Merkblatt TALTZ 80mg injektionslösung in einer fertigspritze

Taltz 40 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Taltz 80 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Ixekizumab wird in CHO-Zellen (chinese hamster ovary) mittels rekombinanter DNA-Technologiehergestellt.

Taltz 40 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 40 mg Ixekizumab in 0,5 ml Lösung.

Ein ml der Lösung enthält 0,30 mg Polysorbat 80.

Taltz 80 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 80 mg Ixekizumab in 1 ml Lösung.

Ein ml der Lösung enthält 0,30 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare und farblose bis leicht gelbliche Lösung mit einem pH-Wert, der nicht niedriger als 5,2 und nichthöher als 6,2 ist und einer Osmolarität, die nicht niedriger als 235 mOsm/kg und nicht höher als360 mOsm/kg ist.

Taltz ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-

Psoriasis, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

Taltz ist angezeigt für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei Kindern und

Jugendlichen ab einem Alter von 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg, die für einesystemische Therapie infrage kommen.

Taltz, allein oder in Kombination mit Methotrexat, ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patientenmit aktiver Psoriasis-Arthritis, die unzureichend auf eine oder mehrere krankheitsmodifizierende

Antirheumatika (DMARD) angesprochen oder diese nicht vertragen haben (siehe Abschnitt 5.1).

Ankylosierende Spondylitis (Röntgenologische axiale Spondyloarthritis)

Taltz ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver röntgenologischer axialer

Spondyloarthritis, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Taltz ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver nicht-röntgenologischer axialer

Spondyloarthritis mit objektiven Anzeichen einer Entzündung, nachgewiesen durch erhöhtes C-reaktives

Protein (CRP) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT), die unzureichend auf nicht-steroidale

Antirheumatika (NSAR) angesprochen haben.

Dieses Arzneimittel ist für die Anwendung unter der Anleitung und Aufsicht eines Arztes vorgesehen, der inder Diagnose und Behandlung der hierfür angezeigten Erkrankungen Erfahrung hat.

Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg mittels subkutaner Injektion in Woche 0, gefolgt von 80 mg in den

Wochen 2, 4, 6, 8, 10 und 12; die anschließende Erhaltungsdosis beträgt 80 mg alle 4 Wochen (Q4W).

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (6 Jahre und älter)

Es liegen keine Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern unter 6 Jahren vor (siehe Abschnitt 5.1).

Die verfügbaren Daten lassen keine Aussage zu Dosierungsempfehlungen für ein Körpergewicht unter 25 kgzu.

Die empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen mittels subkutaner Injektion ergibt sich aus denfolgenden Gewichtsklassen:

Körpergewicht - Kinder Empfohlene Initialdosis Empfohlene Erhaltungsdosisund Jugendliche (Woche 0) alle 4 Wochen (Q4W)über 50 kg 160 mg 80 mg25 bis 50 kg 80 mg 40 mg

Kindern und Jugendlichen mit einer verordneten Dosis von 80 mg kann Taltz direkt per Fertigspritzeverabreicht werden.

Falls die 40 mg Fertigspritze nicht verfügbar ist, müssen Dosen mit weniger als 80 mg durch medizinisches

Fachpersonal zubereitet werden. Für Anweisungen zur Zubereitung von Ixekizumab-Dosen mit 40 mg, siehe

Abschnitt 6.6.

Taltz wird für Kinder mit einem Körpergewicht unter 25 kg nicht empfohlen. Das Körpergewicht des Kindesmuss dokumentiert und regelmäßig vor der Dosierung überprüft werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg mittels subkutaner Injektion in Woche 0, gefolgt von 80 mg alle vier

Wochen. Für Patienten mit Psoriasis-Arthritis mit gleichzeitiger mittelschwerer bis schwerer Plaque-

Psoriasis wird das gleiche Dosierungsschema wie für Plaque-Psoriasis empfohlen.

Axiale Spondyloarthritis (röntgenologisch und nicht-röntgenologisch)

Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg mittels subkutaner Injektion in Woche 0, gefolgt von 80 mg allevier Wochen (siehe Abschnitt 5.1 für weitere Informationen).

In allen Indikationen (Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen, Psoriasis-Arthritis,axiale Spondyloarthritis) sollte bei Patienten, die nach 16 bis 20 Wochen nicht auf die Behandlungangesprochen haben, ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Bei einigen Patienten mitanfänglich partiellem Ansprechen kann sich das Ansprechen bei Fortsetzung der Behandlung über einen

Zeitraum von 20 Wochen hinaus verbessern.

Bei Personen im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen nur eingeschränkte Informationen für Personen ab 75 Jahre vor.

Taltz wurde in diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Es können daher keine Dosisempfehlungenabgegeben werden.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (Körpergewicht < 25 kg und Alter < 6 Jahre)

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Taltz bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 25 kg und einem Altervon unter 6 Jahren zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.

Psoriasis-Arthritis bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Taltz zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis (eine Form von juvenileridiopathischer Arthritis) ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Taltz bei Kindern unter 2 Jahren zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis.

Taltz wird als subkutane Injektion verabreicht. Die Injektionsstellen sollten abgewechselt werden. Wennmöglich, sollten Hautbereiche, die von Psoriasis betroffen sind, als Injektionsstelle vermieden werden. Die

Lösung (Spritze) darf nicht geschüttelt werden.

Nach einer entsprechenden Schulung zur subkutanen Injektionstechnik können sich Patienten Taltz selbstinjizieren, wenn ein Arzt dies als angebracht empfindet. Der Arzt sollte jedoch angemessene Nachkontrollender Patienten sicherstellen. Umfassende Informationen zur Anwendung sind in der Gebrauchsinformationund Bedienungsanleitung enthalten.

Falls die 40 mg Fertigspritze nicht verfügbar ist, sollen Dosen unter 80 mg, welche eine Zubereitung der

Einzeldosis benötigen, nur von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Anweisungen zur Herstellung solcher Zubereitungen vor der Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.

Schwerwiegende Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

Klinisch relevante aktive Infektionen (z. B. aktive Tuberkulose, siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Die Behandlung mit Taltz führt zu einer erhöhten Infektionsrate, wie etwa Infektionen der oberen

Atemwege, orale Candidose, Konjunktivitis und Tinea-Infektionen (siehe Abschnitt 4.8).

Taltz sollte mit Vorsicht bei Patienten mit klinisch relevanten chronischen Infektionen oder einer

Vorgeschichte mit wiederkehrenden Infektionen angewendet werden. Patienten sollten angewiesen werden,ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten. Fallssich eine Infektion entwickelt, sollte der Patient sorgfältig überwacht werden. Die Behandlung mit Taltz istzu unterbrechen, falls der Patient auf eine Standardtherapie nicht anspricht oder falls die Infektionschwerwiegend wird. Taltz sollte nicht erneut verabreicht werden, bis die Infektion ausgeheilt ist.

Taltz darf Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit latenter TBsollte vor Behandlungsbeginn mit Taltz eine Anti-TB-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Es wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich einiger Fälle von Anaphylaxie,

Angioödemen, Urtikaria und, in seltenen Fällen, späte (10-14 Tage nach der Injektion) schwerwiegende

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich ausgedehnter Urtikaria, Dyspnoe und hoher Antikörpertiter,berichtet. Falls eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, soll die Verabreichung von Taltzsofort unterbrochen und eine geeignete Therapie begonnen werden.

Entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)

Es wurden Fälle einer Neuerkrankung oder einer Exazerbation von entzündlichen Darmerkrankungen mit

Ixekizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Ixekizumab wird für Patienten mit einer entzündlichen

Darmerkrankung nicht empfohlen. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer entzündlichen

Darmerkrankung oder eine Exazerbation einer bereits existierenden entzündlichen Darmerkrankungentwickelt, soll Ixekizumab abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Taltz sollte nicht gleichzeitig mit Lebendimpfstoffen angewendet werden. Es liegen keine Daten zum

Ansprechen auf Lebendimpfstoffe vor. Zum Ansprechen auf inaktivierte Impfstoffe stehen unzureichende

Daten zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 40 mg Dosis und pro 80 mg Dosis,

d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Polysorbate

Dieses Arzneimittel enthält 0,15 mg Polysorbat 80 pro 40 mg Fertigspritze entsprechend 0,30 mg/ml. Dieses

Arzneimittel enthält 0,3 mg Polysorbat 80 pro 80 mg Fertigspritze entsprechend 0,30 mg/ml. Polysorbatekönnen allergische Reaktionen hervorrufen.

Die Sicherheit von Taltz in Kombination mit anderen Immunmodulatoren oder mit einer Phototherapiewurde in Studien zur Plaque-Psoriasis nicht untersucht.

In populationspharmakokinetischen Analysen wurde die Clearance von Ixekizumab nicht durch diegleichzeitige Verabreichung von oralen Corticosteroiden, NSAR, Sulfasalazin oder Methotrexat beeinflusst.

Cytochrom-P450-Substrate

Ergebnisse einer Wechselwirkungsstudie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis habengezeigt, dass die 12-wöchige, gleichzeitige Gabe von Ixekizumab und Wirkstoffen, die über CYP3A4 (z. B.

Midazolam), CYP2C9 (z. B. Warfarin), CYP2C19 (z. B. Omeprazol), CYP1A2 (z. B. Koffein) oder

CYP2D6 (z. B. Dextromethorphan) verstoffwechselt werden, keine klinisch signifikante Auswirkung auf die

Pharmakokinetik dieser Wirkstoffe hat.

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und für mindestens 10 Wochen nach der Behandlung einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung von Ixekizumab bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen in Hinblick auf

Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe

Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme soll die Anwendung von Taltz während der Schwangerschaftmöglichst vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Ixekizumab in die Muttermilch übergeht oder nach oraler Aufnahme systemischresorbiert wird. Ixekizumab wurde jedoch in niedrigen Dosen in die Milch von Langschwanzmakakenausgeschieden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob entweder das Stillen oder die

Behandlung mit Taltz zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der

Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Die Wirkung von Ixekizumab auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle

Studien zeigen keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität(siehe Abschnitt 5.3).

Taltz hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (15,5 %) und

Infektionen der oberen Atemwege (16,4 %) (am häufigsten Nasopharyngitis).

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Berichten seit Markteinführung (Tabelle 1) sind nach

MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungennach Häufigkeit angeordnet, beginnend mit den häufigsten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeführt. Zusätzlich basiert die entsprechende

Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf den folgenden Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehrselten (< 1/10 000).

Insgesamt wurden 8 956 Patienten in verblindeten und offenen klinischen Studien zu Plaque-Psoriasis,

Psoriasis-Arthritis, axialer Spondyloarthritis und anderen Autoimmunerkrankungen mit Taltz behandelt.

Davon erhielten 6 385 Patienten Taltz für mindestens ein Jahr, was kumulativ einer Exposition von19 833 Patientenjahren bei Erwachsenen und einer Exposition von 207 Patientenjahren bei 196 Kindernentspricht.

Tabelle 1. Liste der Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Berichten seit

Markteinführung

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwege

Erkrankungen Häufig Tinea-Infektion,

Herpes simplex(mukokutan)

Gelegentlich Influenza,

Rhinitis,orale Candidose,

Konjunktivitis,

Phlegmone

Selten Ösophageale Candidose

Erkrankungen des Blutes und des Gelegentlich Neutropenie,

Lymphsystems Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Angioödem

Selten Anaphylaxie

Erkrankungen der Atemwege, des Häufig Oropharyngeale Schmerzen

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Häufig Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Gelegentlich Entzündliche Darmerkrankung

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich Urtikaria,

Unterhautgewebes Ausschlag,

Ekzem

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstellea

Beschwerden am

Verabreichungsorta Siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die am häufigsten beobachteten Reaktionen an der Injektionsstelle waren Erytheme und Schmerzen. Diese

Reaktionen waren überwiegend von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und führten nicht zum Absetzenvon Taltz.

In den Studien zu Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen waren Reaktionen an der Injektionsstelle bei Patientenmit einem Körpergewicht < 60 kg häufiger als in der Gruppe mit einem Körpergewicht ≥ 60 kg (25 % vs.14 % kombiniert für die Q2W- und Q4W-Gruppen). In den Studien zu Psoriasis-Arthritis waren die

Reaktionen an der Injektionsstelle bei Personen mit einem Körpergewicht < 100 kg häufiger als in der

Gruppe mit einem Körpergewicht ≥ 100 kg (24 % vs. 13 % kombiniert für die Q2W- und Q4W-Gruppen). Inden Studien zu axialer Spondyloarthritis waren die Reaktionen an der Injektionsstelle bei Personen miteinem Körpergewicht < 100 kg ähnlich der Gruppe mit einem Körpergewicht ≥ 100 kg (14 % vs. 9 %kombiniert für die Q2W- und Q4W-Gruppen). Die erhöhte Häufigkeit für Reaktionen an der Injektionsstellein den kombinierten Q2W- und Q4W-Gruppen führte weder bei den Studien zu Plaque-Psoriasis, noch beidenen zu Psoriasis-Arthritis oder axialer Spondyloarthritis zu einem Anstieg der Abbrüche.

