TAGRISSO 40mg filmtabletten merkblatt medikamente

TAGRISSO 40 mg Filmtabletten

TAGRISSO 80 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 40 mg Osimertinib (als Mesilat).

Jede Tablette enthält 80 mg Osimertinib (als Mesilat).

Jede Tablette enthält 0,3 mg Natrium.

Jede Tablette enthält 0,6 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Beigefarbene, 9 mm große, runde, bikonvexe Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung 'AZ“ und'40“ versehen und auf der anderen Seite glatt.

Beigefarbene, 7,25 x 14,5 mm große, ovale, bikonvexe Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung'AZ“ und '80“ versehen und auf der anderen Seite glatt.

TAGRISSO ist als Monotherapie angezeigt zur:

* adjuvanten Behandlung nach vollständiger Tumorresektion bei erwachsenen Patienten mitnicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IB-IIIA, deren Tumoren Mutationendes epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) als

Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufweisen (siehe

Abschnitt 5.1).

* Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC,deren Tumoren EGFR-Mutationen als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im

Exon 21 (L858R) aufweisen und deren Erkrankung während oder nach einer platinhaltigen

Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist.

* Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen.

* Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-

T790M-mutationspositivem NSCLC.

TAGRISSO ist angezeigt in Kombination mit:

* Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie zur Erstlinientherapie von erwachsenen Patientenmit fortgeschrittenem NSCLC, deren Tumoren EGFR-Mutationen als Deletion im Exon 19 oder

Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufweisen.

Eine Behandlung mit TAGRISSO sollte durch einen in der Anwendung von Krebstherapienerfahrenen Arzt initiiert werden.

Wird die Anwendung von TAGRISSO in Betracht gezogen, muss der EGFR-Mutationsstatus (in

Tumorproben für die adjuvante Therapie oder für die Therapie lokal fortgeschrittener, inoperabler

Tumoren und in Tumor- oder Plasmaproben bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter

Erkrankung) mittels eines validierten Testverfahrens bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosierung beträgt 80 mg Osimertinib einmal täglich.

Die empfohlene Dosierung von TAGRISSO beträgt 80 mg Osimertinib einmal täglich beigleichzeitiger Anwendung mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie.

Es wird auf die Fachinformationen von Pemetrexed und Cisplatin oder Carboplatin für dieentsprechenden Dosierungshinweise verwiesen.

Patienten, die adjuvant behandelt werden, sollten die Therapie bis zum Auftreten eines Rezidivs oderinakzeptabler Toxizität erhalten. Eine Behandlungsdauer von mehr als 3 Jahren wurde nichtuntersucht.

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Lungenkarzinom sollten die TAGRISSO-

Therapie bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität erhalten.

Falls eine TAGRISSO-Dosis ausgelassen wird, sollte die Einnahme nachgeholt werden, es sei denn,bis zur nächsten Dosis bleiben weniger als 12 Stunden.

TAGRISSO kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten jeden Tag zur selben Zeit eingenommenwerden.

Eine Dosisunterbrechung und/oder -reduktion kann aufgrund individueller Sicherheits- und

Verträglichkeitsaspekte erforderlich sein. Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, sollte die Dosisauf 40 mg einmal täglich reduziert werden.

Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Nebenwirkungen und Toxizitäten, siehe Tabelle 1.

Tabelle 1. Empfehlungen zu Dosisanpassungen von TAGRISSO

Zielorgan Nebenwirkunga Dosisanpassung

Lungeb ILD/Pneumonitisc Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSO

Strahlenpneumonitis Grad 1 Erwägung einer Unterbrechung oder einer

Fortsetzung der Behandlung mit TAGRISSOje nach klinischer Indikation

Strahlenpneumonitis Grad 2 Unterbrechung der Behandlung mit

TAGRISSO bis zum Abklingen der

Symptome. Behandlung mit TAGRISSOkann wiederaufgenommen werden.

Dauerhaftes Absetzen, wenn die Symptomenicht innerhalb von 4 Wochen abklingenoder bei erneutem Auftreten einer

Strahlenpneumonitis Grad 2

Strahlenpneumonitis Grad 3 Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSOoder 4

Herzb QTc-Intervall über 500 ms in Unterbrechung der Behandlung mitmindestens 2 separaten EKGs TAGRISSO, bis das QTc-Intervall unter481 ms liegt oder auf den

QTc-Ausgangswert zurückgegangen ist, fallsdieser größer oder gleich 481 ms war,anschließend Wiederaufnahme der

Behandlung mit verringerter Dosis (40 mg)

Verlängerung des QTc-Intervalls Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSOmit Anzeichen/Symptomatik einerschwerwiegenden Arrhythmie

Hautb Stevens-Johnson-Syndrom und Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSOtoxische epidermale Nekrolyse

Blut und Aplastische Anämie Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSO

Lymphsystemb

Andere Nebenwirkung Grad 3 oder höher Unterbrechung der Behandlung mit

TAGRISSO für bis zu 3 Wochen

Falls eine Nebenwirkung Grad 3 Behandlung mit TAGRISSO kann mitoder höher sich auf Grad 0-2 derselben Dosis (80 mg) oder einerverbessert, nachdem TAGRISSO niedrigeren Dosis (40 mg)für bis zu 3 Wochen abgesetzt wiederaufgenommen werdenwurde

Eine Nebenwirkung Grad 3 oder Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSOhöher, die sich nicht auf Grad 0-2verbessert, nachdem TAGRISSOfür bis zu 3 Wochen abgesetztwurdea Hinweis: Einstufung klinischer unerwünschter Ereignisse gemäß Common Terminology Criteria for Adverse

Events (CTCAE, Allgemeine Terminologiekriterien von Unerwünschten Ereignissen), Version 5.0, des

National Cancer Institute (NCI, US-amerikanisches Krebsforschungszentrum).b Siehe Abschnitt 4.4.c ILD/Pneumonitis einschließlich ILD/Pneumonitis nach einer definitiven platinhaltigen Radiochemotherapie.

EKGs: Elektrokardiogramme; QTc: frequenzkorrigiertes QT-Intervall

Wenn TAGRISSO in Kombination angewendet wird, sollte die Dosierung der

Behandlungskomponenten gegebenenfalls angepasst werden. Hinweise zur Dosisanpassung von

TAGRISSO, siehe Tabelle 1. Die Dosierung von Pemetrexed, Cisplatin oder Carboplatin sollteentsprechend den Hinweisen in den jeweiligen Fachinformationen angepasst werden. Cisplatinund/oder Carboplatin sollten für bis zu 4 Zyklen angewendet werden.

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters, Körpergewichts, Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeitoder des Raucherstatus des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Basierend auf klinischen Studien sind bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion(Child-Pugh A) oder mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) keine

Dosisanpassungen erforderlich. Ebenso wird, basierend auf einer populationsbezogenenpharmakokinetischen Analyse, bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Gesamt-

Bilirubin ≤ Obergrenze des Normbereichs [upper limit of normal, ULN] und Aspartataminotransferase[AST] > ULN oder Gesamt-Bilirubin > dem 1- bis 1,5-Fachen des ULN und beliebiger AST-Wert)oder mittlerer Einschränkung der Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1,5- und 3-Fachendes ULN und beliebiger AST-Wert) keine Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit und

Wirksamkeit dieses Arzneimittels wurden bei Patienten mit schwerer Einschränkung der

Leberfunktion nicht untersucht. Bis zum Vorliegen zusätzlicher Daten wird die Anwendung bei

Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Basierend auf klinischen Studien und einer populationsbezogenen PK-Analyse sind bei Patienten mitleichter, mittlerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion keine Dosisanpassungenerforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance (CrCl) unter 15 ml/min, berechnet mittels der

Cockcroft-Gault-Formel] oder bei Dialysepatienten wurden nicht untersucht. Die Behandlung von

Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen. Die Tablette soll im Ganzen mit Wasser geschluckt werdenund sie sollte nicht zerdrückt, geteilt oder gekaut werden.

Wenn der Patient nicht in der Lage ist, die Tablette zu schlucken, kann die Tablette zunächst in 50 mlstillem Wasser (ohne Kohlensäure) dispergiert werden. Sie wird unzerkleinert ins Wasser gegeben undes wird so lange gerührt, bis sie dispergiert ist. Die Flüssigkeit soll sofort getrunken werden. Umsicherzustellen, dass kein Rest zurückbleibt, sollte das Glas erneut zur Hälfte mit Wasser gefüllt undsofort ausgetrunken werden. Es sollten darüber hinaus keine anderen Flüssigkeiten verwendet werden.

Wenn das Arzneimittel über eine Nasen-Magen-Sonde gegeben werden muss, wird genauso wie obenbeschrieben vorgegangen, aber mit 15 ml für die anfängliche Dispersion und 15 ml für das Ausspülender Arzneimittelreste. Die resultierenden 30 ml Flüssigkeit sollten über die Nasen-Magen-Sonde nach

Angaben des Herstellers mit den entsprechenden Wasserspülungen gegeben werden. Die Gabe der

Dispersion und der Arzneimittelreste sollte innerhalb von 30 Minuten erfolgen, nachdem die Tablettenins Wasser gegeben wurden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Johanniskraut darf nicht zusammen mit TAGRISSO angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn die Anwendung von TAGRISSO zur adjuvanten Therapie nach vollständiger Tumorresektionbei Patienten mit NSCLC in Erwägung gezogen wird, zeigt ein positiver EGFR-Mutationsstatus(Exon-19-Deletionen [Ex19del] oder Exon-21-Substitutionsmutationen [L858R]) die Eignung für eine

Behandlung an. In einem klinischen Labor muss ein validierter Test unter Verwendung von

Tumorgewebe-DNA aus einer Biopsie oder einer operativ gewonnenen Probe durchgeführt werden.

Wenn die Anwendung von TAGRISSO bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem

NSCLC, deren Erkrankung während oder nach einer platinhaltigen Radiochemotherapie nichtfortgeschritten ist, in Erwägung gezogen wird, zeigt ein positiver EGFR-Mutationsstatus (Exon-19-

Deletionen oder Exon-21-Substitutionsmutationen [L858R]) die Eignung für eine Behandlung an. Ineinem klinischen Labor muss ein validierter Test unter Verwendung von Tumorgewebe-DNA auseiner Biopsie durchgeführt werden.

Wenn die Anwendung von TAGRISSO zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen odermetastasierten NSCLC vorgesehen ist, ist es wichtig, dass ein positiver EGFR-Mutationsstatusfestgestellt wird. Dafür muss ein validierter Test durchgeführt werden, entweder unter Verwendungvon Tumor-DNA aus einer Gewebeprobe stammend oder von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA),die aus einer Plasmaprobe gewonnen wurde.

Die Feststellung eines positiven EGFR-Mutationsstatus (aktivierende EGFR-Mutationen für die

Erstlinientherapie, Exon-19-Deletionen oder Exon-21-Substitutionsmutationen [L858R] bei

Anwendung von TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie fürdie Erstlinientherapie, oder T790M-Mutationen nach Krankheitsprogression während oder nach einer

EGFR-TKI-Therapie) mittels eines Gewebe-basierten oder Plasma-basierten Tests zeigt die Eignungfür eine Behandlung mit TAGRISSO an. Wenn ein Plasma-basierter ctDNA-Test verwendet wird unddas Ergebnis negativ ist, empfiehlt es sich jedoch, nach Möglichkeit die Testung mit einem Gewebe-basierten Test anzuschließen, da die Anwendung eines Plasma-basierten Tests möglicherweise falsch-negative Ergebnisse ergibt.

Nur robuste, zuverlässige und sensitive Tests mit erwiesener Eignung für die Bestimmung des

EGFR-Mutationsstatus dürfen verwendet werden.

Eine schwere, lebensbedrohliche oder tödliche ILD bzw. ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B.

Pneumonitis) wurden in klinischen Studien bei Patienten beobachtet, die mit TAGRISSO behandeltwurden, einschließlich bei Behandlung mit TAGRISSO nach einer definitiven platinhaltigen

Radiochemotherapie. Die meisten Fälle verbesserten sich nach einer Behandlungsunterbrechung odergingen ganz zurück. Patienten mit einer Vorgeschichte einer ILD, einer arzneimittelinduzierten ILD,einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Patienten mit Anzeichen eineraktiven ILD wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.8).

Um eine ILD auszuschließen, sollte eine sorgfältige Prüfung aller Patienten mit einem akuten

Auftreten und/oder einer ungeklärten Verschlechterung von Atemwegssymptomen (Atemnot, Hustenund Fieber) erfolgen. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte unterbrochen werden, solangedas Untersuchungsergebnis dieser Symptome aussteht. Falls eine ILD diagnostiziert wird, sollte

TAGRISSO abgesetzt und eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung eingeleitet werden. Eine

Wiederaufnahme der Behandlung mit TAGRISSO sollte nur nach sorgfältiger, individueller Nutzen-

Risiko-Abwägung für den Patienten in Betracht gezogen werden.

Strahlenpneumonitis

Im Falle des Auftretens einer Strahlenpneumonitis geschieht dies gewöhnlich in einem Zeitraum vonbis zu einem Jahr nach Erhalt der Strahlentherapie der Lunge. Für Empfehlungen zu

Dosisanpassungen von TAGRISSO aufgrund einer Strahlenpneumonitis nach einer definitivenplatinhaltigen Radiochemotherapie, siehe Abschnitt 4.2.

Schwere kutane Nebenwirkungen (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) im

Zusammenhang mit einer TAGRISSO-Behandlung sind mit den Häufigkeitskategorien selten bzw.

nicht bekannt berichtet worden. Vor Behandlungsbeginn sollten die Patienten über Anzeichen und

Symptome für SJS und TEN unterrichtet werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf

SJS oder TEN hindeuten, sollte die TAGRISSO-Therapie sofort unterbrochen werden. TAGRISSOsollte sofort abgesetzt werden, wenn SJS oder TEN diagnostiziert werden.

Bei Patienten, die mit TAGRISSO behandelt werden, kommt eine Verlängerung des QTc-Intervallsvor. Eine QTc-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko von ventrikulären Arrhythmien (z. B.

Torsade de pointes) oder plötzlichem Tod führen. In den ADAURA-, LAURA-, FLAURA-,

FLAURA2- oder AURA-Studien wurden keine QTc-bedingten Arrhythmien gemeldet (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten mit klinisch bedeutsamen Anomalitäten beim Herzrhythmus und bei der

Reizleitung, wie sie im Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) gemessen werden (z. B. QTc-Intervallgrößer als 470 ms), wurden aus diesen Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom sollte die Anwendung von TAGRISSO nach

Möglichkeit vermieden werden. Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, Elektrolytstörungenoder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern,sollte eine regelmäßige EKG- und Elektrolyt-Überwachung in Betracht gezogen werden. Bei Patientenmit einem QTc-Intervall über 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs sollte die Behandlungunterbrochen werden, bis das QTc-Intervall unter 481 ms liegt oder auf den Ausgangswertzurückgegangen ist, falls dieser größer oder gleich 481 ms war. Anschließend kann die Behandlungmit TAGRISSO mit verringerter Dosis wieder aufgenommen werden, wie in Tabelle 1 beschrieben.

Die Behandlung mit TAGRISSO sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, bei denen es zu einer

Verlängerung des QTc-Intervalls in Kombination mit einem der folgenden Befunde kommt: Torsadede pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden

Arrhythmie.

