TAFINLAR 50mg kapseln merkblatt medikamente

Tafinlar 50 mg Hartkapseln

Tafinlar 75 mg Hartkapseln

Tafinlar 50 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Dabrafenibmesilat, entsprechend 50 mg Dabrafenib.

Tafinlar 75 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Dabrafenibmesilat, entsprechend 75 mg Dabrafenib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel).

Tafinlar 50 mg Hartkapseln

Opake dunkelrote Kapseln, ungefähr 18 mm lang, auf deren Kapselhülle 'GS TEW“ und '50 mg“aufgedruckt ist.

Tafinlar 75 mg Hartkapseln

Opake dunkelrosa Kapseln, ungefähr 19 mm lang, auf deren Kapselhülle 'GS LHF“ und '75 mg“aufgedruckt ist.

Dabrafenib ist angezeigt als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib zur Behandlung vonerwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer

BRAF-V600-Mutation (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Adjuvante Melanom-Behandlung

Dabrafenib in Kombination mit Trametinib ist angezeigt zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen

Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion.

Dabrafenib in Kombination mit Trametinib ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patientenmit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600-Mutation.

Die Behandlung mit Dabrafenib sollte von einem qualifizierten, in der Anwendung vonantineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und durchgeführt werden.

Vor der Einnahme von Dabrafenib muss bei Patienten die BRAF-V600-Mutation durch einenvalidierten Test nachgewiesen worden sein.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib ist bei Patienten mit Melanom vom BRAF-Wildtypoder NSCLC vom BRAF-Wildtyp nicht erwiesen. Dabrafenib sollte daher bei Patienten mit einem

Melanom vom BRAF-Wildtyp oder einem NSCLC vom BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden(siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die empfohlene Dosis von Dabrafenib, sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit

Trametinib, beträgt 150 mg (zwei 75-mg-Kapseln) zweimal täglich (entsprechend einer

Tagesgesamtdosis von 300 mg). Die empfohlene Trametinib-Dosis in Kombination mit Dabrafenibbeträgt 2 mg einmal täglich.

Die Behandlung sollte so lange weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hatoder inakzeptable Toxizitäten auftreten (siehe Tabelle 2). In der adjuvanten Melanom-Therapie solltendie Patienten über einen Zeitraum von 12 Monaten behandelt werden, außer bei Auftreten eines

Rezidivs oder inakzeptabler Toxizität.

Falls eine Dabrafenib-Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nicht mehr eingenommen werden,wenn die Zeit bis zur nächsten planmäßigen Einnahme weniger als 6 Stunden beträgt.

Falls eine Trametinib-Dosis vergessen wurde, sollte bei Gabe von Dabrafenib in Kombination mit

Trametinib die Trametinib-Dosis nur dann eingenommen werden, wenn die Zeit bis zur nächstenplanmäßigen Einnahme mehr als 12 Stunden beträgt.

Für Dabrafenib-Kapseln sind 2 Stärken, 50 mg und 75 mg, verfügbar, um Dosisanpassungen zuermöglichen.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung, eine

Dosisreduktion oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein (siehe Tabellen 1 und 2).

Bei den Nebenwirkungen 'kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)“ oder 'Auftreten neuer primärer

Melanome“ werden keine Dosisreduktionen oder Unterbrechungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Uveitis sind keine Dosisanpassungen erforderlich, solange die Augenentzündung mit wirksamen

Lokaltherapien unter Kontrolle gehalten werden kann. Wenn die Uveitis nicht auf die Lokaltherapieanspricht, soll die Dabrafenib-Behandlung bis zum Abklingen der Augenentzündung ausgesetzt unddanach in um eine Stufe reduzierter Dosis erneut aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Empfohlene Dosisreduktionen bzw. Empfehlungen für Dosisanpassungen sind in den Tabellen 1 bzw.

2 enthalten.

Tabelle 1 Empfohlene Dosisreduktionen

Dosisstufe Dabrafenib-Dosis Trametinib-Dosis*bei Anwendung als Monotherapie nur bei Anwendung in Kombination mitoder in Kombination mit Dabrafenib

Trametinib

Anfangsdosis 150 mg zweimal täglich 2 mg einmal täglich

Erste 100 mg zweimal täglich 1,5 mg einmal täglich

Zweite 75 mg zweimal täglich 1 mg einmal täglich

Dritte 50 mg zweimal täglich 1 mg einmal täglich

Eine Reduktion der Dabrafenib-Dosis unter 50 mg zweimal täglich wird weder für die Monotherapie noch in

Kombination mit Trametinib empfohlen. Eine Reduktion der Trametinib-Dosis unter 1 mg einmal täglich in

Kombination mit Dabrafenib wird nicht empfohlen.

* Dosierungsangaben für die Trametinib-Monotherapie siehe Fachinformation von Trametinib, Dosierungund Art der Anwendung

Tabelle 2 Dosisanpassungsschema, basierend auf dem Grad der Nebenwirkungen(ausgenommen Pyrexie)

Grad (CTCAE)* Empfohlene Dosisanpassung für Dabrafenibbei Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib

Grad 1 oder Grad 2 Fortsetzung der Behandlung und Überwachung des Patienten, wie klinisch(tolerierbar) angezeigt.

Grad 2 (nicht Unterbrechung der Therapie, bis sich die Toxizität auf Grad 0 bis 1tolerierbar) oder verbessert hat, und Wiederaufnahme der Therapie mit um eine Stufe

Grad 3 reduzierter Dosis.

Grad 4 Dauerhafter Behandlungsabbruch oder Unterbrechung der Therapie, bis sichdie Toxizität auf Grad 0 bis 1 verbessert hat, und Wiederaufnahme der

Therapie mit um eine Stufe reduzierter Dosis.

* Einteilung des Schweregrades klinischer Nebenwirkungen nach den “Common Terminology Criteria for

Adverse Events (CTCAE)“

Wenn bei einem Patienten die Nebenwirkungen wirksam behandelt worden sind, kann im Einzelfalleine Dosis-Re-Eskalation nach dem gleichen Schema wie die Deeskalation bei der Dosisreduktionerwogen werden. Die Dabrafenib-Dosis sollte 150 mg zweimal täglich nicht überschreiten.

Pyrexie

Wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥ 38 °C beträgt, sollte die Therapie unterbrochen werden(Dabrafenib bei Monotherapie und sowohl Dabrafenib als auch Trametinib bei Gabe in Kombination).

Im Falle eines Wiederauftretens kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexieunterbrochen werden. Eine Behandlung mit Antipyretika wie Ibuprofen oder Paracetamol sollteeingeleitet werden. Die Gabe oraler Kortikosteroide sollte für solche Fälle in Betracht gezogenwerden, in denen Antipyretika nicht ausreichend sind. Die Patienten sollten auf Anzeichen und

Symptome einer Infektion hin untersucht und falls erforderlich entsprechend lokaler Praxis behandeltwerden (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung mit Dabrafenib oder sowohl mit Dabrafenib als auchmit Trametinib, bei Gabe in Kombination sollte wieder aufgenommen werden, wenn der Patient fürmindestens 24 Stunden symptomfrei ist, entweder (1) in der gleichen Dosisstufe oder (2) um eine

Dosisstufe reduziert, wenn die Pyrexie rezidivierend ist und/oder von anderen schwerwiegenden

Symptomen wie Dehydratation, Hypotonie oder Nierenversagen begleitet war.

Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinibsollte die Dosis beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oderabgebrochen werden. Ausnahmen, bei denen Dosisanpassungen nur für eines der beiden Arzneimittelerforderlich sind, werden weiter unten für Uveitis, nicht-kutane maligne Erkrankungen mit

RAS-Mutation (in erster Linie in Zusammenhang mit Dabrafenib stehend), Verringerung derlinksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), Netzhautvenenverschluss (RVO), Ablösung des

Netzhautpigmentepithels (RPED) und interstitieller Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis (in erster

Linie in Zusammenhang mit Trametinib stehend) beschrieben.

Ausnahmen bezüglich Dosisanpassungen bei ausgewählten Nebenwirkungen (bei denen nur die Dosiseines der beiden Arzneimittel reduziert werden muss)

Bei Uveitis sind keine Dosisanpassungen erforderlich, solange die Augenentzündung mit wirksamen

Lokaltherapien kontrolliert werden kann. Wenn die Uveitis nicht auf die Lokaltherapie anspricht,sollte die Dabrafenib-Behandlung bis zum Abklingen der Augenentzündung unterbrochen und danachin um eine Stufe reduzierter Dosis erneut aufgenommen werden. Bei Gabe in Kombination mit

Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation

Bei Patienten mit nicht-kutanen malignen Erkrankungen, die eine RAS-Mutation aufweisen, sollte voreiner Weiterbehandlung mit Dabrafenib eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Bei Gabe in

Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich.

Linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF)/linksventrikuläre Dysfunktion

Wenn Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gegeben wird und eine asymptomatische, absolute

Abnahme der LVEF > 10 % im Vergleich zum Ausgangswert beträgt und Auswurffraktion unterhalbdes unteren Grenzwerts für den Normbereich (LLN) der jeweiligen Einrichtung liegt, soll die

Fachinformation von Trametinib (siehe Abschnitt 4.2) bezüglich Dosisanpassungen von Trametinib zu

Rate gezogen werden. Bei Gabe in Kombination mit Trametinib ist keine Dosisanpassung von

Dabrafenib erforderlich.

Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]) und Ablösung des Netzhautpigmentepithels(RPED [retinal pigment epithelial detachment])

Falls Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Kombinationstherapie mit Dabrafenib und

Trametinib über neue Sehstörungen wie vermindertes zentrales Sehvermögen, verschwommenes

Sehen oder Verlust des Sehvermögens berichten, soll die Fachinformation von Trametinib (siehe

Abschnitt 4.2) bezüglich Dosisanpassungen von Trametinib zu Rate gezogen werden. Bei Gabe in

Kombination mit Trametinib ist keine Dosisanpassung von Dabrafenib bei bestätigten RVO- oder

RPED-Fällen erforderlich.

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis

Falls Patienten mit Verdacht auf ILK oder Pneumonitis, einschließlich Patienten mit neuen oderfortschreitenden pulmonalen Symptomen und Befunden einschließlich Husten, Atemnot, Hypoxie,

Pleuraerguss oder Infiltraten, die weiterer Untersuchungen bedürfen, mit Dabrafenib in Kombinationmit Trametinib behandelt werden, soll die Fachinformation von Trametinib (Abschnitt 4.2) bezüglich

Dosisanpassungen von Trametinib zu Rate gezogen werden. Bei Gabe in Kombination mit Trametinibist keine Dosisanpassung von Dabrafenib bei ILK oder Pneumonitis erforderlich.

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassungerforderlich. Es liegen keine klinischen Daten bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungenvor und die potenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung kann nicht bestimmt werden (siehe

Abschnitt 5.2). Dabrafenib sollte als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib bei Patientenmit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegenkeine klinischen Daten bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen vor und diepotenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung kann nicht bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Verstoffwechselung in der Leber und die biliäre Sekretion stellen die Haupteliminationswege von

Dabrafenib und seinen Metaboliten dar, daher kann es bei Patienten mit mäßigen bis schweren

Leberfunktionsstörungen zu einer erhöhten Exposition kommen. Dabrafenib, als Monotherapie oder in

Kombination mit Trametinib, sollte bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungenmit Vorsicht angewendet werden.

Nicht-kaukasische Patienten

Es wurden nur begrenzt Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Dabrafenib bei nicht-kaukasischen

Patienten erhoben. Die populationspharmakokinetische Auswertung zeigte keine signifikanten

Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen Patienten asiatischer und kaukasischer Abstammung.

Bei asiatischen Patienten ist keine Anpassung der Dosis von Dabrafenib notwendig.

Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dabrafenib Kapseln bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre)ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine klinischen Daten vor. Studien an juvenilen Tierenhaben unerwünschte Wirkungen von Dabrafenib gezeigt, die bei erwachsenen Tieren nicht beobachtetwurden (siehe Abschnitt 5.3).

Tafinlar ist zum Einnehmen. Die Kapseln müssen als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Siedürfen nicht zerkaut oder geöffnet werden und wegen der chemischen Instabilität von Dabrafenib auchnicht mit Nahrung oder Flüssigkeiten gemischt werden.

Es wird empfohlen, die Dabrafenib-Dosen jeden Tag zum gleichen Zeitpunkt einzunehmen, mit einem

Abstand von ungefähr 12 Stunden zwischen den Dosen. Bei kombinierter Einnahme von Dabrafenibund Trametinib sollte die einmal tägliche Trametinib-Dosis jeden Tag zur gleichen Zeit und zwarentweder mit der morgendlichen oder mit der abendlichen Dabrafenib-Dosis eingenommen werden.

Dabrafenib sollte mindestens eine Stunde vor oder frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeiteingenommen werden.

Falls ein Patient nach Einnahme von Dabrafenib erbrechen muss, soll der Patient die Dosis nichtnochmals einnehmen, sondern die nächste Dosis wie geplant einnehmen.

Für Hinweise zur Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib siehe die

Fachinformation von Trametinib.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wenn Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gegeben wird, muss vor Einleitung der

Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Trametinib zu Rate gezogen werden. Zusätzliche

Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen in Zusammenhang mit der

Trametinib-Behandlung siehe Fachinformation von Trametinib.

Bestimmung des BRAF-V600-Status

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib ist bei Patienten mit Melanom vom BRAF-Wildtypoder NSCLC vom BRAF-Wildtyp nicht erwiesen, Dabrafenib sollte daher bei Patienten mit einem

Melanom vom BRAF-Wildtyp oder einem NSCLC vom BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden(siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Dabrafenib in Kombination mit Trametinib bei Patienten mit Melanom, deren Erkrankung unter einervorhergehenden Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt

Es gibt nur begrenzte Daten für die Kombination von Dabrafenib und Trametinib bei Patienten, deren

Erkrankung unter einer vorhergehenden Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt. Diese Datenzeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist (siehe Abschnitt 5.1).

Deshalb sollten in dieser mit einem BRAF-Inhibitor vorbehandelten Population andere

Behandlungsoptionen vor der Behandlung mit der Kombination in Betracht gezogen werden. Die

Behandlungssequenz nach Progression unter einem BRAF-Inhibitor ist nicht etabliert.

Neue maligne Erkrankungen

Bei Gabe von Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib können neue kutaneund nicht-kutane maligne Erkrankungen auftreten.

Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)

Bei Patienten, die mit Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib behandeltwurden, wurden Fälle von cuSCC einschließlich Keratoakanthom berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Inden klinischen Phase-III-Studien MEK115306 und MEK116513 bei Patienten mit nicht-resezierbaremoder metastasiertem Melanom trat ein cuSCC bei 10 % (22/211) der Patienten, die Dabrafenib als

Monotherapie, beziehungsweise bei 18 % (63/349) der Patienten, die Vemurafenib als Monotherapieerhielten, auf. In der integrierten Sicherheitspopulation der Patienten mit Melanom undfortgeschrittenem NSCLC trat ein cuSCC bei 2 % (19/1 076) der Patienten auf, die Dabrafenib in

Kombination mit Trametinib erhielten. Die mediane Zeit bis zur Erstdiagnose eines cuSCC betrug inder Studie MEK115306 223 Tage (Streubreite 56 bis 510 Tage) im Kombinationsarm und 60 Tage(Streubreite 9 bis 653 Tage) im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. In der Phase-III-Studie BRF115532(COMBI-AD) zur adjuvanten Melanom-Therapie hatten zum Zeitpunkt der Primäranalyse 1 % (6/435)der Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhielten, und 1 % (5/432) der Patienten,die Placebo erhielten, ein cuSCC entwickelt. Während der Langzeitnachbeobachtung (bis zu 10 Jahre)ohne Behandlung meldeten 2 zusätzliche Patienten in jedem Behandlungsarm ein cuSCC. Insgesamtbetrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines cuSCC im Kombinationsarm der Studie zuradjuvanten Behandlung ungefähr 21 Wochen beziehungsweise 34 Wochen im Placebo-Arm.