Die oben beschriebenen Ergebnisse beziehen sich auf die ursprüngliche Formulierung von Taltz. In einereinfach verblindeten, randomisierten Cross-Over-Studie an 45 gesunden Probanden, in der die ursprüngliche

Formulierung mit der weiterentwickelten, citratfreien Formulierung verglichen wurde, wurden während der

Injektion bzw. 10 Min. nach der Injektion statistisch signifikant niedrigere Visuelle Analogskala (VAS)-

Schmerzwerte mit der citratfreien Formulierung erreicht (Unterschied im LS Mean VAS Score -21,69 bzw. -4,47).

In den placebokontrollierten Abschnitten der Phase-III-Studien bei Plaque-Psoriasis bei Erwachsenenwurden bei 27,2 % der für bis zu 12 Wochen mit Taltz behandelten Patienten Infektionen berichtet,verglichen mit 22,9 % der Patienten unter Placebo.

Die Mehrzahl dieser Infektionen waren nicht schwerwiegend, sondern von leichtem bis moderatem

Schweregrad und machten meist kein Absetzen der Behandlung erforderlich. Schwerwiegende Infektionentraten bei 13 (0,6 %) der mit Taltz behandelten Patienten und bei 3 (0,4 %) der mit Placebo behandelten

Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4). Über die gesamte Behandlungsdauer wurden Infektionen bei 52,8 % dermit Taltz behandelten Patienten (46,9 pro 100 Patientenjahre) berichtet. Schwerwiegende Infektionenwurden bei 1,6 % der mit Taltz behandelten Patienten (1,5 pro 100 Patientenjahre) berichtet.

Die Infektionsraten, die in den klinischen Studien bei Plaque-Psoriasis, axialer Spondyloarthritis und

Psoriasis-Arthritis beobachtet wurden, waren vergleichbar, mit Ausnahme der Nebenwirkungen Influenzaund Konjunktivitis, die häufig bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis auftraten.

Laboruntersuchung auf Neutropenie und Thrombozytopenie

In den Plaque-Psoriasis-Studien entwickelten 9 % der mit Taltz behandelten Patienten eine Neutropenie. Inden meisten Fällen lag die Neutrophilenzahl im Blut bei ≥ 1 000 Zellen/mm³. Ein solcher Grad der

Neutropenie kann weiterbestehen, fluktuieren oder vorübergehend sein. 0,1 % der Patienten mit Taltzentwickelten eine Neutrophilenzahl von < 1 000 Zellen/mm³. Im Allgemeinen erforderte die Neutropeniekein Absetzen von Taltz. 3 % der mit Taltz behandelten Patienten mit einem normalen Ausgangswert der

Thrombozytenzahl zeigten eine Verminderung dieser Zahl auf < 150 000 Zellen/mm³ bis≥ 75 000 Zellen/mm³. Die Thrombozytopenie kann weiterbestehen, fluktuieren oder vorübergehend sein.

In klinischen Studien zur Plaque-Psoriasis, axialen Spondyloarthritis und zur Psoriasis-Arthritis war die

Häufigkeit von Neutropenie und Thrombozytopenie vergleichbar.

Ungefähr 9-17 % der mit dem empfohlenen Dosisschema von Taltz behandelten erwachsenen Patienten mit

Plaque-Psoriasis entwickelten Antikörper gegen Ixekizumab. Bei der Mehrzahl dieser Patienten waren die

Titer niedrig und in der bis zu 60 Wochen dauernden Therapie nicht mit einem verminderten klinischen

Ansprechen verbunden. Allerdings zeigte ungefähr 1 % der mit Taltz behandelten Patienten nachweislichneutralisierende Antikörper zusammen mit niedrigen Arzneimittelkonzentrationen und reduziertemklinischen Ansprechen.

Ungefähr 11 % der Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit dem empfohlenen Dosisschema von Taltz bis zu52 Wochen behandelt wurden, entwickelten Antikörper gegen Ixekizumab, von denen die meisten einenniedrigen Titer aufwiesen. Etwa 8 % der mit Taltz behandelten Patienten zeigten neutralisierende

Antikörper. Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von neutralisierenden

Antikörpern und der Wirkstoffkonzentration oder der Wirksamkeit beobachtet.

Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis, die entsprechend dem empfohlenen Dosierungsschemabis zu 12 Wochen mit Taltz behandelt wurden, entwickelten 21 Patienten (18 %) Antikörper gegen das

Arzneimittel, von denen etwa die Hälfte einen niedrigen Titer hatten. Bei 5 Patienten (4 %) wurdenneutralisierende Antikörper nachgewiesen, welche mit niedrigen Arzneimittelkonzentrationen assoziiert sind.

Es gab keinen Zusammenhang hinsichtlich des klinischen Ansprechens oder unerwünschter Ereignisse.

Bei Patienten mit röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die bis zu 16 Wochen mit Taltz imempfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden, entwickelten 5,2 % Antikörper gegen das Arzneimittel.

Die Mehrheit hatte einen niedrigen Titer und 1,5 % (3 Patienten) hatten neutralisierende Antikörper (NAb).

Bei diesen 3 Patienten wiesen NAb-positive Proben niedrige Ixekizumab-Konzentrationen auf und keinerdieser Patienten erreichte ein ASAS40-Ansprechen. Bei den Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer

Spondyloarthritis, die bis zu 52 Wochen mit Taltz im empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden,entwickelten 8,9 % Antikörper gegen das Arzneimittel. Alle wiesen einen niedrigen Titer auf und kein

Patient hatte neutralisierende Antikörper. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen dem

Vorhandensein von Antikörpern gegen das Arzneimittel und der Konzentration, Wirksamkeit oder

Verträglichkeit des Arzneimittels beobachtet.

Es konnte über alle Indikationen hinweg kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Immunogenität undbehandlungsbedingten Nebenwirkungen nachgewiesen werden.

Insgesamt ist das beobachtete Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis, die alle4 Wochen mit Taltz behandelt wurden, übereinstimmend mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen, mit

Ausnahme der Häufigkeit des Auftretens von Konjunktivitis, Influenza und Urticaria, die bei Kindern und

Jugendlichen häufig waren. Obwohl entzündliche Darmerkrankungen nur gelegentlich auftraten, war die

Häufigkeit bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen erhöht. In einer klinischen Studie an

Kindern und Jugendlichen entwickelte sich während der 12-wöchigen, placebokontrollierten Phase bei 0,9 %der Patienten in der Taltz-Gruppe und bei 0 % der Patienten in der Placebogruppe eine Morbus-Crohn-

Erkrankung. Insgesamt trat über die gesamte Dauer (kombiniert placebokontrollierte Phase und Erhaltungs-

Phase) der pädiatrischen Studie bei 4 mit Taltz behandelten Studienteilnehmende (2,0 %) eine Morbus-

Crohn-Erkrankung auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in

Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 180 mg subkutan ohne dosislimitierende Toxizitätverabreicht. In den klinischen Studien wurde von Überdosierungen von bis zu 240 mg subkutan als

Einzelgabe ohne schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet.

Im Falle einer Überdosierung wird zu einer Überwachung des Patienten auf Zeichen oder Symptome vonunerwünschten Wirkungen sowie zur sofortigen Einleitung einer geeigneten symptomatischen Behandlunggeraten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC13

Ixekizumab ist ein monoklonaler IgG 4-Antikörper, der mit hoher Affinität (< 3 pM) und Spezifität an

Interleukin 17A (sowohl IL-17A als auch IL-17 A/F) bindet. Erhöhte IL-17A-Konzentrationen wurdenaufgrund einer Stimulierung der Proliferation und Aktivierung von Keratinozyten mit der Pathogenese von

Psoriasis in Verbindung gebracht. Erhöhte IL-17A-Konzentrationen stehen auch mit der Pathogenese von

Psoriasis-Arthritis und axialer Spondyloarthritis durch das Fördern von Entzündungen, die zu erosiven

Knochenschäden und pathologischer Knochenneubildung führen, in Verbindung. Die Neutralisierung von

IL-17A durch Ixekizumab hemmt diese Prozesse. Ixekizumab bindet nicht an die Liganden IL-17B, IL-17C,

IL-17D, IL-17E oder IL-17F.

Assays zur Bestimmung der In-vitro-Bindung bestätigten, dass Ixekizumab nicht an die humanen Fcγ-

Rezeptoren I, IIa und IIIa oder an den Komplementfaktor C1q bindet.

Ixekizumab moduliert die biologischen Reaktionen, die durch IL-17A ausgelöst oder reguliert werden.

Basierend auf den Psoriasis-Hautbiopsie-Daten aus einer Phase-I-Studie kam es zu einem dosisabhängigen

Trend in Richtung einer verminderten Epidermisstärke, einer verminderten Anzahl an proliferierenden

Keratinozyten, T-Zellen und dendritischen Zellen sowie auch einer Reduktion der lokalen

Entzündungsmarker ab Studienbeginn bis zu Tag 43. Folglich reduziert die Behandlung mit Ixekizumab diein den Läsionen bei Plaque-Psoriasis vorliegenden Erytheme, Verhärtungen und Schuppungen.

Es wurde gezeigt, dass Ixekizumab die Spiegel von C-reaktivem Protein, einem Entzündungsmarker,innerhalb der ersten Behandlungswoche senkt.

Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ixekizumab wurde in drei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase III-Studien bei erwachsenen Patienten (N = 3 866) mit mittelschwerer bisschwerer Plaque-Psoriasis untersucht, die für eine Phototherapie oder systemische Therapie infrage kamen(UNCOVER-1, UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ixekizumab wurdeauch im Vergleich zu Etanercept untersucht (UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Patienten, die für

Ixekizumab randomisiert wurden und in Woche 12 ein sPGA-Ansprechen (static Physicians Global

Assessment) von 0 oder 1 hatten, wurden erneut für Placebo oder Ixekizumab für weitere 48 Wochen(UNCOVER-1 und UNCOVER-2) randomisiert. Auf Placebo, Etanercept oder Ixekizumab randomisierte

Patienten, die kein sPGA-Ansprechen von 0 oder 1 hatten, erhielten Ixekizumab bis zu 48 Wochen.

Zusätzlich wurde die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit in allen drei Studien für bis zu 5 Jahre bei

Patienten untersucht, die über die gesamte Studienzeit teilgenommen haben.

64 % der Patienten hatten zuvor eine systemische Therapie (biologisch, konventionell systemisch oder

Psoralen plus UV-A (PUVA)), 43,5 % eine Phototherapie, 49,3 % eine konventionelle systemische Therapieund 26,4 % eine biologische Therapie erhalten. 14,9 % hatten mindestens eine Anti-TNF-alpha-Therapie und8,7 % eine anti-IL-12/IL-23-Therapie erhalten. 23,4 % der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Psoriasis-

Arthritis in der Vorgeschichte.

In allen drei Studien waren die kombinierten primären Endpunkte der Anteil der Patienten, die im Vergleichzu Placebo in Woche 12 ein PASI-75-Ansprechen (Psoriasis Area and Severity Index) und einen sPGA von'0“ ('erscheinungsfrei') oder 1 ('fast erscheinungsfrei') erreichten. Der mediane Baseline-PASI-Score lagzwischen 17,4 und 18,3; 48,3 % bis 51,2 % der Patienten hatten einen Baseline-sPGA-Score von 'schwer“oder 'sehr schwer“, und der mittlere Baseline-Score in der Pruritus Numeric Rating Scale (Itch NRS) lagzwischen 6,3 und 7,1.

Klinisches Ansprechen nach 12 Wochen

In UNCOVER-1 wurden 1 296 Patienten im Verhältnis 1:1:1 für 12 Wochen auf Placebo oder Ixekizumab(80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach einer Initialdosis von 160 mg) randomisiert.

Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse aus UNCOVER-1 in Woche 12

Endpunkte Anzahl der Patienten (%) Unterschied zu Placebo bei

Ansprechrate (95 % CI)

Placebo Ixekizumab Ixekizumab Ixekizumab Ixekizumab(N = 431) 80 mg Q4W 80 mg Q2W 80 mg Q4W 80 mg Q2W(N = 432) (N = 433)sPGA “0”(erscheinungsfrei)oder “1” (fast 14 (3,2) 330 (76,4)a 354 (81,8)a 73,1 (68,8; 77,5) 78,5 (74,5; 82,5)erscheinungsfrei)sPGA “0” a a(erscheinungsfrei) 0 149 (34,5) 160 (37,0) 34,5 (30,0; 39,0) 37,0 (32,4; 41,5)

PASI 75 17 (3,9) 357 (82,6)a 386 (89,1)a 78,7 (74,7; 82,7) 85,2 (81,7; 88,7)

PASI 90 2 (0,5) 279 (64,6)a 307 (70,9)a 64,1 (59,6; 68,7) 70,4 (66,1; 74,8)

PASI 100 0 145 (33,6)a 153 (35,3)a 33,6 (29,1; 38,0) 35,3 (30,8; 39,8)

Itch NRS

Verminderung ≥ 4b 58 (15,5) 305 (80,5)a 336 (85,9)a 65,0 (59,5; 70,4) 70,4 (65,4; 75,5)

Abkürzungen: N = Anzahl Patienten in der Intent-to-treat-Population

Anmerkung: Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewerteta p < 0,001 im Vergleich zu Placebob Patienten mit Itch NRS ≥ 4 bei Baseline: Placebo N = 374, Ixekizumab 80 mg Q4W N = 379, Ixekizumab80 mg Q2W N = 391

In UNCOVER-2 wurden 1 224 Patienten im Verhältnis 1:2:2:2 für 12 Wochen entweder auf Placebo oder

Ixekizumab (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach einer Initialdosis von 160 mg) oderauf Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich randomisiert.

Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse aus UNCOVER-2 in Woche 12

Anzahl der Patienten (%) Unterschied zu Placebo bei

Ansprechrate (95 % CI)

Etanercept

Endpunkte Placebo Ixekizumab Ixekizumab 50 mg Ixekizumab Ixekizumab(N = 168) 80 mg Q4W 80 mg Q2W zweimal 80 mg Q4W 80 mg Q2W(N = 347) (N = 351) wöchentlich(N = 358)sPGA “0”(erscheinungsfrei) oder “1” 4 (2,4) 253 292 a 70,5 80,8a,b(fast erscheinungsfrei) (72,9) (83,2)a,b 129 (36,0) (65,3; 75,7) (76,3; 85,4)sPGA “0” 112 147 c 31,7 41,3(erscheinungsfrei) 1 (0,6) (32,3)a,b (41,9)a,b 21 (5,9) (26,6; 36,7) (36,0; 46,6)

PASI 75 4 (2,4) 269 315 a 75,1 87,4(77,5)a,b (89,7)a,b 149 (41,6) (70,2; 80,1) (83,4; 91,3)

PASI 90 1 (0,6) 207 248 67 (18,7)a 59,1 70,1(59,7)a,b (70,7)a,b (53,8; 64,4) (65,2; 75,0)

PASI 100 1 (0,6) 107 142 c 30,2 39,9(30,8)a,b (40,5)a,b 19 (5,3) (25,2; 35,2) (34,6; 45,1)

Itch NRS 19 (14,1) 225 258 a 62,7 71,1

Verminderung ≥ 4d (76,8)a,b (85,1)a,b 177 (57,8) (55,1; 70,3) (64,0; 78,2)

Abkürzungen: N = Anzahl Patienten in der Intent-to-treat-Population

Anmerkung: Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewerteta p < 0,001 im Vergleich zu Placebo; b p < 0,001 im Vergleich zu Etanercept;c p < 0,01 im Vergleich zu Placebod Patienten mit Itch NRS ≥ 4 zu Studienbeginn: Placebo N = 135, Ixekizumab 80 mg Q4W N = 293,

Ixekizumab 80 mg Q2W N = 303, Etanercept N = 306

In UNCOVER-3 wurden 1 346 Patienten im Verhältnis 1:2:2:2 für 12 Wochen entweder auf Placebo oder

Ixekizumab (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach einer Initialdosis von 160 mg) oderauf Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich randomisiert.

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse aus UNCOVER-3 in Woche 12

Unterschied zu Placebo bei

Anzahl der Patienten (%) Ansprechrate(95 % CI)

Endpunkte Etanercept

Placebo Ixekizumab Ixekizumab 50 mg(N = 193) 80 mg Q4W 80 mg Q2W zweimal Ixekizumab Ixekizumab(N = 386) (N = 385) wöchentlich 80 mg Q4W 80 mg Q2W(N = 382)sPGA “0”(erscheinungsfrei) oder 13 (6,7) 291 310(75,4)a,b (80,5)a,b 159 (41,6)a 68,7 73,8“1” (fast erscheinungsfrei) (63,1; 74,2) (68,5; 79,1)sPGA “0” 0 139 155 a(erscheinungsfrei) (36,0)a,b (40,3)a,b 33 (8,6) 36,0 40,3(31,2; 40,8) (35,4; 45,2)

PASI 75 14 (7,3) 325 336(84,2)a,b (87,3)a,b 204 (53,4)a 76,9 80,0(71,8; 82,1) (75,1; 85,0)

PASI 90 6 (3,1) 252 262 a 62,2 64,9(65,3)a,b (68,1)a,b 98 (25,7) (56,8; 67,5) (59,7; 70,2)

PASI 100 0 135 145 a 35 37,7(35,0)a,b (37,7)a,b 28 (7,3) (30,2; 39,7) (32,8; 42,5)

Itch NRS Verminderung 33 (20,9) 250 264 ( 200 (64,1)a 59,0 61,6≥ 4 c (79,9)a,b 82,5)a,b (51,2; 66,7) (54,0; 69,2)

Abkürzungen: N = Anzahl Patienten in der Intent-to-treat-Population

Anmerkung: Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewerteta p < 0,001 im Vergleich zu Placebob p < 0,001 im Vergleich zu Etanerceptc Patienten mit Itch NRS ≥ 4 zu Studienbeginn: Placebo N = 158, Ixekizumab 80 mg Q4W N = 313,

Ixekizumab 80 mg Q2W N = 320, Etanercept N = 312

Ixekizumab zeigte ein rasches Einsetzen der Wirksamkeit mit einer mehr als 50 %igen Reduktion desmittleren PASI in Woche 2 (Abbildung 1). Der Prozentsatz der Patienten, die PASI 75 erreichten, war bereitsin Woche 1 unter Ixekizumab signifikant höher als unter Placebo und unter Etanercept. Ungefähr 25 % der

Patienten, die mit Ixekizumab behandelt wurden, erreichten in Woche 2 einen PASI-Score < 5, mehr als55 % erreichten einen PASI-Score < 5 bis zur Woche 4 mit einem Anstieg auf 85 % bis zur Woche 12 (im

Vergleich zu 3 %, 14 % und 50 % unter Etanercept). Signifikante Verbesserungen beim Schweregrad des

Juckreizes wurden bei mit Ixekizumab behandelten Patienten in Woche 1 beobachtet.

Abbildung 1. PASI-Score, prozentuale Verbesserung bei jeder Nach-Baseline-Visite (mBOCF) inder Intent-to-treat-Population während der Induktionsphase - UNCOVER-2 und

UNCOVER-3

Behandlungswoche0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

PBO (N=361) ETN (N=740) IXE Q4 (N=733) IXE Q2 (N=736)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ixekizumab wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer

Zugehörigkeit, Gewicht, PASI-Schweregrad bei Studienbeginn, Ort der Plaques, gleichzeitig bestehender

Psoriasis-Arthritis und vorhergehender Behandlung mit einem Biologikum gezeigt. Ixekizumab war wirksambei Patienten ohne Vorbehandlung mit systemischer Therapie oder Biologika, bei Patienten mitvorhergehender Biologika-/Anti-TNF-Therapie sowie bei Patienten mit Therapieversagen unter

Biologika/Anti-TNF-Therapien.

Bei Patienten, die in Woche 12 von UNCOVER-2 als sPGA (0 oder 1)-Non-Responder auf Etanercepteingestuft (N = 200) und nach einer vierwöchigen Auswaschphase auf Ixekizumab 80 mg Q4W umgestelltwurden, erreichten 73 % einen sPGA von 0 oder 1 und 83,5 % einen PASI 75 nach jeweils 12 Wochen

Behandlung mit Ixekizumab.

In zwei klinischen Studien, die eine aktive Vergleichsmedikation umfassten (UNCOVER-2 und

UNCOVER-3), betrug die Rate von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen sowohl für Etanercept alsauch für Ixekizumab 1,9 % und die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen war mit Etanercept 1,2 %und mit Ixekizumab 2 %. Die Infektionsrate lag mit Etanercept bei 21,5 % und mit Ixekizumab bei 26 %; mitschwerwiegenden Infektionen von 0,4 % bei Etanercept und 0,5 % bei Ixekizumab.

Aufrechterhaltung des Ansprechens in Woche 60 und bis zu 5 Jahren

Patienten mit ursprünglicher Randomisierung für Ixekizumab, die in Woche 12 Responder waren (d. h.sPGA Wert von 0 oder 1) wurden in UNCOVER-1 und UNCOVER-2 für weitere 48 Wochen erneut für eine

PASI % Verbesserung gegenüber Baseline

Behandlung mit Placebo oder Ixekizumab (80 mg alle vier oder zwölf Wochen [Q4W oder Q12W])randomisiert.

Bei Patienten mit einem sPGA-Ansprechen von 0 oder 1 in Woche 12, die für ein Absetzen der Behandlungre-randomisiert wurden (d. h. auf Placebo), betrug die mediane Zeit bis zu einem Rückfall (sPGA ≥ 3) in denkombinierten UNCOVER-1- und UNCOVER-2 Studien 164 Tage. Nach erneutem Therapiebeginn mit

Ixekizumab 80 mg Q4W erreichten von diesen Patienten 71,5 % innerhalb von 12 Wochen wieder einsPGA-Ansprechen von 0 oder 1.

Tabelle 5. Aufrechterhaltung des Ansprechens und der Wirksamkeit in Woche 60(Studien UNCOVER-1 und UNCOVER-2)

Unterschied zu Placebo bei

Anzahl der Patienten (%) Ansprechrate(95 % CI)

Endpunkte 80 mg Q4W 80 mg Q2W 80 mg Q4W 80 mg Q2W 80 mg Q4W 80 mg Q2W(Induktion)/(Induktion)/(Induktion)/(Induktion)/(Induktion)/ (Induktion) /

Placebo Placebo 80 mg Q4W 80 mg Q4W 80 mg Q4W 80 mg Q4W(Erhaltung) (Erhaltung) (Erhaltung) (Erhaltung) (Erhaltung) (Erhaltung)(N = 191) (N = 211) (N = 195) (N = 221)

Aufrechter-halten einessPGA “0”(erscheinungs-frei) oder “1” 12 (6,3) 16 (7,6) 134 (68,7)a 173 (78,3)a 62,4 70,7(55,1; 69,8) (64,2; 77,2)(fasterscheinungs-frei)sPGA “0”(erscheinungs-frei) aufrecht- 3 (1,6) 6 (2,8) 96 (49,2)a 130 (58,8)a 47,7 56,0erhalten oder (40,4; 54,9) (49,1; 62,8)erreicht

PASI 75aufrecht- aerhalten oder 15 (7,9) 19 (9,0) 145 (74,4) 184 (83,3)a 66,5 74,3(59,3; 73,7) (68,0; 80,5)erreicht

PASI 90aufrechter- a a 62,0 71,7halten oder 9 (4,7) 10 (4,7) 130 (66,7) 169 (76,5) (54,7; 69,2) (65,4; 78,0)erreicht

PASI 100aufrechter- a a 48,2 54,6halten oder 3 (1,6) 6 (2,8) 97 (49,7) 127 (57,5) (40,9; 55,4) (47,7; 61,5)erreicht

Abkürzungen: N = Anzahl Patienten in der Analysenpopulation

Anmerkung: Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewerteta p < 0,001 im Vergleich zu Placebo

Ixekizumab war bei der Aufrechterhaltung des Therapieansprechens bei Patienten ohne Vorbehandlung mitsystemischer Therapie oder Biologika, bei Patienten mit vorhergehender Biologika-/Anti-TNF-Therapiesowie bei Patienten mit Therapieversagen unter Biologika/Anti-TNF-Therapien wirksam.

Signifikant stärkere Verbesserungen im Vergleich zu Placebo und Etanercept konnten in Woche 12 nach

Studienbeginn bei Nagel-Psoriasis (gemessen anhand des Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]), bei

Kopfhaut-Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI]) und bei palmoplantarer

Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI]) gezeigt werden. Diese

Verbesserung konnten bei Patienten unter Behandlung mit Ixekizumab, die in Woche 12 ein sPGA-

Ansprechen von 0 oder 1 hatten, bis Woche 60 aufrecht erhalten werden.

