SYMTUZA 800mg / 150mg / 200mg / 10mg tablets merkblatt medikamente

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir (als Ethanolat), 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabinund 10 mg Tenofoviralafenamid (als Fumarat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Gelbe bis gelbbraune kapselförmige, 22 mm x 11 mm große Tablette mit Prägung '8121“ auf dereinen Seite und 'JG“ auf der anderen Seite.

Symtuza ist zur Therapie einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei

Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg)zugelassen.

Die Entscheidung über eine Anwendung von Symtuza sollte auf Basis der Daten einer

Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von

HIV-Infektionen besitzt.

Das empfohlene Dosisregime bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht vonmindestens 40 kg beträgt eine Tablette, die einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen wird.

Die empfohlene Dosierung ist eine Filmtablette Symtuza einmal täglich mit einer Mahlzeit.

Eine Filmtablette Symtuza einmal täglich mit einer Mahlzeit darf bei Patienten eingesetzt werden, diebereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden, aber keine Virusmutationen aufweisen, die mit

Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasmaund eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 5.1).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Falls eine Dosis von Symtuza vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nachdem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, dievorgeschriebene Dosis von Symtuza zusammen mit einer Mahlzeit so bald wie möglich einzunehmen.

Wenn eine ausgelassene Dosis später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerktwird, darf sie nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschemawiederaufnehmen.

Wenn ein Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte der

Patient so schnell wie möglich eine weitere Dosis von Symtuza mit einer Mahlzeit einnehmen;erbricht ein Patient mehr als 1 Stunde nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zumnächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Symtuza einzunehmen.

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Symtuza bei

Patienten über 65 Jahre mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch sollte Symtuza bei diesen

Patienten mit Vorsicht angewendet werden, da die Bestandteile von Symtuza, Darunavir und

Cobicistat, hepatisch metabolisiert werden.

Symtuza wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nichtuntersucht. Deswegen darf Symtuza bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nichtangewendet werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gemäß der Cockcroft-Gault-

Formel (eGFRCG) von ≥ 30 ml/min ist keine Dosisanpassung von Symtuza erforderlich.

Eine Behandlung mit Symtuza sollte bei Patienten mit eGFRCG < 30 ml/min nicht eingeleitet werden,da keine Daten über die Anwendung von Symtuza bei dieser Population vorliegen (siehe

Abschnitte 5.1 und 5.2).

Die Behandlung mit Symtuza sollte bei Patienten mit einer eGFRCG abgesetzt werden, die während der

Behandlung unter 30 ml/min absinkt (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symtuza bei Kindern im Alter von 3 bis 11 Jahren oder miteinem Körpergewicht < 40 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Aufgrund der Sicherheitsbedenken darf Symtuza nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahrenangewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat (zwei der Bestandteile von Symtuza) während der

Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Symtuza begonnen werden. Bei

Frauen, die während der Behandlung mit Symtuza schwanger werden, soll ein Wechsel zu einemalternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Symtuza sollte oral, einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die

Tablette sollte nicht zerbrochen werden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel den unten stehenden

Arzneimitteln wegen eines möglichen Verlustes der therapeutischen Wirksamkeit (siehe

Abschnitt 4.5):

- Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin

- Rifampicin

- Lopinavir/Ritonavir

- Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln wie zum Beispiel den unten stehenden Produkten wegender Möglichkeit schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Nebenwirkungen (siehe

Abschnitt 4.5):

- Alfuzosin

- Amiodaron, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin

- Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe

Abschnitt 4.5)

- Rifampicin

- Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

- Dapoxetin

- Domperidon

- Naloxegol

- Pimozid, Quetiapin, Sertindol, Lurasidon (siehe Abschnitt 4.5)

- Elbasvir/Grazoprevir

- Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral angewendetem

Midazolam, siehe Abschnitt 4.5)

- Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewendet, Avanafil,

Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

- Ticagrelor

Bei vorbehandelten Patienten sollte Symtuza nicht angewendet werden, wenn eine oder mehrere

DRV-RAMs (siehe Abschnitt 5.1) oder ≥ 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahlvon < 100 x 106 Zellen/l vorhanden sind.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg im zweiten und dritten Trimenon hatnachweislich zu geringer Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegel vonetwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehrfür ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zuvirologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der

Mutter auf das Kind führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit

Symtuza begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Symtuza schwanger werden,soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6).