Es wird empfohlen, dermatologische Untersuchungen vor Beginn der Therapie mit Dabrafenib,monatlich während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach der Behandlung der cuSCCdurchzuführen. Eine Nachbeobachtung sollte für 6 Monate nach Absetzen von Dabrafenib oder bis zur

Initiierung einer weiteren antineoplastischen Therapie weitergeführt werden.

Aufgetretene cuSCCs sollten mittels dermatologischer Exzision behandelt und die

Dabrafenib-Behandlung beziehungsweise Dabrafenib und Trametinib bei Gabe in Kombination ohneeine Dosisreduktion weitergeführt werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, ihren Arzt überdas Auftreten jeglicher Hautveränderungen sofort zu informieren.

Neue primäre Melanome

In klinischen Studien wurde über neu aufgetretene Fälle primärer Melanome bei Patienten unter der

Behandlung mit Dabrafenib berichtet. Diese Fälle wurden in klinischen Studien beimnicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom innerhalb der ersten 5 Monate der Monotherapie mit

Dabrafenib identifiziert. Neu aufgetretene Fälle primärer Melanome können mittels Exzisionbehandelt werden und erfordern keine Modifikation der Behandlung. Eine Überwachung auf

Hautläsionen sollte, wie weiter oben für das kutane Plattenepithelkarzinom beschrieben, erfolgen.

In-vitro-Untersuchungen haben eine paradoxe Aktivierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase(MAP-Kinase)-Signalübertragung in Zellen vom BRAF-Wildtyp mit RAS-Mutationen, die

BRAF-Inhibitoren ausgesetzt waren, gezeigt. Dies kann zu einem erhöhten Risiko nicht-kutanermaligner Erkrankungen durch die Dabrafenib-Exposition bei Vorhandensein von RAS-Mutationenführen (siehe Abschnitt 4.8). Über mit RAS assoziierte maligne Erkrankungen wurde in klinischen

Studien berichtet, sowohl bei einem anderen BRAF-Inhibitor (chronische myelomonozytische

Leukämie und nicht-kutanes Plattenepithelkarzinom des Kopf- und Halsbereichs) als auch bei

Dabrafenib sowohl in der Monotherapie (Pankreaskarzinom, Adenokarzinom der Gallenwege) alsauch in Kombination mit dem MEK-Inhibitor Trametinib (kolorektales Karzinom, Pankreaskarzinom).

Vor Beginn der Behandlung sollte bei den Patienten eine Untersuchung des Kopf- und Halsbereichsdurchgeführt werden mit visueller Begutachtung der Mundschleimhaut und Palpation der

Lymphknoten als minimale Maßnahme sowie eine CT-Aufnahme des Thorax/des Abdomens.

Während der Behandlung sollten die Patienten wie klinisch geboten überwacht werden, einschließlich

Untersuchungen des Kopf- und Halsbereichs alle 3 Monate und CT-Aufnahmen des Thorax/des

Abdomens alle 6 Monate. Rektale Untersuchungen und Untersuchungen des Beckens werden vor

Beginn und am Ende der Behandlung empfohlen, oder wie klinisch indiziert. Das große Blutbild sowie

Blutchemie sollten wie klinisch indiziert bestimmt werden.

Vor der Gabe von Dabrafenib an Patienten mit bestehenden Karzinomen oder Karzinomen in der

Vorgeschichte, die mit RAS-Mutationen assoziiert sind, sollte der Nutzen gegen die Risikenabgewogen werden. Bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von

Trametinib erforderlich.

Nach Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib sollte die Überwachung auf nicht-kutanesekundäre/rezidivierende maligne Erkrankungen für bis zu weitere 6 Monate weitergeführt werden,oder bis zum Beginn einer anderen antineoplastischen Therapie. Mit abnormalen Befunden sollteentsprechend der klinischen Praxis umgegangen werden.

Hämorrhagische Ereignisse, einschließlich größerer hämorrhagischer Ereignisse und tödlichverlaufender Blutungen, sind bei Patienten nach Einnahme von Dabrafenib in Kombination mit

Trametinib aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Weitere Informationen siehe Fachinformation von

Trametinib (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien wurde über ophthalmologische Reaktionen einschließlich Uveitis, Iridozyklitisund Iritis bei Patienten unter der Monotherapie mit Dabrafenib und der Kombinationstherapie mit

Dabrafenib und Trametinib berichtet. Die Patienten sollen während der Behandlung routinemäßig aufvisuelle Anzeichen und Symptome (wie verändertes Sehvermögen, Photophobie und

Augenschmerzen) hin überwacht werden.

Bei Uveitis sind keine Dosisanpassungen erforderlich, solange die Augenentzündung mit wirksamen

Lokaltherapien unter Kontrolle gehalten werden kann. Wenn die Uveitis nicht auf die Lokaltherapieanspricht, soll die Dabrafenib-Behandlung bis zum Abklingen der Augenentzündung ausgesetzt unddanach in um eine Stufe reduzierter Dosis erneut aufgenommen werden. Bei Einnahme in

Kombination mit Dabrafenib ist im Falle einer Uveitis-Diagnose keine Dosisanpassung von

Trametinib erforderlich.

RPED und RVO können unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib auftreten. Siehe

Fachinformation von Trametinib (siehe Abschnitt 4.4). Bei Einnahme in Kombination mit Trametinibist im Falle einer RVO- oder RPED-Diagnose keine Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich.

Pyrexie

In klinischen Studien mit Dabrafenib als Monotherapie und in Kombination mit Trametinib wurdeüber Fieber berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei 1 % der Patienten in den klinischen Studien wurdenunter der Dabrafenib-Monotherapie schwerwiegende nicht-infektiöse fiebrige Ereignisse identifiziert(definiert als Fieber, begleitet von schwerem Rigor, Dehydration, niedrigem Blutdruck und/oderakuter Niereninsuffizienz prärenalen Ursprungs bei Patienten mit normalen Ausgangswerten für die

Nierenfunktion) (siehe Abschnitt 4.8). Diese schwerwiegenden nicht-infektiösen fiebrigen Ereignissetraten unter der Dabrafenib-Monotherapie üblicherweise innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf.

Patienten mit schwerwiegenden nicht-infektiösen fiebrigen Ereignissen sprachen gut auf eine

Therapieunterbrechung und/oder Dosisreduktion und unterstützende Maßnahmen an.

Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren unter der Kombinationstherapie erhöht. Im

Kombinationstherapie-Arm der Studie MEK115306 bei Patienten mit nicht-resezierbarem odermetastasiertem Melanom wurde über Pyrexie bei 57 % (119/209) der Patienten, davon bei 7 % vom

Grad 3, berichtet im Vergleich zu 33 % (69/211) der Patienten im Dabrafenib-Monotherapie-Arm,davon bei 2 % vom Grad 3. In der Phase-II-Studie BRF113928 bei Patienten mit fortgeschrittenem

NSCLC waren Häufigkeit und Schwere der Pyrexie unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinibleicht erhöht (48 %; 3 % vom Grad 3) im Vergleich zur Dabrafenib-Monotherapie (39 %; 2 % vom

Grad 3). In der Phase-III-Studie BRF115532 zur adjuvanten Therapie des Melanoms waren Häufigkeitund Schwere der Pyrexie im Studienarm mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib höher (67 %;6 % der Grade 3/4) als im Placebo-Arm (15 %; <1 % vom Grad 3).

Bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die Dabrafenib in Kombinationmit Trametinib erhielten und Fieber entwickelten, war das erstmalige Auftreten von Fieber in ungefährder Hälfte der Fälle innerhalb des ersten Behandlungsmonats zu beobachten, ungefähr ein Drittel der

Patienten hatte 3 oder mehr Ereignisse.

Die Therapie (Dabrafenib bei Monotherapie und sowohl Dabrafenib als auch Trametinib bei Gabe in

Kombination) sollte unterbrochen werden, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥ 38 °C beträgt(siehe Abschnitt 5.1). Im Falle eines Wiederauftretens kann die Therapie auch beim ersten Symptomeiner Pyrexie unterbrochen werden. Eine Behandlung mit Antipyretika wie Ibuprofen oder

Paracetamol sollte eingeleitet werden. Die Gabe oraler Kortikosteroide sollte für solche Fälle in

Betracht gezogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichend sind. Die Patienten sollten auf

Anzeichen und Symptome einer Infektion hin untersucht werden. Wenn das Fieber abgeklungen ist,kann die Therapie erneut begonnen werden. Wenn das Fieber mit anderen ernsthaften Anzeichen oder

Symptomen verbunden ist, sollte die Therapie in reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden,sobald das Fieber abklingt und wie klinisch geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Verringerung der LVEF/linksventrikuläre Dysfunktion

Über eine Verringerung der LVEF durch Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurde berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Weitere Informationen siehe Fachinformation von Trametinib (siehe

Abschnitt 4.4). Bei Einnahme in Kombination mit Trametinib ist keine Dosisanpassung von

Dabrafenib erforderlich.

Ein Nierenversagen wurde bei < 1 % der mit Dabrafenib allein behandelten Patienten und bei ≤ 1 %der mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib behandelten Patienten identifiziert. Diebeobachteten Fälle waren im Allgemeinen mit Pyrexie und Dehydration assoziiert und sprachen gutauf eine Unterbrechung der Behandlung und allgemeine unterstützende Maßnahmen an. Über einegranulomatöse Nephritis wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Serum-Kreatinin-Werte der

Patienten sollten während der Therapie routinemäßig überwacht werden. Falls der Kreatinin-Wertansteigt, sollte die Therapie mit Dabrafenib wie klinisch geboten unterbrochen werden. Dabrafenibwurde nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin-Wert größer dem 1,5-Fachendes Normalwerts) untersucht, daher ist bei dieser Patientengruppe Vorsicht geboten (siehe

Abschnitt 5.2).

Hepatische Ereignisse

Über hepatische unerwünschte Ereignisse wurde in klinischen Studien mit Dabrafenib in Kombinationmit Trametinib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, bei Patienten, die Dabrafenib in

Kombination mit Trametinib erhalten, nach Beginn der Behandlung mit Trametinib die Leberfunktionalle vier Wochen für 6 Monate zu kontrollieren. Leberfunktionskontrollen sollen danach wie klinischindiziert weitergeführt werden. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Trametinib.

Bluthochdruck

Über Blutdruckanstiege im Zusammenhang mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurde bei

Patienten mit oder ohne vorbestehenden Bluthochdruck berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Weitere

Informationen siehe Fachinformation von Trametinib.

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis

Über Pneumonitis oder ILK wurde in klinischen Studien mit Dabrafenib in Kombination mit

Trametinib berichtet. Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation von Trametinib.

Wenn Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gegeben wird, kann die Dabrafenib-Therapie mitder gleichen Dosis fortgesetzt werden.

Hautausschlag ist bei etwa 24 % der Patienten in klinischen Studien mit Dabrafenib in Kombinationmit Trametinib beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrheit dieser Fälle war vom Grad 1oder 2 und erforderte keine Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion. Weitere Informationen siehe

Abschnitt 4.4 der Fachinformation von Trametinib.

Rhabdomyolyse

Über Rhabdomyolyse wurde bei Patienten unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation von Trametinib.

Über Pankreatitis wurde bei < 1 % der mit Dabrafenib als Monotherapie und in Kombination mit

Trametinib behandelten Patienten in klinischen Studien beim nicht-resezierbaren oder metastasierten

Melanom und bei etwa 4 % der mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib behandelten Patientenin der klinischen Studie beim NSCLC berichtet. Eines dieser Ereignisse trat am ersten Tag der

Behandlung eines metastasierten Melanom-Patienten mit Dabrafenib und erneut nach einer

Re-Exposition mit reduzierter Dosis auf. In der Studie zur adjuvanten Therapie des Melanoms wurdebei <1 % (1/435) der Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhielten, über

Pankreatitis berichtet, und bei keinem Patienten, der Placebo erhielt. Ungeklärte Bauchschmerzensollten umgehend untersucht werden, einschließlich einer Bestimmung der Serum-Amylase und

Lipase. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Dabrafenib nach einer Pankreatitis-Episodesollten die Patienten engmaschig überwacht werden.

Tiefe Venenthrombose/Lungenembolie

Nach Gabe von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib kann eine Lungenembolie oder eine tiefe

Venenthrombose auftreten. Wenn Patienten Symptome einer Lungenembolie oder einer tiefen

Venenthrombose, wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen oder Schwellungen der Arme oder Beine,entwickeln, müssen sie unverzüglich medizinische Hilfe einholen. Trametinib und Dabrafenib müssenbei lebensbedrohlichen Lungenembolien dauerhaft abgesetzt werden.

Schwere kutane Nebenwirkungen

Bei der Anwendung einer Dabrafenib/Trametinib-Kombinationstherapie wurde vereinzelt vonschweren kutanen Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich

Stevens-Johnson-Syndrom, und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) berichtet, welche lebensbedrohlichoder tödlich sein können. Vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten über die Anzeichen und

Symptome informiert werden und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn

Anzeichen und Symptome für SCARs auftreten, sollte die Therapie mit Dabrafenib und Trametinibbeendet werden.

Gastrointestinale Störungen

Es wurde bei Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib einnahmen, über Kolitis undgastrointestinale Perforation, auch mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Weitere

Informationen siehe Fachinformation von Trametinib (siehe Abschnitt 4.4).

Sarkoidose

Es wurde bei Patienten, die mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib behandelt wurden, über

Fälle von Sarkoidose berichtet. Betroffen waren vor allem Haut, Lungen, Augen und Lymphknoten. Inden meisten Fällen wurde die Behandlung mit Dabrafenib und Trametinib fortgesetzt. Wird die

Diagnose Sarkoidose gestellt, sollte eine entsprechende Behandlung in Erwägung gezogen werden. Esist wichtig, die Sarkoidose nicht mit einem Fortschreiten der Grunderkrankung zu verwechseln.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinibbehandelt wurden, hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) beobachtet. Vorsicht ist geboten,wenn Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gegeben wird. Wenn HLH bestätigt wird, sollte die

Gabe von Dabrafenib und Trametinib abgebrochen und die Behandlung von HLH eingeleitet werden.

Das Auftreten eines TLS, welches potenziell tödlich verlaufen kann, wurde mit der Verwendung von

Dabrafenib in Kombination mit Trametinib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zu den

Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, eine bereits bestehende chronische

Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Patienten mit Risikofaktorenfür TLS sollten engmaschig überwacht werden und eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr sollteerwogen werden. Das TLS sollte je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Dabrafenib

Dabrafenib ist ein Substrat von CYP2C8 und CYP3A4. Wenn möglich sollten starke Induktoren dieser

Enzyme vermieden werden, da diese Mittel die Wirksamkeit von Dabrafenib verringern können (siehe

Abschnitt 4.5).

