TALIDOMIDA BMS 50mg kapseln merkblatt medikamente

Thalidomide Celgene 50 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält 50 mg Thalidomid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Weiße lichtundurchlässige Kapseln mit der Aufschrift 'Thalidomide Celgene 50 mg“.

Thalidomide Celgene in Kombination mit Melphalan und Prednison ist indiziert für die

Erstlinienbehandlung von Patienten mit unbehandeltem multiplen Myelom ab einem Alter von≥ 65 Jahren bzw. Patienten, für die eine hochdosierte Chemotherapie nicht in Frage kommt.

Thalidomide Celgene muss über das Thalidomide Celgene-Schwangerschaftsverhütungsprogrammverschrieben und abgegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Therapie darf nur von Ärzten eingeleitet und beaufsichtigt werden, die Erfahrung in der

Anwendung von immunmodulatorischen oder chemotherapeutischen Wirkstoffen haben und denen die

Risiken einer Thalidomid-Behandlung sowie die notwendigen Kontrollmaßnahmen vollumfänglichbekannt sind (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis von Thalidomid beträgt 200 mg oral pro Tag.

Es sollten maximal 12 Zyklen von jeweils 6 Wochen (42 Tage) gegeben werden.

Tabelle 1: Initialdosen von Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison

Alter ANC* Thrombozyten- Thalidomida,b Melphalanc,d,e Prednisonf(Jahre) (/µl) zahl(/µl)≤ 75 ≥ 1.500 UND ≥ 100.000 200 mg täglich 0,25 mg/kg 2 mg/kgtäglich täglich≤ 75 < 1.500 ODER < 100.000 aber 200 mg täglich 0,125 mg/kg 2 mg/kgaber ≥ 50.000 täglich täglich≥ 1.000> 75 ≥ 1.500 UND ≥ 100.000 100 mg täglich 0,20 mg/kg 2 mg/kgtäglich täglich> 75 < 1.500 ODER < 100.000 aber 100 mg täglich 0,10 mg/kg 2 mg/kgaber ≥ 50.000 täglich täglich≥ 1.000

* ANC: Absolute Neutrophilenzahla Thalidomid wird einmal täglich vor dem Schlafengehen an den Tagen 1 bis 42 eines jeden 42-tägigen Zyklus eingenommen.b Aufgrund der sedierenden Wirkung von Thalidomid verbessert die Einnahme vor dem Schlafengehen bekanntermaßen die allgemeine

Verträglichkeit.c Melphalan wird einmal täglich an den Tagen 1 bis 4 eines jeden 42-tägigen Zyklus eingenommen.d Melphalan-Dosierung: Bei mäßiger (Kreatinin-Clearance: ≥ 30 aber < 50 ml/min) oder schwerer (CrCl: < 30 ml/min) Niereninsuffizienzum 50 % reduzieren.e Maximale Melphalan-Tagesdosis: 24 mg (Patienten ≤ 75 Jahre) bzw. 20 mg (Patienten > 75 Jahre).f Prednison wird einmal täglich an den Tagen 1 bis 4 eines jeden 42-tägigen Zyklus eingenommen.

Die Patienten sollten auf Folgendes überwacht werden: thromboembolische Ereignisse,periphere Neuropathie, schwere Hautreaktionen, Bradykardie, Synkope, Somnolenz, Neutropenie und

Thrombozytopenie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Je nach beobachteter Toxizität, abhängig vom NCI-

CTC-(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) Grad, kann eine Dosisverzögerung, eine

Dosisreduktion oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein.

Wenn seit dem Auslassen einer Dosis weniger als 12 Stunden vergangen sind, kann der Patient die

Dosis nachholen. Wenn seit dem Auslassen einer Dosis zur gewohnten Zeit mehr als 12 Stundenvergangen sind, sollte der Patient die Dosis nicht nehmen, sondern die nächste Dosis am folgenden

Tag zur gewohnten Zeit einnehmen.

Mindestens während der ersten 5 Monate der Behandlung sollte insbesondere bei Patienten mitweiteren thrombogenen Risikofaktoren eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden. Die

Anwendung von Arzneimitteln zur Thromboseprophylaxe, wie niedermolekulare Heparine oder

Warfarin, sollte empfohlen werden. Die Entscheidung, Arzneimittel zur Thromboseprophylaxeanzuwenden, sollte bei jedem Patienten individuell nach einer sorgfältigen Bewertung derzugrundeliegenden Risikofaktoren getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4, 4.5 und 4.8).

Falls bei einem Patienten ein thromboembolisches Ereignis auftritt, ist die Behandlung zuunterbrechen und eine standardgemäße Antikoagulation einzuleiten. Sobald der Patient unter der

Antikoagulationsbehandlung stabilisiert ist und etwaige Komplikationen des thromboembolischen

Ereignisses behandelt wurden, kann die Thalidomid-Behandlung unter Umständen nach Abwägungdes Nutzen-Risiko-Verhältnisses mit der ursprünglichen Dosis wiederaufgenommen werden. Währendder Thalidomid-Therapie sollte die Antikoagulationsbehandlung bei dem Patienten fortgeführt werden.

Die Leukozytenzahl und das Differentialblutbild müssen entsprechend den onkologischen Leitlinienlaufend kontrolliert werden, insbesondere bei Patienten, die für eine Neutropenie anfälliger seinkönnen. Je nach beobachteter Toxizität, abhängig vom NCI-CTC-Grad, kann eine Dosisverzögerung,eine Dosisreduktion oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein.

Die Thrombozytenzahl muss entsprechend den onkologischen Leitlinien laufend kontrolliert werden.

Je nach beobachteter Toxizität, abhängig vom NCI-CTC-Grad, kann eine Dosisverzögerung, eine

Dosisreduktion oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein.

Dosismodifikationen aufgrund peripherer Neuropathie sind in Tabelle 2 beschrieben.

Tabelle 2: Empfohlene Dosismodifikationen bei einer mit Thalidomid in Zusammenhangstehenden Neuropathie in der First-line-Therapie des multiplen Myeloms

Schweregrad der Neuropathie Modifikation der Dosis und des

Behandlungsregimes

Grad 1 (Parästhesie, Schwäche und/oder Verlust Der Patient sollte durch weitere klinischevon Reflexen) ohne Funktionsverlust Untersuchungen überwacht werden. Bei

Verschlechterung der Symptomatik ist eine

Reduktion der Dosis in Betracht zu ziehen.

Jedoch folgt einer Dosisreduktion nicht unbedingteine Verbesserung der Symptome.

Grad 2 (funktions- aber nicht die Alltagsaktivität Dosis reduzieren oder Behandlung unterbrechenbeeinträchtigend) und den Patienten durch weitere klinische undneurologische Untersuchungen überwachen.

Sollte sich keine Besserung einstellen oder eineweitere Verschlechterung der Neuropathieauftreten, ist die Behandlung zu unterbrechen. Beieinem Abklingen der Neuropathie auf Grad 1oder besser kann die Behandlung je nach Nutzen-

Risiko-Abwägung wiederaufgenommen werden.

Grad 3 (die Alltagsaktivität beeinträchtigend) Behandlung abbrechen

Grad 4 (behindernde Neuropathie) Behandlung abbrechen

Bei einem Grad-2- oder Grad-3-Hautausschlag ist eine Unterbrechung oder Beendigung der

Thalidomid-Behandlung zu erwägen.

Bei Angioödem, anaphylaktischer Reaktion, Grad-4-Hautausschlag, exfoliativem oder bullösem

Ausschlag oder bei Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse(TEN) oder einer Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-

Syndrom) muss die Thalidomid-Behandlung beendet werden und darf nach dem Absetzen aufgrunddieser Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden.

