SYNJARDY 5mg / 850mg tablets merkblatt medikamente

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten

Synjardy 5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten

Synjardy 12,5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid.

Synjardy 5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Empagliflozin und 1.000 mg Metforminhydrochlorid.

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 12,5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid.

Synjardy 12,5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 12,5 mg Empagliflozin und 1.000 mg Metforminhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten

Gelblich-weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, in die auf der einen Seite 'S5“ und das Boehringer

Ingelheim Logo und auf der anderen Seite '850“ eingeprägt ist (Länge der Tabletten: 19,2 mm, Breiteder Tabletten: 9,4 mm).

Synjardy 5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Bräunlich-gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten, in die auf der einen Seite 'S5“ und das Boehringer

Ingelheim Logo und auf der anderen Seite '1000“ eingeprägt ist (Länge der Tabletten: 21,1 mm,

Breite der Tabletten: 9,7 mm).

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten

Blassrosa, ovale, bikonvexe Filmtabletten, in die auf der einen Seite 'S12“ und das Boehringer

Ingelheim Logo und auf der anderen Seite '850“ eingeprägt ist (Länge der Tabletten: 19,2 mm, Breiteder Tabletten: 9,4 mm).

Synjardy 12,5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Dunkelbraun-violette, ovale, bikonvexe Filmtabletten, in die auf der einen Seite 'S12“ und das

Boehringer Ingelheim Logo und auf der anderen Seite '1000“ eingeprägt ist (Länge der Tabletten:

21,1 mm, Breite der Tabletten: 9,7 mm).

Synjardy wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren zur Behandlung von Typ-2-

Diabetes mellitus zusätzlich zu Diät und Bewegung:

* bei Patienten, die unter ihrer maximal verträglichen Dosis von Metformin allein nichtausreichend eingestellt sind

* in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes, bei Patienten, die mit

Metformin und diesen Arzneimitteln nicht ausreichend eingestellt sind

* bei Patienten, die bereits mit der Kombination aus Empagliflozin und Metformin in Formgetrennter Tabletten behandelt werden.

Studienergebnisse im Hinblick auf Kombinationen, die Wirkung auf Blutzuckerkontrolle undkardiovaskuläre Ereignisse sowie die untersuchten Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette zweimal täglich. Die Dosierung sollte individuell auf

Basis des bisherigen Behandlungsschemas des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeitunter Verwendung der empfohlenen Tagesdosis von 10 mg oder 25 mg Empagliflozin festgelegtwerden, wobei die empfohlene maximale Tagesdosis von Metformin nicht überschritten werden sollte.

Patienten, die mit Metformin (entweder allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur

Behandlung des Diabetes) nicht ausreichend eingestellt sind

Bei Patienten, die mit Metformin allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur

Behandlung des Diabetes nicht ausreichend eingestellt sind, sollte die empfohlene Anfangsdosis von

Synjardy zweimal täglich 5 mg Empagliflozin (Tagesdosis 10 mg) betragen und die Dosis von

Metformin der bereits eingenommenen Dosis ähnlich sein. Bei Patienten, die eine Gesamttagesdosisvon 10 mg Empagliflozin vertragen und eine engere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosisauf eine Gesamttagesdosis von 25 mg Empagliflozin erhöht werden.

Bei Anwendung von Synjardy in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder mit Insulin kannunter Umständen eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs und/oder des Insulins erforderlich sein,um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Patienten, die von getrennten Tabletten mit Empagliflozin (10 mg oder 25 mg Gesamttagesdosis) und

Metformin auf Synjardy umgestellt werden, sollten die gleiche Tagesdosis von Empagliflozin und

Metformin erhalten, die sie bereits einnehmen bzw. die Metformindosis, die der therapeutischangemessenen Dosis am nächsten kommt (erhältliche Stärken siehe Abschnitt 2).

Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte diese eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt; essollte jedoch keine Einnahme einer doppelten Dosis zum gleichen Einnahmezeitpunkt erfolgen. Indiesem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden.

Die blutzuckersenkende Wirksamkeit von Empagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Zurkardiovaskulären Risikoreduktion als Ergänzung zur Standardtherapie sollte bei Patienten mit einereGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 eine Dosis von 10 mg Empagliflozin täglich angewendet werden (siehe

Tabelle 1). Da die blutzuckersenkende Wirksamkeit von Empagliflozin bei Patienten mit moderater

Nierenfunktionsstörung vermindert ist und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungwahrscheinlich ausbleibt, sollte die zusätzliche Anwendung anderer blutzuckersenkender Arzneimittelin Erwägung gezogen werden, wenn eine weitergehende Blutzuckerkontrolle erforderlich ist.

Empfehlungen bezüglich der Dosisanpassung nach eGFR oder CrCl sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach sollte mindestenseinmal jährlich die eGFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren

Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger,z. B. alle 3-6 Monate, kontrolliert werden.

Falls keine angemessene Stärke von Synjardy erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die

Einzelsubstanzen angewendet werden.

Dosierungsempfehlungen bei Kindern und Jugendlichen sind im Unterabschnitt 'Kinder und

Jugendliche“ weiter unten zu finden.

Tabelle 1: Dosierung bei erwachsenen Patienten mit NierenfunktionsstörungaeGFR Metformin Empagliflozin[ml/min/1,73 m²]oder CrCl[ml/min]≥ 60 Die maximale Tagesdosis Beginn mit 10 mg.

beträgt 3.000 mg. Bei Patienten, die 10 mg vertragen und eine

Eine Dosisreduktion kann in zusätzliche Blutzuckerkontrolle benötigen, kann

Abhängigkeit von der die Dosis auf 25 mg erhöht werden.

Abnahme der Nierenfunktionin Betracht gezogen werden.

45 bis < 60 Die maximale Tagesdosis Beginn mit 10 mg.bbeträgt 2.000 mg. Fortsetzung mit 10 mg bei Patienten, die bereits

Die Anfangsdosis beträgt Empagliflozin einnehmen.

höchstens die Hälfte der

Maximaldosis.

30 bis < 45 Die maximale Tagesdosis Beginn mit 10 mg.bbeträgt 1.000 mg. Fortsetzung mit 10 mg bei Patienten, die bereits

Die Anfangsdosis beträgt Empagliflozin einnehmen.bhöchstens die Hälfte der

Maximaldosis.

< 30 Metformin ist kontraindiziert. Empagliflozin wird nicht empfohlen.a Siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8, 5.1 und 5.2b Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung

Dieses Arzneimittel darf bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe

Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Aufgrund des Wirkmechanismus führt eine verminderte Nierenfunktion zu einer verringertenblutzuckersenkenden Wirksamkeit von Empagliflozin. Da Metformin über die Nieren ausgeschiedenwird und ältere Patienten zu einer verminderten Nierenfunktion neigen, sollte Synjardy bei diesen

Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die Nierenfunktion muss überwacht werden, uminsbesondere bei älteren Patienten eine mit Metformin assoziierte Laktatazidose zu verhindern (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, sollte das erhöhte Risiko eines

Volumenmangels berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Dosierung sollte für jeden Patienten auf der Basis des aktuellen Behandlungsschemas, der

Wirksamkeit und Verträglichkeit individuell angepasst werden.

Wenn Empagliflozin zusätzlich an Patienten gegeben wird, die bereits Metformin erhalten, sollte dievom Patienten bereits eingenommene Metformindosis gleich bleiben. Die empfohlene Anfangsdosisvon Empagliflozin beträgt 5 mg zweimal täglich (Gesamttagesdosis 10 mg). Bei Patienten, die 5 mg

Empagliflozin zweimal täglich vertragen und eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die

Dosis auf 12,5 mg zweimal täglich (Gesamttagesdosis 25 mg) erhöht werden.

Wenn Patienten von getrennten Tabletten mit Empagliflozin und Metformin auf Synjardy umgestelltwerden, sollte die gleiche Tagesdosis von Empagliflozin und Metformin beibehalten werden, die siebereits einnehmen, bzw. die Metformindosis, die der therapeutisch angemessenen Dosis am nächstenkommt.

Die empfohlene maximale Tagesdosis von Synjardy beträgt 25 mg Empagliflozin und 2 000 mg

Metformin (siehe allgemeine Informationen oben in Abschnitt 4.2).

Es liegen keine Daten für Kinder mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 und Kinder unter 10 Jahrenvor.

Synjardy sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um die mit Metforminassoziierten gastrointestinalen Nebenwirkungen zu reduzieren. Die Tabletten sollten im Ganzen mit

Wasser geschluckt werden. Alle Patienten sollten ihre Diät fortsetzen und dabei die

Kohlenhydrataufnahme angemessen über den Tag verteilen. Übergewichtige Patienten sollten ihrekalorienreduzierte Diät beibehalten.

* Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose) (siehe

Abschnitt 4.4).

* Diabetisches Präkoma.

* Schwere Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

* Akute Erkrankungen mit einer möglichen Veränderung der Nierenfunktion, wie Dehydratation,schwere Infektion, Schock (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

* Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können (insbesondere akute Erkrankungenoder die Verschlechterung chronischer Erkrankungen), wie dekompensierte Herzinsuffizienz,respiratorische Insuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Schock (siehe Abschnitt 4.4).

* Leberfunktionsstörung, akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Empagliflozin sollte bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus nicht angewendet werden (siehe'Diabetische Ketoazidose“ in Abschnitt 4.4).

Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigstenbei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsisauf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, diedas Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter

Flüssigkeitsaufnahme) sollte Metformin vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem

Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B.

Antihypertonika, Diuretika und NSARs) sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsichteingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum,

Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxieassoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine

Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe,

Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die

Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwertesind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowieeine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Patienten mit bekannter oder vermuteter mitochondrialer Erkrankung

Bei Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung wie Mitochondrialer Enzephalomyopathiemit Laktatazidose und schlaganfallähnlichen Episoden (MELAS-Syndrom) und maternal vererbter

Diabetes mit Hörverlust (MIDD) wird die Anwendung von Metformin nicht empfohlen, da das Risikoeiner Exazerbation der Laktatazidose und neurologischer Komplikationen besteht, was zu einer

Verschlechterung der Krankheit führen könnte.

Treten nach der Einnahme von Metformin Anzeichen und Symptome auf, die auf MELAS-Syndromoder MIDD hindeuten, ist die Behandlung mit Metformin unverzüglich abzusetzen und eine sofortigediagnostische Untersuchung einzuleiten.

Seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher

Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren einschließlich

Empagliflozin erhielten. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nurmäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine DKA mit größerer

Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Empagliflozin auftritt, ist nicht bekannt.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie

Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen,

Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängigvom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine

Ketoazidose hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, istdie Behandlung mit Empagliflozin sofort abzusetzen.

