TARCEVA 150mg tablets merkblatt medikamente

Tarceva 25 mg Filmtabletten

Tarceva 100 mg Filmtabletten

Tarceva 150 mg Filmtabletten

Tarceva 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 25 mg Erlotinib (als Erlotinibhydrochlorid).

Tarceva 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Erlotinib (als Erlotinibhydrochlorid).

Tarceva 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Erlotinib (als Erlotinibhydrochlorid).

Tarceva 25 mg Filmtabletten

Jede 25 mg Filmtablette enthält 27,43 mg Lactose-Monohydrat.

Tarceva 100 mg Filmtabletten

Jede 100 mg Filmtablette enthält 69,21 mg Lactose-Monohydrat.

Tarceva 150 mg Filmtabletten

Jede 150 mg Filmtablette enthält 103,82 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Tarceva 25 mg Filmtabletten

Weiße bis gelbliche, runde, bikonvexe Tabletten mit der Prägung ‘T 25‘ auf einer Seite.

Tarceva 100 mg Filmtabletten

Weiße bis gelbliche, runde, bikonvexe Tabletten mit der Prägung ‘T 100‘ auf einer Seite.

Tarceva 150 mg Filmtabletten

Weiße bis gelbliche, runde, bikonvexe Tabletten mit der Prägung ‘T 150‘ auf einer Seite.

Tarceva ist zur First-Line-Behandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertemnicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen angezeigt.

Tarceva ist auch für eine Wechsel-Erhaltungstherapie (switch maintenance treatment) bei Patientenmit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen undunverändertem Krankheitszustand nach First-Line-Chemotherapie angezeigt.

Tarceva ist auch zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

NSCLC angezeigt, bei denen mindestens eine vorausgegangene Chemotherapie versagt hat. Bei

Patienten mit Tumoren ohne aktivierende EGFR-Mutationen ist Tarceva angezeigt, wenn andere

Therapieoptionen als ungeeignet erachtet werden.

Beim Verschreiben von Tarceva sollten Faktoren, die im Zusammenhang mit einer verlängerten

Überlebenszeit stehen, berücksichtigt werden.

Bei Patienten mit epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-(EGFR)-IHC-negativen Tumoren konntenweder ein Überlebensvorteil noch andere klinisch relevante Wirkungen durch die Behandlung gezeigtwerden (siehe Abschnitt 5.1).

Pankreaskarzinom

Tarceva in Kombination mit Gemcitabin ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem

Pankreaskarzinom angezeigt.

Beim Verschreiben von Tarceva sollten Faktoren, die im Zusammenhang mit einer verlängerten

Überlebenszeit stehen, berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom konnte ein Überlebensvorteil nichtgezeigt werden.

Die Behandlung mit Tarceva sollte durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen

Arzt überwacht werden.

Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Es sollte ein Test auf EGFR-Mutationen entsprechend den zugelassenen Anwendungsgebietendurchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.1).

Die empfohlene Dosis von Tarceva beträgt einmal täglich 150 mg und wird mindestens eine Stundevor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen.

Patienten mit Pankreaskarzinom

Die empfohlene Dosis von Tarceva beträgt einmal täglich 100 mg und wird mindestens eine Stundevor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit in Kombination mit einer Gemcitabinbehandlungeingenommen (siehe hierzu Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [Fachinformation,

SPC] für Gemcitabin für das Anwendungsgebiet Pankreaskarzinom). Bei Patienten, die innerhalb derersten 4 - 8 Behandlungswochen keinen Ausschlag (Rash) entwickeln, sollte die weitere Behandlungmit Tarceva überdacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Falls eine Anpassung der Dosis erforderlich ist, sollte die Dosis in Schritten von 50 mg herabgesetztwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Tarceva ist in den Stärken 25 mg, 100 mg und 150 mg erhältlich.

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten und -Modulatoren kann eine Dosisanpassungerforderlich machen (siehe Abschnitt 4.5).

Erlotinib wird durch Verstoffwechselung in der Leber und Ausscheidung in die Galle eliminiert.

Obwohl die Exposition gegenüber Erlotinib sowohl bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Werte 7 - 9) als auch bei Patienten mit normaler Leberfunktion ähnlich war, ist bei der

Gabe von Tarceva an Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Bei Auftreten vonschweren Nebenwirkungen sollte eine Dosisverringerung von Tarceva oder eine Unterbrechung der

Therapie mit Tarceva in Betracht gezogen werden. Es wurden keine Studien zur Sicherheit und

Wirksamkeit von Erlotinib bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (AST/SGOT und

ALT/SGPT > 5-fach des oberen Normalwertes) durchgeführt. Die Anwendung von Tarceva bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Erlotinib bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen durchgeführt (Serumkreatininkonzentration > 1,5-fach des oberen

Normalwertes). Aufgrund pharmakokinetischer Daten scheint bei Patienten mit leichter oder mäßiger

Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung notwendig zu sein (siehe Abschnitt 5.2). Die

Anwendung von Tarceva bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Erlotinib wurde bei Patienten unter 18 Jahren in denzugelassenen Anwendungsgebieten nicht erwiesen. Die Anwendung von Tarceva in der Pädiatrie wirdnicht empfohlen.

Raucher

Das Rauchen von Zigaretten erniedrigte die Exposition gegenüber Erlotinib um 50% - 60 %. Diemaximal verträgliche Dosis von Tarceva bei Patienten mit NSCLC, die Zigaretten rauchten, betrug300 mg. Bei Patienten, die weiterhin rauchten, zeigte die 300-mg-Dosis in der Second-Line-

Behandlung nach Chemotherapieversagen keine gesteigerte Wirksamkeit verglichen mit derempfohlenen 150-mg-Dosis. Die Sicherheitsdaten zwischen der 300-mg- und der 150-mg-Dosis warenvergleichbar, allerdings gab es bei Patienten, die eine höhere Dosis von Erlotinib erhielten, einennumerischen Anstieg von Hautausschlägen, interstitiellen Lungenerkrankungen und Durchfall. Dahersollte Rauchern geraten werden, das Rauchen einzustellen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen Erlotinib oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wenn die Anwendung von Tarceva zur First-Line-Behandlung oder als Erhaltungstherapie des lokalfortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC in Betracht gezogen wird, ist es wichtig, dass der

EGFR-Mutationsstatus des Patienten ermittelt wird.

Ein validierter, robuster, zuverlässiger und sensitiver Test (mit einem vorbestimmten positiven

Schwellenwert), der einen nachweislichen Nutzen zur Ermittlung des EGFR-Mutationsstatusdemonstriert hat, sollte gemäß lokaler medizinischer Praxis genutzt werden. Hierfür sollte entweder

Tumor-DNA aus einer Gewebeprobe oder frei-zirkulierende DNA (cfDNA) gewonnen aus einer Blut-(Plasma-)Probe verwendet werden.

Wenn bei Verwendung eines plasma-basierten cfDNA-Test das Ergebnis für aktivierende Mutationennegativ ist, sollte aufgrund der Möglichkeit falsch-negativer Resultate der plasma-basierten Testungenwenn immer möglich eine Gewebetestung durchgeführt werden.

Raucher

Rauchern sollte geraten werden, das Rauchen einzustellen, da die Plasmakonzentrationen von

Erlotinib bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern niedriger sind. Diese erniedrigten

Plasmakonzentrationen sind wahrscheinlich klinisch signifikant (siehe Abschnitte 4.2, 4.5, 5.1 und5.2).

Gelegentlich wurde von ILD (interstitielle Lungenerkrankung)-artigen Ereignissen, einschließlich

Todesfällen, bei Patienten berichtet, die wegen eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms,

Pankreaskarzinoms oder eines anderen fortgeschrittenen soliden Tumors mit Tarceva behandeltwurden. In der zulassungsrelevanten Studie BR.21 lag die Inzidenz interstitieller Lungenerkrankungenbei der Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms sowohl in der Placebogruppe als auch inder Tarceva Gruppe bei 0,8 %. In einer Metaanalyse von randomisierten kontrollierten klinischen

NSCLC-Studien (Phase-I-Studien und einarmige Phase-II-Studien wurden aufgrund von fehlenden

Kontrollgruppen ausgeschlossen) betrug die Inzidenz von ILD-artigen Ereignissen unter Behandlungmit Tarceva 0,9 % im Vergleich zu 0,4 % bei Patienten in den Kontrollarmen. In der

Pankreaskarzinom-Studie in Kombination mit Gemcitabin betrug die Inzidenz ILD-artiger Ereignissein der Tarceva plus Gemcitabin-behandelten Gruppe 2,5 % vs. 0,4 % in der Gruppe, die Placebo plus

Gemcitabin erhielt. Die bei Patienten mit Verdacht auf ILD-artige Ereignisse berichteten Diagnosenwaren: Pneumonitis, Strahlungspneumonitis, Hypersensitivitätspneumonitis, interstitielle Pneumonie,interstitielle Lungenerkrankung, Bronchiolitis obliterans, Lungenfibrose, akute respiratorische

Insuffizienz (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), Alveolitis und Lungeninfiltrat. Die

Symptome traten einige Tage bis mehrere Monate nach Beginn der Therapie mit Tarceva auf.