Für ältere Patienten ≤ 75 Jahre werden keine spezifischen Dosisanpassungen empfohlen. Für Patienten> 75 Jahre beträgt die empfohlene Initialdosis von Thalidomid 100 mg pro Tag. Die Initialdosis von

Melphalan wird bei älteren Patienten > 75 Jahre reduziert unter Berücksichtigung der

Knochenmarkreserve und Nierenfunktion vor Therapiebeginn. Je nach Knochenmarkreserve beträgtdie empfohlene Initialdosis von Melphalan 0,1 bis 0,2 mg/kg täglich, wobei bei mäßiger (Kreatinin-

Clearance: ≥ 30 aber < 50 ml/min) oder schwerer (CrCl: < 30 ml/min) Niereninsuffizienz eine weitere

Dosisreduktion um 50 % vorgenommen wird. Die maximale Tagesdosis von Melphalan beträgt bei

Patienten > 75 Jahre 20 mg (siehe Tabelle 1).

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Die Anwendung von Thalidomide Celgene wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder

Leberfunktion nicht speziell untersucht. Für diese Patientengruppen liegen keine speziellen

Dosierungsempfehlungen vor. Patienten mit schweren Organschäden sollten sorgfältig auf

Nebenwirkungen beobachtet werden.

Es gibt im Anwendungsgebiet multiples Myelom keinen relevanten Nutzen von Thalidomide Celgenebei Kindern und Jugendlichen.

Um die Auswirkungen von Somnolenz zu reduzieren, sollte Thalidomide Celgene als Einzeldosis vordem Schlafengehen eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht geöffnet oder zerkleinert werden(siehe Abschnitt 6.6).

Zur Entnahme der Kapsel aus der Blisterpackung wird empfohlen, die Kapsel nur an einem Endeherauszudrücken, um das Risiko zu verringern, dass sie sich verformt oder zerbricht.

* Überempfindlichkeit gegen Thalidomid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

* Frauen, die schwanger sind (siehe Abschnitt 4.6)

* Gebärfähige Frauen, es sei denn, alle Anforderungen des

Schwangerschaftsverhütungsprogramms (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) werden erfüllt

* Männliche Patienten, die die erforderlichen Verhütungsmaßnahmen nicht anwenden könnenoder wollen (siehe Abschnitt 4.4)

Thalidomid wirkt beim Menschen hochgradig teratogen und führt in hohem Maße zu schwerenund lebensbedrohlichen Fehlbildungen. Thalidomid darf niemals von schwangeren Fraueneingenommen werden oder von Frauen, die schwanger werden könnten, es sei denn, alle

Anforderungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden erfüllt. Die Anforderungendes Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen von allen männlichen und weiblichen

Patienten erfüllt werden.

Eine Patientin oder die Partnerin eines Patienten gilt als gebärfähig, es sei denn, sie erfüllt mindestenseines der folgenden Kriterien:

* Alter von ≥ 50 Jahren und seit ≥ 1 Jahr auf natürliche Weise amenorrhoisch (eine Amenorrhönach einer Krebstherapie oder während der Stillzeit schließt eine Gebärfähigkeit nicht aus).

* Vorzeitige Ovarialinsuffizienz, die durch einen Facharzt für Gynäkologie bestätigt wurde

* Vorherige bilaterale Salpingo-Oophorektomie oder Hysterektomie

* XY-Genotyp, Turner-Syndrom, Uterusagenesie

Bei gebärfähigen Frauen ist Thalidomid kontraindiziert, es sei denn, alle folgenden Voraussetzungenwerden erfüllt:

* Die Patientin ist sich des teratogenen Risikos für das ungeborene Kind bewusst.

* Die Patientin versteht die Notwendigkeit der Durchführung einer zuverlässigen Kontrazeption,die ohne jegliche Unterbrechung mindestens 4 Wochen vor Therapiebeginn, während dergesamten Dauer der Behandlung und mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Therapieangewendet werden muss.

* Auch wenn eine gebärfähige Frau amenorrhoisch ist, muss sie alle Anweisungen für einezuverlässige Empfängnisverhütung befolgen.

* Die Patientin muss in der Lage sein, zuverlässige kontrazeptive Maßnahmen einzuhalten.

* Die Patientin wurde informiert und versteht die möglichen Konsequenzen einer

Schwangerschaft und die Notwendigkeit, sich sofort ärztlich untersuchen zu lassen, falls das

Risiko besteht, dass eine Schwangerschaft eingetreten ist.

* Die Patientin versteht die Notwendigkeit, die Behandlung schnellstmöglich zu beginnen, sobald

Thalidomid nach einem negativen Schwangerschaftstest an sie abgegeben wurde.

* Die Patientin versteht die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests und erklärt sich bereit,einen solchen alle 4 Wochen durchführen zu lassen, außer bei einer bestätigten Sterilisation(Tubenligatur).

* Die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen versteht,die mit der Anwendung von Thalidomid verbunden sind.

Da Thalidomid in der Samenflüssigkeit vorhanden ist, müssen männliche Patienten unter der

Thalidomid-Therapie als Vorsichtsmaßnahme die folgenden Voraussetzungen erfüllen:

* Der Patient ist sich des teratogenen Risikos bewusst, wenn er mit einer schwangeren Frau odereiner gebärfähigen Frau sexuell verkehrt.

* Der Patient versteht die Notwendigkeit der Verwendung eines Kondoms (auch wenn er sicheiner Vasektomie unterzogen hat), wenn er während der Behandlung, während

Einnahmeunterbrechungen und bis mindestens 7 Tage nach Beendigung der Behandlung miteiner schwangeren Frau oder einer gebärfähigen Frau, die keine zuverlässige

Verhütungsmethode anwendet, sexuell verkehrt.

* Der Patient versteht, dass er bei Eintritt einer Schwangerschaft seiner Partnerin während oderbis zu 7 Tage nach Beendigung der Einnahme von Thalidomid seinen behandelnden Arzt sofortinformieren muss und dass empfohlen wird, die Partnerin zur weiteren Beurteilung und

Beratung an einen auf dem Gebiet der Teratologie spezialisierten oder hierin erfahrenen Arzt zuüberweisen.

Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass:

* der Patient/die Patientin die Anforderungen des Schwangerschaftsverhütungsprogrammseinhält und ausreichend verstanden hat.

* der Patient/die Patientin die zuvor angeführten Bedingungen akzeptiert.

Kontrazeption

Gebärfähige Frauen müssen mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der gesamten

Dauer der Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Thalidomid-Behandlungeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Dies gilt auch für den Fall einer

Einnahmeunterbrechung, es sei denn, die Patientin sichert eine absolute und ununterbrochene

Abstinenz zu, die sie jeden Monat neu bestätigen muss. Patientinnen, die bisher keine zuverlässige

Kontrazeption angewendet haben, müssen zur Beratung bevorzugt an entsprechend ausgebildetesmedizinisches Fachpersonal überwiesen werden, damit Maßnahmen zur Empfängnisverhütungeingeleitet werden können.

Die folgenden Methoden sind Beispiele für eine zuverlässige Empfängnisverhütung:

* Implantat

* Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterin-Pessar (IUP)

* Depot-Medroxyprogesteronacetat

* Sterilisation (Tubenligatur)

* Geschlechtsverkehr ausschließlich mit einem vasektomierten Partner. Die Vasektomie mussdurch zwei negative Samenanalysen bestätigt worden sein.

* Reine Progesteron-Pillen (d. h. Desogestrel) mit ovulationsinhibierender Wirkung

Angesichts des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten mit multiplem Myelom(MM) werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn eine

Patientin gegenwärtig ein kombiniertes orales Kontrazeptivum anwendet, sollte sie auf eine der obenaufgeführten zuverlässigen Methoden umgestellt werden. Das Risiko für eine venöse Thromboemboliebleibt für 4-6 Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums weiter bestehen.