In klinischen Studien traten Verringerungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) vongrößer als oder gleich 10 Prozentpunkten auf, wobei ein Abfall auf weniger als 50 % bei 4,2 %(65/1557) der mit TAGRISSO als Monotherapie behandelten Patienten auftrat, bei denen eine

Messung der LVEF bei Studienbeginn sowie mindestens eine Follow-up-Messung erfolgt waren. Bei

Patienten mit kardiologischen Risikofaktoren und Erkrankungen mit möglichen Auswirkungen auf die

LVEF sollte eine kardiologische Überwachung mit Messung der LVEF zu Beginn und während der

Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die während der Behandlung relevantekardiologische Anzeichen/Symptome entwickeln, sollte eine kardiologische Überwachungeinschließlich LVEF-Messung in Betracht gezogen werden. In einer adjuvanten Placebo-kontrollierten

Studie (ADAURA) trat bei 1,5 % (5/325) der mit TAGRISSO behandelten Patienten und bei 1,5 %(5/331) der mit Placebo behandelten Patienten eine Verringerung der LVEF um mindestens10 Prozentpunkte und ein Rückgang auf weniger als 50 % auf. In der LAURA-Studie trat nach einerplatinhaltigen Radiochemotherapie bei 3,0 % (4/135) der mit TAGRISSO behandelten Patienten, undbei keinem mit Placebo behandelten Patienten, bei denen eine Messung der LVEF sowohl bei

Studienbeginn als auch nach Studienbeginn erfolgt war, eine Verringerung der LVEF um mindestens10 Prozentpunkte und ein Rückgang auf weniger als 50 % auf. In der FLAURA2-Studie trat bei 8,0 %(21/262) der mit TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapiebehandelten Patienten, bei denen eine Messung der LVEF bei Studienbeginn sowie mindestens eine

Follow-up-Messung erfolgt waren, eine Verringerung der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte undein Rückgang auf weniger als 50 % auf.

Bei 0,6 % (n=11) der 1956 in den ADAURA-, FLAURA-, FLAURA2-, LAURA- und AURA-Studienmit TAGRISSO als Monotherapie behandelten Patienten wurde eine Keratitis gemeldet. Patienten mitakuten oder sich verschlimmernden Anzeichen und Symptomen, die eine Keratitis vermuten lassen,wie: Augenentzündung, Lakrimation, Lichtempfindlichkeit, verschwommen Sehen, Augenschmerzenund/oder Augenrötung sollten umgehend an einen Augenarzt überwiesen werden (siehe Abschnitt 4.2,

Tabelle 1).

Im Zusammenhang mit einer TAGRISSO-Behandlung sind seltene Fälle von aplastischer Anämie,einschließlich tödlicher Ereignisse, berichtet worden. Vor Behandlungsbeginn sollten Patienten auf

Anzeichen und Symptome einer aplastischen Anämie hingewiesen werden. Diese schließen ein, sindaber nicht beschränkt auf anhaltendes Fieber, Hämatome, Blutungen, Blässe, Infektion und Fatigue.

Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine aplastische Anämie hindeuten, sollte eineengmaschige Monitorierung des Patienten und eine Unterbrechung oder ein Absetzen von TAGRISSOin Betracht gezogen werden. TAGRISSO sollte bei Patienten mit bestätigter aplastischer Anämieabgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Für ältere Patienten (> 65 Jahre) oder für Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg) ist das

Risiko möglicherweise erhöht, ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder höher zu entwickeln. Beidiesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus kann bei mit TAGRISSO behandelten Patienten auftretenund in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen. Patienten, bei deneneine positive HBV-Serologie nachgewiesen ist, sollten während der Behandlung mit TAGRISSO aufklinische und im Labor festgestellte Symptome einer HBV-Reaktivierung überwacht werden. Bei

Patienten, die während der Behandlung mit TAGRISSO eine HBV-Reaktivierung entwickeln, solltedie Behandlung mit TAGRISSO ausgesetzt und die Patienten gemäß den Leitlinien der lokalen

Einrichtung behandelt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Starke CYP3A4-Induktoren können die Osimertinib-Exposition reduzieren. Osimertinib kann die

Exposition von Substraten des Brustkrebsresistenzproteins (breast cancer resistant protein, BCRP)und des P-glycoproteins (P-gp) erhöhen.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Phase-I-Metabolismus von Osimertinib vor allem über

CYP3A4 und CYP3A5 erfolgt. Im Rahmen einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patientenhatte die Anwendung zusammen mit 200 mg Itraconazol zweimal täglich (einem starken CYP3A4-

Inhibitor) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Osimertinib-Exposition (Fläche unter der Kurve(AUC) erhöhte sich um 24 % und die Cmax ging um 20 % zurück). Aus diesem Grund ist esunwahrscheinlich, dass CYP3A4-Inhibitoren die Osimertinib-Exposition beeinflussen. Weiterekatalysierende Enzyme wurden nicht identifiziert.

In einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten wurde die AUC von Osimertinib im

Steady state um 78 % reduziert, wenn es zusammen mit Rifampicin (600 mg täglich für 21 Tage)angewendet wurde. In ähnlicher Weise wurde die Exposition des Metaboliten AZ5104 um 82 %(AUC) bzw. um 78 % (Cmax) reduziert. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken

CYP3A-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) und TAGRISSO zu vermeiden.

Mäßige CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil) können ebenfalls die

Osimertinib-Exposition reduzieren und sollten mit Vorsicht angewendet oder nach Möglichkeitvermieden werden. Es sind keine klinischen Daten verfügbar, um eine Dosisanpassung von

TAGRISSO zu empfehlen. Die Anwendung zusammen mit Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

In einer klinischen pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Gabe von Omeprazol nicht zuklinisch relevanten Veränderungen der Osimertinib-Exposition. Arzneimittel, die eine Veränderungdes pH-Werts im Magen bewirken, können ohne Einschränkung gemeinsam mit TAGRISSOangewendet werden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib ein kompetitiver Inhibitor von BCRP-Transporternist.

In einer klinischen PK-Studie erhöhte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Rosuvastatin(sensitives BCRP-Substrat) die AUC und Cmax von Rosuvastatin um 35 % bzw. 72 %. Patienten, diegleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von BCRP abhängt und die eine engetherapeutische Breite haben, sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit der

Begleitmedikation infolge einer erhöhten Exposition unter der Behandlung mit TAGRISSObeobachtet werden (siehe Abschnitt 5.2).

In einer klinischen PK-Studie reduzierte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Simvastatin(sensitives CYP3A4-Substrat) die AUC und Cmax von Simvastatin um 9 % bzw. 23 %. Diese

Veränderungen sind gering und wahrscheinlich nicht klinisch relevant. Klinische PK-

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Substraten sind unwahrscheinlich. Das Risiko einer reduzierten

Exposition hormonaler Kontrazeptiva kann nicht ausgeschlossen werden.

In einer klinischen Pregnan-X-Rezeptor-(PXR)-Interaktionsstudie erhöhte die gleichzeitige Gabe von

TAGRISSO und Fexofenadin (P-gp-Substrat) nach einer Einmalgabe die AUC und Cmax von

Fexofenadin um 56 % (90%-KI 35; 79) bzw. 76 % (90%-KI 49; 108) und im Steady state um 27 %(90%-KI 11; 46) bzw. 25 % (90%-KI 6; 48). Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren

Disposition von P-gp abhängig ist und die eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Digoxin,

Dabigatran, Aliskiren), sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit als Folgeeiner erhöhten Exposition des während der Behandlung mit TAGRISSO gleichzeitig angewendeten

Arzneimittels überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption für Männer und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft während der

Therapie mit TAGRISSO zu vermeiden. Patienten sollte geraten werden, nach Abschluss der

Behandlung mit diesem Arzneimittel in der darauffolgenden Zeit für eine wirksame Kontrazeption zusorgen: Frauen mindestens 2 Monate lang und Männer mindestens 4 Monate lang. Ein Risiko durcheine reduzierte Exposition hormonaler Kontrazeptiva kann nicht ausgeschlossen werden.

Für die Anwendung von Osimertinib bei schwangeren Frauen liegen keine oder nur begrenzte Datenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (Embryoletalität,vermindertes fetales Wachstum und Neugeborenensterblichkeit, siehe Abschnitt 5.3). Basierend aufdem Wirkmechanismus und auf präklinischen Daten könnte Osimertinib den Fötus schädigen, wenn esbei einer schwangeren Frau angewendet wird. TAGRISSO sollte während der Schwangerschaft nichtangewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert die Behandlung mit

Osimertinib.

Es ist unbekannt, ob Osimertinib/Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Es liegenunzureichende Daten zum Übergang von Osimertinib/ Metaboliten in die Muttermilch bei Tieren vor.

Osimertinib und seine Metaboliten wurden jedoch in den gesäugten Jungtieren nachgewiesen. Das

Wachstum und Überleben der Nachkommen war reduziert (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für dasgestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit

TAGRISSO unterbrochen werden.

Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von TAGRISSO auf die Fertilität beim Menschen vor.

Ergebnisse aus Tierstudien haben Effekte von Osimertinib an männlichen und weiblichen

Fortpflanzungsorganen sowie eine mögliche Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

TAGRISSO hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Sicherheit von TAGRISSO als Monotherapie basiert auf gepoolten Daten von 1956 Patienten mit

EGFR-mutationspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom. Diese Patienten erhielten

TAGRISSO in einer Dosierung von 80 mg täglich in fünf randomisierten Phase-3-Studien (ADAURA,adjuvant; FLAURA und FLAURA2 (Monotherapie-Arm), Erstlinientherapie; LAURA (nach einerplatinhaltigen Radiochemotherapie); und AURA3, nur Zweitlinientherapie), zwei einarmigen Phase-2-

Studien (AURAex und AURA2, Zweitlinien- oder spätere Therapielinie) und einer Phase-1-Studie(AURA1, Erstlinien- oder spätere Therapielinie) (siehe Abschnitt 5.1). Die meisten Nebenwirkungenwiesen einen Schweregrad von 1 oder 2 auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten

Arzneimittelwirkungen (UAWs) waren Diarrhö (46 %), Hautausschlag (45 %), Paronychie (33 %),trockene Haut (31 %) und Stomatitis (23 %). Nebenwirkungen des Grades 3 und 4 traten in den

Studien zusammengenommen bei 11 % bzw. 0,2 % der Patienten auf. Bei 3,4 % der Patienten, dieeinmal täglich TAGRISSO 80 mg erhielten, wurde die Dosis aufgrund von Nebenwirkungen reduziert.

5,5 % der Therapien wurden aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.

Die Sicherheit von TAGRISSO angewendet in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger

Chemotherapie basiert auf Daten von 276 Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC und warmit der TAGRISSO-Monotherapie und den bekannten Sicherheitsprofilen von Pemetrexed undplatinhaltiger Chemotherapie konsistent. Die am häufigsten gemeldeten UAWs bei der Anwendungvon TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie waren

Hautausschlag (49 %), Diarrhö (43 %), verminderter Appetit (31 %), Stomatitis (31 %), Paronychie(27 %) und trockene Haut (24 %). Wenn TAGRISSO als Kombinationstherapie angewendet wird, sindvor Beginn der Behandlung die Fachinformationen der jeweiligen Komponenten der

Kombinationstherapie zu berücksichtigen.

Patienten mit einer ILD in der Anamnese, einer arzneimittelinduzierten ILD, einer

Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Patienten mit Anzeichen einerklinisch aktiven ILD wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinischbedeutsamen Anomalien beim Herzrhythmus und bei der Reizleitung, wie sie im Ruhe-

Elektrokardiogramm (EKG) gemessen werden (z. B. QTc-Intervall größer als 470 ms), wurden ausden Studien ausgeschlossen. Die LVEF der Patienten wurde beim Screening und danach alle12 Wochen gemessen.

Die Nebenwirkungen sind den Häufigkeitskategorien in Tabelle 2 zugeordnet, nach Möglichkeitbasierend auf der Häufigkeit von vergleichbaren Reports unerwünschter Ereignisse aus einemgepoolten Datensatz von 1956 EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten, die eine TAGRISSO-

Monotherapie in einer Dosis von 80 mg täglich in den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2,

LAURA, AURA3, AURAex, AURA2 und AURA1 erhielten, sowie von 276 Patienten, die mit

TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie in der FLAURA2-

Studie behandelt wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt. Für jede

Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet,wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad dargestellt. Darüber hinaus basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für dieeinzelnen Nebenwirkungen auf der Konvention CIOMS III und ist wie folgt definiert: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Tabelle 2. Nebenwirkungen berichtet in den ADAURA-, LAURA-, FLAURA-, FLAURA2- und

AURA-Studien

MedDRA-SOC und a TAGRISSO mit Pemetrexed und

TAGRISSO

MedDRA-Begriff platinhaltiger Chemotherapieb

CIOMS-Kategorie/ Häufigkeit des CIOMS-Kategorie/ Häufigkeit

Häufigkeit CTCAE- Häufigkeit insgesamt des CTCAE-insgesamt (alle Grades 3 oder (alle CTCAE-Grade)c Grades 3

CTCAE-Grade)c höherc oder höherc

Hepatitis-B- Nicht bekannt 0 % 0 %

Reaktivierungd

Aplastische Anämie Selten (0,05 %) 0,05 % 0 % 0 %

Thrombozytopenie Häufig (7 %) 0,6 % Sehr häufig (18,5 %) 6,9 %

Neutropenie Häufig (6 %) 0,9 % Sehr häufig (24,6 %) 13,4 %

Leukopenie Häufig (5 %) 0,4 % Sehr häufig (12,7 %) 2,9 %

Lymphopenie Häufig (1,6 %) 0,3 % Häufig (2,5 %) 1,1 %

Verminderter Appetit Sehr häufig (19 %) 1,1 % Sehr häufig (31 %) 2,9 %

Keratitise Gelegentlich (0,6 %) 0,05 % Gelegentlich (0,7 %) 0 %

Herzinsuffizienz Gelegentlich (0,5 %) 0,2 % Häufig (1,8 %) 1,1 %f

Epistaxis Häufig (6 %) 0 % Häufig (7 %) 0,4 %

Interstitielle Häufig (4,3 %)g 1,4 %h Häufig (3,3 %)i 0,7 %j

Lungenerkrankung

Strahlenpneumonitisk Häufig (4 %) 0,2 % 0 % 0 %

Diarrhö Sehr häufig (46 %) 1,5 % Sehr häufig (43 %) 2,9 %

Stomatitisl Sehr häufig (23 %) 0,4 % Sehr häufig (31 %) 0,4 %

Hautausschlagm Sehr häufig (45 %) 0,8 % Sehr häufig (49 %) 2,5 %

Paronychien Sehr häufig (33 %) 0,4 % Sehr häufig (27 %) 0,7 %

MedDRA-SOC und a TAGRISSO mit Pemetrexed und

TAGRISSO

MedDRA-Begriff platinhaltiger Chemotherapieb

CIOMS-Kategorie/ Häufigkeit des CIOMS-Kategorie/ Häufigkeit

Häufigkeit CTCAE- Häufigkeit insgesamt des CTCAE-insgesamt (alle Grades 3 oder (alle CTCAE-Grade)c Grades 3