Wirkungen von Dabrafenib auf andere Arzneimittel

Dabrafenib ist ein Induktor von Arzneimittel-abbauenden Enzymen und kann zu einem

Wirkungsverlust von vielen häufig angewandten Arzneimitteln (siehe Beispiele im Abschnitt 4.5)führen. Eine kritische Betrachtung des Gebrauchs von Arzneimitteln (Drug Utilisation Review, DUR)vor Beginn der Behandlung mit Dabrafenib ist daher unerlässlich. Die gleichzeitige Anwendung von

Dabrafenib mit Arzneimitteln, die sensitive Substrate von bestimmten metabolisierenden Enzymenoder Transportproteinen sind (siehe Abschnitt 4.5), sollte im Allgemeinen vermieden werden, wenneine Überwachung auf Wirksamkeit und eine Dosisanpassung nicht möglich sind.

Die gleichzeitige Gabe von Dabrafenib mit Warfarin führt zu einer verringerten Warfarin-Exposition.

Daher ist Vorsicht geboten und zusätzliche INR (International Normalised Ratio)-Kontrollen sind in

Betracht zu ziehen, wenn Dabrafenib gleichzeitig mit Warfarin gegeben wird bzw. nach Absetzen von

Dabrafenib (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Gabe von Dabrafenib mit Digoxin kann zu einer verringerten Digoxin-Expositionführen. Daher ist Vorsicht geboten und zusätzliche Kontrollen sind in Betracht zu ziehen, wenn

Digoxin (ein Transportprotein-Substrat) gleichzeitig mit Dabrafenib gegeben wird bzw. nach Absetzenvon Dabrafenib (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Dabrafenib

Dabrafenib ist ein Substrat der metabolisierenden Enzyme CYP2C8 und CYP3A4, während dieaktiven Metaboliten Hydroxy-Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib CYP3A4-Substrate sind.

Arzneimittel, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8 und CYP3A4 sind, könnenwahrscheinlich die Dabrafenib-Konzentration entsprechend erhöhen bzw. erniedrigen. Wenn möglichsollten alternative Arzneimittel während der Behandlung mit Dabrafenib in Erwägung gezogenwerden. Dabrafenib sollte mit Vorsicht verwendet werden, wenn starke Inhibitoren (z. B.

Ketoconazol, Gemfibrozil, Nefazodon, Clarithromycin, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin,

Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Atazanavir) zusammen mit Dabrafenib gegeben werden. Diegemeinsame Gabe von Dabrafenib zusammen mit starken Induktoren von CYP2C8 und CYP3A4(z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericumperforatum)) sollte vermieden werden.

Die Gabe von 400 mg Ketoconazol (einem CYP3A4-Inhibitor) einmal täglich mit 75 mg Dabrafenibzweimal täglich führte zu einem 71%igen Anstieg der Dabrafenib-AUC und einem 33%igen Anstiegder Cmax von Dabrafenib im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von 75 mg Dabrafenib zweimaltäglich. Die gemeinsame Gabe führte zu Anstiegen der AUC von Hydroxy- und

Desmethyl-Dabrafenib (Anstiege von 82 % beziehungsweise 68 %). Für Carboxydabrafenib wurdeeine Verringerung der AUC um 16 % festgestellt.

Die Gabe von 600 mg Gemfibrozil (einem CYP2C8-Inhibitor) zweimal täglich mit 75 mg Dabrafenibzweimal täglich führte zu einem 47%igen Anstieg der Dabrafenib-AUC, aber nicht zu einer

Veränderung der Cmax von Dabrafenib im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von 75 mg Dabrafenibzweimal täglich. Gemfibrozil hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die systemische Expositionder Dabrafenib-Metaboliten (≤ 13 %).

Die Anwendung von 600 mg Rifampicin (einem Induktor von CYP3A4/CYP2C8) einmal täglich mit150 mg Dabrafenib zweimal täglich führte bei wiederholter Gabe zu einer Abnahme der Cmax (27 %)und der AUC (34 %) von Dabrafenib. Für Hydroxy-Dabrafenib wurde keine relevante Änderung der

AUC festgestellt. Für Carboxy-Dabrafenib gab es einen Anstieg der AUC von 73 % und für

Desmethyl-Dabrafenib eine Verringerung der AUC von 30 %.

Die gemeinsame Anwendung wiederholter Dosen von 150 mg Dabrafenib zweimal täglich und 40 mgdes pH-erhöhenden Wirkstoffs Rabeprazol einmal täglich führte zu einem 3%igen Anstieg der AUCund einer 12%igen Verringerung der Cmax von Dabrafenib. Diese Veränderungen der AUC und Cmaxvon Dabrafenib werden als nicht klinisch bedeutsam erachtet. Es wird nicht erwartet, dass

Arzneimittel, die den pH-Wert des oberen Gastrointestinaltrakts (GIT) verändern (z. B.

Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida), die Bioverfügbarkeit von

Dabrafenib verringern.

Wirkungen von Dabrafenib auf andere Arzneimittel

Dabrafenib ist ein starker Enzyminduktor und erhöht die Synthese vieler

Arzneimittel-metabolisierender Enzyme, wie CYP3A4, die CYP2Cs und CYP2B6, sowie

Transportproteine. Dies führt zu erniedrigten Plasmakonzentrationen vieler über diese Enzymeverstoffwechselter Arzneimittel und kann den Transport einiger Arzneimittel beeinflussen. Die

Reduktion der Plasmakonzentrationen kann zum Verlust oder zu einer verringerten klinischen

Wirkung dieser Arzneimittel führen. Es gibt auch ein Risiko einer verstärkten Bildung aktiver

Metaboliten dieser Arzneimittel. Enzyme, die induziert werden können, umfassen CYP3A in Leberund Darm, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und UGTs (Glucuronid-konjugierende Enzyme).

Das Transportprotein P-gp kann ebenfalls induziert werden, wie auch andere Transportproteine wiez. B. MRP-2. Eine Induktion von OATP1B1/1B3 und BCRP ist anhand von Beobachtungen in einerklinischen Studie mit Rosuvastatin unwahrscheinlich.

In vitro erzeugte Dabrafenib dosisabhängige Anstiege von CYP2B6 und CYP3A4. In einer klinischen

Wechselwirkungsstudie waren Cmax und AUC von oral gegebenem Midazolam (einem

CYP3A4-Substrat), zusammen mit Dabrafenib nach wiederholter Gabe um 47 % beziehungsweise um65 % verringert.

Die Gabe von 150 mg Dabrafenib zweimal täglich mit Warfarin führte zu einer Verringerung der

AUC von S- und R-Warfarin von 37 % beziehungsweise 33 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von

Warfarin. Die Cmax von S- und R-Warfarin stieg um 18 % beziehungsweise 19 % an.

Wechselwirkungen sind mit vielen Arzneimitteln zu erwarten, die über Verstoffwechselung odermittels aktiven Transports eliminiert werden. Falls deren therapeutische Wirkung von großer

Bedeutung für den Patienten ist und Dosisanpassungen nicht einfach auf Basis der Überwachung der

Wirksamkeit oder von Plasmakonzentrationen durchgeführt werden können, sind diese Arzneimittelzu vermeiden oder nur mit Vorsicht anzuwenden. Es wird vermutet, dass das Risiko für eine

Leberschädigung nach Gabe von Paracetamol möglicherweise bei Patienten höher ist, die gleichzeitigmit Enzyminduktoren behandelt werden.

Die Zahl der von möglichen Wechselwirkungen betroffenen Arzneimittel wird als sehr hocheingeschätzt, obwohl die Größenordnung der Wechselwirkungen variieren kann. Gruppen vonmöglicherweise betroffenen Arzneimitteln beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf:

* Analgetika (z. B. Fentanyl, Methadon)

* Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Doxycyclin)

* Antineoplastische Arzneimittel (z. B. Cabazitaxel)

* Antikoagulanzien (z. B. Acenocoumarol, Warfarin, siehe Abschnitt 4.4)

* Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure)

* Antipsychotika (z. B. Haloperidol)

* Kalziumkanalblocker (z. B. Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil)

* Herzglykoside (z. B. Digoxin, siehe Abschnitt 4.4)

* Kortikosteroide (z. B. Dexamethason, Methylprednisolon)

* Antivirale Mittel gegen HIV (z. B. Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Delavirdin, Efavirenz,

Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Tipranavir)

* Hormonelle Kontrazeptiva (siehe Abschnitt 4.6)

* Hypnotika (z. B. Diazepam, Midazolam, Zolpidem)

* Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus)

* Statine, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden (z. B. Atorvastatin, Simvastatin)

Der Eintritt der induzierenden Wirkung tritt wahrscheinlich nach 3 Tagen wiederholter Gabe von

Dabrafenib auf. Nach Absetzen von Dabrafenib erfolgt die Kompensation der Induktion schrittweise,die Konzentrationen der sensitiven CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- und

CYP2C19-Enzyme, der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) und der Transportsubstrate (z. B. P-gpoder MRP-2) können ansteigen, auch sollten die Patienten auf Toxizitäten hin überwacht und, fallserforderlich, die Dosis dieser Arzneimittel angepasst werden.

In vitro ist Dabrafenib ein CYP3A4-Inhibitor basierend auf mechanistischen Überlegungen. Daherkann eine vorübergehende CYP3A4-Inhibition während der ersten Tage der Behandlung beobachtetwerden.

Wirkung von Dabrafenib auf Stoff-Transportsysteme

Dabrafenib ist in vitro ein Inhibitor der humanen Transport-Polypeptide für organische Anionen(OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 und BCRP. Nach gemeinsamer Anwendung einer Einzeldosis

Rosuvastatin (einem OATP1B1-, OATP1B3- und BCRP-Substrat) mit wiederholten Dosen

Dabrafenib 150 mg zweimal täglich bei 16 Patienten war Cmax von Rosuvastatin auf das 2,6-Facheerhöht, während die AUC nur minimal verändert war (Anstieg um 7 %). Es ist unwahrscheinlich, dassder Anstieg der Cmax von Rosuvastatin klinisch relevant ist.

Kombination mit Trametinib

Die gemeinsame wiederholte Gabe von 2 mg Trametinib einmal täglich mit 150 mg Dabrafenibzweimal täglich führte zu keinen klinisch bedeutsamen Änderungen der Cmax und AUC von

Trametinib oder Dabrafenib mit Anstiegen der Cmax von Dabrafenib um 16 % beziehungsweise der

AUC von Dabrafenib um 23 %. Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse ist einegeringfügige Abnahme der Bioverfügbarkeit von Trametinib, entsprechend einer Verringerung der

AUC um 12 %, bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib, einem CYP3A4-Induktor,zu erwarten.

Bei Anwendung von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib siehe die Fachinformationen von

Dabrafenib und Trametinib zu Arzneimittelwechselwirkungen, Abschnitte 4.4 und 4.5.

Einfluss von Nahrung auf Dabrafenib

Wegen des Nahrungseinflusses auf die Resorption von Dabrafenib sollten Patienten Dabrafenibsowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Trametinib mindestens eine Stunde vor oderfrühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit einnehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für 2 Wochen nach Beendigung der Behandlungmit Dabrafenib und für 16 Wochen nach der letzten Dosis von Trametinib bei Gabe in Kombinationmit Dabrafenib eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Dabrafenib kann die Wirksamkeitvon oralen oder systemischen hormonellen Kontrazeptiva verringern, daher sollte eine andereeffektive Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Dabrafenib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität und toxische Wirkungen auf dieembryofötale Entwicklung einschließlich teratogener Wirkungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Dabrafenib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche

Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus. Sollte die Patientin unter der

Behandlung mit Dabrafenib schwanger werden, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den

Fötus informiert werden. Zur Gabe von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib siehe

Fachinformation von Trametinib, Abschnitt 4.6.

Es ist nicht bekannt, ob Dabrafenib in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die

Muttermilch sezerniert werden, kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Esmuss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlungmit Dabrafenib zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auchder Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen am Menschen mit Dabrafenib, weder für die Monotherapie noch fürdie Kombination mit Trametinib, vor. Dabrafenib kann die männliche und weibliche Fertilitätbeeinträchtigen, da unerwünschte Wirkungen auf die männlichen und weiblichen

Fortpflanzungsorgane im Tierversuch beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.3). Männliche Patienten,die Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib einnehmen, sollten über dasmögliche Risiko einer verminderten Spermatogenese, die irreversibel sein kann, informiert werden.

Zur Gabe in Kombination mit Trametinib siehe Fachinformation von Trametinib (siehe Abschnitt 4.6).

Dabrafenib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Dabrafenib solltenbei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen,motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden. Die Patienten solltendarauf hingewiesen werden, dass das mögliche Auftreten von Abgeschlagenheit und Augenproblemendiese Aktivitäten beeinträchtigen kann.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die Sicherheit von Dabrafenib als Monotherapie basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation ausfünf klinischen Studien, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710(BREAK-2), BRF113220 und BRF112680, in die 578 Patienten mit nicht-rezesierbarem odermetastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation, die mit Dabrafenib 150 mg zweimaltäglich behandelt wurden, eingeschlossen waren. Die am häufigsten unter Dabrafenib berichteten

Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 15 %) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Pyrexie, Arthralgie,

Fatigue, Übelkeit, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.

Die Sicherheit von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurde anhand der integrierten

Sicherheitspopulation von 1 076 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom miteiner BRAF-V600-Mutation, Melanom im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nachvollständiger Resektion (adjuvante Therapie) und fortgeschrittenem NSCLC, die mit 150 mg

Dabrafenib zweimal täglich und mit 2 mg Trametinib einmal täglich behandelt wurden, beurteilt. Bei559 dieser Patienten wurde die Kombination in zwei randomisierten klinischen Phase-III-Studien,

MEK115306 (COMBI-d) und MEK116513 (COMBI-v) gegen Melanom mit einer

BRAF-V600-Mutation eingesetzt, 435 Patienten wurden zur adjuvanten Behandlung von Melanom im

Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion in der randomisierten

Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD) mit der Kombination behandelt, und 82 Patienten wurdenin der mehr-kohortigen, nicht-randomisierten Phase-II-Studie BRF113928 mit der Kombination gegen

NSCLC mit einer BRAF-V600-Mutation behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib (Inzidenz ≥ 20 %)waren: Pyrexie, Fatigue, Übelkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Arthralgie und

Die aus klinischen Studien und der Überwachung nach der Markteinführung im Zusammenhang mit

Dabrafenib berichteten Nebenwirkungen sind nachstehend für die Dabrafenib-Monotherapie(Tabelle 3) und Dabrafenib in Kombination mit Trametinib (Tabelle 4) tabellarisch aufgeführt.