Die Behandlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die aufgrund größerer chirurgischer

Eingriffe oder akuter schwerer Erkrankungen in ein Krankenhaus kommen. Bei diesen Patienten wirdeine Überwachung der Ketonkörperkonzentration empfohlen. Die Ermittlung der

Ketonkörperkonzentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen. Die

Behandlung mit Empagliflozin kann erneut aufgenommen werden, wenn die

Ketonkörperkonzentration normal ist und der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Empagliflozin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihnfür eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Unter Empagliflozin wurden eine länger anhaltende diabetische Ketoazidose und eine längeranhaltende Glucosurie beobachtet. Die diabetische Ketoazidose kann nach Absetzen von

Empagliflozin länger anhalten, als aufgrund der Plasmahalbwertszeit zu erwarten ist (siehe

Abschnitt 5.2). Von Empagliflozin unabhängige Faktoren, wie z. B. Insulinmangel, könnten an Phasenlänger anhaltender diabetischer Ketoazidose beteiligt sein.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einergeringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2-Diabetes und niedrigem

C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mitanamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter

Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten bei denen die Insulindosisherabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer

Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsichtanzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nichtempfohlen, die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten,es sei denn, es wurde ein anderer eindeutig auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes sollte Synjardy nicht angewendet werden. Daten von Patienten mit

Typ-1-Diabetes aus einem klinischen Studienprogramm zeigten eine Zunahme von DKA, die häufigbei Patienten beobachtet wurde, die 10 mg und 25 mg Empagliflozin als Zusatztherapie zu Insulinanstelle von Placebo erhielten.

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten

Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt desbildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dannwieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabilerwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Aufgrund des Wirkmechanismus führt eine verminderte Nierenfunktion zu einer verringertenblutzuckersenkenden Wirksamkeit von Empagliflozin. Empagliflozin/Metformin darf bei Patientenmit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 nicht angewendet werden und sollte in Situationen, die die

Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Kontrolle der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

* vor Beginn einer Therapie mit Empagliflozin/Metformin und in regelmäßigen Abständenwährend der Behandlung, d. h. mindestens einmal jährlich (siehe Abschnitt 4.2).

* vor Beginn einer Begleittherapie mit Arzneimitteln, die sich negativ auf die Nierenfunktionauswirken können.

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein größeres Risiko, eine Hypoxie oder eine

Nierenfunktionsstörung zu entwickeln. Bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann

Synjardy unter regelmäßiger Überwachung von Herz- und Nierenfunktion eingesetzt werden. Bei

Patienten mit akuter und instabiler Herzinsuffizienz ist Synjardy wegen des Bestandteils Metforminkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Metformin muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetztwerden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahmeder oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneutkontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Aufgrund des Wirkmechanismus von SGLT2-Inhibitoren kann die osmotische Diurese, die dietherapeutische Glucosurie begleitet, zu einer mäßigen Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 5.1).

Deshalb ist Vorsicht geboten bei Patienten, bei denen eine durch Empagliflozin induzierte

Blutdrucksenkung ein Risiko darstellen könnte, wie z. B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer

Erkrankung, mit Antihypertonika behandelte Patienten und Hypotonie in der Vorgeschichte oder

Patienten, die 75 Jahre oder älter sind.

Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z. B. gastrointestinale Erkrankungen),wird bei mit Synjardy behandelten Patienten eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B.

körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Labortests einschließlich Hämatokrit) und der

Elektrolyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Behandlung mit Synjardy zu unterbrechen, bisder Flüssigkeitsverlust behoben ist.

Die Wirkung von Empagliflozin auf die Glucoseausscheidung im Urin ist mit einer osmotischen

Diurese verbunden, die den Hydrierungszustand beeinflussen könnte. Bei Patienten, die 75 Jahre oderälter sind, kann ein höheres Risiko für einen Volumenmangel bestehen. Deshalb ist bei älteren

Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu Volumenmangel führen können(z. B. Diuretika, ACE-Hemmer), besonders auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Empagliflozin behandelt wurden, Fälle vonkomplizierten Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis gemeldet (siehe

Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen sollte eine Unterbrechung der

Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Es wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als Fournier-Gangrän bezeichnet)bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT2-Hemmer einschließlich Empagliflozineinnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenzielllebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Behandlung mit

Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome

Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oderdes Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einernekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können.

Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Synjardy abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (u. a.

die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) sind inklinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet worden. Ob es sichhierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes-Patienten üblich, istes wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmäßigen präventiven Fußpflege zu beraten.

In klinischen Studien mit Empagliflozin wurden Fälle einer Leberschädigung beobachtet. Ein

Kausalzusammenhang zwischen Empagliflozin und einer Leberschädigung ist nicht erwiesen.

Unter der Behandlung mit Empagliflozin wurde ein Anstieg des Hämatokrits beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten mit stark erhöhtem Hämatokrit sind zu überwachen und auf hämatologische

Grunderkrankungen zu untersuchen.

Es liegen Erfahrungen für Empagliflozin zur Behandlung von Diabetes bei Patienten mit chronischer

Nierenerkrankung (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) mit und ohne Albuminurie vor. Patienten mit

Albuminurie könnten einen größeren Nutzen von der Behandlung mit Empagliflozin haben.

Aufgrund des Wirkmechanismus von Synjardy fallen Urintests auf Glucose bei mit Synjardybehandelten Patienten positiv aus.

Eine Überwachung der Blutzuckerkontrolle mittels 1,5-AG-Test wird nicht empfohlen, da dieermittelten 1,5-AG-Werte bei Patienten, die SGLT2-Hemmer einnehmen, bei der Bewertung der

Blutzuckerkontrolle unzuverlässig sind. Es wird geraten, andere Methoden zur Überwachung der

Blutzuckerkontrolle zu verwenden.

Vitamin B12

Metformin kann den Vitamin-B12-Serumspiegel senken. Das Risiko eines niedrigen Vitamin-B12-

Spiegels steigt mit zunehmender Metformin-Dosis, Behandlungsdauer und/oder bei Patienten mit

Risikofaktoren, von denen bekannt ist, dass sie einen Vitamin-B12-Mangel verursachen. Bei Verdachtauf einen Vitamin-B12-Mangel (wie z. B. bei Anämie oder Neuropathie) sollten die Vitamin-B12-

Serumspiegel überwacht werden. Eine regelmäßige Vitamin-B12-Überwachung könnte bei Patientenmit Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangel erforderlich sein. Die Metformin-Therapie sollte solange fortgesetzt werden, wie sie toleriert wird und nicht kontraindiziert ist. Eine geeignete

Korrekturbehandlung für Vitamin-B12-Mangel sollte im Einklang mit den aktuellen klinischen

Leitlinien erfolgen.

In der DINAMO-Studie (siehe Abschnitt 5.1) war das Gesamtsicherheitsprofil bei Kindern und

Jugendlichen vergleichbar mit dem bei erwachsenen Patienten beobachteten bekannten

Sicherheitsprofil und nach 26-wöchiger Behandlung gab es keine relevanten Unterschiede zwischen

Placebo und Empagliflozin hinsichtlich der Beurteilung des Wachstums oder bezüglich der

Geschlechtsreifung.

Während kontrollierter, klinischer Studien, die ein Jahr dauerten, wurde keine Auswirkung von

Metformin auf das Wachstum und die Pubertät festgestellt. Jedoch liegen für diese speziellen Punktekeine Langzeitdaten vor. Daher wird empfohlen, die Auswirkung von Metformin auf diese Parameterbei mit Metformin behandelten Kindern, insbesondere präpubertären Kindern, sorgfältig zubeobachten.

Kinder im Alter zwischen 10 und 12 Jahren

In Studien zu Metformin wurden in die kontrollierten, klinischen Studien, an denen Kinder und

Jugendliche teilnahmen, lediglich 15 Patienten im Alter zwischen 10 und 12 Jahren aufgenommen.

An der DINAMO-Studie nahmen 157 Patienten teil, von denen 91 % Metformin als

Hintergrundtherapie erhielten und von denen wiederum 25 Patienten zwischen 10 und 12 Jahre altwaren.

Auch wenn die Wirksamkeit und Sicherheit von Metformin bei diesen Kindern sich nicht von der

Wirksamkeit und Sicherheit bei älteren Kindern und Jugendlichen unterschied, wird besondere

Vorsicht bei der Verschreibung an Kinder im Alter zwischen 10 und 12 Jahren empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von Empagliflozin und Metformin führte beigesunden Probanden nicht zu relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Empagliflozin oder

Mit Synjardy wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Diefolgenden Aussagen geben die verfügbaren Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen wieder.

Empagliflozin kann den diuretischen Effekt von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das

Risiko einer Dehydratation und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Insulin und Insulin-Sekretagoga, wie z. B. Sulfonylharnstoffe, können das Risiko einer Hypoglykämieerhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Empagliflozin muss daher unter Umständen die

Dosierung des Insulins oder Insulin-Sekretagogums reduziert werden, um das Risiko einer

Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim

Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5‘-Diphospho-Glucuronosyltransferasen

UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 erfolgt. Empagliflozin ist ein Substrat der

Aufnahme-Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Menschen, jedoch nicht von OAT1und OCT2. Empagliflozin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und das Brustkrebs-

Resistenzprotein (BCRP).

Die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin mit Probenecid, einem Inhibitor von UGT-Enzymenund OAT3, führte zu einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Empagliflozinum 26 % und zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 53 %.

Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Wirkung einer Induktion von UGT (z. B. Induktion durch Rifampicin oder Phenytoin) auf

Empagliflozin wurde nicht untersucht. Eine gleichzeitige Behandlung mit bekannten Induktoren von

UGT-Enzymen wird nicht empfohlen, da das potenzielle Risiko einer verminderten Wirksamkeitbesteht. Wenn ein Induktor dieser UGT-Enzyme gleichzeitig angewendet werden muss, ist die

Überwachung der Blutzuckerkontrolle zur Bewertung des Ansprechens auf Synjardy angezeigt.

Eine Wechselwirkungsstudie mit Gemfibrozil, einem in-vitro-Inhibitor von OAT3- und

OATP1B1/1B3-Transportern, zeigte, dass sich die Cmax von Empagliflozin nach gleichzeitiger

Anwendung um 15 % und die AUC um 59 % erhöhte. Diese Veränderungen wurden als klinisch nichtrelevant eingestuft.

Die Hemmung von OATP1B1/1B3-Transportern durch gleichzeitige Anwendung von Rifampicinführte zu einem Anstieg der Cmax von Empagliflozin um 75 % und zu einem Anstieg der AUC von

Empagliflozin um 35 %. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Empagliflozin-Exposition war mit oder ohne eine gleichzeitige Anwendung von Verapamil, einem

P-gp-Inhibitor, ähnlich; dies zeigt, dass die Hemmung von P-gp keinen klinisch relevanten Effekt auf

Empagliflozin hat.

Wechselwirkungsstudien lassen darauf schließen, dass die Pharmakokinetik von Empagliflozin nichtdurch die gleichzeitige Anwendung von Metformin, Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Linagliptin,

Warfarin, Verapamil, Ramipril, Simvastatin, Torasemid und Hydrochlorothiazid beeinflusst wird.

Empagliflozin kann die renale Lithiumausscheidung erhöhen und den Lithiumspiegel im Blut senken.

Die Serumkonzentration von Lithium sollte nach Beginn der Behandlung mit Empagliflozin und bei

Dosisänderungen häufiger kontrolliert werden. Zur Überwachung der Serumkonzentration von

Lithium ist der Patient an den Arzt, der das Lithium verschrieben hat, zu verweisen.

Basierend auf in-vitro-Studien bewirkt Empagliflozin keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktionvon CYP450-Isoenzymen. UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 oder UGT2B7 werden durch

Empagliflozin nicht gehemmt. Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Beteiligung derwichtigsten CYP450- und UGT-Isoenzyme bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und

Substraten dieser Enzyme werden daher als unwahrscheinlich angesehen.

