TALZENNA 1mg kapseln merkblatt medikamente

Talzenna 0,1 mg Hartkapseln

Talzenna 0,25 mg Hartkapseln

Talzenna 1 mg Hartkapseln

Talzenna 0,1 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Talazoparibtosilat, entsprechend 0,1 mg Talazoparib.

Talzenna 0,25 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Talazoparibtosilat, entsprechend 0,25 mg Talazoparib.

Talzenna 1 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Talazoparibtosilat, entsprechend 1 mg Talazoparib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel).

Talzenna 0,1 mg Hartkapseln

Undurchsichtige, etwa 14 mm x 5 mm große Hartkapsel mit weißer Kappe (mit schwarzem Aufdruck'Pfizer“) und weißem Unterteil (mit schwarzem Aufdruck 'TLZ 0.1“).

Talzenna 0,25 mg Hartkapseln

Undurchsichtige, etwa 14 mm x 5 mm große Hartkapsel mit elfenbeinfarbener Kappe (mit schwarzem

Aufdruck 'Pfizer“) und weißem Unterteil (mit schwarzem Aufdruck 'TLZ 0.25“).

Talzenna 1 mg Hartkapseln

Undurchsichtige, etwa 14 mm x 5 mm große Hartkapsel mit hellroter Kappe (mit schwarzem

Aufdruck 'Pfizer“) und weißem Unterteil (mit schwarzem Aufdruck 'TLZ 1“).

Mammakarzinom

Talzenna wird als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit

BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn angewendet, die ein HER2-negatives, lokal fortgeschrittenesoder metastasiertes Mammakarzinom aufweisen. Die Patienten sollten zuvor mit einem Anthrazyklinund/ oder einem Taxan im (neo)adjuvanten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Settingbehandelt worden sein, es sei denn, sie waren für diese Behandlungen nicht geeignet (siehe

Abschnitt 5.1). Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem Brustkrebs sollten außerdem bereitseine endokrin-basierte Therapie erhalten haben oder für diese als nicht geeignet eingestuft sein.

Talzenna wird in Kombination mit Enzalutamid zur Behandlung erwachsener Patienten mitmetastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (metastatic castration-resistant prostatecancer, mCRPC) angewendet, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.

Die Behandlung mit Talzenna sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen

Arzt durchgeführt und überwacht werden.

Auswahl von Patienten

Mammakarzinom

Die Auswahl der Patienten für die Brustkrebsbehandlung mit Talzenna sollte abhängig vom Nachweiseiner pathogenen oder vermutlich pathogenen BRCA-Keimbahnmutation mittels eines validierten

Testverfahrens durch ein erfahrenes Labor erfolgen.

Eine genetische Beratung von Patienten mit BRCA-Mutationen sollte gemäß nationaler Vorschriftenangeboten werden.

Für die Auswahl von mCRPC-Patienten für eine Behandlung mit Talzenna ist kein

Tumormutationstest erforderlich.

Talzenna-Monotherapie (Mammakarzinom)

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 1 mg Talazoparib. Die Therapie sollte bis zur

Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgeführt werden.

Talzenna in Kombination mit Enzalutamid (Prostatakarzinom)

Die empfohlene Dosis beträgt 0,5 mg Talazoparib in Kombination mit 160 mg Enzalutamid einmaltäglich. Die Therapie sollte bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreteninakzeptabler Toxizität fortgeführt werden.

Bei nicht chirurgisch kastrierten Patienten sollte die medikamentöse Kastration mit einem

Gonadotropin Releasing-Hormon(GnRH)-Analogon während der Behandlung fortgesetzt werden.

Angaben zur Dosierungsempfehlung entnehmen Sie bitte der vollständigen Fachinformation zu

Enzalutamid.

Falls der Patient sich erbricht oder eine Talzenna-Dosis auslässt, sollte keine zusätzliche Dosiseingenommen werden. Die nächste verordnete Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Für die Kontrolle unerwünschter Arzneimittelwirkungen sollten je nach Schweregrad und klinischem

Erscheinungsbild Unterbrechungen der Behandlung oder Dosisreduktionen in Betracht gezogenwerden (siehe Tabelle 1). Die empfohlenen Dosisreduktionsstufen für die Monotherapie mit

Talazoparib (Mammakarzinom) und für die Anwendung von Talazoparib in Kombination mit

Enzalutamid (Prostatakarzinom) sind in Tabelle 2 bzw. Tabelle 3 aufgeführt.

Vor Beginn der Behandlung mit Talazoparib sollte eine Kontrolle des Differentialblutbilds erfolgen,die anschließend jeden Monat und sofern klinisch indiziert wiederholt werden sollte (siehe Tabelle 1und Abschnitt 4.4).

Tabelle 1. Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Unterbrechung der Behandlung mit Talzenna bis zum

Erreichen folgender Werte

Wiederaufnahme der Behandlung mit Talzenna

Hämoglobin < 8 g/dl ≥ 9 g/dl Wiederaufnahme der

Thrombozytenzahl < 50 000/μl ≥ 75 000/μl Behandlung mit Talzenna mit

Neutrophilenzahl < 1 000/μl ≥ 1 500/µl der nächstniedrigen Dosierung

Wiederaufnahme der

Nicht-hämatologische Behandlung mit Talzenna mit

Nebenwirkung des Grads 3  Grad 1 der nächstniedrigen Dosierungoder 4 in Betracht ziehen oder

Talzenna endgültig absetzen

Tabelle 2. Dosisreduktionsstufen für Talazoparib-Monotherapie (Mammakarzinom)

Talazoparib-Dosisstufe (Mammakarzinom)

Empfohlene Anfangsdosis 1 mg einmal täglich

Erste Dosisreduktion 0,75 mg einmal täglich

Zweite Dosisreduktion 0,5 mg einmal täglich

Dritte Dosisreduktion 0,25 mg einmal täglich

Tabelle 3. Dosisreduktionsstufen für Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid(Prostatakarzinom)

Talazoparib-Dosisstufe (Prostatakarzinom)

Empfohlene Anfangsdosis 0,5 mg einmal täglich

Erste Dosisreduktion 0,35 mg einmal täglich

Zweite Dosisreduktion 0,25 mg einmal täglich

Dritte Dosisreduktion 0,1 mg einmal täglich

Angaben zur Dosisanpassung bei Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Enzalutamid entnehmen

Sie bitte der vollständigen Fachinformation zu Enzalutamid.

Die 0,1-mg-Kapseln sind zur Unterstützung von Dosisanpassungen vorgesehen und dürfen nicht gegenandere Stärken ausgetauscht werden.

Gleichzeitige Behandlung mit P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren

Talzenna-Monotherapie (Mammakarzinom)

Starke P-gp-Inhibitoren können zu einer erhöhten Talazoparib-Exposition führen. Die gleichzeitige

Anwendung von starken P-gp-Inhibitoren während der Behandlung mit Talazoparib sollte vermiedenwerden. Eine gleichzeitige Anwendung sollte erst nach sorgfältiger Abwägung der möglichen Vorteileund Risiken erfolgen. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit starken P-gp-Inhibitoren nichtvermeidbar ist, sollte die Dosis von Talzenna auf die nächstniedrigere Dosis reduziert werden. Nachdem Absetzen des starken P-gp-Inhibitors kann die Dosis von Talzenna (nach 3-5 Halbwertszeiten des

P-gp-Inhibitors) auf die vor Beginn der Behandlung mit dem starken P-gp-Inhibitor verwendete Dosiserhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Talzenna in Kombination mit Enzalutamid (Prostatakarzinom)

Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von P-gp-Inhibitoren auf die Talazoparib-

Exposition bei einer Anwendung von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid wurden nichtuntersucht. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von P-gp-Inhibitoren während der Behandlungmit Talazoparib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ 1 × obere Normgrenze [upper limit ofnormal, ULN]) und Aspartat-Aminotransferase [AST] > ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 ×

ULN und beliebige AST), mittelschwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 × ULN undbeliebige AST) oder schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 3,0 × ULN und beliebige AST) istkeine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Anwendung von Talzenna in

Kombination mit Enzalutamid wird für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-

Klasse C) nicht empfohlen, da Pharmakokinetik und Sicherheit in dieser Patientengruppe nichtermittelt wurden (siehe Abschnitt 5.2).