Nebenwirkungen sind weiter unten nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet und gemäß derfolgenden Definitionen nach der Häufigkeit geordnet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3 Nebenwirkungen unter Dabrafenib-Monotherapie

Systemorganklasse Häufigkeit (alle Grade) Nebenwirkungen

Sehr häufig Papillom

Gutartige, bösartige und Plattenepithelkarzinom der Hautnicht spezifizierte Seborrhoische Keratose

Häufig

Neubildungen (einschl. Akrochordon (Saitenwarze)

Zysten und Polypen) Basalzellkarzinom

Gelegentlich Neue primäre Melanome

Erkrankungen des

Gelegentlich Überempfindlichkeit

Immunsystems

Sehr häufig Verminderter Appetit

Stoffwechsel- und

Hypophosphatämie

Ernährungsstörungen Häufig

Sehr häufig Kopfschmerzen

Erkrankungen des Periphere Neuropathie (einschließlich

Nervensystems Häufig sensorische und motorische

Neuropathie)

Augenerkrankungen Gelegentlich Uveitis

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums Sehr häufig Hustenund Mediastinums

Übelkeit

Sehr häufig Erbrechen

Erkrankungen des

Durchfall

Gastrointestinaltrakts

Häufig Verstopfung

Gelegentlich Pankreatitis

Hyperkeratose

Haarausfall

Sehr häufig Hautausschlag

Palmar-plantares

Erythrodysästhesie-Syndrom

Trockene Haut

Erkrankungen der Haut und

Pruritusdes Unterhautgewebes

Aktinische Keratose

Häufig

Hautläsion

Erythem

Akute febrile neutrophile Dermatose

Gelegentlich

Pannikulitis

Skelettmuskulatur-, Arthralgie

Bindegewebs- und Sehr häufig Myalgie

Knochenerkrankungen Schmerzen in den Extremitäten

Nierenversagen, akutes

Erkrankungen der Nieren

Gelegentlich Nierenversagenund Harnwege

Nephritis

Pyrexie

Allgemeine Erkrankungen Fatigue

Sehr häufigund Beschwerden am Schüttelfrost

Verabreichungsort Asthenie

Häufig Grippeartige Erkrankung

Tabelle 4 Nebenwirkungen unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib

Systemorganklasse Häufigkeit (alle Grade) Nebenwirkungen

Sehr häufig Nasopharyngitis

Harnwegsinfekt

Infektionen und parasitäre Zellulitis

Erkrankungen Häufig Follikulitis

Nagelbettentzündung

Pustulärer Hautausschlag

Kutanes Plattenepithelkarzinoma

Gutartige, bösartige und

Häufig Papillombnicht spezifizierte

Seborrhoische Keratose

Neubildungen (einschl.

Neues primäres Melanomc

Zysten und Polypen) Gelegentlich

Akrochordon (Saitenwarze)

Erkrankungen des Blutes Anämie

Häufigund des Lymphsystems Thrombozytopenie

Leukopenie

Überempfindlichkeitd

Gelegentlich

Erkrankungen des Sarkoidose

Immunsystems Hämophagozytische

Selten

Lymphohistiozytose

Sehr häufig Verminderter Appetit

Dehydration

Stoffwechsel- und Hyponatriämie

Häufig

Ernährungsstörungen Hypophosphatämie

Nicht bekannt Tumorlyse-Syndrom

Kopfschmerz

Sehr häufig

Schwindel

Erkrankungen des

Periphere Neuropathie (einschließlich

Nervensystems

Häufig sensorische und motorische

Neuropathie)

Verschwommenes Sehen

Häufig Sehstörung

Chorioretinopathie

Gelegentlich Netzhautablösung

Periorbitales Ödem

Verringerte Auswurffraktion

Häufig

Atrioventrikulärer Blocke

Gelegentlich Bradykardie

Nicht bekannt Myokarditis

Bluthochdruck

Sehr häufig

Hämorrhagief

Niedriger Blutdruck

Häufig

Lymphödem

Erkrankungen der Sehr häufig Husten

Atemwege, des Brustraums Häufig Atemnotund Mediastinums Gelegentlich Pneumonitis

Bauchschmerzeng

Verstopfung

Sehr häufig Durchfall

Übelkeit

Erkrankungen des Erbrechen

Gastrointestinaltrakts Mundtrockenheit

Häufig

Stomatitis

Gelegentlich

Selten Gastrointestinale Perforation

Trockene Haut

Juckreiz

Sehr häufig

Erythemh

Aktinische Keratose

Nachtschweiß

Hyperkeratose

Haarausfall

Palmar-plantares

Erkrankungen der Haut und Häufig

Erythrodysästhesie-Syndromdes Unterhautgewebes

Hautläsion

Hyperhidrose

Pannikulitis

Hautfissuren

Gelegentlich Akute febrile neutrophile Dermatose

Stevens-Johnson-Syndrom

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie

Nicht bekanntund systemischen Symptomen

Generalisierte exfoliative Dermatitis

Skelettmuskulatur-,

Myalgie

Bindegewebs- und Sehr häufig

Schmerzen in den Extremitäten

Knochenerkrankungen

Muskelkrämpfei

Erkrankungen der Nieren Nierenversagen

Gelegentlichund Harnwege Nephritis

Schüttelfrost

Asthenie

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig

Peripheres Ödemund Beschwerden am

Pyrexie

Verabreichungsort

Grippeartige Erkrankung

Schleimhautentzündung

Häufig

Gesichtsödem

Anstieg der Alanin-Aminotransferase

Sehr häufig

Anstieg der Aspartat-Aminotransferase

Anstieg der alkalischen Phosphatase im

Blut

Untersuchungen

Anstieg der

Häufig

Gamma-Glutamyl-Transferase

Anstieg der Kreatin-Phosphokinase im

Blut

Das Sicherheitsprofil aus MEK116513 ist im Allgemeinen ähnlich dem aus MEK115306 mit den folgenden

Ausnahmen: 1) Die folgenden Nebenwirkungen haben eine höhere Häufigkeitskategorie im Vergleich zu

MEK115306: Muskelkrämpfe (sehr häufig); Nierenversagen und Lymphödem (häufig); akutes Nierenversagen(gelegentlich); 2) Die folgenden Nebenwirkungen traten in MEK116513, aber nicht in MEK115306 auf:

Herzversagen, linksventrikuläre Dysfunktion, interstitielle Lungenerkrankung (gelegentlich); 3) Die folgenden

Nebenwirkungen traten in MEK116513 und BRF115532, aber nicht in MEK115306 und BRF113928 auf:

Rhabdomyolyse (gelegentlich).a Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC): Plattenepithelkarzinom (SCC), SCC der Haut, SCC in situ (Morbus

Bowen) und Keratoakanthomb Papillom, Papillom der Hautc Malignes Melanom, metastasiertes malignes Melanom und sich oberflächlich ausbreitendes Melanom des

Stadiums IIId einschließlich Arzneimittelüberempfindlichkeite Atrioventrikulärer Block, atrioventrikulärer Block 1. Grades, atrioventrikulärer Block 2. Grades, kompletteratrioventrikulärer Blockf Blutungen an verschiedenen Stellen, einschließlich intrakraniellen Blutungen und tödlich verlaufenden

Blutungeng Oberbauch- und Unterleibsschmerzenh Erythem, generalisiertes Erythemi Muskelkrämpfe, muskuloskelettale Steifheit

Kutanes Plattenepithelkarzinom

Kutane Plattenepithelkarzinome (einschließlich jener, die als Keratoakanthom- oder gemischte

Keratoakanthom-Subtypen klassifiziert wurden) traten unter Dabrafenib-Monotherapie in der Studie

MEK115306 bei 10 % der Patienten auf, wobei ungefähr 70 % der Ereignisse innerhalb der ersten12 Behandlungswochen auftraten mit einer medianen Zeitdauer von 8 Wochen bis zum Auftreten. Bei

Gabe von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib entwickelten 2 % der Patienten der integrierten

Sicherheitspopulation ein cuSCC und diese Ereignisse traten später auf als unter

Dabrafenib-Monotherapie mit einer medianen Zeitdauer von 18 bis 31 Wochen bis zum Auftreten.

Alle Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib erhielten und eincuSCC entwickelten, konnten die Behandlung ohne Dosismodifikation fortsetzen.

Neue primäre Melanome

In klinischen Studien beim Melanom mit Dabrafenib sowohl als Monotherapie als auch in

Kombination mit Trametinib wurde über neue primäre Melanome berichtet. Die Fälle wurden durch

Exzision behandelt, eine Dosisanpassung von Dabrafenib war nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

In der Phase-II-Studie beim NSCLC (BRF113928) wurden keine neuen primäre Melanome berichtet.

Die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalübertragungsweges in Zellen vom BRAF-Wildtyp, die

BRAF-Inhibitoren exponiert waren, kann zu einen erhöhten Risiko von nicht-kutanen malignen

Erkrankungen, einschließlich solchen mit RAS-Mutationen führen (siehe Abschnitt 4.4). Übernicht-kutane maligne Erkrankungen wurde bei 1 % (6/586) der Patienten in der integrierten

Sicherheitspopulation unter der Dabrafenib-Monotherapie und bei < 1 % (8/1 076) der Patienten in derintegrierten Sicherheitspopulation unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet. In der

Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD) zur adjuvanten Melanombehandlung entwickelten 1 %(5/435) der Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhielten, nicht-kutane maligne

Erkrankungen, im Vergleich zu <1 % (3/432) der Patienten, die Placebo erhielten. Während der

Langzeitnachbeobachtung (bis zu 10 Jahre) ohne Behandlung meldeten 9 weitere Patienten im

Kombinationsarm und 4 im Placebo-Arm nicht-kutane maligne Erkrankungen. Fälle von

RAS-getriebenen Malignitäten sind unter Dabrafenib sowohl als Monotherapie als auch in

Kombination mit Trametinib berichtet worden. Die Patienten sollten wie klinisch geboten überwachtwerden.

Hämorrhagische Ereignisse, einschließlich größere hämorrhagische Ereignisse und fatale Blutungen,sind bei Patienten nach Einnahme von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib aufgetreten. Siehedie Fachinformation von Trametinib.

Verringerung der LVEF/linksventrikuläre Dysfunktion

Bei 6 % (65/1 076) der Patienten der integrierten Sicherheitspopulation unter Dabrafenib in

Kombination mit Trametinib wurde über eine Verringerung der LVEF berichtet. Die meisten Fällewaren asymptomatisch und reversibel. Patienten mit einer LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts fürden Normbereich der jeweiligen Einrichtung wurden nicht in die klinischen Studien mit Dabrafenibeingeschlossen. Dabrafenib in Kombination mit Trametinib sollte Patienten mit Umständen, die zueiner Beeinträchtigung der linksventrikulären Funktion führen können, mit Vorsicht gegeben werden.

Siehe die Fachinformation von Trametinib.

Pyrexie

In klinischen Studien mit Dabrafenib als Monotherapie und in Kombination mit Trametinib wurdeüber Fieber berichtet. Die Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren jedoch unter der

Kombinationstherapie erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit

Trametinib erhielten und Fieber entwickelten, war das erstmalige Auftreten von Fieber in ungefähr der

Hälfte der Fälle innerhalb des ersten Behandlungsmonats zu beobachten, ungefähr ein Drittel der

Patienten hatte 3 oder mehr Ereignisse. Bei 1 % der Patienten unter Dabrafenib-Monotherapie in derintegrierten Sicherheitspopulation wurden schwerwiegende, nicht-infektiöse fiebrige Ereignisseidentifiziert, die als Fieber, begleitet von schwerem Rigor, Dehydration, niedrigem Blutdruck und/oderakuter Niereninsuffizienz prärenalen Ursprungs bei Patienten mit normalen Ausgangswerten für die

Nierenfunktion, definiert waren. Diese schwerwiegenden nicht-infektiösen fiebrigen Ereignisse tratenunter der Dabrafenib-Monotherapie üblicherweise innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf.

Patienten mit schwerwiegenden nicht-infektiösen fiebrigen Ereignissen sprachen gut auf eine

Therapieunterbrechung und/oder Dosisreduktion und unterstützende Maßnahmen an (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Hepatische Ereignisse

Über hepatische unerwünschte Ereignisse wurde in klinischen Studien mit Dabrafenib in Kombinationmit Trametinib berichtet. Siehe Fachinformation von Trametinib.

Bluthochdruck

Über Blutdruckanstiege im Zusammenhang mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurde bei

Patienten mit oder ohne vorbestehenden Bluthochdruck berichtet. Die Blutdruckwerte sollten vor

Beginn der Behandlung und während der Behandlung gemessen werden, gegebenenfalls unterentsprechender Kontrolle des Blutdrucks mittels Standardtherapie.

Arthralgien

In der integrierten Sicherheitspopulation wurde unter Dabrafenib-Monotherapie (25 %) und

Dabrafenib in Kombination mit Trametinib (25 %) sehr häufig über Arthralgien berichtet, wobei diesehauptsächlich vom Schweregrad 1 oder 2 waren; nur gelegentlich (< 1 %) wurde vom Grad 3berichtet, der Grad 4 wurde nicht beobachtet.

Hypophosphatämie

Über Hypophosphatämien wurde häufig in der integrierten Sicherheitspopulation unter Dabrafenib als

Monotherapie (7 %) und Dabrafenib in Kombination mit Trametinib (4 %) berichtet. Ungefähr die

Hälfte dieser Fälle unter der Dabrafenib-Monotherapie (4 %) und 1 % der Fälle unter Dabrafenib in

Kombination mit Trametinib waren vom Schweregrad 3.

Über Pankreatitis wurde unter Dabrafenib als Monotherapie und in Kombination mit Trametinibberichtet. Ungeklärte Bauchschmerzen sollten umgehend untersucht werden, einschließlich einer

Bestimmung der Serum-Amylase und Lipase. Bei einer Wiederaufnahme der Dabrafenib-Behandlungnach einer Episode von Pankreatitis sollten die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Nierenversagen infolge mit Pyrexie verbundener prärenaler Azotämie oder granulomatöser Nephritiswaren selten, jedoch wurde Dabrafenib nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz (definiert als

Kreatinin > 1,5 x des oberen Grenzwertes des Normbereichs [ULN]) untersucht. Bei dieser

Patientenpopulation ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Von der Gesamtzahl der Patienten in der integrierten Sicherheitspopulation unter

Dabrafenib-Monotherapie (n = 578) waren 22 % 65 Jahre und älter und 6 % 75 Jahre und älter. Im

Vergleich zu jüngeren Studienteilnehmern (< 65 Jahre) erlitten mehr ältere Studienteilnehmer

Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen der Studienmedikation (22 % versus 12 %) oder

Unterbrechungen (39 % versus 27 %) führten. Zusätzlich traten bei älteren Patienten mehrschwerwiegende Nebenwirkungen auf im Vergleich zu jüngeren Patienten (41 % versus 22 %).

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren

Studienteilnehmern beobachtet.

In der integrierten Sicherheitspopulation von Patienten unter Behandlung mit Dabrafenib in

Kombination mit Trametinib (n = 1 076) waren 265 Patienten (25 %) mindestens 65 Jahre und62 Patienten (6 %) mindestens 75 Jahre alt. Der Anteil an Patienten, bei denen Nebenwirkungenauftraten, war in allen klinischen Studien bei Patienten unter 65 Jahren vergleichbar mit Patienten ab65 Jahren. Patienten im Alter ab 65 Jahre hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, schwerwiegende

Nebenwirkungen zu bekommen sowie Nebenwirkungen zu erleiden, die zu einem dauerhaften

Absetzen des Arzneimittels, einer Dosisreduktion oder einer Unterbrechung der Behandlung führenkönnen, als Patienten unter 65 Jahren.

Dabrafenib in Kombination mit Trametinib bei Patienten mit Hirnmetastasen

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination Dabrafenib und Trametinib wurden in einermehrkohortigen, offenen Phase-II-Studie bei Patienten mit Melanom mit BRAF-V600-Mutation und

Hirnmetastasen untersucht. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil scheint mit demintegrierten Sicherheitsprofil der Kombination übereinzustimmen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung mit Dabrafenib. Bei Überdosierung sollte der

Patient eine angemessene symptomatische Behandlung erhalten, falls erforderlich unterentsprechender Überwachung.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, BRAF-Serin-

Threoninkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EC02

Dabrafenib ist ein Inhibitor der RAF-Kinasen. Onkogene Mutationen im BRAF-Gen führen zurkonstitutiven Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalübertragungswegs. BRAF-Mutationenwurden sehr häufig bei spezifischen Tumoren identifiziert, einschließlich bei ungefähr 50 % der

Melanome. V600E ist die am häufigsten beobachtete BRAF-Mutation, die für ungefähr 90 % aller

BRAF-Mutationen, die bei Melanomen gesehen wurden, steht.