In therapeutischen Dosen bewirkt Empagliflozin keine Hemmung von P-gp. Basierend auf in-vitro-

Studien gilt es als unwahrscheinlich, dass Empagliflozin Wechselwirkungen mit anderen P-gp-

Substraten hervorruft. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin, einem P-gp-Substrat, mit

Empagliflozin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um 6 % und zu einer Erhöhung der

Cmax um 14 %. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Empagliflozin hemmt in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen in-vitro keinen der

Aufnahme-Transporter beim Menschen wie OAT3, OATP1B1 und OATP1B3. Daher werden

Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten dieser Aufnahme-Transporter als unwahrscheinlichangesehen.

Bei gesunden Probanden durchgeführte Wechselwirkungsstudien lassen darauf schließen, dass

Empagliflozin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin,

Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Linagliptin, Simvastatin, Warfarin, Ramipril, Digoxin, Diuretikaund oralen Kontrazeptiva hat.

Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in

Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung

Metformin ist ein Substrat für die beiden Transporter OCT1 und OCT2. Die gleichzeitige Anwendungvon Metformin mit

* Inhibitoren von OCT1 (z. B. Verapamil) kann die Wirksamkeit von Metformin verringern.

* Induktoren von OCT1 (z. B. Rifampicin) kann die gastrointestinale Resorption und

Wirksamkeit von Metformin verstärken.

* Inhibitoren von OCT2 (z. B. Cimetidin, Dolutegravir, Ranolazin, Trimethoprim, Vandetanib,

Isavuconazol) kann die renale Elimination von Metformin verringern und somit zu einererhöhten Plasmakonzentration von Metformin führen.

* Inhibitoren von OCT1 und OCT2 (z. B. Crizotinib, Olaparib) kann die Wirksamkeit und dierenale Elimination von Metformin verändern.

Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Metformin Vorsicht angeraten,insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, da sich die Plasmakonzentration von

Metformin erhöhen kann. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Metformin in Erwägung zuziehen, da Inhibitoren/Induktoren von OCT die Wirksamkeit von Metformin verändern können (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrensunterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommenwerden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer,

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika.

Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit

Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Glukokortikoide (systemische und lokale Anwendung), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eineintrinsische hyperglykämische Wirkung. Der Patient sollte darüber informiert sein und sein Blutzuckerhäufiger kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln. Fallserforderlich, sollte die Dosis des blutzuckersenkenden Arzneimittels während der Therapie mit demzusätzlichen Arzneimittel sowie bei dessen Absetzen angepasst werden.

Insulin und Insulin-Sekretagoga, wie z. B. Sulfonylharnstoffe, können das Risiko einer Hypoglykämieerhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Metformin muss daher unter Umständen die Dosis des

Insulins oder Insulin-Sekretagogums reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung dieses Arzneimittels oder von Empagliflozin bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Empagliflozin in der Spätphase der

Gestation in sehr geringem Ausmaß die Plazenta passiert, ergaben jedoch keine Hinweise auf direkteoder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die frühe embryonale Entwicklung.

Jedoch zeigten tierexperimentelle Studien unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung.

Eine begrenzte Anzahl von Daten lässt vermuten, dass die Anwendung von Metformin beischwangeren Frauen nicht mit einem erhöhten Risiko angeborener Missbildungen assoziiert ist.

Tierexperimentelle Studien mit der Kombination von Empagliflozin und Metformin oder mit

Metformin allein haben nur bei höheren Dosen von Metformin allein eine Reproduktionstoxizitätgezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Wenn eine Patientin plant schwanger zu werden, und während einer Schwangerschaft, wirdempfohlen, den Diabetes nicht mit diesem Arzneimittel zu behandeln, sondern Insulin anzuwenden,um den Blutzuckerspiegel so nah wie möglich am Normalwert zu halten, um das Risiko von

Missbildungen des Foetus im Zusammenhang mit einem abnormen Blutzuckerspiegel zu senken.

Metformin geht in die Muttermilch über. Es wurden keine Auswirkungen auf gestillte

Neugeborene/Kinder von behandelten Müttern nachgewiesen. Es liegen keine Daten beim Menschenvor, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten vom Tierzeigten, dass Empagliflozin und Metformin in die Milch übergehen. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Dieses Arzneimittel soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es wurden keine Studien mit diesem Arzneimittel oder mit Empagliflozin zu den Auswirkungen aufdie Fertilität beim Menschen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien mit Empagliflozin und

Metformin ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in

Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Synjardy hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten sollten angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine

Hypoglykämie beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen zu vermeiden,insbesondere wenn Synjardy in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulinangewendet wird.

Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hypoglykämie in

Kombination mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoff sowie gastrointestinale Symptome (Übelkeit,

Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen und Appetitmangel). In klinischen Studien mit

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin wurden im Vergleich zu den Nebenwirkungen dereinzelnen Bestandteile keine zusätzlichen Nebenwirkungen festgestellt.

Die Nebenwirkungen sind nach absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgtdefiniert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen (MedDRA) aus placebokontrollierten

Studien und Daten nach Markteinführung

Systemorgankl Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr seltenasse

Infektionen und Vaginale Nekrotisierendeparasitäre Candidiasis, Fasziitis des

Erkrankungen Vulvovaginitis, Perineums

Balanitis und (Fournier-andere genitale Gangrän)a

Infektionen1,2;

Harnwegs-infektionen(einschließlich

Fällen von

Pyelonephritisund

Urosepsis)1,2

Stoffwechsel- Hypoglykämie Durst2 Diabetische Laktat-und (bei Abnahme des Ketoazidosea azidose3

Ernährungs- Anwendung Vitamin-B12-störungen zusammen mit Spiegels/einem

Vitamin-B12-

Sulfonyl-3,aharnstoff oder Mangel

Insulin)1

Erkrankungen Geschmacks-des störung3

Nervensystems

Gefäß- Volumen-erkrankungen mangel1,2, d

Erkrankungen Gastro- Obstipationdes Gastro- intestinaleintestinaltrakts Symptome3,4

Leber- und Auffällige

Gallen- Leber-erkrankungen funktions-tests3,

Hepatitis3

Erkrankungen Pruritus Urtikaria Erythem3der Haut und (generalisiert)2,3 Angioödemdes Unterhaut- Hautausschlaggewebes

Erkrankungen Verstärkte Dysurie2 Tubulointer-der Nieren und Harn- stitielle

Harnwege ausscheidung1,2 Nephritis

Untersuchungen Serumlipide Kreatinin imerhöht2,b Blut erhöht/glomeruläre

Filtrationsratevermindert1

Hämatokriterhöht2,c1 Siehe nachfolgende Unterabschnitte für weitere Informationen2 Unter Empagliflozin-Monotherapie festgestellte Nebenwirkungen3 Unter Metformin-Monotherapie festgestellte Nebenwirkungen4 Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen und Appetitmangel tretenmeistens zu Beginn der Behandlung auf und gehen in den meisten Fällen spontan zurück.a Siehe Abschnitt 4.4b Der mittlere prozentuale Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg versus

Placebo betrug für Gesamtcholesterin 5,0 % bzw. 5,2 % versus 3,7 %; HDL-Cholesterin 4,6 % bzw. 2,7 %versus -0,5 %; LDL-Cholesterin 9,1 % bzw. 8,7 % versus 7,8 % und Triglyceride 5,4 % bzw. 10,8 % versus12,1 %.c Die mittleren Änderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert betrugen 3,6 % bzw. 4,0 % für

Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu 0 % für Placebo. In der EMPA-REG-OUTCOME-Studiegingen die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Behandlungsende auf die

Ausgangswerte zurück.d Gepoolte Daten aus Empagliflozin-Studien zeigten für Patienten mit Herzinsuffizienz (wobei die Hälfte der

Patienten Typ-2-Diabetes mellitus hatte) eine höhere Häufigkeit von Volumenmangel ('sehr häufig‟: 11,4 %unter Empagliflozin versus 9,7 % unter Placebo).

Die Häufigkeit einer Hypoglykämie war abhängig von der Hintergrundtherapie in den betreffenden

Studien und war bei Empagliflozin und Placebo als Add-on-Therapie zu Metformin, als Add-on-

Therapie zu Linagliptin und Metformin sowie bei der Kombination von Empagliflozin und Metforminbei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zu jenen, die Empagliflozin oder Metformin als

Einzelsubstanzen erhielten, und als Ergänzung zur Standardtherapie, ähnlich. Die Häufigkeit warhöher bei Gabe von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff(Empagliflozin 10 mg: 16,1 %, Empagliflozin 25 mg: 11,5 % und Placebo: 8,4 %) oder als Add-on-

Therapie zu Insulin und Metformin (Empagliflozin 10 mg: 31,3 %, Empagliflozin 25 mg: 36,2 % und

Placebo: 34,7 %).

Die Gesamthäufigkeit der Patienten mit schweren hypoglykämischen Ereignissen war gering (< 1 %)und bei Empagliflozin und Placebo als Add-on-Therapie zu Metformin sowie bei der Kombination von

Empagliflozin und Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zu jenen, die

Empagliflozin oder Metformin als Einzelsubstanzen erhielten, und als Ergänzung zur

Standardtherapie, ähnlich. Schwere hypoglykämische Ereignisse traten bei 0,5 %, 0 % und 0,5 % der

Patienten auf, die mit Empagliflozin 10 mg, Empagliflozin 25 mg bzw. Placebo als Add-on-Therapiezu Metformin und Insulin behandelt wurden. Bei der Kombination mit Metformin und einem

Sulfonylharnstoff sowie als Add-on-Therapie zu Linagliptin und Metformin hatte kein Patient einschweres hypoglykämisches Ereignis.

Die Gesamthäufigkeit der als unerwünschte Ereignisse angegebenen Harnwegsinfektionen war bei mit

Metformin behandelten Patienten, die Empagliflozin 10 mg erhielten, höher (8,8 %) als bei den

Patienten, die Empagliflozin 25 mg (6,6 %) oder Placebo (7,8 %) erhielten. Ähnlich wie mit Placebowurden Harnwegsinfektionen auch mit Empagliflozin bei Patienten mit chronischen oderrezidivierenden Harnwegsinfektionen in der Anamnese häufiger beobachtet. Die Intensität(leicht/mittelgradig/schwer) der Harnwegsinfektionen war bei den mit Empagliflozin bzw. Placebobehandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Harnwegsinfektionen bei Frauenunter Empagliflozin 10 mg häufiger angegeben, aber nicht unter Empagliflozin 25 mg. Die Häufigkeitder Harnwegsinfektionen bei Männern war gering und in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.

Vaginale Candidiasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere genitale Infektionen wurden bei den mit

Metformin behandelten Patienten, die Empagliflozin 10 mg und Empagliflozin 25 mg erhielten,häufiger berichtet (4,0 % bzw. 3,9 %) als bei jenen, die Placebo erhielten (1,3 %). Diese Infektionenwurden bei den mit Empagliflozin behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo häufiger angegeben.

Der Unterschied in der Häufigkeit war bei Männern geringer ausgeprägt. Die Infektionen des

Genitaltrakts waren von leichter bis mittlerer Intensität, keine war von schwerer Intensität.

Fälle von Phimose/erworbener Phimose wurden in Verbindung mit Genitalinfektionen gemeldet, undin einigen Fällen war eine Zirkumzision erforderlich.