Mammakarzinom

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [CrCl] < 90 ml/min)ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz(30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Talzenna einmal täglich0,75 mg. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (15 ml/min ≤ CrCl < 30 ml/min) beträgt dieempfohlene Anfangsdosis von Talzenna einmal täglich 0,5 mg. Es liegen keine Untersuchungen zu

Talzenna bei Patienten mit einer CrCl < 15 ml/min oder bei Hämodialyse-Patienten vor (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [CrCl] < 90 ml/min)ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz(30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna einmal täglich 0,35 mgin Kombination mit Enzalutamid einmal täglich peroral. Bei Patienten mit schwerer

Niereninsuffizienz (15 ml/min ≤ CrCl < 30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzennaeinmal täglich 0,25 mg in Kombination mit Enzalutamid einmal täglich peroral. Es liegen keine

Untersuchungen zu Talzenna bei Patienten mit einer CrCl < 15 ml/min oder bei

Hämodialyse-Patienten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Talzenna bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Talzenna ist zur oralen Verabreichung indiziert. Um den Kontakt mit dem Kapselinhalt zu vermeiden,sollten die Kapseln im Ganzen geschluckt und nicht geöffnet oder aufgelöst werden. Talzenna kannunabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten, die mit Talazoparib behandelt wurden, wurde über Myelosuppression in Form einer

Anämie, Leukopenie/ Neutropenie und/ oder Thrombozytopenie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die

Behandlung mit Talazoparib sollte erst begonnen werden, wenn sich die Patienten vonhämatologischen Toxizitäten der vorhergehenden Therapie (≤ Grad 1) erholt haben.

Patienten, die mit Talazoparib behandelt werden, sollten routinemäßig auf hämatologische Parameterund Anzeichen und Symptome einer Anämie, Leukopenie/ Neutropenie und/ oder Thrombozytopenieüberwacht werden. Falls es zu solchen Ereignissen kommt, wird eine Dosisanpassung (Reduktion oder

Unterbrechung) empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Unterstützende Maßnahmen mit oder ohne Blut-und/ oder Thrombozytentransfusionen und/ oder die Gabe Granulozyten-koloniestimulierender

Faktoren können bei Bedarf erfolgen.

Myelodysplastisches Syndrom/ akute myeloische Leukämie

Bei Patienten, die Poly-(Adenosindiphosphat-Ribose-)Polymerase (PARP)-Inhibitoren, einschließlich

Talazoparib, erhielten, wurde über myelodysplastisches Syndrom/ akute myeloische Leukämie(MDS/ AML) berichtet. Insgesamt wurde bei < 1 % der Patienten mit soliden Tumoren, die inklinischen Studien mit Talazoparib behandelt wurden, über MDS/ AML berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Faktoren, die zur Entwicklung eines MDS oder einer AML beitragen könnten, sindeine vorangegangene platinhaltige Chemotherapie, andere DNA-schädigende Wirkstoffe oder

Strahlentherapie. Zu Beginn der Behandlung und anschließend monatlich während der Behandlungsollte eine Kontrolle des Differentialblutbilds auf hämatologische Toxizitäten erfolgen. Bei

Bestätigung eines MDS oder einer AML sollte Talazoparib abgesetzt werden.

Bei mCRPC-Patienten wurde unter Talzenna in Kombination mit Enzalutamid eine höhere Inzidenzvenöser thromboembolischer Ereignisse beobachtet als bei alleiniger Verabreichung von Enzalutamid.

Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von tiefer Venenthrombose und

Lungenembolie überwacht und entsprechend medizinisch behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Verhütung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Talazoparib erwies sich im In-vitro-Test auf Chromosomenaberrationen in humanen Lymphozyten imperipheren Blut und im In-vivo-Mikrokerntest im Knochenmark von Ratten als klastogen, war im

Ames-Test aber nicht mutagen (siehe Abschnitt 5.3), und könnte bei einer Verabreichung an

Schwangere dem Fötus schaden. Schwangere sollten über das mögliche Risiko für den Fetusinformiert werden (siehe Abschnitt 4.6). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der

Behandlung mit Talzenna nicht schwanger werden und zu Beginn der Behandlung nicht schwangersein. Vor der Behandlung sollte bei allen Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstestdurchgeführt werden.

Patientinnen müssen während der Behandlung mit Talzenna und für mindestens 7 Monate nach

Abschluss der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Da die Anwendunghormoneller Verhütung bei Patientinnen mit Brustkrebs nicht empfohlen wird, sollten zwei nichthormonelle und komplementäre Verhütungsmethoden angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Männlichen Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen solltegeraten werden, während der Behandlung mit Talzenna und für mindestens 4 Monate nach Einnahmeder letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel zu benutzen (auch nach Vasektomie).

Talazoparib ist ein Substrat der Arzneimitteltransporter P-gp und BCRP (breast cancer resistanceprotein) und wird hauptsächlich als unveränderte Verbindung über die Nieren ausgeschieden.

Wirkstoffe mit möglichen Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Talazoparib

P-gp-Inhibitoren

Wirkung von Enzalutamid

Bei gleichzeitiger Anwendung mit 160 mg Enzalutamid erhöht sich die Talazoparib-Expositionungefähr auf das 2-Fache. Bei einer Verabreichung von Talazoparib 0,5 mg täglich in Kombinationmit Enzalutamid wird ungefähr eine vergleichbare Konzentration im Steady State (Ctrough) erreicht wiebei Talazoparib 1 mg pro Tag (siehe Abschnitt 5.2). Wenn Talzenna in Kombination mit Enzalutamidverabreicht wird, beträgt die Anfangsdosis von Talzenna 0,5 mg (siehe Abschnitt 4.2). Die

Wechselwirkung anderer Dosen als 160 mg Enzalutamid auf Talazoparib wurde nicht quantifiziert.

Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung anderer P-gp-Inhibitoren auf die Talazoparib-

Exposition bei einer Anwendung von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid wurden nichtuntersucht. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von P-gp-Inhibitoren bei Verabreichung von

Talzenna in Kombination mit Enzalutamid nicht vermieden werden kann, sollte der Patient aufmöglicherweise verstärkte Nebenwirkungen überwacht werden.

Wirkung anderer P-gp-Inhibitoren

Daten aus einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden

Tumoren wiesen darauf hin, dass sich bei einer gleichzeitigen Anwendung mehrerer Tagesdosen eines

P-gp-Inhibitors, Itraconazol 100 mg zweimal täglich, mit einer Einzeldosis von 0,5 mg Talazoparib die

Gesamtexposition (AUCinf) und maximale Konzentration (Cmax) von Talazoparib um etwa 56 % bzw.40 % erhöhte, im Vergleich zu der Einzeldosis von 0,5 mg Talazoparib allein. In einer Untersuchungder Populationspharmakokinetik (PK) zeigte sich zudem, dass eine gleichzeitige Anwendung starker

P-gp-Inhibitoren die Talazoparib-Exposition im Vergleich zu Talazoparib allein um 45 % erhöhte.

Die gleichzeitige Anwendung starker P-gp-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf

Amiodaron, Carvedilol, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Dronedaron, Erythromycin, Indinavir,

Itraconazol, Ketoconazol, Lapatinib, Lopinavir, Propafenon, Chinidin, Ranolazin, Ritonavir,

Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir und Verapamil) sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige

Anwendung eines starken P-gp-Inhibitors nicht vermeidbar ist, sollte die Dosis von Talzenna reduziertwerden (siehe Abschnitt 4.2).

P-gp-Induktoren

Daten aus einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden

Tumoren zeigten, dass eine gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis 1 mg Talazoparib mit mehreren

Tagesdosen des P-gp-Induktors Rifampin (Verabreichung von 600 mg Rifampin 30 Minuten vor

Talazoparib am Tag der Talazoparib-Dosis) die Cmax von Talazoparib um etwa 37 % erhöhte, im

Vergleich zu einer Einzeldosis 1 mg Talazoparib allein. Die AUCinf veränderte sich nicht. Unter den inder Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen getesteten Bedingungen ist dies wahrscheinlich diegemeinsame Nettowirkung der P-gp-Induktion und -Inhibition von Rifampin. Bei einer gleichzeitigen

Anwendung mit Rifampin ist keine Anpassung der Talazoparib-Dosis erforderlich. Die Auswirkungenanderer P-gp-Induktoren auf die Talazoparib-Exposition wurden jedoch nicht untersucht. Andere

P-gp-Induktoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenytoin und

Johanniskraut) könnten die Talazoparib-Exposition verringern.

BCRP-Inhibitoren

Die Auswirkung von BCRP-Inhibitoren auf die PK von Talazoparib wurde in vivo nicht untersucht.

