg Lactose-Monohydrat.

Tasigna 200 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält 200 mg Nilotinib (als Hydrochlorid 1 H2O).

Eine Hartkapsel enthält 156,11 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Tasigna 50 mg Hartkapseln

Weißes bis gelbliches Pulver in einer Gelatine-Hartkapsel der Größe 4 mit einem roten nichttransparenten Oberteil und einem hellgelben nicht transparenten Unterteil, mit schwarzem radialem

Aufdruck 'NVR/ABL“.

Tasigna 150 mg Hartkapseln

Weißes bis gelbliches Pulver in einer roten, nicht transparenten Gelatine-Hartkapsel der Größe 1 mitschwarzem axialem Aufdruck 'NVR/BCR“.

Tasigna 200 mg Hartkapseln

Weißes bis gelbliches Pulver in einer hellgelben, nicht transparenten Gelatine-Hartkapsel der Größe 0mit rotem axialem Aufdruck 'NVR/TKI“.

Tasigna ist angezeigt für die Behandlung von:

- erwachsenen Patienten, Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter

Philadelphia-Chromosom positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML) in derchronischen Phase,

- erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver CML in der chronischen undakzelerierten Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlungeinschließlich Imatinib. Wirksamkeitsdaten zu Patienten mit CML in der Blastenkrise liegennicht vor,

- Kindern und Jugendlichen mit Philadelphia-Chromosom positiver CML in der chronischen

Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich

Imatinib.

Die Einleitung der Therapie ist durch einen Arzt vorzunehmen, der Erfahrung in Diagnose und

Behandlung von Patienten mit CML besitzt.

Die Behandlung sollte fortgeführt werden, solange ein klinischer Nutzen erkennbar ist oder bis eineinakzeptable Toxizität auftritt.

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis vergisst, soll er diese nicht nachholen, sondern zumnächsten Einnahmezeitpunkt die verschriebene Dosis einnehmen.

Dosierung bei erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver CML

Die empfohlene Dosis beträgt:

- 300 mg zweimal täglich bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase,

- 400 mg zweimal täglich bei Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit

Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit Philadelphia-Chromosom positiver CML

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen wird individuell abhängig von der Körperoberflächebestimmt (mg/m2). Die empfohlene Dosis von Nilotinib beträgt zweimal täglich 230 mg/m2, gerundetauf die nächste 50-mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg) (siehe Tabelle 1).

Verschiedene Stärken von Tasigna Hartkapseln können kombiniert werden, um die gewünschte Dosiszu erreichen.

Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten unter 2 Jahren liegen nicht vor. Es liegen keine Datenfür neu diagnostizierte Patienten unter 10 Jahren und begrenzte Daten für Patienten unter 6 Jahren mit

Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib vor.

Tabelle 1 Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche für Nilotinib 230 mg/m2 zweimaltäglich

Körperoberfläche Dosis in mg(KOF) (zweimal täglich)

Bis zu 0,32 m2 50 mg0,33 - 0,54 m2 100 mg0,55 - 0,76 m2 150 mg0,77 - 0,97 m2 200 mg0,98 - 1,19 m2 250 mg1,20 - 1,41 m2 300 mg1,42 - 1,63 m2 350 mg≥1,64 m2 400 mg

Erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver CML in der chronischen Phase, die mit

Nilotinib als Erstlinientherapie behandelt wurden und die eine anhaltende tiefe molekulare Remission(MR4,5) erreicht haben

Bei geeigneten erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver (Ph+) CML in derchronischen Phase, die über mindestens 3 Jahre mit 300 mg Nilotinib zweimal täglich behandeltwurden, kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden, wenn eine tiefe molekulare Remissionunmittelbar vor Absetzen der Therapie mindestens ein Jahr angedauert hat. Das Absetzen der Therapiemit Nilotinib sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von CML-Patientenerfahren ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Bei geeigneten Patienten, welche die Therapie mit Nilotinib absetzen, müssen die

BCR-ABL-Transkriptmengen und das große Blutbild einschließlich Differentialblutbild ein Jahr langmonatlich überwacht werden. Im zweiten Jahr müssen die Kontrollen alle 6 Wochen stattfinden unddanach alle 12 Wochen. Eine Überwachung der BCR-ABL-Transkriptmengen muss mit einemquantitativen diagnostischen Test durchgeführt werden. Dieser Test muss für die Bestimmungmolekularer Remissionswerte auf der internationalen Skala (IS) mit einer Sensitivität von mindestens

MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) validiert sein.

Bei Patienten, die während der therapiefreien Phase keine MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS)mehr zeigen, jedoch noch eine MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) aufweisen, sind die

BCR-ABL-Transkriptmengen alle 2 Wochen zu überwachen, bis die BCR-ABL-Werte wieder ineinem Bereich zwischen MR4 und MR4,5 liegen. Bei Patienten, bei denen die BCR-ABL-Werte beimindestens 4 aufeinanderfolgenden Messungen zwischen MMR und MR4 bleiben, kann zumursprünglichen Zeitplan für die Überwachung zurückgekehrt werden.

Patienten, die keine MMR mehr zeigen, müssen innerhalb von 4 Wochen nach Kenntnis des

Remissionsverlusts erneut mit der Behandlung beginnen. Die Therapie mit Nilotinib sollte mit 300 mgzweimal täglich wieder aufgenommen werden, oder mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmaltäglich, falls bei dem Patienten vor Absetzen der Therapie eine Dosisreduktion vorgenommen wurde.

Bei Patienten, die wieder eine Therapie mit Nilotinib beginnen, sollten die

BCR-ABL-Transkriptmengen bis zur erneuten Bestätigung einer MMR monatlich und anschließendalle 12 Wochen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver CML in der chronischen Phase, dienach einer vorherigen Therapie mit Imatinib unter der Behandlung mit Nilotinib eine anhaltende tiefemolekulare Remission (MR4,5) erreicht haben

Bei geeigneten erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver (Ph+) CML in derchronischen Phase, die mindestens 3 Jahre lang mit Nilotinib behandelt wurden, kann ein Absetzen der

Behandlung erwogen werden, wenn eine tiefe molekulare Remission unmittelbar vor Absetzen der

Therapie mindestens ein Jahr angedauert hat. Das Absetzen der Therapie mit Nilotinib sollte voneinem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von CML-Patienten erfahren ist (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Bei geeigneten Patienten, welche die Therapie mit Nilotinib absetzen, müssen die

BCR-ABL-Transkriptmengen und das große Blutbild einschließlich Differentialblutbild ein Jahr langmonatlich überwacht werden. Im zweiten Jahr müssen die Kontrollen alle 6 Wochen stattfinden unddanach alle 12 Wochen. Eine Überwachung der BCR-ABL-Transkriptmengen muss mit einemquantitativen diagnostischen Test durchgeführt werden. Dieser Test muss für die Bestimmungmolekularer Remissionswerte auf der internationalen Skala (IS) mit einer Sensitivität von mindestens

MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) validiert sein.

Patienten mit bestätigtem Verlust einer MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) während dertherapiefreien Phase (zwei aufeinanderfolgende Messungen im mindestens 4-wöchigen Abstandzeigen den Verlust der MR4) oder mit dem Verlust einer guten molekularen Remission(MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) müssen innerhalb von 4 Wochen nach Kenntnis des

Remissionsverlusts erneut mit der Behandlung beginnen. Die Therapie mit Nilotinib sollte mit 300 mgoder 400 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die wieder eine Therapiemit Nilotinib beginnen, sollten die BCR-ABL-Transkriptmengen bis zur erneuten Bestätigung einerguten molekularen Remission oder einer MR4 monatlich und anschließend alle 12 Wochen überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Anpassung oder Änderung der Dosierung

Hämatologische Toxizität (Neutropenie, Thrombozytopenie), die nicht durch die zugrunde liegende

Leukämie bedingt ist, kann eine Unterbrechung der Tasigna-Therapie und/oder eine Dosisreduktionerforderlich machen (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2 Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie300 mg zweimal täglich ANZ* <1,0 x 109/l und/oder 1. Die Behandlung mit Nilotinib mussbei erwachsenen Thrombozytenzahl <50 x 109/l unterbrochen werden und die

Patienten mit neu Blutwerte sind zu überwachen.

diagnostizierter CML in 2. Die Behandlung muss innerhalb vonder chronischen Phase 2 Wochen mit der vorherigenund 400 mg zweimal Dosierung fortgesetzt werden, wenntäglich bei erwachsenen ANZ >1,0 x 109/l und/oder

Patienten mit CML in Thrombozyten >50 x 109/l sind.

der chronischen Phase 3. Bei anhaltend niedrigen Werten istmit Imatinib-Resistenz evtl. eine Dosisreduktion auf 400 mgoder -Unverträglichkeit einmal täglich erforderlich.

400 mg zweimal täglich ANZ* <0,5 x 109/l und/oder 1. Die Behandlung mit Nilotinib mussbei erwachsenen Thrombozytenzahl <10 x 109/l unterbrochen werden und die

Patienten mit CML in Blutwerte sind zu überwachen.

der akzelerierten Phase 2. Die Behandlung muss innerhalb vonmit Imatinib-Resistenz 2 Wochen mit der vorherigenoder -Unverträglichkeit Dosierung fortgesetzt werden, wenn

ANZ >1,0 x 109/l und/oder

Thrombozyten >20 x 109/l sind.

3. Bei anhaltend niedrigen Werten istevtl. eine Dosisreduktion auf 400 mgeinmal täglich erforderlich.

230 mg/m2 zweimal ANZ* <1,0 x 109/l und/oder 1. Die Behandlung mit Nilotinib musstäglich bei Kindern und Thrombozytenzahl <50 x 109/l unterbrochen werden und die

Jugendlichen mit neu Blutwerte sind zu überwachen.

diagnostizierter CML in 2. Die Behandlung muss innerhalb vonder chronischen Phase 2 Wochen mit der vorherigenund 230 mg/m2 zweimal Dosierung fortgesetzt werden, wenntäglich bei Kindern und ANZ >1,5 x 109/l und/oder

Jugendlichen mit CML Thrombozyten >75 x 109/l.

in der chronischen 3. Bei anhaltend niedrigen Werten ist

Phase mit evtl. eine Dosisreduktion auf

Imatinib-Resistenz 230 mg/m2 einmal täglich erforderlich.

oder -Unverträglichkeit 4. Wenn das Ereignis nach der

Dosisreduktion auftritt, sollte eine

Beendigung der Behandlung in

Betracht gezogen werden.

*ANZ = absolute Neutrophilenzahl

Wenn klinisch signifikante, mittelschwere oder schwere nicht-hämatologische Toxizitätsanzeichenauftreten, ist die Einnahme zu unterbrechen und die Patienten sollten überwacht und entsprechendbehandelt werden. Betrug die vorherige Dosis 300 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten mitneu diagnostizierter CML in der chronischen Phase oder 400 mg zweimal täglich bei erwachsenen

Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit Imatinib-Resistenzoder -Unverträglichkeit oder 230 mg/m2 zweimal täglich bei Kindern und Jugendlichen, kann die

Therapie mit 400 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten oder mit 230 mg/m2 einmal täglich bei

Kindern und Jugendlichen fortgesetzt werden, sobald die Toxizitätsanzeichen abgeklungen sind.

Betrug die vorherige Dosis 400 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten oder 230 mg/m2 einmaltäglich bei Kindern und Jugendlichen, sollte die Behandlung beendet werden. Wenn es klinischangemessen ist, sollte erwogen werden, die Dosierung bei erwachsenen Patienten mit neudiagnostizierter CML in der chronischen Phase wieder auf die Anfangsdosis von 300 mg zweimaltäglich, bei erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit

Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit wieder auf 400 mg zweimal täglich oder bei Kindern und

Jugendlichen auf 230 mg/m2 zweimal täglich zu steigern.

Erhöhte Serumlipasen: Bei Grad-3-4-Erhöhungen sollte bei erwachsenen Patienten die Dosis auf400 mg einmal täglich herabgesetzt oder die Therapie unterbrochen werden. Bei Kindern und

Jugendlichen muss die Behandlung bis zu einem Rückgang der Werte auf Grad 1 unterbrochenwerden. Hat die vorherige Dosis 230 mg/m2 zweimal täglich betragen, kann danach die Behandlungmit 230 mg/m2 einmal täglich fortgeführt werden. Hat die vorherige Dosis 230 mg/m2 einmal täglichbetragen, sollte die Behandlung beendet werden. Die Serumlipasewerte sollten monatlich oder wieklinisch angezeigt kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhung von Bilirubin und Lebertransaminasen: Bei Grad-3-4-Erhöhungen von Bilirubin und

Lebertransaminasen sollte bei erwachsenen Patienten die Dosis auf 400 mg einmal täglichherabgesetzt oder die Therapie unterbrochen werden. Bei Erhöhungen von Bilirubin Grad 2 oder der

Lebertransaminasen von Grad 3 bei Kindern und Jugendlichen muss die Behandlung bis zu einem

Rückgang der Werte auf Grad 1 unterbrochen werden. Hat die vorherige Dosis 230 mg/m2 zweimaltäglich betragen, kann danach die Behandlung mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgeführt werden. Hatdie vorherige Dosis 230 mg/m2 einmal täglich betragen und es dauert länger als 28 Tage bis die Werteauf Grad 1 zurückgehen, sollte die Behandlung beendet werden. Bilirubin und die

Lebertransaminasenwerte sollten monatlich oder wie klinisch angezeigt kontrolliert werden.