Präklinische Daten aus biochemischen Versuchen haben gezeigt, dass Dabrafenib ein Inhibitor der

BRAF-Kinase mit aktivierenden Mutationen im Codon 600 ist (Tabelle 5).

Tabelle 5 Kinaseinhibitorische Aktivität von Dabrafenib gegen verschiedene RAF-Kinasen

Kinase Inhibitorische Konzentration 50 (nM)

BRAF-V600E 0,65

BRAF-V600K 0,50

BRAF-V600D 1,8

BRAF-WT 3,2

CRAF-WT 5,0

Dabrafenib zeigte eine Suppression eines nachgeordneten pharmakodynamischen Biomarkers(phosphoryliertes ERK) und hemmte das Zellwachstum von Melanom-Zelllinien mit der

BRAF-V600-Mutation in vitro und in Tiermodellen.

Bei Melanom-Patienten mit der BRAF-V600-Mutation führte die Gabe von Dabrafenib zu einer

Inhibition des phosphorylierten ERK im Vergleich zum Ausgangswert.

Kombination mit Trametinib

Trametinib ist ein reversibler, hochselektiver allosterischer Inhibitor der Aktivierung der

Mitogen-aktivierten, über extrazelluläre Signale regulierten Kinasen 1 (MEK1) und 2 (MEK2) sowiederen Kinaseaktivität. MEK-Proteine sind Bestandteile des mit extrazellulären Signalen verbundenen

Kinase-Signalübertragungswegs (ERK).

Damit hemmen Trametinib und Dabrafenib zwei Kinasen dieses Signalübertragungsweges, MEK und

RAF; die Kombination ermöglicht somit eine gleichzeitige Inhibierung dieses

Signalübertragungsweges. An Melanom-Zelllinien mit der BRAF-V600-Mutation hat die

Kombination von Trametinib mit Dabrafenib in vitro eine Anti-Tumor-Wirkung gezeigt undverlängert in vivo die Zeit bis zum Auftreten von Resistenzen bei Melanom-Xenografts mit der

BRAF-V600-Mutation.

Vor der Einnahme von Dabrafenib oder der Kombination mit Trametinib muss bei Patienten ein

BRAF-V600-Mutation-positiver Tumorstatus durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein.

In den klinischen Phase-II- und -III-Studien wurden geeignete Patienten über einen zentraldurchgeführten BRAF-V600-Mutationstest am letzten verfügbaren Tumorblock identifiziert. Primäre

Tumore oder Metastasen wurden mit einem nur für Prüfzwecke entwickelten Test ('investigationaluse only“, IUO) getestet. Der IUO-Test beinhaltet einen Allel-spezifischen

Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR), der an DNA aus mit Formalin fixiertem, in Paraffineingelagertem (FFPE) Tumorgewebe durchgeführt wurde. Dieser Test wurde spezifisch entwickelt,um zwischen V600E- und V600K-Mutationen unterscheiden zu können. Nur Studienteilnehmer mit

Tumoren mit einer BRAF-V600E- oder -V600K-Mutation konnten in die Studien aufgenommenwerden.

In der Folge wurden alle Proben von den Patienten mit dem validierten, CE-zertifizierten(bMx)-THxID-BRAF-Test von BioMerieux erneut getestet. Der (bMx)-THxID-BRAF-Test ist ein

Allel-spezifischer PCR-Test, der an aus FFPE-Tumorgewebe extrahierter DNA durchgeführt wird.

Dieser Test wurde entwickelt, um die BRAF-V600E- und -V600K-Mutationen mit hoher Sensitivität(bis zu 5 % V600E- und V600K-Sequenzen herunter vor einem Hintergrund einer Wildtyp-Sequenzunter Verwendung von aus FFPE-Gewebe extrahierter DNA) detektieren zu können. Präklinische undklinische Studien mit retrospektiver bidirektionaler Sequenzanalyse nach Sanger haben gezeigt, dassdieser Test auch die weniger verbreiteten BRAF-V600D- und -V600E/K601E-Mutationen mitniedrigerer Sensitivität detektieren kann. Über alle Proben aus den präklinischen und klinischen

Studien (n = 876) hinweg, die laut THxID-BRAF-Test mutationspositiv waren und anschließendmittels der Referenzmethode sequenziert wurden, betrug die Spezifität des Tests 94 %.

Nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom

* Dabrafenib in Kombination mit Trametinib

Nicht vorbehandelte Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Trametinib-Dosis (2 mg einmal täglich) in

Kombination mit Dabrafenib (150 mg zweimal täglich) zur Behandlung von erwachsenen Patientenmit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit der BRAF-V600-Mutation wurde in zwei

Phase-III-Studien und einer unterstützenden Phase-I/II-Studie geprüft.

Studie MEK115306 (COMBI-d):

Die Studie MEK115306 war eine randomisierte doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich der

Kombination von Dabrafenib und Trametinib gegen Dabrafenib und Placebo in der Erstlinientherapievon Patienten mit nicht-resezierbarem (Stadium IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) Melanom der

Haut mit der BRAF-V600E/K-Mutation. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie

Überleben (PFS) mit dem Gesamtüberleben (OS) als wesentlichen sekundären Endpunkt. Die

Patienten wurden nach dem Laktat-Dehydrogenase (LDH)-Wert (> der oberen Grenze des

Normalwerts (ULN) versus ≤ ULN) und der BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.

Insgesamt wurden 423 Studienteilnehmer 1:1 randomisiert, entweder in den

Kombinationstherapie-Arm (n = 211) oder in den Monotherapie-Arm mit Dabrafenib (n = 212). Diemeisten Studienteilnehmer waren kaukasischer Abstammung (> 99 %) und männlich (53 %), miteinem medianen Alter von 56 Jahren (28 % waren 65 Jahre und älter). Die Mehrheit der

Studienteilnehmer hatte eine Erkrankung im Stadium IVM1c (67 %). Die meisten Studienteilnehmerhatten einen LDH-Wert ≤ ULN (65 %), einen Allgemeinzustand (PS) von 0 (72 %) nach Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG) und eine viszerale Erkrankung (73 %) vor Beginn der

Behandlung. Die Mehrheit der Studienteilnehmer hatte eine BRAF-V600E-Mutation (85 %). Eswurden keine Patienten mit Hirnmetastasen in die Studie eingeschlossen.

Das mediane OS und die geschätzten 1-Jahres-, 2-Jahres-, 3-Jahres-, 4-Jahres- und5-Jahres-Überlebensraten sind in Tabelle 6 dargestellt. In einer OS-Analyse nach 5 Jahren war dasmediane OS im Kombinationstherapie-Arm ungefähr 7 Monate länger als unter

Dabrafenib-Monotherapie (25,8 Monate bzw. 18,7 Monate) mit 5-Jahres-Überlebensraten von 32 %unter Kombinationstherapie beziehungsweise 27 % unter Dabrafenib-Monotherapie (Tabelle 6,

Abbildung 1). Die Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben scheint sich zwischen 3 und 5 Jahrenzu stabilisieren (siehe Abbildung 1). Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 40 % (95 %-KI: 31,2; 48,4)im Kombinationstherapie-Arm beziehungsweise 33 % (95 %-KI: 25,0; 41,0) im

Dabrafenib-Monotherapie-Arm bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung einen normalen

Lactat-Dehydrogenase-Wert hatten, und 16 % (95 %-KI: 8,4; 26,0) im Kombinationstherapie-Armbeziehungsweise 14 % (95 %-KI: 6,8; 23,1) im Dabrafenib-Monotherapie-Arm bei Patienten miterhöhtem Lactat-Dehydrogenase-Wert vor Beginn der Behandlung.

Tabelle 6 Ergebnisse zum Gesamtüberleben für die Studie MEK115306 (COMBI-d)

OS-Analyse OS-Analyse nach 5 Jahren(Stichtag: 12-Jan-2015) (Stichtag: 10-Dez-2018)

Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib +

Trametinib Placebo Trametinib Placebo(n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212)

Zahl der Patienten

Tod (Ereignis),99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71)n (%)

Schätzwerte für OS (Monate)25,1 18,7 25,8 18,7

Median (95 %-KI)(19,2; NR) (15,2; 23,7) (19,2; 38,2) (15,2; 23,1)

Hazard-Ratio 0,71 0,80(95 %-KI) (0,55; 0,92) (0,63; 1,01)p-Wert 0,011 NA

Schätzwert zum

Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo

Gesamtüberleben, %(n = 211) (n = 212)(95 %-KI)

Nach 1 Jahr 74 (66,8; 79,0) 68 (60,8; 73,5)

Nach 2 Jahren 52 (44,7; 58,6) 42 (35,4; 48,9)

Nach 3 Jahren 43 (36,2; 50,1) 31 (25,1; 37,9)

Nach 4 Jahren 35 (28,2; 41,8) 29 (22,7; 35,2)

Nach 5 Jahren 32 (25,1; 38,3) 27 (20,7; 33,0)

NR = Nicht erreicht (not reached), NA = Nicht anwendbar (not applicable)

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben für die Studie MEK115306(ITT-Population)1,0

Dabrafenib + Trametinib

Dabrafenib + Placebo0,80,60,40,20,00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Patienten unter Risiko:

Dabrafenib + Trametinib 211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0

Dabrafenib + Placebo 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0

Die Verbesserungen im Kombinationstherapie-Arm gegenüber dem Dabrafenib-Monotherapie-Armwurden für den primären Endpunkt PFS über einen Zeitraum von 5 Jahren aufrechterhalten.

Verbesserungen wurden auch bezüglich der Gesamtansprechrate (ORR, overall response rate) undeiner längeren Dauer des Ansprechens (DoR, duration of response) im Kombinationstherapie-Arm im

Vergleich zur Dabrafenib-Monotherapie beobachtet (Tabelle 7).

Geschätzte Überlebensfunktion

Tabelle 7 Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie MEK115306 (COMBI-d)

Primäranalyse Aktualisierte Analyse 5-Jahres-Analyse(Stichtag: 26-Aug-2013) (Stichtag: 12-Jan-2015) (Stichtag: 10-Dez-2018)

Endpunkt Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib+ + + + + +

Trametinib Placebo Trametinib Placebo Trametinib Placebo(n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212)

PFSa

Progression 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78)oder Tod,n (%)

Medianes PFS 9,3 8,8 11,0 8,8 10,2 8,8(Monate) (7,7; 11,1) (5,9; 10,9) (8,0; 13,9) (5,9; 9,3) (8,1; 12,8) (5,9; 9,3)(95 %-KI)

Hazard Ratio 0,75 0,67 0,73(95 %-KI) (0,57; 0,99) (0,53; 0,84) (0,59; 0,91)p-Wert 0,035 < 0,001f NA

ORRb 67 51 69 53 69 54% (95 %-KI) (59,9; 73,0) (44,5; 58,4) (61,8; 74,8) (46,3; 60,2) (62,5; 75,4) (46,8; 60,6)

Differenz ORR 15e 15e NA(95 %-KI) (5,9; 24,5) (6,0; 24,5)p-Wert 0,0015 0,0014f NA

DoRc (Monate)

Median 9,2d 10,2d 12,9 10,6 12,9 10,2(95 %-KI) (7,4; NR) (7,5; NR) (9,4; 19,5) (9,1; 13,8) (9,3; 18,4) (8,3; 13,8)a Progressionsfreies Überleben (Progression free survival) (nach Einschätzung der Prüfärzte)b Gesamtansprechrate (Overall response rate) = Komplettremission + Teilremissionc Dauer des Ansprechens (Duration of Response)d Zum Berichtszeitpunkt hielt das Ansprechen nach Einschätzung der Prüfärzte in der Mehrzahl der Fälle(≥ 59 %) noch ane Berechnete Differenz in der Gesamtansprechrate, basierend auf den nicht gerundeten Ergebnissen der

Gesamtansprechratenf Aktualisierte Analyse war nicht im Voraus geplant und p Wert war nicht für multiple Testung adjustiert

NR = Nicht erreicht (not reached)

NA = Nicht anwendbar (not applicable)

Studie MEK116513 (COMBI-v):

Die Studie MEK116513 war eine 2-armige randomisierte, offene Phase-III-Studie zum Vergleich der

Kombination von Dabrafenib und Trametinib gegen die Monotherapie mit Vemurafenib beimnicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation. Primärer Endpunktder Studie war das Gesamtüberleben (OS) mit progressionsfreiem Überleben (PFS) als wesentlichensekundären Endpunkt. Die Patienten wurden nach dem Laktat-Dehydrogenase (LDH)-Wert (> deroberen Grenze des Normalwerts (ULN) versus  ULN) und der BRAF-Mutation (V600E versus

V600K) stratifiziert.

Insgesamt wurden 704 Studienteilnehmer 1:1 randomisiert, entweder in den

Kombinationstherapie-Arm oder in den Vemurafenib-Arm. Die meisten Studienteilnehmer warenkaukasischer Abstammung (> 96 %) und männlich (55 %), mit einem medianen Alter von 55 Jahren(24 % waren ≥ 65 Jahre). Die Mehrheit der Studienteilnehmer hatte eine Erkrankung im

Stadium IVM1c (61 % insgesamt). Die meisten Studienteilnehmer hatten einen LDH-Wert ≤ ULN(67 %), einen Allgemeinzustand (PS) von 0 nach ECOG (70 %) und eine viszerale Erkrankung (78 %)vor Beginn der Behandlung. Insgesamt hatten 54 % der Studienteilnehmer weniger als3 Krankheitslokalisationen. Die Mehrheit der Studienteilnehmer wies eine BRAF-V600E-Mutation(89 %) auf. Es wurden keine Patienten mit Hirnmetastasen in die Studie eingeschlossen.

Das mediane OS und die geschätzten 1-Jahres-, 2-Jahres-, 3-Jahres-, 4-Jahres- und5-Jahres-Überlebensraten sind in Tabelle 8 dargestellt. In einer OS-Analyse nach 5 Jahren war dasmediane OS im Kombinationstherapie-Arm ungefähr 8 Monate länger als das mediane OS unter

Vemurafenib-Monotherapie (26,0 Monate bzw. 17,8 Monate) mit 5-Jahres-Überlebensraten von 36 %unter Kombinationstherapie beziehungsweise 23 % unter Vemurafenib-Monotherapie (Tabelle 8,

Abbildung 2). Die Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben scheint sich zwischen 3 und 5 Jahrenzu stabilisieren (siehe Abbildung 2). Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 46 % (95 %-KI: 38,8; 52,0)im Kombinationstherapie-Arm beziehungsweise 28 % (95 %-KI: 22,5; 34,6) im

Vemurafenib-Monotherapie-Arm bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung einen normalen

Lactat-Dehydrogenase-Wert hatten, und 16 % (95 %-KI: 9,3; 23,3) im Kombinationstherapie-Armbeziehungsweise 10 % (95 %-KI: 5,1; 17,4) im Vemurafenib-Monotherapie-Arm bei Patienten miterhöhtem Lactat-Dehydrogenase-Wert vor Beginn der Behandlung.