Eine gleichzeitige Anwendung von Talazoparib mit BCRP-Inhibitoren könnte die

Talazoparib-Exposition erhöhen. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken BCRP-Inhibitoren(einschließlich, aber nicht beschränkt auf Curcumin and Ciclosporin) sollte vermieden werden. Wenndie gleichzeitige Anwendung starker BCRP-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollten die

Patienten auf möglicherweise verstärkte Nebenwirkungen überwacht werden.

Wirkung säurereduzierender Arzneimittel

Die populationspharmakokinetische Analyse weist darauf hin, dass eine gleichzeitige Behandlung mitsäurereduzierenden Arzneimitteln, einschließlich Protonenpumpenhemmer und

Histaminrezeptor-2-Antagonisten (H2RA) oder anderer säurereduzierender Arzneimittel, keinesignifikanten Auswirkungen auf die Resorption von Talazoparib hat.

Systemische hormonelle Verhütung

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Talazoparib und oralen Kontrazeptiva wurdennicht durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Talzenna nicht schwanger werdenund zu Beginn der Behandlung nicht schwanger sein. Vor der Behandlung sollte bei allen Frauen imgebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung mit Talazoparib, während der

Behandlung und 7 Monate nach dem Ende der Behandlung mit Talazoparib hochwirksame

Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Da die Anwendung hormoneller Verhütung bei

Patientinnen mit Brustkrebs nicht empfohlen wird, sollten zwei nicht hormonelle und komplementäre

Verhütungsmethoden angewendet werden. Männlichen Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen

Alter oder schwangeren Partnerinnen sollte geraten werden, während der Behandlung mit Talzennaund für mindestens 4 Monate nach Einnahme der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel zubenutzen (selbst nach Vasektomie, siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Talzenna bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle

Studien belegen eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Talzenna kann bei Verabreichungan Schwangere dem Fötus schaden. Die Anwendung von Talzenna während der Schwangerschaft undbei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Talzenna in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für gestillte Kinder kannnicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Talzenna und für mindestens 1 Monatnach der letzten Dosis ist das Stillen somit kontraindiziert (Abschnitt 4.3).

Es liegen keine Informationen zur Fertilität von Patienten vor. Basierend auf nicht-klinischen

Befunden in Hoden (teilweise reversibel) und Eierstock (reversibel) kann Talzenna die Fertilitätzeugungsfähiger Männer beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Talzenna hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Nach der Gabe von Talazoparib können Fatigue/ Asthenie oder Schwindel auftreten.

Bitte beachten Sie bei der Gabe von Talzenna in Kombination mit Enzalutamid auch die vollständige

Fachinformation zu Enzalutamid bezüglich der Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Talzenna basiert auf gepoolten Daten von 1 088 Patienten,einschließlich 690 Patienten, die Talazoparib als Monotherapie in einer Dosis von 1 mg pro Tag inklinischen Studien zur Behandlung solider Tumoren erhielten, und 398 mCRPC-Patienten, die

Talazoparib 0,5 mg in Kombination mit Enzalutamid 160 mg in der TALAPRO-2-Studie erhielten.

Die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen bei Patienten, die in diesen klinischen Studien mit

Talazoparib behandelt wurden, waren Anämie (55,6 %), Fatigue (52,5 %), Übelkeit (35,8 %),

Neutropenie (30,3 %), Thrombozytopenie (25,2 %) und Appetit vermindert (21,1 %). Die häufigsten(≥ 10 %) Nebenwirkungen des Grads ≥ 3 von Talazoparib waren Anämie (39,2 %), Neutropenie(16,5 %) und Thrombozytopenie (11,1 %).

Dosisanpassungen (Dosisreduktionen oder -unterbrechungen) aufgrund von Nebenwirkungen kamenbei 58,7 % der mit 1 mg Talzenna als Monotherapie behandelten Patienten vor. Die häufigsten

Nebenwirkungen, die zu Dosisanpassungen führten, waren Anämie (33,5 %), Neutropenie (11,7 %)und Thrombozytopenie (9,9 %). Ein endgültiges Absetzen aufgrund einer Nebenwirkung kam bei2,9 % der mit Talzenna behandelten Patienten vor. Die häufigste Nebenwirkung war Anämie (0,6 %).

Die mediane Expositionsdauer betrug 5,6 Monate (Spanne: 0,0-70,2).

Dosisunterbrechungen von Talzenna aufgrund von Nebenwirkungen kamen bei 62,1 % der mCRPC-

Patienten vor, die Talzenna in Kombination mit Enzalutamid erhielten, wobei die häufigste

Nebenwirkung Anämie (44 %) war. Reduktionen der Talzenna-Dosis aufgrund von Nebenwirkungenkamen bei 52,8 % der Patienten vor, wobei die häufigste Nebenwirkung Anämie (43,2 %) war. Einendgültiges Absetzen von Talzenna aufgrund von Nebenwirkungen kam bei 18,8 % der Patientenvorm wobei die häufigste Nebenwirkung Anämie (8,3 %) war. Die mediane Expositionsdauergegenüber Talazoparib betrug 86 Wochen (Spanne: 0,29-186,14).

Die Nebenwirkungen aus dem gepoolten Datensatz werden in Tabelle 4 entsprechend ihrer

Systemorganklasse und Häufigkeit gelistet. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert:sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4. Nebenwirkungen basierend auf einem gepoolten Datensatz aus 8 Studien (n = 1 088)

Systemorganklasse Alle

Häufigkeit Schweregrade Grad 3 Grad 4

Bevorzugte Bezeichnung * n (%) n (%)n (%)

Gutartige, bösartige und unspezifische

Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich

Myelodysplastisches Syndrom/Akutemyeloische Leukämiea 2 (0,2) 1 (< 0,1) 1 (< 0,1)

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Sehr häufig

Thrombozytopenieb 274 (25,2) 88 (8,1) 33 (3,0)

Anämiec 605 (55,6) 411 (37,8) 16 (1,5)

Neutropenied 330 (30,3) 163 (15,0) 17 (1,6)

Leukopeniee 195 (17,9) 52 (4,8) 2 (0,2)

Häufig

Lymphopenief 88 (8,1) 37 (3,4) 4 (0,4)

Sehr häufig

Appetit vermindert 230 (21,1) 11 (1,0) 0 (0,0)

Sehr häufig

Schwindel 157 (14,4) 4 (0,4) 1 (< 0,1)

Kopfschmerz 207 (19,0) 8 (0,7) n. z.

Häufig

Dysgeusie 68 (6,3) 0 (0,0) 0 (0,0)

Häufig

Venöse Thromboembolie*g 36 (3,3 %) 23 (2,1 %) 2 (0,2 %)

Sehr häufig

Erbrechen 167 (15,3) 9 (0,8) 0 (0,0)

Diarrhö 205 (18,8) 4 (0,4) 0 (0,0)

Übelkeit 389 (35,8) 10 (0,9) n. z.

Abdominalschmerzh 162 (14,9) 12 (1,1) n. z.

Häufig

Stomatitis 54 (5,0) 0 (0,0) 0 (0,0)

Dyspepsie 69 (6,3) 0 (0,0) n/a

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr häufig 189 (17,4) n. z. n. z.

Alopezie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr häufig

Fatiguei 571 (52,5) 58 (5,3) n. z.

Abkürzungen: n = Anzahl Patienten, n. z. = nicht zutreffend.

* Es wurden Nebenwirkungen des Grads 5 berichtet.

a. Siehe auch Abschnitt 4.4.

b. Umfasst bevorzugte Bezeichnungen (preferred terms, PTs) Thrombozytopenie und Thrombozytenzahlvermindert.

c. Umfasst PTs Anämie, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt und Erythrozytenzahl erniedrigt.

d. Umfasst PTs Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.

e. Umfasst PTs Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt.

Systemorganklasse Alle

Häufigkeit Schweregrade Grad 3 Grad 4

Bevorzugte Bezeichnung * n (%) n (%)n (%)

f. Umfasst PTs Lymphozytenzahl erniedrigt und Lymphopenie.g Umfasst PTs Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, venöse Embolie und Venenthrombose. Siehe auch

Abschnitt 4.4.h. Umfasst PTs Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden und Schmerzen

Unterbauch.i. Umfasst PTs Fatigue und Asthenie.

Mit einer Myelosuppression in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen, Anämie, Neutropenie und

Thrombozytopenie, wurden bei Patienten, die Talazoparib erhielten, sehr häufig berichtet. Mit einer

Myelosuppression in Zusammenhang stehende Ereignisse des Grads 3 und Grads 4 wurden mit einer

Häufigkeit von 37,8 % bzw. 1,5 % der Patienten für Anämie, 15,0 % bzw. 1,6 % für Neutropenie und8,1 % bzw. 3,0 % für Thrombozytopenie berichtet. Todesfälle aufgrund von mit einer

Myelosuppression in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen wurden nicht berichtet.