Störfaktoren bzw. beitragende Faktoren, wie beispielsweise eine begleitende oder zuvor durchgeführte

Chemotherapie, eine vorausgegangene Strahlentherapie, eine vorbestehende

Lungenparenchymerkrankung, Lungenmetastasen oder eine Lungeninfektion, lagen häufig vor. Einehöhere Inzidenz von ILD (ca. 5 % mit einer Sterblichkeitsrate von 1,5 %) wurde bei Patientenbeobachtet, die an in Japan durchgeführten Studien teilnahmen.

Bei Patienten mit akut auftretenden neuen und/oder unerklärlichen progredienten Lungensymptomenwie Dyspnoe, Husten und Fieber, sollte die Behandlung mit Tarceva unterbrochen werden bis einediagnostische Abklärung erfolgt ist. Patienten, die gleichzeitig mit Erlotinib und Gemcitabin behandeltwerden, sollten sorgfältig auf die mögliche Entwicklung einer ILD-artigen Toxizität überwachtwerden. Falls eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, sollte Tarceva abgesetzt undbei Bedarf eine geeignete Therapie in die Wege geleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Diarrhö, Dehydrierung, Elektrolytstörungen und Nierenversagen

Bei etwa 50 % der Patienten, die Tarceva erhalten haben, trat Diarrhö auf (einschließlich sehr seltener

Fälle, die tödlich verliefen), die bei mittelschwerer bis schwerer Ausprägung z. B. mit Loperamidbehandelt werden sollte. In manchen Fällen kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. In denklinischen Studien wurden die Dosierungen in Schritten von 50 mg herabgesetzt. Die schrittweise

Dosisreduktion um 25 mg wurde nicht untersucht. Falls ein Patient an schweren oder anhaltenden

Formen von Diarrhö, Übelkeit, Appetitverlust oder Erbrechen leidet, die mit Dehydrierung verbundensind, sollte die Therapie mit Tarceva unterbrochen und geeignete Maßnahmen zur Behandlung der

Dehydrierung ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.8). Es gab seltene Berichte von Hypokaliämie und

Nierenversagen (einschließlich Todesfälle). Einige Fälle traten nach einer schweren Dehydrierung in

Folge von Diarrhö, Erbrechen und/oder Anorexie auf, während andere Fälle zusammen mit einergleichzeitigen Chemotherapie als Störgröße auftraten. In Fällen schwererer oder anhaltender Formenvon Diarrhö oder in Fällen, die zu einer Dehydrierung führen, vor allem bei Patientengruppen miterschwerenden Risikofaktoren (insbesondere gleichzeitige Chemotherapie und Begleitmedikationen,

Symptomen oder Erkrankungen oder anderen prädisponierenden Umständen einschließlich erhöhtes

Alter), ist die Behandlung mit Tarceva zu unterbrechen und geeignete Maßnahmen zur intensiven,intravenösen Rehydrierung der Patienten sind zu ergreifen. Weiterhin sind die Nierenfunktion und die

Serumelektrolyte einschließlich Kalium bei Patienten mit einem Risiko für Dehydrierung zuüberwachen.

Schwerwiegende Fälle von arzneimittelbedingtem Leberschaden (drug induced liver injury, DILI)einschließlich Hepatitis, akuter Hepatitis und Leberversagen (einschließlich Todesfälle) sind währendder Behandlung mit Tarceva berichtet worden. Risikofaktoren können vorbestehende

Lebererkrankungen oder eine gleichzeitige hepatotoxische Medikation einschließen. Während einer

Behandlung mit Tarceva werden regelmäßige Leberfunktionsuntersuchungen empfohlen. Die

Häufigkeit der Überwachung der Leberfunktion muss bei Patienten mit vorbestehender

Lebererkrankung oder Gallenwegsobstruktion erhöht werden.

Bei Patienten, die über Symptome berichten, die auf einen Leberschaden hindeuten, ist umgehend eineklinische Bewertung und Bestimmung der Werte mittels Leberwertefunktionstest durchzuführen. Die

Behandlung mit Tarceva sollte bei schwerwiegenden Veränderungen der Leberfunktion unterbrochenwerden (siehe Abschnitt 4.8). Tarceva wird zur Anwendung bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Magen-Darm-Perforation

Patienten, die Tarceva erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Magen-Darm-

Perforation, welche gelegentlich beobachtet wurde (einschließlich einiger Fälle, die tödlich verliefen).

Patienten, die gleichzeitig antiangiogenetische Arzneimittel, Kortikosteroide, nicht-steroidale

Antiphlogistika (NSAID) und/oder eine Taxan-basierte Chemotherapie erhalten, oder Patienten mitpeptischen Ulzerationen oder Divertikulose in der Vorgeschichte, weisen dieses erhöhte Risiko auf.

Tarceva sollte dauerhaft nicht mehr bei Patienten angewendet werden, die eine Magen-Darm-

Perforation entwickeln (siehe Abschnitt 4.8).

Bullöse und schuppende Hauterkrankungen

Fälle von bullösen, blasenbildenden und schuppenden Hauterkrankungen wurden berichtet,einschließlich sehr seltener Fälle mit Stevens-Johnson-Syndrom/toxischer epidermaler Nekrolyse, vondenen einige Fälle tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.8). Falls Patienten unter der Behandlung mit

Tarceva schwere bullöse, blasenbildende oder schuppende Hauterkrankungen entwickeln, sollte die

Therapie unterbrochen oder beendet werden. Patienten mit bullösen oder exfoliativen

Hauterkrankungen sollten auf Hautinfektionen untersucht und nach lokalen Therapierichtlinienbehandelt werden.

Patienten mit Anzeichen und Symptomen, die auf eine Keratitis hinweisen, wie z. B. akute oder sichverschlechternde Augenentzündungen, tränende Augen, Lichtempfindlichkeit, verschwommenes

Sehen, Augenschmerzen und/oder gerötete Augen, sollten umgehend an einen Ophthalmologenüberwiesen werden. Wenn die Diagnose einer ulzerativen Keratitis bestätigt wird, sollte die

Behandlung mit Tarceva unterbrochen oder abgebrochen werden. Wenn eine Keratitis diagnostiziertwurde, sollte der Nutzen einer Weiterbehandlung sorgfältig gegenüber den Risiken abgewogenwerden. Tarceva sollte bei Patienten mit Keratitis, ulzerativer Keratitis oder schwerwiegender

Augentrockenheit in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Das Tragen von

Kontaktlinsen stellt ebenfalls einen Risikofaktor für Keratitis und Ulzerationen dar. Sehr selten wurdeüber Fälle von Hornhautperforationen oder Hornhautgeschwüren des Auges während der Anwendungvon Tarceva berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Stark wirksame Induktoren von CYP3A4 können die Wirksamkeit von Erlotinib reduzieren,wohingegen starke Inhibitoren von CYP3A4 zu erhöhter Toxizität führen können. Die gleichzeitige

Behandlung mit dieser Art von Substanzen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Erlotinib ist charakterisiert durch eine verminderte Löslichkeit bei einem pH über 5. Arzneimittel, dieeine Veränderung des pH-Wertes im oberen Gastrointestinaltrakt bewirken, wie z. B.

Protonenpumpenhemmer, H2-Antagonisten und Antazida, können die Löslichkeit von Erlotinibverändern und somit auch dessen Bioverfügbarkeit. Es ist nicht davon auszugehen, dass bei dergleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel, eine Erhöhung der Dosis von Tarceva diesen Verlustan Exposition ausgleicht. Die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib und Protonenpumpenhemmernsollte vermieden werden. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Erlotinib und H2-

Antagonisten oder Antazida sind unbekannt. Eine geringere Bioverfügbarkeit ist jedochwahrscheinlich. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Kombinationen vermieden werden(siehe Abschnitt 4.5). Falls der Einsatz von Antazida während der Behandlung mit Tarceva alsnotwendig erachtet wird, sollte die Einnahme wenigstens 4 Stunden vor oder 2 Stunden nach dertäglichen Tarceva Dosis erfolgen.

Bestandteile mit bekannter Wirkung

Die Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (< 23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. Tarceva istnahezu 'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Erlotinib und andere CYP-Substrate

Erlotinib ist ein starker Inhibitor von CYP1A1 und ein mäßiger Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C8,sowie ein starker Inhibitor der Glucuronidierung durch UGT1A1 in vitro.