Tabelle 8 Ergebnisse zum Gesamtüberleben für die Studie MEK116513 (COMBI-v)

OS-Analyse OS-Analyse nach 5 Jahren(Stichtag: 13-Mär-2015) (Stichtag: 08-Okt-2018)

Dabrafenib + Dabrafenib +

Vemurafenib Vemurafenib

Trametinib Trametinib(n = 352) (n = 352)(n = 352) (n = 352)

Zahl der Patienten

Tod (Ereignis),155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70)n (%)

Schätzwerte für OS (Monate)

Median (95 %-KI)25,6 18,0 26,0 17,8(22,6; NR) (15,6; 20,7) (22,1; 33,8) (15,6; 20,7)

Adjustierte Hazard 0,66 0,70

Ratio (95 %-KI) (0,53; 0,81) (0,58; 0,84)p-Wert <0,001 NA

Schätzwert zum

Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib

Gesamtüberleben, %(n = 352) (n = 352)(95 %-KI)

Nach 1 Jahr 72 (67; 77) 65 (59; 70)

Nach 2 Jahren 53 (47,1; 57,8) 39 (33,8; 44,5)

Nach 3 Jahren 44 (38,8; 49,4) 31 (25,9; 36,2)

Nach 4 Jahren 39 (33,4; 44,0) 26 (21,3; 31,0)

Nach 5 Jahren 36 (30,5; 40,9) 23 (18,1; 27,4)

NR = Nicht erreicht (not reached), NA = Nicht anwendbar (not applicable)

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben für die Studie MEK1165131,0

Dabrafenib + Trametinib

Vemurafenib0,80,60,40,20,00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Patienten unter Risiko:

Dabrafenib + Trametinib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0

Vemurafenib 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0

Die Verbesserungen im Kombinationstherapie-Arm gegenüber der Vemurafenib-Monotherapiewurden für den sekundären Endpunkt PFS über einen Zeitraum von 5 Jahren aufrechterhalten.

Verbesserungen wurden auch bezüglich der ORR und einer längeren DoR im

Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zur Vemurafenib-Monotherapie beobachtet (Tabelle 9).

Geschätzte Überlebensfunktion

Tabelle 9 Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie MEK116513 (COMBI-v)

Primäranalyse 5-Jahres-Analyse(Stichtag: 17-Apr-2014) (Stichtag: 08-Okt-2018)

Endpunkt Dabrafenib + Vemurafenib Dabrafenib + Vemurafenib

Trametinib (n = 352) Trametinib (n = 352)(n = 352) (n = 352)

PFSa

Progression oder Tod, 166 (47) 217 (62) 257 (73) 259 (74)n (%)

Medianes PFS 11,4 7,3 12,1 7,3(Monate) (9,9; 14,9) (5,8; 7,8) (9,7; 14,7) (6,0; 8,1)(95 %-KI)

Hazard Ratio 0,56 0,62(95 %-KI) (0,46; 0,69) (0,52; 0,74)p-Wert < 0,001 NA

ORRb 64 51 67 53% (95 %-KI) (59,1; 69,4) (46,1; 56,8) (62,2; 72,2) (47,2; 57,9)

Differenz ORR 13 NA(95 %-KI) (5,7; 20,2)p-Wert 0,0005 NA

DoRc (Monate)

Median 13,8d 7,5d 13,8 8,5(95 %-KI) (11,0; NR) (7,3; 9,3) (11,3; 18,6) (7,4; 9,3)a Progressionsfreies Überleben (Progression-free survival) (nach Einschätzung der Prüfärzte)b Gesamtansprechrate (Overall Response Rate) = Komplettremission + Teilremissionc Dauer des Ansprechens (Duration of response)d Zum Berichtszeitpunkt hielt das Ansprechen nach Einschätzung der Prüfärzte in der Mehrzahl der Fälle(59 % für Dabrafenib + Trametinib und 42 % für Vemurafenib) noch an

NR = Nicht erreicht (not reached)

NA = Nicht anwendbar (not applicable)

Patienten mit vorausgegangener BRAF-Inhibitor-Therapie

Es gibt wenige Daten für die Kombination Dabrafenib und Trametinib bei Patienten, deren

Erkrankung unter einer vorausgegangenen Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt.

Teil B der Studie BRF113220 beinhaltete eine Kohorte von 26 Patienten, die unter der Behandlungmit einem BRAF-Inhibitor progredient waren. Die Kombination aus 2 mg Trametinib einmal täglichund 150 mg Dabrafenib zweimal täglich zeigte eine begrenzte klinische Aktivität bei Patienten, dieunter der Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor progredient waren. Die bestätigte Ansprechrate nach

Einschätzung der Prüfärzte betrug 15 % (95 %-KI: 4,4; 34,9) und das mediane PFS 3,6 Monate(95 %-KI: 1,9; 5,2). Ähnliche Ergebnisse wurden im Teil C dieser Studie bei den 45 Patienten, die ausdem Dabrafenib-Monotherapie-Arm in den Kombinationsarm mit 2 mg Trametinib einmal täglich und150 mg Dabrafenib zweimal täglich gewechselt waren, gesehen. Bei diesen Patienten wurde einebestätigte Ansprechrate von 13 % (95 %-KI: 5,0; 27,0) mit einem medianen PFS von 3,6 Monaten(95 %-KI: 2; 4) beobachtet.

Patienten mit Hirnmetastasen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib bei Patienten mit

Melanom mit positiver BRAF-V600-Mutation, das im Gehirn Metastasen gebildet hat, wurde in einernicht-randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-II-Studie (COMBI-MB-Studie) untersucht.

Insgesamt wurden 125 Patienten in vier Kohorten aufgenommen:

* Kohorte A: Patienten mit Melanom mit BRAF-V600E-Mutation und asymptomatischen

Hirnmetastasen ohne vorherige lokale, auf das Gehirn gerichtete Therapie und ECOG-

Performance-Status von 0 oder 1.

* Kohorte B: Patienten mit Melanom mit BRAF-V600E-Mutation und asymptomatischen

Hirnmetastasen mit vorheriger lokaler, auf das Gehirn gerichteter Therapie und ECOG-

Performance-Status von 0 oder 1.

* Kohorte C: Patienten mit Melanom mit BRAF-V600D/K/R-Mutation mit asymptomatischen

Hirnmetastasen, mit oder ohne vorherige lokale, auf das Gehirn gerichtete Therapie und ECOG-

Performance-Status von 0 oder 1.

* Kohorte D: Patienten mit Melanom mit BRAF-V600D/E/K/R-Mutation mit symptomatischen

Hirnmetastasen, mit oder ohne vorherige lokale, auf das Gehirn gerichtete Therapie und ECOG-

Performance-Status von 0 oder 1 oder 2.

Der primäre Endpunkt der Studie war das intrakranielle Ansprechen in Kohorte A, definiert als der

Prozentsatz der Patienten mit einem bestätigten intrakraniellen Ansprechen, das vom Prüfer anhandder modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 bewertetwurde. Intrakranielles Ansprechen, jeweils in den Kohorten B, C und D vom Prüfer beurteilt, warensekundäre Endpunkte der Studie. Aufgrund des geringen Stichprobenumfangs, der durch das breite95 %-KI widergespiegelt wird, sollten die Ergebnisse in den Kohorten B, C und D mit Vorsichtinterpretiert werden. Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10 Daten zur Wirksamkeit nach Einschätzung der Prüfärzte aus der COMBI-MB-

Studie

Gesamte behandelte Patientenpopulation

Endpunkte/ Kohorte A Kohorte B Kohorte C Kohorte D

Bewertung n = 76 n = 16 n = 16 n = 17

Intrakranielle Ansprechrate, % (95 %-KI)59 % 56 % 44 % 59 %(47,3; 70,4) (29,9; 80,2) (19,8; 70,1) (32,9; 81,6)

Dauer des intrakraniellen Ansprechens, Median, Monate (95 %-KI)6,5 7,3 8,3 4,5(4,9; 8,6) (3,6; 12,6) (1,3; 15,0) (2,8; 5,9)

Gesamt-Ansprechrate, % (95 %-KI)59 % 56 % 44 % 65 %(47,3; 70,4) (29,9; 80,2) (19,8; 70,1) (38,3; 85,8)

Progressionsfreies Überleben, Median, Monate (95 %-KI)5,7 7,2 3,7 5,5(5,3; 7,3) (4,7; 14,6) (1,7; 6,5) (3,7; 11,6)

Gesamtüberleben, Median, Monate (95 %-KI)10,8 24,3 10,1 11,5(8,7; 17,9) (7,9; NR) (4,6; 17,6) (6,8; 22,4)

KI = Konfidenzintervall, NR = Nicht erreicht

* Monotherapie mit Dabrafenib

Die Wirksamkeit von Dabrafenib in der Behandlung von erwachsenen Patienten mitnicht-resektierbarem oder metastasiertem Melanom mit der BRAF-V600-Mutation, einschließlich

Patienten mit BRAF-V600E- und/oder -V600K-Mutationen, wurde in 3 Studien (BRF113683[BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] und BRF113710 [BREAK-2]) untersucht.

Insgesamt wurden in diesen klinischen Studien 402 Patienten mit der BRAF-V600E-Mutation und49 Patienten mit der BRAF-V600K-Mutation eingeschlossen. Patienten mit Melanom, bei denenandere BRAF-Mutationen als die V600E aktiviert sind, wurden von der konfirmatorischen klinischen

Studie ausgeschlossen, und die Aktivität bezüglich Patienten mit der V600K-Mutation erscheint nacheinarmigen Studien niedriger als gegen die V600E-Mutation.

Es liegen keine Daten von Melanom-Patienten mit anderen BRAF-V600-Mutationen als V600E und

V600K vor. Die Wirksamkeit von Dabrafenib wurde bei Patienten, die vorher mit einem

Proteinkinase-Inhibitor behandelt worden waren, nicht untersucht.

Nicht vorbehandelte Patienten (Ergebnisse der Phase-III-Studie [BREAK-3])

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib wurde in einer randomisierten, offenen klinischen

Phase-III-Studie [BREAK 3] zum Vergleich von Dabrafenib mit Dacarbazin (DTIC) bei nichtvorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem (nicht-resezierbarem Stadium-III-) odermetastasiertem (Stadium-IV-) Melanom mit der BRAF-V600E-Mutation geprüft. Melanom-Patientenmit anderen BRAF-Mutationen als V600E waren ausgeschlossen.

Das primäre Ziel dieser Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit von Dabrafenib im Vergleich zu

Dacarbazin (DTIC) hinsichtlich PFS nach Einschätzung durch den Prüfarzt. Patienten im DTIC-Armdurften nach unabhängiger radiologischer Bestätigung der initialen Progression auf Dabrafenibwechseln. Die Ausgangscharakteristika waren zwischen beiden Behandlungsgruppen ausgewogen.

Sechzig Prozent der Patienten waren männlich und 99,6 % waren kaukasischer Abstammung. Dasmediane Alter betrug 52 Jahre, wobei 21 % der Patienten 65 Jahre und älter waren, 98,4 % hatteneinen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, dabei hatten 97 % der Patienten eine metastasierte

Erkrankung.

Zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Analyse mit den zum Stichtag 19. Dezember 2011 vorliegenden

Daten wurde eine signifikante Verbesserung bezüglich des primären Endpunktes PFS (HR = 0,30;95 %-KI 0,18; 0,51; p < 0,0001) erzielt. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Post-hoc-Analyse miteiner zusätzlichen Nachbeobachtung über 6 Monate sind in Tabelle 11 zusammengefasst. Die Datenzum OS aus einer weiteren Post-hoc-Analyse, die auf den zum Stichtag 18. Dezember 2012vorliegenden Daten beruht, sind in Abbildung 3 abgebildet.

Tabelle 11 Wirksamkeit bei nicht vorbehandelten Patienten (BREAK-3 Studie, 25. Juni 2012)

Daten vom Daten vom19. Dezember 2011 25. Juni 2012

Dabrafenib DTIC Dabrafenib DTICn = 187 n = 63 n = 187 n = 63

Progressionsfreies Überleben

Median, Monate 5,1 (4,9; 6,9) 2,7 (1,5; 3,2) 6,9 (5,2; 9,0) 2,7 (1,5; 3,2)(95 %-KI)

HR (95 %-KI) 0,30 (0,18; 0,51) 0,37 (0,24; 0,58)

P < 0,0001 P < 0,0001

Gesamtansprechratea% (95 %-KI) 53 (45,5; 60,3) 19 (10,2; 30,9) 59 (51,4; 66,0) 24 (14; 36,2)

Dauer des Ansprechens

Median, Monate n = 99 n = 12 n = 110 n = 15(95 %-KI) 5,6 (4,8; NR) NR (5,0; NR) 8,0 (6,6; 11,5) 7,6 (5,0; 9,7)

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; DTIC: Dacarbazin; HR: Hazard Ratio; NR: nicht erreichta als bestätigte Komplett- oder Teilremissionen definiert

Zum Stichtag 25. Juni 2012 waren fünfunddreißig (55,6 %) der 63 auf DTIC randomisierten

Studienteilnehmer auf Dabrafenib umgestellt, und 63 % der auf Dabrafenib randomisierten und 79 %der auf DTIC randomisierten Studienteilnehmer hatten eine Progression ihrer Erkrankung oder warenverstorben. Das mediane PFS betrug nach der Umstellung 4,4 Monate.

Tabelle 12 Überlebensdaten aus der primären Analyse und aus Post-hoc-Analysen

Stichtag Behandlung Anzahl der Hazard Ratio

Todesfälle (%) (95 %-KI)19. Dezember 2011 DTIC 9 (14 %) 0,61 (0,25; 1,48) (a)

Dabrafenib 21 (11 %)25. Juni 2012 DTIC 21 (33 %) (a)0,75 (0,44; 1,29)

Dabrafenib 55 (29 %)18. Dezember 2012 DTIC 28 (44 %) (a)0,76 (0,48; 1,21)

Dabrafenib 78 (42 %)(a) Keine Zensierung der Patienten zum Zeitpunkt des Überwechselns

OS-Daten aus einer weiteren Post-hoc-Analyse zum Stichtag 18. Dezember 2012 zeigten eine12-Monats-Überlebensrate von 63 % unter DTIC versus 70 % unter Dabrafenib.

Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben (BREAK-3)(18. Dezember 2012)

Patienten mit Hirnmetastasen (Ergebnisse der Phase-II-Studie BREAK-MB)

BREAK-MB war eine multizentrische, offene Zwei-Kohorten-Studie der Phase II und dazu konzipiert,das intrakranielle Ansprechen auf Dabrafenib bei Studienteilnehmern mit histologisch bestätigtem(Stadium IV) Melanom mit Hirnmetastasen und einer BRAF (V600E oder V600K)-Mutation zubeurteilen. Die Studienteilnehmer wurden entweder in die Kohorte A (Studienteilnehmer ohnevorangegangene Lokaltherapie der Hirnmetastasen) oder in die Kohorte B (Studienteilnehmer mitvorangegangener Lokaltherapie der Hirnmetastasen) eingeschlossen.

Der primäre Endpunkt dieser Studie war das intrakranielle Gesamtansprechen (Overall Intracranial

Response Rate, OIRR) nach Einschätzung der Prüfärzte in der Population mit der V600E-Mutation.