Wie von dem Wirkmechanismus zu erwarten, wurde eine verstärkte Harnausscheidung (gemäß Suchenach vordefinierten Begriffen einschließlich Pollakisurie, Polyurie und Nykturie) bei den mit

Metformin behandelten Patienten, die Empagliflozin 10 mg und Empagliflozin 25 mg erhielten,häufiger angegeben (3,0 % bzw. 2,9 %) als bei jenen, die Placebo als Add-on-Therapie zu Metforminerhielten (1,4 %). Die verstärkte Harnausscheidung war meist von leichter bis mittlerer Intensität. Die

Häufigkeit der berichteten Nykturie war zwischen Placebo und Empagliflozin vergleichbar (< 1 %).

Die Gesamthäufigkeit von Volumenmangelzuständen (einschließlich der vordefinierten Begriffeniedriger Blutdruck [bei ambulatorischer Langzeitmessung], niedriger systolischer Blutdruck,

Dehydratation, Hypotonie, Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) war bei den mit

Metformin behandelten Patienten, die Empagliflozin erhielten, gering: 0,6 % für Empagliflozin 10 mg,0,3 % für Empagliflozin 25 mg und 0,1 % für Placebo. Die Wirkung von Empagliflozin auf die

Glucoseausscheidung im Urin ist mit einer osmotischen Diurese verbunden, die den

Hydrierungszustand von Patienten ab 75 Jahren beeinflussen könnte. Bei Patienten ≥ 75 Jahre wurde

Volumenmangel nur bei einem einzigen Patienten angegeben, der mit Empagliflozin 25 mg als

Add-on-Therapie zu Metformin behandelt wurde.

Die Häufigkeit der Patienten mit erhöhtem Kreatinin im Blut und verminderter glomerulärer

Filtrationsrate war zwischen Empagliflozin und Placebo als Add-on-Therapie zu Metformin insgesamtähnlich (erhöhtes Kreatinin im Blut: Empagliflozin 10 mg 0,5 %, Empagliflozin 25 mg 0,1 %, Placebo0,4 %; verminderte glomeruläre Filtrationsrate: Empagliflozin 10 mg 0,1 %, Empagliflozin 25 mg0 %, Placebo 0,2 %).

Die initiale Zunahme von Kreatinin und die initiale Abnahme der geschätzten glomerulären

Filtrationsrate bei den mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin behandelten Patientenwaren im Allgemeinen von vorübergehender Natur. Die Erscheinungen klangen in der Regel unterfortlaufender Behandlung ab bzw. waren nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie kam es bei den mit Empagliflozin behandelten Patientendurchgängig zu einem initialen Abfall der eGFR (Mittelwert: 3 ml/min/1,73 m2). Anschließend bliebdie eGFR unter fortlaufender Behandlung auf diesem Niveau. Nach Absetzen des Arzneimittels gingdie mittlere eGFR auf den Ausgangswert zurück, was darauf hindeutet, dass akute hämodynamische

Änderungen bei diesen Veränderungen der Nierenfunktion eine Rolle spielen könnten.

In der DINAMO-Studie wurden 157 Kinder mit Typ-2-Diabetes ab10 Jahren behandelt, von denen52 Empagliflozin, 52 Linagliptin und 53 Placebo erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Während derplacebokontrollierten Phase war die häufigste Nebenwirkung Hypoglykämie (Empagliflozin 10 mgund 25 mg, gepoolt: 23,1 %, Placebo: 9,4 %). Keines dieser Ereignisse war schwer oderbehandlungsbedürftig.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnlich dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In kontrollierten klinischen Studien zeigte sich mit Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin(entsprechend dem 32-Fachen der empfohlenen Tageshöchstdosis) bei gesunden Probanden und mittäglicher Anwendung mehrfacher Dosen von bis zu 100 mg Empagliflozin (entsprechend dem4-Fachen der empfohlenen Tageshöchstdosis) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes keine Toxizität.

Empagliflozin erhöhte die Glucoseausscheidung im Urin und führte dadurch zu einer Zunahme des

Urinvolumens. Die beobachtete Zunahme des Urinvolumens war nicht dosisabhängig und ist klinischnicht relevant. Beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg vor.

Bei Dosen bis zu 85 g Metformin wurde keine Hypoglykämie beobachtet, jedoch kam es unter diesen

Umständen zu Laktatazidosen. Eine starke Überdosierung von Metformin oder gleichzeitig bestehende

Risiken können zu einer Laktatazidose führen. Eine Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall undmuss stationär behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei einer Überdosierung sollte eine auf den klinischen Zustand des Patienten abgestimmte Behandlungeingeleitet werden. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die

Hämodialyse. Ob Empagliflozin durch Hämodialyse entfernt werden kann, wurde nicht untersucht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika, ATC-Code:

A10BD20

Synjardy enthält eine Kombination aus zwei blutzuckersenkenden Arzneimitteln mit komplementärem

Wirkmechanismus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes:

Empagliflozin, ein Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2), und

Metforminhydrochlorid, ein Vertreter der Substanzklasse der Biguanide.

Empagliflozin ist ein reversibler, hochpotenter (IC50 von 1,3 nmol/l) und selektiver kompetitiver

Inhibitor von SGLT2. Empagliflozin inhibiert nicht andere Glucosetransporter, die für den

Glucosetransport in periphere Gewebe von Bedeutung sind, und ist für SGLT2 5.000-mal selektiverals für SGLT1, den maßgeblichen Transporter für die Glucoseresorption im Darm. SGLT2 wird in der

Niere stark exprimiert, während die Expression in anderen Geweben fehlt oder sehr gering ist. Er istder maßgebliche Transporter, der für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtratzurück in den Blutkreislauf verantwortlich ist. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperglykämiewird eine größere Menge Glucose gefiltert und rückresorbiert.

Empagliflozin verbessert die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes durch Reduktionder renalen Glucoserückresorption. Die von den Nieren über diesen glucuretischen Mechanismusentfernte Glucosemenge ist abhängig von der Blutglucosekonzentration und der eGFR. Die Hemmungvon SGLT2 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperglykämie führt zu einer verstärkten

Glucoseausscheidung im Urin. Darüber hinaus erhöht der Beginn einer Therapie mit Empagliflozindie Natriumausscheidung, was zu einer osmotischen Diurese und reduziertem intravaskulärem

Volumen führt.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes kam es sofort nach der ersten Dosis Empagliflozin zu einer

Zunahme der Glucoseausscheidung im Urin, die über das Dosisintervall von 24 Stunden bestehenblieb. Die erhöhte Glucoseausscheidung im Urin blieb bis zum Ende der 4-wöchigen

Behandlungsphase bestehen und betrug unter Empagliflozin 25 mg im Durchschnitt etwa 78 g/Tag.

Die erhöhte Glucoseausscheidung im Urin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer sofortigen

Senkung der Plasmaglucosespiegel.

Empagliflozin verbessert sowohl die Werte der Nüchtern-Plasmaglucose als auch der postprandialen

Plasmaglucose. Der Wirkmechanismus von Empagliflozin ist unabhängig von der Funktion der

Betazellen und vom Insulinstoffwechsel und trägt daher zu einem niedrigen Hypoglykämie-Risiko bei.

Es wurde eine Verbesserung von Surrogatmarkern für die Betazellfunktion, darunter auch im

Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β) festgestellt. Zudem führt die Glucoseausscheidung im

Urin zu einem Kalorienverlust, der mit einer Abnahme des Körperfetts und einer Reduktion des

Körpergewichts einhergeht. Die mit Empagliflozin beobachtete Glucosurie ist mit einer leichten

Diurese verbunden, die zu einer anhaltenden und mäßigen Blutdrucksenkung beitragen könnte. Dieunter Empagliflozin beobachtete Glucosurie, Natriurese und osmotische Diurese können zur

Verbesserung der kardiovaskulären Ergebnisse beitragen.

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl desbasalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion undführt daher nicht zu Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metformin beruht vermutlich auf 3 Mechanismen:

* Senkung der Glucoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Gluconeogenese und der

Glykogenolyse,

* Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren

Glucoseaufnahme und -verwertung

* und Verzögerung der intestinalen Glucoseresorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die

Glykogensynthase. Metformin erhöht die Transportkapazität aller bisher bekannten membranständigen

Glucosetransporter (GLUTs).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel einepositive Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischen Dosen in kontrollierten,mittelfristigen oder Langzeitstudien nachgewiesen: Metformin führt zu einer Senkung des

Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegels.

Sowohl die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als auch die Reduktion der kardiovaskulären

Morbidität und Mortalität sind ein integraler Bestandteil der Behandlung des Typ-2-Diabetes.

Die blutzuckersenkende Wirksamkeit und die kardiovaskulären Ergebnisse wurden bei insgesamt10.366 Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, die in 9 doppelblinden, placebo- oderaktivkontrollierten klinischen Studien von mindestens 24-wöchiger Dauer behandelt wurden und vondenen 2.950 Patienten Empagliflozin 10 mg und 3.701 Empagliflozin 25 mg als Add-on-Therapie zu

Metformin erhielten. Von diesen wurden 266 Patienten bzw. 264 Patienten mit Empagliflozin 10 mgbzw. mit Empagliflozin 25 mg als Add-on-Therapie zu Metformin plus Insulin behandelt.

Die Behandlung mit Empagliflozin in Kombination mit Metformin mit oder ohne andere Antidiabetika(Pioglitazon, Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren und Insulin) führte zu einer klinisch relevanten

Verbesserung des HbA1c, der Nüchtern-Plasmaglucose (NPG), des Körpergewichts sowie dessystolischen und diastolischen Blutdrucks. Im Vergleich zu Empagliflozin 10 mg und Placebo wurdemit Empagliflozin 25 mg bei einem höheren Anteil der Patienten ein HbA1c-Zielwert unter 7 %erreicht und weniger Patienten benötigten eine zusätzliche blutzuckersenkende Bedarfsmedikation.

Bei Patienten ab 75 Jahren wurde unter der Behandlung mit Empagliflozin eine numerisch geringere

Reduktion des HbA1c beobachtet. Ein höherer HbA1c-Ausgangswert war mit einer größeren

Abnahme des HbA1c verbunden. Darüber hinaus reduzierte Empagliflozin als Ergänzung zur

Standardtherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung diekardiovaskuläre Mortalität.

Empagliflozin führte als Add-on-Therapie zu Metformin, zu Metformin und einem Sulfonylharnstoffoder zu Pioglitazon und Metformin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten(p < 0,0001) Abnahme des HbA1c und des Körpergewichts (Tabelle 3). Zudem führte es im Vergleichzu Placebo zu einer klinischen bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen unddiastolischen Blutdrucks.