Die physiologische Bedeutung der starken Inhibierung von CYP1A1 ist wegen der sehr geringen

Expression von CYP1A1 in menschlichem Gewebe unbekannt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Erlotinib mit Ciprofloxacin, einem moderaten CYP1A2-Inhibitor,erhöhte sich die Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) signifikant um 39 %, während keine statistischsignifikante Veränderung von Cmax gefunden wurde. In ähnlicher Weise ist die Exposition gegenüberdem aktiven Metaboliten (AUC) um ungefähr 60 % bzw. die Cmax um 48 % erhöht. Die klinische

Relevanz dieser Erhöhung wurde nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn Ciprofloxacin oder einstarker CYP1A2-Inhibitor (z. B. Fluvoxamin) mit Erlotinib kombiniert wird. Falls Nebenwirkungenim Zusammenhang mit Erlotinib beobachtet werden, kann die Dosis von Erlotinib verringert werden.

Eine Vorbehandlung mit Tarceva bzw. eine gleichzeitige Gabe von Tarceva veränderte die Clearanceder prototypischen CYP3A4-Substrate Midazolam und Erythromycin nicht. Die orale

Bioverfügbarkeit von Midazolam schien dadurch jedoch um bis zu 24 % reduziert zu werden. In eineranderen klinischen Studie konnte gezeigt werden, dass Erlotinib keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik des gleichzeitig gegebenen CYP3A4/2C8-Substrates Paclitaxel hat. Signifikante

Wechselwirkungen mit der Clearance anderer CYP3A4-Substrate sind daher unwahrscheinlich.

Die Inhibierung der Glucuronidierung kann Wechselwirkungen mit Arzneimitteln verursachen, die

Substrate von UGT1A1 sind und ausschließlich über diesen Weg eliminiert werden. Patienten mitgeringen Expressionsspiegeln von UGT1A1 oder genetischen Glucuronidierungsstörungen (z. B.

Gilbert-Syndrom) können erhöhte Serumkonzentrationen von Bilirubin aufweisen und müssen mit

Vorsicht behandelt werden.

Erlotinib wird beim Menschen in der Leber durch die hepatischen Cytochrome, hauptsächlich

CYP3A4 und in geringerem Umfang CYP1A2, metabolisiert. Extrahepatischer Metabolismus durch

CYP3A4 im Darm, durch CYP1A1 in der Lunge und durch CYP1B1 im Tumorgewebe kannmöglicherweise ebenfalls zur metabolischen Clearance von Erlotinib beitragen. Mögliche

Wechselwirkungen können mit Wirkstoffen auftreten, die durch diese Enzyme verstoffwechseltwerden oder bei denen es sich um Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme handelt.

Stark wirksame Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität verringern die Metabolisierung von Erlotinib underhöhen dessen Plasmakonzentration. In einer klinischen Studie hatte die gleichzeitige Gabe von

Erlotinib und Ketoconazol (zweimal täglich 200 mg oral über 5 Tage), einem starken

CYP3A4-Inhibitor, eine erhöhte Exposition gegenüber Erlotinib (AUC um 86 % und Cmax um 69 %)zur Folge. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Erlotinib gemeinsam mit hoch wirksamen

CYP3A4-Inhibitoren, z. B. Azol-Antimykotika (d. h. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol),

Proteaseinhibitoren, Erythromycin oder Clarithromycin, gegeben wird. Falls erforderlich, sollte die

Dosis von Erlotinib reduziert werden, insbesondere beim Auftreten von Toxizitäten.

Stark wirksame Induktoren der CYP3A4-Aktivität verstärken die Metabolisierung von Erlotinib undverringern die Plasmakonzentration von Erlotinib signifikant. In einer klinischen Studie hatte diegleichzeitige Gabe von Erlotinib und Rifampicin (einmal täglich 600 mg oral über 7 Tage), einemstarken CYP3A4-Induktor, eine Abnahme der medianen AUC von Erlotinib um 69 % zur Folge. Diegleichzeitige Gabe von Rifampicin und einer Einzeldosis von 450 mg Tarceva resultierte in einermittleren Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) von 57,5 % bezogen auf die AUC einer Einzeldosisvon 150 mg Tarceva ohne die Gabe von Rifampicin. Die gleichzeitige Anwendung von Tarceva und

Induktoren von CYP3A4 sind daher zu vermeiden. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlungmit Tarceva und einem stark wirksamen Induktor von CYP3A4, wie z. B. Rifampicin, benötigen, isteine Erhöhung der Dosis auf 300 mg unter engmaschiger Überwachung der Verträglichkeit(einschließlich der Nieren- und Leberfunktion und der Serumelektrolyte) in Betracht zu ziehen. Beiguter Verträglichkeit über einen Zeitraum von mehr als zwei Wochen kann eine weitere Erhöhung auf450 mg unter engmaschiger Überwachung der Verträglichkeit in Betracht gezogen werden. Einereduzierte Exposition kann auch bei anderen Induktoren auftreten, z. B. Phenytoin, Carbamazepin,

Barbituraten oder Johanniskraut (Hypericum perforatum). Vorsicht ist geboten, wenn diese Wirkstoffezusammen mit Erlotinib gegeben werden. Nach Möglichkeit sollten Behandlungsalternativen ohneeine solche starke CYP3A4-induzierende Wirkung erwogen werden.

Erlotinib und Antikoagulanzien auf Cumarinbasis

Bei Patienten, die Tarceva erhielten, wurde eine Interaktion mit Antikoagulanzien auf Cumarinbasiseinschließlich Warfarin berichtet, die zu einer erhöhten International Normalized Ratio (INR) sowiezu Blutungen führte, die in einigen Fällen tödlich verliefen. Patienten, die mit Antikoagulanzien auf

Cumarinbasis behandelt werden, sind regelmäßig auf jegliche Veränderungen der Prothrombinzeitoder der INR zu überwachen.

Erlotinib und Statine

Die Kombination von Tarceva mit einem Statin kann die Wahrscheinlichkeit einer durch ein Statinverursachten Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, erhöhen. Dies wurde in seltenen Fällenbeobachtet.

Erlotinib und Raucher

Ergebnisse einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie zeigten nach der Gabe von Tarceva bei

Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern eine signifikante Abnahme der AUC∞, Cmax und der

Plasmakonzentration nach 24 Stunden (2,8-, 1,5- bzw. 9-fach). Patienten, die immer noch rauchen,sollten ermutigt werden, so früh wie möglich vor Beginn der Behandlung mit Tarceva das Raucheneinzustellen, da sonst die Plasmakonzentrationen von Erlotinib abnehmen. Die Daten der CURRENTS

Studie erbrachten keinen Beweis für einen Vorteil der höheren Dosierung (300 mg) bei aktiven

Rauchern im Vergleich zu der empfohlenen 150-mg-Dosierung. Die Sicherheitsdaten zwischen der300-mg und der 150-mg-Dosis waren vergleichbar, allerdings gab es bei Patienten, die eine höhere

Dosis von Erlotinib erhielten, einen numerischen Anstieg von Hautausschlägen, interstitiellen

Lungenerkrankungen und Durchfall (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4, 5.1 und 5.2).

Erlotinib und Inhibitoren des P-Glykoproteins

Erlotinib ist ein Substrat des Wirkstoff-Transporters P-Glykoprotein. Die gleichzeitige Gabe von

Inhibitoren des P-Glykoproteins, wie z. B. Cyclosporin und Verapamil, kann zu einer veränderten

Verteilung und/oder zu einer veränderten Elimination von Erlotinib führen. Die Auswirkungen dieser

Interaktion, z. B. auf die ZNS-Toxizität, sind nicht untersucht. Daher ist in diesen Situationen Vorsichtgeboten.

Erlotinib und Arzneimittel, die den pH-Wert verändern

Erlotinib ist charakterisiert durch eine verminderte Löslichkeit bei einem pH über 5. Arzneimittel, dieeine Veränderung des pH-Wertes im oberen Gastrointestinaltrakt bewirken, können die Löslichkeitvon Erlotinib verändern und somit auch dessen Bioverfügbarkeit. Die gleichzeitige Anwendung von

Erlotinib und Omeprazol, einem Protonenpumpenhemmer, erniedrigte die Exposition gegenüber

Erlotinib (AUC) um 46 % und die maximale Konzentration (Cmax) um 61 %. Die tmax sowie die

Halbwertszeit blieben unverändert. Die gleichzeitige Anwendung von Tarceva und 300 mg Ranitidin,einem H2-Rezeptorantagonisten, erniedrigte die Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) um 33 % unddie maximale Konzentration (Cmax) um 54 %. Es ist nicht davon auszugehen, dass bei dergleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel eine Erhöhung der Dosis von Tarceva diesen Verlustan Exposition ausgleicht. Wenn jedoch Tarceva versetzt zu Ranitidin gegeben wurde, nämlich2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der zweimal täglichen Gabe von 150 mg Ranitidin, nahm die

Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) lediglich um 15 % und die maximale Konzentration (Cmax) um17 % ab. Die Wirkung von Antazida auf die Resorption von Erlotinib wurde nicht untersucht, jedochkann die Resorption beeinträchtigt sein, was zu niedrigeren Plasmaspiegeln führt. Zusammenfassendlässt sich sagen, dass die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib und Protonenpumpenhemmernvermieden werden sollte. Falls der Einsatz von Antazida während der Behandlung mit Tarceva alsnotwendig erachtet wird, sollte die Einnahme wenigstens 4 Stunden vor oder 2 Stunden nach dertäglichen Tarceva Dosis erfolgen. Falls der Einsatz von Ranitidin erwogen wird, so sollte dies versetztzur Gabe von Tarceva erfolgen. Tarceva ist hierbei mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nachder Ranitidin Gabe einzunehmen.