Das bestätigte OIRR sowie andere Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13 Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Hirnmetastasen (BREAK-MB-Studie)

Gesamtpopulation aller behandelten Studienteilnehmer

BRAF-V600E (Primär) BRAF-V600K

Kohorte A Kohorte B Kohorte A Kohorte Bn = 74 n = 65 n = 15 n = 18

Intrakranielle Gesamtansprechrate, % (95 %-KI)a39 % (28,0; 51,2) 31 % (19,9; 43,4) 7 % (0,2; 31,9) 22 % (6,4;

P < 0,001b P < 0,001b 47,6)

Dauer des intrakraniellen Ansprechens, Median, Monate (95 %-KI)n = 29 n = 20 n = 1 n = 44,6 (2,8; NR) 6,5 (4,6; 6,5) 2,9 (NR; NR) 3,8 (NR; NR)

Gesamtansprechrate, % (95 %-KI)a38 % (26,8; 49,9) 31 % (19,9; 43,4) 0 (0; 21,8) 28 % (9,7;53,5)

Dauer des Ansprechens, Median, Monate (95 %-KI)n = 28 n = 20 NA n = 55,1 (3,7; NR) 4,6 (4,6; 6,5) 3,1 (2,8; NR)

Progressionsfreies Überleben, Median, Monate (95 %-KI)3,7 (3,6; 5,0) 3,8 (3,6; 5,5) 1,9 (0,7; 3,7) 3,6 (1,8; 5,2)

Gesamtüberleben, Median, Monate (95 %-KI)

Median, 7,6 (5,9; NR) 7,2 (5,9; NR) 3,7 (1,6; 5,2) 5,0 (3,5; NR)

Monate

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; NR: nicht erreicht; NA: nicht anwendbara Bestätigtes Ansprechen.b Diese Studie wurde konzipiert, um bei Studienteilnehmern mit der BRAF-V600E-Mutation die

Null-Hypothese einer OIRR ≤ 10 % (basierend auf historischen Ergebnissen) entweder zu unterstützenoder zugunsten der Alternativ-Hypothese einer OIRR ≥ 30 % abzulehnen.

Patienten ohne vorangegangene Therapie oder nach Versagen mindestens einer vorangegangenensystemischen Therapie (Ergebnisse der Phase II [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) war eine multizentrische einarmige Studie, in der 92 Studienteilnehmer mitmetastasiertem Melanom (Stadium IV) und bestätigter BRAF-V600E- oder -V600K-Mutationeingeschlossen wurden.

Die bestätigte Ansprechrate nach Einschätzung der Prüfärzte bei Patienten mit metastasiertem

Melanom und der BRAF-V600E-Mutation (n = 76) betrug 59 % (95 %-KI: 48,2; 70,3) und diemediane DoR 5,2 Monate (95 %-KI: 3,9; nicht abschätzbar), basierend auf einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 6,5 Monaten. Bei Patienten mit metastasiertem Melanom und der

BRAF-V600K-Mutation (n = 16) betrug die Ansprechrate 13 % (95 %-KI: 0,0; 28,7) mit einermedianen DoR von 5,3 Monaten (95 %-KI: 3,7; 6,8). Obwohl durch die geringe Patientenzahlbegrenzt, scheint das mediane Gesamtüberleben konsistent zu den Daten bei Patienten mit der

BRAF-V600E-Mutation zu sein.

Adjuvante Behandlung des Melanoms im Stadium III

BRF115532 (COMBI-AD)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurden in einermultizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie bei Patientenmit Melanom der Haut im Stadium III (Stadien IIIA [Lymphknotenmetastase >1 mm], IIIB oder IIIC)mit einer BRAF-V600E/K-Mutation nach vollständiger Resektion untersucht.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 12 Monaten entwederdie Kombinationstherapie (Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich)oder zwei Placebos. Voraussetzung für den Studieneinschluss war eine vollständige Resektion des

Melanoms mit vollständiger Lymphadenektomie innerhalb eines Zeitraums von 12 Wochen vor

Randomisierung. Es war keine vorherige systemische Krebsbehandlung, einschließlich Radiotherapie,zulässig. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte durften in die Studieaufgenommen werden, wenn sie für mindestens 5 Jahre krankheitsfrei waren. Patienten, die sich mit

Malignitäten mit bestätigten aktivierenden RAS-Mutationen vorstellten, durften nicht eingeschlossenwerden. Die Patienten wurden stratifiziert nach BRAF-Mutationsstatus (V600E beziehungsweise

V600K) und Stadium der Erkrankung vor dem chirurgischen Eingriff gemäß der American Joint

Committee on Cancer (AJCC, 7. Edition)-Klassifikation des Melanoms (nach Unterstadien des

Stadiums III, unter Angabe verschiedener Levels der Lymphknotenbeteiligung sowie primäre

Tumorgröße und Ulzeration). Der primäre Endpunkt war das rezidiv-freie Überleben (RFS, relapse-free survival) nach Einschätzung des Prüfarztes, definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum

Wiederauftreten der Erkrankung oder Tod jeglicher Ursache. Eine radiologische Tumorbeurteilungwurde in den ersten zwei Jahren alle 3 Monate durchgeführt, danach alle 6 Monate, bis das erste

Rezidiv beobachtet wurde. Sekundäre Endpunkte beinhalten das Gesamtüberleben (OS, overallsurvival; wesentlicher sekundärer Endpunkt), Rezidivfreiheit (FFR, freedom from relapse) und dasfernmetastasen-freie Überleben (DMFS, distant metastasis-free survival).

Insgesamt wurden 870 Patienten randomisiert, entweder in den Kombinationstherapie-Arm (n = 438)oder den Placebo-Arm (n = 432). Die meisten Patienten waren kaukasischer Abstammung (99 %) undmännlich (55 %), mit einem medianen Alter von 51 Jahren (18 % waren ≥ 65 Jahre). Die Studieschloss Patienten aller Unterstadien der Erkrankung des Stadiums III vor Resektion ein; bei 18 %dieser Patienten war die Lymphknotenbeteiligung nur mikroskopisch identifizierbar, und sie hattenkeine primäre Tumorulzeration. Die Mehrheit der Patienten wies eine BRAF-V600E-Mutation (91 %)auf.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug zum Zeitpunkt der Primäranalyse 2,83 Jahre im

Kombinationsarm mit Dabrafenib und Trametinib und 2,75 Jahre im Placebo-Arm.

Die Ergebnisse der Primäranalyse bezüglich RFS werden in Tabelle 14 dargestellt. Die Studie zeigteeinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen bezüglich des primären

Endpunkts RFS nach Beurteilung des Prüfarztes, mit einem medianen RFS von 16,6 Monaten im

Placebo-Arm und einem noch nicht erreichten medianen RFS im Kombinationstherapie-Arm (HR:

0,47; 95 %-Konfidenzintervall: (0,39; 0,58); p = 1,53×10-14). Der beobachtete Vorteil bezüglich des

RFS wurde konsistent über alle Subgruppen der Patienten hinweg, einschließlich Alter, Geschlechtund ethnischer Gruppe, bewiesen. Die Ergebnisse waren auch über die Stratifizierungsfaktoren

Krankheitsstadium und BRAF-V600-Mutationstyp hinweg konsistent.

Tabelle 14 RFS nach Beurteilung des Prüfarztes für die Studie BRF115532 (COMBI-AD

Primäranalyse)

Dabrafenib + Trametinib Placebo

RFS-Parameter n = 438 n = 432

Zahl der Ereignisse, n (%) 166 (38 %) 248 (57 %)

Rezidiv 163 (37 %) 247 (57 %)

Rezidiv mit Fernmetastasen 103 (24 %) 133 (31 %)

Tod 3 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Median (Monate) NE 16,6(95 %-KI) (44,5; NE) (12,7; 22,1)

Hazard Ratio[1] 0,47(95 %-KI) (0,39; 0,58)p-Wert[2] 1,53×10-141-Jahres-Rate (95 %-KI) 0,88 (0,85; 0,91) 0,56 (0,51; 0,61)2-Jahres-Rate (95 %-KI) 0,67 (0,63; 0,72) 0,44 (0,40; 0,49)3-Jahres-Rate (95 %-KI) 0,58 (0,54; 0,64) 0,39 (0,35; 0,44)[1] Die Hazard Ratio wird nach dem stratifizierten Pike-Modell ermittelt.[2] Der p-Wert wird nach dem zweiseitigen, stratifizierten Log-Rank-Test ermittelt (Stratifizierung nach

Krankheitsstadium (IIIA bzw. IIIB bzw. IIIC) und BRAF-V600-Mutationstyp (V600E bzw. V600K))

NE = nicht einschätzbar (not estimable)

Basierend auf aktualisierten Daten mit zusätzlichen 29 Monaten Nachbeobachtung im Vergleich zur

Primäranalyse (minimale Nachbeobachtungszeit 59 Monate) wurde der RFS-Vorteil mit einergeschätzten HR von 0,51 (95 %-KI: 0,42; 0,61) beibehalten (Abbildung 4). Die 5-Jahres-RFS-Ratebetrug 52 % (95 %-KI: 48; 58) im Kombinationsarm im Vergleich zu 36 % (95 %-KI: 32; 41) im

Placebo-Arm.

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurven zum RFS für die Studie BRF115532 (ITT-Population,aktualisierte Ergebnisse)1,00,90,80,70,60,50,40,30,2 Gruppe N Ereignisse Median, Monate (95 %-KI)

Dabrafenib + T rametinib 438 190 NA (47,9; NA)0,1 Placebo 432 262 16,6 (12,7; 22,1)

HR für Rezidiv = 0,510,0 95 %-KI (0,42; 0,61)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80

Zeit nach Randomisierung (Monate)

Patienten unter Risiko

Dabrafenib+ T rametinib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 80 45 38 17 8 6 2 0

Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 56 35 26 13 1 1 2 0

Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 8,3 Jahre im

Kombinationsarm und 6,9 Jahre im Placebo-Arm. Der beobachtete Unterschied bezüglich des OS warmit 125 Ereignissen (29 %) im Kombinationsarm und 136 Ereignissen (31 %) im Placebo-Arm nichtstatistisch signifikant (HR: 0,80; 95 %-KI: 0,62; 1,01). Die geschätzten 5-Jahres-OS-Raten betrugen79 % im Kombinationsarm und 70 % im Placebo-Arm, und die geschätzten 10-Jahres-OS-Ratenbetrugen 66 % im Kombinationsarm und 63 % im Placebo-Arm.

Studie BRF113928

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurde in einermultizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie mit 3 Kohorten untersucht, bei der

Patienten mit NSCLC im Stadium IV mit einer BRAF-V600E-Mutation eingeschlossen wurden.

Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) unter Berücksichtigung der RECIST 1.1,beurteilt durch den Prüfarzt. Sekundäre Endpunkte beinhalteten Dauer des Ansprechens (DoR),progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS), Sicherheit und

Populationspharmakokinetik. ORR, DoR und PFS wurden im Rahmen der Sensitivitätsanalyse auchdurch ein unabhängiges Bewertungsgremium (IRC, Independent Review Committee) beurteilt.

Die Kohorten wurden sequentiell rekrutiert:

* Kohorte A: Monotherapie (Dabrafenib 150 mg zweimal täglich), 84 Patienten rekrutiert.

78 Patienten hatten zuvor eine systemische Behandlung für ihre metastasierte Erkrankungerhalten.

* Kohorte B: Kombinationstherapie (Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mgeinmal täglich), 59 Patienten rekrutiert. 57 Patienten hatten zuvor 1 bis 3 Linien einersystemischen Behandlung für ihre metastasierte Erkrankung erhalten. 2 Patienten hatten keine

Anteil der überlebenden und rezidivfreien Patientenvorherige systemische Behandlung erhalten und wurden in die Analyse der in Kohorte Crekrutierten Patienten eingeschlossen.

* Kohorte C: Kombinationstherapie (Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mgeinmal täglich), 34 Patienten. Alle Patienten erhielten die Studienmedikation als

Erstlinien-Therapie für ihre metastasierte Erkrankung.

Unter den insgesamt 93 Patienten, die in den Kohorten B und C für die Kombinationstherapierekrutiert wurden, waren die meisten Patienten Kaukasier (> 90 %) und zu einem ähnlichen Anteilweiblich beziehungsweise männlich (54 % beziehungsweise 46 %), mit einem medianen Alter von64 Jahren in der zweiten oder späteren Therapielinie, und von 68 Jahren bei Patienten in der ersten

Therapielinie. Die meisten (94 %) der für die mit Kombinationstherapie behandelten Kohortenrekrutierten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. 26 Patienten (28 %)hatten niemals geraucht. Die Mehrheit der Patienten hatte eine nicht-plattenepitheliale Histologie. Inder vorbehandelten Population hatten 38 Patienten (67 %) eine systemische Therapielinie für ihremetastasierte Erkrankung erhalten.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug der primäre Endpunkt, nämlich die durch die Prüfärztebewertete ORR, in der Erstlinien-Population 61,1 % (95 %-KI, 43,5 %; 76,9 %) und in dervorbehandelten Population 66,7 % (95 %-KI, 52,9 %; 78,6 %). Damit wird statistische Signifikanz zur

Ablehnung der Nullhypothese, dass die ORR für Dabrafenib in Kombination mit Trametinib in dieser

Population mit NSCLC kleiner oder gleich 30 % beträgt, erreicht. Die Ergebnisse der ORR nach

Bewertung des IRC waren konsistent mit der Einschätzung der Prüfärzte. Die Wirksamkeit der

Kombination mit Trametinib war im indirekten Vergleich mit der Dabrafenib-Monotherapie in

Kohorte A überlegen. Die finale Auswertung zur Wirksamkeit, die 5 Jahre nachdem der letzte

Studienteilnehmer die erste Dosis erhalten hatte durchgeführt wurde, ist in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15 Zusammenfassung der Wirksamkeit in den Kohorten mit

Kombinationstherapie, basierend auf Beurteilung durch den Prüfarzt undunabhängiger radiologischer Beurteilung

Endpunkt Analyse Kombination Kombination

Erstlinienbehandlung Zweitlinienbehandlungn = 361 Plusn = 571

Bestätigte Durch den Prüfarzt 23 (63,9 %) 39 (68,4 %)

Gesamtansprechrate (46,2; 79,2) (54,8; 80,1)n (%)

Durch das IRC 23 (63,9 %) 36 (63,2 %)(95 %-KI)(46,2; 79,2) (49,3; 75,6)

Mediane DoR Durch den Prüfarzt 10,2 (8,3; 15,2) 9,8 (6,9; 18,3)

Monate (95 %-KI) Durch das IRC 15,2 (7,8; 23,5) 12,6 (5,8; 26,2)

Medianes PFS Durch den Prüfarzt 10,8 (7,0; 14,5) 10,2 (6,9; 16,7)

Monate (95 %-KI) Durch das IRC 14,6 (7,0; 22,1) 8,6 (5,2; 16,8)

Medianes OS - 17,3 (12,3; 40,2) 18,2 (14,3; 28,6)

Monate (95 %-KI)1 Stichtag: 7. Januar 2021

QTc-Verlängerungen im ungünstigsten Fall um mehr als 60 Millisekunden (ms) wurden bei 3 % dermit Dabrafenib behandelten Patienten beobachtet (in einem Fall davon auf > 500 ms in der integrierten

Sicherheitspopulation). In der Phase-III-Studie MEK115306 trat bei keinem der mit Trametinib in

Kombination mit Dabrafenib behandelten Patienten der ungünstigste Fall einer QTcB-Verlängerungauf > 500 ms auf; bei 1 % (3/209) der Patienten war die QTcB-Strecke um mehr als 60 ms im

Vergleich zum Ausgangswert verlängert. In der Phase-III-Studie MEK116513 hatten vier mit

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelte Patienten (1 %) einen QTcB-Anstieg vom

Grad 3 auf > 500 ms. Zwei dieser Patienten hatten einen QTcB-Anstieg vom Grad 3 auf > 500 ms, dergleichzeitig einen Anstieg um > 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert darstellte.