Von den 591 Patienten, die Ixekizumab Q2W während der Induktionsphase und anschließend Q4W als

Erhaltungstherapie in den Studien UNCOVER-1, UNCOVER-2 und UNCOVER-3 erhalten hatten,vollendeten 427 Patienten 5 Jahre der Ixekizumab-Behandlung. Davon erforderten 101 Patienten eine Dosis-

Eskalation. Von den Patienten, die die Untersuchung in Woche 264 vollendet haben (N = 427), zeigte sichbei 295 Patienten (69 %) ein sPGA (0 oder 1), bei 289 Patienten (68 %) ein PASI-90- und bei 205 Patienten(48 %) ein PASI-100-Ansprechen in Woche 264. Der DLQI wurde nach der Induktionsphase in UNCOVER-1 und UNCOVER-2 erfasst, und bei 113 Patienten (66 %) zeigte sich ein DLQI- Ansprechen (0 oder 1).

Lebensqualität/Von Patienten beschriebene Ergebnisse

In allen Studien war Ixekizumab in Woche 12 mit einer statistisch signifikanten Verbesserung dergesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden. Bewertet wurde dies anhand der mittleren Reduktiongegenüber den Ausgangswerten im Dermatology Life Quality Index (DLQI) (Ixekizumab 80 mg Q2W von -10,2 bis -11,1, Ixekizumab 80 mg Q4W von -9,4 bis -10,7, Etanercept von -7,7 bis -8,0 und Placebo von -1,0bis -2,0). Ein signifikant höherer Prozentsatz der mit Ixekizumab behandelten Patienten erreichte einen

DLQI von 0 oder 1. In allen Studien erreichte ein signifikant größerer Prozentsatz der mit Ixekizumabbehandelten Patienten eine Reduktion im Itch NRS von ≥ 4 Punkten in Woche 12 (84,6 % für Ixekizumab

Q2W, 79,2 % für Ixekizumab Q4W und 16,5 % für Placebo). Dieser Nutzen wurde im Zeitverlauf bei denmit Ixekizumab behandelten Patienten, die in Woche 12 ein sPGA-Ansprechen von 0 oder 1 hatten, bis zu

Woche 60 aufrechterhalten. Es gab keinen Hinweis auf eine Verschlechterung einer Depression bei einer

Behandlung mit Ixekizumab bis zu 60 Wochen bei Bewertung anhand des Quick Inventory of Depressive

Symptomatology Self-Report.

Post-Marketing, direkte Vergleichsstudien

IXORA-S: In einer doppelblinden Studie war Ixekizumab im Hinblick auf den primären Endpunkt PASI-90-

Ansprechen in Woche 12 (Tabelle 6) Ustekinumab überlegen. Im PASI-75-Ansprechen zeigte sich die

Überlegenheit bereits ab Woche 2 (p < 0,001) und im PASI 90- und PASI-100-Ansprechen ab Woche 4(p < 0,001). Die Überlegenheit von Ixekizumab versus Ustekinumab wurde ebenfalls in den nach Gewichtstratifizierten Subgruppen gezeigt.

Tabelle 6. PASI-Ansprechraten aus der Vergleichsstudie Ixekizumab versus Ustekinumab

Woche 12 Woche 24 Woche 52

Ixekizumab* Ustekinumab** Ixekizumab* Ustekinumab** Ixekizumab* Ustekinumab**

Patienten (n) 136 166 136 166 136 166

PASI 75, n (%) 120 (88,2 %) 114 (68,7 %) 124 (91,2 %) 136 (81,9 %) 120 (88,2 %) 126 (75,9 %)

PASI 90, n (%) 99 (72,8 %)§ 70 (42,2 %) 113 (83,1 %) 98 (59,0 %) 104 (76,5 %) 98 (59,0 %)

PASI 100, n (%) 49 (36,0 %) 24 (14,5 %) 67 (49,3 %) 39 (23,5 %) 71 (52,2 %) 59 (35,5 %)

* Ixekizumab 160 mg als Initialdosis verabreicht, gefolgt von 80 mg in den Wochen 2, 4, 6, 8, 10 und 12, undanschließend 80 mg Q4W

** Gewichtsbasierte Dosierung: Patienten, die mit Ustekinumab behandelt wurden, erhielten 45 mg oder90 mg in Woche 0 und 4, anschließend alle 12 Wochen bis Woche 52 (dosiert nach Gewicht gemäßzugelassener Dosierung)§p < 0,001 versus Ustekinumab (p-Wert nur für den primären Endpunkt)

IXORA-R: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ixekizumab wurden auch in einer 24-wöchigenrandomisierten doppelblinden Parallelgruppen-Studie untersucht, in der Ixekizumab mit Guselkumabverglichen wurde. Hierbei zeigte sich eine überlegene Wirksamkeit von Ixekizumab bereits ab Woche 4 im

Erreichen vollständig erscheinungsfreier Haut sowie im Erreichen des primären Endpunktes (PASI 100 in

Woche 12) und eine Nicht-Unterlegenheit im PASI-100-Ansprechen in Woche 24 (Tabelle 7).

Tabelle 7. Wirksamkeitsansprechen aus Vergleichsstudien zu Ixekizumab versus Guselkumab,

Inten-to-Treat Populationa

Guselkumab Ixekizumab

Endpunk Zeitpunkte (N = 507) (N = 520) Unterschiedte Ansprechen, n Ansprechen, n (IXE - GUS), p-Wert(%) (%) % (CI)

Primärer Endpunkt

PASI 100 Woche 12 126 (24,9) 215 (41,3) 16,5 (10,8; 22,2) < 0,001

Wichtige sekundäre Endpunkte

PASI 75 Woche 2 26 (5,1) 119 (22,9) 17,8 (13,7; 21,8) < 0,001

PASI 90 Woche 4 40 (7,9) 109 (21,0) 13,1 (8,9; 17,3) < 0,001

PASI 100 Woche 4 7 (1,4) 35 (6,7) 5,4 (3,0; 7,7) < 0,001

PASI 90 Woche 8 182 (35,9) 304 (58,5) 22,6 (16,6; 28,5) < 0,001sPGA (0) Woche 12 128 (25,2) 218 (41,9) 16,7 (11,0; 22,4) < 0,001

PASI 50 Woche 1 47 (9,3) 143 (27,5) 18,2 (13,6; 22,8) < 0,001

PASI 100 Woche 8 69 (13,6) 154 (29,6) 16,0 (11,1; 20,9) < 0,001

PASI 100 Woche 24 265 (52,3) 260 (50,0) -2,3 (-8,4; 3,8) 0,414

Abkürzungen: CI = confidence interval (Konfidenzintervall); GUS = Guselkumab; IXE = Ixekizumab;

N = Anzahl an Patienten in der Analysenpopulation; n = Anzahl an Patienten in der spezifischen Kategorie;

PASI = psoriasis area and severity index; sPGA = static Physician Global Assessment;a Endpunkte wurden in dieser Reihenfolge ausgewertet

Abbildung 2: PASI 100 in Woche 4, 8, 12 und 24; NRI

*p < 0,001 versus Guselkumab in Woche 4, 8 and 12

NRI = Non-Responder Imputation

Wirksamkeit bei genitaler Psoriasis

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (IXORA-Q) wurde an 149 erwachsenen

Patienten (24 % Frauen) mit einer mittelschweren bis schweren genitalen Psoriasis (sPGA des

Genitalbereichs von ≥ 3) durchgeführt. Die Patienten hatten eine Hautbeteiligung von mindestens 1 % BSA([Body Surface Area] 60,4 % hatten eine Hautbeteiligung von ≥ 10% BSA) und haben auf mindestens einevorangegangene topische Therapie zur Behandlung der genitalen Psoriasis nicht angesprochen oder diesenicht vertragen. Die Patienten hatten zumindest eine mittelschwere Plaque-Psoriasis (definiert als sPGA-score ≥ 3 und waren geeignet für eine Phototherapie und/oder systemische Therapie ) über mindestens6 Monate.

Studienteilnehmende, die auf Ixekizumab randomisiert wurden, erhielten eine Initialdosis von 160 mg,gefolgt von 80 mg alle 2 Wochen für eine Dauer von 12 Wochen. Der primäre Endpunkt war der Anteil an

Patienten, die einen sPGA im Genitalbereich von '0“ (erscheinungsfrei) oder '1“ (fast erscheinungsfrei)(sPGA-G 0/1) erreichten. In Woche 12 erreichten, unabhängig von der Hautbeteiligung zu Studienbeginn,signifikant mehr Studienteilnehmende unter Ixekizumab einen sPGA-G 0/1 und einen sPGA 0/1 als

Studienteilnehmende unter Placebo (Hautbeteiligung zu Studienbeginn von 1 % bis < 10 % BSA bzw.≥ 10 % BSA: sPGA-G von '0” oder '1”: Ixekizumab 71 % bzw. 75 %; Placebo: 0 % bzw. 13 %). Auf Basisvon Patientenangaben (PRO, patient reported outcome) erreichte ein signifikant größerer Anteil an

Patienten, die mit Ixekizumab behandelt wurden, eine Verringerung der Schwere der Auswirkungen der

Psoriasis im Genitalbereich: Schmerzen, Jucken, Auswirkungen auf die sexuelle Aktivität und im DLQI(Dermatology Quality of Life Index).

Tabelle 8. Wirksamkeitsergebnisse in Woche 12 bei Erwachsenen mit genitaler Psoriasis in der

Studie IXORA-Q; NRIa

Endpunkte Ixekizumab Placebo Unterschied zu

Placebo (95 % CI)

Anzahl der randomisierten Patienten (N) N = 75 N = 74sPGA-G “0” oder “1” 73 % 8 % 65 % (53 %, 77 %)sPGA “0” oder “1” 73 % 3 % 71 % (60 %, 81 %)

DLQI 0,1b 45 % 3 % 43 % (31 %, 55 %)

N mit GPSS Itch NRS Score ≥ 3 zu N = 62 N = 60

Studienbeginn

GPSS Genital Itch (≥3 Punkte Verbesserung) 60 % 8 % 51 % (37 %, 65 %)

N mit SFQ Item 2 Score ≥ 2 zu Studienbeginn N = 37 N = 42

SFQ-item 2 Score, “0” (nie eingeschränkt) oder “1” 78 % 21 % 57 % (39 %, 75 %)(selten eingeschränkt)a Abkürzungen: NRI = Non-Responder Imputation; sPGA = static Physician Global Assessment; sPGA-

G = static Physician Global Assessment des Genitalbereichs; GPSS = Genital Psoriasis Symptom Scale;

SFQ = Sexual Frequency Questionnaire; DLQI = Dermatology Quality of Life Index, b Ein DLQI Score von0,1 gibt an, dass der Hautzustand keine Auswirkungen auf das Leben des Patienten hat. sPGA von “0” oder“1” ist äquivalent zu “erscheinungsfrei” oder “fast erscheinungsfrei”; NRS = Numeric Rating Scale;

SE = Standard Error

Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Studie (IXORA-Peds) schloss201 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis < 18 Jahren ein, die eine mittelschwere bis schwere Plaque-

Psoriasis hatten (definiert als ein sPGA-Ansprechen ≥ 3, betroffene Körperoberfläche von ≥ 10 % und einem

PASI-Ansprechen ≥ 12) und für eine Phototherapie oder systemische Therapie infrage kamen oder inadäquatmit topischer Therapie behandelt waren. Die Patienten wurden randomisiert auf Placebo (n = 56), Etanercept(n = 30) oder Ixekizumab (n = 115) mit einer Dosierung entsprechend ihres Gewichts:< 25 kg: 40 mg in Woche 0 gefolgt von 20 mg Q4W (n = 4)25 kg bis 50 kg: 80 mg in Woche 0 gefolgt von 40 mg Q4W (n = 50)> 50 kg: 160 mg in Woche 0 gefolgt von 80 mg Q4W (n = 147)

Patienten, die auf Etanercept randomisiert wurden (Patienten mit schwerer Psoriasis) erhielten einewöchentliche Dosis von 0,8 mg/kg, höchstens 50 mg pro Dosis, von Woche 0 bis Woche 11.

Das klinische Ansprechen wurde nach 12 Wochen beurteilt, definiert als Anteil an Patienten, die denkombinierten primären Endpunkt eines sPGA-Ansprechens von “0” (erscheinungsfrei) oder “1” (fasterscheinungsfrei) mit mindestens 2 Punkten Verbesserung ab Therapiebeginn erzielten und dem Anteil an

Patienten mit einer PASI-Reduktion von mindestens 75 % (PASI 75) bezogen auf den Ausgangswert.