Rund 12 % der Teilnehmer der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in derchronischen Phase und rund 30 % der Teilnehmer der Phase-II-Studie mit Patienten mit CML in derchronischen und akzelerierten Phase mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit waren 65 Jahreoder älter. Es wurden hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit keine erheblichen Unterschiedezwischen den Patienten ≥65 Jahre und den Patienten zwischen 18 und 65 Jahren festgestellt.

Es wurden bisher keine klinischen Studien an Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktiondurchgeführt.

Da Nilotinib und seine Metaboliten nicht auf renalem Wege ausgeschieden werden, ist bei Patientenmit eingeschränkter Nierenfunktion keine Verringerung der gesamtsystemischen Clearance zuerwarten.

Eine eingeschränkte Leberfunktion hat einen mäßigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nilotinib.

Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht für notwendigerachtet. Jedoch sind Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit besonderer Vorsicht zubehandeln (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit einer unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankung (z. B. kürzlich aufgetretener

Herzinfarkt, dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina oder klinisch signifikante

Bradykardie) waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mitentsprechenden Herzerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4).

Unter der Therapie mit Nilotinib wurde über einen Anstieg der Gesamtserumcholesterinwerteberichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Blutfettwerte sollten vor Beginn der Therapie mit Nilotinibbestimmt werden und in den Monaten 3 und 6 nach Beginn der Therapie und mindestens jährlichwährend der Dauertherapie untersucht werden.

Unter der Therapie mit Nilotinib wurde über einen Anstieg der Blutglukosewerte berichtet (siehe

Abschnitt 4.4). Die Blutglukosewerte sollten vor Beginn der Therapie mit Nilotinib untersucht undwährend der Behandlung überwacht werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tasigna wurde bei Kindern und Jugendlichen mit

Philadelphia-Chromosom positiver CML in der chronischen Phase im Alter von 2 bis unter 18 Jahrennachgewiesen (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2). Es liegen keine Erfahrungen bei Kindern unter2 Jahren oder bei Kindern und Jugendlichen mit Philadelphia-Chromosom positiver CML in derakzelerierten Phase oder in der Blastenkrise vor. Es liegen keine Daten für neu diagnostiziertepädiatrische Patienten unter 10 Jahren und begrenzte Daten für pädiatrische Patienten unter 6 Jahrenmit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib vor.

Tasigna sollte zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden eingenommen werden. Es darf nichtzusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Hartkapseln sollten unzerkaut mit Wassergeschluckt werden. Zwei Stunden vor und mindestens eine Stunde nach Einnahme der Dosis soll der

Patient nichts essen.

Für Patienten, die keine Hartkapseln schlucken können, kann der Inhalt der Hartkapsel mit einem

Teelöffel Apfelmus (püriertem Apfel) vermischt werden und sollte sofort eingenommen werden. Esdarf nicht mehr als ein Teelöffel Apfelmus und kein anderes Nahrungsmittel als Apfelmus verwendetwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die Behandlung mit Nilotinib ist mit Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie assoziiert(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Grad 3 und 4). Vermehrt treten diese bei

CML-Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit und insbesondere bei Patienten in derakzelerierten Phase der CML auf. Ein komplettes Blutbild ist in den ersten 2 Monaten alle zwei

Wochen durchzuführen, danach monatlich oder wie klinisch indiziert. Die Myelosuppression war inder Regel reversibel und wurde meist durch vorübergehendes Absetzen von Tasigna oder eine

Dosisreduktion beherrscht (siehe Abschnitt 4.2).

Für Nilotinib wurde gezeigt, dass es bei erwachsenen Patienten, Kindern und Jugendlichen diekardiale ventrikuläre Repolarisation, gemessen als QT-Intervall auf der EKG-Oberfläche, inkonzentrationsabhängiger Weise verlängert.

In der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, in derdie Patienten zweimal täglich 300 mg Nilotinib erhielten, betrug die Veränderung desdurchschnittlichen zeitgemittelten QTcF-Intervalls im Steady-State 6 msec gegenüber Studienbeginn.

Bei keinem Patienten wurde eine QTcF-Zeit von >480 msec gemessen. Es wurden keine

Torsade-de-Pointes-Episoden beobachtet.

In der Phase-II-Studie zu CML in der chronischen und akzelerierten Phase bei Patienten mit

Imatinib-Resistenz und -Unverträglichkeit, die zweimal täglich 400 mg Nilotinib erhielten, betrug die

Veränderung des durchschnittlichen zeitgemittelten QTcF-Intervalls im Gleichgewichtszustand 5 bzw.

8 msec gegenüber Studienbeginn. Bei <1 % dieser Patienten wurde eine QTcF-Zeit von >500 msecgemessen. In klinischen Studien wurden keine Torsade-de-Pointes-Episoden beobachtet.

In einer Studie mit gesunden Probanden unter vergleichbarer Wirkstoffexposition wie in der Therapieverlängerte sich die zeitgemittelte durchschnittliche plazebobereinigte QTcF-Zeit gegenüber

Studienbeginn um 7 msec (KI ± 4 msec). Bei keinem Probanden lag die QTcF-Zeit über 450 msec.

Außerdem traten während der Laufzeit der Studie keine klinisch relevanten Arrhythmien auf,insbesondere keine Fälle von (vorübergehenden oder anhaltenden) Torsade-de-Pointes-Tachykardien.

Eine signifikante Verlängerung des QT-Intervalls kann auftreten, wenn Nilotinib unangemessenzusammen mit starken CYP3A4-Hemmern und/oder Arzneimitteln gegeben wird, für die bekannt ist,dass sie ein Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls aufweisen, und/oder wenn Nilotinibzusammen mit Nahrungsmitteln gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5). Das Vorliegen einer

Hypokaliämie und Hypomagnesiämie kann diesen Effekt zusätzlich verstärken. Die Verlängerung des

QT-Intervalls kann Patienten dem Risiko für einen tödlichen Ausgang aussetzen.

Tasigna ist nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des

QTc-Intervalls bereits vorliegt oder die ein signifikantes Risiko für die Verlängerung eines

QTc-Intervalls haben, wie z. B.:

- Patienten mit einer kongenitalen QT-Verlängerung.

- Patienten mit einer unkontrollierten signifikanten Herzerkrankung, einschließlich kürzlichaufgetretenem Herzinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder klinischsignifikanter Bradykardie.

- Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneistoffe einnehmen, die zu einer

QT-Verlängerung führen.

Im Hinblick auf die Auswirkungen auf das QTc-Intervall ist eine engmaschige Überwachungangeraten, und vor einem Behandlungsbeginn mit Nilotinib wird ein Basis-EKG wie klinischangezeigt empfohlen. Vor der Einnahme von Tasigna muss eine Hypokaliämie oder

Hypomagnesiämie korrigiert und während der Behandlung periodisch überwacht werden.

Plötzlicher Herztod

Bei CML-Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit in der chronischen oderakzelerierten Phase und Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder signifikanten kardialen

Risikofaktoren wurde gelegentlich (0,1 bis 1 %) über plötzlich auftretende Todesfälle berichtet.

Begleiterkrankungen zusätzlich zur bestehenden Tumorerkrankung sowie Begleitmedikationen warenbei diesen Patienten häufig vorhanden. Ventrikuläre Repolarisationsstörungen könnten dazubeigetragen haben. In der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in derchronischen Phase wurden keine Fälle von plötzlichem Herztod berichtet.

Flüssigkeitsretention und Ödeme

In einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML wurden gelegentlich (0,1 bis1 %) schwere Formen von arzneimittelbedingter Flüssigkeitsretention, wie Pleuraergüsse,

Lungenödeme und Perikardergüsse, beobachtet. Ähnliche Ereignisse wurden bei Meldungen nach der

Markteinführung beobachtet. Eine unerwartete, schnelle Gewichtszunahme sollte sorgfältig untersuchtwerden. Treten während der Behandlung mit Nilotinib Anzeichen einer schweren Flüssigkeitsretentionauf, sollte die Ursache abgeklärt und der Patient entsprechend behandelt werden (Anleitungen zum

Umgang mit nicht-hämatologischen Toxizitäten sind in Abschnitt 4.2 zu finden).

Kardiovaskuläre Ereignisse

Kardiovaskuläre Ereignisse wurden im Rahmen einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neudiagnostizierter CML berichtet und bei Meldungen nach der Markteinführung beobachtet. In dieserklinischen Studie mit einer mittleren Therapiedauer von 60,5 Monaten traten kardiovaskuläre

Ereignisse Grad 3-4 auf, einschließlich der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (1,4 % bzw.

1,1 % bei Behandlung mit 300 mg bzw. 400 mg Nilotinib zweimal täglich), der ischämischen

Herzkrankheit (2,2 % bzw. 6,1 % bei Behandlung mit 300 mg bzw. 400 mg Nilotinib zweimal täglich)und ischämischer zerebrovaskulärer Ereignisse (1,1 % bzw. 2,2 % bei Behandlung mit 300 mg bzw.

400 mg Nilotinib zweimal täglich). Patienten sind darauf hinzuweisen, umgehend einen Arztaufzusuchen, falls akute Anzeichen oder Symptome eines kardiovaskulären Ereignisses auftreten. Derkardiovaskuläre Zustand des Patienten sollte untersucht und die kardiovaskulären Risikofaktorensollten während der Therapie mit Nilotinib gemäß den Leitlinien überwacht und aktiv behandeltwerden. Eine angemessene Therapie zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren sollte verordnetwerden (Anleitungen zum Umgang mit nicht-hämatologischen Toxizitäten sind in Abschnitt 4.2 zufinden).

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten,nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem

Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oderzum Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Nilotinib auf eine HBV-Infektion hin untersuchtwerden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie(einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die

Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, diewährend der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit

Nilotinib behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der

Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektionüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Überwachung von erwachsenen Ph+-CML-Patienten in der chronischen Phase, die eineanhaltende tiefe molekulare Remission erreicht haben

Eignung für ein Absetzen der Behandlung

Bei geeigneten Patienten, bei denen eine Expression der typischen BCR-ABL-Transkripte e13a2/b2a2oder e14a2/b3a2 bestätigt wird, kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden. Die Patientenmüssen typische BCR-ABL-Transkripte aufweisen, damit nach Absetzen der Behandlung mit

Nilotinib die BCR-ABL-Werte quantifiziert, die Tiefe der molekularen Remission beurteilt und einmöglicher Verlust der molekularen Remission festgestellt werden kann.

Überwachung von Patienten, welche die Therapie abgesetzt haben

Bei Patienten, die für ein Absetzen der Behandlung infrage kommen, müssen die

BCR-ABL-Transkriptmengen mittels eines quantitativen diagnostischen Tests regelmäßig überwachtwerden. Dieser Test muss für die Bestimmung molekularer Remissionswerte mit einer Sensitivität vonmindestens MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) validiert sein. Die BCR-ABL-Transkriptmengenmüssen vor und während des Absetzens der Behandlung beurteilt werden (siehe Abschnitte 4.2 und5.1).

Der Verlust einer guten molekularen Remission (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) bei

CML-Patienten, die Nilotinib als Erst- oder Zweitlinientherapie erhalten haben, oder der bestätigte

Verlust einer MR4 (zwei aufeinanderfolgende Messungen im mindestens 4-wöchigen Abstand zeigenden Verlust der MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS)) bei CML-Patienten, die Nilotinib als

Zweitlinientherapie erhalten haben, führen zur Wiederaufnahme der Behandlung innerhalb von4 Wochen nach Kenntnis des Remissionsverlusts. Ein molekulares Rezidiv kann während dertherapiefreien Phase auftreten. Langzeitdaten hierzu sind noch nicht verfügbar. Um einen möglichen

Remissionsverlust zu entdecken, ist es daher sehr wichtig, eine regelmäßige Überwachung der

BCR-ABL-Transkriptmengen und des großen Blutbildes einschließlich Differentialblutbilddurchzuführen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die 3 Monate nach Wiederaufnahme der

Behandlung keine MMR erreicht haben, sollte ein Test auf Mutationen in der

BCR-ABL-Kinasedomäne durchgeführt werden.

Laboruntersuchungen und Überwachung

Blutlipide

In einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML zeigten 1,1 % der Patienten, diemit 400 mg Nilotinib zweimal täglich behandelt wurden, eine Grad-3-4-Erhöhung des

Gesamtcholesterins. In der Gruppe mit der Dosierung 300 mg zweimal täglich wurden dagegen keine

Grad-3-4-Erhöhungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, vor Beginn der

Behandlung mit Nilotinib die Blutfettwerte zu bestimmen und sie in den Monaten 3 und 6 nach

Beginn der Therapie und mindestens jährlich während der Dauertherapie zu untersuchen (siehe

Abschnitt 4.2). Wenn ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (ein Lipidsenker) notwendig ist, beachten

Sie vor Behandlungsbeginn Abschnitt 4.5, da bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ebenfallsüber CYP3A4 metabolisiert werden.

Blutglukose

In einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML zeigten 6,9 % bzw. 7,2 % der

Patienten, die mit 400 mg Nilotinib bzw. 300 mg Nilotinib zweimal täglich behandelt wurden, eine

Grad-3-4-Blutglukose-Erhöhung. Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Tasigna die

Glukosewerte zu untersuchen und sie, wenn klinisch indiziert, während der Behandlung zuüberwachen (siehe Abschnitt 4.2). Ist aufgrund der Testergebnisse eine Therapie erforderlich, solltediese durch die Ärzte entsprechend den lokalen Standards und Behandlungsleitlinien durchgeführtwerden.