Erlotinib und Gemcitabin

In einer Phase-Ib-Studie hatte Gemcitabin weder signifikante Wirkungen auf die Pharmakokinetik von

Erlotinib noch hatte Erlotinib signifikante Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin.

Erlotinib und Carboplatin/Paclitaxel

Erlotinib erhöht die Konzentration von Platin. In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige

Anwendung von Erlotinib mit Carboplatin und Paclitaxel zu einer Erhöhung des AUC0-48

Gesamtplatins um 10,6 %. Wenngleich statistisch signifikant, wird das Ausmaß dieses Unterschiedesnicht als klinisch relevant angesehen. In der klinischen Praxis können andere Kofaktoren, wie z. B.

Nierenfunktionsstörung, zu einer erhöhten Exposition gegenüber Carboplatin führen. Es wurden keinesignifikanten Auswirkungen von Carboplatin bzw. Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von Erlotinibfestgestellt.

Erlotinib und Capecitabin

Capecitabin kann die Konzentration von Erlotinib erhöhen. Die Gabe von Erlotinib in Kombinationmit Capecitabin führte zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der AUC von Erlotinib sowie einergrenzwertigen Erhöhung der Cmax im Vergleich zu den Werten, die in einer anderen Studie, in der

Erlotinib als Monotherapie angewendet wurde, beobachtet wurde. Es wurden keine signifikanten

Auswirkungen von Erlotinib auf die Pharmakokinetik von Capecitabin festgestellt.

Erlotinib und Proteasominhibitoren

Aufgrund ihres Wirkmechanismus können Proteasominhibitoren, einschließlich Bortezomib, die

Wirkung von EGFR-Inhibitoren, einschließlich Erlotinib, beeinflussen. Diese Wirkung wird durchbegrenzte klinische Daten und präklinische Studien, die eine EGFR-Degradierung durch das

Proteasom zeigen, unterstützt.

Es liegen keine entsprechenden Daten für die Anwendung von Erlotinib bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf eine Teratogenität oder auf eine anormale

Geburt. Jedoch kann eine negative Auswirkung auf die Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden,da in Studien an Ratten und Kaninchen eine erhöhte embryonale/fötale Letalität nachgewiesen wordenist (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit Tarceva eine

Schwangerschaft zu vermeiden. Für die Dauer der Behandlung und während mindestens 2 Wochennach deren Beendigung ist eine wirksame Empfängnisverhütung durchzuführen. Bei schwangeren

Frauen sollte die Therapie nur dann fortgeführt werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Muttergegenüber dem Risiko für den Fötus überwiegt.

Es ist nicht bekannt, ob Erlotinib in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien durchgeführt,um die Wirkung von Tarceva auf die Produktion von Muttermilch oder das Vorhandensein in der

Muttermilch zu prüfen. Da die Gefahr einer Schädigung für den gestillten Säugling nicht bekannt ist,müssen Mütter angewiesen werden, während der Behandlung mit Tarceva und noch mindestens2 Wochen nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität. Jedochkann eine negative Auswirkung auf die Fertilität nicht ausgeschlossen werden, da tierexperimentelle

Studien Auswirkungen auf Parameter der Reproduktion gezeigt haben (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt; Erlotinib steht jedoch nicht in Zusammenhang mit einer

Beeinträchtigung der geistigen Leistungsfähigkeit.

Die Untersuchungen zur Sicherheit von Tarceva basieren auf Daten von mehr als 1 500 Patienten, diemindestens eine 150 mg-Dosis Tarceva als Monotherapie, und mehr als 300 Patienten, die 100 mgoder 150 mg Tarceva in Kombination mit Gemcitabin erhalten haben.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (Tarceva als Monotherapie verabreicht)

First-Line-Behandlung von Patienten mit EGFR-Mutationen

In der offenen, randomisierten Phase-III-Studie ML20650, in die 154 Patienten eingeschlossen waren,wurde die Sicherheit von Tarceva bei der First-Line-Behandlung von Patienten mit NSCLC mitaktivierenden EGFR-Mutationen bei 75 Patienten bewertet.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Tarceva behandelten Patienten in Studie ML20650auftraten, waren Ausschlag und Diarrhö. Die meisten waren vom Grad 1/2 und ohne Interventionkontrollierbar. Vollständige Informationen zu Schweregrad und Inzidenz von Ausschlag und Diarrhöfür alle klinischen Studien sind im unten stehenden Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter

Nebenwirkungen“ verfügbar.

In zwei anderen doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien, BO18192(SATURN) und BO25460 (IUNO), wurde Tarceva als Erhaltungstherapie nach der First-Line-

Chemotherapie angewendet. Diese Studien wurden mit insgesamt 1 532 Patienten mitfortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem NSCLC nach platinbasierter First-Line-

Standardtherapie durchgeführt.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Tarceva behandelten Patienten in den Studien BO18192und BO25460 auftraten, waren Ausschlag und Diarrhö.

Second-Line- und nachfolgende Behandlung

In einer randomisierten Doppelblindstudie (BR.21; Tarceva als Second-Line-Therapie verabreicht)wurden als häufigste Nebenwirkungen Ausschlag (Rash) und Diarrhö berichtet. Diese warengrößtenteils vom Schweregrad 1/2 und ließen sich ohne Intervention handhaben. Die mediane

Zeitspanne bis zum Auftreten eines Ausschlags betrug 8 Tage und bis zum Auftreten von Diarrhö12 Tage.

Pankreaskarzinom (Anwendung von Tarceva zusammen mit Gemcitabin)

Die häufigsten Nebenwirkungen in der Zulassungsstudie PA.3 bei Patienten mit Pankreaskarzinom,die 100 mg Tarceva plus Gemcitabin erhielten, waren Fatigue, Ausschlag und Diarrhö. Die mediane

Dauer bis zum Auftreten von Ausschlag und Diarrhö betrug 10 Tage bzw. 15 Tage.

Das Auftreten von Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach der Markteinführung, die unter

Anwendung von Tarceva als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie berichtet wurden,sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasseaufgeführt. Die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung basiert auf der folgenden

Konvention: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Zusammenfassung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach der

Markteinführung nach Häufigkeitskategorien

Sehr häufig Infektion*

Sehr häufig Anorexie, Gewichtsverlust

Sehr häufig Depression

Sehr häufig Neuropathie, Kopfschmerzen

Sehr häufig Keratokonjunktivitis sicca

Häufig Keratitis, Konjunktivitis

Gelegentlich Veränderungen der Wimpern*

Sehr selten Hornhautperforationen, Hornhautgeschwüre, Uveitis

Sehr häufig Dyspnoe, Husten

Häufig Epistaxis

Gelegentlich Interstitielle Lungenerkrankungen*

Sehr häufig Diarrhö*, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Abdominalschmerz, Dyspepsie,

Flatulenz

Häufig Gastrointestinale Blutungen*

Gelegentlich Gastrointestinale Perforationen

Selten Pneumatosis intestinalis

Sehr häufig Veränderte Leberfunktionswerte*

Selten Leberversagen*, Hepatitis

Nicht bekannt Akute Hepatitis(Häufigkeit auf

Grundlage derverfügbaren Datennicht abschätzbar)

Sehr häufig Ausschlag*, Pruritus

Häufig Alopezie, trockene Haut, Paronychie, Follikulitis, Akne/ akneiforme

Dermatitis, Hautrisse

Gelegentlich Hirsutismus, Veränderungen der Augenbrauen, brüchige und sichablösende Fingernägel, milde Hautreaktionen wie Hyperpigmentierung

Selten Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuß Syndrom)

Sehr selten Stevens-Johnson-Syndrom/ toxische epidermale Nekrolyse*

Häufig Niereninsuffizienz

Gelegentlich Nephritis, Proteinurie

Sehr häufig Ermüdung, Pyrexie, Rigor

* Für zusätzliche Details siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten.

Ausschlag

Ausschlag (Rash) beinhaltete akneiforme Dermatitis. Im Allgemeinen äußert sich der Ausschlag(Rash) als milder bis mäßiger erythematöser und papulopustulöser Ausschlag (Rash), der aufsonnenexponierten Hautstellen auftreten oder sich verschlechtern kann. Für Patienten, die der Sonneausgesetzt sind, kann das Tragen von schützender Kleidung und/oder die Verwendung eines

Sonnenschutzmittels (z. B. auf mineralischer Basis) angeraten sein.