Weitere ausgewertete Ergebnisse zu Woche 12 waren der Anteil an Patienten, die einen PASI 90, PASI 100oder einen sPGA von '0“ erzielten, sowie eine Verbesserung im Schweregrad des Juckreizes gemessenanhand einer Reduktion von mindestens 4 Punkten auf einer numerischen 11-Punkte-Skala (Itch Numeric

Rating Scale).

Die Patienten hatten einen medianen Baseline-PASI-Score von 17 mit einer Spanne von 12-49. Der

Baseline-sPGA war 'schwer“ oder 'sehr schwer“ bei 49 % der Patienten. Von allen Patienten hatten 22 %eine vorherige Phototherapie und 32 % eine vorherige konventionelle systemische Therapie zur Behandlungihrer Psoriasis erhalten. 25 % der Patienten (n = 43) waren jünger als 12 Jahre (14 % der Patienten [n = 24]waren 6-9 Jahre alt und 11 % der Patienten [n = 19] waren 10-11 Jahre alt); 75 % (n = 128) waren 12 Jahreoder älter.

Das klinische Ansprechen wird in Tabelle 9 gezeigt.

Tabelle 9. Wirksamkeitsergebnisse bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis, NRI

Endpunkte Ixekizumaba Placebo Unterschied zu Etanerceptb Unterschied zu(N = 115) (N = 56) Placebo (95 % CI) (N = 30) Etanercept (95 %n (%) n (%) n (%) CI)bsPGA “0”(erscheinungsfrei)oder “1” (fasterscheinungsfrei)c

Woche 4 55 (48) 4 (7) 40,7 (29,3; 52,0)f 0(0) 36,8 (21,5; 52,2)

Woche 12c 93 (81) 6 (11) 70,2 (59,3; 81,0)f 16 (53) 23,0 (0,6; 45,4)sPGA “0” 60 (52) 1 (2) 50,4 (40,6; 60,2)f 5 (17) 46,5 (26,2; 66,8)(erscheinungsfrei) d

PASI 75

Woche 4 62 (54) 5 (9) 45,0 (33,2; 56,8)f 3 (10) 34,7 (15,6; 53,8)

Woche 12c 102 (89) 14 (25) 63,7 (51,0; 76,4)f 19 (63) 20,9 (0,1; 41,7)

PASI 90d 90 (78) 3 (5) 72,9 (63,3; 82,5)f 12 (40) 36,3 (14,2; 58,5)

PASI 100d 57 (50) 1 (2) 47,8 (38,0; 57,6)f 5 (17) 43,9 (23,4; 64,3)

Itch NRS 59 (71) 8 (20) 51,1 (35,3; 66,9)f nicht --

Verminderung (≥ 4 ausgewertet

Punkte) d, e

Abkürzungen: N = Anzahl Patienten in der Intent-to-treat-Population; NRI = Non-Responder Imputationa In Woche 0 erhielten die Patienten abhängig von der Gewichtskategorie 160 mg, 80 mg oder 40 mg

Ixekizumab, gefolgt von 80 mg, 40 mg oder 20 mg alle 4 Wochen über die Dauer von 12 Wochen.b Vergleiche mit Etanercept wurden für die Sub-Population von Patienten außerhalb der USA und Kanadasmit schwerer Psoriasis (n für Ixekizumab = 38) erstellt.c Kombinierte primäre Endpunkte.d Ergebnisse in Woche 12.e Itch NRS (≥ 4-Punkt-Verbesserung) bei Patienten mit einem Baseline-Juckreiz von ≥ 4 Punkten. Die

Anzahl an ITT Patienten mit einem Baseline-Itch-NRS-Score ≥4 sind wie folgt: Taltz, n = 83; Placebo,n = 40.f p < 0,001

Abbildung 3. Anteil an Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis mit einem PASI 75-

Ansprechen bis Woche 12

Patienten im Ixekizumab-Behandlungsarm zeigten klinisch bedeutsam höhere CDLQI/DLQI (0; 1)-

Ansprechraten in Woche 12 (NRI) im Vergleich zu Placebo. Der Unterschied zwischen den beiden

Behandlungsarmen war bereits ab Woche 4 erkennbar.

In Woche 12 kam es im Vergleich zu Placebo zu einem verbesserten Ansprechen bei Nagel-Psoriasis(gemessen anhand des Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI=0: Ixekizumab 18 % (6/34); Placebo 0 %(0/12)]), bei Kopfhaut-Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI=0: Ixekizumab69 % (70/102); Placebo 16 % (8/50)]) sowie bei palmoplantarer Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis

Palmoplantar Severity Index [PPASI 75: Ixekizumab 53 % (9/17); Placebo 11 % (1/9)]).

Ixekizumab wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei780 Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (≥ 3 geschwollene und ≥ 3 druckschmerzempfindliche Gelenke)untersucht. Die Patienten hatten im Mittel seit 5,33 Jahren die Diagnose Psoriasis-Arthritis (Classification-

Criteria-for-PsoriaticArthritis[CASPAR-] -Kriterien) und 94 % hatten auch Läsionen einer Plaque-Psoriasisoder eine dokumentierte Vorgeschichte von Plaque-Psoriasis. 12,1 % der Patienten hatten eine mittelschwerebis schwere Plaque-Psoriasis bei Studienbeginn. Über 58,9 % bzw. 22,3 % der Patienten mit Psoriasis-

Arthritis wiesen zu Studienbeginn eine Enthesitis bzw. Daktylitis auf. Der primäre Endpunkt beider Studienwar das American-College-of-Rheumatology (ACR)-20-Ansprechen bei Woche 24, gefolgt von einer

Langzeit-Verlängerungsphase von Woche 24 bis Woche 156 (3 Jahre).

In der Studie SPIRIT-P1 zu Psoriasis-Arthritis erhielten Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis und ohnevorherige biologische Therapie randomisiert Placebo, Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen (aktiver

Kontrollreferenzarm), Ixekizumab 80 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder Taltz 80 mg alle 4 Wochen (Q4W).

Beide Ixekizumab Behandlungen beinhalteten eine Initialdosis von 160 mg. 85,3 % der Patienten dieser

Studie erhielten im Vorfeld eine Behandlung mit ≥ 1 cDMARD. 53 % der Patienten erhielten begleitend

MTX in einer mittleren wöchentlichen Dosis von 15,8 mg. 67 % dieser Patienten erhielten eine Dosis von≥ 15 mg. Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen in Woche 16 erhielten eine Rescue Therapy(Modifikation der Begleitmedikation). Patienten unter Ixekizumab Q2W oder Q4W erhielten weiterhin

Ixekizumab nach dem ursprünglich zugewiesenen Dosierungsschema. In Woche 16 oder 24 wurden

Patienten mit Adalimumab oder Placebo in Abhängigkeit von ihrem klinischen Ansprechen erneut 1:1 auf

Ixekizumab Q2W oder Q4W randomisiert. 243 Patienten beendeten die Verlängerungsphase der Studie mit

Ixekizumab über 3 Jahre.

In der Studie SPIRIT-P2 zu Psoriasis-Arthritis wurden Patienten eingeschlossen, die im Vorfeld eine

Anti-TNF-Therapie erhalten hatten, die aufgrund von mangelnder Wirksamkeit oder Intoleranz abgebrochenworden war (Anti-TNF-IR-Patienten). Die Patienten erhielten randomisiert Placebo, Taltz 80 mg alle2 Wochen (Q2W) oder Ixekizumab 80 mg alle 4 Wochen (Q4W). Beide Ixekizumab Behandlungenbeinhalteten eine Initialdosis von 160 mg. 56 % bzw. 35 % der Patienten hatten ein unzureichendes

Ansprechen auf 1 TNF- bzw. 2 TNF-Inhibitoren. SPIRIT-P2 untersuchte 363 Patienten, von denen 41 %gleichzeitig eine mittlere Dosis von 16,1 mg MTX erhielten. 73,2 % dieser Patienten erhielten eine MTX-

Dosis von ≥ 15 mg. Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen in Woche 16 erhielten eine Rescue

Therapy (Modifikation der Begleitmedikation). Patienten unter Ixekizumab Q2W oder Q4W erhieltenweiterhin Ixekizumab nach dem ursprünglich zugewiesenen Dosierungsschema. Basierend auf ihrem

Ansprechen erhielten Placebo-Patienten 1:1 randomisiert Ixekizumab Q2W oder Q4W. 168 Patientenbeendeten die Verlängerungsphase der Studie mit Ixekizumab über 3 Jahre.

Zeichen und Symptome

Die Behandlung mit Ixekizumab führte zu einer signifikanten Verminderung der Krankheitsaktivität im

Vergleich zu Placebo in Woche 24 (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10. Wirksamkeitsergebnisse aus SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 in Woche 24

SPIRIT-P1 SPIRIT-P2

Endpunkte Unterschied zu Unterschied zu Placebo

Placebo (95 % CI)(95 % CI)

PBO Ixekizumab Ixekizumab ADA Ixekizum Ixekizum PBO Ixekizumab Ixekizumab Ixekizumab Ixekizumab(N = 106) Q4W Q2W (N = 101) ab Q4W ab Q2W (N = 118 Q4W Q2W Q4W Q2W(N = 107) (N = 103) ) (N = 122) (N = 123)

ACR 20-Ansprechen, n (%)

Woche 24 27,8 31,9 33,8 28,532 (30,2) 62 (57,9) 64 (62,1) 58 (57,4) (15,0, (19,1, 23 (19,5) 65 (53,3) 59 (48,0) (22,4, (17,1,40,6)c 44,8)c 45,2)c 39,8)c

ACR 50-Ansprechen, n (%)

Woche 24 25,1 31,5 30,2 28,316 (15,1) 43 (40,2) 48 (46,6) 39 (38,6) (13,6, (19,7, 6 (5,1) 43 (35,2) 41 (33,3) (20,8, (19,0,36,6)c 43,3)c 39,5)c 37,5)c

ACR 70-Ansprechen, n (%)

Woche 24 17,7 28,3 22,16 (5,7) 25 (23,4) 35 (34,0) 26 (25,7) (8,6, (18,2, 0 27 (22,1) 15 (12,2) (14,8, 12,2c26,8)c 38,5)c 29,5)c (6,4, 18,0)

Minimale Krankheitsaktivität (Minimal disease activity - MDA), n (%)

Woche 24 14,8 25,7 24,5 20,216 (15,1) 32 (29,9) 42 (40,8) 32 (31,7) (3,8, (14,0, 4 (3,4) 34 (27,9) 29 (23,6) (15,9, (12,0,25,8)a 37,4)c 33,1)c 28,4)c

ACR 50 und PASI 100 bei Patienten mit einer Hautbeteiligung ≥ 3 % BSA bei Studienbeginn, n (%)

Woche 24 27,3 30,71 (1,5) 21 (28,8) 19 (32,2) 9 (13,2) (16,5, (18,4, 0 (0,0) 12 (17,6) 10 (14,7) 17,6 14,7c c38,1)c 43,0)b (8,6, 26,7) (6,3, 23,1)

Abkürzungen: ACR 20/50/70 = American College of Rheumatology 20 %/50 %/70 % Ansprechrate; ADA =

Adalimumab; BSA = body surface area (Körperoberfläche); CI = confidence interval (Konfidenzintervall);

Q4W = Ixekizumab 80 mg alle 4 Wochen; Q2W = Ixekizumab 80 mg alle 2 Wochen; N = Anzahl der

Patienten in der Analysenpopulation; n = Anzahl der Patienten in der entsprechenden Kategorie;

NRI = non-responder imputation; PASI 100 = psoriasis area and severity index 100 % Verbesserung;

PBO = Placebo;

Hinweis: Patienten, die in Woche 16 eine Rescue Therapy erhielten oder fehlende Daten aufwiesen, wurdenfür Analysen in Woche 24 als Non-Responder gewertet.

Begleittherapie mit cDMARDs beinhalteten MTX, Leflunomid und Sulfasalazin.a p < 0,05; b p < 0,01; c p < 0,001 im Vergleich zu Placebo

Bei Patienten mit bereits vorhandener Daktylitis oder Enthesitis führte die Behandlung mit Ixekizumab Q4Wzu einer Verbesserung in Woche 24 im Vergleich zu Placebo (Remission der Daktylitis bzw. Enthesitis:78 % vs. 24 %; p < 0,001 bzw. 39 % vs. 21 %; p < 0,01).

In Woche 12 betrug bei Patienten mit einer Hautbeteiligung von ≥ 3 % BSA das PASI 75-Ansprechen 67 %(94/141) für diejenigen mit dem Q4W Dosierungsschema und 9 % (12/134) für die Placebo-Patienten(p < 0,001). Der Anteil an Patienten, die ein PASI 75-, PASI 90- oder PASI 100-Ansprechen in Woche 24erreichten, war größer für Ixekizumab Q4W im Vergleich zu Placebo (p < 0,001). Bei Patienten mitgleichzeitiger mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zeigte das Ixekizumab

Q2W Dosierungsschema eine signifikant höhere Ansprechrate für PASI 75, PASI 90 und PASI 100 im

Vergleich zu Placebo (p < 0,001) und einen klinisch relevanten Vorteil gegenüber dem Q4W

Dosierungsschema.