Die Gabe von Tasigna in Kombination mit starken CYP3A4-Hemmern (einschließlich, aber nichtbegrenzt auf Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir) ist zuvermeiden. Wenn der Patient mit einem dieser Wirkstoffe behandelt werden muss, sollte die

Nilotinib-Therapie nach Möglichkeit so lange unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn einevorübergehende Unterbrechung der Therapie nicht vorgenommen werden kann, ist eine engmaschige

Überwachung des Patienten auf Verlängerung des QT-Intervalls indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.5und 5.2).

Die gleichzeitige Behandlung mit Nilotinib und Arzneimitteln, die potenzielle CYP3A4-Induktorensind (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut), kannwahrscheinlich die Nilotinib-Exposition in klinisch relevantem Ausmaß vermindern. Bei Patienten, die

Nilotinib nehmen, sind daher für die gleichzeitige Gabe andere Therapeutika mit geringerem Potenzialzur CYP3A4-Induktion zu wählen (siehe Abschnitt 4.5).

Nahrungsmitteleinfluss

Die Bioverfügbarkeit von Nilotinib wird durch Nahrung erhöht. Tasigna darf daher nicht zusammenmit Nahrungsmitteln eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5); empfohlen wird die

Einnahme 2 Stunden nach einer Mahlzeit. Nach der Einnahme soll der Patient mindestens eine weitere

Stunde lang nichts essen. Grapefruitsaft und andere Lebensmittel, die nachweislich

CYP3A4-hemmend wirken, sind zu vermeiden. Bei Patienten, die keine Hartkapseln schluckenkönnen, kann der Inhalt jeder Hartkapsel mit einem Teelöffel Apfelmus vermischt werden und solltesofort eingenommen werden. Es darf nicht mehr als ein Teelöffel Apfelmus und kein anderes

Nahrungsmittel als Apfelmus verwendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Eine eingeschränkte Leberfunktion hat einen mäßigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nilotinib.

Die einmalige Gabe von 200 mg Nilotinib führte zu einem Anstieg der AUC um 35 % bei Patientenmit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung bzw. um 19 % bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung, verglichen mit einer Kontrollgruppe von Patienten mit normaler

Leberfunktion. Der ermittelte Cmax-Wert von Nilotinib im Steady-State zeigte einen Anstieg um 29 %,18 % bzw. 22 %. Patienten mit Alaninaminotransferase-(ALAT)- und/oder

Aspartataminotransferase-(ASAT)-Werten über dem 2,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs(oder dem 5-Fachen, wenn krankheitsbedingt) und/oder Gesamtbilirubin über dem 1,5-Fachen warenvon den klinischen Studien ausgeschlossen. Nilotinib wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann es daher zu einer erhöhten Exposition von Nilotinibkommen, und diese Patienten müssen mit besonderer Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Serumlipase

Es sind Fälle von erhöhten Serumlipasewerten aufgetreten. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der

Vorgeschichte wird zu besonderer Vorsicht geraten. Wenn ein Anstieg der Lipasewerte mitabdominalen Symptomen einhergeht, sollte die Nilotinib-Therapie ausgesetzt und geeignetediagnostische Maßnahmen zum Ausschluss einer Pankreatitis erwogen werden.

Totale Gastrektomie

Die Bioverfügbarkeit von Nilotinib kann bei Patienten nach totaler Gastrektomie verringert sein (siehe

Abschnitt 5.2). Diese Patienten sollten häufiger kontrolliert werden.

Wegen des möglichen Auftretens eines Tumor-Lyse-Syndroms (TLS) wird vor dem Therapiebeginnmit Nilotinib die Korrektur einer klinisch relevanten Dehydratation und die Behandlung hoher

Harnsäurespiegel empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Tasigna-Hartkapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Bei Kindern und Jugendlichen ist von einem erhöhten Hepatotoxizitätsrisiko auszugehen, da bei

Kindern leichte bis mäßige vorübergehende Erhöhungen der Aminotransferasen und des

Gesamtbilirubins häufiger als bei Erwachsenen auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberfunktion(Bilirubin- und Lebertransaminasenwerte) sollte monatlich oder wenn klinisch angezeigt überwachtwerden. Erhöhte Bilirubin- oder Lebertransaminasenwerte sollten durch vorübergehendes Absetzenvon Nilotinib, durch Dosisreduktion und/oder durch dauerhaftes Absetzen von Nilotinib behandeltwerden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie bei pädiatrischen CML-Patienten wurde eine

Wachstumsverzögerung bei Patienten, die mit Nilotinib behandelt wurden, dokumentiert (siehe

Abschnitt 4.8). Während der Therapie mit Nilotinib wird bei pädiatrischen Patienten eine enge

Überwachung des Wachstums empfohlen.

Wenn es klinisch angezeigt ist, kann Tasigna in Kombination mit hämatopoetischen

Wachstumsfaktoren wie Erythropoetin oder Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF)gegeben werden. Wenn es klinisch angezeigt ist, kann es in Kombination mit Hydroxyharnstoff oder

Anagrelid gegeben werden.

Nilotinib wird vorwiegend in der Leber metabolisiert, wobei CYP3A4 erwartungsgemäß die

Hauptkomponente für den oxidativen Stoffwechsel ist. Nilotinib ist auch ein Substrat für die

Multidrug-Effluxpumpe P-Glykoprotein (P-gp). Deshalb kann die Resorption und nachfolgende

Elimination von systemisch resorbiertem Nilotinib durch Stoffe beeinflusst werden, die auf CYP3A4und/oder P-gp wirken.

Substanzen, die die Serumkonzentration von Nilotinib erhöhen können

Die gleichzeitige Gabe von Nilotinib und Imatinib (einem Substrat und Moderator von P-gp und

CYP3A4) bewirkte eine schwache Hemmung von CYP3A4 und/oder P-gp. Die AUC von Imatinibwurde um 18 % bis 39 % und die AUC von Nilotinib um 18 % bis 40 % erhöht. Es istunwahrscheinlich, dass diese Änderungen von klinischer Relevanz sind.

Die Exposition von Nilotinib in gesunden Probanden stieg auf das 3-Fache, wenn es in Kombinationmit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol gegeben wurde. Die gleichzeitige Gabe von starken

CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin oder

Telithromycin ist daher zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Ein Anstieg der Exposition von Nilotinibkann auch für mäßige CYP3A4-Hemmer erwartet werden. Für die gleichzeitige Gabe sind deshalbandere Arzneimittel zu erwägen, die CYP3A4 nicht oder nur geringfügig hemmen.

Substanzen, die die Serumkonzentration von Nilotinib senken können

Rifampicin, ein starker CYP3A4-Induktor, senkt die Cmax von Nilotinib um 64 % und vermindert die

AUC von Nilotinib um 80 %. Rifampicin und Nilotinib sollten nicht gleichzeitig angewendet werden.

Die gleichzeitige Gabe von anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z. B. Phenytoin,

Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut), wird wahrscheinlich ebenfalls die

Nilotinib-Exposition in klinisch relevantem Ausmaß vermindern. Bei Patienten, bei denen

CYP3A4-Induktoren indiziert sind, sind daher andere Therapeutika mit geringerem Potenzial zur

Enzyminduktion auszuwählen.

Die Löslichkeit von Nilotinib hängt vom pH-Wert ab, d. h., es besteht eine geringere Löslichkeit beihöheren pH-Werten. Gesunde Probanden, die einmal täglich 40 mg Esomeprazol über 5 Tageeinnahmen, zeigten zwar einen deutlich erhöhten Magen-pH-Wert, jedoch nur eine geringfügigverminderte Resorption von Nilotinib (27 % Verminderung der Cmax und 34 % Verminderung der

AUC0-∞). Bei Bedarf kann Nilotinib gleichzeitig mit Esomeprazol oder anderen

Protonenpumpenhemmern angewendet werden.

In einer Studie mit gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 400 mg Nilotinib 10 Stunden nachund 2 Stunden vor Famotidin erhalten hatten, wurde keine signifikante Änderung der Pharmakokinetikvon Nilotinib beobachtet. Folglich könnten, wenn eine gleichzeitige Anwendung von H2-Blockernnotwendig ist, diese ungefähr 10 Stunden vor und ungefähr 2 Stunden nach der Tasigna-Dosiseingenommen werden.

In der gleichen Studie führte auch die Einnahme eines Antazidums(Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid/Simeticon) 2 Stunden vor oder nach einer Einmaldosis von400 mg Nilotinib nicht zu einer Änderung der Pharmakokinetik von Nilotinib. Folglich könnte, fallsnotwendig, ein Antazidum ungefähr 2 Stunden vor oder ungefähr 2 Stunden nach der Tasigna-Dosiseingenommen werden.

Substanzen, deren systemische Konzentration durch Nilotinib beeinflusst werden kann

In vitro tritt Nilotinib als relativ starker Inhibitor von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und

UGT1A1 auf, wobei für CYP2C9 der Ki-Wert (Ki = 0,13 microMol) am niedrigsten ist.

In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie an gesunden Probanden, bei der einmalig 25 mg Warfarin, dasin hohem Maße über CYP2C9 abgebaut wird, und 800 mg Nilotinib verabreicht wurden, zeigten sichkeine Änderungen der pharmakokinetischen Parameter von Warfarin oder der Pharmakodynamik von

Warfarin, die als Prothrombinzeit (PT) und International Normalised Ratio (INR) gemessen wurden.

Es existieren keine Daten im Steady-State. Diese klinische Prüfung lässt darauf schließen, dassklinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen zwischen Nilotinib und Warfarin bis zu einer Dosisvon 25 mg Warfarin wenig wahrscheinlich sind. Aufgrund der fehlenden Daten im Steady-State wirdempfohlen, die pharmakodynamischen Marker von Warfarin (INR oder PT) nach Therapiebeginn mit

Nilotinib (mindestens während der ersten 2 Wochen) zu kontrollieren.

Bei CML-Patienten erhöhte Nilotinib, das 12 Tage lang in einer Dosierung von 400 mg zweimaltäglich verabreicht wurde, die systemische Exposition (AUC und Cmax) von oral eingenommenem

Midazolam (einem Substrat von CYP3A4) um das 2,6-Fache bzw. 2,0-Fache. Nilotinib ist einmoderater CYP3A4-Hemmer. Daher kann sich die systemische Exposition von anderen Arzneimitteln,die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. bestimmte

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer), erhöhen, wenn sie zusammen mit Nilotinib verabreicht werden. Eineentsprechende Überwachung und Dosisanpassung kann für Arzneimittel notwendig sein, die

CYP3A4-Substrate sind und eine geringe therapeutische Breite haben (einschließlich, aber nichtbegrenzt auf Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus und

Tacrolimus), wenn sie zusammen mit Nilotinib verabreicht werden.

Die Verabreichung von Nilotinib in Kombination mit denjenigen Statinen, die vorwiegend über

CYP3A4 eliminiert werden, kann das Risiko für eine Statin-induzierte Myopathie, einschließlich

Rhabdomyolyse, erhöhen.

Antiarrhythmika und andere Substanzen, die das QT-Intervall verlängern können

Bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls bereits vorliegt oder auftreten könnte, ist

Nilotinib nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden. Dies gilt unter anderem für Patienten, die

Antiarrhythmika wie Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin oder Sotalol oder sonstige

Arzneimittel einnehmen, die die QT-Zeit verlängern können, z. B. Chloroquin, Halofantrin,

Clarithromycin, Haloperidol, Methadon und Moxifloxacin (siehe Abschnitt 4.4).

Die Resorption und die Bioverfügbarkeit von Nilotinib werden gesteigert, wenn es in Verbindung mit

Nahrung aufgenommen wird. Dadurch wird eine höhere Serumkonzentration erreicht (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2). Grapefruitsaft und andere Lebensmittel, die nachweislich

CYP3A4-hemmend wirken, sind zu vermeiden.

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach

Beendigung der Behandlung mit Nilotinib eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nilotinib bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Tasigna sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn,der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Nilotinib. Wenn es während der

Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fetusaufgeklärt werden.

Beabsichtigt eine Frau, die mit Nilotinib behandelt wird, schwanger zu werden, kann ein Absetzen der

Behandlung erwogen werden, basierend auf den Kriterien der Eignung für ein Absetzen der

Behandlung, die in den Abschnitten 4.2 und 4.4 beschrieben sind. Es liegen nur begrenzte Daten zu

Schwangerschaft bei Patientinnen während des Versuchs, eine therapiefreie Remission (TFR) zuerreichen, vor. Wird während der TFR eine Schwangerschaft geplant, so muss die Patientin über diemögliche Notwendigkeit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Nilotinib während der

Schwangerschaft informiert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Nilotinib in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehendentoxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Nilotinib in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Da ein Risiko für das Neugeborene/gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauenwährend der Behandlung mit Tasigna und 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität von männlichen undweiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Tasigna hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wird dennoch empfohlen, dass Patienten, bei denen

Schwindel, Müdigkeit, Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen mit möglichen Auswirkungen aufdie Sicherheit im Straßenverkehr und beim sicheren Bedienen von Maschinen auftreten, diese

Tätigkeiten unterlassen sollten, solange die Nebenwirkungen anhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 3.422 Patienten, die in 13 klinischen Studien inden zugelassenen Indikationen mit Tasigna behandelt wurden: erwachsene Patienten, Kinder und

Jugendliche mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom positiver chronischer myeloischer

Leukämie (CML) in der chronischen Phase (5 klinische Studien mit 2.414 Patienten), erwachsene

Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver CML in der chronischen und akzelerierten Phase mit

Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib (6 klinische

Studien mit 939 Patienten) und Kinder und Jugendliche mit Philadelphia-Chromosom positiver CMLin der chronischen Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlungeinschließlich Imatinib (2 klinische Studien mit 69 Patienten). Diese gepoolten Daten entsprechen der

Exposition von 9.039,34 Patientenjahren.