CTCAE-Grade)c höherc oder höherc

Trockene Hauto Sehr häufig (31 %) 0,2 % Sehr häufig (24 %) 0 %

Pruritusp Sehr häufig (17 %) 0,05 % Häufig (8 %) 0 %

Alopezie Häufig (5 %) 0 % Häufig (9 %) 0 %

Palmar-plantares Häufig (1,9 %) 0 % Häufig (5 %) 0 %

Erythrodysästhesie-

Syndrom

Urtikaria Häufig (1,9 %) 0,1 % Häufig (1,4 %) 0,4 %

Hyperpigmentierung Gelegentlich (0,9 %) 0 % Häufig (2,5 %) 0 %der Hautq

Erythema Gelegentlich (0,3 %) 0 % Häufig (1,4 %) 0,7 %multiformer

Kutane Vaskulitiss Gelegentlich (0,2 %) 0 % 0 %

Stevens-Johnson- Selten (0,02 %) 0 % 0 %

Syndromt

Toxische epidermale Nicht bekannt 0 % 0 %

Nekrolysed

Untersuchungen

Verringerte Häufig (4,1 %) Häufig (8,0 %)linksventrikuläre

Ejektionsfraktionu,v

Erhöhung der Häufig (2 %) 0,4 % Häufig (3,3 %) 1,1 %

Kreatinphospho-kinase im Blut

QTc-Intervall- Häufig (1,1 %) Häufig (1,8 %)

Verlängerungw

Untersuchungen (Befunde basierend auf Testergebnissen, die als Veränderung des CTCAE-Gradesgemeldet wurden)

Verminderte Sehr häufig (65 %) 1,9 % Sehr häufig (88 %) 20 %

Leukozytenzahlu

Verminderte Sehr häufig (64 %) 8 % Sehr häufig (78 %) 16 %

Lymphozytenzahlu

Verminderte Sehr häufig (53 %) 1,3 % Sehr häufig (85 %) 16 %

Thrombozytenzahlu

Verminderte Sehr häufig (36 %) 4,0 % Sehr häufig (85 %) 36 %

Neutrophilenzahlu

Erhöhte Blutkrea- Häufig (5,6 %) 0,05 % Sehr häufig (22 %) 0,4 %tininwerte

Myositis Gelegentlich (0,2 %) 0 % 0 % 0 %a Gepoolte Daten aus den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm), LAURA sowie den

AURA-Studien (AURA3, AURAex, AURA2 und AURA1); zusammengefasst sind nur Ereignisse bei

Patienten, die mindestens eine TAGRISSO-Dosis als randomisierte Behandlung erhalten haben.b Die Daten stammen aus dem Kombinations-Arm der FLAURA2-Studie; zusammengefasst sind nur

Ereignisse bei Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung (TAGRISSO, Pemetrexed,

Cisplatin oder Carboplatin) als randomisierte Behandlung erhalten haben. Die mediane Dauer der

Studienbehandlung betrug 22,3 Monate bei Patienten im Arm TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexedund platinhaltiger Chemotherapie.c Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (CTCAE), Version 5.0.d Während der Anwendung nach dem Inverkehrbringen berichtet.

e Einschließlich: Epitheldefekt der Hornhaut, Hornhauterosion, Keratitis, Keratitis superficialis punctata.f Zwei Ereignisse des CTCAE-Schweregrades 5 (tödlich) wurden berichtet.g Einschließlich: Interstitielle Lungenerkrankung (1,8 %), Pneumonitis (2,2 %), Lungenfibrose (0,2 %),organisierende Pneumonie (0,1 %).h Acht Ereignisse des CTCAE-Schweregrades 5 (tödlich) wurden berichtet.i Einschließlich: Interstitielle Lungenerkrankung (1,8 %), Pneumonitis (1,1 %), organisierende Pneumonie(0,4 %).j Ein Ereignis des CTCAE-Schweregrades 5 (tödlich) wurde berichtet.k Einschließlich: Strahlenbedingte Lungenfibrose (0,05 %).l Einschließlich: Geschwüre im Mund, Stomatitis.

m Einschließlich: Akne, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Arzneimittelausschlag, Erythema, Follikulitis,

Pusteln, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, follikulärer Ausschlag, makulärer Ausschlag,makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, vesikulärer

Ausschlag, Hauterosion.n Einschließlich: Nagelbetterkrankung, Nagelbettinfektion, Nagelbettentzündung, Nagelverfärbung,

Nagelkrankheit, Nageldystrophie, Nagelinfektion, Nagelpigmentierung, Nagelfurche, Nageltoxizität,

Onychalgie, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadese, Onychomalazie, Paronychie.o Einschließlich: Trockene Haut, Ekzem, Hautfissuren, Xeroderma, Xerosis.p Einschließlich: Pruritus des Augenlids, Pruritus.q Fälle von Erythema dyschromicum perstans wurden nach Markteinführung berichtet.r Bei sechs der 1956 Patienten in den Studien ADAURA, AURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm),

LAURA und AURA wurde Erythema multiforme berichtet. Nach Markteinführung sind ebenfalls Berichtevon Erythema multiforme eingegangen, darunter 7 Berichte aus einer Anwendungsbeobachtung (N=3578).s Geschätzte Häufigkeit. Die Obergrenze des 95%-KI für die Punktschätzung beträgt 3/1956 (0,4 %).t Von einem Vorfall wurde in einer Studie nach Markteinführung berichtet. Die Häufigkeit wurde von den

Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm), LAURA und AURA sowie der Studie nach

Markteinführung abgeleitet (N=5534).u Stellt die Häufigkeit der Laborwertveränderungen dar, nicht die der gemeldeten unerwünschten Ereignisse.v Stellt Verringerungen von größer als oder gleich 10 Prozentpunkten und einen Abfall auf weniger als 50 %dar.w Stellt die Inzidenz der Patienten mit QTcF-Verlängerung > 500 ms dar.

In den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm), AURA und LAURA wurden

ILD oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen bei 4,3 % der 1956 Patienten berichtet. Es wurden acht

Todesfälle berichtet. Im adjuvanten Setting wurde kein Todesfall berichtet. Die ILD-Inzidenz betrug10,4 % bei Patienten japanischer Herkunft, 2,8 % bei Patienten nichtjapanischer asiatischer Herkunftund 3,2 % bei nichtasiatischen Patienten. Die mediane Zeit von der ersten Dosierung bis zum Eintritteiner ILD oder ILD-ähnlicher Nebenwirkungen betrug 85 Tage (siehe Abschnitt 4.4).

ILD oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen wurden bei 7,7 % der 143 Patienten, die TAGRISSO nacheiner definitiven platinhaltigen Radiochemotherapie in der LAURA-Studie erhielten, beobachtet undverliefen bei 0,7 % (n=1) tödlich. Die ILD-Inzidenz betrug 6,6 % bei Patienten nichtjapanischerasiatischer Herkunft und 17,2 % bei nichtasiatischen Patienten. Bei keinem Patienten japanischer

Herkunft trat ein ILD-Ereignis auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosierung bis zum Auftreteneiner ILD oder ILD-ähnlicher Nebenwirkungen betrug 1,9 Monate. Die mediane Zeit von der letzten

Strahlentherapie-Dosis bis zum Auftreten einer ILD oder ILD-ähnlicher Nebenwirkungen betrug3,0 Monate.

ILD oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen wurden bei 3,3 % der 276 Patienten, die TAGRISSO in

Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie in der FLAURA2-Studie erhielten,beobachtet und verliefen bei 0,4 % (n=1) tödlich. Die ILD-Inzidenz betrug 14,9 % bei Patientenjapanischer Herkunft und 1,7 % bei Patienten nichtasiatischer Herkunft. Bei keinem Patientennichtjapanischer asiatischer Herkunft trat ein ILD-Ereignis im FLAURA2-Kombinations-Arm auf. Diemediane Zeit von der ersten Dosierung bis zum Auftreten einer ILD oder ILD-ähnlicher

Nebenwirkungen betrug 161 Tage.

Strahlenpneumonitis

In der LAURA-Studie wurde nach einer definitiven platinhaltigen Radiochemotherapie bei 48 % der143 Patienten, die TAGRISSO erhielten, und bei 38 % der 73 Patienten, die Placebo erhielten, eine

Strahlenpneumonitis berichtet. Drei Patienten im TAGRISSO-Arm (2,1 %) hatten Ereignisse des

Grades 3. In keinem der Arme wurden Ereignisse der Grade 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit vonder ersten Dosierung bis zum Auftreten einer Strahlenpneumonitis betrug im TAGRISSO-Arm1,7 Monate und im Placebo-Arm 1,8 Monate. Die mediane Zeit von der letzten Strahlentherapie-Dosisbis zum Auftreten einer Strahlenpneumonitis betrug im TAGRISSO-Arm 2,5 Monate und im Placebo-

Arm 2,6 Monate.

Von den 1956 Patienten, die in den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA und AURAmit 80 mg TAGRISSO als Monotherapie behandelt wurden, kam es bei 1,1 % der Patienten (n=21) zueiner QTc-Zeit über 500 ms und 4 % der Patienten (n=79) wiesen einen QTc-Anstieg von über 60 msgegenüber dem Ausgangswert auf. Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse mit

TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsabhängige Erhöhung der QTc-Verlängerung. In den

Studien ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 oder AURA wurden keine QTc-bedingten

Arrhythmien berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Bei Patienten, die TAGRISSO in Kombinationmit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie erhielten, war der Anteil der Patienten, bei deneneine Verlängerung des QTc-Intervalls von über 500 ms mit einem Anstieg von über 60 ms gegenüberdem Ausgangswert auftrat, gering und mit der Monotherapie vergleichbar (1,8 % gegenüber 1,5 %).

Diarrhö wurde in den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA und AURA (TAGRISSO-

Monotherapie; N=1956) bei 46 % der Patienten berichtet, von denen 36 % Grad-1-Ereignisse, 8,1 %

Grad 2 und 1,5 % Grad-3-Ereignisse waren; Ereignisse der Grade 4 oder 5 wurden nicht berichtet.

Dosisreduktion war bei 0,6 % der Patienten und Unterbrechung der Dosierung war bei 1,9 % der

Patienten erforderlich. Vier Ereignisse (0,2 %) führten zum Abbruch der Therapie. In den Studien

ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm) und AURA3 betrug die mediane Zeit bis zum

Auftreten jeweils 22 Tage, 19 Tage, 22 Tage bzw. 22 Tage und die mediane Dauer von Ereignissendes Grades 2 jeweils 11 Tage, 19 Tage, 17 Tage bzw. 6 Tage. Bei Patienten, die TAGRISSO in

Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie erhielten, wurde Diarrhö bei 43 % der

Patienten berichtet, im Vergleich zu 41 % der Patienten unter Monotherapie. Die meisten dieser

Diarrhö-Ereignisse waren Ereignisse des Grades 1 und des Grades 2.

In der frühen Phase der Behandlung mit TAGRISSO wurde eine Verringerung der Medianwerte von

Leukozyten, Lymphozyten, Neutrophile und Thrombozyten festgestellt, die sich mit der Zeitstabilisierten und im weiteren Verlauf oberhalb der unteren Grenze des Normwerts blieben. Dieunerwünschten Ereignisse Leukopenie, Lymphopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie wurdenberichtet. Der Schweregrad war in den meisten Fällen leicht bis mäßig, und die Dosierung musstenicht unterbrochen werden. Im Zusammenhang mit einer TAGRISSO-Behandlung sind seltene Fällevon aplastischer Anämie, einschließlich tödlicher Ereignisse, berichtet worden. TAGRISSO sollte bei

Patienten mit bestätigter aplastischer Anämie abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

In ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA und AURA3 (TAGRISSO-Monotherapie; N=1956)waren 43 % der Patienten 65 Jahre und älter, 11 % waren 75 Jahre und älter. Im Vergleich zu jüngeren

Patienten (< 65 Jahre) meldeten mehr Patienten ≥ 65 Jahren Nebenwirkungen, die zu einer

Dosisanpassung (Unterbrechung oder Dosissenkung) der Studienmedikation führten (18 % gegenüber13 %). Die Art der gemeldeten unerwünschten Ereignisse war ähnlich und unabhängig vom Alter.

Ältere Patienten meldeten mehr Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher als jüngere Patienten (14 %gegenüber 9 %). Zwischen älteren und jüngeren Patienten wurde insgesamt kein Unterschied in der

Wirksamkeit festgestellt. Bei der Auswertung der AURA-Phase-2-Studien wurde ein einheitliches

Muster der Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse beobachtet. Von den 276 Patienten, die mit

TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie behandelt wurden,waren 104 Patienten ≥ 65 Jahre und 23 Patienten ≥ 75 Jahre. Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) meldetenähnliche Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher im Vergleich zu Patienten im Alter von< 65 Jahren (36 % gegenüber 36 %). Eine Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen wurde beieinem höheren Anteil von Patienten ≥ 65 Jahren als bei Patienten < 65 Jahren (34 % gegenüber 20 %)gemeldet.

Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg), die TAGRISSO als Monotherapie (80 mg; N=1956)erhielten, berichteten häufiger Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 (20 % gegenüber 10 %) und QTc-

Verlängerung (12 % gegenüber 6 %) als Patienten mit einem höheren Körpergewicht (≥ 50 kg).

Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg), die TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexedund platinhaltiger Chemotherapie erhielten, berichteten ähnlich häufig Nebenwirkungen des

Grades ≥ 3 wie Patienten mit höherem Körpergewicht (≥ 50 kg) (32 % gegenüber 37 %). Im

Gegensatz dazu wurden trockene Haut (34 % gegenüber 22 %) und Stomatitis (40 % gegenüber 30 %)bei Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg) häufiger berichtet als bei Patienten mit höherem

Körpergewicht (≥ 50 kg).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien zu TAGRISSO wurde eine begrenzte Anzahl von Patienten mit einer Dosierungvon bis zu 240 mg täglich ohne dosisbegrenzende Toxizitäten behandelt. In diesen Studien traten im

Vergleich zur 80-mg-Dosis bei Patienten, die täglich mit TAGRISSO-Dosen von 160 mg und 240 mgbehandelt wurden, eine Zunahme in der Häufigkeit und im Schweregrad einiger typischer EGFR-TKI-induzierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen auf (hauptsächlich Diarrhö und Hautausschlag). Esliegen begrenzte Erfahrungen zur versehentlichen Überdosierung beim Menschen vor. In allen Fällenhandelte es sich um einzelne Ereignisse, bei denen Patienten aus Versehen eine zusätzliche Tagesdosisvon TAGRISSO einnahmen, ohne dass es zu klinischen Folgen kam.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von TAGRISSO. Im Falle des

Verdachts auf eine Überdosierung sollte die Behandlung mit TAGRISSO unterbrochen und einesymptomatische Therapie eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren. ATC-Code:

L01EB04.

Osimertinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI). Es handelt sich um einen irreversiblen Inhibitor der

EGFRs mit aktivierenden Mutationen (EGFRm) und mit der TKI-Resistenz-Mutation T790M.

In-vitro-Studien zeigten eine hochpotente inhibitorische Aktivität von Osimertinib am EGFR in einer

Reihe von Zelllinien für NSCLC, die alle klinisch relevanten sensibilisierenden EGFR-Mutationenund T790M-Mutationen umfassten (apparente IC50s-Werte von 6 nM bis 54 nM gegen Phospho-

EGFR). Dies führt zu einer Hemmung des Zellwachstums bei signifikant weniger Aktivität gegen

EGFR bei Wildtyp-Zelllinien (apparente IC50s-Werte von 480 nM bis 1,8 µM gegen Phospho-EGFR).

In vivo führte die orale Gabe von Osimertinib bei NSCLC-Xenotransplantaten und transgenen

Mausmodellen mit Lungentumoren zum Schrumpfen sowohl der Tumore mit EGFRm als auch der mit

T790M.