Schwangerschaftstests

Bei gebärfähigen Frauen müssen medizinisch überwachte Schwangerschaftstests mit einer Sensitivitätvon mindestens 25 mIE/ml wie unten beschrieben durchgeführt werden. Diese Anforderung beziehtsich auch auf gebärfähige Frauen, die absolut und ununterbrochen abstinent sind.

Vor Behandlungsbeginn

Ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest sollte während des Arztbesuchs, bei dem

Thalidomid verschrieben wird, oder in den 3 Tagen vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arztdurchgeführt werden, nachdem die Patientin für mindestens 4 Wochen eine zuverlässige

Kontrazeptionsmethode angewendet hat. Der Test muss sicherstellen, dass die Patientin nichtschwanger ist, wenn sie die Therapie mit Thalidomid beginnt.

Verlaufskontrolle und Behandlungsende

Ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest muss alle 4 Wochen, einschließlich 4 Wochennach Ende der Behandlung, wiederholt werden, außer bei einer bestätigten Sterilisation (Tubenligatur).

Diese Schwangerschaftstests sollten am Tag der ärztlichen Verschreibung oder in den 3 Tagen vordem Besuch beim verschreibenden Arzt vorgenommen werden.

Da Thalidomid in der Samenflüssigkeit vorhanden ist, müssen alle männlichen Patienten als

Vorsichtsmaßnahme während der gesamten Dauer der Behandlung, während

Einnahmeunterbrechungen und für mindestens 7 Tage nach Beendigung der Behandlung ein Kondomverwenden, wenn ihre Partnerin schwanger ist oder wenn sie gebärfähig ist und keine zuverlässige

Verhütungsmethode anwendet.

Männliche Patienten dürfen während der Behandlung (auch während Einnahmeunterbrechungen)sowie für mindestens 7 Tage nach Beendigung der Thalidomid-Behandlung weder Samen noch

Sperma spenden.

Einschränkungen hinsichtlich der Verschreibung und Abgabe des Arzneimittels

Bei gebärfähigen Frauen darf die Verschreibung für Thalidomid, entsprechend den

Dosierungsschemata für die zugelassenen Indikationen, für eine maximale Behandlungsdauer von4 Wochen (siehe Abschnitt 4.2) ausgestellt werden. Zur Fortsetzung der Behandlung ist die

Ausstellung einer neuen Verschreibung erforderlich. Im Idealfall sollten der Schwangerschaftstest, das

Ausstellen der Verschreibung und die Abgabe des Arzneimittels am gleichen Tag erfolgen. Die

Abgabe von Thalidomid muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach Ausstellung der Verschreibungerfolgen.

Bei allen anderen Patienten darf die Verschreibung für Thalidomid für eine maximale

Behandlungsdauer von 12 Wochen ausgestellt werden. Zur Fortsetzung der Behandlung ist die

Ausstellung eine neuen Verschreibung erforderlich.

Die Patienten sollten angewiesen werden, dieses Arzneimittel niemals an eine andere Personweiterzugeben und alle nicht eingenommenen Kapseln nach Beendigung der Behandlung an ihren

Apotheker zurückzugeben.

Patienten dürfen während der Behandlung (auch während Einnahmeunterbrechungen) und fürmindestens 7 Tage nach Beendigung der Thalidomid-Behandlung kein Blut spenden.

Angehörige der Heilberufe und Pflegekräfte müssen bei der Handhabung der Blister oder Kapseln

Einweghandschuhe tragen. Schwangere oder Frauen, die schwanger sein könnten, dürfen die Blisteroder Kapseln nicht handhaben (siehe Abschnitt 6.6).

Informationsmaterialien

Um Patienten darin zu unterstützen, eine fetale Exposition mit Thalidomid zu vermeiden, wird der

Inhaber der Zulassung den Angehörigen der Heilberufe entsprechende Informationsmaterialien zur

Verfügung stellen mit dem Ziel, die Warnhinweise zur Teratogenität von Thalidomid zu verstärken,vor Behandlungsbeginn Hinweise zur Kontrazeption zu geben und Aufklärung zur Notwendigkeit von

Schwangerschaftstests zu leisten.

Der verschreibende Arzt muss männliche und weibliche Patienten über das zu erwartende teratogene

Risiko und die strengen Empfängnisverhütungsmaßnahmen gemäß Spezifikation im

Schwangerschaftsverhütungsprogramm aufklären und ihnen eine geeignete Informationsbroschüre für

Patienten, eine Patientenkarte und/oder ein vergleichbares Hilfsmittel gemäß dem nationalimplementierten Patientenkartensystem zur Verfügung stellen. In Zusammenarbeit mit allenzuständigen nationalen Behörden wurde ein national kontrolliertes Vertriebssystem eingerichtet. Dasüberwachte Vertriebssystem beinhaltet den Einsatz einer Patientenkarte und/oder eines vergleichbaren

Hilfsmittels zur Kontrolle der Verschreibung und/oder der Abgabe sowie die Erhebung detaillierter

Daten über die Indikation, um den Off-Label-Einsatz innerhalb des jeweiligen Landes eng zuüberwachen. Im Idealfall sollten der Schwangerschaftstest, das Ausstellen des Rezeptes und die

Abgabe des Arzneimittels am gleichen Tag erfolgen. Die Abgabe von Thalidomid an gebärfähige

Frauen muss innerhalb von 7 Tagen nach Ausstellung des Rezeptes und nach einem ärztlichbeaufsichtigten negativen Schwangerschaftstest erfolgen.

Amenorrhö

Die Anwendung von Thalidomid könnte mit Menstruationsstörungen einschließlich Amenorrhöassoziiert sein. Bei einer unter der Behandlung mit Thalidomid auftretenden Amenorrhö ist so langevom Vorliegen einer Schwangerschaft auszugehen, bis medizinisch gesichert ist, dass die Patientinnicht schwanger ist. Ein eindeutiger Mechanismus, über den Thalidomid eine Amenorrhö auslösenkann, ist bislang nicht geklärt. Die gemeldeten Ereignisse traten bei jungen (prämenopausalen) Frauen(medianes Alter 36 Jahre) auf, die Thalidomid für andere Indikationen als multiples Myelom erhieltenund bei denen die Amenorrhö innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn auftrat und bei

Absetzen von Thalidomid reversibel war. In dokumentierten Fallberichten mit Hormonbestimmungenwar das Amenorrhö-Ereignis mit verminderten Östradiolspiegeln und erhöhten FSH/LH-Spiegelnassoziiert. Sofern vorliegend, war die Bestimmung der Anti-Ovar-Antikörper negativ und der

Prolaktinspiegel innerhalb des Normalbereichs.

Herz- und Gefäßerkrankungen

Myokardinfarkt

Es liegen Berichte über Myokardinfarkte (MI) bei Patienten vor, die mit Thalidomid behandeltwurden, insbesondere von Patienten mit bekannten Risikofaktoren. Patienten mit bekannten

Risikofaktoren für einen MI, einschließlich einer früher aufgetretenen Thrombose, sind engmaschig zuüberwachen und es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um zu versuchen alle beeinflussbaren

Risikofaktoren (wie z. B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.

Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse

Bei Patienten, die mit Thalidomid behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für venösethromboembolische Ereignisse (wie tiefe Venenthrombose und pulmonale Embolie) sowie fürarterielle thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) (siehe

Abschnitt 4.8). Das Risiko scheint während der ersten 5 Behandlungsmonate am größten zu sein.

Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe und zur Dosierung/Antikoagulationstherapie sind in

Abschnitt 4.2 aufgeführt.

Ein thromboembolisches Ereignis in der Vorgeschichte oder die gleichzeitige Gabe erythropoetischer

Arzneimittel oder anderer zum Beispiel im Rahmen einer Hormonersatztherapie gegebenen

Arzneimittel können das Thromboembolierisiko bei diesen Patienten ebenfalls erhöhen. Aus diesem

Grund sollten diese Arzneimittel bei Patienten mit multiplem Myelom, die Thalidomid mit Prednisonund Melphalan erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Insbesondere bei einer

Hämoglobinkonzentration über 12 g/dl sollten erythropoetische Arzneimittel abgesetzt werden. Essollten Maßnahmen ergriffen werden, um zu versuchen alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z. B.

Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.

Patienten und Ärzten wird geraten, auf Anzeichen und Symptome von Thromboembolien zu achten.

Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, falls sie Symptome wie Kurzatmigkeit,

Brustschmerzen oder ein Anschwellen der Arme oder Beine entwickeln.

Es wurden Fälle von Hypothyreose berichtet. Vor Behandlungsbeginn wird eine optimale Kontrollevon Begleiterkrankungen mit Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion empfohlen. Eine Überwachungder Schilddrüsenfunktion vor Therapiebeginn und unter der Therapie wird empfohlen.

Eine periphere Neuropathie ist eine sehr häufige und potenziell schwere Nebenwirkung der

Behandlung mit Thalidomid, die zu irreversiblen Schäden führen kann (siehe Abschnitt 4.8). In einer

Phase III-Studie lag die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer peripheren Neuropathie bei42,3 Wochen.

Wenn bei einem Patienten eine periphere Neuropathie auftritt, sollten Dosis und Behandlungsschemaentsprechend den Angaben in Abschnitt 4.2 angepasst werden.

Die sorgfältige Beobachtung von Patienten auf Symptome der peripheren Neuropathie wirdempfohlen. Zu den Symptomen gehören Parästhesie, Dysästhesie, leichte Schmerzen,

Koordinationsstörungen oder Schwäche.

Es wird empfohlen, dass klinische und neurologische Untersuchungen vor Beginn der

Thalidomid-Behandlung bei den Patienten durchgeführt werden und während der Behandlungregelmäßige Routine-Kontrollen erfolgen. Arzneimittel, die bekanntermaßen mit dem Auftreten einer

Neuropathie in Verbindung gebracht werden, sollten bei Patienten, die Thalidomid erhalten, mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Thalidomid kann zudem eine bestehende Neuropathie potenziell verstärken und sollte daher nicht bei

Patienten mit klinischen Zeichen oder Symptomen einer peripheren Neuropathie angewendet werden,es sei denn, der klinische Vorteil überwiegt die Risiken.

Synkope, Bradykardie und atrioventrikulärer Block

Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von Synkopen, Bradykardien und eines atrioventrikulären

Blocks kontrolliert werden. Gegebenenfalls kann eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der

Behandlung erforderlich sein.

Bei Patienten, die mit Thalidomid behandelt wurden, wurde über Fälle von pulmonaler Hypertonie mitz. T. tödlichem Ausgang berichtet. Die Patienten sollten daher vor Beginn und auch während einer

Thalidomid-Therapie auf Anzeichen und Symptome einer kardiopulmonalen Grunderkrankunguntersucht werden.

Hämatologische Funktionsstörungen

Die Inzidenz der als Nebenwirkung gemeldeten Neutropenie Grad 3 oder 4 war bei Patienten mitmultiplem Myelom, die MPT (Melphalan, Prednison, Thalidomid) erhielten, höher als bei denjenigen,die MP (Melphalan, Prednison) erhielten: 42,7 % versus 29,5 % (IFM 99-06 Studie). Nach

Markteinführung wurde über Nebenwirkungen wie febrile Neutropenie und Panzytopenie mit

Thalidomid berichtet. Die Patienten müssen überwacht werden und eine Dosisverzögerung, eine

Dosisreduktion oder ein Behandlungsabbruch kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit multiplem Myelom, die MPT erhielten, wurde über das Auftreten von

Thrombozytopenie, einschließlich Nebenwirkungen mit Grad 3 oder 4, berichtet. Die Patientenmüssen überwacht werden und eine Dosisverzögerung, eine Dosisreduktion oder ein

Behandlungsabbruch kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Patienten und Ärzte sindangehalten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die mit einem erhöhten

Blutungsrisiko einhergehen, auf Anzeichen und Symptome von Blutungen, einschließlich Petechien,

Epistaxis und gastrointestinale Blutungen, zu achten (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Es wurde von Leberfunktionsstörungen, in erster Linie von auffälligen Leberwerten, berichtet.

Zwischen hepatozellulären und cholestatischen Auffälligkeiten zeichnete sich kein bestimmtes Musterab, wobei in manchen Fällen Mischformen vorlagen. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalbder ersten 2 Behandlungsmonate auf und bildeten sich ohne Behandlung spontan nach Absetzen von

Thalidomid zurück. Die Patienten müssen hinsichtlich der Leberfunktion überwacht werden,insbesondere bei vorbestehender Lebererkrankung oder gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln,die mit einem erhöhten Risiko für Leberfunktionsstörungen einhergehen (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden Fälle von allergischen Reaktionen, darunter Angioödem, anaphylaktische Reaktionen undschwere Hautreaktionen, einschließlich SJS, TEN und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie undsystemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), während der Anwendung von Thalidomid berichtet.

Verordnende Ärzte müssen ihre Patienten auf die Anzeichen und Symptome dieser Reaktionenhinweisen und ihnen dazu raten, sofort einen Arzt aufzusuchen, sobald sich diese Symptome bei ihneneinstellen. Bei einem Grad-2- oder Grad-3-Hautausschlag ist eine Unterbrechung oder Beendigung der

Thalidomid-Behandlung zu erwägen. Bei Angioödem, anaphylaktischer Reaktion, Grad-4-

Hautausschlag, exfoliativem oder bullösem Ausschlag oder bei Verdacht auf SJS, toxische epidermale

Nekrolyse oder DRESS-Syndrom muss die Thalidomid-Behandlung beendet werden und darf nachdem Absetzen aufgrund dieser Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2und 4.8).

Somnolenz

Es kommt sehr häufig vor, dass Thalidomid Somnolenz verursacht. Patienten sollten angewiesenwerden, Situationen zu vermeiden, in denen Somnolenz ein Problem darstellen könnte, und sie solltenärztlichen Rat einholen, bevor sie andere Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen Somnolenzverursachen. Patienten sollten sorgfältig beobachtet werden; eine Dosisanpassung könnte erforderlichsein.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die zur Ausführung gefährlicher Betätigungenerforderlichen geistigen und/oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigt werden können (siehe

Abschnitt 4.7).

Das Risiko für ein Tumorlysesyndrom besteht bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor

Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete

Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Die Patienten sind hinsichtlich des Auftretens schwerer Infektionen einschließlich Sepsis undseptischer Schock zu überwachen.

Es liegen Berichte über Fälle von Virus-Reaktivierung unter der Behandlung mit Thalidomid vor,darunter schwerwiegende Fälle von Herpes-Zoster- oder Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung.

In einigen Fällen von Herpes-Zoster-Reaktivierung kam es zu einem disseminierten

Herpes-Zoster, der ein vorübergehendes Absetzen der Thalidomid-Therapie und eine adäquateantivirale Behandlung erforderte.

In einigen Fällen von HBV-Reaktivierung führte dies zu einem akuten Leberversagen, was ein

Absetzen der Thalidomid-Therapie zur Folge hatte. Der HBV-Virus-Status muss vor Beginn der

Behandlung mit Thalidomid abgeklärt werden. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektiongetestet wurden, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B herangezogenwerden.

Die vorher infizierten Patienten müssen während der gesamten Behandlung engmaschig auf

Anzeichen und Symptome einer Virus-Reaktivierung, einschließlich einer aktiven HBV-Infektion,überwacht werden.