Das Sicherheitsprofil von Nilotinib ist über die verschiedenen Indikationen hinweg konsistent.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 15%) aus den gepoolten Sicherheitsdaten waren:

Exanthem (26,4 %), Infektion der oberen Atemwege (einschließlich Pharyngitis, Nasopharyngitis,

Rhinitis) (24,8 %), Kopfschmerzen (21,9 %), Hyperbilirubinämie (einschließlich erhöhter

Bilirubinwerte im Blut) (18,6 %), Arthralgie (15,8 %), Fatigue (15,4 %), Übelkeit (16,8 %), Pruritus(16,7 %) und Thrombozytopenie (16,4 %).

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Meldungen nach der Markteinführung (Tabelle 3)sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgelistet. Die

Häufigkeitskategorien sind anhand der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3 Nebenwirkungen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (einschließlich Pharyngitis, Nasopharyngitis,

Rhinitis)

Häufig: Follikulitis, Bronchitis, Candidose (einschließlich Candidose im Mund),

Pneumonie, Gastroenteritis, Harnwegsinfektion

Gelegentlich: Herpes-Virus-Infektion, Analabszess, Candidose (Candida-Infektion),

Furunkel, Sepsis, subkutaner Abszess, Fußpilz

Selten: Hepatitis-B-Reaktivierung

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Hautpapillome

Selten: Mundpapillome, Paraproteinämie

Sehr häufig: Anämie, Thrombozytopenie

Häufig: Leukopenie, Leukozytose, Neutropenie, Thrombozythämie

Gelegentlich: Eosinophilie, febrile Neutropenie, Lymphopenie, Panzytopenie

Gelegentlich: Überempfindlichkeit

Sehr häufig: Wachstumsverzögerung

Häufig: Hypothyreose

Gelegentlich: Hyperthyreose

Selten: Sekundärer Hyperparathyreoidismus, Thyreoiditis

Häufig: Elektrolytstörungen (einschließlich Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie,

Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie,

Hyperphosphatämie), Diabetes mellitus, Hyperglykämie,

Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyzeridämie, verminderter

Appetit, Gicht, Hyperurikämie, Hypophosphatämie (einschließlicherniedrigter Phosphorwerte im Blut)

Gelegentlich: Dehydratation, gesteigerter Appetit, Dyslipidämie, Hypoglykämie

Selten: Appetitstörungen, Tumor-Lyse-Syndrom

Häufig: Depression, Insomnie, Angst

Gelegentlich: Amnesie, Verwirrtheitszustand, Orientierungsstörungen

Selten: Dysphorie

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Schwindelgefühl, Hypoästhesie, Parästhesien, Migräne

Gelegentlich: Zerebrovaskuläre Störung, intrakranielle/zerebrale Blutungen, ischämischer

Schlaganfall, transitorisch ischämische Attacke, zerebraler Infarkt,

Bewusstseinsverlust (einschließlich Synkopen), Tremor, Beeinträchtigungder Aufmerksamkeit, Hyperästhesie, Dysästhesie, Lethargie, periphere

Neuropathie, Restless-Legs-Syndrom, Gesichtslähmung

Selten: Stenose der Arteria basilaris, Hirnödem, Optikusneuritis

Häufig: Konjunktivitis, trockene Augen (einschließlich Xerophthalmie),

Augenreizung, Hyperämie (skleral, konjunktival, okular), verschwommenes

Sehen

Gelegentlich: Sehstörung, Bindehautblutungen, verminderte Sehschärfe, Lidödem,

Blepharitis, Photopsie, allergische Konjunktivitis, Doppeltsehen,

Augenblutungen, Augenschmerzen, Augenjucken, Augenschwellung,

Erkrankungen der Augenoberfläche, periorbitales Ödem, Photophobie

Selten: Chorioretinopathie, Papillenödem

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo, Ohrenschmerzen, Tinnitus

Gelegentlich: Vermindertes Hörvermögen (Hypoakusis)

Häufig: Angina pectoris, Arrhythmien (einschließlich atrioventrikulärer Block,

Herzflattern, ventrikuläre Extrasystolen, Tachykardie, Vorhofflimmern,

Bradykardie), Palpitationen, QT-Zeit im Elektrokardiogramm verlängert,koronare Herzkrankheit

Gelegentlich: Myokardinfarkt, Herzgeräusche, Perikarderguss, Herzinsuffizienz,diastolische Dysfunktion, Linksschenkelblock, Perikarditis

Selten: Zyanose, verminderte Ejektionsfraktion

Nicht bekannt: Ventrikuläre Dysfunktion

Häufig: Hypertonie, Hitzegefühl/Hautrötung, periphere arterielle Verschlusskrankheit

Gelegentlich: Hypertone Krise, Claudicatio intermittens, periphere arterielle Stenose,

Hämatom, Arteriosklerose, Hypotonie, Thrombose

Selten: Hämorrhagischer Schock

Sehr häufig: Husten

Häufig: Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Epistaxis, oropharyngealer Schmerz

Gelegentlich: Lungenödem, Pleuraerguss, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuraschmerzen,

Pleuritis, Halsreizung, Dysphonie, pulmonale Hypertonie, Keuchen

Selten: Pharyngolaryngeale Schmerzen

Sehr häufig: Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch, Obstipation, Diarrhö, Erbrechen

Häufig: Pankreatitis, Magenbeschwerden, aufgeblähter Bauch, Flatulenz,

Bauchschmerzen, Dyspepsie, Gastritis, gastroösophagealer Reflux,

Hämorrhoiden, Stomatitis

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, Meläna, Ulzeration im Mund,

Ösophagusschmerzen, Mundtrockenheit, Zahnsensibilität (Hyperästhesie der

Zähne), Dysgeusie, Enterokolitis, Magengeschwür, Gingivitis, Hiatushernie,

Rektalblutungen

Selten: Perforation eines Magen-Darm-Ulkus, Hämatemesis, Ösophagusulkus,ulzerierende Ösophagitis, retroperitoneale Blutungen, Subileus

Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (einschließlich erhöhter Bilirubinwerte im Blut)

Häufig: Leberfunktionsstörung

Gelegentlich: Hepatotoxizität, toxische Hepatitis, Ikterus, Cholestase, Hepatomegalie

Sehr häufig: Exanthem, Pruritus, Alopezie

Häufig: Nächtliche Schweißausbrüche, Ekzem, Urtikaria, Hyperhidrose, Kontusion,

Akne, Dermatitis (einschließlich allergische, exfoliative und akneähnliche),

Hauttrockenheit, Erythem

Gelegentlich: Exfoliatives Exanthem, Arzneimittelexanthem, Hautschmerzen, Ekchymose,

Gesichtsschwellung, Blasenbildung, dermale Zysten, Erythema nodosum,

Hyperkeratose, Petechien, Photosensitivität, Psoriasis, Hautverfärbungen,schuppende Haut, Hyperpigmentierung, Hypertrophie der Haut, Hautulkus

Selten: Erythema multiforme, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom,

Talgdrüsenhyperplasie, Hautatrophie

Sehr häufig: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten

Häufig: Muskuloskelettale Schmerzen im Brustraum, muskuloskelettale Schmerzen,

Nackenschmerzen, Muskelschwäche, Muskelspasmen, Knochenschmerzen

Gelegentlich: Muskuloskelettale Steifheit, Gelenkschwellungen, Arthritis,

Flankenschmerzen

Häufig: Pollakisurie, Dysurie

Gelegentlich: Verstärkter Harndrang, Nykturie, Chromaturie, Hämaturie,

Niereninsuffizienz, Harninkontinenz

Häufig: Erektionsstörungen, Menorrhagie

Gelegentlich: Brustschmerzen, Gynäkomastie, Anschwellen der Brustwarzen

Selten: Brustverhärtung

Sehr häufig: Fatigue, Fieber

Häufig: Schmerzen im Brustraum (einschließlich nicht-kardialer Brustschmerz),

Schmerzen, Beschwerden im Brustbereich, Unwohlsein, Asthenie undperipheres Ödem, Schüttelfrost, Influenza-ähnliches Krankheitsbild

Gelegentlich: Gesichtsödem, Stauungsödem, Gefühl der Körpertemperaturänderung(einschließlich Hitze- und Kältegefühl), lokalisierte Ödeme

Selten: Plötzlicher Herztod

Untersuchungen

Sehr häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Lipase erhöht

Häufig: Hämoglobin erniedrigt, Blutamylase erhöht, Aspartataminotransferaseerhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferaseerhöht, Blutkreatininkinase erhöht, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme,

Kreatinin erhöht, Gesamtcholesterin erhöht

Gelegentlich: Blutlaktatdehydrogenase erhöht, Blutharnstoff erhöht, freies Bilirubin im

Blut erhöht, Parathyroidhormon im Blut erhöht, Triglyzeride im Blut erhöht,

Globuline erniedrigt, Lipoprotein-Cholesterin (einschließlich Low Densityund High Density) erhöht, Troponin erhöht

Selten: Blutzucker erniedrigt, Blut-Insulin erniedrigt, Blut-Insulin erhöht,

Insulin-C-Peptid erniedrigt

Hinweis: In pädiatrischen Studien wurden nicht alle Nebenwirkungen beobachtet.

Plötzlicher Herztod

In klinischen Studien und/oder “compassionate use”-Programmen mit Tasigna wurde bei Patienten mit

CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit und

Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder signifikanten kardialen Risikofaktoren gelegentlich (0,1bis 1 %) über plötzlich aufgetretene Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungenbeobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine

Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit von Nilotinib bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis <18 Jahren) mit

Philadelphia-Chromosom positiver CML in der chronischen Phase (n=58) wurde in einer Hauptstudieüber einen Zeitraum von 60 Monaten untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Häufigkeit, Art und

Schweregrad der bei Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen stimmten im

Allgemeinen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen überein, abgesehen von

Hyperbilirubinämie/erhöhten Bilirubinwerten im Blut (Grad 3/4: 10,3 %) und Erhöhung der

Transaminasen (AST Grad 3/4: 1,7 %, ALT Grad 3/4: 12,1 %), die mit einer höheren Häufigkeit alsbei erwachsenen Patienten berichtet wurden. Bilirubin- und Lebertransaminasewerte sollten währendder Behandlung überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Wachstumsverzögerung bei pädiatrischen Patienten

In einer Studie, die bei pädiatrischen CML-Patienten durchgeführt wurde, mit einer medianen

Exposition von 51,9 Monaten bei neu diagnostizierten Patienten und 59,9 Monaten bei Patienten mit

Ph+-CML-CP mit Imatinib/Dasatinib-Resistenz oder Imatinib-Unverträglichkeit, wurde bei8 Patienten eine Wachstumsverzögerung (Kreuzen von mindestens zwei Hauptperzentilen ab

Baseline) beobachtet: 5 Patienten (8,6 %) kreuzten zwei Hauptperzentilen ab Baseline und 3 Patienten(5,2 %) kreuzten drei Hauptperzentilen ab Baseline. Ereignisse im Zusammenhang mit einer

Wachstumsverzögerung wurden bei 3 Patienten (5,2 %) berichtet. Während der Therapie mit Nilotinibwird bei pädiatrischen Patienten eine enge Überwachung des Wachstums empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden vereinzelte Berichte über vorsätzliche Überdosierung mit Nilotinib gemeldet, bei deneneine unbekannte Anzahl von Tasigna-Hartkapseln zusammen mit Alkohol und anderen Arzneimittelneingenommen wurde. Dabei traten Neutropenie, Erbrechen und Benommenheit auf. Es wurde wederüber EKG-Veränderungen, noch über Lebertoxizität berichtet und die Patienten wurdenwiederhergestellt.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient zu beobachten und angemessen supportiv zu versorgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren,

ATC-Code: L01EA03.

Nilotinib ist ein potenter Inhibitor der ABL-Tyrosinkinase-Aktivität des Onkoproteins BCR-ABL,sowohl in der Zelllinie als auch in primären Philadelphia-Chromosom positiven Leukämiezellen. Der

Wirkstoff bindet mit hoher Affinität an die ATP-Bindungsstelle, sodass es den BCR-ABL-Wildtypwirksam inhibiert und diese Aktivität auch gegen 32/33-Imatinib-resistente Mutanten von BCR-ABLbeibehält. Infolge dieser biochemischen Aktivität hemmt Nilotinib selektiv die Proliferation undinduziert die Apoptose in Zelllinien und in primären Philadelphia-Chromosom positiven

Leukämiezellen von CML-Patienten. Im CML-Mausmodell reduziert Nilotinib als oral angewendetes

Monotherapeutikum die Tumorlast und verlängert das Überleben.

Auf die Mehrheit der anderen Proteinkinasen einschließlich Src übt Nilotinib wenig bis keine Wirkungaus. Lediglich auf die PDGF-, KIT- und Ephrin-Rezeptorkinasen wirkt es ebenfalls inhibierend, undzwar in Konzentrationen, die nach oraler Gabe der humantherapeutisch empfohlenen Dosierungen bei

CML erreicht werden können (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 Kinasenprofil von Nilotinib (Phosphorylierung IC50 nM)

BCR-ABL PDGFR KIT20 69 210

Klinische Studien an neu diagnostizierten Patienten mit CML in der chronischen Phase

In einer offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie an 846 erwachsenen Patienten mitzytogenetisch bestätigter neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom positiver CML in derchronischen Phase wurde die Wirksamkeit von Nilotinib versus Imatinib untersucht. Die Diagnose laghöchstens sechs Monate zurück und die Patienten hatten zuvor außer Hydroxyharnstoff und/oder

Anagrelid keine Behandlung erhalten. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1:1randomisiert und erhielten entweder Nilotinib 300 mg zweimal täglich (n=282), Nilotinib 400 mgzweimal täglich (n=281) oder Imatinib 400 mg einmal täglich (n=283). Die Randomisierung wurdenach dem Sokal-Risiko-Score zum Zeitpunkt der Diagnose stratifiziert.