Das Risiko für eine durch TAGRISSO hervorgerufene Verlängerung des QTc-Intervalls wurde mit210 Patienten bewertet, die im Rahmen von AURA2 täglich 80 mg Osimertinib erhielten. Nach Gabeeiner Einzeldosis und im Steady state wurden anhand der Ergebnisse aus seriellen EKGs die Wirkungvon Osimertinib auf das QTc-Intervall bewertet. Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische

Analyse prognostizierte bei 80 mg eine arzneistoffinduzierte Verlängerung des QTc-Intervalls von14 ms mit einer Obergrenze von 16 ms (90%-KI).

Adjuvante Behandlung des EGFR-mutationspositiven NSCLC, mit oder ohne vorhergehende adjuvante

Chemotherapie - ADAURA

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (ADAURA) wurden die

Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit EGFR-mutationspositivem (Ex19del oder L858R) NSCLC gezeigt, bei denen zuvor eine vollständige

Tumorresektion mit oder ohne adjuvante Chemotherapie durchgeführt worden war.

Geeignete Patienten mit resektablen Tumoren der Stadien IB-IIIA (gemäß der American Joint

Commission on Cancer [AJCC] 7. Edition) mussten EGFR-Mutationen aufweisen (Ex19del oder

L858R), die durch einen Cobas-EGFR-Mutationstest nachgewiesen wurden, der prospektiv in einemzentralen Labor mittels einer durch Biopsie oder operativ gewonnenen Probe durchgeführt wurde.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 entweder auf TAGRISSO (n=339, 80 mg oral einmal täglich)oder auf Placebo (n=343) randomisiert, nachdem sie sich von der Operation und gegebenenfalls eineradjuvanten Standardchemotherapie erholt hatten. Patienten, die keine adjuvante Chemotherapieerhalten hatten, wurden innerhalb von 10 Wochen randomisiert und Patienten, die eine adjuvante

Chemotherapie erhalten hatten, innerhalb von 26 Wochen nach der Operation. Die Randomisierungwurde nach EGFR-Mutationstyp (Ex19del oder L858R), ethnischer Zugehörigkeit (asiatisch odernichtasiatisch) und Krankheitsstadium auf Grundlage der pTNM-Klassifikation (pathological tumor-node-metastasis, pTNM) (IB oder II oder IIIA) gemäß AJCC Version 7 stratifiziert. Die Therapiewurde bis zum Auftreten eines Rezidivs, inakzeptabler Toxizität oder 3 Jahre lang gegeben.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war in der Population mit den Stadien II-IIIA das krankheitsfreie

Überleben (disease-free survival, DFS) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt. DFS gemäß

Beurteilung durch den Prüfarzt in der Population mit den Stadien IB-IIIA (Gesamtpopulation) war einzusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt. Weitere zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte schlossen die DFS-

Rate, das Gesamtüberleben (overall survival, OS), die OS-Rate und die Zeit bis zur Verschlechterungder gesundheitsbezogenen Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL) anhand des

Fragebogens SF-36 ein.

Die Gesamtpopulation der Studie wies zur Baseline die folgenden demografischen undkrankheitsbezogenen Eigenschaften auf: medianes Alter 63 Jahre (Spanne 30-86 Jahre), ≥75 Jahre(11 %), Frauen (70 %), Asiaten (64 %), nie geraucht (72 %), World Health Organization(WHO)-

Performance-Status von 0 (64 %) oder 1 (36 %), Stadium IB (31 %), Stadium II (34 %) und IIIA(35 %). Im Hinblick auf den EGFR-Mutationsstatus handelte es sich bei 55 % um Exon-19-Deletionenund bei 45 % um Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen; 9 Patienten (1 %) hatten gleichzeitig aucheine de novo T790M-Mutation. Die Mehrheit (60 %) der Patienten erhielt vor der Randomisierungeine adjuvante Chemotherapie (26 % IB; 71 % IIA; 73 % IIB; 80 % IIIA). Zum Zeitpunkt der

DFS-Analyse wurden noch 205 (61 %) der Patienten behandelt. Von den 73 (11 %) Patienten, die die

Möglichkeit hatten, die 3-jährige Behandlungsdauer abzuschließen, waren 40 (12 %) im Osimertinib-

Arm und 33 (10 %) im Placebo-Arm.

Bei 37 Patienten kam es unter TAGRISSO zu einem Rezidiv. Am häufigsten trat ein Rezidiv in der

Lunge (19 Patienten), in den Lymphknoten (10 Patienten) und im zentralen Nervensystem (ZNS)(5 Patienten) auf. Bei 157 Patienten kam es unter Placebo zu einem Rezidiv. Die am häufigstenangegebenen Stellen waren: Lunge (61 Patienten), Lymphknoten (48 Patienten) und ZNS(34 Patienten).

Die ADAURA-Studie zeigte in der Population mit den Stadien II-IIIA für mit TAGRISSO behandelte

Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktionfür das Risiko eines Rezidivs oder Tod. Ähnliche Ergebnisse wurden in der Population mit den

Stadien IB-IIIA beobachtet.

Die Wirksamkeitsergebnisse aus ADAURA gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt sind in Tabelle 3zusammengefasst.

Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse aus ADAURA gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt

Stadium-II-IIIA-Population Stadium-IB-IIIA-Population

TAGRISSO Placebo TAGRISSO Placebo

Wirksamkeitsparameter(N=233) (N=237) (N=339) (N=343)

Krankheitsfreies Überleben

Anzahl Ereignisse (%) 26 (11) 130 (55) 37 (11) 159 (46)

Rezidive (%) 26 (11) 129 (54) 37 (11) 157 (46)

Todesfälle (%) 0 1 (0,4) 0 2 (0,6)

Median DFS, Monate

NC (38,8; NC) 19,6 (16,6; 24,5) NC (NC; NC) 27,5 (22,0; 35,0)(95%-KI)

HR (99,06%-KI);0,17 (0,11; 0,26); <0,0001a 0,20 (0,14; 0,30); <0,0001bp-Wert

DFS-Rate nach97 (94; 99) 61 (54; 67) 97 (95; 99) 69 (63; 73)12 Monaten (%) (95%-KI)

DFS-Rate nach90 (84; 93) 44 (37; 51) 89 (85; 92) 52 (46; 58)24 Monaten (%) (95%-KI)

DFS-Rate nach36 Monaten (%) (95%- 78 (65; 87) 28 (19; 38) 79 (69; 86) 40 (32; 48)

KI)c, d

HR=Hazard Ratio; KI=Konfidenzintervall; NC=nicht berechenbar (Not Calculable)

DFS-Ergebnisse basieren auf der Beurteilung durch den Prüfarzt.

Eine HR < 1 ist zugunsten von TAGRISSO.

Mediane Dauer des Follow-up für DFS: 22,1 Monate bei Patienten unter TAGRISSO, 14,9 Monate für Patienten,die Placebo erhielten (Stadium-II-IIIA-Population) und 16,6 Monate für Patienten, die Placebo erhielten(Stadium-IB-IIIA-Population).

DFS-Ergebnisse beruhen auf der Primäranalyse (17. Januar 2020).a Adjustiert für eine Interimsanalyse (33 % Datenreife) war ein p-Wert < 0,0094 für eine statistische Signifikanzerforderlich.b Adjustiert für eine Interimsanalyse (29 % Datenreife) war ein p-Wert < 0,0088 für eine statistische Signifikanzerforderlich.c Die Anzahl der Patienten unter Risiko nach 36 Monaten betrug 18 Patienten im TAGRISSO-Arm und9 Patienten im Placebo-Arm (Stadium-II-IIIA-Population).d Die Anzahl der Patienten unter Risiko nach 36 Monaten betrug 27 Patienten im TAGRISSO-Arm und20 Patienten im Placebo-Arm (Stadium-IB-IIIA-Population).

Die finale OS-Analyse (Datenschnitt [data cut-off, DCO]: 27. Januar 2023) zeigte eine statistischsignifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die mit TAGRISSO behandelt wurden, im Vergleichzu Placebo. Dies gilt sowohl für die Population mit den Stadien II-IIIA (100 OS-Ereignisse [21 %

Datenreife]; HR=0,49; 95,03%-KI: 0,33; 0,73; p-Wert=0,0004) als auch für die Gesamtpopulation(Stadien IB-IIIA; 124 OS-Ereignisse [18 % Datenreife]; HR=0,49; 95,03%-KI: 0,34; 0,70; p-

Wert < 0,0001). Bei beiden Populationen wurde das mediane OS in keinem der beiden

Behandlungsarme erreicht, und die 95%-KI waren nicht berechenbar. Die mediane

Nachbeobachtungszeit für das OS bei allen Patienten betrug im TAGRISSO-Arm 59,9 Monate(Population mit den Stadien II-IIIA) und 60,4 Monate (Population mit den Stadien IB-IIIA) sowie im

Placebo-Arm 56,2 Monate (Population mit den Stadien II-IIIA) und 59,4 Monate (Population mit den

Stadien IB-IIIA).

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des krankheitsfreien Überlebens bei Patienten mit Stadium

II-IIIA gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt

TAGRISSO (N=233)

Median NC

Placebo (N=237)

Median 19,6 Monate

Hazard Ratio = 0,1799,06%-KI (0,11; 0,26)p-Wert <0,0001

TAGRISSO

Placebo

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl unter Risiko

TAGRISSO

Placebo+ zensierte Patienten.

D ie Zahlen unten in der Abbildung stehen für Patienten mit bestehendem Risiko.

NC = Not Calculable (nicht berechenbar).

Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien Überlebens

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Kurve des krankheitsfreien Überlebens bei Patienten mit Stadium

IB-IIIA (Gesamtpopulation) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt

TAGRISSO (N=339)

Median NC

Placebo (N=343)

Median 27,5 Monate

Hazard Ratio = 0,2099,12%-KI (0,14; 0,30)p-Wert <0,0001

TAGRISSO

Placebo

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl unter Risiko

TAGRISSO

Placebo+ zensierte Patienten.

D ie Zahlen unten in der Abbildung stehen für Patienten mit bestehendem Risiko.

N C = Not Calculable (nicht berechenbar).

Der DFS-Vorteil für TAGRISSO im Vergleich zu Placebo war bei allen untersuchten vordefinierten

Subgruppen konsistent, einschließlich ethnische Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht und EGFR-

Mutationstyp (Exon-19-Deletion oder L858R).

Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien Überlebens

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens bei Patienten mit Stadium II-IIIA

Hazard Ratio = 0,4995,03%-KI (0,33; 0,73)p-Wert 0,0004

TAGRISSO

Placebo

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl unter Risiko

TAGRISSO

Placebo+ zensierte Patienten.

Die Zahlen unten in der Abbildung stehen für Patienten mit bestehendem Risiko.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 4. Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens bei Patienten mit Stadium IB-IIIA(Gesamtpopulation)

Hazard Ratio = 0,4995,03%-KI (0,34; 0,70)p-Wert <0,0001

TAGRISSO

Placebo

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl unter Risiko

TAGRISSO

Placebo+ zensierte Patienten.

Die Zahlen unten in der Abbildung stehen für Patienten mit bestehendem Risiko.

Eine exploratorische Analyse des ZNS-DFS (Zeit bis zum ZNS-Rezidiv oder Tod) zeigte für die

Gesamtpopulation (Stadium IB-IIIA) für Patienten unter TAGRISSO im Vergleich zu Placebo eine

HR von 0,18 (95%-KI: 0,10; 0,33; p <0,0001).

Ergebnisse aus Patientenbefragungen (Patient-reported outcomes)

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL) wurde in ADAURA anhand des Fragebogens Short

Form (36) Health Survey Version 2 (SF-36v2) ermittelt. Der SF-36v2 wurde nach 12 Wochen, nach24 Wochen und danach alle 24 Wochen, jeweils gerechnet vom Randomisierungsdatum bis zum Endeoder Abbruch der Behandlung, erhoben. Insgesamt blieb die HRQL in beiden Armen bis zu30 Monate erhalten, wobei es bei mindestens 70 % der Patienten in der Population mit Stadium II-IIIAnicht zu einer klinisch bedeutsamen Verschlechterung oder Tod in den Komponenten zur körperlichen

Gesundheit des SF-36 (70 % vs. 76 % für TAGRISSO vs. Placebo) oder den Komponenten zurpsychischen Gesundheit des SF-36 (70 % vs. 71 % für TAGRISSO vs. Placebo) kam.

Lokal fortgeschrittenes, inoperables EGFR-mutationspositives NSCLC - LAURA

Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO für die Behandlung von Patienten mit EGFR-mutationspositivem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC, bei denen es während oder nacheiner definitiven platinhaltigen Radiochemotherapie nicht zu einer Krankheitsprogression gekommenwar, wurden in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (LAURA)untersucht. Die Patienten erhielten eine simultane Radiochemotherapie (concurrent chemoradiationtherapy, CCRT) oder eine sequentielle Radiochemotherapie (sequential chemoradiation therapy,

SCRT), wobei mindestens 2 Zyklen oder 5 wöchentliche Dosen einer platinhaltigen Chemotherapiesowie eine Gesamtstrahlendosis von 60 Gy ± 10 % (54 Gy bis 66 Gy) ≤ 6 Wochen vor der

Randomisierung abgeschlossen sein mussten. Tumorgewebeproben der Patienten mussten eine EGFR-

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Mutation als Exon-19-Deletion oder Exon-21-Mutation L858R aufweisen. Die Testung fand im Laborvor Ort oder im Zentrallabor mittels eines zertifizierten/zugelassenen Tests statt.

Die Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten entweder TAGRISSO 80 mg oral einmaltäglich (n=143) oder Placebo (n=73). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorhergehender

Radiochemotherapie-Strategie (CCRT vs. SCRT), Tumorstadium vor der Radiochemotherapie (IIIAvs. IIIB/IIIC) und nach der China-Kohorte. Die Patienten erhielten die Studientherapie bis zu einer

Unverträglichkeit der Behandlung oder einer bestätigten Krankheitsprogression. Ein Cross-over von

Placebo zu TAGRISSO war bei Krankheitsprogression erlaubt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß verblindeterunabhängiger zentraler Bewertung (Blinded Independent Central Review, BICR). Weitere

Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten OS und ZNS-PFS gemäß neuroradiologischer BICR-

Beurteilung.

Die Gesamtpopulation der Studie wies bei der Baseline die folgenden demografischen und

Krankheitseigenschaften auf: medianes Alter 63 Jahre (Spanne: 36-84 Jahre), ≥ 75 Jahre (13 %),

Frauen (61 %), Asiaten (82 %), Weiße (14 %), nie geraucht (70 %). Der WHO-Performance-Statusbei der Baseline war 0 (51 %) oder 1 (49 %); 35 % der Patienten wiesen NSCLC-Stadium IIIA auf,49 % der Patienten Stadium IIIB und 16 % der Patienten Stadium IIIC. Im Hinblick auf den EGFR-

Mutationsstatus handelte es sich bei 54 % um Exon-19-Deletionen und bei 45 % um Exon-21-L858R-

Mutationen. Vor der Randomisierung erhielten 89 % der Patienten eine CCRT und 11 % der Patienteneine SCRT. Alle Patienten erhielten eine platinhaltige Chemotherapie (55 % eine carboplatinhaltige

Chemotherapie und 44 % eine cisplatinhaltige Chemotherapie). Die mediane Gesamtstrahlendosisbetrug für Patienten in beiden Armen 60 Gy.