Der potenzielle Effekt von Dabrafenib auf eine QT-Verlängerung wurde in einer speziellen

Mehrfachdosis-QT-Studie untersucht. Eine supratherapeutische Dosis von 300 mg Dabrafenibzweimal täglich wurde bei 32 Patienten mit Tumoren mit BRAF-V600-Mutation angewendet. Eswurde kein klinisch relevanter Effekt von Dabrafenib oder seinen Metaboliten auf das QTc-Intervallbeobachtet.

Andere Studien - Untersuchung zum Pyrexie-Management

Studie CPDR001F2301 (COMBI-i) und Studie CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)

Bei Patienten, die mit der Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib behandelt werden,wird Pyrexie beobachtet. Die initialen Zulassungsstudien für die Kombinationstherapie beimnicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom (COMBI-d und COMBI-v; insgesamt n = 559) undin der adjuvanten Melanombehandlung (COMBI-AD, n = 435) empfahlen im Falle einer Pyrexie(Fieber ≥ 38,5°C) nur die Gabe von Dabrafenib zu unterbrechen. In zwei nachfolgenden Studien beimnicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom (COMBI-i-Kontrollarm, n = 264) und in deradjuvanten Melanombehandlung (COMBI-Aplus, n = 552) wurde die Unterbrechung beider

Arzneimittel empfohlen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥ 38°C (COMBI-Aplus) betrugoder bei den ersten Anzeichen einer Pyrexie (COMBI-i; COMBI-Aplus für rezidivierende Pyrexie). Inder COMBI-i und der COMBI-Aplus wurde eine geringere Inzidenz von Grad 3/4-Pyrexie,komplizierter Pyrexie, Hospitalisierung aufgrund von schwerwiegenden Pyrexie-bezogenenunerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse (adverse events of special interest [AESIs]), der

Dauer von Pyrexie-bezogenen AESIs und dauerhaftem Absetzen beider Arzneimittel aufgrund von

Pyrexie-bezogenen AESIs (letzteres nur bei der adjuvanten Therapie) im Vergleich zu COMBI-d,

COMBI-v und COMBI-AD beobachtet. Die Studie COMBI-Aplus erreichte ihren primären Endpunktmit einem Gesamtanteil von 8,0 % (95 %-KI: 5,9; 10,6) für Grad 3/4-Pyrexie, Pyrexie-bedingte

Hospitalisierung oder dauerhaften Behandlungsabbruch im Vergleich zu 20,0 % (95 %-KI: 16,3; 24,1)in der historischen Kontrolle (COMBI-AD).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dabrafenib eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen beim

Melanom und soliden bösartigen Tumoren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dabrafenib wird oral resorbiert mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von2 Stunden nach einer Gabe. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von oral gegebenem Dabrafenibbeträgt 95 % (90 %-KI: 81; 110). Die Dabrafenib-Exposition (Cmax und AUC) steigt nach Einzelgabevon 12 bis 300 mg Dosis-proportional an, der Anstieg nach wiederholter zweimal täglicher Gabe istallerdings geringer als Dosis-proportional. Eine Abnahme der Exposition wurde nach wiederholter

Gabe beobachtet, wahrscheinlich durch Induktion der eigenen Metabolisierung. Die mittlere

Akkumulation anhand des AUC-Verhältnisses am Tag 18/Tag 1 betrug 0,73. Nach Gabe von 150 mgzweimal täglich betrugen die geometrischen Mittel von Cmax, AUC(0-τ) und die Konzentration vor dernächsten Dosis (Cτ) 1 478 ng/ml, 4 341 ng*h/ml bzw. 26 ng/ml.

Die Gabe von Dabrafenib mit dem Essen verringerte die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUC fielen um51 % bzw. 31 % ab) und verzögerte die Resorption von Dabrafenib-Kapseln im Vergleich zur

Nüchtern-Gabe.

Dabrafenib bindet an menschliche Plasmaproteine und wird zu 99,7 % gebunden. Das

Verteilungsvolumen im 'Steady State“ beträgt 46 l nach Gabe einer intravenösen Mikrodosis.

Die Verstoffwechselung von Dabrafenib verläuft primär über CYP2C8 und CYP3A4 unter Bildungvon Hydroxy-Dabrafenib, das weiter zum Carboxy-Dabrafenib über CYP3A4 oxidiert wird.

Carboxy-Dabrafenib kann zum Desmethyl-Dabrafenib über einen nicht-enzymatischen Prozessdecarboxyliert werden. Carboxy-Dabrafenib wird sowohl über die Galle als auch über den Urinausgeschieden. Desmethyl-Dabrafenib kann auch im Darm gebildet und rückresorbiert werden.

Desmethyl-Dabrafenib wird durch CYP3A4 zu oxidativen Metaboliten verstoffwechselt. Dieterminale Halbwertszeit von Hydroxy-Dabrafenib entspricht der der Muttersubstanz mit einer

Halbwertszeit von 10 h, während die Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten längere Halbwertszeiten(21 bis 22 Stunden) vorweisen. Die mittleren AUC-Verhältnisse von Metaboliten zur Muttersubstanznach wiederholter Gabe betrugen 0,9, 11 und 0,7 für Hydroxy-, Carboxy- und Desmethyl-Dabrafenib.

Basierend auf der Exposition, der relativen Wirkstärke und den pharmakokinetischen Eigenschaftentragen sowohl Hydroxy- als auch Desmethyl-Dabrafenib wahrscheinlich zur klinischen Aktivität von

Dabrafenib bei, dagegen entfaltet Carboxy-Dabrafenib wahrscheinlich keine signifikante Aktivität.

Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Dabrafenib

Dabrafenib ist ein Substrat des humanen P-Glykoproteins (P-gp) und humanen BCRP in vitro. Diese

Transportproteine haben jedoch nur minimalen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit und

Elimination von Dabrafenib und das Risiko für klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen mit

P-gp- und BCRP-Inhibitoren ist gering. Weder für Dabrafenib noch für seine 3 Hauptmetabolite isteine Inhibition von P-gp in vitro nachgewiesen worden.

Auswirkungen von Dabrafenib auf andere Arzneimittel

Obwohl Dabrafenib und seine Metabolite Hydroxy-Dabrafenib, Carboxy-Dabrafenib und

Desmethyl-Dabrafenib In-vitro-Inhibitoren der humanen Transporter für organische Anionen (OAT) 1und OAT3 sind, und Dabrafenib und sein Desmethyl-Metabolit In-vitro-Inhibitoren des organischen

Kationentransporters 2 (OCT2) sind, ist das Risiko für Arzneimittelwechselwirkungen an diesen

Transportern auf Basis der klinischen Exposition gegenüber Dabrafenib und seinen Metabolitengering.

Die terminale Halbwertszeit von Dabrafenib nach einer einzelnen intravenösen Mikrodosis beträgt2,6 Stunden. Die terminale Halbwertszeit von Dabrafenib nach einer oralen Einzeldosis beträgt8 Stunden auf Grund einer resorptionsbegrenzenden Elimination nach oraler Gabe('Flip-Flop“-Pharmakokinetik). Die Plasma-Clearance nach intravenöser Gabe beträgt 12 l/h.

Nach einer oralen Dosis läuft der Haupteliminationsweg von Dabrafenib über die Metabolisierung via

CYP3A4 und CYP2C8. Von Dabrafenib abstammendes Material wird vorwiegend über den Stuhlausgeschieden, wobei 71 % einer oralen Dosis im Stuhl wiedergefunden wurden; 23 % der Dosiswurde nur in Form von Metaboliten im Urin wiedergefunden.

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass leicht erhöhte Bilirubin- und/oder

ASAT (GOT)-Werte (basierend auf der Klassifikation des nationalen Krebsinstituts der USA[National Cancer Institute, NCI]) die orale Clearance von Dabrafenib nicht signifikant beeinflussten.

Ferner hatte eine leichte Leberfunktionsstörung, definiert anhand von Bilirubin und ASAT (GOT),keinen signifikanten Einfluss auf die Plasma-Konzentrationen der Dabrafenib-Metaboliten. Es liegenkeine Daten bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen vor. Da die hepatische

Verstoffwechselung und die Sekretion über die Galle die Hauptwege der Elimination von Dabrafenibund seinen Metaboliten darstellen, sollte die Gabe von Dabrafenib bei Patienten mit mäßigen bisschweren Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass eine leichte

Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die orale Clearance von Dabrafenib hat. Obwohl die Datenbei mäßiger Nierenfunktionsstörung begrenzt sind, so weisen sie doch auf keine klinisch relevante

Auswirkung hin. Es liegen keine Daten bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor(siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen signifikanten

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib. Ein Alter über 75 Jahre war ein signifikanterprädiktiver Faktor für Carboxy- und Desmethyl-Dabrafenib-Plasmakonzentrationen mit einer um 40 %höheren Exposition bei Personen im Alter von ≥ 75 Jahren im Verhältnis zu Personen im Alter vonunter 75 Jahren.

Körpergewicht und Geschlecht

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde ein Einfluss des Körpergewichtsund des Geschlechts auf die orale Clearance von Dabrafenib gefunden; das Körpergewichtbeeinflusste auch das Verteilungsvolumen und die Verteilungsclearance nach oraler Gabe. Diesepharmakokinetischen Unterschiede werden als nicht klinisch relevant eingestuft.

Ethnische Gruppen

Die populationspharmakokinetische Auswertung zeigte keine signifikanten Unterschiede in der

Pharmakokinetik zwischen Patienten asiatischer und kaukasischer Abstammung. Es liegen keineausreichenden Daten vor, um einen potenziellen Einfluss anderer Ethnien auf die Pharmakokinetik von

Dabrafenib einschätzen zu können.

Die pharmakokinetischen Dabrafenib-Expositionen lagen bei jugendlichen Patienten bei einergewichtsangepassten Dosierung im Bereich derjenigen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Kanzerogenitätsstudien wurden mit Dabrafenib nicht durchgeführt. Dabrafenib war weder mutagennoch klastogen in Testsystemen in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen und in vivo an einem

Mikrokern-Test an Nagern.

In kombinierten Studien zur weiblichen Fertilität, zur frühen embryonalen Entwicklung und zurembryo-fötalen Entwicklung an Ratten war die Zahl der Corpora lutea in den Ovarien trächtiger

Ratten nach Gabe von 300 mg/kg/Tag (ungefähr das 3-Fache der humantherapeutischen Expositionauf Basis der AUC) reduziert, es waren aber keine Wirkungen auf den weiblichen Zyklus, die

Kopulation oder auf die Fertilitätsindizes zu beobachten. Toxizitäten auf die Entwicklung wie

Embryolethalität und Ventrikelseptum-Defekte sowie eine Abweichung der Form des Thymus wurdennach 300 mg/kg/Tag gesehen, und nach ≥ 20 mg/kg/Tag (ab dem 0,5-Fachen der klinischen

Humanexposition auf Basis der AUC) zeigte sich eine verzögerte Skelettentwicklung und einverringertes fötales Körpergewicht.

Es wurden keine Studien zur männlichen Fertilität mit Dabrafenib durchgeführt. Allerdings wurde in

Studien mit wiederholter Gabe eine Degeneration/Depletion des Hodens bei Ratten und Hunden (abdem 0,2-Fachen der klinischen Humanexposition auf Basis der AUC) gesehen. Veränderungen am

Hoden waren bei Ratten und Hunden auch nach einer 4-wöchigen Erholungsperiode immer nochvorhanden (siehe Abschnitt 4.6).

Kardiovaskuläre Effekte, wie Degeneration/Nekrose der Koronararterien und/oder Hämorrhagien,

Hypertrophie/Hämorrhagie der kardialen atrioventrikulären Klappen und atriale fibrovaskuläre

Proliferation wurden bei Hunden (ab dem 2-Fachen der klinischen Humanexposition auf Basis der

AUC) gesehen. Bei Mäusen wurden fokale arterielle/perivaskuläre Entzündungen in verschiedenen

Geweben und bei Ratten eine erhöhte Inzidenz an hepatischer arterieller Degeneration und spontane

Degeneration der Kardiomyozyten mit Entzündung (spontane Kardiomyopathie) beobachtet (für

Ratten ab dem 0,5-Fachen und für Mäuse ab dem 0,6-Fachen der klinischen Humanexposition).

Hepatische Wirkungen, einschließlich hepatozellulärer Nekrose und Entzündung, wurden bei Mäusenbeobachtet (ab dem 0,6-Fachen der klinischen Humanexposition). Eine bronchoalveoläre Entzündungder Lungen wurde bei einigen Hunden ab 20 mg/kg/Tag (ab dem ≥ 9-Fachen der klinischen

Humanexposition auf Basis der AUC) beobachtet, die mit einer flachen und/oder schwerfälligen

Atmung assoziiert war.

Reversible hämatologische Effekte wurden bei Hunden und Ratten nach Gabe von Dabrafenibbeobachtet. In Studien bis zu 13 Wochen wurden verringerte Retikulozyten- und Erythrozytenzahlenbei Hunden und Ratten beobachtet (ab dem ≥ 10-Fachen bzw. dem 1,4-Fachen der klinischen

Humanexposition).

In Studien an juvenilen Ratten wurden Effekte auf das Wachstum (verkürzte Röhrenknochen),

Nierentoxizitäten (tubuläre Ablagerungen, erhöhte Inzidenz von kortikalen Zysten und tubulärer

Basophilie sowie reversible Anstiege der Harnstoff- und/oder Kreatinin-Konzentrationen) und

Toxizitäten am Hoden (Degeneration und tubuläre Dilatation) beobachtet (ab dem ≥ 0,2-Fachen derklinischen Exposition beim Menschen auf Basis der AUC).

Dabrafenib war phototoxisch in vitro in einem 'Neutral-Red-Uptake“ (NRU)-Test an3T3-Mäusefibroblasten und in vivo bei Dosierungen ab 100 mg/kg (ab dem > 44-Fachen derklinischen Humanexposition auf Basis der Cmax) in einer oralen Studie zur Phototoxizität bei

Nacktmäusen.

Kombination mit Trametinib

In einer Studie an Hunden, in der Trametinib und Dabrafenib als Kombination über 4 Wochengegeben wurden, wurden Anzeichen einer gastrointestinalen Toxizität und einer verringertenlymphatischen Thymus-Zellstruktur bei niedrigerer Exposition beobachtet als bei Hunden nachalleiniger Gabe von Trametinib. Ansonsten wurde ein ähnliches Toxizitätsprofil als in vergleichbaren

Monotherapie-Studien beobachtet.

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Eisen(III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

Hypromellose (E464)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Schellack

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Opake weiße Flasche aus Hochdruck-Polyethylen (HDPE) mit einem Polypropylen-Schraubdeckelund Silicagel-Trockenmittel.

Jede Flasche enthält entweder 28 oder 120 Hartkapseln.

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Novartis Europharm Limited

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Irland

Tafinlar 50 mg Hartkapseln

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg Hartkapseln

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. August 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Mai 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.