Die Baseline-Charakteristika der drei Therapiearme waren gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug47 Jahre in beiden Nilotinib-Armen und 46 Jahre im Imatinib-Arm, wobei 12,8 %, 10,0 % bzw.

12,4 % der Patienten in den Therapiearmen Nilotinib 300 mg zweimal täglich, Nilotinib 400 mgzweimal täglich bzw. Imatinib 400 mg einmal täglich 65 Jahre oder älter waren. Der Anteil dermännlichen Patienten war geringfügig höher als der Anteil der weiblichen Patienten (56,0 %, 62,3 %bzw. 55,8 % in den Nilotinib-Armen 300 mg zweimal täglich und 400 mg zweimal täglich bzw. im

Imatinib-Arm 400 mg einmal täglich). Mehr als 60 % aller Patienten waren Kaukasier und 25 %waren Asiaten.

Die primäre Datenanalyse wurde durchgeführt, sobald alle 846 Patienten 12 Monate behandelt wordenwaren (oder die Behandlung vorzeitig abgebrochen hatten). Nachfolgende Analysen reflektieren die

Daten zu dem Zeitpunkt, an dem die Patienten 24, 36, 48, 60 und 72 Monate Behandlungabgeschlossen haben (oder die Behandlung früher abgebrochen haben). Die mediane Behandlungszeitbetrug ungefähr 70 Monate in den Nilotinib-Behandlungsgruppen und 64 Monate in der

Imatinib-Gruppe. Die mediane tatsächliche Dosisintensität betrug 593 mg/Tag für Nilotinib 300 mgzweimal täglich, 772 mg/Tag für Nilotinib 400 mg zweimal täglich und 400 mg/Tag für Imatinib400 mg einmal täglich. Diese Studie ist noch nicht abgeschlossen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das gute molekulare Ansprechen (Major Molecular Response,

MMR) nach 12 Monaten. Die MMR war definiert als ≤0,1 % BCR-ABL/ABL% auf derinternationalen Skala (IS), gemessen mit RQ-PCR, was einer Log-Reduktion der BCR-ABL

Transkripte von 3 im Vergleich zu den standardisierten Ausgangswerten entspricht. Für Nilotinib300 mg zweimal täglich war die MMR-Rate nach 12 Monaten statistisch signifikant höher als für

Imatinib 400 mg einmal täglich (44,3 % versus 22,3 %, p<0,0001). Für Nilotinib 400 mg zweimaltäglich war die MMR-Rate nach 12 Monaten ebenfalls statistisch signifikant höher als für Imatinib400 mg einmal täglich (42,7 % versus 22,3 %, p<0,0001).

Die MMR-Raten nach 3, 6, 9 und 12 Monaten waren 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % und 44,3 % für

Nilotinib 300 mg zweimal täglich, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % und 42,7 % für Nilotinib 400 mg zweimaltäglich und 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % und 22,3 % für Imatinib 400 mg einmal täglich.

Die MMR-Raten nach 12, 24, 36, 48, 60 und 72 Monaten sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 MMR-Rate

Nilotinib Nilotinib Imatinib300 mg zweimal 400 mg zweimal täglich 400 mg einmal täglichtäglich n=281 n=283n=282 (%) (%)(%)

MMR nach12 Monaten

Ansprechen (95%-KI) 44,31 (38,4; 50,3) 42,71 (36,8; 48,7) 22,3 (17,6; 27,6)

MMR nach24 Monaten

Ansprechen (95%-KI) 61,71 (55,8; 67,4) 59,11 (53,1; 64,9) 37,5 (31,8; 43,4)

MMR nach36 Monaten2

Ansprechen (95%-KI) 58,51 (52,5; 64,3) 57,31 (51,3; 63,2) 38,5 (32,8; 44,5)

MMR nach48 Monaten3

Ansprechen (95%-KI) 59,91 (54,0; 65,7) 55,2 (49,1; 61,1) 43,8 (38,0; 49,8)

MMR nach60 Monaten4

Ansprechen (95%-KI) 62,8 (56,8; 68,4) 61,2 (55,2; 66,9) 49,1 (43,2; 55,1)

MMR nach72 Monaten5

Ansprechen (95%-KI) 52,5 (46,5; 58,4) 57,7 (51,6; 63,5) 41,7 (35,9; 47,7)1 Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)-Test p-Wert für die Ansprechrate (versus Imatinib 400 mg) <0,00012 Nur Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt eine MMR erreicht hatten, sind als Responder für diesen

Zeitpunkt eingeschlossen. Insgesamt 199 (35,2 %) aller Patienten (87 im Behandlungsarm mit zweimaltäglich 300 mg Nilotinib und 112 im Behandlungsarm mit Imatinib) konnten nach 36 Monaten wegenfehlender/nicht auswertbarer PCR-Messungen (n=17), atypischer Transkripte zum Ausgangswert (n=7)oder Abbruch der Therapie vor dem Zeitpunkt 36 Monate (n=175) nicht evaluiert werden.3 Nur Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt eine MMR erreicht hatten, sind als Responder für diesen

Zeitpunkt eingeschlossen. Insgesamt 305 (36,1 %) aller Patienten (98 im Behandlungsarm mit zweimaltäglich 300 mg Nilotinib, 88 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 119 im

Behandlungsarm mit Imatinib) konnten nach 48 Monaten wegen fehlender/nicht auswertbarer

PCR-Messungen (n=18), atypischer Transkripte zum Ausgangswert (n=8) oder Abbruch der Therapievor dem Zeitpunkt 48 Monate (n=279) nicht evaluiert werden.4 Nur Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt eine MMR erreicht hatten, sind als Responder für diesen

Zeitpunkt eingeschlossen. Insgesamt 322 (38,1 %) aller Patienten (99 im Behandlungsarm mit zweimaltäglich 300 mg Nilotinib, 93 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 130 im

Behandlungsarm mit Imatinib) konnten nach 60 Monaten wegen fehlender/nicht auswertbarer

PCR-Messungen (n=9), atypischer Transkripte zum Ausgangswert (n=8) oder Abbruch der Therapievor dem Zeitpunkt 60 Monate (n=305) nicht evaluiert werden.5 Nur Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt eine MMR erreicht hatten, sind als Responder für diesen

Zeitpunkt eingeschlossen. Insgesamt 395 (46,7 %) aller Patienten (130 im Behandlungsarm mit zweimaltäglich 300 mg Nilotinib, 110 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 155 im

Behandlungsarm mit Imatinib) konnten nach 72 Monaten wegen fehlender/nicht auswertbarer

PCR-Messungen (n=25), atypischer Transkripte zum Ausgangswert (n=8) oder Abbruch der Therapievor dem Zeitpunkt 72 Monate (n=362) nicht evaluiert werden.

MMR-Raten zu unterschiedlichen Zeitpunkten (einschließlich Patienten, die als Responder zudiesem Zeitpunkt oder davor eine MMR erreicht hatten) sind als kumulative Inzidenz der MMRaufgeführt (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1 Kumulative Inzidenz der MMR100 Nilotinib 300 mg zweimal täglich (n = 282)

N ilotinib 400 mg zweimal täglich (n = 281)

Imatinib 400 mg einmal täglich (n = 283)

Nach 4 Jahren Nach 5 Jahren Nach 6 Jahren80 Nach 2 Jahren Nach 3 Jahren 79%; p < 0,000176%; p < 0,0001 77%; p < 0,000173%; p < 0,000171%; p < 0,0001 77%; p < 0,000170 77%; p < 0,000173%; p < 0,0001

Nach 1 Jahr 70%; p < 0,000155%; p < 0,0001 61%; 61%60%p < 0,000151%;50 56%p < 0,0001 53%44%27%0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Monate seit Randomisierung

Für alle sokalen Risikogruppen blieben zu allen Zeitpunkten die MMR-Raten in den beiden

Nilotinib-Gruppen im Vergleich zur Imatinib-Gruppe konsistent höher.

In einer retrospektiven Analyse erreichten nach einer 3-monatigen Behandlung 91 % (234/258) der

Patienten unter Nilotinib 300 mg zweimal täglich BCR-ABL-Werte von ≤10 % verglichen mit 67 %(176/264) der Patienten unter Imatinib 400 mg einmal täglich. Patienten mit BCR-ABL-Werten von≤10 % zeigen nach einer 3-monatigen Behandlung ein höheres Gesamtüberleben nach 72 Monatenverglichen mit denen, die nicht diese molekulare Ansprechrate erreichten (94,5 % versus 77,1 %[p=0,0005]).

Basierend auf der Kaplan-Meier-Analyse der Zeit bis zur ersten MMR war die Wahrscheinlichkeit fürdas Erreichen einer MMR zu verschiedenen Zeitpunkten für Nilotinib 300 mg und 400 mg zweimaltäglich höher als für Imatinib 400 mg einmal täglich (HR=2,17 und stratifizierter Log-Rank p<0,0001zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib 400 mg einmal täglich, HR=1,88 undstratifizierter Log-Rank p<0,0001 zwischen Nilotinib 400 mg zweimal täglich und Imatinib 400 mgeinmal täglich).

Der Anteil der Patienten, die ein molekulares Ansprechen von ≤0,01 % und ≤0,0032 % nach IS zuunterschiedlichen Zeitpunkten hatten, ist in Tabelle 6 dargestellt. Der Anteil der Patienten, die einmolekulares Ansprechen von ≤0,01 % und ≤0,0032 % nach IS nach unterschiedlichen Zeitpunktenhatten, ist in den Abbildungen 2 und 3 dargestellt. Molekulares Ansprechen von ≤0,01 % und≤0,0032 % nach IS entspricht einer ≥4-Log-Reduktion bzw. einer ≥4,5-Log-Reduktion des

BCR-ABL-Transkripts von einem standardisierten Ausgangswert.

Kumulative Inzidenz der MMR, %

Tabelle 6 Anteil der Patienten mit einem molekularen Ansprechen von ≤0,01 %(4-Log-Reduktion) und ≤0,0032% (4,5-Log-Reduktion)

Nilotinib Nilotinib Imatinib300 mg zweimal täglich 400 mg zweimal täglich 400 mg einmal täglichn=282 n=281 n=283(%) (%) (%)≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032%

Nach 11,7 4,3 8,5 4,6 3,9 0,412 Monaten

Nach 24,5 12,4 22,1 7,8 10,2 2,824 Monaten

Nach 29,4 13,8 23,8 12,1 14,1 8,136 Monaten

Nach 33,0 16,3 29,9 17,1 19,8 10,248 Monaten

Nach 47,9 32,3 43,4 29,5 31,1 19,860 Monaten

Nach 44,3 31,2 45,2 28,8 27,2 18,072 Monaten

Abbildung 2 Kumulative Inzidenz eines molekularen Ansprechens von ≤0,01 %(4-Log-Reduktion)100 Nilotinib 300 mg zweimal täglich (n = 282)

Nilotinib 400 mg zweimal täglich (n = 281)90 Imatinib 400 mg einmal täglich(n = 283)

Nach 6 Jahren

Nach 5 Jahren70 67%; p < 0,0001

Nach 4 Jahren 66%; p < 0,000160 Nach 3 Jahren 65%; p < 0,000156%; p < 0,0001 63%;50%; p < 0,000 1 p < 0,000150 Nach 2 Jahren

Nach 1 Jahr50%; p < 0,000140 39%; p < 0,0001 44%;20%; p < 0,0001 43%p < 0,0001 42%15%; p = 0,0004 33%; 32%p < 0,000120 26%18%0 6%0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Monate seit Randomisierung

Kumulative Inzidenz eines molekularen

Ansprechens MR4(BCR-ABL ≤0,01% auf der internationalen Skala) %

Abbildung 3 Kumulative Inzidenz eines molekularen Ansprechens von ≤0,0032 %(4,5-Log-Reduktion)100 Nilotinib 300 mg zweimal täglich (n = 282)

Nilotinib 400 mg zweimal täglich (n = 281)90 Imatinib 400 mg einmal täglich (n = 283)

Nach 6 Jahren

Nach 5 Jahren60 56%; p < 0,000154%; p < 0,0001

Nach 4 Jahren55%; p < 0,000140%; p < 0,0001

Nach 3 Jahren 52%;40 p < 0,0001

Nach 2 Jahren32%; p < 0,0001

Nach 1 Jahr30 37%;25%; p < 0,0001 33%11%; p < 0,0001 p = 0,0002 31%20 7%; p < 0,0001 28%;p = 0,0003 23%1% 19%;p = 0,000610 15%9%0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Monate seit Randomisierung

Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen der Dauer der ersten MMR beträgt der Anteil an Patienten,die 72 Monate lang ein Ansprechen beibehalten haben, von den Patienten, die eine MMR erreichthaben, 92,5 % (95%-KI: 88,6 - 96,4 %) in der Behandlungsgruppe mit zweimal täglich 300 mg

Nilotinib, 92,2 % (95%-KI: 88,5 - 95,9 %) in der Gruppe mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und88,0 % (95%-KI: 83,0 - 93,1 %) in der Gruppe mit einmal täglich 400 mg Imatinib.