Die Behandlung mit TAGRISSO nach einer platinhaltigen Radiochemotherapie führte zu einerstatistisch signifikanten Verbesserung des PFS im Vergleich zu Placebo (56 % Datenreife; HR = 0,16;95%-KI: 0,10; 0,24; p < 0,001, Median 39,1 Monate bzw. 5,6 Monate).

Gemäß Protokoll wurden bei allen Patienten Magnetresonanztomografie(MRT)-Hirnscans bei der

Baseline durchgeführt, und bei allen Patienten außer einem waren MRT-Hirnscans während der

Behandlung geplant. Im TAGRISSO-Arm wies laut neuroradiologischer Beurteilung ein geringerer

Anteil der Patienten neue ZNS-Läsionen auf als im Placebo-Arm (17/143 [12 %] bzw. 26/73 [36 %]).

Zum Zeitpunkt der OS-Interimsanalyse (DCO: 05. Januar 2024) wurde keine statistische Signifikanzerreicht. Fünfzig von 62 Patienten (80,6 %) im Placebo-Arm wurden nach der BICR-bestätigten

Krankheitsprogression mit TAGRISSO behandelt.

Die Wirksamkeitsergebnisse aus LAURA sind in Tabelle 4 zusammengefasst und die Kaplan-Meier-

Kurve für PFS ist in Abbildung 5 dargestellt.

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse aus LAURA

TAGRISSO Placebo

Wirksamkeitsparameter(N=143) (N=73)

Progressionsfreies Überlebena

Anzahl Ereignisse (%) 57 (40) 63 (86)

Median PFS, Monate (95%-KI) 39,1 (31,5; NC) 5,6 (3,7; 7,4)

HR (95%-KI); p-Wert 0,16 (0,10; 0,24); p < 0,001

TAGRISSO Placebo

Wirksamkeitsparameter(N=143) (N=73)

Gesamtüberleben

Anzahl Todesfälle (%) 28 (20) 15 (21)

Median OS, Monate (95%-KI) 54,0 (46,5; NC) NC (42,1; NC)

HR (95%-KI); p-Wert 0,81 (0,42; 1,56); p = 0,530a

HR=Hazard Ratio, KI=Konfidenzintervall, NC=nicht berechenbar (Not Calculable)

PFS-Ergebnisse gemäß BICR.

Mediane Dauer des Follow-up für PFS betrug bei allen Patienten 22,0 Monate im TAGRISSO-Arm und5,6 Monate im Placebo-Arm.a Adjustiert für eine Interimsanalyse (20 % Datenreife) war ein p-Wert < 0,000036 für eine statistische

Signifikanz erforderlich.

Abbildung 5. Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens gemäß BICR in LAURA

TAGRISSO (N=143)

Median 39,1 Monate

Placebo (N=73)

Median 5,6 Monate

Hazard Ratio = 0,1695%-KI (0,10; 0,24)p-Wert < 0,001

TAGRISSO

Placebo

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl unter Risiko

TAGRISSO

Placebo+ zensierte Patienten.

Die Zahlen unten in der Abbildung stehen für Patienten mit bestehendem Risiko.

Nicht vorbehandelte Patienten mit EGFR-mutationspositivem, lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem NSCLC

FLAURA - Monotherapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO bei der Behandlung von Patienten mit EGFR-mutationspositivem, lokal fortgeschrittenem, nicht für kurative Operation oder Strahlentherapiezugänglichem oder metastasiertem NSCLC, die zuvor keine systemische Therapie zur Behandlung desfortgeschrittenen Krankheitsstadiums erhalten hatten, wurde in einer randomisierten, doppelblinden,aktiv kontrollierten Studie (FLAURA) nachgewiesen. Tumorgewebeproben der Patienten mussten

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebenseine der beiden häufigen EGFR-Mutationen aufweisen, die bekanntermaßen mit einer EGFR-TKI-

Sensitivität einhergehen (Ex19del oder L858R). Die Testung fand im Labor vor Ort oder im

Zentrallabor statt.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 entweder auf TAGRISSO (n=279, 80 mg einmal täglich oral)oder den EGFR-TKI-Vergleichsarm randomisiert (n=277, 250 mg Gefitinib einmal täglich oral oder150 mg Erlotinib einmal täglich oral). Die Randomisierung wurde nach EGFR-Mutationstyp (Ex19deloder L858R) und nach ethnischer Zugehörigkeit (Asiaten, Nichtasiaten) stratifiziert. Die Patientenerhielten die Studientherapie bis zu einer Unverträglichkeit der Behandlung oder bis der Prüfarztbestimmte, dass der Patient nicht mehr länger klinisch profitierte. Patienten im EGFR-TKI-

Vergleichsarm konnten nach Krankheitsprogression auf unverblindetes TAGRISSO wechseln, soferndie Tumorproben den Nachweis einer T790M-Mutation erbrachten. Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt war das PFS gemäß Bewertung durch den Prüfarzt.

Die Gesamtpopulation der Studie wies bei der Baseline die folgenden demografischen und

Krankheitseigenschaften auf: medianes Alter 64 Jahre (Spanne: 26-93 Jahre), ≥ 75 Jahre (14 %),

Frauen (63 %), Weiße (36 %), Asiaten (62 %), nie geraucht (64 %). Alle Patienten wiesen einen

WHO-Performance-Status von 0 oder 1 (100 %) auf. 36 % der Patienten hatten Knochenmetastasen,35 % der Patienten hatten extrathorakale viszerale Metastasen und 21 % der Patienten hatten ZNS-

Metastasen (identifiziert durch Abgleich von Unterlagen zur ZNS-Läsionsstelle bei der Baseline,

Anamnese, und/oder vorherige Operationen und/oder vorherige Strahlentherapien bei ZNS-

Metastasen).

TAGRISSO zeigte eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFSgegenüber dem EGFR-TKI-Vergleichsarm (Median 18,9 bzw. 10,2 Monate, HR=0,46, 95%-KI: 0,37;0,57, p<0,0001). Die Wirksamkeitsergebnisse aus FLAURA gemäß Beurteilung durch den Prüfarztsind in Tabelle 5 zusammengefasst, Abbildung 6 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve für PFS. Die finale

Analyse des OS (58 % Datenreife) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung mit einer HR von0,799 (95,05%-KI: 0,641; 0,997) und eine klinisch relevante längere mediane Überlebenszeit bei

Patienten, die auf TAGRISSO randomisiert wurden, verglichen mit dem EGFR-TKI-Vergleichsarm(Tabelle 5 und Abbildung 7). Nach jeweils 12, 18, 24 und 36 Monaten lebten mehr Patienten unter

TAGRISSO (89 %, 81 %, 74 % bzw. 54 %) gegenüber Patienten im EGFR-TKI-Vergleichsarm (83 %,71 %, 59 % bzw. 44 %). Die Analyse der Endpunkte, die nach der Progression erhoben wurden,zeigte, dass der PFS-Vorteil über die nachfolgenden Therapielinien erhalten blieb.

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse aus FLAURA gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt

Wirksamkeitsparameter TAGRISSO EGFR-TKI-(N=279) Vergleichsarm(Gefitinib oder

Erlotinib)(N=277)

Progressionsfreies Überleben

Anzahl Ereignisse (62 % Datenreife) 136 (49) 206 (74)

Median PFS, Monate (95%-KI) 18,9 (15,2; 21,4) 10,2 (9,6; 11,1)

HR (95%-KI); p-Wert 0,46 (0,37; 0,57); p < 0,0001

Gesamtüberleben

Anzahl Todesfälle (58 % Datenreife) 155 (56) 166 (60)

Wirksamkeitsparameter TAGRISSO EGFR-TKI-(N=279) Vergleichsarm(Gefitinib oder

Erlotinib)(N=277)

Median OS, Monate (95%-KI) 38,6 (34,5; 41,8) 31,8 (26,6; 36,0)

HR (95,05%-KI); p-Wert 0,799 (0,641; 0,997); p = 0,0462a

Objektive Ansprechrate*b223 210

Anzahl Responder (n), Ansprechrate (95%-KI)80 % (75; 85) 76 % (70; 81)

Odds Ratio (95%-KI); p-Wert 1,3 (0,9; 1,9); p = 0,2421

Dauer des Ansprechens (DoR)*

Median DoR, Monate (95%-KI) 17,2 (13,8; 22,0) 8,5 (7,3; 9,8)

Zweites PFS nach Beginn der ersten nachfolgenden Therapie (PFS2)

Anzahl Patienten mit zweiter Progression (%) 73 (26) 106 (38)

Median PFS2, Monate (95%-KI) NC (23,7; NC) 20,0 (18,0; NC)

HR (95%-KI); p-Wert 0,58 (0,44; 0,78); p = 0,0004

Dauer von der Randomisierung bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder Tod (TFST)

Anzahl Patienten mit erster nachfolgender Therapie oder115 (41) 175 (63)

Tod (%)

Median TFST, Monate (95%-KI) 23,5 (22,0; NC) 13,8 (12,3; 15,7)

HR (95%-KI); p-Wert 0,51 (0,40; 0,64); p<0,0001

Dauer von der Randomisierung bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder Tod (TSST)

Anzahl Patienten mit zweiter nachfolgender Therapie oder75 (27) 110 (40)

Tod (%)

Median TSST, Monate (95%-KI) NC (NC; NC) 25,9 (20,0; NC)

HR (95%-KI); p-Wert 0,60 (0,45; 0,80); p = 0,0005

HR=Hazard Ratio, KI=Konfidenzintervall, NC=nicht berechenbar (Not Calculable)

PFS-, ORR-, DoR- und PFS2-Ergebnisse basieren auf RECIST-Beurteilung durch den Prüfarzt.

*Basierend auf unbestätigtem Ansprechen.

Mediane Dauer des Follow-up: 15,0 Monate bei Patienten unter TAGRISSO und 9,7 Monate bei Patienten im

EGFR-TKI-Vergleichsarm.

Mediane Dauer des Follow-up für Überleben: 35,8 Monate bei Patienten unter TAGRISSO und 27,0 Monate bei

Patienten im EGFR-TKI-Vergleichsarm.

PFS-, ORR-, DoR-, PFS2-, TFST- und TSST-Ergebnisse beruhen auf dem DCO 12. Juni 2017. OS-Ergebnisseberuhen auf dem DCO 25. Juni 2019.

Eine HR < 1 ist zugunsten von TAGRISSO, eine Odds Ratio >1 ist zugunsten von TAGRISSO.a Adjustiert für eine Interimsanalyse (25 % Datenreife) war ein p-Wert < 0,0495 für eine statistische Signifikanzerforderlich.b ORR-Ergebnisse gemäß BICR waren konsistent mit Ergebnissen der Beurteilung durch den Prüfarzt. ORRmittels BICR-Beurteilung betrug 78 % (95%-KI: 73; 83) unter TAGRISSO und 70 % (95%-KI: 65; 76) im

EGFR-TKI-Vergleichsarm.

Abbildung 6. Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens gemäß Beurteilungdurch den Prüfarzt in FLAURA

TAGRISSO (N=279)

Median 18,9 Monate

SoC (N=277)

Median 10,2 Monate

Hazard Ratio = 0,4695%-KI (0,37; 0,57)p-Wert <0,0001

TAGRISSO

SoC = Standardtherapie (Standard of care)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl unter Risiko

TAGRISSO

SoC+ zensierte Patienten.

Die Zahlen unten in der Abbildung stehen für Patienten mit bestehendem Risiko.

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens

Abbildung 7. Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens in FLAURA

TAGRISSO (N=279)

Median 38,6 Monate

SoC (N=277)

Median 31,8 Monate

Hazard Ratio = 0,79995,05%-KI (0,641; 0,997)p-Wert 0,0462

TAGRISSO

SoC = Standardtherapie (Standard of Care)

Anzahl unter Risiko Zeit ab Randomisierung (Monate)

TAGRISSO

SoC+ zensierte Patienten.

Die Zahlen unten in der Abbildung stehen für Patienten mit bestehendem Risiko.

Der Nutzen in Bezug auf das PFS unter TAGRISSO im Vergleich zum EGFR-TKI-Vergleichsarm warbei allen untersuchten vordefinierten Subgruppen konsistent, einschließlich ethnischer Zugehörigkeit,

Alter, Geschlecht, Raucheranamnese, Status in Bezug auf ZNS-Metastasen bei Studienbeginn und

EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletion oder L858R).

Patienten mit ZNS-Metastasen, die für mindestens zwei Wochen nach Abschluss der definitiven

Therapie und Steroidbehandlung keine Steroide benötigten und einen stabilen neurologischen Statusaufwiesen, konnten in die FLAURA-Studie aufgenommen werden. Bei 200 von 556 Patienten war beider Baseline ein Hirnscan verfügbar. Eine verblindete unabhängige zentrale Bewertung (Blinded

Independent Central Review, BICR) der Scans ergab eine Subgruppe von 128/556 Patienten (23 %)mit ZNS-Metastasen. Die Daten sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die Bewertung der Wirksamkeitim ZNS gemäß RECIST v1.1 in FLAURA zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des ZNS-

PFS (HR=0,48, 95%-KI: 0,26; 0,86; p=0,014).

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Tabelle 6. Wirksamkeit im ZNS gemäß BICR bei Patienten mit nachgewiesenen ZNS-

Metastasen mittels eines Hirnscans bei der Baseline in FLAURA

Wirksamkeitsparameter TAGRISSO EGFR-TKI-Vergleichsarm

N=61 (Gefitinib oder Erlotinib)

N=67

ZNS-progressionsfreies Überlebena

Anzahl Ereignisse (%) 18 (30) 30 (45)

Median ZNS-PFS, Monate (95%-KI) NC (16,5; NC) 13,9 (8,3; NC)

HR (95%-KI); p-Wert 0,48 (0,26; 0,86); p = 0,014

Ohne Progression im ZNS undüberlebend nach 6 Monaten (%) 87 (74; 94) 71 (57; 81)(95%-KI)

Ohne Progression im ZNS undüberlebend nach 12 Monaten (%) 77 (62; 86) 56 (42; 68)(95%-KI)

HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, NC = nicht berechenbar (Not Calculable)

Eine HR < 1 ist zugunsten von TAGRISSO, eine Odds Ratio >1 ist zugunsten von TAGRISSO.a ZNS-PFS bestimmt gemäß RECIST v1.1 durch ZNS-BICR (messbare und nicht messbare ZNS-Läsionen beider Baseline durch BICR), n=61 für TAGRISSO und n=67 für EGFR-TKI-Vergleichsarm; unbestätigtes

Ansprechen.

In FLAURA wurde eine vordefinierte PFS-Subgruppenanalyse auf der Grundlage des Status der ZNS-

Metastasen (identifiziert durch Abgleich von Unterlagen zur ZNS-Läsionsstelle bei der Baseline,

Anamnese, und/oder vorherige Operationen und/oder vorherige Strahlentherapien bei ZNS-

Metastasen) beim Eintritt in die Studie durchgeführt. Die Ergebnisse finden sich in Abbildung 8.

Patienten im TAGRISSO-Arm zeigten unabhängig vom ZNS-Läsionsstatus beim Eintritt in die Studieeinen überlegenen Nutzen in Bezug auf die Wirksamkeit im Vergleich zu Patienten im EGFR-TKI-

Vergleichsarm. Im TAGRISSO-Arm hatten weniger Patienten neue ZNS-Läsionen verglichen mitdem EGFR-TKI-Vergleichsarm (TAGRISSO 11/279 [3,9 %] im Vergleich zu EGFR-TKI-

Vergleichsarm 34/277 [12,3 %]). In der Subgruppe von Patienten ohne ZNS-Läsionen bei der Baselinekam es im TAGRISSO-Arm zu einer geringeren Anzahl neuer ZNS-Läsionen als im EGFR-TKI-

Vergleichsarm (7/226 [3,1 %] bzw. 15/214 [7,0 %]).