Patienten mit HIV-Infektion und Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, weisen einerhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, potenziell letal verlaufender hepatischer

Nebenwirkungen auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symtuza bei Patienten mit HIV-1-Infektion und einer

Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) ist nicht erwiesen. Tenofoviralafenamid ist gegen das

Hepatitis-B-Virus (HBV) aktiv.

Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis C, beachten Sie bitte dieentsprechenden Fachinformationen für diese Arzneimittel.

Das Absetzen der Therapie mit Symtuza bei Patienten mit einer HIV/HBV-Koinfektion kann mitschweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV/HBV-

Koinfektion, die Symtuza absetzen, sollten für mehrere Monate nach Beendigung der Behandlungsorgfältig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Gegebenenfalls kann die Einleitung einer

Therapie der Hepatitis B gerechtfertigt sein. Bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankungoder Zirrhose wird ein Therapieabbruch nicht empfohlen, weil eine darauf folgende Exazerbation der

Hepatitis zu einer Leberdekompensation führen kann.

Symtuza sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil (z. B.

Fumarat, Phosphat oder Succinat), Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten, die für die

Behandlung von HBV-Infektionen angewendet werden.

Fehlfunktion der Mitochondrien

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass siemitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte übermitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oderpostnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten

Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, Hyperlipasämie). Diese Ereignisse sind häufig vorübergehend. Es wurden einigespät auftretende neurologische Störungen berichtet (Hypertonie, Konvulsionen, Verhaltensstörungen).

Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes

Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war, selbst HIV-negative

Kinder, sollte klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und sollte im Fallevon relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale

Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf diederzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung einer antiretroviralen Therapie bei schwangeren

Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Da zur Anwendung von Symtuza bei Patienten ab 65 Jahre nur wenige Informationen verfügbar sind,sollte diese mit Vorsicht erfolgen, zumal bei diesen Patienten die Häufigkeit von Einschränkungen der

Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2und 5.2).

Es wurde über Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Therapie mit

Darunavir/Ritonavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms zu

Darunavir/Ritonavir (N = 3 063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale

Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden

Leberfunktionsstörungen, inklusive chronischer Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für

Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die

Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bittedie entsprechenden Fachinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Symtuza durchgeführt unddie Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der

AST/ALT-Werte soll bei Patienten mit zugrundeliegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oderbei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogenwerden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung mit Symtuza.

Wenn es bei Patienten, die Symtuza einnehmen, Hinweise auf eine neu aufgetretene oder sichverschlechternde Leberfunktionsstörung gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der

Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler

Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Behandlung erwogen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Nephrotoxizität

Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit Tenofoviralafenamid-haltigen

Arzneimitteln Fälle von Nierenfunktionsstörungen, einschließlich akutem Nierenversagen undproximaler renaler Tubulopathie, berichtet. Ein potentielles Risiko für Nephrotoxizität, die durch einechronische Exposition gegenüber Tenofovir in niedrigen Konzentrationen durch die

Tenofoviralafenamid-Dosis entsteht, kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3). Es wirdempfohlen, bei allen Patienten vor oder bei Therapiebeginn mit Symtuza die Nierenfunktion zubestimmen und auch während der Therapie bei allen Patienten zu überwachen, sofern klinischangemessen. Bei Patienten, die eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion entwickelnoder bei denen Hinweise auf eine proximale renale Tubulopathie vorliegen, sollte ein Absetzen von

Symtuza in Betracht gezogen werden.

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung dertubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dieser Effekt auf das Serumkreatinin, der zu einer

Verringerung der geschätzten Kreatinin-Clearance führt, muss berücksichtigt werden, wenn man

Symtuza bei Patienten anwendet, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird,um über die weitere klinische Versorgung zu entscheiden, einschließlich einer Dosisanpassung dergleichzeitig angewendeten Arzneimittel. Für weitergehende Informationen, siehe Fachinformation von

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symtuza oder seinen Bestandteilen wurde bei Patienten mit einerzugrundeliegenden schweren Lebererkrankung nicht nachgewiesen. Symtuza ist daher bei Patientenmit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der

Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte Symtuza bei Patienten mit leichter odermäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit HIV-PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von

Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Einblutungen in die Gelenke(Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII angewendet. In mehrals der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit HIV-PIs fortgesetzt oder wiederaufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der

Wirkmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche

Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Darunavir/Ritonavir (N = 3 063) wurdenschwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können,bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurde selten (< 0,1%) beschrieben; toxischeepidermale Nekrolyse sowie akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach

Markteinführung berichtet. Symtuza soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptomeeiner schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder

Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen,

Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind abernicht darauf beschränkt.