Die komplette zytogenetische Remission (CCyR) war definiert als 0 % Ph-positiver Metaphasen im

Knochenmark auf Basis von wenigstens 20 beurteilten Metaphasen. Die beste CCyR-Rate nach12 Monaten (dazu zählten Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine CCyRerreicht hatten) war für Nilotinib 300 mg und 400 mg zweimal täglich statistisch höher im Vergleichmit Imatinib 400 mg einmal täglich (siehe Tabelle 7).

CCyR-Raten nach 24 Monaten (einschließlich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oderdavor eine CCyR erreicht hatten) waren sowohl in der Behandlungsgruppe mit zweimal täglich300 mg Nilotinib, als auch in der Gruppe mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib statistisch höher, als inder Gruppe mit einmal täglich 400 mg Imatinib.

Kumulative Inzidenz eines molekularen Ansprechens

MR4,5(BCR-ABL ≤0,0032% auf der internationalen Skala) %

Tabelle 7 Beste CCyR-Rate

Nilotinib Nilotinib Imatinib300 mg zweimal 400 mg zweimal 400 mg einmaltäglich täglich täglichn=282 n=281 n=283(%) (%) (%)

Nach 12 Monaten

Ansprechen (95%-KI) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6; 82,6) 65,0 (59,2; 70,6)

Kein Ansprechen 19,9 22,1 35,0

CMH-Test p-Wert für <0,0001 0,0005

Ansprechrate (versus Imatinib400 mg einmal täglich)

Nach 24 Monaten

Ansprechen (95%-KI) 86,9 (82,4; 90,6) 84,7 (79,9; 88,7) 77,0 (77,1; 81,8)

Kein Ansprechen 13,1 15,3 23,0

CMH-Test p-Wert für 0,0018 0,0160

Ansprechrate (versus Imatinib400 mg einmal täglich)

Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patienten, die 72 Monate lang ein

Ansprechen beibehielten, von den Patienten, die eine CCyR erreicht haben, 99,1 % (95%-KI:

97,9 - 100 %) in der Behandlungsgruppe mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 98,7 % (95%-KI:

97,1 - 100 %) in der Gruppe mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 97,0 % (95%-KI:

94,7 - 99,4 %) in der Gruppe mit einmal täglich 400 mg Imatinib.

Eine Progression in die akzelerierte Phase (AP) bzw. Blastenkrise (BK) während der Behandlung istdefiniert als die Zeit vom Tag der Randomisierung bis zur ersten dokumentierten

Krankheitsprogression in die akzelerierte Phase bzw. in die Blastenkrise oder bis zum CML-bedingten

Tod. Bei insgesamt 17 Patienten wurde während der Behandlung eine Progression in die akzelerierte

Phase bzw. Blastenkrise beobachtet: 2 Patienten unter Nilotinib 300 mg zweimal täglich, 3 Patientenunter Nilotinib 400 mg zweimal täglich und 12 Patienten unter Imatinib 400 mg einmal täglich. Diegeschätzten Raten von Patienten, welche nach 72 Monaten keine Progression in die akzelerierte Phasebzw. Blastenkrise hatten, betrugen 99,3 %, 98,7 % bzw. 95,2 % (HR=0,1599 und stratifizierter

Log-Rank p=0,0059 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib einmal täglich,

HR=0,2457 und stratifizierter Log-Rank p=0,0185 zwischen Nilotinib 400 mg zweimal täglich und

Imatinib einmal täglich). Es wurden seit der 2-Jahres-Analyse keine neuen Fälle von Progressionen zu

AP/BK berichtet.

Schließt man klonale Evolution als Kriterium für eine Progression ein, hatten bis zum Stichtag25 Patienten während der Behandlung eine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise (3in der Gruppe mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 5 im Behandlungsarm mit zweimal täglich400 mg Nilotinib und 17 in der Gruppe mit einmal täglich 400 mg Imatinib). Die geschätzten Ratenvon Patienten, die nach 72 Monaten keine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrisehatten (einschließlich klonaler Evolution), betrug 98,7 %, 97,9 % bzw. 93,2 % (HR=0,1626 undstratifizierter Log-Rank p=0,0009 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib einmaltäglich, HR=0,2848 und stratifizierter Log-Rank p=0,0085 zwischen Nilotinib 400 mg zweimal täglichund Imatinib einmal täglich).

Insgesamt 55 Patienten verstarben während der Behandlung oder während der Beobachtungsphasenach Absetzen der Therapie (21 in der Behandlungsgruppe mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 11im Studienarm mit zweimal täglich 400 mg Nilotinib und 23 in der Gruppe mit einmal täglich 400 mg

Imatinib). Sechsundzwanzig (26) dieser 55 Todesfälle ließen sich auf CML zurückführen (6 in der

Gruppe mit zweimal täglich 300 mg Nilotinib, 4 im Behandlungsarm mit zweimal täglich 400 mg

Nilotinib und 16 in der Imatinib-Gruppe mit einmal täglich 400 mg). Die geschätzten Raten vonüberlebenden Patienten nach 72 Monaten betrugen 91,6 %, 95,8 % bzw. 91,4 % (HR=0,8934 undstratifizierter Log-Rank p=0,7085 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib,

HR=0,4632 und stratifizierter Log-Rank p=0,0314 zwischen Nilotinib 400 mg zweimal täglich und

Imatinib). Berücksichtigt man nur CML-bedingte Todesfälle als Ereignisse, so betrugen diegeschätzten Raten für das Gesamtüberleben nach 72 Monaten 97,7 %, 98,5 % bzw. 93,9 %(HR=0,3694 und stratifizierter Log-Rank p=0,0302 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und

Imatinib, HR=0,2433 und stratifizierter Log-Rank p=0,0061 zwischen Nilotinib 400 mg zweimaltäglich und Imatinib).

Klinische Studien zu CML mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit in der chronischen undakzelerierten Phase

In einer nicht verblindeten, unkontrollierten, multizentrischen Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeitvon Nilotinib bei erwachsenen Patienten mit CML und Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeituntersucht (in getrennten Studienarmen für chronische und akzelerierte Phase). Die

Wirksamkeitsdaten stammen von 321 teilnehmenden Patienten in der chronischen und 137 in derakzelerierten Phase. Die mediane Behandlungsdauer betrug 561 Tage für Patienten in der chronischen

Phase bzw. 264 Tage für Patienten in der akzelerierten Phase (siehe Tabelle 8). Tasigna wurdedauerhaft eingenommen (zweimal täglich 2 Stunden nach einer Mahlzeit und ohne Nahrungsaufnahmein der darauf folgenden Stunde), bis Anzeichen von unzureichendem Ansprechen oder

Krankheitsprogression auftraten. Die Dosis betrug 400 mg zweimal täglich und eine Erhöhung der

Dosierung auf 600 mg zweimal täglich war zulässig.

Tabelle 8 Dauer der Nilotinib-Exposition

Chronische Phase Akzelerierte Phasen=321 n=137

Mediane Behandlungsdauer in Tagen 561 264(25.-75. Perzentil) (196 - 852) (115 - 595)

Eine Resistenz gegen Imatinib lag vor, wenn keine komplette hämatologische Remission (nach3 Monaten), keine zytogenetische Remission (nach 6 Monaten) oder keine gute zytogenetische

Remission (nach 12 Monaten) vorlag, oder bei Progression der Erkrankung nach vorhergehenderzytogenetischer oder hämatologischer Remission. Imatinib-Unverträglichkeit lag bei Patienten vor, diedie Imatinib-Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen hatten und zum Zeitpunkt der

Aufnahme in die Studie keine gute zytogenetische Remission zeigten.

Insgesamt lag bei 73 % der Patienten Imatinib-Resistenz vor, bei 27 % Imatinib-Unverträglichkeit.

Die Mehrheit der Patienten hatte bereits eine lange Vorgeschichte von CML, einschließlichweitreichender Vorbehandlung mit sonstigen Antineoplastika wie Imatinib sowie Hydroxyharnstoff,

Interferon und zum Teil sogar erfolglosen Knochenmarktransplantationen (Tabelle 9). Die höchstemediane vorherige Imatinib-Dosierung betrug 600 mg/Tag. Die höchste vorherige Imatinib-Dosierungwar 600 mg/Tag bei 74 % aller Patienten; 40 % hatten Imatinib-Dosierungen von 800 mg/Tagerhalten.

Tabelle 9 Merkmale der CML-Vorgeschichte

Chronische Phase Akzelerierte Phase(n=321) (n=137)*

Mediane Zeit seit Erstdiagnose in 58 71

Monaten (5 - 275) (2 - 298)(Bereich)

Imatinib

Resistenz 226 (70 %) 109 (80 %)

Unverträglichkeit ohne MCyR 95 (30 %) 27 (20 %)

Mediane Dauer der Imatinib-Therapie in 975 857

Tagen (519 - 1.488) (424 - 1.497)(25. - 75. Perzentil)

Vorbehandlung mit Hydroxyharnstoff 83 % 91 %

Vorbehandlung mit Interferon 58 % 50 %

Vorbehandlung mit 7 % 8 %

Knochenmarktransplantation

* Fehlende Information über den Imatinib-Resistenz/Intoleranz-Status eines Patienten.

Als primärer Endpunkt bei den CP-Patienten galt die gute zytogenetische Remission (MCyR: majorcytogenetic response), definiert als Elimination (CCyR: complete cytogenetic response) odersignifikante Reduktion der Ph-positiven Metaphasen <35 % (partielle zytogenetische Remission) der

Ph-positiven hämatopoetischen Zellen. Die komplette hämatologische Remission (CHR: completehaematological response) bei den CP-Patienten wurde als sekundärer Endpunkt betrachtet. Derprimäre Endpunkt bei den AP-Patienten war das gesicherte hämatologische Gesamt-Ansprechen (HR:

haematological response), definiert als entweder komplette hämatologische Remission, keine

Anzeichen von Leukämie oder Rückkehr in die chronische Phase.

Chronische Phase

Die MCyR-Rate bei den 321 CP-Patienten betrug 51 %. Die meisten dieser Patienten erreichtenschnell eine MCyR innerhalb von 3 Monaten (Median 2,8 Monate) nach Beginn der

Nilotinib-Therapie und sprechen nachhaltig darauf an. Die mediane Zeit, um eine CCyR zu erreichen,betrug etwas über 3 Monate (Median 3,4 Monate). Bei 77 % (95%-KI: 70 % - 84 %) der Patienten, dieeine MCyR erreichten, bestand das Ansprechen auch noch nach 24 Monaten. Die mediane Dauer der

MCyR wurde noch nicht erreicht. Bei 85 % (95%-KI: 78 % - 93 %) der Patienten, die eine CCyRerreichten, bestand das Ansprechen auch noch nach 24 Monaten. Die mediane Dauer der CCyR wurdenoch nicht erreicht. Patienten mit einer CHR zu Studienbeginn erreichten schneller eine MCyR(1,9 Monate versus 2,8 Monate). Von den CP-Patienten ohne CHR zu Studienbeginn erreichten 70 %eine CHR, in einer medianen Zeit von 1 Monat. Im Median betrug die CHR 32,8 Monate. Diegeschätzte 24-Monats-Gesamtüberlebensrate betrug bei CML-CP-Patienten 87 %.

Der Anteil der 137 AP-Patienten mit gesicherter Gesamt-HR betrug 50 %. Die meisten dieser

Patienten erreichten die HR unter Nilotinib rasch (Median 1,0 Monate) und nachhaltig (der Mediander bestätigten HR betrug 24,2 Monate). Bei 53 % (95%-KI: 39 % - 67 %) der Patienten, die eine HRerreichten, bestand das Ansprechen auch noch nach 24 Monaten. Eine MCyR wurde in 30 % der Fälleerreicht, in einer medianen Dauer von 2,8 Monaten. Bei 63 % (95%-KI: 45 % - 80 %) der Patienten,die eine MCyR erreichten, bestand das Ansprechen auch noch nach 24 Monaten. Die mediane Dauerder MCyR betrug 32,7 Monate. Die geschätzte 24-Monats-Gesamtüberlebensrate betrug bei

CML-AP-Patienten 70 %.

Die Ansprechraten der beiden Therapiearme sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10 Ansprechraten bei CML(Bestes Chronische Phase Akzelerierte Phase

Ansprechen)

Unverträg Resistenz Gesamt Unverträ Resistenz Gesamt*

- lichkeit (n=226) (n=321) g-lichkeit (n=109) (n=137)(n=95) (n=27)

Hämatologische Remission (%)

Gesamt (95%-KI) - - - 48 51 50

Komplett 87 65 701 (29 - 58) (42 - 61) (42 - 59)k. Anz. Leuk. (74 - 94) (56 - 72) (63 - 76) 37 28 30

Rückkehr in CP - - - 7 10 9

- - 4 13 11

Zytogenetische Remission (%)

Gut (95%-KI) 57 49 51 (46 - 57) 33 29 30

Komplett (46 - 67) (42 - 56) 37 (17 - 54) (21 - 39) (22 - 38)

Partiell 41 35 15 22 19 2016 14 11 10 10k. Anz. Leuk. = keine Anzeichen von Leukämie/medulläres Ansprechen1 114 CP-Patienten wiesen bereits bei Studienbeginn eine CHR auf und konnten daher nicht für einekomplette hämatologische Remission ausgewertet werden.

* Fehlende Information über den Imatinib-Resistenz/Intoleranz-Status eines Patienten.