Im Zusammenhang mit Thalidomid wurde über Fälle von progressiver multifokaler

Leukoenzephalopathie, einschließlich solchen mit tödlichem Ausgang, berichtet. Es wurde über PMLmehrere Monate bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Thalidomid berichtet. Die Fällewurden im Allgemeinen bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Dexamethason behandelt wurdenoder zuvor mit einer immunsuppressiven Chemotherapie behandelt worden waren. Ärzte sollten die

Patienten in regelmäßigen Abständen überwachen und PML als Differenzialdiagnose bei Patienten mitneuen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen, kognitiven oder verhaltensbezogenen

Zeichen oder Symptomen berücksichtigen. Die Patienten sollten ebenfalls angewiesen werden, ihre

Partner oder Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome bemerkenkönnten, die dem Patienten nicht bewusst sind.

Die Bewertung in Bezug auf PML sollte auf einer neurologischen Untersuchung, einer

Kernspintomographie des Gehirns sowie einer Liquoranalyse auf DNS des JC-Virus (JCV) mittels

Polymerasekettenreaktion (PCR) oder einer Biopsie des Gehirns mit Untersuchung auf JCV beruhen.

Eine negative JCV-PCR schließt PML nicht aus. Eine zusätzliche Nachbeobachtung und Bewertungkann notwendig sein, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann.

Wenn PML vermutet wird, muss eine weitere Einnahme bis zum Ausschluss von PML ausgesetztwerden. Falls PML bestätigt wurde, ist Thalidomid dauerhaft abzusetzen.

Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)

Eine statistisch signifikante Zunahme von AML und MDS wurde in einer klinischen Studie an

Patienten mit zuvor unbehandeltem MM beobachtet, welche die Kombination Melphalan, Prednisonund Thalidomid (MPT) erhielten. Das Risiko nahm im Laufe der Zeit zu und betrug nach zwei Jahrenetwa 2 % und nach drei Jahren etwa 4 %. Ferner wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem MMein Anstieg sekundärer Primärmalignome (SPM) unter Lenalidomid beobachtet. Unter den invasiven

SPMs wurden Fälle von MDS/AML bei Patienten beobachtet, die Lenalidomid in Kombination mit

Melphalan oder unmittelbar im Anschluss an hochdosiertes Melphalan und eine autologe

Stammzelltransplantation erhielten.

Der mit Thalidomid erzielte Nutzen und das Risiko für das Auftreten von AML und MDS müssen vor

Beginn der Behandlung mit Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison berücksichtigtwerden. Die Ärzte sollten die Patienten vor und während der Behandlung mithilfe der üblichen

Maßnahmen zur Krebsfrüherkennung sorgfältig untersuchen und gegebenenfalls eine Therapieeinleiten.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Studien an gesunden Probanden und Patienten mit multiplem Myelom deuten darauf hin, dass

Thalidomid keinem signifikanten Einfluss durch die Nieren- oder Leberfunktion unterliegt (siehe

Abschnitt 5.2). Dies wurde allerdings nicht formell in Studien an Patienten mit eingeschränkter

Nieren- oder Leberfunktion untersucht, daher sollten Patienten mit schweren Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen sorgfältig auf jegliche unerwünschten Ereignisse beobachtet werden.

Thalidomid stellt ein schlechtes Substrat für die Cytochrom-P450-Isoenzyme dar und daher sindklinisch relevante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die Inhibitoren und/oder Induktoren dieses

Enzymsystems sind, unwahrscheinlich. Die nicht-enzymatische Hydrolyse von Thalidomid, die denprimären Clearance-Mechanismus darstellt, lässt darauf schließen, dass das Potenzial für

Wechselwirkungen zwischen Thalidomid und anderen Arzneimitteln gering ist.

Verstärkung der sedativen Wirkung anderer Arzneimittel

Thalidomid hat sedative Eigenschaften, so dass es zu einer Verstärkung der Sedierung kommen kann,die durch Anxiolytika, Hypnotika, Antipsychotika, H1-Antihistaminika, Opiatderivate, Barbiturate und

Alkohol verursacht wird. Die Gabe von Thalidomid in Kombination mit Arzneimitteln, die

Schläfrigkeit verursachen, sollte mit Vorsicht erfolgen.

Bradykarde Wirkung

Aufgrund des Potenzials von Thalidomid, Bradykardie zu verursachen, sollten Arzneimittel, die diegleiche pharmakodynamische Wirkung besitzen, mit Vorsicht angewendet werden, wie zum Beispiel

Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie Torsade de Pointes-Tachykardien verursachen,

Beta-Blocker oder Cholinesterasehemmer.

Bekanntermaßen eine periphere Neuropathie verursachende Arzneimittel

Arzneimittel, die bekanntermaßen mit dem Auftreten einer peripheren Neuropathie in Verbindunggebracht werden (z. B. Vincristin und Bortezomib), sollten bei Patienten, die Thalidomid erhalten, mit

Vorsicht angewendet werden.

Hormonelle Kontrazeptiva

Thalidomid weist keine Wechselwirkungen mit hormonellen Kontrazeptiva auf. Bei 10 gesunden

Frauen wurden die pharmakokinetischen Profile von Norethindron und Ethinylestradiol nach der Gabeeiner Einzeldosis von 1,0 mg Norethindronacetat und 0,75 mg Ethinylestradiol untersucht. Die

Ergebnisse waren mit und ohne gleichzeitige Gabe von Thalidomid 200 mg/Tag im

Fließgleichgewicht ähnlich. Jedoch wird die Anwendung von kombinierten hormonellen

Kontrazeptiva aufgrund des erhöhten Risikos für venöse thromboembolische Ereignisse nichtempfohlen.

Die Gabe mehrerer Dosen von 200 mg Thalidomid pro Tag über 4 Tage hatte bei gesunden

Freiwilligen keine Auswirkungen auf die International Normalized Ratio (INR). Jedoch werdenaufgrund des erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten und wegen eines potenziellbeschleunigten Metabolismus von Warfarin bei gleichzeitiger Einnahme von Kortikosteroidenengmaschige Kontrollen der INR-Werte unter der Kombinationstherapie mit Thalidomid und

Prednison sowie während der ersten Wochen nach Therapieende empfohlen.

Thalidomid weist keine Wechselwirkungen mit Digoxin auf. Bei 18 gesunden männlichen

Freiwilligen hatte die Gabe mehrerer Dosen von 200 mg Thalidomid keine ersichtlichen

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Digoxin. Des Weiteren hatte die Gabe einer

Einzeldosis von 0,5 mg Digoxin keine ersichtlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Thalidomid. Es ist nicht bekannt, ob dies bei Patienten mit multiplem Myelom anders sein wird.

Gebärfähige Frauen müssen mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung(auch während Einnahmeunterbrechungen) und für mindestens 4 Wochen nach Beendigung der

Thalidomid-Behandlung eine zuverlässige Methode der Kontrazeption anwenden (siehe

Abschnitt 4.4). Sollte eine Frau, die mit Thalidomid behandelt wird, schwanger werden, muss die

Behandlung unverzüglich abgebrochen und die Patientin zur weiteren Untersuchung und Beratung aneinen erfahrenen Teratologen überwiesen werden.

Da Thalidomid in der Samenflüssigkeit nachgewiesen wurde, müssen alle männlichen Patienten als

Vorsichtsmaßnahme während der gesamten Therapiedauer, während Einnahmeunterbrechungen undfür mindestens 7 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr mit einerschwangeren Frau oder einer gebärfähigen Frau, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwendet,ein Kondom verwenden. Dies gilt auch, wenn der Mann sich einer Vasektomie unterzogen hatte.

Falls bei einer Partnerin eines männlichen Patienten unter der Behandlung mit Thalidomid eine

Schwangerschaft eintritt, sollte die Partnerin zur Untersuchung und Beratung an einen erfahrenen

Teratologen überwiesen werden.

Thalidomid ist während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen kontraindiziert, es sei denn,alle Anforderungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden erfüllt (siehe Abschnitt 4.3).