Die häufigsten in Monotherapie-Studien (Population mit 1 mg/Tag) beobachteten und mit einer

Myelosuppression in Zusammenhang stehenden unerwünschten Ereignisse, die zu Dosisanpassungenführten, waren Anämie (33,5 %), Neutropenie (11,7 %) und Thrombozytopenie (9,9 %). Diese wurdenbei bis zu etwa 30 % der Patienten in der mit 1 mg/Tag Talazoparib behandelten Population berichtet.

Die Nebenwirkung, die zu einem endgültigen Abbruch der Behandlung mit dem Prüfmedikamentführte und bei 0,6 % der Patienten auftrat, war Anämie.

Bei mCRPC-Patienten, die Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid erhielten, führte Anämie bei44,0 % der Patienten zu einer Unterbrechung der Talazoparib-Dosis, bei 13,6 % war die

Neutrophilenzahl erniedrigt und bei 7,8 % trat eine Verminderung der Thrombozytenzahl auf.

Insgesamt waren bei 42,5 % der Patienten Bluttransfusionen erforderlich. Die häufigsten, in 39,2 %der Fälle verwendeten Bluttransfusionen waren Erythrozytenkonzentrate. Eine Unterbrechungaufgrund von Anämie, Neutropenie bzw. Thrombozytopenie trat bei 8,3 %, 3,3 % bzw. 0,5 % der

Patienten auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen begrenzte Erfahrungen zu einer Überdosierung mit Talazoparib vor. Es wurden keine

Nebenwirkungen bei einem Patienten berichtet, der versehentlich an Tag 1 dreißig 1-mg-Kapseln

Talazoparib einnahm und umgehend mit einer Magenspülung behandelt wurde. Die Symptome einer

Überdosierung sind nicht bekannt. Im Fall einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Talazoparibabgebrochen werden, und die Ärzte sollten eine Magenspülung in Betracht ziehen, allgemeineunterstützende Maßnahmen ergreifen und symptomatisch behandeln.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-

Code: L01XK04

Talazoparib ist ein Inhibitor der PARP-Enzyme PARP-1 (IC50 = 0,7 nM) und PARP-2 (IC50 = 0,3 nM).

PARP-Enzyme sind an zellulären Signalwegen für die DNA-Schadensantwort beteiligt, z. B. für

DNA-Reparatur, Gentranskription und Zelltod. PARP-Inhibitoren (PARPi) wirken sich über2 Mechanismen zytotoxisch auf Krebszellen aus: durch Inhibition der katalytischen Aktivität der

PARP und durch das sogenannte 'PARP trapping“, d. h. die Verhinderung der Dissoziation der aneinen PARPi gebundenen PARP-Proteine von der DNA-Läsion, wodurch DNA-Reparatur, -

Replikation und -Transkription verhindert und somit die Apoptose und/ oder der Zelltod verursachtwerden. Die Behandlung von Krebszelllinien mit Defekten in DNA-Reparaturgenen mit Talazoparibals Einzelwirkstoff führt zu einer erhöhten Konzentration von γH2AX, einem Marker für

DNA-Doppelstrangbrüche, sowie zu einer verringerten Zellproliferation und erhöhten Apoptose. Dieantitumorale Aktivität von Talazoparib wurde auch in einem aus Patientenmaterial abgeleiteten

Xenograft (patient-derived xenograft, PDX)-Brustkrebsmodell mit BRCA-Mutation nachvorhergehender Patientenbehandlung mit einem platinbasierten Regime sowie in einem

Androgenrezeptor(AR)-positiven Prostatakarzinom-Xenograft-Modell beobachtet. In diesen

PDX-Modellen verringerte Talazoparib das Tumorwachstum und erhöhte die γH2AX-Konzentrationund Apoptose im Tumor.

Die antitumorale Wirkung der kombinierten Inhibition der PARP- und AR-Aktivität basiert auf denfolgenden Mechanismen: Die Hemmung der AR-Signalübertragung unterdrückt die Expression von

Genen für die homologe Rekombinationsreparatur (HRR), einschließlich BRCA1, was zu einer

Sensitivität gegenüber einer PARP-Inhibition führt. Es hat sich gezeigt, dass für eine maximale

AR-Funktion eine PARP1-Aktivität erforderlich ist. Somit könnte eine PARP-Inhibition die AR-

Signalübertragung verringern und die Sensitivität gegenüber AR-Signalinhibitoren erhöhen. Eineklinische Resistenz gegenüber einer AR-Blockade wird manchmal mit einer Codeletion von RB1 und

BRCA2 in Verbindung gebracht, die wiederum mit einer Sensitivität gegenüber einer PARP-Inhibitionzusammenhängt.

Der Effekt von Talazoparib auf die Repolarisation des Herzens wurde mithilfe eines zeitangepassten

Elektrokardiogramms (EKG) zur Beurteilung der Veränderung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls(QTc) gegenüber der Baseline und der entsprechenden Talazoparib-Konzentration im Plasma bei37 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht. Bei der klinisch empfohlenen

Monotherapie-Höchstdosis von 1 mg einmal täglich hatte Talazoparib keinen klinisch relevanten

Effekt auf die QTc-Verlängerung.

HER2-negativer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs mit Keimbahnmutation im

BRCA-Gen (germline BRCA mutated, gBRCAm)

EMBRACA-Studie

EMBRACA war eine offene, randomisierte, 2-armige, multizentrische Parallelstudie zu Talzennagegenüber einer Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin oder Vinorelbin) bei Patienten mit

HER2-negativem, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs mit Keimbahnmutation im

BRCA-Gen, die zuvor höchstens 3 zytotoxische Chemotherapien zur Behandlung der metastasiertenoder lokal fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten. Die Patienten mussten eine Behandlung miteinem Anthrazyklin und/ oder Taxan (außer bei Kontraindikation) in der neoadjuvanten, adjuvantenund/ oder metastasierten Setting erhalten haben. Bei Patienten mit vorhergehender Platintherapie zur

Behandlung einer fortgeschrittenen Erkrankung durfte sich während der Platintherapie keine

Krankheitsprogression gezeigt haben. Eine vorhergehende Behandlung mit einem PARPi war nichtzulässig.

Von 431 Patienten, die in die Studie EMBRACA randomisiert wurden, wurde bei 408 Patienten(95 %) mittels eines zentral durchgeführten Testverfahrens für klinische Studien eine pathogene odervermutlich pathogene BRCA-Keimbahnmutation nachgewiesen. Bei 354 Patienten (82 %) wurde der

Verdacht mittels BRACAnalysis CDx bestätigt. Der BRCA-Mutationsstatus (positiv für breast cancersusceptibility gene 1 [BRCA1] oder breast cancer susceptibility gene 2 [BRCA2]) war in beiden

Behandlungsarmen ähnlich.

Insgesamt wurden 431 Patienten im Verhältnis 2:1 auf Talzenna 1-mg-Kapseln einmal täglich odereine Chemotherapie in Standarddosierung randomisiert. Die Behandlung wurde bis zur

Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Von den 431in EMBRACA randomisierten Patienten wurden 287 auf den Talzenna-Arm und 144 auf den

Chemotherapie-Arm randomisiert, stratifiziert nach Anzahl vorangegangener Chemotherapien immetastasierten Erkrankungsstadium (0 versus 1, 2 oder 3), nach Triple-Negativem-Rezeptorstatus(TNBC, triple-negative breast cancer, versus Nicht-TNBC) und nach dem Vorliegen von Metastasenim zentralen Nervensystem (ZNS) in der Vorgeschichte (ja versus nein).