Diarrhö kann zu Dehydrierung, Hypokaliämie und Nierenversagen führen. Sie schließt Todesfälle(siehe Abschnitt 4.4) ein.

Tabelle 2: Zusammenfassung der beobachteten Inzidenz und des Schweregrades von Ausschlag und

Diarrhö, je nach klinischer Studie

Studie Indikation Ausschlag (%) Diarrhö (%)

Grad Maßnahme Grad Maßnahme

Alle 3 4 Abbr.1 Dos.an.2 Alle 3 4 Abbr.1 Dos.an.2

ML20650 NSCLC 80 9 0 1 11 57 4 0 1 7

BO18192 NSCLC 49,2 6,0 0 1 8,3 20,3 1,8 0 < 1 3

BO25460 NSCLC 39,4 5,0 0 0 5,6 24,2 2,5 0 0 2,8

BR.21 NSCLC 75 9 1 6 54 6 1 1

PA.3 Pankreas- - 5 1 2 - 5 1 2karzinom1 Abbruch der Behandlung2 Dosisanpassung

Es kann sich um schwere Infektionen, mit oder ohne Neutropenie, einschließlich Pneumonie, Sepsisund Zellulitis handeln.

Veränderungen der Wimpern

Veränderungen schließen einwachsende Wimpern, übermäßiges Wachstum und Verdickung der

Wimpern ein.

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD)

ILD schließen Todesfälle bei Patienten ein, die zur Behandlung eines NSCLC oder anderer solider

Tumoren im fortgeschrittenen Stadium Tarceva erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.4). Eine höhere

Inzidenz wurde bei Patienten in Japan beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Gastrointestinale Blutungen schließen Todesfälle ein (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studienwurden einige Fälle mit der gleichzeiteigen Verabreichung von Warfarin in Verbindung gebracht undeinige mit der gleichzeitigen Anwendung von nicht-steroidalen Antiphlogistika (siehe Abschnitt 4.5).

Gastrointestinale Perforationen schließen auch Todesfälle ein (siehe Abschnitt 4.4)

Veränderte Leberfunktionswerte

Veränderungen schließen erhöhte Alaninaminotransferase (ALT)- und Aspartataminotransferase(AST)-Spiegel sowie erhöhtes Bilirubin ein. Diese Veränderungen waren hauptsächlich von leichteroder mittelschwerer Ausprägung und traten nur vorübergehend auf oder hingen mit Lebermetastasenzusammen.

Schließt Todesfälle ein. Risikofaktoren können vorbestehende Lebererkrankungen oder einegleichzeitige hepatotoxische Medikation einschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Stevens-Johnson-Syndrom/ toxische epidermale Nekrolyse

Schließt Todesfälle ein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Orale Einzeldosen von Tarceva von bis zu 1 000 mg Erlotinib bei gesunden Probanden bzw. von biszu 1 600 mg bei Patienten mit Krebs erwiesen sich als verträglich. Die wiederholte Gabe von zweimaltäglich 200 mg an gesunde Probanden wurde schon nach wenigen Behandlungstagen schlechtvertragen. Aufgrund der Resultate dieser Studien kann es bei Gabe von Dosen, die über derempfohlenen Dosis liegen, zu schweren Nebenwirkungen wie Diarrhö, Ausschlag (Rash) undmöglicherweise zu einer erhöhten Aktivität der hepatischen Aminotransferasen kommen.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Gabe von Tarceva vorübergehend eingestellt und einesymptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisches Mittel Proteinkinase-Hemmer, ATC-Code:

L01EB02

Erlotinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-

Rezeptors/menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors vom Typ 1 (EGFR, auch bekanntals HER1). Erlotinib ist ein starker Inhibitor der intrazellulären Phosphorylierung von EGFR. EGFRwird an der Oberfläche normaler Zellen und von Krebszellen exprimiert. In präklinischen Modellenbewirkt die Hemmung von EGFR-Phosphotyrosin den Wachstumsstillstand und/oder den Zelltod.

Eine Mutation im EGFR kann zu einer konstitutiven Aktivierung von antiapoptotischen undproliferativen Signalwegen führen. Die starke Wirkung von Erlotinib bei der Inhibierung der EGFRvermittelten Signalkaskaden in diesen EGFR-Mutationen positiven Tumoren basiert auf der festen

Bindung von Erlotinib mit der ATP-Bindungsstelle in der mutierten Kinasedomäne des EGFR. Durchdie Inhibierung der Signalkaskaden wird die Zellproliferation gestoppt und der Zelltod wird über denintrinsischen Apoptoseweg eingeleitet. In einem Mausmodell, bei dem diese aktivierenden EGFR-

Mutationen exprimiert werden, wurde eine Tumorregression beobachtet.

First-Line-Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Patienten mitaktivierenden EGFR-Mutationen (Tarceva als Monotherapie verabreicht)

Die Wirksamkeit einer First-Line-Behandlung mit Tarceva bei Patienten mit NSCLC mitaktivierenden EGFR-Mutationen wurde in einer randomisierten, offenen Phase III-Studie (ML20650,

EURTAC) beurteilt. Diese Studie wurde mit kaukasischen Patienten mit metastasiertem oder lokalfortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIB und IV) durchgeführt, die noch keine vorangegangene

Chemotherapie oder andere systemische Antitumor-Therapien zur Behandlung ihrer fortgeschrittenen

Erkrankung erhalten haben und die Mutationen in der Tyrosinkinase-Domäne des EGFR (Exon 19

Deletion oder Exon 21 Mutation) aufwiesen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert underhielten entweder eine Behandlung mit 150 mg Tarceva täglich oder bis zu vier Zyklen einerplatinbasierten Doublet-Chemotherapie.

Der primäre Endpunkt war die durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überlebenszeit. Die

Ergebnisse der Studie zur Wirksamkeit sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve - PFS durch Prüfarzt beurteilt, in Studie ML20650 (EURTAC)(April 2012 Cut-off-Datum)

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Tarceva verglichen mit Chemotherapie in Studie

ML20650 (EURTAC)

Tarceva Chemo- Hazard Ratio p-Werttherapie (95-%-KI)

Interimsanalyse n = 77 n = 76(im Vorausfestgelegt, Primärer Endpunkt:35 % der Daten Progressionfreiezum Gesamt- Überlebenszeit (PFS, Medianüberleben in Monaten)*vorhanden) Beurteilung durch Prüfarzt ** 9,4 5,2 0,42 p < 0,0001(n = 153) [0,27 - 0,64]

Unabhängige Beurteilung ** 10,4 5,4 0,47 p = 0,003

Cut-off-Datum Aug 2010 [0,27 - 0,78]

Beste Gesamtansprechrate(CR/PR) 54,5 % 10,5 % p < 0,0001

Gesamtüberleben (OS, 22,9 18,8 0,80

Monate) [0,47 - 1,37] p = 0,4170

Exploratorische

Analyse n = 86 n = 87(40 % der Daten PFS (Median in Monaten),zum Gesamt- Beurteilung durch Prüfarzt 9,7 5,2 0,37[0,27 - 0,54] p < 0,0001überleben Beste Gesamtansprechratevorhanden) (CR/PR) 58,1 % 14,9 % p < 0,0001(n = 173) Gesamtüberleben (OS, 1,04

Cut-off-Datum: Jan 2011 Monate) 19,3 19,5 [0,65 - 1,68] p = 0,8702

Aktualisierte n = 86 n = 87

Analyse(62 % der Daten PFS (Median in Monaten) 10,4 5,1 0,34[0,23 - 0,49] p < 0,0001zum Gesamt-überlebenvorhanden)(n = 173) Gesamtüberleben*** (OS, 22,9 20,8 0,93

Monate) [0,64 - 1,36] p = 0,7149

Cut-off-Datum: April 2012

CR= komplettes Ansprechen; PR= partielles Ansprechen

* Es wurde eine Verringerung des Risikos für eine Krankheitsprogression oder Tod um 58 % beobachtet

** Die Gesamt-Übereinstimmungsrate zwischen der Bewertung des progressionsfreien Überlebens durch den Prüfarzt unddurch das IRC betrug 70 %

*** Es wurde eine hohe Crossover-Rate beobachtet: 82 % der Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten eine nachfolgende

Behandlung mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor und bis auf zwei dieser Patienten erhielten alle nachfolgend Tarceva.