Abbildung 8. Gesamt-PFS gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt nach ZNS-Metastasen-Statusbeim Eintritt in die Studie; Kaplan-Meier-Kurve (Full Analysis Set) in FLAURA

ZNS-Metastasen = Nein ZNS-Metastasen = Ja

TAGRISSO (N=226) TAGRISSO (N=53)

Median 19,1 Monate Median 15,2 Monate

SoC (N=214) SoC (N=63)

Median 10,9 Monate Median 9,6 Monate

Hazard Ratio = 0,46 Hazard Ratio = 0,4795%-KI (0,36; 0,59) 95%-KI (0,30; 0,74)p-Wert <0,0001 p-Wert 0,00091. ZNS-Metastasen bei Eintritt = Nein: TAGRISSO2. ZNS-Metastasen bei Eintritt = Nein: SoC3. ZNS-Metastasen bei Eintritt = Ja: TAGRISSO4. ZNS-Metastasen bei Eintritt = Ja: SoC

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl unter Risiko1.

2.3.

4.

+ zensierte Patienten.

Die Zahlen unten in der Abbildung stehen für Patienten mit bestehendem Risiko.

Ergebnisse aus Patientenbefragungen (Patient-reported outcomes)

Patientenberichte zu Symptomen und zur HRQL wurden elektronisch mittels EORTC QLQ-C30 unddessen Lungenkrebsmodul (EORTC QLQ-LC13) erhoben. Der LC13 wurde in den ersten 6 Wocheneinmal wöchentlich und anschließend alle 3 Wochen sowohl vor als auch nach der

Krankheitsprogression ausgegeben. Der C30 wurde alle 6 Wochen sowohl vor als auch nach der

Progression erhoben. Bei der Baseline wurden keine Unterschiede in Bezug auf Patientenberichte zu

Symptomen, Funktionsfähigkeit oder HRQL zwischen dem TAGRISSO- und dem EGFR-TKI-

Vergleichsarm (Gefitinib oder Erlotinib) festgestellt. Die Rücklaufquote war in den ersten 9 Monateninsgesamt hoch (≥ 70 %) und ähnlich in beiden Armen.

Von der Baseline bis Monat 9 erhobene Daten zeigten ähnliche Verbesserungen in der TAGRISSO-und EGFR-TKI-Vergleichsgruppe in Bezug auf die fünf vordefinierten primären PRO-Symptome(Husten, Dyspnoe, Schmerzen in der Brust, Fatigue und Appetitverlust), wobei die Verbesserung des

Hustens den festgelegten klinisch relevanten Grenzwert erreichte. Bis Monat 9 wurden keine klinischbedeutsamen Unterschiede (d. h. eine Differenz von ≥ 10 Punkten) in Bezug auf Patienten-berichtete

Symptome zwischen TAGRISSO und der EGFR-TKI-Vergleichsgruppe festgestellt.

Beide Gruppen berichteten über ähnliche Verbesserungen in den meisten Kategorien für die

Funktionsfähigkeit und den allgemeinen Gesundheitsstatus/HRQL. Dies kann als Hinweis auf eine

Verbesserung des Gesundheitszustands der Patienten insgesamt gewertet werden. Bis Monat 9 wurdein Bezug auf die Funktionsfähigkeit oder HRQL kein klinisch bedeutsamer Unterschied zwischen der

TAGRISSO- und der EGFR-TKI-Vergleichsgruppe festgestellt.

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens

FLAURA2 - Kombinationstherapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger

Chemotherapie für die Behandlung von Patienten mit EGFR-mutationspositivem, lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die zuvor keine systemische Therapie zur Behandlungdes fortgeschrittenen Krankheitsstadiums erhalten hatten, wurde in einer randomisierten, offenen,aktiv kontrollierten Studie (FLAURA2) nachgewiesen. Tumorgewebeproben der Patienten mussteneine der beiden häufigen EGFR-Mutationen aufweisen, die bekanntermaßen mit einer EGFR-TKI-

Sensitivität einhergehen (Ex19del oder L858R). Die Testung fand im Labor vor Ort oder im

Zentrallabor statt.

Die Patienten wurden auf einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1):

* TAGRISSO (80 mg) oral einmal täglich mit Pemetrexed (500 mg/m2) sowie nach Maßgabe des

Prüfarztes entweder Cisplatin (75 mg/m2) oder Carboplatin (AUC5) intravenös an Tag 1 jedes21-tägigen Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von TAGRISSO (80 mg) oral einmal täglich und

Pemetrexed (500 mg/m2) intravenös alle 3 Wochen (n = 279)

* TAGRISSO (80 mg) oral einmal täglich (n = 278)

Die Randomisierung wurde nach ethnischer Zugehörigkeit (Chinesen/Asiaten, Nichtchinesen/Asiatenoder Nichtasiaten), WHO-Performance-Status (0 oder 1) und nach der Methode zur

Gewebeuntersuchung (zentral oder lokal) stratifiziert. Die Patienten erhielten die Studientherapie biszu einer Unverträglichkeit der Behandlung oder bis der Prüfarzt bestimmte, dass kein klinischer

Nutzen mehr für den Patienten vorhanden war.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das PFS, beurteilt vom Prüfarzt gemäß RECIST 1.1. Derwichtigste sekundäre Endpunkt war das OS.

Die Gesamtpopulation der Studie wies bei der Baseline die folgenden demografischen undkrankheitsbezogenen Eigenschaften auf: medianes Alter 61 Jahre (Spanne 26-85 Jahre), ≥ 75 Jahre(8 %), Frauen (61 %), Asiaten (64 %), Weiße (28 %), nie geraucht (66 %). WHO-Performance-Statusbei der Baseline war 0 (37 %) oder 1 (63 %); 98,7 % hatten vorwiegend eine Adenokarzinom-

Histologie. Von den Patienten mit metastasierter Erkrankung hatten 49 % Knochenmetastasen, 53 %hatten extrathorakale Metastasen und 20 % hatten Lebermetastasen. Einundvierzig Prozent (41 %) der

Patienten hatten ZNS-Metastasen (identifiziert durch den Prüfarzt basierend auf der ZNS-Läsionsstellebei der Baseline, Anamnese und/oder vorheriger Operation und/oder vorheriger Strahlentherapie bei

ZNS-Metastasen). Im Hinblick auf den EGFR-Mutationsstatus des Tumors bei der Randomisierunghandelte es sich bei 60,5 % um Exon-19-Deletionen und bei 38,2 % um Exon-21-L858R-

Substitutionsmutationen; 0,7 % der Patienten hatten Tumoren mit sowohl Exon-19-Deletionen alsauch Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen.

TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie zeigte eine statistischsignifikante Verbesserung des PFS gegenüber der TAGRISSO-Monotherapie. Der PFS-Vorteil warüber alle analysierten Subgruppen konsistent. Zum Zeitpunkt der zweiten OS-Interimsanalyse (DCO:

08. Januar 2024) wurde keine statistische Signifikanz erreicht.

Die Wirksamkeitsergebnisse aus FLAURA2 gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt sind in Tabelle 7zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS ist in Abbildung 9 gezeigt und die Kaplan-

Meier-Kurve für das OS ist in Abbildung 10 dargestellt.

Tabelle 7. Wirksamkeitsergebnisse aus FLAURA2 gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt

TAGRISSO mit

Pemetrexed und TAGRISSO

Wirksamkeitsparameterplatinhaltiger (N=278)

Chemotherapie (N=279)

Progressionsfreies Überleben

Anzahl Ereignisse (%) 120 (43) 166 (60)

Median PFS, Monate (95%-KI)a 25,5 (24,7; NC) 16,7 (14,1; 21,3)

HR (95%-KI); p-Wert 0,62 (0,49; 0,79); p < 0,0001

Gesamtüberleben

Anzahl Todesfälle (%) 100 (36) 126 (45)

Median OS, Monate (95%-KI) NC (38,0; NC) 36,7 (33,2; NC)

HR (95%-KI); p-Wert 0,75 (0,57; 0,97); p=0,0280b

HR=Hazard Ratio, KI=Konfidenzintervall, NC=nicht berechenbar (Not Calculable)

PFS-Ergebnisse basieren auf der RECIST-Beurteilung durch den Prüfarzt.

Mediane Dauer des Follow-up für PFS betrug bei allen Patienten 19,5 Monate im Arm TAGRISSO in Kombination mit

Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie und 16,5 Monate im TAGRISSO-Monotherapie-Arm.

PFS-Ergebnisse beruhen auf dem DCO 03. April 2023 (51 % Datenreife). OS-Ergebnisse beruhen auf dem DCO 8. Januar2024 (41 % Datenreife).a PFS-Ergebnisse gemäß BICR waren konsistent mit Ergebnissen der Beurteilung durch den Prüfarzt.b Basierend auf der zweiten Interimsanalyse (41 % Datenreife) war ein p-Wert < 0,000001 für eine statistische Signifikanzerforderlich.

Abbildung 9. Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens gemäß Beurteilung des

Prüfarztes in FLAURA2

TAGRISSO + Chemo (N=279)

Median 25,5 Monate

TAGRISSO (N=278)

Median 16,7 Monate

Hazard Ratio = 0,6295%-KI (0,49; 0,79)p-Wert < 0,0001

TAGRISSO + Chemo

TAGRISSO

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl unter Risiko

TAGRISSO + Chemo

TAGRISSO+ zensierte Patienten.

Chemo = Pemetrexed und platinhaltige Chemotherapie.

Die Zahlen unten in der Abbildung stehen für Patienten mit bestehendem Risiko.

Abbildung 10. Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens in FLAURA2

TAGRISSO + Chemo (N=279)

Median NC

TAGRISSO (N=278)

Median 36,7 Monate

Hazard Ratio = 0,7595%-KI (0,57; 0,97)

TAGRISSO + Chemo

TAGRISSO p-Wert 0,0280

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl unter Risiko

TAGRISSO + Chemo

TAGRISSO+ zensierte Patienten.

Chemo = Pemetrexed und platinhaltige Chemotherapie.

Die Zahlen unten in der Abbildung stehen für Patienten mit bestehendem Risiko.

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Daten zur Wirksamkeit in Bezug auf ZNS-Metastasen in der FLAURA2-Studie

Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen, die keine Steroide benötigten und für mindestenszwei Wochen nach Abschluss der definitiven Therapie und Steroidbehandlung einen stabilenneurologischen Status aufwiesen, konnten in die FLAURA2-Studie aufgenommen werden. Bei allen

Patienten war bei der Baseline ein Hirnscan verfügbar. Die BICR-Beurteilung der Scans gemäßmodifiziertem RECIST ergab eine Subgruppe von 222/557 (40 %) Patienten mit messbaren und/odernicht messbaren ZNS-Läsionen (cFAS-Subgruppe) sowie eine weitere Subgruppe von 78/557 (14 %)

Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen (cEFR-Subgruppe). Basierend auf einer exploratorischen

Analyse betrug die ZNS-Ansprechrate in beiden Behandlungsarmen > 65 %, wobei die vollständige

Ansprechrate im Arm TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapiehöher war (59,3 % der Patienten) als im TAGRISSO-Monotherapie-Arm (43,3 % der Patienten). Diemediane DoR wurde im Arm TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger

Chemotherapie nicht erreicht und betrug im TAGRISSO-Monotherapie-Arm 26,2 Monate. In dercEFR-Subgruppe hatten 47,5 % der Patienten im Arm TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexedund platinhaltiger Chemotherapie ein vollständiges ZNS-Ansprechen im Vergleich zu 15,8 % der

Patienten im TAGRISSO-Monotherapie-Arm.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO für die Behandlung von Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem T790M-NSCLC mit Krankheitsprogression während oder nacheiner EGFR-TKI-Therapie wurde in einer randomisierten, unverblindeten, aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (AURA3) nachgewiesen. Alle Patienten mussten ein EGFR-T790M-mutationspositives

NSCLC aufweisen, das vor der Randomisierung mittels des Cobas-EGFR-Mutationstests in einem

Zentrallabor nachgewiesen wurde. Der T790M-Mutationsstatus wurde ebenfalls unter Verwendungvon ctDNA bestimmt, die während des Screenings aus einer Plasmaprobe gewonnen wurde. Derprimäre Wirksamkeitsendpunkt war das PFS gemäß Bewertung durch den Prüfarzt. Weitere

Wirksamkeitsendpunkte waren ORR, DoR und OS gemäß Bewertung durch den Prüfarzt.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 (TAGRISSO: platinhaltige Kombinationschemotherapie) aufeine Behandlung mit TAGRISSO (n=279) oder mit einer platinhaltigen Kombinationschemotherapie(n=140) randomisiert. Die Randomisierung wurde nach ethnischer Zugehörigkeit (Asiaten,

Nichtasiaten) stratifiziert. Die Patienten im TAGRISSO-Arm erhielten 80 mg TAGRISSO einmaltäglich oral bis zu einer Unverträglichkeit der Behandlung oder bis der Prüfarzt bestimmte, dass keinklinischer Nutzen mehr für den Patienten vorhanden war. Die Chemotherapie bestand aus 500 mg/m2

Pemetrexed mit Carboplatin AUC5 oder 500 mg/m2 Pemetrexed mit Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1jedes 21-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen. Patienten ohne Krankheitsprogression nach vier Zyklender platinhaltigen Chemotherapie konnten eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed bekommen(500 mg/m2 Pemetrexed an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus). Probanden im Chemotherapie-Arm mitobjektiver radiologischer Krankheitsprogression (Beurteilung durch den Prüfarzt sowie Bestätigungdurch eine unabhängige zentrale Bildgebungsprüfung) erhielten die Möglichkeit, eine Therapie mit

TAGRISSO zu beginnen.

Die Gesamtpopulation der Studie wies bei der Baseline die folgenden demografischen und

Krankheitseigenschaften auf: mittleres Alter 62 Jahre, ≥75 Jahre (15 %), Frauen (64 %), Weiße(32 %), Asiaten (65 %), nie geraucht (68 %), WHO-Performance-Status 0 oder 1 (100 %). 54 % der

Patienten hatten extrathorakale viszerale Metastasen, einschließlich 34 % mit ZNS-Metastasen(identifiziert durch Abgleich von Unterlagen zur ZNS-Läsionsstelle bei der Baseline, Anamnese,und/oder vorherige Operationen und/oder vorherige Strahlentherapien bei ZNS-Metastasen) und 23 %mit Lebermetastasen. 42 % der Patienten hatten Knochenmetastasen.

In AURA3 zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei den mit TAGRISSObehandelten Patienten im Vergleich zur Chemotherapie. Die Wirksamkeitsergebnisse aus AURA3gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt sind in Tabelle 8 zusammengefasst und Abbildung 11 zeigt die

Kaplan-Meier-Kurve für PFS. In der finalen OS-Analyse wurde kein statistisch signifikanter

Unterschied zwischen den Behandlungsarmen beobachtet.