Patientendemografie, Zustand bei der Baseline und Krankheitsmerkmale waren in den

Behandlungsarmen insgesamt vergleichbar (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5. Demografie, Baseline und Krankheitsmerkmale - EMBRACA-Studie

Talazoparib Chemotherapie(n = 287) (n = 144)

Medianes Alter (Jahre [Spanne]) 45,0 (27,0; 84,0) 50,0 (24,0; 88,0)

Alterskategorie (Jahre), n (%)< 50 182 (63,4 %) 67 (46,5 %)50 bis < 65 78 (27,2 %) 67 (46,5 %)≥ 65 27 (9,4 %) 10 (6,9 %)

Geschlecht, n (%)

Frauen 283 (98,6 %) 141 (97,9 %)

Männer 4 (1,4 %) 3 (2,1 %)

Ethnische Zugehörigkeit, n (%)

Asiaten 31 (10,8 %) 16 (11,1 %)

Schwarze oder Afroamerikaner 12 (4,2 %) 1 (0,7 %)

Kaukasier 192 (66,9 %) 108 (75,0 %)

Andere 5 (1,7 %) 1 (0,7 %)

Keine Angabe 47 (16,4 %) 18 (12,5 %)

ECOG-Performance-Status, n (%)0 153 (53,3 %) 84 (58,3 %)1 127 (44,3 %) 57 (39,6 %)2 6 (2,1 %) 2 (1,4 %)

Keine Angabe 1 (0,3 %) 1 (0,7 %)

Hormonrezeptorstatus, n (%)

HER2-positiv 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)

Triple-Negativ 130 (45,3 %) 60 (41,7 %)

Hormonrezeptor-positiv (ER-positiv oder PgR- 157 (54,7 %) 84 (58,3 %)positiv)

BRCA-Status gemäß Beurteilung in zentralem Labor 287 (100,0 %) 144 (100,0 %)oder Labor am Prüfzentrum, n (%)

Positiv für die Mutation im BRCA1-Gen 133 (46,3 %) 63 (43,8 %)

Positiv für die Mutation im BRCA2-Gen 154 (53,7 %) 81 (56,3 %)

Tabelle 5. Demografie, Baseline und Krankheitsmerkmale - EMBRACA-Studie

Talazoparib Chemotherapie(n = 287) (n = 144)

Zeit von der ersten Brustkrebsdiagnose bis zur Diagnose einer fortgeschrittenen

Brustkrebserkrankung (Jahre)n 286 144

Median 1,9 2,7

Minimum, Maximum 0; 22 0; 24

Kategorien für die Zeit von der ersten Brustkrebsdiagnose bis zur Diagnose einerfortgeschrittenen Brustkrebserkrankung< 12 Monate 108 (37,6 %) 42 (29,2 %)≥ 12 Monate 178 (62,0 %) 102 (70,8 %)

Anzahl vorangegangener zytotoxischer Regimes zur Behandlung einer lokal fortgeschrittenenoder metastasierten Erkrankung

Mittelwert (Standardabweichung) 0,9 (1,01) 0,9 (0,89)

Median 1 1

Minimum, Maximum 0; 4 0; 3

Anzahl Patienten mit vorangegangenen zytotoxischen Regimes zur Behandlung einer lokalfortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung, n (%)0 111 (38,7 %) 54 (37,5 %)1 107 (37,3 %) 54 (37,5 %)2 57 (19,9 %) 28 (19,4 %)3 11 (3,8 %) 8 (5,6 %)≥ 4 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)

Anzahl Patienten mit folgenden vorangegangenen Therapien, n (%)

Taxan 262 (91,3 %) 130 (90,3 %)

Anthrazyklin 243 (84,7 %) 115 (79,9 %)

Platin 46 (16,0 %) 30 (20,8 %)

Abkürzungen: BRCA = breast cancer susceptibility gene; ER = Östrogen-Rezeptor (estrogen receptor);

HER2 = humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (human epidermal growth factor receptor 2);n = Anzahl Patienten; PgR = Progesteron-Rezeptor.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival,

PFS), bewertet nach den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden

Tumoren (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors [RECIST], Version 1.1.) gemäß verblindeterunabhängiger zentraler Beurteilung (blinded independent central review, BICR). Die Sekundärzielewaren objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), Gesamtüberleben (overall survival,

OS), Sicherheit und PK.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, des primären

Wirksamkeitsergebnisses, für Talzenna im Vergleich zur Chemotherapie. Zum Zeitpunkt derabschließenden Analyse des OS zeigte sich kein statistisch signifikanter Effekt auf das

Gesamtüberleben. Die Wirksamkeitsdaten für EMBRACA sind in Tabelle 6 dargestellt. Die

Kaplan-Meier-Kurven für das PFS sind in Abbildung 1 und für das Gesamtüberleben in Abbildung 3dargestellt.

Tabelle 6. Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse - EMBRACA-Studie*

Talazoparib Chemotherapie

PFS gemäß BICR n = 287 n = 144

Ereignisse, Anzahl (%) 186 (65 %) 83 (58 %)

Median (95 %-KI), Monate 8,6 (7,2; 9,3) 5,6 (4,2; 6,7)

Hazard-Ratioa (95 %-KI) 0,54 (0,41; 0,71)

Zweiseitiger p-Wertb p < 0,0001

OS (abschließende Analyse)c n = 287 n = 144

Ereignisse, Anzahl (%) 216 (75,3 %) 108 (75 %)

Median (95 %-KI), Monate 19,3 (16,6; 22,5) 19,5 (17,4; 22,4)

Hazard-Ratioa (95 %-KI) 0,85 (0,67; 1,07)c

Zweiseitiger p-Wertb p = 0,1693

Objektives Ansprechen gemäß Prüfarztd,e n = 219 n = 114

ORR, % (95 %-KI) 62,6 (55,8; 69,0) 27,2 (19,3; 36,3)

Odds-Ratio (95 %-KI) 4,99 (2,93; 8,83)

Zweiseitiger p-Wertf p < 0,0001

Dauer des Ansprechens gemäß Prüfarztd n = 137 n = 31

Median (IQR), Monate 5,4 (2,8; 11,2) 3,1 (2,4; 6,7)

Abkürzungen: BICR = verblindete unabhängige zentrale Beurteilung (blinded independent central review);

KI = Konfidenzintervall; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CR = komplettes Ansprechen (completeresponse); IQR = Interquartilbereich (interquartile range); ITT = Intent-to-Treat; n = Anzahl Patienten;

ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate); OS = Gesamtüberleben (overall survival);

PARP = Poly-(Adenosindiphosphat)-Ribose-Polymerase; PFS = progressionsfreies Überleben(progression-free survival); PR = partielles Ansprechen (partial response); RECIST 1.1 = Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors (Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung beisoliden Tumoren) Version 1.1.

* PFS, ORR und Dauer des Ansprechens basieren auf dem Datenschnitt vom 15. September 2017 miteinem medianen Follow-up für das PFS von 13,0 Monaten (95 %-KI: 11,1; 18,4) im Talazoparib-Armund 7,2 Monaten (95 %-KI: 4,6; 11,1) im Chemotherapie-Arm. OS basiert auf dem Datenschnitt vom30. September 2019 mit einem medianen Follow-up von 44,9 Monaten (95 %-KI: 37,9; 47,0) im

Talazoparib-Arm und 36,8 Monaten (95 %-KI: 34,3; 43,0) im Chemotherapie-Arm.

a. Hazard-Ratio basierend auf stratifiziertem Cox-Regressionsmodell mit der Behandlung als einziger

Kovariate (Stratifizierungsfaktoren: Anzahl vorangegangener zytotoxischer Chemotherapien,

Triple-Negativer-Status, Metastasen im zentralen Nervensystem in der Vorgeschichte) und im

Verhältnis zu Chemotherapie insgesamt mit < 1 zugunsten von Talazoparib.

b. Stratifizierter Log-rank-Test

c. Zum Zeitpunkt der abschließenden OS-Analyse haben 46,3 % bzw. 4,5 % der auf den Talazoparib-Armund 41,7 % bzw. 32,6 % der auf den Chemotherapie-Arm randomisierten Patienten eine Folgetherapiemit Platin bzw. einem PARPi Inhibitor erhalten.

d. In der ITT-Population mit messbarer Erkrankung mit objektivem Ansprechen. Rate des vollständigen

Ansprechens: 5,5 % für Talazoparib im Vergleich zu 0 % im Chemotherapie-Arm.

e. Gemäß RECIST 1.1, Bestätigung der CR/PR war nicht gefordert

f. Stratifizierter CMH-Test

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des PFS - EMBRACA-Studie100 Talazoparib

Median PFS = 8,6 Monate90 95 %-KI (7,2; 9,3)

Chemotherapie80 Median PFS = 5,6 Monate95 %-KI (4,2; 6,7)

Hazard Ratio = 0,5460 95 %-KI (0,41; 0,71)p < 0,00010 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Zeit (Monate)

Anzahl Risikopatienten

Talazoparib 287 229 148 91 55 42 29 23 16 12 5 3 1

Chemotherapie 144 68 34 22 9 8 4 2 2 1

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival).