Die Ansprechraten auf Ixekizumab waren bereits in Woche 1 für ACR 20, in Woche 4 für ACR 50 und in

Woche 8 für ACR 70 signifikant höher im Vergleich zu Placebo, und das hielt bis zur Woche 24 an; die

Effekte hielten bei jenen Patienten, die in der Studie verblieben, 3 Jahre lang an.

Abbildung 4. ACR 20-Ansprechen in SPIRIT-P1 im zeitlichen Verlauf bis Woche 24

Sowohl für Ixekizumab Q2W als auch für Ixekizumab Q4W: b p < 0,01 und c p < 0,001 im Vergleich zu

Placebo.

In SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 konnten vergleichbare Ansprechraten für ACR 20/50/70 bei Patienten mit

Psoriasis-Arthritis beobachtet werden, unabhängig davon, ob eine gleichzeitige Behandlung mit cDMARDs,einschließlich MTX, stattfand oder nicht.

In SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 konnten Verbesserungen aller ACR Kriterien gezeigt werden, inklusive der

Schmerzbewertung der Patienten. In Woche 24 war die Patientenanzahl mit einem modifizierten Psoriatic

Arthritis Response Criteria (PsARC)-Ansprechen unter Ixekizumab signifikant größer als unter Placebo.

In SPIRIT-P1 konnte gezeigt werden, dass die Wirksamkeit bis Woche 52 erhalten blieb, gemessen anhand

ACR 20/50/70-Ansprechraten, MDA, Remission der Enthesitis und Daktylitis und PASI 75/90/100-

Ansprechraten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ixekizumab konnte unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer

Zugehörigkeit, Krankheitsdauer, Gewicht, Hautbeteiligung, CRP und DAS28-CRP zu Studienbeginn,

Begleittherapie mit Corticosteroiden und vorangegangener Biologika-Therapie gezeigt werden. Ixekizumabwar wirksam bei Patienten, die Biologika-naiv waren, bereits mit Biologika behandelt worden waren und beidenen, die kein Ansprechen auf Biologika gezeigt hatten.

In SPIRIT-P1 vollendeten 63 Patienten 3 Jahre Therapie mit Q4W Ixekizumab. Unter den 107 Patienten, dieauf Ixekizumab Q4W randomisiert wurden (NRI-Analyse der ITT-Population), zeigten in Woche 15654 Patienten (50 %) ein ACR20, 41 Patienten (38 %) ein ACR50, 29 Patienten (27 %) ein ACR70 und 36

Patienten (34 %) ein MDA-Ansprechen.

In SPIRIT-P2 vollendeten 70 Patienten 3 Jahre Therapie mit Q4W Ixekizumab. Unter den 122 Patienten, dieauf Ixekizumab Q4W randomisiert wurden (NRI Analyse der ITT-Population), zeigten in Woche 15656 Patienten (46 %) ein ACR20, 39 Patienten (32 %) ein ACR50, 24 Patienten (20 %) ein ACR70 und33 Patienten (27 %) ein MDA Ansprechen.

In SPIRIT-P1wurde die Hemmung der radiologischen Progression struktureller Schäden anhand der

Veränderung des modifizierten total Sharp Score (mTSS) und seiner Komponenten, dem Erosion Score (ES)und dem Joint Space Narrowing Score (JSN) in Woche 24 und 52 beurteilt und im Vergleich zum

Ausgangswert angegeben. Die Daten für Woche 24 sind in Tabelle 11 angegeben.

Tabelle 11. Veränderung im modifizierten Total Sharp Score in SPIRIT-P1

Unterschied zu Placebo(95 % CI)

PBO Ixekizumab Ixekizumab ADA Ixekizumab Ixekizumab(N = 106) Q4W Q2W (N = 101) Q4W Q2W(N = 107) (N = 103)

Ausgangswert zu

Studienbeginn, Mittelwert 17,6 (28,62) 19,2 (32,68) 15,2 (28,86) 15,9 (27,37) NA NA(SD)

Veränderung zum

Ausgangswert in 0,51 (0,092) 0,18 (0,090) 0,09 (0,091) 0,13 (0,093) -0,33 -0,42

Woche 24, LSM (SE) (-0,57,-0,09)b (-0,66,-0,19)c

Abkürzungen: ADA = Adalimumab; CI = confidence interval (Konfidenzintervall); Q4W = Ixekizumab 80 mgalle 4 Wochen; Q2W = Ixekizumab 80 mg alle 2 Wochen; LSM = least squares mean; N = Anzahl der

Patienten in der Analysenpopulation; PBO = Placebo; SE = standard error (Standardfehler);

SD = standard deviation (Standardabweichung).b p < 0,01; c p < 0,001 im Vergleich zu Placebo.

Eine Hemmung der radiologischen Progression struktureller Gelenkschäden durch Ixekizumab wurde in

Woche 24 nachgewiesen (Tabelle 11). Der Anteil an Patienten ohne radiologische Progression (definiert als

Veränderung des mTSS-Ausgangswertes von ≤ 0,5) bis Woche 24 betrug 94,8 % für Ixekizumab

Q2W (p < 0,001), 89,0 % für Ixekizumab Q4W (p < 0,026), 95,8 % für Adalimumab (p < 0,001) verglichenmit 77,4 % für Placebo. In Woche 52 betrug die mittlere Änderung des mTSS von Baseline 0,27 für

Placebo/Ixekizumab Q4W, 0,54 für Ixekizumab Q4W/Ixekizumab Q4W und 0,32 für

Adalimumab/Ixekizumab Q4W. Der Anteil an Patienten ohne radiologische Progression bis Woche 52betrug 90,9 % für Placebo/Ixekizumab Q4W, 85,6 % für Ixekizumab Q4W/Ixekizumab Q4W und 89,4 % für

Adalimumab/Ixekizumab Q4W. Die Patienten zeigten keine strukturelle Progression seit Baseline (definiertals mTSS ≤ 0,5) in den folgenden Behandlungsarmen: Placebo/Ixekizumab Q4W 81,5 % (N = 22/27),

Ixekizumab Q4W/Ixekizumab Q4W 73,6 % (N = 53/72) und Adalimumab/Ixekizumab Q4W 88,2 %(N = 30/34).

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität

In SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 führte die Behandlung sowohl mit Ixekizumab Q2W (p < 0,001) als auch mit

Taltz Q4W (p < 0,001) in Woche 24 zu einer signifikant verbesserten körperlichen Funktionsfähigkeit im

Vergleich zu Placebo, gemessen anhand des Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI),und wurde in SPIRIT-P1 bis Woche 52 aufrechterhalten.

Patienten, die mit Ixekizumab behandelt wurden, berichteten Verbesserungen in der gesundheitsbezogenen

Lebensqualität, die mithilfe des Physical Component Summary des Short Form-36 Health Survey (SF-36

PCS) Score gemessen wurde (p < 0,001). Auch eine Verbesserung der Müdigkeit konnte im Fatigue Severity

NRS Score (p < 0,001) gezeigt werden.

Post-Marketing Phase 4, direkte Vergleichsstudie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ixekizumab wurde in der SPIRIT-H2H Studie, einer multizentrischen,randomisierten, offenen, Assessor verblindeten Parallelgruppenstudie mit Ixekizumab vs. Adalimumabuntersucht. In dieser Studie wurden 566 Patienten mit aktiver PsA behandelt, die bisher keine biologischenkrankheitsmodifizierenden Antirheumatika (bDMARD) erhalten hatten. Die Patienten wurden zu

Studienbeginn, basierend auf einer Begleittherapie mit cDMARD und dem Vorliegen von mittelschwerer bisschwerer Psoriasis (PASI ≥ 12, BSA ≥ 10 und sPGA ≥ 3), stratifiziert.

Ixekizumab war Adalimumab im Hinblick auf das primäre Studienziel überlegen: gleichzeitiges Erreichendes ACR 50 und PASI 100 in Woche 24 (Ixekizumab 36 % vs. Adalimumab 27,9 %; p = 0,036; 95-%-

Konfidenzintervall [0,5 %, 15,8 %]). Ixekizumab zeigte außerdem Nichtunterlegenheit (vorab definierte

Spanne von -12 %) gegenüber Adalimumab für ACR 50 (ITT[Intent-to-treat]-Analyse: Ixekizumab 50,5 %vs. Adalimumab 46,6 %; 3,9 % Unterschied vs. Adalimumab; 95-%-Konfidenzintervall [-4,3 %; 12,1 %];

PPS(Per-Protocol-Set)-Analyse Ixekizumab: 52,3 %, Adalimumab: 53,1 %, Unterschied: -0,8 % [CI:-10,3 %; 8,7 %]) und Überlegenheit im Hinblick auf PASI 100 in Woche 24 (60,1 % mit Ixekizumab vs.46,6 % mit Adalimumab; p = 0,001). Dies waren die wichtigsten sekundären Endpunkte in der Studie. In

Woche 52 erreichte ein größerer Anteil an Patienten, die mit Ixekizumab versus ADA behandelt wurden, eingleichzeitiges ACR50 und PASI 100 Ansprechen [39 % (111/283) versus 26 % (74/283)] sowie nur einen

PASI 100 [64 % (182/283) versus 41 % (117/283)]. Die Behandlungen mit Ixekizumab und ADA führten zuvergleichbaren Ergebnissen für ACR50 [49,8 % (141/283 versus 49,8 % (14/283)]. Das Ansprechen auf

Ixekizumab war in der Monotherapie und in Kombination mit Methotrexat konsistent.

Abbildung 5. Primärer Endpunkt (Gleichzeitiges Erreichen von ACR 50 & PASI 100) undwichtigste sekundäre Endpunkte (ACR 50; PASI 100) Ansprechraten Woche 0 - 24[ITT-Population, NRI (Non-Responder Imputation)]**

**Ixekizumab: Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis: 160 mg in Woche 0,anschließend 80 mg alle 2 Wochen bis Woche 12 und danach alle 4 Wochen. Alle anderen Patienten:160 mg in Woche 0, anschließend 80 mg alle 4 Wochen.

Adalimumab (ADA): Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis: 80 mg in Woche 0,anschließend 40 mg alle 2 Wochen ab Woche 1. Alle anderen Patienten: 40 mg in Woche 0, dann 40 mg alle2 Wochen.

Das Signifikanzniveau ist nur für vordefinierte und auf Multiplizität getestete Endpunkte angegeben.

Ixekizumab wurde bei insgesamt 960 erwachsenen Patienten mit axialer Spondyloarthritis in dreirandomisierten, placebokontrollierten Studien untersucht (zwei zur röntgenologischen und eine zur nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis).

Röntgenologische axiale Spondyloarthritis

Ixekizumab wurde bei insgesamt 657 Patienten in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studien (COAST-V und COAST-W) bei erwachsenen Patienten untersucht, welche trotz einer Therapie mitnicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) eine aktive Erkrankung gemäß des Bath Ankylosing Spondylitis

Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4 und Wirbelsäulenschmerzen ≥ 4 gemäß einer numerischen

Bewertungsskala hatten. In beiden Studien hatten die Patienten zu Studienbeginn im Mittel 17 Jahre (Medianvon 16 Jahren) Symptome. Bei Studienbeginn erhielten etwa 32 % der Patienten begleitend ein cDMARD.

COAST-V untersuchte 341 Biologika-naive Patienten, die entweder mit Ixekizumab 80 mg oder 160 mg in

Woche 0, gefolgt von 80 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder 4 Wochen (Q4W), mit Adalimumab 40 mg alle2 Wochen oder mit Placebo behandelt wurden. Die Patienten, die ein Placebo erhielten, wurden in Woche 16erneut randomisiert, um Ixekizumab zu erhalten (160 mg Anfangsdosis, gefolgt von 80 mg Q2W oder

Q4W). Die Patienten, die Adalimumab erhielten, wurden in Woche 16 erneut randomisiert, um Ixekizumab(80 mg Q2W oder Q4W) zu erhalten.

COAST-W untersuchte 316 Patienten, die bereits Erfahrungen mit 1 oder 2 TNF-Inhibitoren hatten (90 %zeigten ein unzureichendes Ansprechen und 10 % eine Unverträglichkeit gegenüber TNF-Inhibitoren). Alle

Patienten wurden in Woche 0 mit Ixekizumab 80 oder 160 mg, gefolgt von 80 mg Q2W oder Q4W oder mit

Placebo behandelt. Die Patienten, die Placebo erhielten, wurden in Woche 16 erneut randomisiert, um

Ixekizumab zu erhalten (160 mg Anfangsdosis, gefolgt von 80 mg Q2W oder Q4W).