Tabelle 8. Wirksamkeitsergebnisse aus AURA3 gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt

Wirksamkeitsparameter TAGRISSO Chemotherapie(N=279) (Pemetrexed/Cisplatinoder

Pemetrexed/Carboplatin)(N=140)

Progressionsfreies Überleben

Anzahl Ereignisse (% Datenreife) 140 (50) 110 (79)

Median PFS, Monate (95%-KI) 10,1 (8,3; 12,3) 4,4 (4,2; 5,6)

HR (95%-KI); p-Wert 0,30 (0,23; 0,41); p<0,001

Gesamtüberleben (OS)a

Anzahl Todesfälle (% Datenreife) 188 (67,4) 93 (66,4)

Median OS, Monate (95%-KI) 26,8 (23,5; 31,5) 22,5 (20,2; 28,8)

HR (95,56%-KI); p-Wert 0,87 (0,67; 1,13); p = 0,277

Objektive Ansprechrateb197 44

Anzahl Responder, Ansprechrate (95%-KI)71 % (65; 76) 31 % (24; 40)

Odds Ratio (95%-KI); p-Wert 5,4 (3,5; 8,5); p<0,001

Dauer des Ansprechens (DoR)b

Median DoR, Monate (95%-KI) 9,7 (8,3; 11,6) 4,1 (3,0; 5,6)

HR = Hazard-Ratio, KI = Konfidenzintervall; NC = nicht berechenbar (non-calculable); OS = Overall Survival

Alle Wirksamkeitsergebnisse basierend auf RECIST-Beurteilung durch den Prüfarzt.a Die finale Analyse zum OS wurde bei 67 % Datenreife durchgeführt. Das KI für die HR wurde für vorherige

Interimsanalysen adjustiert. Die OS-Analyse wurde nicht um potenziell verzerrende Effekte durch Crossover adjustiert (99[71 %] Patienten des Chemotherapie-Arms erhielten eine Folgetherapie mit Osimertinib).b ORR- und DoR-Ergebnisse gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt waren konsistent mit den mittels BICR-Beurteilungberichteten Ergebnissen; ORR mittels BICR-Beurteilung betrug 64,9 % [95%-KI: 59,0; 70,5] unter Osimertinib-Therapie und34,3 % [95%-KI: 25,6; 42,8] unter Chemotherapie; DoR mittels BICR-Beurteilung betrug 11,2 Monate (95%-KI: 8,3; NC)unter Osimertinib-Therapie und 3,1 Monate (95%-KI: 2,9; 4,3) unter Chemotherapie.

Abbildung 11. Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens gemäß Beurteilung des

Prüfarztes in AURA3

Eine Sensitivitätsanalyse des PFS erfolgte mittels BICR-Beurteilung und zeigte ein medianes PFS von11,0 Monaten unter TAGRISSO im Vergleich zu 4,2 Monaten unter der Chemotherapie. Diese

Analyse zeigte einen zur Prüfarztbeurteilung konsistenten Behandlungseffekt (HR 0,28; 95%-KI: 0,20,0,38).

Klinisch bedeutsame Verbesserungen des PFS mit einem HR <0,50 zugunsten von Patienten unter

Behandlung mit TAGRISSO im Vergleich zu Patienten unter Behandlung mit Chemotherapie wurdenkonsistent in allen vordefinierten Subgruppenanalysen beobachtet, einschließlich ethnischer

Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht, Raucheranamnese und EGFR-Mutation (Exon-19-Deletion und

L858R).

Patienten mit asymptomatischen stabilen Gehirnmetastasen, die für mindestens 4 Wochen vor Beginnder Studienbehandlung keine Steroide benötigten, waren geeignet, um für die Studie randomisiert zuwerden. Die BICR-Beurteilung der Wirksamkeit im ZNS gemäß RECIST v1.1 in der Subgruppe mit116/419 (28 %) Patienten mit Nachweis von ZNS-Metastasen mittels eines Hirnscans bei der Baselinesind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9. Wirksamkeit im ZNS gemäß BICR bei Patienten mit nachgewiesenen ZNS-

Metastasen mittels eines Hirnscans bei der Baseline in AURA3

Wirksamkeitsparameter TAGRISSO Chemotherapie(Pemetrexed/Cisplatinoder

Pemetrexed/Carboplatin)

Objektive Ansprechrate im ZNSa

ZNS-Ansprechrate % (n/N) 70 % (21/30) 31 % (5/16)(95%-KI) (51; 85) (11 %; 59 %)

Odds Ratio (95%-KI); p-Wert 5,1 (1,4; 21); p = 0,015

Dauer des Ansprechens im ZNSb

Median ZNS-DoR, Monate (95%-KI) 8,9 (4,3; NC) 5,7 (NC; NC)

Kontrollrate der ZNS-Erkrankung

Krankheits-Kontrollrate bei ZNS- 87 % (65/75) 68 % (28/41)

Erkrankung % (n/N) (95%-KI) (77; 93) (52; 82)

Odds Ratio (95%-KI); p-Wert 3 (1,2; 7,9); p = 0,021

Progressionsfreies Überleben bei

N=75 N=41

ZNS-Erkrankungc

Anzahl Ereignisse (% Datenreife) 19 (25) 16 (39)

Median ZNS-PFS, Monate (95%-KI) 11,7 (10; NC) 5,6 (4,2; 9,7)

HR (95%-KI); p-Wert 0,32 (0,15; 0,69); p = 0,004a Objektive Ansprechrate im ZNS und Dauer des Ansprechens, bestimmt gemäß RECIST v1.1 durch ZNS-

BICR in der für das Ansprechen evaluierbaren Population (messbare ZNS-Läsionen bei der Baseline durch

BICR), n=30 für TAGRISSO und n=16 für Chemotherapie.b Ausschließlich basierend auf Patienten mit einem Ansprechen; DoR ist definiert als die Zeit vom Datum desersten dokumentierten Ansprechens (komplettes Ansprechen oder partielles Ansprechen) bis zur

Krankheitsprogression oder Tod; DCR definiert als Anteil Patienten mit Ansprechen (komplettes Ansprechenoder partielles Ansprechen) oder stabilem Krankheitsbild ≥ 6 Wochen).c ZNS-progressionsfreies Überleben, bestimmt gemäß RECIST v1.1 durch ZNS-BICR in der Full-Analysis-

Set-Population (messbare und nicht messbare ZNS-Läsionen bei der Baseline durch BICR), n=75 für

TAGRISSO und n=41 für Chemotherapie.

Eine HR < 1 ist zugunsten von TAGRISSO.

In AURA3 wurde eine vordefinierte PFS-Subgruppenanalyse auf der Grundlage des Status der ZNS-

Metastasen beim Eintritt in die Studie durchgeführt. Die Ergebnisse finden sich in Abbildung 12.

Abbildung 12. Gesamt-PFS gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt nach ZNS-Metastasen-

Status beim Eintritt in die Studie; Kaplan-Meier-Kurve (Full Analysis Set) in AURA3

In AURA3 wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patienten unter TAGRISSOim Vergleich zu Patienten unter Chemotherapie gezeigt, unabhängig vom ZNS-Metastasen-Statusbeim Eintritt in die Studie.

Ergebnisse aus Patientenbefragungen (Patient-reported outcomes)

Patientenberichte zu Symptomen und zur HRQL wurden elektronisch mittels EORTC QLQ-C30 unddessen Lungenkrebsmodul (EORTC QLQ-LC13) erhoben. Der LC13 wurde in den ersten 6 Wocheneinmal wöchentlich und anschließend alle 3 Wochen sowohl vor als auch nach der

Krankheitsprogression ausgefüllt. Der C30 wurde alle 6 Wochen sowohl vor als auch nach der

Progression erhoben.

TAGRISSO verbesserte die Patienten-berichteten Lungenkrebssymptome im Vergleich zur

Chemotherapie: Es zeigte sich eine statistisch signifikante Differenz der mittleren Veränderunggegenüber der Baseline im Vergleich zur Chemotherapie während des gesamten Zeitraums ab

Randomisierung für 6 Monate. Dies galt für die 5 vordefinierten primären Patienten-berichteten(PRO)-Symptome wie in Tabelle 10 gezeigt (Appetitverlust, Husten, Schmerzen in der Brust,

Dyspnoe und Fatigue).

Tabelle 10. Gemischtes Modell mit wiederholten Messungen (Mixed Model Repeated Measures) -wichtigste Lungenkrebssymptome - mittlere Veränderung gegenüber der Baseline bei

TAGRISSO-Patienten im Vergleich zur Chemotherapie

Appetitverlust Husten Schmerzen in der Dyspnoe Fatigue

Brust

Arm TAGRISSO Chemo- TAGRISSO Chemo- TAGRISSO Chemo- TAGRISSO Chemo- TAGRISSO Chemo-(279) therapie (279) therapie (279) therapie (279) therapie (279) therapie(140) (140) (140) (140) (140)

N 239 97 228 113 228 113 228 113 239 97

Korr. -5,51 2,73 -12,22 -6,69 -5,15 0,22 -5,61 1,48 -5,68 4,71

Mittel-wert

Ge- -8,24 -5,53 -5,36 -7,09 -10,39schätzte (-12,88; 3,60) (-8,89; -2,17) (-8,20; -2,53) (-9,86; -4,33) (-14,55; -6,23)

Differenz(95%-KI)p-Wert p<0,001 p=0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001

Korrigierter Mittelwert und geschätzte Differenz aus der MMRM-Analyse (Mixed Model Repeated Measures). Das Modell umfasste Patient,

Behandlung, Termin, Verhältnis zwischen Behandlung und Termin, Symptom-Score bei der Baseline, Verhältnis zwischen Symptom-Scorebei der Baseline und Termin und verwendete eine unstrukturierte Kovarianz-Matrix.

Bei mit TAGRISSO behandelten Patienten bestand eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für das

Erreichen einer klinisch bedeutsamen Verbesserung um ≥10 Punkte in Bezug auf den allgemeinen

Gesundheitsstatus sowie die körperliche Funktionsfähigkeit im Fragebogen EORTC-C30 im Vergleichzur Chemotherapie. Während des Studienzeitraums betrug das Odds Ratio (OR) für den allgemeinen

Gesundheitsstatus: 2,11; (95%-KI: 1,24; 3,67, p=0,007); OR für die körperliche Funktionsfähigkeit2,79 (95%-KI: 1,50; 5,46, p=0,002).

Zwei einarmige, unverblindete klinische Studien, AURAex (Phase-2-Extensionskohorte, (n=201)) und

AURA2 (n=210) wurden mit Patienten mit EGFR-T790M-mutationspositivem Lungenkrebsdurchgeführt, die während einer oder mehrerer vorhergehender systemischer Therapie(n), darunter ein

EGFR-TKI, progredient waren. Alle Patienten mussten ein EGFR-T790M-mutationspositives NSCLCaufweisen, das vor der Behandlung mittels des Cobas-EGFR-Mutationstests in einem Zentrallabornachgewiesen wurde. Der T790M-Mutationsstatus wurde auch retrospektiv unter Verwendung vonctDNA bestimmt, die während des Screenings aus einer Plasmaprobe gewonnen wurde. Alle Patientenerhielten TAGRISSO in einer Dosis von 80 mg einmal täglich. Der primäre Wirksamkeitsendpunktdieser beiden Studien war die ORR gemäß RECIST v1.1 nach Auswertung mittels BICR-Beurteilung.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte schlossen DoR und PFS ein.

Die Charakteristika der Gesamt-Studienpopulation bei Studienbeginn (AURAex und AURA2)lauteten wie folgt: medianes Alter 63 Jahre, 13 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt, Frauen (68 %),

Weiße (36 %), Asiaten (60 %). Alle Patienten hatten zuvor mindestens eine Therapielinie erhalten.

31 % (N=129) hatten bereits 1 vorangegangene Therapielinie erhalten (nur EGFR-TKI-Therapie),69 % (N=282) waren mit 2 oder mehr vorangegangene Therapielinien behandelt worden. 72 % der

Patienten hatten nie geraucht, 100 % der Patienten wiesen einen WHO-Performance-Status von 0 oder1 auf. 59 % der Patienten hatten extrathorakale viszerale Metastasen, einschließlich 39 % mit ZNS-

Metastasen (identifiziert durch Abgleich von Unterlagen zur ZNS-Läsionsstelle bei der Baseline,

Anamnese, und/oder vorherige Operationen und/oder vorherige Strahlentherapien bei ZNS-

Metastasen) und 29 % mit Lebermetastasen. 47 % der Patienten hatten Knochenmetastasen. Diemediane Dauer der Nachbeobachtung für PFS betrug 12,6 Monate.

Bei den 411 vorbehandelten EGFR-T790M-mutationspositiven Patienten wurde durch BICR eine

Gesamt-ORR von 66 % (95%-KI: 61; 71) gemessen. Bei Patienten mit einem durch BICR bestätigen

Ansprechen betrug die mediane DoR 12,5 Monate (95%-KI: 11,1; NE). Die ORR durch BICR in

AURAex betrug 62 % (95%-KI: 55; 68) sowie 70 % (95%-KI: 63; 77) in AURA2. Der Medianwertdes PFS betrug 11,0 Monate (95%-KI: 9,6; 12,4).

Objektive Ansprechraten von über 50 % wurden durch BICR bei allen vordefinierten Subgruppenfestgestellt, die analysiert wurden, einschließlich der Subgruppen nach Therapielinie, ethnischer

Zugehörigkeit, Alter und Region.

In der für das Ansprechen beurteilbaren Population wurde ein Ansprechen bei 85 % (223/262) zum

Zeitpunkt der ersten Tumoruntersuchung per Bildgebung (6 Wochen) und bei 94 % (247/262) zum

Zeitpunkt der zweiten Tumoruntersuchung per Bildgebung (12 Wochen) dokumentiert.

Eine BICR-Beurteilung der Wirksamkeit im ZNS gemäß RECIST v 1.1 wurde in einer Subgruppe von50 (von 411) Patienten durchgeführt, bei denen in einem Hirnscan bei der Baseline messbare ZNS-

Metastasen festgestellt wurden. Eine ORR im ZNS von 54 % (27/50 Patienten; 95%-KI: 39,3; 68,2)wurde festgestellt, wobei es sich bei 12 % um ein komplettes Ansprechen handelte.

Klinische Studien mit Patienten mit de novo EGFR-T790M-mutationspositivem NSCLC wurden nichtdurchgeführt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für TAGRISSO eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für NSCLC gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetische Parameter von Osimertinib wurden bei gesunden Probanden und NSCLC-

Patienten beschrieben. Auf der Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt dieapparente Plasmaclearance von Osimertinib 14,3 l/h, das apparente Verteilungsvolumen 918 l und dieterminale Halbwertszeit etwa 44 Stunden. Die Pharmakokinetik ist bei Patienten, die mit Osimertinibin Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie behandelt wurden, vergleichbar mitder von Patienten, die mit Osimertinib als Monotherapie behandelt wurden. Die AUC und Cmaxerhöhten sich proportional zur Dosis im Bereich von 20 bis 240 mg. Eine einmal tägliche Gabe von

Osimertinib führt zu einer etwa 3-fachen Anreicherung bis zur Steady-state-Exposition, die nach15 Tagesdosen erreicht wird. Im Steady state bleibt während eines 24-Stunden-Dosierungsintervallsdie Konzentration im zirkulierenden Plasma typischerweise 1,6-fach angereichert.