Es wurden mehrere präspezifizierte Subgruppen-PFS-Analysen auf Grundlage der Prognosefaktorenund Baseline-Patientenmerkmalen durchgeführt, um die interne Konsistenz des Behandlungseffekts zuuntersuchen. Übereinstimmend mit den Gesamtergebnissen wurde eine Verringerung des Risikos füreine Krankheitsprogression oder Tod zugunsten des Talazoparib-Arms in allen untersuchten

Patienten-Subgruppen beobachtet (Abbildung 2).

Abbildung 2. Forest-Plot für die PFS-Analysen in den wichtigsten Untergruppen -

EMBRACA-Studie

Abkürzungen: aBC = fortgeschrittener Brustkrebs (advanced breast cancer); KI = Konfidenzintervall;

ZNS = zentrales Nervensystem; HR+ = Hormonrezeptor-positiv; ITT = Intent-to-Treat; PCT = Behandlung nach

Wahl des Arztes, physician’s choice treatment (Chemotherapie); PFS = progressionsfreies Überleben(progression-free survival); TNBC = Triple-Negativer-Brustkrebs (triple-negative breast cancer).

Wahrscheinlichkeit desprogressionsfreien Überlebens (%)

Abbildung 3 Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens - EMBRACA-Studie

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; OS = Gesamtüberleben (overall survival).p-Wert der Primäranalyse basierend auf stratifiziertem Log-rank-Test.

Metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC)

TALAPRO-2-Studie

TALAPRO-2 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der Patienten(n = 805) mit mCRPC im Verhältnis 1:1 auf eine Behandlung mit 0,5 mg Talzenna einmal täglich in

Kombination mit 160 mg Enzalutamid einmal täglich oder auf einen Vergleichsarm mit Placebo in

Kombination mit 160 mg Enzalutamid einmal täglich randomisiert wurden. Alle Patienten erhieltenein Gonadotropin Releasing-Hormon(GnRH)-Analogon oder hatten sich zuvor einer beidseitigen

Orchiektomie unterzogen und mussten eine Krankheitsprogression unter einer vorhergehenden

Androgendeprivationstherapie aufweisen. Eine vorherige Behandlung mit Abirateron oder eine

Chemotherapie auf Taxanbasis bei metastasiertem hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) warzulässig.

Die Randomisierung wurde stratifiziert (1) nach vorheriger Behandlung mit Abirateron oder Taxan-basierter Chemotherapie versus keiner solchen vorhergehenden Behandlung und (2) nach dem mittelsprospektiver Next-Generation-Sequenzierung an Tumorgewebe unter Verwendung von

FoundationOne CDx oder zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) unter Verwendung von

FoundationOne Liquid CDx ermittelten HRR-Genmutationsstatus: Patienten mit HRR-Genmutationenim Tumor (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN,

PALB2, oder RAD51C) versus Patienten mit Tumoren ohne HRR-Genmutationen oder mitunbekanntem Status.

Das mediane Alter betrug in beiden Gruppen 71 Jahre (Spanne 36-91 Jahre), wobei 62 % der

Teilnehmer Kaukasier, 31 % Asiaten und 2 % Schwarze waren. Die meisten Teilnehmer (66 %) inbeiden Gruppen hatten einen ECOG-Performance-Status von 0. Bei den mit Talzenna behandelten

Patienten lag der Anteil der Patienten mit einer nach RECIST 1.1 messbaren Erkrankung bei der

Baseline gemäß BICR bei 30 %. Achtundzwanzig Prozent (28 %) der Patienten hatten zuvor

Abirateron oder eine Chemotherapie auf Taxanbasis erhalten. Zwanzig Prozent (20 %) hatten

Tumoren mit HRR-Genmutationen und 80 % hatten Tumoren ohne HRR-Genmutationen oder mitunbekanntem Status.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) gemäß

RECIST Version 1.1 und den Kriterien der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group Criteria 3(PCWG3, Knochen) durch ein BICR. Das Gesamtüberleben war ein alpha-kontrollierter sekundärer

Endpunkt.

Es wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des in der BICR beurteilten rPFS für Talzenna in

Kombination mit Enzalutamid im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Enzalutamidnachgewiesen. Eine Sensitivitätsanalyse des durch den Prüfarzt beurteilten rPFS stimmte mit den inder BICR ermittelten rPFS-Ergebnissen überein.

Die Wirksamkeitsergebnisse von TALAPRO-2 sind in Tabelle 7 und in Abbildung 4 dargestellt.

Tabelle 7. Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse—TALAPRO-2 (mCRPC)*

Talazoparib + Placebo + Enzalutamid

EnzalutamidrPFS gemäß BICR n = 402 n = 403

Ereignisse, Anzahl (%) 151 (37,6) 191 (47,4)

Median (95 %-KI), Monate NR (27,5; NR) 21,9 (16,6; 25,1)

Hazard Ratio (95 %-KI)a 0,627 (0,506; 0,777)p-Wertb p < 0,0001

Zweite Interimsanalyse zum OS

Ereignisse, Anzahl (%) 156 (38,8) 174 (43,2)

Median (95 %-KI), Monate NR (37,3; NR) 38,2 (34,1; 43,1)

Hazard Ratio (95 %-KI)a 0,837 (0,674; 1,040)

Abkürzungen: BICR = verblindete unabhängige zentrale Beurteilung (blinded independent central review);

KI = Konfidenzintervall; CSPC = kastrationssensitives Prostatakarzinom (castration resistant prostatecancer); HRR = homologe Rekombinationsreparatur; mCRPC = metastasiertes kastrationsresistentes

Prostatakarzinom (metastatic castration-resistent prostate cancer); n = Anzahl Patienten; NHT = neuartige

Hormontherapie; NR = nicht erreicht (not reached); OS = Gesamtüberleben (overall survival);rPFS = radiologisches progressionsfreies Überleben (radiographic progression-free survival).

* rPFS basiert auf dem Datenschnitt vom 16. August 2022 mit einem medianen Follow-up für das rPFS von24,9 Monaten (95 %-KI: 24,7; 25,3) im Talazoparib-Arm und 24,6 Monaten (95 %-KI: 22,1; 24,9) im Arm

Placebo plus Enzalutamid. Zweite Interimsanalyse zum OS basierend auf dem Datenschnitt vom28. März 2023 mit einem medianen Follow-up von 35,8 Monaten (95 %-KI: 33,6; 35,9) im Talazoparib-

Arm und 34,6 Monaten (95 %-KI: 32,7; 35,9) im Arm Placebo plus Enzalutamid.

a Hazard-Ratio basierend auf Cox Proportional Hazards-Modell, stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit

NHT (Abirateron) oder Taxan-basierter Chemotherapie bei CSPC (ja versus nein) und nach HRR-

Mutationsstatus (defizient versus nicht-defizient/unbekannt), wobei < 1 Talazoparib begünstigte.

b. p-Werte (2-seitig) aus dem Log-Rank-Test, stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit NHT (Abirateron)oder Taxan-basierter Chemotherapie bei CSPC und nach HRR-Mutationsstatus.

Tabelle 8. Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse der Subgruppenanalyse-

TALAPRO-2 (mCRPC)*

Talazoparib + Placebo + Enzalutamid

Enzalutamid

Subgruppen-HRRm-Analysena

HRRm n = 85 n = 82rPFS gemäß BICR

Ereignisse, Anzahl (%) 37 (43,5) 49 (59,7)

Median (95 %-KI), Monate 27,9 (16,8; NR) 13,8 (10,9; 19,5)

Hazard Ratio (95 %-KI)b 0,424 (0,275; 0,653)

Zweite Interimsanalyse zum OS

Ereignisse, Anzahl (%) 30 (35,3) 41 (50,0)

Median (95 %-KI), Monate 41,9 (36,4; NR) 30,8 (25,6; 38,8)

Hazard Ratio (95 %-KI)b 0,516 (0,320; 0,831)

Keine HRR-Mutationen n = 207 n = 219rPFS gemäß BICR

Ereignisse, Anzahl (%) 73 (35,3) 95 (43,4)

Median (95 %-KI), Monate NR (25,8; NR) 22,4 (16,6, NR)

Hazard Ratio (95 %-KI)b 0,695 (0,511; 0,944)

Zweite Interimsanalyse zum OS

Ereignisse, Anzahl (%) 82 (39,6) 96 (43,8)

Median (95 %-KI), Monate NR (33; NR) 38 (33,9; NR)

Hazard Ratio (95 %-KI)b 0,880 (0,654; 1,182)

Subgruppen-BRCAm-Analysena

BRCAm n = 27 n = 32rPFS gemäß BICR

Ereignisse, Anzahl (%) 8 (29,6) 22 (68,7)