Thalidomid wirkt beim Menschen hochgradig teratogen und führt in hohem Maße (etwa 30 %) zuschweren und lebensbedrohlichen Fehlbildungen wie: Ektromelie (Amelie, Phokomelie, Hemimelie)der oberen und/oder unteren Gliedmaßen, Mikrotie mit Anomalie des Meatus acusticus externus (blindendend oder fehlend), Fehlbildungen des Mittel- und Innenohres (weniger häufig), Anomalien des

Auges (Anophthalmie, Mikrophthalmie), angeborene Herzerkrankungen, renale Fehlbildungen.

Andere, weniger häufig auftretende Fehlbildungen wurden ebenfalls beschrieben.

Es ist nicht bekannt, ob Thalidomid in die menschliche Muttermilch übergeht. In Tierstudien wurdeeine Ausscheidung von Thalidomid in die Muttermilch nachgewiesen. Daher sollte während einer

Thalidomid-Behandlung nicht gestillt werden.

In einer Studie an Kaninchen war die Fertilität der männlichen oder weiblichen Tiere nichtbeeinträchtigt, obwohl bei männlichen Tieren eine testikuläre Degeneration beobachtet wurde.

Thalidomide Celgene in der empfohlenen Dosierung hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Thalidomid kann Fatigue (sehrhäufig), Benommenheit (sehr häufig), Somnolenz (sehr häufig) und unscharfes Sehen (häufig)verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit

Thalidomid keine Fahrzeuge zu lenken, keine Maschinen zu bedienen und keine gefährlichen Arbeitendurchzuführen, wenn sie sich müde, benommen, oder schläfrig fühlen oder verschwommen sehen.

Bei den meisten Patienten, die Thalidomid einnehmen, können erwartungsgemäß Nebenwirkungenauftreten.

Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in Verbindung mit der Anwendung von

Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison gehören: Neutropenie, Leukopenie,

Obstipation, Somnolenz, Parästhesie, periphere Neuropathie, Anämie, Lymphopenie,

Thrombozytopenie, Schwindel, Dysästhesie, Tremor und periphere Ödeme.

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Nebenwirkungen führte die Behandlung mit Thalidomid in

Kombination mit Dexamethason in weiteren klinischen Studien sehr häufig zu Fatigue sowie zu denfolgenden häufigen Nebenwirkungen: transitorisch ischämische Attacke, Synkope, Vertigo,

Hypotonie, Stimmungsschwankungen, Ängstlichkeit, unscharfes Sehen, Übelkeit und Dyspepsiesowie weiterhin zu den folgenden gelegentlichen Nebenwirkungen: zerebrovaskuläres Ereignis,

Divertikelperforation, Peritonitis, orthostatische Hypotonie und Bronchitis.

Zu den klinisch wichtigsten Nebenwirkungen in Verbindung mit der Anwendung von Thalidomid in

Kombination mit Melphalan und Prednison oder Dexamethason gehören: tiefe Venenthrombose undpulmonale Embolie, periphere Neuropathie, schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-

Syndrom, toxisch-epidermaler Nekrolyse und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen, Synkope, Bradykardie und Schwindel (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.5).

Tabelle 3 enthält nur die Nebenwirkungen, für die in der Zulassungsstudie und aus Erfahrungen nachder Markteinführung ein nachvollziehbarer kausaler Zusammenhang mit der Arzneimittelbehandlungfestgestellt werden konnte. Die angegebenen Häufigkeiten basieren auf den Beobachtungen währendeiner zulassungsrelevanten klinischen Vergleichsstudie, in der die Wirksamkeit von Thalidomid in

Kombination mit Melphalan und Prednison bei zuvor unbehandelten Patienten mit multiplem Myelomuntersucht wurde.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich(≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) gemäß Beobachtungen in der

Zulassungsstudie mit Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison sowie aus

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Häufig Pneumonie

Schwere Infektionen (z. B. tödliche Sepsis

Infektionen und parasitäre einschließlich septischer Schock)†,

Erkrankungen Nicht bekannt Virusinfektionen einschließlich Herpeszoster und Reaktivierung des Hepatitis-B-

Virus†

Gutartige, bösartige und Häufig Akute myeloische Leukämie*,^unspezifische Neubildungen Gelegentlich Myelodysplastisches Syndrom*,^(einschl. Zysten und Polypen) Nicht bekannt Tumorlysesyndrom†

Erkrankungen des Blutes und Sehr häufig Neutropenie, Leukopenie, Anämie,des Lymphsystems Lymphopenie, Thrombozytopenie

Häufig Febrile Neutropenie†, Panzytopenie†

Erkrankungen des Allergische Reaktionen

Immunsystems Nicht bekannt (Überempfindlichkeit, Angioödem,anaphylaktische Reaktion, Urtikaria)†

Endokrine Erkrankungen Nicht bekannt Hypothyreose†

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Verwirrtheitszustand, Depression

Periphere Neuropathie*, Tremor,

Sehr häufig Schwindelgefühl, Parästhesie, Dysästhesie,

Somnolenz

Erkrankungen des Häufig Krampfanfälle†, Koordinationsstörungen

Nervensystems Posteriores reversibles

Nicht bekannt Enzephalopathiesyndrom (PRES)*,†,

Verschlechterung der Symptome einer

Parkinson-Erkrankung†

Erkrankungen des Ohrs und des

Labyrinths Häufig Hypakusis oder Taubheit†

Häufig Herzinsuffizienz, Bradykardie

Herzerkrankungen †

Gelegentlich Myokardinfarkt , Vorhofflimmern†,atrioventrikulärer Block†

Gefäßerkrankungen Häufig Tiefe Beinvenenthrombose*

Lungenembolie*, interstitielle

Erkrankungen der Atemwege, Häufig Lungenerkrankung, Bronchopneumopathie,des Brustraums und Dyspnoe

Mediastinums Nicht bekannt Pulmonale Hypertonie†

Sehr häufig Obstipation

Häufig Erbrechen, Mundtrockenheit

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts Gelegentlich Darmobstruktion††

Nicht bekannt Gastrointestinale Perforation , Pankreatitis†,

Gastrointestinale Blutungen†

Leber- und Gallenerkrankungen Nicht bekannt Lebererkrankungen†

Erkrankungen der Haut und des Häufig Toxischer Hautausschlag, Ausschlag,

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Unterhautzellgewebes trockene Haut

Stevens-Johnson-Syndrom*,†,toxische epidermale Nekrolyse *,†,

Nicht bekannt Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie undsystemischen Symptomen*,†,leukozytoklastische Vaskulitis†

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege Häufig Nierenversagen†

Erkrankungen der †

Geschlechtsorgane und der Nicht bekannt Sexuelle Funktionsstörung , menstruelle

Brustdrüse Erkrankung einschließlich Amenorrhoe†

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Ödem peripher

Beschwerden am

Verabreichungsort Häufig Fieber, Asthenie, Unwohlsein

* siehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen† Identifikation aus nach der Markteinführung gewonnenen Daten^ Akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom wurden in einer klinischen Studie mit Patienten mit zuvor unbehandeltem

MM berichtet, die die Kombination Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) erhielten

Nebenwirkungen im Sinne von hämatologischen Funktionsstörungen sind im Vergleich zum

Kontrollarm angegeben, da dieser signifikante Auswirkungen auf diese Störungen hat (Tabelle 4).

Tabelle 4: Vergleich von hämatologischen Funktionsstörungen für die Kombinationen

Melphalan, Prednison (MP) sowie Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) in der

IFM 99-06-Studie (siehe Abschnitt 5.1)n (% der Patienten)

MP (n=193) MPT (n=124)

Grad 3 und 4*

Neutropenie 57 (29,5) 53 (42,7)

Leukopenie 32 (16,6) 32 (25,8)

Anämie 28 (14,5) 17 (13,7)

Lymphopenie 14 (7,3) 15 (12,1)

Thrombozytopenie 19 (9,8) 14 (11,3)

* WHO-Kriterien

Weitere, erst nach Markteinführung von Thalidomid aufgetretene und in der zulassungsrelevanten

Studie nicht beobachtete Nebenwirkungen sind die febrile Neutropenie und Panzytopenie.