NSCLC-Erhaltungstherapie nach einer First-Line-Chemotherapie (Tarceva als Monotherapieverabreicht)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tarceva als Erhaltungstherapie nach einer First-Line-

Chemotherapie beim NSCLC wurde anhand einer randomisierten, placebokontrollierten

Doppelblindstudie (BO18192, SATURN) untersucht. Diese Studie wurde mit 889 Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt, deren Krankheitsaktivität nach 4 Zykleneiner platinbasierten Doublet-Chemotherapie nicht weiter fortgeschritten war. Die Patienten wurdenim Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten bis zum Fortschreiten ihrer Krankheitsaktivität entwedereinmal täglich 150 mg Tarceva oder Placebo als orale Gabe. Der primäre Endpunkt der Studie schlossdie progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) bei allen Patienten ein. Die Ausgangswerte zu dendemographischen Merkmalen und den Krankheitsmerkmalen waren zwischen beiden

Behandlungsarmen ausgeglichen. Patienten mit einem ECOG-Performance-Status > 1, signifikantenhepatischen oder renalen Komorbiditäten wurden nicht in die klinische Studie einbezogen.

In dieser Studie zeigte die Gesamtpopulation einen Vorteil bezüglich des primären Endpunktes PFS(HR = 0,71, p < 0,0001) und des sekundären Endpunktes Gesamtüberleben (OS) (HR = 0,81,p = 0,0088). Allerdings wurde der größte Nutzen in einer vordefinierten exploratorischen Analyse bei

Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen (n = 49) beobachtet, die einen substanziellen PFS

Vorteil zeigten (HR = 0,10, 95-%-KI, 0,04 bis 0,25; p < 0,0001) und eine HR für Gesamtüberlebenvon 0,83 (95-%-KI, 0,34 bis 2,02). 67 % der Placebopatienten in der EGFR-Mutation positiven

Subgruppe erhielten eine Zweit- oder weitere Behandlungslinie mit EGFR-TKIs.

Die Studie BO25460 (IUNO) wurde mit 643 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC durchgeführt,deren Tumoren keine aktivierende EGFR-Mutation (Exon 19 Deletion oder Exon 21 L858R Mutation)hatten und die nach vier Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie ohne Krankheitsprogressionwaren.

Das Studienziel war der Vergleich des Gesamtüberlebens nach First-Line-Erhaltungstherapie mit

Erlotinib vs. Erlotinib verabreicht ab dem Zeitpunkt der Krankheitsprogression. Die Studie erreichteden primären Endpunkt nicht. Das OS von Tarceva als First-Line-Erhaltungstherapie war nicht besserals Tarceva als Zweitlinienbehandlung bei Patienten, deren Tumoren keine aktivierende EGFR-

Mutation hatten (HR = 1,02, 95-%-KI, 0,85 bis 1,22, p = 0,82). Der sekundäre Endpunkt PFS zeigtekeinen Unterschied zwischen Tarceva und Placebo bei einer Erhaltungstherapie (HR = 0,94, 95-%-KI,0,80 bis 1,11; p = 0,48).

Basierend auf den Daten der Studie BO25460 (IUNO) wird Tarceva bei Patienten ohne aktivierende

EGFR-Mutation nicht zur First-Line-Erhaltungstherapie empfohlen.

NSCLC-Behandlung nach Versagen von mindestens einem vorangegangenen Chemotherapieregime(Tarceva als Monotherapie verabreicht)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tarceva als Second-/Third-Line-Therapie wurde anhand einerrandomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie (BR.21) mit 731 Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC gezeigt, bei denen mindestens eine vorausgegangene

Chemotherapie versagt hatte. Die Patienten erhielten nach einem Randomisierungsschema im

Verhältnis 2:1 entweder einmal täglich 150 mg Tarceva oder Placebo als orale Gabe. Die

Studienendpunkte umfassten die Gesamtüberlebenszeit, die progressionsfreie Überlebenszeit, die

Ansprechrate, die Ansprechdauer, die Dauer bis zur Verschlechterung der Symptome des

Lungenkarzinoms (Husten, Dyspnoe und Schmerz), sowie Sicherheit. Der primäre Endpunkt war die

Überlebenszeit.

Die demographischen Merkmale waren für beide Patientengruppen in etwa gleich. Rund zwei Drittelder Patienten waren Männer, und etwa ein Drittel wiesen einen ECOG-Performance-Status(PS)-

Ausgangswert von 2 auf; 9 % hatten einen ECOG-PS-Ausgangswert von 3. 93 % der Patienten in der

Tarceva Gruppe bzw. 92 % in der Placebogruppe waren mit einer platinhaltigen Chemotherapievorbehandelt worden, und 36 % bzw. 37 % von ihnen erhielten eine Vorbehandlung mit einem Taxan.

Das bereinigte Risikoverhältnis in Bezug auf den Tod des Patienten zwischen der Tarceva Gruppe undder Placebogruppe belief sich auf 0,73 (95-%-KI, 0,60 bis 0,87) (p = 0,001). Der Prozentsatz der

Patienten, die nach 12 Monaten noch am Leben waren, betrug 31,2 % in der Tarceva Gruppe bzw.21,5 % in der Placebogruppe. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug in der Tarceva Gruppe6,7 Monate (95-%-KI, 5,5 bis 7,8 Monate), gegenüber 4,7 Monaten in der Placebogruppe (95-%-KI,4,1 bis 6,3 Monate).

Die Auswirkungen auf die Gesamtüberlebenszeit wurden in den verschiedenen Patientenuntergruppenuntersucht. Die Auswirkungen von Tarceva auf die Gesamtüberlebenszeit waren bei Patienten miteinem Ausgangswert für den Performance-Status (ECOG) von 2 - 3 (HR = 0,77; 95-%-KI 0,6 - 1,0)oder 0 - 1 (HR = 0,73; 95-%-KI 0,6 - 0,9), bei männlichen (HR = 0,76; 95-%-KI 0,6 - 0,9) oderweiblichen Patienten (HR = 0,80; 95-%-KI 0,6 - 1,1), bei Patienten unter 65 Jahren (HR = 0,75; 95-%-

KI 0,6 - 0,9) oder bei älteren Patienten (HR = 0,79; 95-%-KI 0,6 - 1,0), bei Patienten mit einervorausgegangenen Therapie (HR = 0,76; 95-%-KI 0,6 - 1,0) oder mehr als einer vorausgegangenen

Therapie (HR = 0,75; 95-%-KI 0,6 - 1,0), bei kaukasischen Patienten (HR = 0,79; 95-%-KI 0,6 - 1,0)oder bei asiatischen Patienten (HR = 0,61; 95-%-KI 0,4 - 1,0), bei Patienten mit Adenokarzinomen(HR = 0,71; 95-%-KI 0,6 - 0,9) oder mit Plattenepithelkarzinomen (HR = 0,67; 95-%-KI 0,5 - 0,9),jedoch nicht bei Patienten mit anderen histologischen Befunden (HR = 1,04; 95-%-KI 0,7 - 1,5), bei

Patienten im Stadium IV der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose (HR = 0,92; 95-%-KI 0,7 - 1,2)oder bei Patienten < Stadium IV der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose (HR = 0,65; 95-%-

KI 0,5 - 0,8) ähnlich. Patienten, die nie geraucht hatten, hatten einen viel größeren Nutzen durch die

Erlotinib-Behandlung (Überlebenszeit HR = 0,42; 95-%-KI 0,28 - 0,64) verglichen mit Rauchern oderehemaligen Rauchern (HR = 0,87; 95-%-KI 0,71 - 1,05).

Bei den 45 % der Patienten mit bekanntem EGFR-Expressionsstatus betrug das Risikoverhältnis beiden Patienten mit EGFR-positivem Tumor 0,68 (95-%-KI 0,49 - 0,94) und bei den Patienten mit

EGFR-negativem Tumor 0,93 (95-%-KI 0,63 - 1,36) (definiert anhand des IHC-Systems unter

Anwendung des diagnostischen Tests EGFR pharmDx; EGFR-negativ wurde definiert durch wenigerals 10 % gefärbte Tumorzellen). Bei den verbleibenden 55 % der Patienten mit unbekanntem EGFR-

Expressionsstatus betrug das Risikoverhältnis 0,77 (95-%-KI 0,61 - 0,98).

Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 9,7 Wochen (95-%-KI, 8,4 bis 12,4 Wochen) inder Tarceva Gruppe, gegenüber 8,0 Wochen (95-%-KI, 7,9 bis 8,1 Wochen) in der Placebogruppe.

Die objektive Ansprechrate gemäß RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) betrug8,9 % (95-%-KI, 6,4 bis 12,0) in der Tarceva Gruppe.

Die ersten 330 Patienten wurden zentral ausgewertet (Ansprechrate 6,2 %); 401 Patienten wurdendurch den Prüfer ausgewertet (Ansprechrate 11,2 %).

Die mediane Ansprechdauer betrug 34,3 Wochen (Bereich: 9,7 bis 57,6+ Wochen). Der Anteil der

Patienten mit vollständigem Ansprechen, teilweisem Ansprechen oder Krankheitsstabilisierung betrug44,0 % in der Tarceva Gruppe bzw. 27,5 % in der Placebogruppe (p = 0,004).