In der doppelblinden. placebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studien blieben die

Reduktionen von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 76 bestehen.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse der placebokontrollierten Studien über 24 Wochen

Add-on-Therapie zu Metformina

Placebo10 mg 25 mg

N 207 217 213

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert) 7,90 7,94 7,86

Änderung gegenüber dem1 -0,13 -0,70 -0,77

Ausgangswert

Unterschied gegenüber1 -0,57* (-0,72; -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48)

Placebo (97,5 %-KI)

N 184 199 191

Patienten (%) mit HbA1c-

Ausgangswert ≥ 7 %, die12,5 37,7 38,7einen HbA1c-Wert < 7 %erreichten2

N 207 217 213

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 79,73 81,59 82,21

Änderung gegenüber dem1 -0,45 -2,08 -2,46

Ausgangswert

Unterschied gegenüber1 -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56; -1,46)

Placebo (97,5 %-KI)

N 207 217 213

SBD (mmHg)2

Ausgangswert (Mittelwert) 128,6 129,6 130,0

Änderung gegenüber dem1 -0,4 -4,5 -5,2

Ausgangswert

Unterschied gegenüber1 -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9; -2,7)

Placebo (95 %-KI)

Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoffa

Placebo10 mg 25 mg

N 225 225 216

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert) 8,15 8,07 8,10

Änderung gegenüber dem1 -0,17 -0,82 -0,77

Ausgangswert

Unterschied gegenüber1 -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44)

Placebo (97,5 %-KI)

N 216 209 202

Patienten (%) mit HbA1c-

Ausgangswert ≥ 7 %, die9,3 26,3 32,2einen HbA1c-Wert < 7 %erreichten2

N 225 225 216

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 76,23 77,08 77,50

Änderung gegenüber dem

- 0,39 -2,16 -2,39

Ausgangswert1

Unterschied gegenüber1 -1,76* (-2,25; -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50)

Placebo (97,5 %-KI)

N 225 225 216

SBD (mmHg)2

Ausgangswert (Mittelwert) 128,8 128,7 129,3

Änderung gegenüber dem

Ausgangswert1 -1,4 -4,1 -3,5

Unterschied gegenüber1 -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2)

Placebo (95 %-KI)

Add-on-Therapie zu Pioglitazon + Metforminb

Placebo10 mg 25 mg

N 124 125 127

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert) 8,15 8,07 8,10

Änderung gegenüber dem

- 0,11 -0,55 -0,70

Ausgangswert1

Unterschied gegenüber1 -0,45* (-0,69; -0,21) -0,60* (-0,83; -0,36)

Placebo (97,5 %-KI)

N 118 116 123

Patienten (%) mit HbA1c-

Ausgangswert ≥ 7 %, die8,5 22,4 28,5einen HbA1c-Wert < 7 %erreichten2

N 124 125 127

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 79,45 79,44 80,98

Änderung gegenüber dem0,40 -1,74 -1,59

Ausgangswert1

Unterschied gegenüber

Placebo1 -2,14* (-2,93; -1,35) -2,00* (-2,78; -1,21)(97,5 %-KI)

N 124 125 127

SBD (mmHg)2,3

Ausgangswert (Mittelwert) 125,5 126,3 126,3

Änderung gegenüber dem0,8 -3,5 -3,3

Ausgangswert1

Unterschied gegenüber1 -4,2** (-6,94; -1,53) -4,1** (-6,76; -1,37)

Placebo (95 %-KI)a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einerzusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapieb Subgruppenanalyse von Patienten unter zusätzlicher Hintergrundtherapie mit Metformin(Gesamtkollektiv, LOCF)1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 im Rahmen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanzevaluiert3 LOCF, Werte nach antihypertensiver Bedarfsmedikation zensiert

* p-Wert < 0,0001

** p-Wert < 0,01

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin bei nicht vorbehandelten Patienten wurde in einer24-wöchigen Studie mit faktoriellem Design untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin in

Kombination mit Metformin (5 mg und 500 mg; 5 mg und 1.000 mg; 12,5 mg und 500 mg sowie12,5 mg und 1.000 mg jeweils zweimal täglich) führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserungdes HbA1c (Tabelle 4) sowie zu einer größeren Abnahme der NPG (im Vergleich zu den

Einzelsubstanzen) und des Körpergewichts (im Vergleich zu Metformin).

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse des Vergleichs von Empagliflozin in Kombination mit Metforminzu den Einzelsubstanzen nach 24 Wochena

Empagliflozin 10 mgb Empagliflozin 25 mgb Metforminc+ Met + Met Kein + Met + Met Kein 1.000 2.0001.000 mgc 2.000 mgc Met 1.000 mgc 2.000 mgc Met mg mg

N 161 167 169 165 169 163 167 162

HbA1c (%)

Ausgangswert 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55(Mittelwert)

Änderung -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75gegenüber dem

Ausgangswert1

Vergleich vs. -0,63* -0,72* -0,57* -0,72*

Empa (-0,86, (-0,96, (-0,81, (-0,95,(95 %-KI)1 -0,40) -0,49) -0,34) -0,48)

Vergleich vs. -0,79* -0,33* -0,75* -0,33*

Met (-1,03, (-0,56, (-0,98, (-0,56,(95 %-KI)1 -0,56) -0,09) -0,51) -0,10)

Met = Metformin; Empa = Empagliflozin1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwerta Die Analysen wurden am Gesamtkollektiv unter Verwendung der beobachteten Fälle durchgeführtb Verabreicht in zwei aufgeteilten gleich großen Dosen pro Tag bei Gabe zusammen mit Metforminc Verabreicht in zwei aufgeteilten gleich großen Dosen pro Tag

*p ≤ 0,0062 für HbA1c

Empagliflozin bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und

Linagliptin

Bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin 5 mgführte die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg im Vergleich zu Placebo zu einerstatistisch signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 5).

Zudem führte es im Vergleich zu Placebo zu einer klinisch bedeutsamen Abnahme der NPG sowie dessystolischen und diastolischen Blutdrucks.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie über 24 Wochen bei

Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und

Linagliptin 5 mg

Add-on-Therapie zu Metformin und Linagliptin 5 mg

Placebo5 Empagliflozin610 mg 25 mg

N 106 109 110

HbA1c (%)3

Ausgangswert (Mittelwert) 7,96 7,97 7,97

Änderung gegenüber dem0,14 -0,65 -0,56

Ausgangswert1

Unterschied gegenüber

- 0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46)

Placebo (95%-KI)

N 100 100 107

Patienten (%) mit HbA1c-

Ausgangswert ≥ 7 %, die17,0 37,0 32,7einen HbA1c-Wert < 7 %erreichten2

N 106 109 110

Körpergewicht (kg)3

Ausgangswert (Mittelwert) 82,3 88,4 84,4

Änderung gegenüber dem1 -0,3 -3,1 -2,5

Ausgangswert

Unterschied gegenüber

- 2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5)

Placebo (95 %-KI)

N 106 109 110

SBD (mmHg)4

Ausgangswert (Mittelwert) 130,1 130,4 131,0

Änderung gegenüber dem

- 1,7 -3,0 -4,3

Ausgangswert1

Unterschied gegenüber

- 1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4)

Placebo (95 %-KI)1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 nicht für statistische Signifikanz evaluiert; nicht Teil des sequenziellen konfirmatorischen

Testverfahrens für die sekundären Endpunkte3 Das MMRM-Modell am Gesamtkollektiv (beobachtete Fälle) umfasste HbA1c-Ausgangswert,eGFR-Ausgangswert (MDRD), geographische Region, Visite, Behandlung sowie Interaktion zwischen

Visite und Behandlung. Beim Gewicht war das Ausgangsgewicht eingeschlossen.4 Das MMRM-Modell umfasste SBD- und HbA1c-Ausgangswert als lineare Kovariate(n) sowieeGFR-Ausgangswert, geographische Region, Behandlung, Visite und Interaktion zwischen Visite und

Behandlung als feste Effekte.5 Der Placebogruppe randomisiert zugeordnete Patienten erhielten das Placebo plus Linagliptin 5 mgmit Metformin als Hintergrundtherapie.6 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg zugeordnet wurden,erhielten Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg und Linagliptin 5 mg mit Metformin als

Hintergrundtherapie.

* p-Wert < 0,0001

In einer präspezifizierten Patientensubgruppe mit einem HbA1c-Ausgangswert von 8,5 % oder höherbetrug die Abnahme des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert mit Empagliflozin 10 mg oder25 mg nach 24 Wochen -1,3 % (p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo.

In einer Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 25 mg versus

Glimepirid (bis zu 4 mg pro Tag) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter

Metformin allein führte die tägliche Einnahme von Empagliflozin im Vergleich zu Glimepirid zu einerstärkeren Abnahme des HbA1c (Tabelle 6) und zu einer klinisch relevanten Abnahme der NPG. Im

Vergleich zu Glimepirid führte die einmal tägliche Einnahme von Empagliflozin zu einer statistischsignifikanten Reduktion von Körpergewicht, systolischem und diastolischem Blutdruck. Zudem warder Anteil von Patienten mit hypoglykämischen Ereignissen statistisch signifikant niedriger als mit

Glimepirid (2,5 % für Empagliflozin, 24,2 % für Glimepirid, p < 0,0001).

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in einer aktivkontrollierten Studie zum Vergleich von

Empagliflozin und Glimepirid als Add-on-Therapie zu Metformina nach 104 Wochen

Empagliflozin 25 mg Glimepiridb

N 765 780

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittelwert) 7,92 7,92

Änderung gegenüber dem Ausgangswert1 -0,66 -0,55

Unterschied gegenüber Glimepirid1

- 0,11* (-0,20; -0,01)(97,5 %-KI)

N 690 715

Patienten (%) mit HbA1c-Ausgangswert≥ 7 %, die einen HbA1c-Wert < 7 % 33,6 30,9erreichten2

N 765 780

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 82,52 83,03

Änderung gegenüber dem Ausgangswert1 -3,12 1,34

Unterschied gegenüber Glimepirid1

- 4,46** (-4,87; -4,05)(97,5 %-KI)

N 765 780

SBD (mmHg)3

Ausgangswert (Mittelwert) 133,4 133,5

Änderung gegenüber dem Ausgangswert1 -3,1 2,5

Unterschied gegenüber Glimepirid1

- 5,6** (-7,0; -4,2)(97,5 %-KI)a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einerzusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapieb bis zu 4 mg Glimepirid1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 im Rahmen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanzevaluiert3 LOCF, Werte nach antihypertensiver Bedarfsmedikation zensiert

* p-Wert < 0,0001 für Nichtunterlegenheit und p-Wert = 0,0153 für Überlegenheit

** p-Wert < 0,0001

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrfachen täglichen Insulininjektionen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglichverabreichtem Insulin mit begleitender Metformin-Therapie wurden in einer doppelblinden,placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen undden letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedochangepasst, um präprandiale Glucosewerte < 100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glucosewerte< 140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten

Verbesserung des HbA1c (Tabelle 7).