Nach oraler Gabe von TAGRISSO wurden maximale Osimertinib-Plasmakonzentrationen nach einermedianen (min-max) tmax von 6 (3-24) Stunden erreicht. Bei manchen Patienten wurden in den ersten24 Stunden mehrere Spitzenkonzentrationen beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von

TAGRISSO beträgt 70 % (90%-KI 67; 73). Auf Grundlage einer klinischen pharmakokinetischen

Studie mit Patienten, die 80 mg erhielten, verändert Nahrung die Bioverfügbarkeit von Osimertinibnicht in klinisch bedeutsamem Maße (Anstieg der AUC um 6 % [90%-KI -5; 19] und Reduzierung der

Cmax um 7 % [90%-KI -19; 6]). In einer Studie mit gesunden Probanden, die eine 80-mg-Tabletteerhielten und bei denen der pH-Wert im Magen durch die Gabe von Omeprazol über 5 Tage erhöhtwar, wurden keine Auswirkungen auf die Osimertinib-Exposition festgestellt (Erhöhung der AUC undder Cmax um 7 % bzw. 2 %). Das 90%-KI für die Expositionsrate blieb innerhalb der 80-125%-Grenze.

Eine populationsbasierte Schätzung des mittleren Verteilungsvolumens von Osimertinib im Steadystate (Vss/F) beträgt 918 l, was auf eine ausgedehnte Verteilung ins Gewebe hindeutet. In vitro beträgtdie Plasmaproteinbindung von Osimertinib 94,7 % (5,3 % frei). Es wurde außerdem festgestellt, dasssich Osimertinib kovalent an Proteine im Plasma von Ratten und Menschen, humanes Serumalbuminund Hepatozyten bei Ratten und Menschen bindet.

In-vitro-Studien zeigen, dass Osimertinib vorwiegend über CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird.

Mit den derzeit verfügbaren Daten können alternative Stoffwechselwege jedoch nicht vollständigausgeschlossen werden. Basierend auf In-vitro-Studien wurden anschließend 2 pharmakologischaktive Metaboliten (AZ7550 und AZ5104) im Plasma von präklinischen Spezies und nach oraler Gabevon Osimertinib im Plasma vom Menschen nachgewiesen. AZ7550 zeigte ein ähnlichespharmakologisches Profil wie TAGRISSO, während AZ5104 sowohl bei mutiertem EGFR als auchbei Wildtyp-EGFR eine größere Wirksamkeit zeigte. Beide Metaboliten traten nach der Gabe von

TAGRISSO langsam im Plasma der Patienten auf. Die mediane (min-max) tmax betrug jeweils 24 (4-72) bzw. 24 (6-72) Stunden. Im menschlichen Plasma waren die Muttersubstanz Osimertinib für0,8 % und die beiden Metaboliten für jeweils 0,08 % und 0,07 % der gesamten Radioaktivitätverantwortlich. Der Großteil der Radioaktivität wurde kovalent an Plasmaproteine gebunden. Dasgeometrische Mittel der Exposition von AZ5104 und AZ7550, basierend auf der AUC, betrug jeweilsetwa 10 % der Exposition von Osimertinib im Steady state.

Der hauptsächliche Abbauweg von Osimertinib war Oxidation und Dealkylierung. In gepooltenmenschlichen Urin- und Stuhlproben wurden mindestens 12 Komponenten nachgewiesen.

5 Komponenten machten > 1 % der Dosis aus, von denen jeweils etwa 1,9; 6,6 und 2,7 % der Dosisauf unverändertes Osimertinib, AZ5104 und AZ7550 entfielen und jeweils 1,5 % bzw. 1,9 % auf ein

Cysteinyladdukt (M21) und einen unbekannten Metaboliten (M25).

In In-vitro-Studien wurde nachgewiesen, dass Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen einkompetitiver Inhibitor von CYP3A4/5, nicht aber von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und2E1 ist. Gemäß den Ergebnissen aus In-vitro-Studien ist Osimertinib in klinisch relevanten

Konzentrationen kein Inhibitor von UGT1A1 und UGT2B7 in der Leber. Eine intestinale Inhibierungvon UGT1A1 ist möglich, aber die klinischen Auswirkungen sind unbekannt.

Nach einer oralen Einzeldosis mit 20 mg wurden 67,8 % der Dosis über die Fäzes ausgeschieden(1,2 % als Muttersubstanz), während 14,2 % der verabreichten Dosis (0,8 % als Muttersubstanz) nach84-tägiger Probenahme im Urin nachgewiesen wurden. Unverändertes Osimertinib machte etwa 2 %der Ausscheidungen aus, davon 0,8 % im Urin und 1,2 % in den Fäzes.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist. Invitro inhibiert Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen nicht OAT1, OAT3, OATP1B1,

OATP1B3, MATE1, OCT2 und MATE2K.

Gemäß In-vitro-Studien ist Osimertinib ein Substrat des P-gp und des BCRP, aber in klinischen Dosensind klinisch relevante Interaktionen unwahrscheinlich. Gemäß In-vitro-Daten ist Osimertinib ein

Inhibitor des BCRP und des P-gp (siehe Abschnitt 4.5).

In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Datenanalyse (n=1367) wurden keine klinischsignifikanten Zusammenhänge zwischen der erwarteten Steady-state-Konzentration (AUCss) einerseitsund dem Alter (Bereich: 25 bis 91 Jahre), dem Geschlecht (65 % Frauen), der ethnischen

Zugehörigkeit (darunter Weiße, Asiaten, Japaner, Chinesen und nichtasiatische, nichtweiße Patienten),

Therapielinie und dem Raucherstatus (n=34 aktive Raucher, n=419 ehemalige Raucher) des Patientenandererseits festgestellt. Die populationsbezogene PK-Analyse ließ darauf schließen, dass das

Körpergewicht eine signifikante Kovariate darstellt mit einer unter 20%igen Veränderung der

Osimertinib-AUCss, die über einen Körpergewichtsbereich von 88 kg bzw. 43 kg erwartet wird (95%-bis 5%-Quantile) im Vergleich zur AUCss bei dem medianen Körpergewicht von 61 kg. Unter

Beachtung der Extreme beim Körpergewicht, von < 43 kg bis > 88 kg, lagen die Anteile des

Metaboliten AZ5104 im Bereich von 11,8 % bis 9,6 %, während diese für AZ7550 von 12,8 % bis8,1 % reichten. Basierend auf einer populationsbezogenen PK-Analyse wurde Serumalbumin alssignifikante Kovariate identifiziert mit einer <30%igen Veränderung der Osimertinib-AUCss, die übereinen Albuminbereich von 29 bis 46 g/l erwartet wird (95%- bis 5%-Quantile) im Vergleich zur AUCssbei dem medianen Baseline-Albumin von 39 g/l. Diese Änderungen der Exposition aufgrund des

Körpergewichts oder Baseline-Albumins werden nicht als klinisch relevant angesehen.

Osimertinib wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. In einer klinischen Studie kam es bei

Patienten mit verschiedenen Typen fortgeschrittener solider Tumore und leichter Einschränkung der

Leberfunktion (Child-Pugh A; Mittelwert=5,3; n=7) oder mäßiger Einschränkung der Leberfunktion(Child-Pugh B; Mittelwert=8,2; n=5) nach einer Einzeldosis von 80 mg TAGRISSO nicht zu einererhöhten Exposition im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=10). Das geometrische

Mittel des Anteils (90%-KI) der AUC und der Cmax von Osimertinib betrug 63,3 % (47,3; 84,5) bzw.

51,4 % (36,6; 72,3) bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion und 68,4 % (49,6;94,2) bzw. 60,7 % (41,6; 88,6) bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion; für den

Metaboliten AZ5104 betrugen AUC bzw. Cmax 66,5 % (43,4; 101,9) bzw. 66,3 % (45,3; 96,9) bei

Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion und 50,9 % (31,7; 81,6) bzw. 44,0 % (28,9;67,1) bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion, verglichen mit der Exposition bei

Patienten mit normaler Leberfunktion. Eine populationsbezogene pharmakokinetische Datenanalysezeigte keinen Zusammenhang zwischen Leberfunktionsmarkern (ALT, AST, Bilirubin) und

Osimertinib-Exposition. Es zeigte sich, dass das Serumalbumin als Marker für eine eingeschränkte

Leberfunktion einen Einfluss auf die PK von Osimertinib hat. Aus den durchgeführten klinischen

Studien wurden Patienten mit AST- oder ALT-Werten > 2,5-fach der Obergrenze des Normbereichs(upper limit of normal, ULN) oder > 5,0-fach des ULN aufgrund einer zugrundeliegenden Malignitätoder mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5-fach des ULN ausgeschlossen. Basierend auf einerpharmakokinetischen Analyse von 134 Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion,8 Patienten mit mittlerer Einschränkung der Leberfunktion und 1.216 Patienten mit normaler

Leberfunktion waren die Osimertinib-Expositionen ähnlich. Es liegen keine Daten über Patienten mitstark eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe Abschnitt 4.2).

In einer klinischen Studie zeigten Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15 bisunter 30 ml/min; n=7) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl größer odergleich 90 ml/min; n=8) nach einer oralen Einzeldosis von 80 mg TAGRISSO eine 1,85-fache

Erhöhung der AUC (90%-KI: 0,94; 3,64) und eine 1,19-fache Erhöhung des Cmax (90%-KI: 0,69;2,07). Außerdem zeigte eine populationsbezogene pharmakokinetische Datenanalyse mit593 Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 60 bis unter 90 ml/min), 254 Patientenmit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 30 bis unter 60 ml/min), 5 Patienten mit starkeingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15 bis unter 30 ml/min) und 502 Patienten mit normaler

Nierenfunktion (CrCl größer oder gleich 90 ml/min) bei allen Patienten eine ähnliche Osimertinib-

Konzentration. Patienten mit einer CrCl unter oder gleich 10 ml/min wurden nicht in die klinischen

Studien eingeschlossen.

Patienten mit Hirnmetastasen

PET-Aufnahmen nach der Gabe von [11C]Osimertinib in Mikrodosen bei EGFR-mutationspositiven-

NSCLC-Patienten mit Hirnmetastasen (n=4) und gesunden Probanden (n=7) zeigten, dass die Hirn-

Plasma-Verteilung (Kp) vergleichbar war und dass [11C]Osimertinib die Blut-Hirn-Schranke schnellpassierte und sowohl bei den Patienten als auch bei den gesunden Probanden homogen über alle

Regionen des Gehirns verteilt war.

Die wesentlichen Befunde in chronischen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden waren atrophische,inflammatorische und/oder degenerative Veränderungen, die das Epithel der Hornhaut (begleitet von

Transluzenzen und Trübungen der Hornhaut bei ophthalmologischer Untersuchung von Hunden), den

Gastrointestinaltrakt (einschließlich Zunge), die Haut sowie die männlichen und weiblichen

Reproduktionsorgane betrafen, sowie sekundäre Veränderungen der Milz. Diese Befunde traten bei

Plasmakonzentrationen auf, die unterhalb der nach humantherapeutischer Dosis von 80 mg bei

Patienten gemessenen Werte lagen. Die nach 1-monatiger Behandlung erhobenen Befunde wareninnerhalb eines Monats nach Behandlungsende weitgehend reversibel mit der Ausnahme einer nurpartiellen Rückbildung einiger Hornhautveränderungen.

In der 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde bei Expositionen des 0,2-Fachen der

AUC beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis von 80 mg einmal täglich eine

Degeneration der Linsenfasern festgestellt. Die Linsentrübungen wurden erstmalig ab Woche 52 indieser Studie bemerkt und zeigten einen sukzessiven Anstieg an Inzidenz und Schweregrad mitzunehmender Dauer der Dosierung. Eine klinische Relevanz dieses Befundes kann nichtausgeschlossen werden.

Osimertinib passiert die intakte Blut-Hirn-Schranke des Cynomolgus-Affen (intravenöse Gabe), der

Ratte und der Maus (orale Anwendung).

Präklinische Daten zeigen, dass Osimertinib und sein Metabolit (AZ5104) den h-ERG-Kanal inhibiert.

Eine QTc-Verlängerung kann nicht ausgeschlossen werden.

Osimertinib verursacht in In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen keine Erbgutschäden. Bei oraler

Verabreichung an transgene Tg-rasH2-Mäuse über 26 Wochen zeigte Osimertinib kein kanzerogenes

Potenzial. In der 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde bei Expositionen des 0,2-

Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 80 mg einmal täglich eine erhöhte

Inzidenz proliferativer Gefäßläsionen (angiomatöse Hyperplasien und Hämangiome) in denmesenterialen Lymphknoten beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den Menschen relevantist.

Degenerative Veränderungen der Hoden wurden bei Ratten und Hunden festgestellt, die ≥ 1 Monat mit

Osimertinib behandelt wurden. Nach einer Exposition mit Osimertinib über 3 Monate kam es beimännlichen Ratten zu einer verminderten Fertilität. Diese Ergebnisse wurden bei klinisch relevanten

Plasmakonzentrationen festgestellt. Pathologische Befunde der Hoden nach 1-monatiger Dosierungwaren bei Ratten reversibel; eine definitive Aussage zur Reversibilität dieser Läsionen bei Hundenkann jedoch nicht gemacht werden.

Auf Grundlage von Tierstudien kann die weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Osimertinibbeeinträchtigt sein. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung wurde bei Ratten, die ≥ 1 Monatlang Osimertinib erhielten, bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen vermehrt Anöstrus,

Verringerung der Gelbkörper in den Ovarien und Epithelverdünnung in Uterus und Vaginafestgestellt. Befunde der Ovarien nach 1-monatiger Dosierung waren reversibel. In einer Studie zurweiblichen Fertilität an Ratten hatte die Osimertinib-Gabe von 20 mg/kg/Tag (ungefähr vergleichbarmit der empfohlenen täglichen klinischen Dosierung von 80 mg) keine Auswirkungen auf den

Östruszyklus oder auf die Anzahl der weiblichen Ratten, die trächtig wurden, verursachte aber

Sterblichkeit im frühen Embryonalstadium. Diese Befunde zeigten nach 1-monatiger Dosierpause

Anzeichen einer Reversibilität.

In einer modifizierten Studie zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten verursachte Osimertinib

Embryoletalität, wenn es trächtigen Ratten vor der Embryoimplantation gegeben wurde. Dieser

Befund trat bei einer von den Muttertieren tolerierten Dosis von 20 mg/kg auf, die einerhumantherapeutischen Exposition nach Gabe der empfohlenen Dosis von 80 mg pro Tag entspricht(basierend auf Gesamt-AUC). Eine Exposition mit Dosen von 20 mg/kg und darüber während der

Organogenese reduzierte das fetale Gewicht, hatte aber keine negativen Auswirkungen in Bezug aufdie äußere oder viszerale Morphologie der Feten. Bei Gabe von Osimertinib an weibliche Rattenwährend der Trächtigkeit und anschließend in der frühen Laktationsphase wurden Osimertinib undseine Metaboliten in den gesäugten Jungtieren nachgewiesen. Die Überlebensrate und das Wachstumder Nachkommen wurden bei einer Dosis von 20 mg/kg und darüber beeinträchtigt.

Mannitol (Ph. Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (5,0-16,0 %) (E463)

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Perforierte Al/Al Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen. Umkartons mit 30 x 1 Tabletten(3 Blisterpackungen).

Perforierte Al/Al Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen. Umkartons mit 28 x 1 Tabletten(4 Blisterpackungen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/16/1086/001 40 mg 30 Filmtabletten

EU/1/16/1086/002 80 mg 30 Filmtabletten

EU/1/16/1086/003 40 mg 28 Filmtabletten

EU/1/16/1086/004 80 mg 28 Filmtabletten

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. Februar 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. März 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.