Der primäre Endpunkt in beiden Studien war der Anteil der Patienten, der in Woche 16 ein ASAS40-

Ansprechen (Assessment in Spondyloarthritis International Society 40) erreichte.

In beiden Studien erreichten Patienten, die mit Ixekizumab 80 mg Q2W oder 80 mg Q4W behandelt wurden,in Woche 16 ein höheres ASAS40- und ASAS20-Ansprechen im Vergleich zu Placebo (Tabelle 12). Das

Ansprechen der Patienten war unabhängig von der Begleittherapie. Bei COAST-W war das Ansprechenunabhängig von der Anzahl der zuvor eingesetzten TNF-Inhibitoren.

Tabelle 12. Wirksamkeitsergebnisse in COAST-V und COAST-W in Woche 16

COAST-V, Biologika-naiv COAST-W, TNF-Inhibitor-vorbehandelt

Ixekizumab Unterschied zu Adalimumab Ixekizumab80 mg Placebo Placebo g 40 mg 80 mg Placebo

Q4Wa (N = 87) Q2W Q4Wc (N = 104) Unterschied zug(N = 81) (N = 90) (N = 114) Placebo

ASAS20-Ansprechenb, 52 35 24,0 53 (58,9 %) 55 31 18,4 (5,7, 31,1)n (%), NRI (64,2 %) (40,2 %) (9,3, 38,6) ** (48,2 %) (29,8 %) **

ASAS40-Ansprechenb,c, 39 16 29,8 32 (35,6 %) 29 13 12.9 (2,7, 23,2) *n (%), NRI (48,1 %) (18,4 %) (16,2, 43,3) *** (25,4 %) (12,5 %)

ASDAS

Änderungen zum -1,4 -0,5 -1,0 (-1,3, -0,7) -1,3*** -1,2 -0,1 -1,1 (-1,3, -0,8)

Ausgangswert *** ***

Ausgangswert 3,7 3,9 3,7 4,2 4,1

BASDAI Score

Änderungen zum -2,9 -1,4 -1,5 (-2,1, -0,9) -2,5*** -2,2 -0,9 -1,2 (-1,8, -0,7)

Ausgangswert *** ***

Ausgangswert 6,8 i 6,8 i 6,7 i 7,5 7,3

MRT Wirbelsäule SPARCCd

Änderungen zum -11,0 -1,5 -9,5 (-12,6, -6,4) -11,6*** -3,0 3,3 -6,3 (-10,0, -2,5)

Ausgangswert *** **

Ausgangswert 14,5 15,8 20.0 8,3 6,4

BASDAI50e n (%), NRI 34 15 24,7 (11,4, 38,1) 29 (32,2 %)* 25 10 12,3 (2,8, 21,8)*(42,0 %) (17,2 %) *** (21,9%)i (9,6%)i

ASDAS < 2,1, n (%) 35 11 30,6 (17,7, 43,4) 34 20 5 (4,8 %) 12,7 ( 4,6, 20,8)(Niedrige (43,2 %)h (12,6 %)h *** (37,8 %)*** h (17,5 %) **

Krankheitsaktivität),

NRI

ASDAS < 1,3, n (%) 13 2 (2,3 %) 13,8 (5,2, 22,3) 14 (15,6 %)** 4 (3,5 %)i 1 (1,0 %)i 2,5 (-1,3, 6,4)(Inaktive Erkrankung), (16,0 %) **

NRI

ASAS HIf

Änderungen zum -2,4 -1,3 -1,1 (-2,0, -0,3) -2,3* -1,9 -0,9 -1,0 (-1,9, -0,1)

Ausgangswert * *

Ausgangswert 7,5 8,1 8,2 10,0 9,0

SF-36 PCS

Änderungen zum 7,7 3,6 4,1 (1,9, 6,2) 6,9** 6,6 1,4 5,2 (3,0, 7,4)

Ausgangswert *** ***

Ausgangswert 34,0 32,0 33,5 27,5 30,6

Abkürzungen: N = Anzahl der Patienten in der Intent-to-Treat-Population; NRI = Non-responder

Imputation; Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet.

ASAS HI = Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index; ASDAS = Ankylosing

Spondylitis Disease Activity Score; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index;

Änderungen zum Ausgangswert = LSM (least square mean)-Änderung gegenüber dem Ausgangswert in

Woche 16; MRT Wirbelsäure SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic

Resonance Imaging Scoring of the Spine (23 discovertebral unit scale)a In Woche 0 erhielten Patienten 80 mg oder 160 mg Ixekizumab.b Ein ASAS20-Ansprechen ist definiert als eine ≥ 20% Verbesserung und eine absolute Verbesserunggegenüber dem Ausgangswert von ≥1 Einheit (Bereich 0 bis 10) in ≥ 3 von 4 Domänen(Patientengesamtbeurteilung, Wirbelsäulenschmerzen, Funktion und Entzündung), und keine

Verschlechterung von ≥ 20 % und ≥ 1 Einheit (Bereich 0 bis 10) in der verbleibenden Domäne. Ein

ASAS40-Ansprechen ist definiert als eine ≥ 40 % Verbesserung und eine absolute Verbesserunggegenüber dem Ausgangswert von ≥2 Einheiten in ≥ 3 von 4 Domänen ohne Verschlechterung in derverbleibenden Domäne.

c Primärer Endpunkt.d Die Zahlen der ITT-Patienten mit MRT-Daten zu Studienbeginn sind wie folgt: COAST-V:

Ixekizumab, N = 81; PBO, N = 82; ADA, N = 85. COAST-W: Ixekizumab, N = 58; PBO, N = 51.e Ein BASDAI50-Ansprechen ist definiert als eine Verbesserung von ≥ 50 % des BASDAI-Scoresgegenüber dem Ausgangswert.f ASAS HI: Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index (ASAS HI) über alle

Domänen hinweg.g Die berichteten Werte werden als Unterschied in % ( 95 % CI) für kategoriale Variablen und als

Unterschied in LSM (95 % CI) für kontinuierliche Variablen angegeben.h Post-Hoc-Analyse, nicht multiplizitätskorrigiert.i vordefiniert, aber nicht multiplizitätsadjustiert.

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 im Vergleich zu Placebo.

In Woche 16 gab es Verbesserungen in den Hauptkriterien des ASAS40-Ansprechens(Wirbelsäulenschmerzen, BASFI, Patientengesamtbeurteilung, Steifheit) und anderen Parametern der

Krankheitsaktivität, einschließlich CRP.

Abbildung 6. Prozentsatz der Patienten mit ASAS40-Ansprechen in COAST-V and COAST-Wbis Woche 16, NRIaa Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gezählt.

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 im Vergleich zu Placebo.

Ein ähnliches ASAS40-Ansprechen wurde bei den Patienten unabhängig von den CRP-Ausgangswerten, den

ASDAS-Ausgangswerten und den Wirbelsäulen-MRT-Werten (SPARCC-Score) beobachtet. Das ASAS40-

Ansprechen wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Krankheitsdauer, Ausgangswertdes Körpergewichts, Ausgangswert des BASDAI-Scores und der vorherigen Biologika-Behandlung gezeigt.

In COAST-V und COAST-W wurde die Wirksamkeit bis zur Woche 52 aufrechterhalten, wie es durch die in

Tabelle 12 dargestellten Endpunkte gezeigt wird, einschließlich der Ansprechraten von ASAS20, ASAS40,

ASDAS, BASDAI und ASAS HI.

Gesundheitsbezogene Ergebnisse

Es zeigten sich bereits ab Woche 1 Verbesserungen bei Wirbelsäulenschmerzen gegenüber Placebo, unddiese wurden bis Woche 16 aufrechterhalten [Ixekizumab vs. Placebo: COAST-V -3,2 vs. -1,7; COAST-W -2,4 vs. -1,0]; Ermüdung/Fatigue und Wirbelsäulenbeweglichkeit zeigten in Woche 16 Verbesserungengegenüber Placebo. Die Verbesserungen von Wirbelsäulenschmerzen, Ermüdung/Fatigue und

Wirbelsäulenbeweglichkeit blieben bis zu Woche 52 erhalten.

Ixekizumab wurde bei insgesamt 303 erwachsenen Patienten in einer 52-wöchigen randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studie (COAST-X), die seit mindestens 3 Monaten eine aktive axiale

Spondyloarthritis hatten, untersucht. Die Patienten mussten objektive Entzündungszeichen haben,nachgewiesen durch erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) und/oder Sakroiliitis in der

Magnetresonanztomographie (MRT). Ebenso durfte keine definitive röntgenologisch nachweisbarestrukturelle Schädigung der Iliosakralgelenke vorliegen. Die Patienten hatten trotz einer Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) eine aktive Erkrankung gemäß des Bath Ankylosing Spondylitis Disease

Activity Index (BASDAI) ≥ 4 und Wirbelsäulenschmerzen ≥ 4 gemäß einer numerischen Bewertungsskalavon 0 bis 10 (NRS). Die Patienten wurden entweder mit Ixekizumab 80 mg oder 160 mg in Woche 0, gefolgtvon 80 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder 80 mg alle 4 Wochen (Q4W) oder mit Placebo behandelt.

Dosisanpassung und/oder Einleitung von Begleitmedikamenten (NSAR, cDMARDs, Corticosteroide,

Analgetika) waren ab Woche 16 erlaubt.

Zu Studienbeginn hatten die Patienten im Durchschnitt 11 Jahre Symptome einer nicht-röntgenologischenaxSpA. Etwa 39 % der Patienten erhielten begleitend ein cDMARD.

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, der in Woche 16 ein ASAS40-Ansprechen (Assessmentin Spondyloarthritis International Society 40) erreichte.

Mit Ixekizumab 80 mg Q4W erreichte ein größerer Anteil an Patienten ein ASAS40-Ansprechen im

Vergleich zu Placebo in Woche 16 (Tabelle 13). Unabhängig von den Begleittherapien war das Ansprechenähnlich.

Tabelle 13. Wirksamkeitsergebnisse in COAST-X, NRI a,b in Woche 16

Ixekizumab 80 mg Q4Wc Placebo Unterschied zu(N = 96) (N = 105) Placeboh

ASAS20-Ansprechend, n (%), 52 (54,2 %) 41 (39,0 %) 15,1 (1,5, 28,8)*

NRI

ASAS40-Ansprechend,e, n 34 (35,4 %) 20 (19,0 %) 16,4 (4,2, 28,5)**(%), NRI

ASDAS

Änderungen zum -1,1 -0,6 -0,5 (-0,8, -0,3) ***

Ausgangswert

Ausgangswert 3,8 3,8

BASDAI Score

Änderungen zum -2,2 -1,5 -0,7 (-1,3, -0,1) *

Ausgangswert

Ausgangswert 7,0 7,2

MRT Iliosakralgelenke SPARCCf

Änderungen zum -3,4 -0,3 -3,1 (-4,6, -1,6) ***

Ausgangswert

Ausgangswert 5,1 6,3

ASDAS < 2,1, n (%) 26 (27,7 %) 13 (12,4 %) 15,3 (4,3, 26,3) **(Niedrige

Krankheitsaktivität), NRIg

SF-36 PCS

Änderungen zum 8,1 5,2 2,9 (0,6, 5,1) *

Ausgangswert

Ausgangswert 33,5 32,6a Abkürzungen: N = Anzahl der Patienten in der Intent-to-Treat-Population; NRI = Non-responder

Imputation; ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; BASDAI = Bath Ankylosing

Spondylitis Disease Activity Index; Änderungen zum Ausgangswert = LSM (least square mean)-Änderungenzum Ausgangswert in Woche 16; MRI SIJ SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada

Magnetic Resonance Imaging Scoring of the sacroiliac joint.b Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet.c In Woche 0 erhielten Patienten 80 mg oder 160 mg Ixekizumab.d Ein ASAS20-Ansprechen ist definiert als eine ≥ 20% Verbesserung und eine absolute Verbesserunggegenüber dem Ausgangswert von ≥1 Einheit (Bereich 0 bis 10) in ≥ 3 von 4 Domänen(Patientengesamtbeurteilung, Wirbelsäulenschmerzen, Funktion und Entzündung), und keine

Verschlechterung von ≥ 20 % und ≥ 1 Einheit (Bereich 0 bis 10) in der verbleibenden Domäne. Ein ASAS40-

Ansprechen ist definiert als eine ≥ 40 % Verbesserung und eine absolute Verbesserung gegenüber dem

Ausgangswert von ≥ 2 Einheiten in ≥ 3 von 4 Domänen ohne Verschlechterung in der verbleibenden

Domäne.e Primärer Endpunkt in Woche 16.f Die Zahlen der ITT-Patienten mit MRT-Daten zu Studienbeginn und in Woche 16 sind wie folgt:

Ixekizumab, N = 85; PBO, N = 90.g Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet. Die Prozentsätze basieren auf der

Anzahl der Patienten in der ITT-Population mit ASDAS-Ausgangswert ≥ 2,1.h Die berichteten Werte werden als Unterschied in % ( 95 % CI) für kategoriale Variablen und Unterschiedin LSM (95 % CI) für kontinuierliche Variablen angegeben.