Wirksamkeitsdaten zu Patienten mit CML-BC liegen noch nicht vor. Die Phase-II-Studie umfassteauch separate Behandlungsarme zur Untersuchung von Tasigna bei einer Gruppe von CP- und

AP-Patienten, die umfassend mit unterschiedlichen Therapien vorbehandelt waren, darunter

Tyrosinkinase-Inhibitoren zusätzlich zu Imatinib. Von diesen Patienten lag bei 30/36 (83 %) eine

Resistenz vor, keine Unverträglichkeit. Bei den 22 CP-Patienten, die in die Beurteilung der

Wirksamkeit einbezogen wurden, bewirkte Nilotinib eine MCyR-Rate von 32 % und eine CHR-Ratevon 50 %. Bei den 11 AP-Patienten, die für die Wirksamkeitsbeurteilung betrachtet wurden, führte die

Therapie zu einer Gesamt-HR-Rate von 36 %.

Nach Versagen von Imatinib wurden bei 42 % der darauf untersuchten CP- und 54 % der

AP-Patienten insgesamt 24 verschiedene BCR-ABL-Mutationen nachgewiesen. Tasigna erwies sichbei Patienten mit mehreren Imatinib-resistenten BCR-ABL-Mutationen als wirksam, ausgenommen

T315I.

Absetzen der Behandlung bei erwachsenen Ph+-CML-Patienten in der chronischen Phase, die mit

Nilotinib als Erstlinientherapie behandelt wurden und die eine anhaltende tiefe molekulare Remissionerreicht haben

In eine unverblindete, einarmige Studie wurden 215 erwachsene Patienten mit Ph+-CML in derchronischen Phase aufgenommen, die über ≥2 Jahre eine Erstlinientherapie mit Nilotinib erhalten undeine MR4,5 erreicht hatten (gemessen mit dem MolecularMD MRDx BCR-ABL-Test). Im Rahmender Studie haben die Patienten die Behandlung mit Nilotinib über weitere 52 Wochen fortgesetzt(Nilotinib-Konsolidierungsphase). 190 von 215 Patienten (88,4 %) traten in die Phase einer TFR ein,nachdem sie während der Konsolidierungsphase eine anhaltende tiefe molekulare Remission gemäß

Definition durch folgende Kriterien erreicht hatten:

- bei den 4 letzten vierteljährlichen Untersuchungen (alle 12 Wochen) wurde ein Ansprechen vonmindestens MR4,0 festgestellt (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS), das über ein Jahr erhalten blieb,

- bei der letzten Untersuchung wurde eine MR4,5 festgestellt (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS),

- zwischen MR4,0 und MR4,5 liegen höchstens zwei Untersuchungen(0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS).

Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die sich 48 Wochen nach Beginn der

TFR-Phase in MMR befanden (unter Berücksichtigung aller Patienten, bei denen aufgrund des

Nichtansprechens eine Wiederaufnahme der Behandlung erforderlich war).

Tabelle 11 Therapiefreie Remission nach Behandlung mit Nilotinib als Erstlinientherapie

Patienten, die in die TFR-Phase 190eintraten

Wochen nach Beginn der 48 Wochen 264 Wochen

TFR-Phase

Patienten, die durchgehend eine 98 (51,6 %, [95%-KI: 79[2] (41,6 %, [95%-KI:

MMR oder ein besseres Ansprechen 44,2; 58,9]) 34,5; 48,9])zeigten

Patienten, die die TFR-Phase abbrachen 93[1] 109aufgrund eines Verlustes der MMR 88 (46,3 %) 94 (49,5 %)aus einem anderen Grund 5 15

Patienten, die die Behandlung nach 86 91

Verlust der MMR wieder aufgenommenhaben

Wiedererlangung der MMR 85 (98,8 %) 90 (98,9 %)

Wiedererlangung einer MR4,5 76 (88,4 %) 84 (92,3 %)[1] Ein Patient verlor bis Woche 48 nicht die MMR, sondern beendete die TFR-Phase.

[2] Bei 2 Patienten war die PCR-Messung in Woche 264 nicht verfügbar, daher wurde deren

Ansprechen bei der Datenanalyse am Stichtag für Woche 264 nicht berücksichtigt.

Die Zeit, nach der 50 % aller behandelten Patienten wieder eine MMR und eine MR4,5 erreichten,betrug 7 bzw. 12,9 Wochen. Die kumulative Rate der wiedererlangten MMR nach 24 Wochen nach

Wiederaufnahme der Behandlung betrug 97,8 % (89/91 Patienten) und die kumulative Rate derwiedererlangten MR4,5 nach 48 Wochen betrug 91,2 % (83/91 Patienten).

Das mittels der Kaplan-Meier-Methode geschätzte mediane therapiefreie Überleben (treatment-freesurvival, TFS) betrug 120,1 Wochen (95%-KI: 36,9; nicht abschätzbar [NA]) (Abbildung 4); bei91 von 190 Patienten (47,9 %) ist kein TFS-Ereignis eingetreten.

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Schätzung des therapiefreien Überlebens nach Beginn der TFR(Gesamtpopulation [Full Analysis Set])20 Patienten Ereignisse Zensierungen190 99 9110 Zensierte Beobachtungen0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 3120 4

Zeit ab TFR (Wochen)

Patienten unter Risiko: Ereignisse190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99

Therapiefreies Überleben (%)

Absetzen der Behandlung bei erwachsenen CML-Patienten in der chronischen Phase, die nach einervorherigen Therapie mit Imatinib unter der Behandlung mit Nilotinib eine anhaltende tiefe molekulare

Remission erreicht haben

In eine unverblindete, einarmige Studie wurden 163 erwachsene Patienten mit Ph+-CML in derchronischen Phase aufgenommen, die über ≥ 3 Jahre Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) eingenommenhatten (Imatinib als erste TKI-Therapie über einen Zeitraum von mehr als 4 Wochen, ohne dass unter

Imatinib zum Zeitpunkt der Umstellung auf Nilotinib ein dokumentierte MR4,5 erreicht wurde;anschließend erfolgte eine Umstellung auf eine mindestens zweijährige Behandlung mit Nilotinib) unddie unter der Behandlung mit Nilotinib eine MR4,5 erreicht hatten (gemessen mit dem MolecularMD

MRDx BCR-ABL-Test). Im Rahmen der Studie haben die Patienten die Behandlung mit Nilotinibüber weitere 52 Wochen fortgesetzt (Nilotinib-Konsolidierungsphase). 126 von 163 Patienten(77,3 %) traten in die TFR-Phase ein, nachdem sie während der Konsolidierungsphase eine anhaltendetiefe molekulare Remission gemäß Definition durch folgendes Kriterium erreicht hatten:

- Die 4 letzten vierteljährlichen Untersuchungen (alle 12 Wochen) zeigten keinen bestätigten

Verlust einer MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) über den Zeitraum eines Jahres.

Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten ohne bestätigten Verlust einer MR4 oder

Verlust einer MMR innerhalb von 48 Wochen nach dem Absetzen der Therapie.

Tabelle 12 Therapiefreie Remission nach Behandlung mit Nilotinib im Anschluss an einevorherige Imatinib-Therapie

Patienten, die in die TFR-Phase 126eintraten

Wochen nach Beginn der 48 Wochen 264 Wochen

TFR-Phase

Patienten, die durchgehend eine 73 (57,9 %, [95%-KI: 54 (42,9 % [54/126,

MMR zeigten, keinen bestätigten 48,8; 66,7]) 95%-KI: 34,1; 52,0])

Verlust einer MR4,0 aufwiesen undbei denen es zu keiner

Wiederaufnahme der Behandlungmit Nilotinib kam

Patienten, die die TFR-Phase abbrachen 53 74[1]aufgrund eines bestätigten Verlustes 53 (42,1 %) 61 (82,4 %)einer MR4,0 oder eines Verlustesder MMRaus einem anderen Grund 0 13

Patienten, die die Behandlung nach 51 59

Verlust der MMR oder einembestätigten Verlust einer MR4,0 wiederaufgenommen haben

Wiedererlangung einer MR4,0 48 (94,1 %) 56 (94,9 %)

Wiedererlangung einer MR4,5 47 (92,2 %) 54 (91,5 %)[1] 2 Patienten wiesen in Woche 264 eine MMR auf (PCR-Messung), sind jedoch später aus der

Studie ausgeschieden und es erfolgte keine weitere PCR-Messung.

Die mittels der Kaplan-Meier-Methode geschätzte mediane Zeit unter der Behandlung mit Nilotinibbis zum Wiedererlangen einer MR4 und MR4,5 betrug 11,1 Wochen (95%-KI: 8,1; 12,1) bzw.

13,1 Wochen (95%-KI: 12,0; 15,9). Die kumulative Rate der wiedererlangten MR4 und MR4,5 nach48 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung betrug 94,9 % (56/59 Patienten) bzw. 91,5 %(54/59 Patienten).

Das mittels der Kaplan-Meier-Methode geschätzte mediane therapiefreie Überleben (treatment-freesurvival, TFS) betrug 224 Wochen (95%-KI: 39,9; nicht abschätzbar [NA]) (Abbildung 5); bei 63 von126 Patienten (50,0 %) ist kein TFS-Ereignis eingetreten.

Abbildung 5 Kaplan-Meier-Schätzung des therapiefreien Überlebens nach Beginn der TFR(Gesamtpopulation [Full Analysis Set])

Patienten Ereignisse Zensierungen126 63 6310 Zensierte Beobachtungen0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312

Zeit ab TFR (Wochen)

Patienten unter Risiko: Ereignisse126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52

In der mit Nilotinib durchgeführten pädiatrischen Hauptstudie wurden insgesamt 58 Patienten im Altervon 2 bis <18 Jahren (25 Patienten mit neu diagnostizierter Ph+-CML in der chronischen Phase und33 Patienten mit Ph+-CML in der chronischen Phase mit einer Imatinib/Dasatinib-Resistenz oder einer

Imatinib-Unverträglichkeit) mit Nilotinib in einer Dosierung von 230 mg/m2 zweimal täglich,gerundet auf die nächste 50-mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg), behandelt.

Die wichtigsten Studiendaten sind in Tabelle 13 zusammengefasst.

Therapiefreies Überleben (%)

Tabelle 13 Zusammenfassung der Daten der pädiatrischen Hauptstudie mit Nilotinib

Neu diagnostizierte Ph+-CML-CP mit Resistenz

Ph+-CML-CP oder Unverträglichkeit(n=25) (n=33)

Mediane Behandlungszeit in 51,9 (1,4 - 61,2) 60,5 (0,7 - 63,5)

Monaten, (Bereich)

Mediane (Bereich) tatsächlich 377,0 (149 - 468) 436,9 (196 - 493)angewendete Dosisstärke(mg/m2/Tag)

Relative Dosisstärke (%) im

Vergleich zur geplanten Dosisvon 230 mg/m2 zweimaltäglich

Median (Bereich) 82,0 (32 - 102) 95,0 (43 - 107)

Anzahl der Patienten mit 12 (48,0 %) 19 (57,6 %)>90 %

MMR (BCR-ABL/ABL 60 %, (38,7; 78,9) 48,5 %, (30,8; 66,5)≤0.1 % IS) für 12 Zyklen,(95%-KI)

MMR bis Zyklus 12, (95%-KI) 64,0 %, (42,5; 82,0) 57,6 %, (39,2; 74,5)

MMR bis Zyklus 66, (95%-KI) 76,0 %, (54,9; 90,6) 60,6 %, (42,1; 77,1)

Mediane Zeit bis MMR in 5,56 (5,52; 10,84) 2,79 (0,03; 5,75)

Monaten (95%-KI)

Anzahl der Patienten (%), die 14 (56,0 %) 9 (27,3 %)eine MR4,0 (BCR-ABL/ABL≤0.01% IS) bis Zyklus 66erreichten

Anzahl der Patienten (%), die 11 (44,0 %) 4 (12,1 %)eine MR4,5 (BCR-ABL/ABL≤0.0032% IS) bis Zyklus 66erreichten

Bestätigter Verlust der MMR 3 von 19 Keiner von 20bei Patienten, die eine MMRerreicht hatten

Auftretende Mutation während Keine Keineder Behandlung

Krankheitsprogression während 1 Patient entsprach 1 Patient hatte nachder Behandlung vorübergehend der fachlichen 10,1 Monaten Behandlung eine

Definition für eine Progression Progression zu AP/BKzu AP/BK*

Gesamtüberleben

Anzahl der Ereignisse 0 0

Tod während der 3 (12 %) 1 (3 %)

Tod während der Nicht abschätzbar Nicht abschätzbar

Nachbeobachtungzeitdes Überlebens

* Aufgrund einer erhöhten Zahl an Basophilen erfüllte ein Patient vorübergehend die Kriterien einer

Krankheitsprogression zu AP/BC, einen Monat nach dem Therapiestart von Nilotinib (davon 13 Tage

Therapieunterbrechung während dem ersten Zyklus). Der Patient verblieb in der Studie, erreichteerneut eine CP und zeigte nach 6 Zyklen der Behandlung mit Nilotinib eine CHR sowie CCyR.

Die Spitzenkonzentration von Nilotinib wird 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die

Resorptionsrate von Nilotinib nach oraler Gabe betrug rund 30 %. Die absolute Bioverfügbarkeit von

Nilotinib wurde nicht bestimmt. Verglichen mit einer oralen Trinklösung (pH von 1,2 bis 1,3), beträgtdie relative Bioverfügbarkeit von Nilotinib-Kapseln ungefähr 50 %. Im Vergleich zur Einnahme in der

Nüchternphase steigen bei gesunden Probanden Cmax und die Fläche unter der

Serumspiegel-Zeit-Kurve (AUC) von Nilotinib um 112 % bzw. 82 % stärker an, wenn Tasigna in

Verbindung mit Nahrung eingenommen wird. Durch Gabe von Tasigna 30 Minuten oder 2 Stundennach dem Essen steigt die Bioverfügbarkeit von Nilotinib um 29 % bzw. 15 % an (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.5).