Das Risiko für einen intrauterinen Tod oder schwere Fehlbildungen, vor allem Phokomelie, ist extremhoch. Thalidomid darf während der Schwangerschaft zu keinem Zeitpunkt angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.6).

Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse

Bei Patienten, die mit Thalidomid behandelt wurden, wurde über ein erhöhtes Risiko für venösethromboembolische Ereignisse (wie tiefe Venenthrombose und pulmonale Embolie) sowie arteriellethromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Periphere Neuropathie ist eine sehr häufige und potenziell schwere Nebenwirkung der Behandlung mit

Thalidomid, die zu irreversiblen Schäden führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Die periphere

Neuropathie tritt im Allgemeinen nach chronischer Anwendung über einen Zeitraum von mehreren

Monaten auf. Es wurden jedoch auch nach relativ kurzzeitiger Anwendung Fälle von peripherer

Neuropathie berichtet. Die Inzidenz von Neuropathien, welche zu Behandlungsabbrüchen,

Dosisreduktionen oder Behandlungsunterbrechungen führen, steigt mit kumulativer Dosis und

Therapiedauer. Die Symptome können einige Zeit nach Abschluss der Thalidomid-Behandlungauftreten und möglicherweise nur langsam oder gar nicht zurückgehen.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores

Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Fälle von PRES/RPLS wurden berichtet. Zu den Anzeichen und Symptomen gehörten Sehstörungen,

Kopfschmerzen, Krämpfe und veränderter mentaler Zustand, mit oder ohne assoziierte Hypertonie.

Die Diagnose PRES/RPLS bedarf der Bestätigung durch bildgebende Untersuchungen des Gehirns.

Bei der Mehrzahl der gemeldeten Fälle lagen anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter

Hypertonie, Nierenfunktionsstörung und gleichzeitige Anwendung hochdosierter Kortikosteroideund/oder von Chemotherapie.

Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)

In einer klinischen Studie wurde von AML und MDS bei Patienten mit zuvor unbehandeltemmultiplem Myelom berichtet, welche die Kombination Melphalan, Prednison und Thalidomiderhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde über Fälle von allergischen Reaktionen, darunter Angioödem, anaphylaktische Reaktion undschwere Hautreaktionen, einschließlich SJS, TEN und DRESS-Syndrom, während der Anwendungvon Thalidomid berichtet. Falls ein Angioödem, eine anaphylaktische Reaktion, ein Stevens-Johnson-

Syndrom, eine toxische epidermale Nekrolyse oder ein DRESS-Syndrom auftritt, darf die Anwendungvon Thalidomid nicht wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Das Nebenwirkungsprofil bei Patienten > 75 Jahre, die mit 100 mg Thalidomid einmal täglichbehandelt wurden, war vergleichbar mit dem Nebenwirkungsprofil bei Patienten ≤ 75 Jahre, die mit200 mg Thalidomid einmal täglich behandelt wurden (siehe Tabelle 3). Bei Patienten > 75 Jahrenbesteht jedoch möglicherweise das Risiko eines vermehrten Auftretens schwerwiegender

Nebenwirkungen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In der Literatur wurden 18 Fälle von Überdosierung mit Dosen von bis zu 14,4 Gramm berichtet. In 13dieser Fälle nahmen die Patienten Thalidomid alleine in Mengen zwischen 350 mg und 4000 mg.

Diese Patienten zeigten entweder keine Symptome oder aber Symptome wie Schläfrigkeit,

Reizbarkeit, Übelkeit und/oder Kopfschmerzen. Bei einem 2-jährigen Kind, das 700 mg einnahm,zeigte sich eine abnormale Plantarreaktion zusätzlich zu Somnolenz und Reizbarkeit. Es wurden keine

Todesfälle berichtet, und alle Patienten, die eine Überdosis eingenommen hatten, erholten sich ohneweitere Folgeerscheinungen. Es gibt kein spezifisches Antidot gegen eine Überdosis von Thalidomid.

Im Fall einer Überdosierung sollten die Vitalzeichen des Patienten überwacht und geeigneteunterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um den Blutdruck und die Respiration stabil zu halten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, andere Immunsuppressiva, ATC-Code:

L04AX02

Thalidomid hat ein chirales Zentrum und wird in Form des Razemats aus (+)-(R)- und(-)-(S)-Thalidomid verwendet. Das Wirkungsspektrum von Thalidomid ist nicht vollständigcharakterisiert.

Thalidomid zeigt immunmodulatorische, anti-inflammatorische und potenziell anti-neoplastische

Wirkungen. Daten aus in vitro- und klinischen Studien legen nahe, dass der immunmodulatorische,anti-inflammatorische und anti-neoplastische Effekt von Thalidomid möglicherweise mit einer

Unterdrückung der übermäßigen Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)-Produktion, Hemmungbestimmter, an der Leukozytenmigration beteiligter Adhäsionsmoleküle der Zelloberfläche und deranti-angiogenetischen Aktivität in Zusammenhang steht. Außerdem ist Thalidomid ein nicht zu den

Barbituraten gehörendes, zentral aktives, hypnotisches Sedativum. Es hat keine antibakteriellen

Wirkungen.

Die Ergebnisse der IFM 99-06-Studie, einer randomisierten, multizentrischen, offenen

Phase III-Studie im Parallelgruppenvergleich, zeigen einen Überlebensvorteil, wenn Thalidomid in

Kombination mit Melphalan und Prednison über 12 Zyklen von je 6 Wochen zur Behandlung von

Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom angewendet wird. In dieser Studie lag der

Altersbereich der Patienten zwischen 65-75 Jahren, wobei 41 % (183/447) der Patienten 70 Jahre oderälter waren. Die mediane Thalidomid-Dosis betrug 217 mg und > 40 % der Patienten erhielten9 Zyklen. Die Dosis von Melphalan lag bei 0,25 mg/kg pro Tag und die Dosis von Prednison bei2 mg/kg pro Tag an den Tagen 1 bis 4 eines jeden 6-wöchigen Zyklus.

Zusätzlich zu der laut Protokoll vorgesehenen Analyse wurde für die IFM 99-06-Studie eine weitere

Analyse durchgeführt, welche die Daten eines zusätzlichen Nachbeobachtungszeitraums von15 Monaten berücksichtigt. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 51,6 ± 4,5 Monate in der

MPT-Behandlungsgruppe bzw. 33,2 ± 3,2 Monate in der MP-Behandlungsgruppe (97,5 % KI: 0,42 bis0,84). Diese Differenz von 18 Monaten war statistisch signifikant. Für den MPT-Arm ergab sich eine

Verringerung des Sterberisikos mit einer Hazard Ratio von 0,59 (97,5 % Konfidenzintervall: 0,42-0,84und p-Wert von < 0,001 [siehe Abbildung 1]).

Abbildung 1: Gesamtüberleben gemäß Behandlung0.80.6

ÜÜbebrelerbleenbsreantes rate0.4

Therapie ON+ Überlebensdauer

Median ± se (Monat)0.2 MP 128/196 33,2 ± 3,2

MP - T 62/125 51,6 ± 4,50 12 24 36 48 60 72 84

Zeit nach Randomisierung ( Monate )

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Thalidomid eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für das multiple Myelomgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach der oralen Gabe verläuft die Absorption von Thalidomid langsam. Die maximalen

Plasmakonzentrationen werden 1-5 Stunden nach Einnahme erreicht. Die gleichzeitige

Nahrungsaufnahme führte zu einer Verzögerung der Resorption, das Gesamtausmaß der Resorptionwar jedoch nicht verändert.