Ein Überlebensvorteil durch Tarceva wurde auch bei Patienten beobachtet, die kein objektives Tumor-

Ansprechen erzielten (gemäß RECIST). Dies wurde bestätigt durch ein Risikoverhältnis von 0,82(95-%-KI, 0,68 bis 0,99) in Bezug auf den Tod bei Patienten, deren bestes Ansprechen eine

Krankheitsstabilisierung oder Krankheitsprogression war.

Tarceva bewirkte eine positive Auswirkung auf die Symptome, indem es die Dauer bis zur

Verschlimmerung von Husten, Dyspnoe und Schmerz gegenüber Placebo signifikant verlängerte.

In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie (MO22162, CURRENTS), in der zwei

Dosierungen von Tarceva (300 mg vs. 150 mg) bei Rauchern (Mittelwert von 38 Packungsjahren) mitlokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in der Second-Line-Behandlung nach

Chemotherapieversagen verglichen wurden, zeigte die 300-mg-Dosis von Tarceva im Vergleich zu derempfohlenen Dosis keinen Vorteil in Bezug auf das PFS (7,00 vs. 6,86 Wochen).

Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit entsprachen dem primären Endpunkt und es wurde kein

Unterschied im OS (Gesamtüberleben) zwischen Patienten, die mit der 300-mg- oder 150-mg-Dosistäglich behandelt wurden, festgestellt (HR = 1,03; 95-%-KI 0,80 - 1,32). Die Sicherheitsdatenzwischen der 300-mg- und der 150-mg-Dosis waren vergleichbar, allerdings gab es bei Patienten, dieeine höhere Dosis von Erlotinib erhielten, einen numerischen Anstieg von Hautausschlägen,interstitiellen Lungenerkrankungen und Durchfall. Die Daten der CURRENTS Studie erbrachten kein

Beweis für einen Vorteil der höheren Dosierung von Erlotinib (300 mg) bei aktiven Rauchern im

Vergleich zu der empfohlenen 150-mg-Dosierung.

Die Patienten in dieser Studie wurden nicht anhand ihres EGFR-Mutationsstatus ausgewählt. Siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4, 4.5 und 5.2.

Pankreaskarzinom (Tarceva in Studie PA.3 zusammen mit Gemcitabin verabreicht)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tarceva in Kombination mit Gemcitabin als Erstlinientherapiewurde anhand einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit lokalfortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Pankreaskarzinom beurteilt. Die Patientenerhielten randomisiert entweder einmal täglich Tarceva oder Placebo gemäß einem durchgehenden

Behandlungsplan in einer Kombination mit einer intravenösen Gabe von Gemcitabin (1 000 mg/m2,

Zyklus 1 - an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29, 36 und 43 eines 8-Wochen-Zyklus; Zyklus 2 undnachfolgende Zyklen - an den Tagen 1, 8 und 15 eines 4-Wochen-Zyklus [siehe Gemcitabin SPC fürdie zugelassene Dosis und den Behandlungsplan bei Pankreaskarzinom]). Tarceva oder Placebowurden bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizitäten einmaltäglich oral eingenommen. Der primäre Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit.

Die Ausgangsdaten zu den demographischen Merkmalen und den Krankheitsmerkmalen der Patientenwaren zwischen den beiden Behandlungsgruppen, 100 mg Tarceva plus Gemcitabin oder Placebo plus

Gemcitabin, ähnlich - mit Ausnahme eines etwas höheren Anteils weiblicher Patienten im

Erlotinib/Gemcitabin-Behandlungsarm als im Placebo/Gemcitabin-Behandlungsarm:

Ausgangswerte Tarceva Placebo

Anteil Frauen 51 % 44 %

ECOG-Performance-Status (PS)-Ausgangswert = 0 31 % 32 %

ECOG-Performance-Status (PS)-Ausgangswert = 1 51 % 51 %

ECOG-Performance-Status (PS)-Ausgangswert = 2 17 % 17 %

Metastasierende Erkrankung als initiale Manifestation 77 % 76 %

Die Überlebenszeit wurde in der intent-to-treat Population auf Basis der Follow-Up Überlebensdatenuntersucht. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet (die Ergebnisse der

Patientengruppen mit metastasierter oder lokal fortgeschrittener Erkrankung stammen von einerexplorativen Subgruppenanalyse).

Tarceva Placebo Differenz Differenz KI von p-

Ergebnis (Monate) (Monate) (Monate) KI HR HR Wert

Gesamtpopulation

Mediane

Gesamtüberlebenszeit 6,4 6,0 0,41 -0,54 - 1,640,82 0,69 - 0,98 0,028

Mittlere

Gesamtüberlebenszeit 8,8 7,6 1,16 -0,05 - 2,34

Population mit metastasierter Erkrankung

Mediane

Gesamtüberlebenszeit 5,9 5,1 0,87 -0,26 - 1,560,80 0,66 - 0,98 0,029

Mittlere

Gesamtüberlebenszeit 8,1 6,7 1,43 0,17 - 2,66

Population mit lokal fortgeschrittener Erkrankung

Mediane

Gesamtüberlebenszeit 8,5 8,2 0,36 -2,43 - 2,960,93 0,65 - 1,35 0,713

Mittlere

Gesamtüberlebenszeit 10,7 10,5 0,19 -2,43 - 2,69

Placebo +

Gemcitabin (n = 197)

Mediane

Gesamtüberlebenszeit= 5,06 Monate

Eine Post-hoc-Analyse zeigte, dass Patienten mit einem günstigen klinischen Bild bei Initialdiagnose(geringe Schmerzintensität, gute Lebensqualität und guter Performance-Status) einen größeren Nutzenaus der Behandlung mit Tarceva ziehen können. Der Nutzen begründet sich hauptsächlich auf einergeringen Schmerzintensität.

In einer Post-hoc-Analyse zeigten Patienten, die mit Tarceva behandelt wurden, eine längere

Gesamtüberlebenszeit, wenn sie einen Ausschlag (Rash) entwickelten als wenn sie keinen Ausschlag(Rash) entwickelten (mediane Gesamtüberlebenszeit 7,2 Monate gegenüber 5 Monate,

Risikoverhältnis 0,61).90 % der Patienten, die mit Tarceva behandelt wurden, entwickelten innerhalb der ersten 44 Tageeinen Ausschlag (Rash). Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten eines Ausschlags (Rash) betrug10 Tage.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tarceva eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in den zugelassenen

Anwendungsgebieten Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom und Pankreaskarzinom gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach oraler Gabe werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Erlotinib nach etwa 4 Stundenerreicht. Im Rahmen einer Studie mit gesunden Probanden lag die geschätzte absolute

Bioverfügbarkeit bei 59 %. Die Exposition nach oraler Gabe kann bei gleichzeitiger

Nahrungsaufnahme erhöht sein.

Erlotinib hat ein scheinbares Verteilungsvolumen von durchschnittlich 232 l und diffundiert inmenschliches Tumorgewebe. In einer Studie mit 4 Patienten (3 mit nicht-kleinzelligem

Lungenkarzinom [NSCLC] und 1 Patient mit Kehlkopfkarzinom), die täglich 150 mg Tarceva oralerhielten, wurden in Tumorgewebeproben, die am Tag 9 der Therapie chirurgisch entnommen wordenwaren, Konzentrationen von Erlotinib gemessen, die sich auf durchschnittlich 1 185 ng/g Gewebebeliefen. Dieser Wert entspricht einem Gesamtdurchschnittswert von 63 % (Streubreite 5 % - 161 %)der beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen im Steady State. Die aktiven Hauptmetabolitenlagen im Tumor in Konzentrationen von durchschnittlich 160 ng/g Gewebe vor, was einem

Gesamtdurchschnittswert von 113 % (Streubreite 88 % - 130 %) der beobachteten maximalen

Plasmakonzentrationen im Fließgleichgewicht entspricht. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa95 %. Erlotinib bindet an Serumalbumin und an α1-saures Glykoprotein.

Erlotinib wird beim Menschen in der Leber durch die hepatischen Cytochrome, hauptsächlich

CYP3A4 und in geringerem Umfang CYP1A2, metabolisiert. Extrahepatischer Metabolismus durch

CYP3A4 im Darm, durch CYP1A1 in der Lunge und durch CYP1B1 im Tumorgewebe kannmöglicherweise ebenfalls zur metabolischen Clearance von Erlotinib beitragen.

Drei Hauptstoffwechselwege wurden identifiziert: 1) O-Demethylierung einer oder beider

Seitenketten, gefolgt von der Oxidation zu den Carbonsäuren; 2) Oxidation des Acetylenanteils,gefolgt von der Hydrolyse zur Aryl-Carbonsäure sowie 3) aromatische Hydroxylierung des Phenyl-

Acetylenanteils. Die durch O-Demethylierung einer Seitenkette gebildeten Hauptmetaboliten von

Erlotinib OSI-420 und OSI-413 wiesen in präklinischen In-vitro-Studien sowie in Tumormodellenin vivo eine vergleichbare Wirksamkeit auf wie Erlotinib. Sie liegen im Plasma in Konzentrationenvor, die < 10 % von Erlotinib ausmachen und besitzen eine ähnliche Pharmakokinetik wie Erlotinib.