Nach 52 Wochen führte die Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einerstatistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte

Empagliflozin zu einer Abnahme des Körpergewichts.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Add-on-

Therapie zu täglichen multiplen Insulin-Dosen mit begleitender Metformin-Therapie nach18 und 52 Wochen

Placebo10 mg 25 mg

N 135 128 137

HbA1c (%) in Woche 18a

Ausgangswert8,29 8,42 8,29(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem1 -0,58 -0,99 -1,03

Ausgangswert

Unterschied gegenüber1 -0,41* (-0,61; -0,21) -0,45* (-0,65; -0,25)

Placebo (97,5 %-KI)

N 86 84 87

HbA1c (%) in Woche 52b

Ausgangswert8,26 8,43 8,38(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem1 -0,86 -1,23 -1,31

Ausgangswert

Unterschied gegenüber

Placebo1 -0,37** (-0,67; -0,08) -0,45* (-0,74; -0,16)(97,5 %-KI)

N 84 84 87

Patienten (%) mit

HbA1c-Ausgangswert≥ 7 %, die in Woche 52 27,4 41,7 48,3einen HbA1c-Wert < 7 %erreichtenb, 2

N 86 83 86

Insulin-Dosis (I.E./Tag)in Woche 52b,3

Ausgangswert91,01 91,77 90,22(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem12,84 0,22 -2,25

Ausgangswert1

Unterschied gegenüber1 -12,61** (-21,43; -3,80) -15,09** (-23,79; -6,40)

Placebo (97,5 %-KI)

N 86 84 87

Körpergewicht (kg)in Woche 52b

Ausgangswert97,78 98,86 94,93(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem1 0,42 -2,47 -1,94

Ausgangswert

Unterschied gegenüber

- 2,89* (-4,29; -1,49) -2,37* (-3,75; -0,98)

Placebo1 (97,5 %-KI)a Subgruppenanalyse von Patienten unter zusätzlicher Hintergrundtherapie mit Metformin(Gesamtkollektiv, LOCF)b Subgruppenanalyse von Patienten unter zusätzlicher Hintergrundtherapie mit Metformin(PPS-Completer, LOCF)1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 im Rahmen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanzevaluiert3 Woche 19-40: am Zielwert ausgerichtetes Schema für die Anpassung der Insulin-Dosis, umvordefinierte Glucose-Zielwerte zu erreichen (präprandial < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial< 140 mg/dl (7,8 mmol/l)

* p-Wert ≤ 0,0005

** p-Wert < 0,005

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin mitbegleitender Metformin-Therapie wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie miteiner Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen wurde die Insulindosis stabilgehalten, in den folgenden 60 Wochen jedoch angepasst, um einen NPG-Wert < 110 mg/dl zuerreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c. Im

Vergleich zu Placebo erreichte ein größerer Teil der mit Empagliflozin behandelten Patienten miteinem HbA1c-Ausgangswert von ≥ 7,0 % einen HbA1c-Zielwert von < 7 % (Tabelle 8).

Nach 78 Wochen blieb die Abnahme des HbA1c und der insulinsparende Effekt von Empagliflozinerhalten. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme von NPG, Körpergewicht und Blutdruck.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Add-on-

Therapie zu Basalinsulin mit Metformin nach 18 und 78 Wochena

Empagliflozin Empagliflozin

Placebo10 mg 25 mg

N 96 107 99

HbA1c (%) in Woche 18

Ausgangswert (Mittelwert) 8,02 8,21 8,35

Änderung gegenüber dem

- 0,09 -0,62 -0,72

Ausgangswert1

Unterschied gegenüber1 -0,54* (-0,77; -0,30) -0,63* (-0,88; -0,39)

Placebo (97,5 %-KI)

N 89 105 94

HbA1c (%) in Woche 78

Ausgangswert (Mittelwert) 8,03 8,24 8,29

Änderung gegenüber dem1 -0,08 -0,42 -0,71

Ausgangswert

Unterschied gegenüber

Placebo1 -0,34** (-0,64; -0,05) -0,63* (-0,93; -0,33)(97,5 %-KI)

N 89 105 94

Basalinsulin-Dosis (I.E./Tag)in Woche 78

Ausgangswert (Mittelwert) 49,61 47,25 49,37

Änderung gegenüber dem4,14 -2,07 -0,28

Ausgangswert1

Unterschied gegenüber1 -6,21** (-11,81; -0,61) -4,42 (-10,18; 1,34)

Placebo (97,5 %-KI)a Subgruppenanalyse des Gesamtkollektivs für Patienten unter zusätzlicher Hintergrundtherapie mit

Metformin - Completer mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einerzusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

* p-Wert < 0,0001

** p-Wert ≤ 0,025

In einer Doppelblindstudie mit Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle führte die24-wöchige Behandlung mit beiden Dosen von Empagliflozin plus Linagliptin als Add-on-Therapie zu

Metformin zu einer statistisch signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA1c (Änderung gegenüberdem Ausgangswert von -1,08 % für Empagliflozin 10 mg plus Linagliptin 5 mg, -1,19 % für

Empagliflozin 25 mg plus Linagliptin 5 mg, -0,70 % für Linagliptin 5 mg). Im Vergleich zu

Linagliptin 5 mg führten beide Dosen von Empagliflozin plus Linagliptin 5 mg zu einer statistischsignifikanten Abnahme von NPG und Blutdruck. Unter beiden Dosen kam es zu einer ähnlichen,statistisch signifikanten Abnahme des Körpergewichts, ausgedrückt in kg und prozentualer

Veränderung. Im Vergleich zu Linagliptin 5 mg erreichte ein größerer Teil der Patienten mit einem

HbA1c-Ausgangswert von ≥ 7,0 %, die mit Empagliflozin plus Linagliptin behandelt wurden, einen

HbA1c-Zielwert von < 7 %. Klinisch bedeutsame Abnahmen des HbA1c blieben 52 Wochen langbestehen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin zweimal täglich versus einmal täglich (Tagesdosisvon 10 mg und 25 mg) als Add-on-Therapie wurden bei Patienten mit unzureichender

Blutzuckerkontrolle unter Metformin-Monotherapie in einer doppelblinden, placebokontrollierten

Studie mit einer Dauer von 16 Wochen untersucht. Alle Behandlungen mit Empagliflozin führten nach16 Wochen im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c gegenüber dem

Ausgangswert (Gesamtmittelwert 7,8 %). Die zweimal tägliche Gabe von Empagliflozin bei einer

Hintergrundtherapie mit Metformin versus der einmal täglichen Gabe führte zu einer vergleichbaren

Abnahme des HbA1c mit einem Unterschied in der Abnahme des HbA1c von Studienbeginn bis

Woche 16 von -0,02 % (95 %-KI -0,16; 0,13) für Empagliflozin 5 mg zweimal täglich versus 10 mgeinmal täglich und -0,11 % (95 %-KI -0,26; 0,03) für Empagliflozin 12,5 mg zweimal täglich versus25 mg einmal täglich.

Die doppelblinde, placebokontrollierte EMPA-REG-OUTCOME-Studie verglich gepoolte

Dosisstärken von Empagliflozin 10 mg und 25 mg mit Placebo als Ergänzung zur Standardtherapie bei

Patienten mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung. Insgesamt wurden7.020 Patienten behandelt (Empagliflozin 10 mg: 2.345, Empagliflozin 25 mg: 2.342, Placebo: 2.333)und für eine mediane Dauer von 3,1 Jahren nachbeobachtet. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre,der mittlere HbA1c-Wert lag bei 8,1 % und 71,5 % waren Männer. Vor Studienbeginn wurden 74 %der Patienten mit Metformin, 48 % mit Insulin und 43 % mit einem Sulfonylharnstoff behandelt. Etwadie Hälfte der Patienten (52,2 %) hatte eine eGFR von 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8 % von45-60 ml/min/1,73 m2 und 7,7 % von 30-45 ml/min/1,73 m2.

Nach 12 Wochen wurde eine adjustierte mittlere (SE) Verbesserung des HbA1c im Vergleich zum

Ausgangswert um 0,11 % (0,02) in der Placebogruppe und um 0,65 % (0,02) bzw. 0,71 % (0,02) inder Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw. mit 25 mg beobachtet. Nach den ersten 12 Wochen wurdedie Blutzuckerkontrolle unabhängig von der Studienbehandlung optimiert. Somit war der Effekt nach94 Wochen mit einer adjustierten mittleren (SE) Verbesserung des HbA1c um 0,08 % (0,02) in der

Placebogruppe und um 0,50 % (0,02) bzw. 0,55 % (0,02) in der Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw.

mit 25 mg abgemildert.

Empagliflozin erwies sich gegenüber Placebo bei der Prävention des primären kombinierten

Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem

Schlaganfall überlegen. Die therapeutische Wirkung war vor allem auf eine signifikante Reduktion deskardiovaskulären Todes zurückzuführen, bei nicht signifikanter Veränderung des nicht tödlichen

Myokardinfarkts oder des nicht tödlichen Schlaganfalls. Die Reduktion des kardiovaskulären Todeswar bei Empagliflozin 10 mg und 25 mg vergleichbar (Abbildung 1) und wurde durch ein längeres

Gesamtüberleben bestätigt (Tabelle 9). Die Wirkung von Empagliflozin auf den primärenkombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nichttödlichem Schlaganfall war in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie weitgehend unabhängig von der

Blutzuckerkontrolle oder der Nierenfunktion (eGFR) und im Allgemeinen in allen eGFR-Kategorienbis hinunter zu einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 konsistent.

Die Wirksamkeit hinsichtlich der Prävention der kardiovaskulären Mortalität wurde bei Patienten, die

Empagliflozin zusammen mit DPP-4-Inhibitoren anwenden, oder bei Patienten mit schwarzer

Hautfarbe nicht abschließend bestätigt, da diese Patientengruppen in der EMPA-REG-OUTCOME-

Studie nicht ausreichend vertreten waren.

Tabelle 9: Therapeutische Wirkung bezogen auf den primären zusammengesetzten Endpunkt, seine

Komponenten und die Mortalitäta

Placebo Empagliflozinb

N 2.333 4.687

Zeit bis zum ersten Ereignis vonkardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem282 (12,1) 490 (10,5)

MI oder nicht tödlichem Schlaganfall N(%)

Hazard Ratio vs. Placebo (95,02 %-KI)* 0,86 (0,74; 0,99)p-Wert für Überlegenheit 0,0382

Kardiovaskulärer Tod N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,62 (0,49; 0,77)p-Wert < 0,0001

Nicht tödlicher MI N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,87 (0,70; 1,09)p-Wert 0,2189

Nicht tödlicher Schlaganfall N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 1,24 (0,92; 1,67)p-Wert 0,1638

Mortalität jeder Ursache N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,68 (0,57; 0,82)p-Wert < 0,0001

Nicht kardiovaskuläre Mortalität N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)

Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,84 (0,60; 1,16)

MI = Myokardinfarkta Treated Set (TS), d. h. Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienpräparates erhalten habenb Gepoolte Dosisstärken von Empagliflozin 10 mg und 25 mg

* Da Daten aus der Studie in eine Zwischenanalyse eingeschlossen wurden, wurde ein zweiseitiges95,02 %-Konfidenzintervall angegeben, das einem p-Wert von weniger als 0,0498 für Signifikanzentspricht.

Abbildung 1: Zeit bis zum Eintreten des kardiovaskulären Todes in der EMPA-REG-OUTCOME-

Studie

In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie führte die Behandlung mit Empagliflozin zur Reduktion des

Risikos für eine Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erfordert, im Vergleich zu Placebo(Empagliflozin 2,7 %; Placebo 4,1 %; HR 0,65, 95 %-KI 0,50; 0,85).

In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie betrug die HR für die Zeit bis zum ersten Nephropathie-

Ereignis 0,61 (95 %-KI 0,53; 0,70) für Empagliflozin (12,7 %) vs. Placebo (18,8 %).

Darüber hinaus kam es unter der Behandlung mit Empagliflozin häufiger (HR 1,82, 95 %-KI 1,40;2,37) zu einer anhaltenden Normo- oder Mikroalbuminurie (49,7 %) bei Patienten mit

Makroalbuminurie zu Studienbeginn im Vergleich zu Placebo (28,8 %).

Die Behandlung mit Empagliflozin als Add on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin plus

Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch bedeutsamen Abnahme des postprandialen2 Stunden-Glucosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add on-Therapie zu Metformin: Placebo +5,9 mg/dl,

Empagliflozin 10 mg -46,0 mg/dl, Empagliflozin 25 mg -44,6 mg/dl; Add on-Therapie zu Metforminplus Sulfonylharnstoff: Placebo -2,3 mg/dl, Empagliflozin 10 mg -35,7 mg/dl, Empagliflozin25 mg -36,6 mg/dl).