Es hat sich gezeigt, dass die (+)-(R)- und (-)-(S)-Enantiomere zu 55 % bzw. 65 % an Plasmaproteinegebunden werden. Thalidomid liegt in der Samenflüssigkeit männlicher Patienten in Konzentrationenvor, die denen im Plasma ähnlich sind (siehe Abschnitt 4.4). Die Verteilung von Thalidomid wirdweder von Alter, Geschlecht, Nierenfunktion noch den Werten der Blutchemie in signifikantem

Umfang beeinflusst.

Thalidomid wird fast ausschließlich durch nicht-enzymatische Hydrolyse verstoffwechselt. Bei 80 % derim Plasma zirkulierenden Bestandteile handelt es sich um unverändertes Thalidomid. Im Urin wurde

Thalidomid nur zu einem geringen Teil (< 3 % der Dosis) unverändert wiedergefunden. Neben

Thalidomid sind auch die über nicht-enzymatische Prozesse gebildeten hydrolytischen Abbauprodukte

N-(o-Carboxybenzoyl)-Glutarimid und Phthaloylisoglutamin im Plasma vorhanden sowie zu einemüberwiegenden Anteil im Urin. Der oxidative Metabolismus trägt zum Gesamtmetabolismus von

Thalidomid nicht nennenswert bei. Der durch Cytochrom P450-Enzyme katalysierte hepatische

Metabolismus von Thalidomid ist minimal. In vitro-Daten legen nahe, dass Prednison eine

Enzyminduktion hervorrufen kann, die die systemische Exposition von gleichzeitig eingenommenen

Arzneimitteln reduzieren könnte. Die Relevanz dieser Ergebnisse in vivo ist nicht bekannt.

Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Thalidomid im Plasma betrug nach oralen Einzel-Dosenvon 50 mg bis 400 mg zwischen 5,5 und 7,3 Stunden. Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mgradioaktiv markiertem Thalidomid wurden bis zum Tag 8 im Mittel insgesamt 93,6 % derverabreichten Dosis wiedergefunden. Der größte Teil der radioaktiv markierten Dosis wurde innerhalbvon 48 Stunden nach Verabreichung ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgte hauptsächlich überden Urin (> 90 %), während die fäkale Ausscheidung eine untergeordnete Rolle spielte.

Es besteht ein linearer Zusammenhang zwischen dem Körpergewicht und der geschätzten Thalidomid-

Clearance. Bei Patienten mit multiplem Myelom, deren Körpergewicht zwischen 47 und 133 kg lag,bewegte sich die Thalidomid-Clearance zwischen ca. 6 und 12 l/h, was einen Anstieg der Thalidomid-

Clearance von 0,621 l/h pro 10 kg Körpergewichtszunahme bedeutet.

Die gesamte systemische Exposition (AUC) ist proportional zur Dosis unter Einzeldosis-Bedingungen.

Für die Pharmakokinetik konnte keine zeitliche Abhängigkeit beobachtet werden.

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Der Umfang der Metabolisierung von Thalidomid durch das Cytochrom-P450-System der Leber istminimal und intaktes Thalidomid wird nicht über die Niere ausgeschieden. Parameter für die

Nierenfunktion (CrCl) und die Leberfunktion (chemische Blutwerte) weisen auf einen minimalen

Einfluss der Nieren- und Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Thalidomid hin. Es wird nichterwartet, dass die Metabolisierung von Thalidomid als solche durch Leber- oder

Nierenfunktionsstörungen beeinflusst wird. Daten von Patienten mit terminalem Nierenversagenlassen nicht auf Auswirkungen der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Thalidomidschließen.

Beim männlichen Hund wurden nach einem Jahr der Behandlung reversible Gallenthromben in den

Canaliculi bei dem mehr als 1,9-fachen der humantherapeutischen Exposition beobachtet.

Verminderte Thrombozytenzahlen wurden in Studien mit Mäusen und Ratten beobachtet. Letzterescheinen in Zusammenhang mit Thalidomid zu stehen und traten bei mehr als dem 2,4-fachen derhumantherapeutischen Exposition auf. Diese Abnahme führte zu keinen klinischen Symptomen.

In einer 1-Jahresstudie an Hunden wurde bei weiblichen Tieren eine Vergrößerung und/oder

Blaufärbung der Brustdrüsen sowie ein verlängerter Östrus bei dem 1,8-fachen bzw. mehr als dem3,6-fachen der humantherapeutischen Exposition beobachtet. Die Relevanz für den Menschen istfraglich.

Die Wirkung von Thalidomid auf die Schilddrüsenfunktion wurde bei Ratten und Hunden untersucht. Bei

Hunden waren keine Befunde feststellbar, vorwiegend bei weiblichen Ratten fand sich jedoch einedeutliche, dosisabhängige Abnahme von Gesamt-T4 und freiem T4.

Bei standardmäßigen Untersuchungen zur Genotoxizität von Thalidomid zeigten sich keine Hinweiseauf mutagene oder genotoxische Wirkungen. Bei Mäusen sowie männlichen und weiblichen Rattenwurden bei einer 15-, 13- und 39-mal höheren humantherapeutischen Exposition der empfohlenen

Anfangsdosis keine Hinweise auf Karzinogenität beobachtet.

In Tierstudien wurden speziesspezifische Unterschiede bezüglich der Empfindlichkeit für dieteratogenen Wirkungen von Thalidomid nachgewiesen. Thalidomid wirkt beim Menschennachweislich teratogen.

In einer Studie an Kaninchen war die Fertilität der männlichen oder weiblichen Tiere nichtbeeinträchtigt, obwohl bei männlichen Tieren eine testikuläre Degeneration beobachtet wurde.

In einer Studie zur peri- und postnatalen Toxizität, durchgeführt an Kaninchen, verursachten

Dosierungen von bis zu 500 mg/kg/Tag Thalidomid Aborte, eine erhöhte Rate von Totgeburten undeine verringerte Überlebensfähigkeit der Nachkommen während der Laktation. Nachkommen von

Muttertieren, die mit Thalidomid behandelt wurden, wiesen erhöhte Abortraten, eine verlangsamte

Zunahme des Körpergewichts, Veränderungen der Lern- und Gedächtnisleistung, eine verringerte

Fertilität und eine reduzierte Trächtigkeitsrate auf.

Vorverkleisterte Stärke

Magnesiumstearat

Gelatine

Titandioxid (E171)

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PCTFE/Aluminium-Blisterpackung mit 14 Kapseln.

Packungsgröße: 28 Kapseln (zwei Blisterpackungen) in einer Walletkartonage.

Die Kapseln dürfen nicht geöffnet oder zerkleinert werden. Wenn das Thalidomid-Pulver mit der Hautin Berührung kommt, ist die betroffene Hautstelle sofort gründlich mit Seife und Wasser zu reinigen.

Bei Kontakt von Thalidomid mit Schleimhäuten sind diese sofort gründlich mit Wasser zu spülen.

Angehörige der Heilberufe und Pflegekräfte müssen bei der Handhabung der Blister oder Kapseln

Einweghandschuhe tragen. Danach sind die Handschuhe vorsichtig auszuziehen, um Hautkontakt zuvermeiden, und in einem verschließbaren Plastikbeutel aus Polyethylen entsprechend den örtlichen

Vorschriften zu entsorgen. Anschließend sind die Hände gründlich mit Wasser und Seife zu waschen.

Schwangere oder Frauen, die schwanger sein könnten, dürfen die Blister oder Kapseln nichthandhaben (siehe Abschnitt 4.4).

Alle nicht verwendeten Kapseln sollten nach Beendigung der Behandlung an den Apothekerzurückgegeben werden.

Celgene Europe B.V.

Winthontlaan 6 N3526 KV Utrecht

Niederlande

EU/1/08/443/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. April 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Februar 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur unter http://www.ema.europa.eu verfügbar.