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 im Vergleich zu Placebo.

In Woche 16 gab es klinisch signifikante Verbesserungen in den Hauptkriterien des ASAS40-Ansprechens(Wirbelsäulenschmerzen, BASFI, Patientengesamtbeurteilung, Steifheit und anderen Parametern der

Krankheitsaktivität.

Abbildung 7. Prozentsatz der Patienten mit ASAS40-Ansprechen in COAST-X bis Woche 16, NRIaa Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet.

** p < 0,01 im Vergleich zu Placebo.

Die Wirksamkeit wurde bis zur Woche 52 aufrechterhalten, wie es durch die in Tabelle 13 dargestellten

Endpunkte gezeigt wird.

Gesundheitsbezogene Ergebnisse

Es zeigten sich bereits ab Woche 1 Verbesserungen bei Wirbelsäulenschmerzen gegenüber Placebo. Diesewurden über 16 Wochen aufrechterhalten [Ixekizumab vs Placebo: COAST-X: -2,4 vs -1,5]. Zusätzlicherreichten mehr Patienten mit Ixekizumab im Vergleich zu Placebo einen guten Gesundheitszustand (ASAS

HI ≤ 5) in Woche 16 und Woche 52.

Langzeit-Ergebnisse bei axialer Spondyloarthritis

Es wurde den Patienten, die eine der drei pivotalen Studien COAST-V/W/X (52 Wochen) beendet hatten,angeboten, an der Langzeit-Verlängerungs- und randomisierten Absetzstudie teilzunehmen (COAST-Y, mit350 Patienten auf Ixekizumab Q4W und 423 Patienten auf Q2W). Von den 157/773 (20,3 %) mit erreichter

Remission (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score [ASDAS] < 1,3 zumindest einmal, und kein

ASDAS score ≥ 2,1 in den Wochen 16 und 20) erhielten 155 Patienten Ixekizumab für bis zu 76 Wochenund wurden in Woche 24 der COAST-Y-Studie randomisiert (Placebo, N = 53; Ixekizumab Q4W, N = 48;und Ixekizumab Q2W, N = 54); von diesen schlossen 148 (95,5 %) den Besuch in Woche 64 ab (Placebo,

N = 50; Ixekizumab Q4W, N = 47; Ixekizumab Q2W, N = 51). Der primäre Endpunkt war der Anteil an

Patienten in der randomisierten Absetzpopulation, die keinen Krankheitsschub während der Wochen 24-64zeigten (kombiniert für die Q2W- und Q4W-Gruppen versus Placebo). Ein signifikant größerer Anteil an

Patienten (NRI) in den kombinierten Ixekizumab-Gruppen (83,3 % (85/102); p < 0,001) und Ixekizumab

Q4W (83,3 % (40/48), p = 0,003) zeigte keinen Krankheitsschub während der Wochen 24-64 verglichen mitdenen, die von Ixekizumab auf Placebo umgestiegen sind (54,7 % (29/53)). Ixekizumab (in beidenkombinierten Gruppen bzw. in der Ixekizumab-Q4W-Gruppe) verzögerte die Zeit bis zu einem

Krankheitsschub (Log-Rank Test p < 0,001 bzw. p < 0,01) im Vergleich zu Placebo signifikant.

Bei Patienten, die Ixekizumab Q4W kontinuierlich erhielten (N = 157), hielt das Ansprechen im ASAS40,

ASDAS < 2,1 und BASDAI50 bis zur Woche 116 an.

In einer Studie an gesunden Probanden wurden für zwei inaktivierte Impfstoffe (Tetanus und

Pneumokokken), die nach zwei Gaben von Ixekizumab (160 mg gefolgt von einer zweiten Dosis von 80 mgzwei Wochen später) verabreicht wurden, keine Sicherheitsbedenken festgestellt. Allerdings waren die Datenbetreffend Impfungen nicht ausreichend, um auf eine adäquate Immunantwort auf diese Impfstoffe nach der

Verabreichung von Ixekizumab schließen zu können.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ixekizumab eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Indikation

Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis/axialer Spondyloarthritis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach einer subkutanen Einzeldosis von Ixekizumab über einen Dosisbereich von 5 bis 160 mg wurden bei

Patienten mit Psoriasis innerhalb von 4 bis 7 Tagen mittlere maximale Plasmakonzentrationen erreicht. Diemittlere (SD, Standardabweichung) maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Ixekizumab nach einer

Initialdosis von 160 mg war 19,9 (8,15) µg/ml.

Nach der Initialdosis von 160 mg wurde mit dem 80 mg Q2W-Dosierungsschema in Woche 8 ein Steady-

State erreicht. Die geschätzten mittleren (Standardabweichung) Cmax,ss und Ctrough,ss betragen21,5 (9,16) µg/ml und 5,23 (3,19) µg/ml.

Nach dem Wechsel vom 80 mg Q2W-Dosierungsschema auf das 80 mg Q4W-Dosierungsschema in

Woche 12 würde das Steady-State nach ungefähr 10 Wochen erreicht werden. Die mittleren(Standardabweichung) geschätzten Cmax,ss und Ctrough,ss betragen 14,6 (6,04) µg/ml und 1,87 (1,30) µg/ml.

Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Ixekizumab nach subkutaner Verabreichung betrug in den

Analysen 54 % bis 90 %.

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen betrug das mittlere Gesamtverteilungsvolumen im

Steady-State 7,11 Liter.

Ixekizumab ist ein monoklonaler Antikörper und es ist zu erwarten, dass es auf gleiche Art und Weise wieendogene Immunglobuline über die katabolen Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäurenabgebaut wird.

In der populationspharmakokinetischen Analyse betrug die mittlere Serumclearance 0,0161 Liter pro Stunde.

Die Clearance ist unabhängig von der Dosis. Nach Schätzungen in der populationspharmakokinetischen

Analyse beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Plaque-Psoriasis 13 Tage.

Bei subkutaner Verbreichung über einen Dosisbereich von 5 bis 160 mg stieg die Exposition (Fläche unterder Kurve oder AUC (Area Under the Curve)) proportional.

Indikationsübergreifende pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ixekizumab waren bei Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis,röntgenologischer axialer Spondyloarthritis und nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis ähnlich.

Von den 4 204 Plaque-Psoriasis-Patienten, die in klinischen Studien Ixekizumab erhalten hatten, wareninsgesamt 301 Personen 65 Jahre oder älter und 36 Patienten 75 Jahre oder älter. Von den 1 118 Psoriasis-

Arthritis-Patienten, die in klinischen Studien Ixekizumab erhalten hatten, waren insgesamt 122 Patienten65 Jahre oder älter und 6 Patienten 75 Jahre oder älter.

Beruhend auf populationspharmakokinetischen Analysen mit einer beschränkten Anzahl von älteren

Patienten (n = 94 mit Alter ≥ 65 Jahre und n = 12 mit Alter ≥ 75 Jahre) war die Clearance bei älteren

Patienten vergleichbar mit jenen unter 65 Jahren.

Es wurden keine spezifischen klinisch-pharmakologischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungeneiner Nieren- und Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Ixekizumab durchgeführt. Eswird erwartet, dass die renale Elimination von intaktem Ixekizumab, einem monoklonalen IgG-Antikörper,gering und von geringer Bedeutung ist; in ähnlicher Weise werden monoklonale IgG-Antikörperhauptsächlich über den intrazellulären Katabolismus abgebaut, und es ist zu erwarten, dass eine

Leberfunktionsstörung die Clearance von Ixekizumab nicht beeinflusst.

Kinder und Jugendliche mit Psoriasis (im Alter von 6 bis < 18 Jahren) erhielten für 12 Wochen Ixekizumabim empfohlenen Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche. Patienten mit einem Gewicht von > 50 kgbzw. 25 bis 50 kg hatten in Woche 12 einen mittleren ± SD Steady-State-Talspiegel von 3.8 ±2.2 µg/ml bzw.3.9 ±2.4 µg/ml.

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologieund Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Die subkutane Verabreichung von Ixekizumab an Langschwanzmakaken über einen Zeitraum von39 Wochen in Dosen bis zu 50 mg/kg wöchentlich bedingte keine Organtoxizität oder unerwünschte Effekteauf die Immunfunktion (z. B. T-Zell-abhängige Antikörper-Reaktion und NK-Zellaktivität). Diewöchentliche subkutane Dosis von 50 mg/kg bei Affen entspricht ungefähr dem 19-fachen der 160 mg

Initialdosis von Ixekizumab und führt bei den Affen zu einer mindestens 61-fach höheren Exposition (AUC)als die angenommene mittlere Steady-State-Exposition beim Menschen bei empfohlener Dosierung.

Es wurden keine nicht-klinischen Studien zur Untersuchung des karzinogenen oder mutagenen Potenzialsvon Ixekizumab durchgeführt.

Bei geschlechtsreifen Langschwanzmakaken, die über einen Zeitraum von 13 Wochen eine wöchentlichesubkutane Dosis von 50 mg/kg Ixekizumab erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die

Geschlechtsorgane, Menstruationszyklen oder Spermien beobachtet.

In Studien zur Entwicklungstoxizität konnte gezeigt werden, dass Ixekizumab plazentagängig ist und im Blutder Jungtiere bis zu einem Alter von 6 Monaten vorliegt. Bei Affen, die Ixekizumab verabreicht bekamen,zeigte sich bei deren Jungtieren im Vergleich zu den zeitgleich beobachteten Kontrollen eine höhere

Inzidenz von postnataler Mortalität. Dies stand in erster Linie in Zusammenhang mit einer Frühgeburt odermit einer Vernachlässigung der Jungtiere durch die Muttertiere. Dies sind häufige Beobachtungen in Studienmit nichtmenschlichen Primaten, und sie werden als klinisch nicht relevant erachtet.

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Taltz kann ungekühlt bis zu 5 Tage bei einer Temperatur bis zu maximal 30 °C gelagert werden.

Taltz 40 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze0,5 ml Lösung in einer Klarglasspritze vom Typ I.

Es gibt eine Packungsgröße mit 1 Fertigspritze.

Taltz 80 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze1 ml Lösung in einer Klarglasspritze vom Typ I.

Es gibt Packungsgrößen mit 1, 2 oder 3 Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Bedienungsanleitung der Fertigspritze, die der Packungsbeilage beigelegt ist, muss sorgfältig befolgtwerden. Die Fertigspritze ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Taltz darf nicht verwendet werden, wenn Partikel sichtbar sind oder wenn die Lösung trübe und/oderdeutlich braun ist.

Nach einem Einfrieren darf Taltz nicht mehr verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Zubereitung von 40 mg Ixekizumab für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 25 - 50 kg

Falls die 40 mg Fertigspritze nicht verfügbar ist, müssen Dosen mit 40 mg Ixekizumab von qualifiziertemmedizinischem Fachpersonal zubereitet und verabreicht werden. Verwenden Sie nur Taltz 80 mg

Injektionslösung in einer Fertigspritze zur Herstellung der verordneten 40 mg Dosis für Kinder und

1. Spritzen Sie den gesamten Inhalt der Fertigspritze in eine sterile, durchsichtige gläserne

Durchstechflasche. Die Durchstechflasche NICHT schütteln oder schwenken.

2. Verwenden Sie eine 0,5 ml- oder 1 ml-Einwegspritze und eine sterile Nadel, um die verschriebene

Dosis (0,5 ml für 40 mg) aus der Durchstechflasche aufzuziehen.

3. Wechseln Sie die Nadel und nutzen Sie eine sterile 27-Gauge-Nadel, um dem Patienten die Lösung zuinjizieren. Entsorgen Sie das ungenutzte, in der Durchstechflasche verbleibende Ixekizumab.

Das zubereitete Ixekizumab muss innerhalb von 4 Stunden nach Punktion der sterilen Durchstechflasche bei

Raumtemperatur injiziert werden.

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited, Dunderrow, Kinsale, Co. Cork, Irland.

EU/1/15/1085/004

EU/1/15/1085/005

EU/1/15/1085/006

EU/1/15/1085/007

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. April 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Dezember 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.