In einer präspezifizierten Analyse von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥ 9,0 % führte die

Behandlung mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg als Add-on-Therapie zu Metformin nach 24 Wochenzu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c (adjustierte mittlere Änderung gegenüber dem

Ausgangswert von -1,49 % für Empagliflozin 25 mg, -1,40 % für Empagliflozin 10 mg und -0,44 %für Placebo).

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von 4 placebokontrollierten Studien führte die

Behandlung mit Empagliflozin (68 % der Patienten erhielten eine Hintergrundtherapie mit Metformin)nach 24 Wochen im Vergleich zu Placebo zu einer Reduktion des Körpergewichts (-2,04 kg für

Empagliflozin 10 mg, -2,26 kg für Empagliflozin 25 mg und -0,24 kg für Placebo), die bis Woche 52bestehen blieb (-1,96 kg für Empagliflozin 10 mg, -2,25 kg für Empagliflozin 25 mg und -0,16 kg für

Placebo).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden,placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mitverschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit

Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und desmit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks(Tabelle 10). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.

Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin bei

Patienten mit Typ-2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdrucka nach 12 Wochen

Placebo10 mg 25 mg

N 271 276 276

HbA1c (%) in Woche 121

Ausgangswert7,90 7,87 7,92(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem0,03 -0,59 -0,62

Ausgangswert2

Unterschied gegenüber1 2 -0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55)

Placebo (95 %-KI)24-Stunden-SBD in Woche 123

Ausgangswert131,72 131,34 131,18(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem0,48 -2,95 -3,68

Ausgangswert4

Unterschied gegenüber4 -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83)

Placebo (95 %-KI)24-Stunden-DBD in Woche 123

Ausgangswert75,16 75,13 74,64(Mittelwert)

Änderung gegenüber dem5 0,32 -1,04 -1,40

Ausgangswert

Unterschied gegenüber5 -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93)

Placebo (95 %-KI)a Gesamtkollektiv1 LOCF, Werte nach Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie zensiert2 Mittelwert adjustiert für HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische Region und

Anzahl antihypertensiver Arzneimittel3 LOCF, Werte nach Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie oder Änderung derantihypertensiven Bedarfstherapie zensiert4 Mittelwert adjustiert für SBD-Ausgangswert, HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert,geographische Region und Anzahl antihypertensiver Arzneimittel5 Mittelwert adjustiert für DBD-Ausgangswert, HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert,geographische Region und Anzahl antihypertensiver Arzneimittel

* p-Wert < 0,0001

** p-Wert < 0,001

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von 4 placebokontrollierten Studien führte die

Behandlung mit Empagliflozin (68 % der Patienten erhielten eine Hintergrundtherapie mit Metformin)in Woche 24 zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg,

Empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) im Vergleich zu Placebo (-0,5 mmHg) und zu einer Senkung desdiastolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg, Empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) im

Vergleich zu Placebo (-0,5 mmHg); diese Verbesserungen blieben bis Woche 52 bestehen.

In einer prospektiven, randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven

Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse fürübergewichtige Patienten, die nach Versagen einer alleinigen Diät mit Metformin behandelt wurden,ergab:

* eine signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in dermit Metformin behandelten Gruppe (29,8 Ereignisse/1.000 Patientenjahre) gegenüber Diätallein (43,3 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p = 0,0023, und gegenüber den mit

Sulfonylharnstoffen bzw. Insulin allein behandelten Gruppen zusammen(40,1 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p = 0,0034;

* eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für jede diabetesbedingte Mortalität:

Metformin 7,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, Diät allein 12,7 Ereignisse/1.000 Patientenjahre,p = 0,017;

* eine signifikante Senkung des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin13,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre gegenüber Diät allein(20,6 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p = 0,011, und gegenüber den mit Sulfonylharnstoffenbzw. Insulin allein behandelten Gruppen zusammen (18,9 Ereignisse/1.000 Patientenjahre),p = 0,021;

* eine signifikante Senkung des absoluten Risikos eines Myokardinfarkts: Metformin11 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,01).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Synjardy eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen von der Geburt bis zum Altervon unter 10 Jahren bei Typ-2-Diabetes gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von

Empagliflozin (10 mg, mit möglicher Dosiserhöhung auf 25 mg) und Linagliptin (5 mg) einmaltäglich wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetesmellitus in einer placebokontrollierten Studie (DINAMO) über 26 Wochen untersucht, an die sich eine

Nachbeobachtungsphase zur Arzneimittelsicherheit bis zu 52 Wochen anschloss.

Hintergrundtherapien als Ergänzung zu Diät und Bewegung waren Metformin (51 %), eine

Kombination aus Metformin und Insulin (40,1 %), Insulin (3,2 %) oder keine (5,7 %).

Die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Werts zwischen Empagliflozin (N = 52) und Placebo(N = 53) von -0,84 % in Woche 26 was klinisch relevant und statistisch signifikant(95 %-KI -1,50; -0,19; p = 0,0116). Darüber hinaus führte die Behandlung mit Empagliflozin im

Vergleich zu Placebo zu einer klinisch relevanten adjustierten mittleren Veränderung der NPGvon -35,2 mg/dl (95 %-KI -58,6; -11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25; -0,65)]. Diese betrug -0,76 % (95 %-

KI -1,45 %; -0,08 %) im Fall des HbA1c-Werts und -38,28 mg/dl (95 %-KI -60,47 bis -16,10) im Fallder NPG in der Metformin-Subgruppe (N = 48 Empagliflozin, N = 47 Placebo).

Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien mit gesunden Probanden haben gezeigt, dass Synjardy(Empagliflozin/Metforminhydrochlorid) 5 mg/850 mg, 5 mg/1.000 mg, 12,5 mg/850 mg und12,5 mg/1.000 mg Kombinationstabletten mit der gleichzeitigen Anwendung entsprechender Dosenvon Empagliflozin und Metformin als Einzeltabletten bioäquivalent sind.

Die Anwendung von Empagliflozin/Metformin 12,5 mg/1.000 mg nach Einnahme einer Mahlzeitführte bei Empagliflozin im Vergleich zur Anwendung im Nüchternzustand zu einer Abnahme der

AUC um 9 % und der Cmax um 28 %. Bei Metformin sank die AUC um 12 % und die Cmax um 26 %im Vergleich zum Nüchternzustand. Die beobachtete Wirkung der Nahrungsaufnahme auf

Empagliflozin und Metformin wird nicht als klinisch relevant angesehen. Da jedoch die Einnahme von

Metformin zu den Mahlzeiten empfohlen wird, wird auch für Synjardy die Einnahme zu den

Mahlzeiten vorgeschlagen.

Die folgenden Aussagen geben die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von

Synjardy wieder.

Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde im Rahmen von Untersuchungen an gesunden

Probanden sowie an Patienten mit Typ-2-Diabetes umfassend charakterisiert. Nach oraler Gabe wurde

Empagliflozin schnell resorbiert und die medianen Plasmaspitzenkonzentrationen (tmax) wurden1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Danach nahmen die Plasmakonzentrationen nach einembiphasischen Muster mit einer schnellen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen

Phase ab. Die mittlere Plasma-AUC im Steady State betrug mit Empagliflozin 10 mg einmal täglich1.870 nmol/l x h/l und die Cmax 259 nmol/l und mit Empagliflozin 25 mg einmal täglich4.740 nmol/l x h/l bzw. 687 nmol/l. Die systemische Exposition gegenüber Empagliflozin nahmdosisproportional zu. Die pharmakokinetischen Parameter von Empagliflozin nach Einzelgabe und im

Steady State waren ähnlich, was auf eine zeitlich lineare Pharmakokinetik schließen lässt. Zwischengesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes bestanden keine klinisch relevanten

Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Die Pharmakokinetik von 5 mg Empagliflozin zweimal täglich und 10 mg Empagliflozin einmaltäglich wurde bei gesunden Probanden verglichen. Die Gesamtexposition (AUCss) von Empagliflozinüber einen Zeitraum von 24 Stunden war nach zweimal täglicher Gabe von Empagliflozin 5 mg mitder nach einmal täglicher Gabe von Empagliflozin 10 mg vergleichbar. Wie zu erwarten, führte diezweimal tägliche Gabe von Empagliflozin 5 mg im Vergleich zur einmal täglichen Gabe von

Empagliflozin 10 mg zu einer niedrigeren Cmax und einem höheren Plasmatalspiegel (Cmin) von

Die Anwendung von Empagliflozin 25 mg nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeitführte zu einer etwas geringeren Exposition; im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand nahmdie AUC um ca. 16 % und die Cmax um ca. 37 % ab. Die beobachtete Wirkung der Nahrungsaufnahmeauf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde nicht als klinisch relevant angesehen.

Empagliflozin kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Ähnliche

Ergebnisse wurden erzielt, wenn Synjardy (Empagliflozin/Metformin) Kombinationstablettenzusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit verabreicht wurden.

Das apparente Verteilungsvolumen im Steady State betrug basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Auswertung 73,8 l. Nach oraler Gabe einer Lösung von[14C]-Empagliflozin an gesunde Probanden betrug die Verteilung in Erythrozyten ca. 37 % und die

Plasmaproteinbindung 86 %.

In Humanplasma wurden keine wesentlichen Metaboliten von Empagliflozin nachgewiesen, definiertals mindestens 10 % des vom Arzneimittel stammenden Materials. Die häufigsten Metaboliten warendrei Glucuronid-Konjugate (2-, 3- und 6-O-Glucuronid). In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dassdie primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die

Uridin-5‘-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 erfolgt.

Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin betrug basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Auswertung 12,4 Stunden und die apparente Clearance nach oraler

Gabe 10,6 l/Stunde. Die interindividuelle und residuale Variabilität der Clearance von Empagliflozinnach oraler Gabe betrug 39,1 % bzw. 35,8 %. Bei einmal täglicher Einnahme wurden die Steady-State-

Plasmakonzentrationen von Empagliflozin mit der fünften Dosis erreicht. Entsprechend der

Halbwertszeit wurde im Steady State im Hinblick auf die Plasma-AUC eine Akkumulation von bis zu22 % beobachtet. Nach oraler Gabe von [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden wurdenetwa 96 % der verabreichten Radioaktivität im Stuhl (41 %) oder Urin (54 %) ausgeschieden. Die im

Stuhl wiedergefundene Radioaktivität war zum überwiegenden Teil die unveränderte

Ausgangssubstanz und etwa die Hälfte der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war dieunveränderte Ausgangssubstanz.

Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 30 bis < 90 ml/min) und bei Patienten mit Niereninsuffizienz/terminaler Niereninsuffizienz (ESRD)war die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um etwa18 %, 20 %, 66 % bzw. 48 % erhöht. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei

Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz/ESRDähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichter oder schwerer

Nierenfunktionsstörung waren die Spitzenplasmakonzentrationen von Empagliflozin um rund 20 %höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die populationspharmakokinetische Auswertungzeigte, dass sich die apparente Clearance von Empagliflozin nach oraler Gabe bei einer Abnahme der

Kreatinin-Clearance verringerte, was zu einer Zunahme der Exposition gegenüber dem Wirkstoffführte.

Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung nach der Child-Pugh-

Klassifikation nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler

Leberfunktion um ca. 23 %, 47 % bzw. 75 % und die Cmax um ca. 4 %, 23 % bzw. 48 % zu.

Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass der Body-Mass-Index (BMI) keineklinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat. In dieser Auswertungwar die AUC bei Patienten mit einem BMI von 30, 35 und 45 kg/m2 um 5,82 %, 10,4 % bzw. 17,3 %niedriger als bei Patienten mit einem Körpermassenindex von 25 kg/m2.

Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass das Geschlecht keine klinisch relevante

Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat.

In der populationspharmakokinetischen Auswertung war die AUC bei asiatischen Patienten mit einem

BMI von 25 kg/m2 geschätzt um 13,5 % höher als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von25 kg/m2.

Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass das Alter keine klinisch relevante

Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat.

In einer pädiatrischen Studie der Phase 1 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von

Empagliflozin (5 mg, 10 mg und 25 mg) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis< 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus untersucht. Das beobachtete pharmakokinetische undpharmakodynamische Ansprechen entsprach dem bei erwachsenen Patienten.

In einer pädiatrischen Studie der Phase 3 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik(Veränderung des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert) von Empagliflozin 10 mg mitmöglicher Dosiserhöhung auf 25 mg bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit

Typ-2-Diabetes mellitus untersucht. Der beobachtete Zusammenhang zwischen Exposition und

Ansprechen war zwischen Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen insgesamt vergleichbar. Dieorale Gabe von Empagliflozin führte zu einer Exposition in dem bei erwachsenen Patientenbeobachteten Bereich.

Der beobachtete geometrische Mittelwert der Talkonzentrationen und der geometrische Mittelwert der

Konzentrationen 1,5 Stunden nach der Gabe im Steady State betrugen 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l für

Empagliflozin 10 mg einmal täglich und 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l für Empagliflozin 25 mg einmaltäglich.

Nach einer oralen Dosis von Metformin wird die Tmax nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute

Bioverfügbarkeit einer Tablette mit 500 mg bzw. 850 mg Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden

Probanden etwa 50-60 %. Nach einer oralen Dosis beträgt der nicht resorbierte und über den Stuhlausgeschiedene Anteil 20-30 %. Nach oraler Anwendung ist die Resorption von Metforminunvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Es wird vermutet, dass die Pharmakokinetik der

Resorption von Metformin nicht linear ist. Bei den empfohlenen Dosen und Dosierungsschemata von

Metformin werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreichtund betragen im Allgemeinen weniger als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen diemaximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Metformin selbst bei maximalen Dosen nicht 5 µg/ml.

Durch Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach Gabe einer

Dosis von 850 mg Metforminhydrochlorid wurden eine um 40 % niedrigere

Plasmaspitzenkonzentration, eine Abnahme der AUC um 25 % und eine Verlängerung der Zeit biszum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration um 35 Minuten beobachtet. Die klinische Relevanzdieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Metformin geht in die Erythrozyten über. Die

Spitzenkonzentration im Blut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein.

Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere

Verteilungsvolumen (Vd) lag zwischen 63 und 276 l.

Metformin wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metabolitenidentifiziert.

Die renale Clearance von Metformin beträgt > 400 ml/min. Dies weist darauf hin, dass Metformindurch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosisbeträgt die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit ungefähr 6,5 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance,sodass die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und die Konzentration von Metformin im Plasmasteigt.

Studie mit Einzeldosen: Nach einzelnen Gaben von 500 mg Metforminhydrochlorid wiesen Kinderund Jugendliche ein pharmakokinetisches Profil auf, das mit dem von gesunden Erwachsenenvergleichbar ist.

Studie mit Mehrfachdosen: Nach wiederholter Gabe von zweimal täglich 500 mg über einen Zeitraumvon 7 Tagen waren die Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) und die systemische Exposition (AUC0-t)bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu erwachsenen Diabetikern, die wiederholte Dosen von500 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen erhielten, um etwa 33 % bzw. 40 %geringer. Da die Dosis abhängig von der Blutzuckerkontrolle individuell eingestellt wird, ist dies vonbegrenzter klinischer Relevanz.

Mit der Kombination aus Empagliflozin und Metformin wurden bei Ratten Studien zur allgemeinen

Toxizität von bis zu 13 Wochen durchgeführt. Sie ergaben im Vergleich zu Empagliflozin oder

Metformin allein keine Hinweise auf zusätzliche Zielorgane. Einige Wirkungen waren durch die

Kombinationstherapie verstärkt, wie Wirkungen auf die Nierenphysiologie, das

Elektrolytgleichgewicht und den Säure-Basen-Haushalt. Jedoch wurde nur Hypochlorämie bei

Expositionen, die etwa das 9- und 3-Fache der klinischen Exposition (AUC) gegenüber Empagliflozinbzw. Metformin bei empfohlener Maximaldosis betrugen, als ungünstig angesehen.

Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten zeigte bei gleichzeitiger Anwendungvon Empagliflozin und Metformin keine auf die Kombination zurückzuführende teratogene Wirkung.

Die Exposition betrug ca. das 14-Fache der klinischen Exposition (AUC) gegenüber Empagliflozin beihöchster Dosis und das 4-Fache der klinischen Exposition (AUC) gegenüber Metformin bei einer

Dosis von 2.000 mg.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Fertilität undfrühen embryonalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

In Langzeitstudien zur Toxizität bei Nagern und Hunden wurden bei Expositionen, die bei oder überdem 10-Fachen der klinischen Dosis von Empagliflozin lagen, Anzeichen einer Toxizität beobachtet.

Die meisten toxischen Wirkungen standen in Einklang mit der Sekundärpharmakologie im

Zusammenhang mit dem Verlust von Glucose im Urin und Elektrolytstörungen. Dazu gehörenvermindertes Körpergewicht und Körperfett, erhöhte Futteraufnahme, Diarrhö, Dehydratation,verringerte Serumglucosewerte und Anstieg anderer Serumparameter, die Ausdruck eines gesteigerten

Proteinmetabolismus und einer gesteigerten Gluconeogenese sind, Veränderungen der

Harnausscheidung wie Polyurie und Glucosurie sowie mikroskopische Veränderungen einschließlich

Mineralisierung in der Niere und in einigen Weichteil- und vaskulären Geweben. Bei einigen Spezieswurden mikroskopisch nachweisbare Auswirkungen übersteigerter pharmakologischer Wirkungen ander Niere wie Dilatation der Tubuli sowie Mineralisierung der Tubuli und des Nierenbeckensbeobachtet, die bei einer Exposition auftraten, die etwa dem 4-Fachen der klinischen Expositiongegenüber einer 25-mg-Dosis Empagliflozin, gemessen an der AUC, entspricht.

Empagliflozin ist nicht genotoxisch.

In einer 2-jährigen Studie zum kanzerogenen Potenzial kam es bei weiblichen Ratten mit

Empagliflozin nicht zu einer Erhöhung der Tumorinzidenz, und zwar bis zur höchsten Dosis von700 mg/kg/Tag, die dem ca. 72-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber

Empagliflozin, gemessen an der AUC, entspricht. Bei männlichen Ratten wurden bei der höchsten

Dosis, nicht jedoch bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die dem ca. 26-Fachen der maximalenklinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, behandlungsbedingte benigne proliferative

Gefäßläsionen (Hämangiome) der mesenterialen Lymphknoten beobachtet. Bei Ratten wurden beieiner Dosis von 300 mg/kg/Tag und darüber, nicht jedoch bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag, die demca. 18-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, Tumoren derinterstitiellen Zellen in den Hoden mit einer höheren Inzidenz beobachtet. Beide Tumoren sind bei

Ratten häufig und für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant.

Bei weiblichen Mäusen kam es mit Empagliflozin bei Dosen von bis zu 1.000 mg/kg/Tag, die demca. 62-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entsprechen, nicht zueiner Erhöhung der Tumorinzidenz. Bei männlichen Mäusen induzierte Empagliflozin Nierentumorenbei einer Dosis von 1.000 mg/kg/Tag, nicht jedoch bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die demca. 11-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht. Der diesen

Tumoren zugrundeliegende Wirkmechanismus hängt mit der natürlichen Prädisposition dermännlichen Maus für Nierenerkrankungen und mit einem Stoffwechselweg zusammen, der nicht aufden Menschen übertragbar ist. Die Nierentumoren bei der männlichen Maus werden für den Menschenals nicht relevant angesehen.

Bei Expositionen, die ausreichend über der beim Menschen nach therapeutischen Dosen erreichten

Exposition lagen, hatte Empagliflozin keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die früheembryonale Entwicklung. Während der Phase der Organogenese verabreichtes Empagliflozin warnicht teratogen. Nur bei maternotoxischen Dosen verursachte Empagliflozin bei Ratten gebogene

Gliedmaßenknochen und führte bei Kaninchen zu einer Zunahme embryofetaler Verluste.

In Studien zur prä- und postnatalen Toxizität bei Ratten wurde bei maternotoxischen Dosen, die demca. 4-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entsprechen, eineverringerte Gewichtszunahme bei den Nachkommen beobachtet. Bei einer systemischen Exposition,die der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, wurde ein solcher

Effekt nicht beobachtet. Die Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht klar.

In einer Studie zur juvenilen Toxizität bei der Ratte wurde bei Verabreichung von Empagliflozin vompostnatalen Tag 21 bis zum postnatalen Tag 90 bei juvenilen Ratten eine nicht schädliche, minimalebis leichte Dilatation der Nierentubuli und des Nierenbeckens ausschließlich bei Gabe von100 mg/kg/Tag beobachtet, was annähernd dem 11-Fachen der maximalen klinischen Dosis von25 mg entspricht. Diese Befunde waren nach einer 13-wöchigen Erholungsphase ohne Arzneimittelnicht mehr vorhanden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial lassen diepräklinischen Daten zu Metformin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei

Wistar-Han-Ratten wurde bei Dosen von 500 mg/kg/Tag (entspricht dem 7-Fachen der beim

Menschen empfohlenen Maximaldosis [MRHD)] von Metformin) Teratogenität von Metforminbeobachtet, die sich hauptsächlich in einer Zunahme der Anzahl skelettaler Fehlbildungen äußerte.

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten und Synjardy 5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Maisstärke

Copovidon (K 28)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten und Synjardy 12,5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Maisstärke

Copovidon (K 28)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Perforierte PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Packungsgrößen mit 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 und 100 x 1 Filmtablette sowie

Bündelpackungen mit 120 (2 Packungen zu 60 x 1), 180 (2 Packungen zu 90 x 1) und200 (2 Packungen zu 100 x 1) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 17355216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten

EU/1/15/1003/001

EU/1/15/1003/002

EU/1/15/1003/003

EU/1/15/1003/004

EU/1/15/1003/005

EU/1/15/1003/037

EU/1/15/1003/006

EU/1/15/1003/007

EU/1/15/1003/008

EU/1/15/1003/009

Synjardy 5 mg/1.000 mg Filmtabletten

EU/1/15/1003/010

EU/1/15/1003/011

EU/1/15/1003/012

EU/1/15/1003/013

EU/1/15/1003/014

EU/1/15/1003/038

EU/1/15/1003/015

EU/1/15/1003/016

EU/1/15/1003/017

EU/1/15/1003/018

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten

EU/1/15/1003/019

EU/1/15/1003/020

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EU/1/15/1003/023

EU/1/15/1003/039

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EU/1/15/1003/025

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Synjardy 12,5 mg/1.000 mg Filmtabletten

EU/1/15/1003/028

EU/1/15/1003/029

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Mai 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01. April 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.