Median (95 %-KI), Monate NR (16,8; NR) 11 (7,4; 24,6)

Hazard Ratio (95 %-KI)b 0,232 (0,101; 0,529)

Zweite Interimsanalyse zum OS

Ereignisse, Anzahl (%) 12 (44,4) 18 (56,3)

Median (95 %-KI), Monate 41,9 (24,9; NR) 26,1 (15,2; NR)

Hazard Ratio (95 %-KI)b 0,558 (0,263; 1,187)

Abkürzungen: BICR = verblindete unabhängige zentrale Beurteilung (blinded independent central review);

BRCAm = mutiertes Brustkrebs-Gen (breast cancer gene mutated); KI = Konfidenzintervall;

CSPC = kastrationssensitives Prostatakarzinom (castration resistant prostate cancer); ctDNA = zirkulierende

Tumor-DNA (circulating tumour DNA); HRRm = mutiertes homologes Rekombinationsreparatur(HHR)-Gen(homologous recombination repair gene mutated); mCRPC = metastasiertes kastrationsresistentes

Prostatakarzinom (metastatic castration-resistent prostate cancer); n = Anzahl Patienten; NHT = neuartige

Hormontherapie; NR = nicht erreicht (not reached); OS = Gesamtüberleben (overall survival);rPFS = radiologisches progressionsfreies Überleben (radiographic progression-free survival).

* Basierend auf dem Datenschnitt vom 16. August 2022 mit einem medianen Follow-up für das rPFS von24,9 Monaten (95 %-KI: 24,7; 25,3) im Arm Talazoparib plus Enzalutamid und 24,6 Monaten (95 %-KI:22,1; 24,9) im Arm Placebo plus Enzalutamid. Zweite Interimsanalyse zum OS basierend auf dem

Datenschnitt vom 28. März 2023 mit einem medianen Follow-up von 35,8 Monaten (95 %-KI: 33,6; 35,9)im Talazoparib plus Enzalutamid-Arm und 34,6 Monaten (95 %-KI: 32,7; 35,9) im Placebo plus

Enzalutamid-Arm.

a. Abgeleitet basierend auf Ergebnissen aus einer prospektiven Tumorgewebeanalyse (Ergebnisse waren vorder Randomisierung bekannt) und auf Ergebnissen aus einer prospektiven Untersuchung auf ctDNA im

Blut (Ergebnisse waren vor der Randomisierung bekannt).

b Hazard-Ratio basierend auf Cox Proportional Hazards-Modell, stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit

NHT (Abirateron) oder Taxan-basierter Chemotherapie bei CSPC (ja versus nein), wobei < 1 Talazoparibbegünstigte.

Abbildung 4. Kaplan-Meier-Plot des rPFS gemäß BICR - TALAPRO-2 (mCRPC)

Abkürzungen: BICR = verblindete unabhängige zentrale Beurteilung (blinded independent central review);

KI = Konfidenzintervall; mCRPC = metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (metastaticcastration-resistent prostate cancer); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival);rPFS = radiologisches progressionsfreies Überleben (radiographic progression-free survival).

Abbildung 5. Forest-Plot der rPFS-Analysen für wichtige Subgruppen - TALAPRO-2(mCRPC)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; ctDNA = zirkulierende Tumor-DNA; ENZA = Enzalutamid;

HRR = homologe Rekombinationsreparatur; HRRm = homologe Rekombinationsreparatur-Genmutation;

IWRS = interaktives Web-basiertes Dialogsystem (interactive web response system); mCRPC = metastasierteskastrationsresistentes Prostatakarzinom (metastatic castration-resistent prostate cancer); n = Anzahl

Teilnehmer; NE = nicht auswertbar/nicht erreicht (not evaluable/not reached); NHT = neuartige

Hormontherapie; PBO = Placebo; PSA = prostataspezifisches Antigen; rPFS = radiologisches progressionsfreies

Überleben (radiographic progression-free survival); SE = Studieneintritt; TALA = Talazoparib; w/o = ohne(without).

Hazard-Ratio für alle Patienten basierte auf einem Cox Modell, stratifiziert nach

Radomisierungsstratifizierungsfaktoren. Für alle Subgruppen basierte das Hazard-Ratio auf einem nichtstratifiziertem Cox Model mit der Behandlung als einziger Kovariate. Ein Hazard-Ratio < 1 begünstigt

Talazoparib.

HRR Status ist abgeleitet basierend auf Ergebnissen aus einer prospektiven Tumorgewebeanalyse und auf

Ergebnissen aus einer prospektiven Untersuchung auf ctDNA im Blut.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Talazoparib eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von

Brustkrebs und Prostatakrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die Talazoparib-Exposition stieg im Allgemeinen bei einer Dosierung im Bereich von 0,025 mg bis2 mg nach täglicher Verabreichung mehrerer Dosen dosisproportional an. Nach wiederholter täglicher

Verabreichung von 1 mg Talazoparib als Monotherapie an Brustkrebs-Patienten lagen die geometrischgemittelte (% Variationskoeffizient [VK%]) Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve(AUC) und maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Talazoparib im Steady State im Bereich 126(107) ng*hr/ml bis 208 (37) ng*hr/ml bzw. 11 (90) ng/ml bis 19 (27) ng/ml. Nach peroraler

Verabreichung von 0,5 mg Talazoparib einmal täglich in Kombination mit Enzalutamid bei mCRPC-

Patienten lag der geometrische Mittelwert (VK%) der Ctrough im Steady State über alle Besuchsterminehinweg zwischen 3,29 und 3,68 ng/ml (45 bis 48 %). Dies ist ähnlich dem beobachteten Wert von3,53 ng/ml (61 %) unter einer Talazoparib-Monotherapie mit 1 mg einmal täglich bei

Brustkrebspatienten. Nach wiederholter täglicher Dosierung erreichten die Talazoparib-

Plasmakonzentrationen den Steady State bei alleiniger Verabreichung innerhalb von 2 bis 3 Wochenund etwa innerhalb von 9 Wochen bei gleichzeitiger Verabreichung mit Enzalutamid. Bei wiederholtereinmal täglicher Einnahme von 1 mg als Monotherapie akkumuliert Talazoparib mit einem medianen

Akkumulationsverhältnis von 2,3 bis 5,2. Talazoparib ist ein Substrat der P-gp- und

BCRP-Transporter.

Nach Einnahme von Talazoparib betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Cmax (Tmax) im

Allgemeinen 1 bis 2 Stunden. Eine Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit beim Menschen wurde nichtdurchgeführt. Basierend auf Daten zur Ausscheidung über den Urin liegt die absolute Bioverfügbarkeitjedoch bei mindestens 41 % mit einer resorbierten Fraktion von mindestens 69 % (siehe Elimination).

Es wird keine signifikante Auswirkung säurereduzierender Arzneimittel auf die Talazoparib-

Exposition erwartet, da Talazoparib bei allen pH-Werten zwischen 1 und 6,8 ausreichend löslich ist.28 % der Patienten in der pivotalen Studie nahmen säurereduzierende Arzneimittel ein, vor allem

Protonenpumpenhemmer.

Auswirkung der Nahrung

Eine Nahrungsaufnahme verringerte die Resorptionsrate, nicht jedoch das Ausmaß der Resorption von

Talazoparib. Nach Einnahme einer Einzeldosis Talazoparib mit fettreicher, kalorienreicher Nahrung(etwa 827 Kalorien, 57 % Fett) verringerte sich die mittlere Cmax von Talazoparib um etwa 46 %, diemediane Tmax verzögerte sich von 1 auf 4 Stunden, während die AUCinf nicht betroffen war. Vor dem

Hintergrund dieser Ergebnisse kann Talzenna mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Das populationsgemittelte apparente Verteilungsvolumen (Vss/F) für Talazoparib betrug 420 l. In vitrowird Talazoparib zu etwa 74 % an Plasmaproteine gebunden, ohne Konzentrationsabhängigkeit übereinen Konzentrationsbereich von 0,01 µM bis 1 µM. Eine Nieren- oder Leberinsuffizienz scheint sichnicht auf die Proteinbindung von Talazoparib auszuwirken, da in vivo bei sich verschlechternder

Nieren- oder Leberfunktion keine offensichtliche Tendenz der mittleren Talazoparib-Fraktion desungebundenen Wirkstoffs (fu) im menschlichen Plasma festzustellen war.