Die Resorption von Nilotinib (relative Bioverfügbarkeit) könnte bei Patienten mit totaler oderpartieller Gastrektomie um ca. 48 % bzw. 22 % verringert sein.

Der Blut/Plasma-Quotient von Nilotinib beträgt 0,71. Die Plasmaproteinbindung beträgt

In-vitro-Experimenten zufolge rund 98 %.

Die Hauptwege des Abbaus waren bei gesunden Probanden Oxidation und Hydroxylierung. Nilotinibist im Serum die vorwiegend zirkulierende Komponente. Keines der Stoffwechselprodukte trägtmaßgeblich zur pharmakologischen Aktivität von Nilotinib bei. Nilotinib wird primär durch CYP3A4metabolisiert, eventuell unter geringfügiger Beteiligung von CYP2C8.

Nach einer Einzeldosis von radiomarkiertem Nilotinib schieden gesunde Probanden mehr als 90 % der

Dosis innerhalb von 7 Tagen vorwiegend mit dem Stuhl aus (94 % der Dosis). 69 % der Dosis wurdenals unverändertes Nilotinib ausgeschieden.

Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (geschätzt anhand der Pharmakokinetik bei wiederholtertäglicher Einnahme) betrug rund 17 Stunden. Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetikvon Nilotinib war mittelhoch bis hoch.

Die Nilotinib-Exposition im Gleichgewichtszustand war dosisabhängig, wobei die systemische

Exposition bei Dosierungen über 400 mg einmal täglich unterproportional anstieg. Die täglichesystemische Nilotinib-Exposition bei Einnahme von 400 mg zweimal täglich lag im

Gleichgewichtszustand 35 % höher als bei Einnahme von 800 mg einmal täglich. Die systemische

Nilotinib-Exposition (AUC) im Gleichgewichtszustand bei der Dosierung 400 mg zweimal täglich warum etwa 13,4 % höher als bei der Dosierung 300 mg zweimal täglich. Die durchschnittlichen

Trough- und Peak-Konzentrationen von Nilotinib über 12 Monate waren bei einer Dosierung von400 mg zweimal täglich um etwa 15,7 % bzw. 14,8 % höher als bei 300 mg zweimal täglich. Bei

Erhöhung der Dosierung von 400 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich war kein relevanter

Anstieg der Wirkstoffexposition festzustellen.

Der Gleichgewichtszustand wurde weitgehend an Tag 8 erreicht. Die Serumexposition gegenüber

Nilotinib nahm von der ersten Dosis bis zum Gleichgewichtszustand bei einmal täglicher Einnahmeum das 2-Fache zu, bei zweimal täglicher Einnahme um das 3,8-Fache.

Bioverfügbarkeits-/Bioäquivalenz-Studien

Die einmalige Gabe von 400 mg Nilotinib in Form von 2 Hartkapseln zu je 200 mg, wobei der Inhaltjeder Hartkapsel mit einem Teelöffel Apfelmus vermischt wurde, war bioäquivalent mit dereinmaligen Gabe von 2 intakten Hartkapseln zu 200 mg.

Nach der Gabe von Nilotinib mit einer Dosis von 230 mg/m2 zweimal täglich, gerundet auf die nächste50-mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg) bei Kindern und Jugendlichen, war die

Exposition und die Clearance im Steady-State von Nilotinib ähnlich (innerhalb des 2-Fachen) wie beierwachsenen Patienten, die mit 400 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die pharmakokinetische

Exposition von Nilotinib nach einzelnen oder mehrfachen Dosen schien für Patienten zwischen2 Jahren und <10 Jahren und zwischen ≥10 Jahren und <18 Jahren vergleichbar zu sein.

Nilotinib ist in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität,

Reproduktionstoxizität, Phototoxizität und in Kanzerogenitätsstudien (an Ratten und Mäusen)untersucht worden.

Studien zur Sicherheitspharmakologie

Nilotinib zeigte keine Auswirkungen auf das ZNS und die respiratorische Funktion. In-vitro-Studienzur kardialen Sicherheit an isolierten Kaninchenherzen ergaben unter Nilotinib präklinische Signalefür eine QT-Verlängerung, basierend auf einer Blockade der hERG-Ströme und einer Verlängerungdes Aktionspotenzials. Bei Hunden und Affen, die bis zu 39 Wochen lang behandelt wurden, sowie ineiner speziellen Telemetriestudie an Hunden wurden keine Auswirkungen auf das EKG festgestellt.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Hunden (bis zu 4 Wochen Behandlungsdauer) und

Cynomolgus-Affen (bis zu 9 Monate) ergaben, dass vorwiegend die Leber das Zielorgan

Nilotinib-bedingter Toxizität ist. An Veränderungen wurden neben erhöhter

Alaninaminotransferase- und Alkalische-Phosphatase-Aktivität auch histopathologische Befundefestgestellt (vorwiegend Hyperplasie/Hypertrophie von sinusoidalen Zellen oder Kupffer-Sternzellen,

Gallengang-Hyperplasie und periportale Fibrose). Im Allgemeinen waren alle Veränderungen derklinischen Chemie nach vierwöchiger Erholungsphase vollständig reversibel, die histologischen

Veränderungen waren partiell reversibel. Die Wirkstoffexposition nach den niedrigsten Dosierungen,bei denen die hepatischen Effekte auftraten, war niedriger als die Exposition beim Menschen untereiner Dosierung von 800 mg/Tag. Bei Mäusen und Ratten, die bis zu 26 Wochen behandelt wurden,waren nur geringfügige Leberveränderungen zu beobachten. Bei Ratten, Hunden und Affen wurdenvorwiegend reversible Erhöhungen des Cholesterinspiegels festgestellt.

Genotoxizitätsstudien

Genotoxizitätsstudien an In-vitro-Bakteriensystemen sowie In-vitro- und In-vivo-Säugetiermodellenmit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von

Nilotinib.

Kanzerogenitätsstudien

In der 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie an Ratten war das Hauptzielorgan für nicht-neoplastische

Läsionen der Uterus (Dilatation, vaskuläre Ektasie, Hyperplasie von Endothelzellen, Entzündungund/oder epitheliale Hyperplasie). Es gab keine Hinweise auf Kanzerogenität nach Gabe von 5, 15 und40 mg/kg Nilotinib pro Tag. Die Exposition (als AUC) unter der höchsten Dosis entsprach ungefährdem 2- bis 3-Fachen der Exposition, die im Steady-State beim Menschen (basierend auf der AUC)nach einer Dosis von 800 mg Nilotinib pro Tag auftritt.

In der Kanzerogenitätsstudie an Tg.rasH2-Mäusen, denen 30, 100 und 300 mg/kg/Tag Nilotinib über26 Wochen gegeben wurde, wurden nach Gabe von 300 mg/kg, dem (auf Basis der AUC) ungefähr30- bis 40-Fachen der Humanexposition nach der höchsten zugelassenen Dosis von 800 mg/Tag (alszweimal tägliche Gabe von 400 mg), Haut-Papillome/Karzinome festgestellt. Der Wert für dieneoplastischen Hautläsionen, bei dem keine Wirkung erkennbar ist (NOEL), betrug 100 mg/kg/Tag,entsprechend dem ungefähr 10- bis 20-Fachen der Humanexposition nach der höchsten zugelassenen

Dosis von 800 mg/Tag (als zweimal tägliche Gabe von 400 mg). Die wesentlichen Zielorganenicht-neoplastischer Läsionen waren Haut (epidermale Hyperplasien), Zahnwachstum(Degeneration/Atrophie des Zahnschmelzes der oberen Schneidezähne und Entzündungen des

Zahnfleisches/odontogenen Schneidezahnepithels) und Thymus (verstärkte Inzidenz und/oder

Ausprägung verringerter Lymphozytenzahlen).

Studien zur Reproduktionstoxizität und Fertilität

Nilotinib induzierte keine Teratogenität, zeigte jedoch in Dosierungen, die auch beim Muttertier

Toxizität hervorriefen, Embryo- und Fetotoxizität. Sowohl in der Fertilitätsstudie, in der Männchenund Weibchen behandelt wurden, als auch in der Embryotoxizitätsstudie an Weibchen wurden erhöhte

Verlustraten nach der Einnistung beobachtet. Ferner ergaben die Embryotoxizitätsstudien embryonale

Sterblichkeit und Auswirkungen auf die Feten (vorwiegend niedriges Fetalgewicht, vorzeitiges

Verschmelzen der Schädelknochen, (verschmolzene Maxille/Jochbogen), viszerale und skelettale

Veränderungen) bei Ratten sowie vermehrte Resorption von Feten und skelettale Veränderungen bei

Kaninchen. In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten führte die Exposition des Muttertiers mit

Nilotinib zu einem verringerten Körpergewicht der Jungtiere; damit in Zusammenhang standen

Veränderungen bei den physischen Entwicklungsparametern sowie verminderte Paarung undverminderte Fertilitäts-Indizes bei den Nachkommen. Die Nilotinib-Exposition der Weibchen, bei dernoch keine unerwünschten Wirkungen auftraten (NOAEL-Wert: no observed adverse effect level), warim Allgemeinen niedriger oder ähnlich wie beim Menschen bei Einnahme von 800 mg/Tag.

Es wurden keine Auswirkungen auf die Anzahl/Beweglichkeit der Spermien oder auf die Fertilität beimännlichen und weiblichen Ratten bis zur höchsten Testdosis festgestellt, die etwa dem 5-Fachen derempfohlenen Dosierung für den Menschen entspricht.

Studien an Jungtieren

In einer juvenilen Entwicklungsstudie erhielten juvenile Ratten von der ersten Woche post partum biszum jungen Adultstadium (Tag 70 post partum) über eine orale Sonde Nilotinib in Dosen von 2, 6 und20 mg/kg/Tag. Neben den üblichen Studienparametern wurden wichtige Entwicklungsschritte, Effekteauf das ZNS, das Paarungsverhalten und die Fertilität untersucht. Basierend auf einer Verringerungdes Körpergewichts bei beiden Geschlechtern und einer verzögerten preputialen Separation beimännlichen Tieren (die in Zusammenhang mit einer Abnahme des Körpergewichts stehen könnte),wurde die Dosis, bei der bei juvenilen Ratten keine Effekte beobachtet wurden, mit 6 mg/kg/Tagangenommen. Die juvenilen Tiere wiesen keine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Nilotinib im

Vergleich mit adulten Tieren auf. Zusätzlich war das Toxizitätsprofil bei juvenilen Ratten mit demadulter Ratten vergleichbar.

Phototoxizitätsstudien

Ferner wurde festgestellt, dass Nilotinib Licht im UV-B- und UV-A-Spektrum absorbiert, in der Hautverteilt wird und in vitro phototoxisches Potenzial besitzt, in vivo wurden jedoch keine Auswirkungenbeobachtet. Das Risiko, dass Nilotinib beim Menschen zur Photosensibilisierung führt, ist daher sehrniedrig einzustufen.

Tasigna 50 mg Hartkapseln

Lactose-Monohydrat

Crospovidon Typ A

Poloxamer 188

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172, rot)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172, gelb)

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172, schwarz)

Ammoniumhydroxid

Tasigna 150 mg Hartkapseln

Lactose-Monohydrat

Crospovidon Typ A

Poloxamer 188

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172, rot)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172, gelb)

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172, schwarz)n-Butylalkohol

Wasserfreies Ethanol

Isopropylalkohol

Ammoniumhydroxid

Tasigna 200 mg Hartkapseln

Lactose-Monohydrat

Crospovidon Typ A

Poloxamer 188

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172, gelb)

Schellack (E904)

Wasserfreier Alkohol

Isopropylalkohol

Butylalkohol

Konzentrierte Ammoniaklösung

Kaliumhydroxid

Eisen(III)-oxid (E172, rot)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Tasigna ist in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

Tasigna 50 mg Hartkapseln

PVC/PVDC/Alu-Blisterpackungen

* Packung mit 120 (3 Packungen mit 40) Hartkapseln.

Tasigna 150 mg Hartkapseln

PVC/PVDC/Alu-Blisterpackung

* Einzelpackungen mit 28 Hartkapseln (7 Eintages-Blisterpackungen, von denen jede4 Hartkapseln enthält) oder mit 40 Hartkapseln (5 Blisterpackungen, von denen jede8 Hartkapseln enthält).

* Bündelpackungen mit 112 (4 Packungen mit 28) Hartkapseln, mit 120 (3 Packungen mit 40)

Hartkapseln oder mit 392 (14 Packungen mit 28) Hartkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Tasigna 200 mg Hartkapseln

PVC/PVDC/Alu-Blisterpackungen

* Einzelpackungen mit 28 Hartkapseln in einem Wallet.

* Einzelpackungen mit 28 Hartkapseln (7 Eintages-Blisterpackungen, von denen jede4 Hartkapseln enthält) oder mit 40 Hartkapseln (5 Blisterpackungen, von denen jede8 Hartkapseln enthält).

* Bündelpackungen mit 112 (4 Wallets mit 28) Hartkapseln.

* Bündelpackungen mit 112 (4 Packungen mit 28) Hartkapseln, mit 120 (3 Packungen mit 40)

Hartkapseln oder mit 392 (14 Packungen mit 28) Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Tasigna 50 mg Hartkapseln

EU/1/07/422/015

Tasigna 150 mg Hartkapseln

EU/1/07/422/005-006

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Tasigna 200 mg Hartkapseln

EU/1/07/422/001

EU/1/07/422/003

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. September 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.