Erlotinib wird hauptsächlich in Form der Metaboliten über den Fäzes ausgeschieden (> 90 %), auf dierenale Elimination entfällt nur ein kleiner Anteil (ca. 9 %) der oralen Dosis. Weniger als 2 % der oralgegebenen Dosis wird als Ausgangssubstanz ausgeschieden. Eine Untersuchung zur

Populationspharmakokinetik bei 591 Patienten, die Tarceva als Monotherapie erhielten, ergab einedurchschnittliche scheinbare Clearance von 4,47 l/h bei einer medianen Halbwertszeit von36,2 Stunden. Daher ist mit einer Zeitspanne von ca. 7 - 8 Tagen zu rechnen, bis sich

Plasmakonzentrationen im Steady State einstellen.

Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen

Basierend auf einer Untersuchung der Populationspharmakokinetik, wurde keine klinisch signifikante

Beziehung zwischen der prognostizierten scheinbaren Clearance und dem Alter, Körpergewicht,

Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit des Patienten festgestellt. Patientenspezifische Faktoren, diemit der Pharmakokinetik von Erlotinib korrelieren, sind Gesamtbilirubin im Serum, α1-saures

Glykoprotein (AGP) sowie gegenwärtige Rauchgewohnheiten. Erhöhte Serumkonzentrationen des

Gesamtbilirubins sowie erhöhte AGP-Konzentrationen waren mit einer verminderten Clearanceratevon Erlotinib verbunden. Die klinische Relevanz dieses Unterschiedes ist unklar. Jedoch war bei

Rauchern die Erlotinib-Clearance erhöht. Dies wurde in einer pharmakokinetischen Studie mit nichtrauchenden und rauchenden gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 150 mg Erlotinib oralerhielten, bestätigt. Das geometrische Mittel der Cmax betrug 1 056 ng/ml bei den Nichtrauchern und689 ng/ml bei den Rauchern, bei einem mittleren Verhältnis von Rauchern zu Nichtrauchern von65,2 % (95-%-KI: 44,3 zu 95,9, p = 0,031). Das geometrische Mittel der AUC0-∞ betrug18.726 ng*h/ml bei den Nichtrauchern und 6.718 ng*h/ml bei den Rauchern, bei einem mittleren

Verhältnis von 35,9 % (95-%-KI: 23,7 zu 54,3, p < 0,0001). Das geometrische Mittel der C24h betrug288 ng/ml bei den Nichtrauchern und 34,8 ng/ml bei den Rauchern, bei einem mittleren Verhältnisvon 12,1 % (95-%-KI: 4,82 zu 30,2, p = 0,0001).

In der zulassungsrelevanten Phase-III-NSCLC-Studie erreichten Raucher eine minimale

Plasmakonzentration im Steady State von Erlotinib von 0,65 µg/ml (n = 16). Dies war ungefährzweimal weniger als bei ehemaligen Rauchern oder bei Patienten, die nie geraucht haben (1,28 µg/ml,n = 108). Dieser Effekt war begleitet von einem 24%igen Anstieg der scheinbaren Plasmaclearancevon Erlotinib. In einer Phase-I-Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit NSCLC, die während der

Studie rauchten, zeigten die Untersuchungen zur Pharmakokinetik im Steady State einen zur Dosisproportionalen Anstieg der Exposition gegenüber Erlotinib, wenn die Dosis von Tarceva von 150 mgauf die maximal verträgliche Dosis von 300 mg gesteigert wurde. Die minimale Plasmakonzentrationim Steady State betrug in dieser Studie bei Rauchern bei einer Dosierung von 300 mg 1,22 µg/ml(n = 17). Siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4, 4.5 und 5.1.

Aufgrund der Ergebnisse aus pharmakokinetischen Studien sollte Rauchern geraten werden, währendder Behandlung mit Tarceva das Rauchen einzustellen, da die Plasmakonzentrationen sonst reduziertsein könnten.

Basierend auf einer Untersuchung der Populationspharmakokinetik scheint durch die Anwesenheiteines Opioids die Exposition um etwa 11 % erhöht zu sein.

In einer zweiten Untersuchung der Populationspharmakokinetik wurden Erlotinib-Daten von204 Patienten mit Pankreaskarzinom ausgewertet, die Erlotinib plus Gemcitabin erhielten. Diese

Untersuchung zeigte, dass die Kovarianten, die die Erlotinib-Clearance bei Patienten aus der

Pankreasstudie betrafen, denen sehr ähnlich waren, die bei der vorherigen pharmakokinetischen Studiemit der Monotherapie festgestellt worden waren. Es wurden keine neuen kovarianten Effekteidentifiziert. Die gleichzeitige Anwendung von Gemcitabin hatte keinen Einfluss auf die

Plasmaclearance von Erlotinib.

Es sind keine speziellen Studien bei pädiatrischen Patienten durchgeführt worden.

Es sind keine speziellen Studien bei älteren Patienten durchgeführt worden.

Erlotinib wird hauptsächlich über die Leber eliminiert. Bei Patienten mit soliden Tumoren und mitmäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Werte 7 - 9) war der geometrische Mittelwert der AUC0-t27 000 ng*h/ml und der geometrische Mittelwert der Cmax 805 ng/ml gegenüber 29 300 ng*h/ml bzw.1 090 ng/ml bei Patienten mit normaler Leberfunktion einschließlich Patienten mit einem primären

Leberzellkarzinom oder Lebermetastasen. Obwohl die Cmax bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung statistisch signifikant geringer war, wird der Unterschied als nicht klinischrelevant betrachtet. Es liegen keine Daten über den Einfluss von schweren Leberfunktionsstörungenauf die Pharmakokinetik von Erlotinib vor. In Untersuchungen zur Populationspharmakokinetik warenerhöhte Serumkonzentrationen des Gesamtbilirubins mit einer verlangsamten Clearancerate von

Erlotinib verbunden.

Erlotinib und seine Metaboliten werden nicht in nennenswertem Umfang über die Nieren eliminiert.

Weniger als 9 % einer Einzeldosis werden mit dem Urin ausgeschieden. In Untersuchungen der

Populationspharmakokinetik wurde keine signifikante Beziehung zwischen der Clearance von

Erlotinib und der Clearance von Kreatinin beobachtet, es liegen jedoch keine Daten von Patienten miteiner Kreatinin-Clearance < 15 ml/min vor.

Zu den Folgen der chronischen Gabe, die bei mindestens einer Tierspezies oder in mindestens einer

Studie beobachtet worden sind, gehören: Auswirkungen auf die Hornhaut (Atrophie, Ulzeration), Haut(Follikeldegeneration und -entzündung, Rötung und Haarausfall), Ovarien (Atrophie), Leber(Lebernekrose), Nieren (renale Papillennekrose, Tubulusdilatation) sowie auf den Magen-Darm-Trakt(verzögerte Magenentleerung und Durchfall). Die Erythrozytenparameter waren erniedrigt, währendbei den Leukozyten - insbesondere den Neutrophilen - eine Zunahme verzeichnet wurde. Es wurdenbehandlungsbedingte Erhöhungen der ALT-, AST- und der Bilirubinwerte festgestellt. Diese Befundewurden bei Expositionen beobachtet, die deutlich unterhalb der klinisch relevanten Exposition lagen.

Aufgrund der Wirkungsweise hat Erlotinib ein teratogenes Potenzial. Daten aus Untersuchungen zur

Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen zeigten in Dosen, die sich nahe an der maximalverträglichen Dosis bewegten und/oder für das Muttertier toxisch waren, eine Reproduktionstoxizität(Embryotoxizität bei Ratten, Resorption des Embryos und Fetotoxizität bei Kaninchen) und eine

Entwicklungstoxizität (verringertes Wachstum der Jungtiere und verringertes Überleben bei Ratten),zeigten aber keine teratogenen Wirkungen und keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit. Diese

Ergebnisse wurden bei klinisch relevanten Expositionen beobachtet.

Erlotinib wurde in konventionellen Genotoxizitätsstudien negativ getestet. Zweijährige

Karzinogenitätsstudien mit Erlotinib an Ratten und Mäusen waren bis zu Expositionen, die oberhalbder therapeutischen Exposition beim Menschen lagen (bis zu 2-fach beziehungsweise 10-fach höher,bezogen auf Cmax und/oder AUC), negativ.

Eine leichte phototoxische Hautreaktion wurde bei Ratten nach UV-Bestrahlung beobachtet.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E470b)

Hyprolose (E463)

Titandioxid (E171)

Macrogol (400)

Hypromellose (E464)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC-Blister mit Aluminiumfolie beschichtet, mit 30 Tabletten.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

CHEPLAPHARM Registration GmbH

Weiler Straße 5e79540 Lörrach

Deutschland

EU/1/05/311/001

EU/1/05/311/002

EU/1/05/311/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 2. Juli 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.