Talazoparib unterliegt einer minimalen hepatischen Metabolisierung beim Menschen. Nach oraler

Verabreichung einer Einzeldosis von 1 mg [14C] Talazoparib an Menschen wurden keine wichtigenzirkulierenden Metaboliten im Plasma identifiziert, und Talazoparib war die einzige im Plasmazirkulierende medikamentenabgeleitete Einheit. Keine Metaboliten, die jeweils mehr als 10 % derverabreichten Dosis ausmachten, wurden in Urin oder Fäzes wiedergefunden.

In vitro war Talazoparib kein Inhibitor von Cytochrom (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5 und kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 beiklinisch relevanten Konzentrationen.

In vitro hemmte Talazoparib keinen der wichtigen intestinalen, hepatischen oder renalen

Membrantransporter (P-gp, BCRP, organisches Anionen-transportierendes Polypeptid [OATP]1B1,

OATP1B3, organischer Kationentransporter [OCT]1, OCT2, organischer Anionentransporter [OAT]1,

OAT3, Gallensalzexportpumpe [BSEP], Multidrug And Toxin Extrusion [MATE]1 und MATE2-K)bei klinisch relevanten Konzentrationen.

In vitro hemmte Talazoparib keine der wichtigsten Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase(UGT)-

Isoformen (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7, und 2B15) bei klinisch relevanten Konzentrationen.

Talazoparib wird unverändert hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (passive Filtration undaktive Sekretion). P-gp ist wahrscheinlich an der aktiven renalen Sekretion von Talazoparib beteiligt.

Die mittlere (± Standardabweichung) terminale Plasma-Halbwertszeit von Talazoparib betrug 90(± 58) Stunden und die populationsgemittelte (intersubjektive Variabilität) apparente orale Clearance(CL/F) 6,5 (31 %) l/h bei Krebspatienten. Bei 6 Patientinnen, die eine Einzeldosis [14C] Talazoparibeinnahmen, wurden im Mittel 69 % (± 8,6 %) bzw. 20 % (± 5,5 %) der insgesamt verabreichtenradioaktiven Dosis in Urin bzw. Fäzes wiedergefunden. Unverändertes Talazoparib wurdehauptsächlich (55 % der verabreichten Dosis) über den Urin ausgeschieden. Über die Fäzes wurden14 % des unveränderten Talazoparibs ausgeschieden.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 490 Krebspatienten, die Talazoparibals Monotherapie mit 1 mg täglich erhielten, wurden die Auswirkungen von Alter (zwischen 18 und88 Jahren), Geschlecht (53 Männer und 437 Frauen) und Körpergewicht (zwischen 35,7 kg und162 kg) auf die Pharmakokinetik (PK) von Talazoparib untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass Alter,

Geschlecht und Körpergewicht keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die PK von Talazoparibhatten.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 490 Patienten, die

Talazoparib als Monotherapie mit 1 mg täglich erhielten, davon 41 Asiaten und 449 nicht-Asiaten(361 Kaukasier, 16 Schwarze, 9 Andere und 63 ohne Angabe), war die CL/F von Talazoparib beiasiatischen Patienten höher als bei nicht-asiatischen Patienten. Dies führte zu einer um 19 %niedrigeren Exposition (AUC) bei asiatischen Patienten.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Talazoparib wurden bei Patienten unter 18 Jahren nichtbewertet.

Talazoparib-Monotherapie

Daten aus einer PK-Studie mit Patienten mit Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium und

Niereninsuffizienz verschiedener Grade wiesen darauf hin, dass sich die Gesamtexposition gegenüber

Talazoparib (AUC0-24) nach mehreren Dosen Talazoparib einmal täglich bei Patienten mitmittelschwerer (eGFR 30 - < 60 ml/min) bzw. schwerer (eGFR < 30 ml/min) Niereninsuffizienz im

Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min) um jeweils 92 % bzw.169 % erhöhte. Die Cmax von Talazoparib erhöhte sich bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer

Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um jeweils 90 % bzw.107 %. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (eGFR 60 - < 90 ml/min) und Patienten mitnormaler Nierenfunktion war die Talazoparib-Exposition ähnlich. Basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse an 490 Patienten, von denen 132 Patienten eine leichte

Niereninsuffizienz (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), 33 Patienten eine mittelschwere

Niereninsuffizienz (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) und 1 Patient eine schwere Niereninsuffizienz(CrCl < 30 ml/min) aufwiesen, verringerte sich zudem die CL/F von Talazoparib um jeweils 14 %bzw. 37 %, entsprechend einer Erhöhung der AUC um 17 % bzw. 59 %, bei Patienten mit leichterbzw. mittelschwerer Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl≥ 90 ml/min). Bei Hämodialyse-Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von

Talazoparib nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Verabreichung von Talazoparib mit Enzalutamid

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse an 412 mCRPC-Patienten, die

Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid erhielten, hatten 152 Patienten eine leichte

Niereninsuffizienz (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), 72 Patienten eine mittelschwere

Niereninsuffizienz (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) und 2 Patienten eine schwere Niereninsuffizienz(CrCl < 30 ml/min). Die CL/F von Talazoparib war bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer

Niereninsuffizienz um 8 % bzw. 27 % reduziert, was einem Anstieg der AUC um 9 % bzw. 37 % im

Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht. Die PK von Talazoparib wurde bei

Hämodialyse-Patienten nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Talazoparib-Monotherapie

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse an 490 Patienten, die Talazoparib als

Monotherapie mit 1 mg täglich erhielten und von denen 118 Patienten eine leichte Leberinsuffizienzaufwiesen (Gesamtbilirubin ≤ 1,0 × ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULNund beliebige AST), zeigte eine leichte Leberinsuffizienz keinen Effekt auf die PK von Talazoparib. Ineiner PK-Studie wurde die PK von Talazoparib bei Patienten mit normaler Leberfunktion, leichter

Leberinsuffizienz, mittelschwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 × ULN undbeliebige AST) oder schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 3,0 × ULN und beliebige AST)untersucht. Die auf Daten aus dieser PK-Studie basierende populationspharmakokinetische Analysezeigte, dass eine leichte, mittelschwere oder schwere Leberinsuffizienz keine signifikanten

Auswirkungen auf die PK von Talazoparib hatte (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Verabreichung von Talazoparib mit Enzalutamid

Die PK von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienznicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Karzinogenitätsstudien mit Talazoparib wurden nicht durchgeführt.

Talazoparib erwies sich in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames) als nicht mutagen.

Talazoparib war im In-vitro-Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten im peripheren

Blut und In-vivo-Mikrokerntest im Knochenmark von Ratten bei einer Exposition imhumantherapeutischen Dosisbereich klastogen. Diese Klastogenität entspricht der pharmakologischbedingten genomischen Instabilität von Talazoparib und weist auf eine potenzielle Genotoxizität beim

Menschen hin.

In Studien zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden waren die wichtigsten Befunde beisubtherapeutischer Exposition eine Hypozellularität des Knochenmarks mit dosisabhängiger Abnahmeder hämatopoetischen Zellen, eine Depletion des lymphatischen Gewebes in mehreren Organen undeine Atrophie und/ oder degenerative Veränderungen von Hoden, Nebenhoden und Samenkanälchen.

Weitere Ergebnisse bei höheren Expositionen umfassten einen dosisabhängigen Anstieg von

Apoptosen/Nekrosen im Magen-Darm-Trakt, in der Leber und in den Ovarien. Die meisten derhistopathologischen Befunde waren im Allgemeinen reversibel. Der Befund an den Hoden war jedoch4 Wochen nach dem Absetzen der Behandlung nur teilweise reversibel. Diese Ergebnisse stehen im

Einklang mit der pharmakologischen Wirkung von Talazoparib und dem Verteilungsmuster im

Gewebe.

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten verursachte Talazoparib embryofetale

Sterblichkeit, fetale Missbildungen (verringertes Vorwölben der Augen, kleines Auge, gespaltenes

Brustbein, fusionierter Halswirbelbogen) und Skelettveränderungen bei einer mütterlichen Exposition(systemische AUC0-24) von nur etwa dem 0,09-fachen der humantherapeutischen Exposition bei derempfohlenen Dosis.

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Kapselhülle 0,1 mg

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Kapselhülle 0,25 mg

Hypromellose

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Titandioxid (E 171)

Kapselhülle 1 mg

Hypromellose

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Titandioxid (E 171)

Schellack (E 904)

Propylenglycol (E 1520)

Ammoniakwasser (E 527)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Kaliumhydroxid (E 525)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Talzenna 0,1 mg Hartkapseln

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Talzenna 0,25 mg Hartkapseln

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juni 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. April 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.