Sulfonamidallergie

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Symtuza sollte bei Patienten mit bekannter

Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen.

Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum,schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von

Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Patientensollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen,

Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Bei HIV-infizierten Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) behandeltwurden, wurde ein IRIS berichtet. Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwächezu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residualeopportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der

Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder

Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis,generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie(früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht undgegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen

Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplexund Herpes zoster beobachtet. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B.

Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen eines IRIS auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die Symtuza oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhinopportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalbist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der

Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Symtuza ist für die Anwendung als vollständiges Regime für die Behandlung der HIV-1-Infektionindiziert und sollte nicht mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.5). Symtuza sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die einepharmakokinetische Verstärkung mit Ritonavir oder Cobicistat benötigen. Symtuza sollte nichtgleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphatoder Succinat), Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten, die für die Behandlung von HBV-

Infektionen angewendet werden.

Symtuza soll nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.3).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden mit Symtuza keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Wechselwirkungen, die in Studien mit einzelnen Bestandteilen von Symtuza, d. h. mit Darunavir (in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir), Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamididentifiziert wurden, bestimmen die Wechselwirkungen, die bei Symtuza auftreten können.

Darunavir und Cobicistat

Darunavir ist ein CYP3A-Inhibitor, ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor.

Cobicistat ist ein mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und ein schwacher CYP2D6-Inhibitor.

Cobicistat hemmt die Transporter P-Glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3.

Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19hemmt. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1oder P-gp (MDR1) induziert.

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Arzneimitteln, die primär über CYP3A metabolisiertoder durch P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3 transportiert werden, kann zu einererhöhten systemischen Exposition dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische

Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können (siehe Abschnitt 4.3 oderuntenstehende Tabelle).

Symtuza darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von

CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegendenund/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite).

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch

CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliteführen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann. Diese Interaktionen sind in dernachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben.

Darunavir und Cobicistat werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-

Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Cobicistat erhöhen,was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führt (z. B. Efavirenz,

Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifapentin, Rifabutin, Johanniskraut) (siehe

Abschnitt 4.3 und die nachfolgende Wechselwirkungstabelle).

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kanndie Clearance von Darunavir und Cobicistat vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von

Darunavir und Cobicistat führen (z. B. Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sindin der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben.

Im Gegensatz zu Ritonavir ist Cobicistat kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 oder UGT1A1. Wenn von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker auf dieses

Regime mit Cobicistat umgestellt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit

Symtuza Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Dosis eines gleichzeitig angewendeten

Arzneimittels während der Anwendung von Ritonavir titriert oder angepasst wurde.

Emtricitabin

In-vitro- und klinische pharmakokinetische Studien zu Wechselwirkungen haben ergeben, dass das

Potential für CYP-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und anderen Arzneimittelngering ist.

Emtricitabin inhibiert in vitro nicht die Glucuronidierungsreaktion eines unspezifischen

UGT-Substrats. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin und Arzneimitteln, die mittels aktivertubulärer Sekretion ausgeschieden werden, kann zu erhöhten Konzentrationen von Emtricitabinund/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen. Arzneimittel, die die Nierenfunktionbeeinträchtigen, können die Emtricitabin-Konzentration erhöhen.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid wird von P-Glykoprotein (P-gp) und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP;breast cancer resistance protein) transportiert. Arzneimittel, die einen starken Einfluss auf die P-gp-

Aktivität und BCRP ausüben, können auch die Resorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen. Esist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die P-gp-Aktivität induzieren (z. B. Rifampicin, Rifabutin,

Carbamazepin, Phenobarbital), die Resorption von Tenofoviralafenamid vermindern und so die

Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Wirkverlust von

Tenofoviralafenamid und zur Resistenzentwicklung führen kann. Bei der gleichzeitigen Anwendungvon Tenofoviralafenamid mit anderen Arzneimitteln, die P-gp hemmen (z. B. Cobicistat, Ritonavir,

Ciclosporin), ist zu erwarten, dass Resorption und Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamiderhöht sind. Es ist nicht bekannt, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamid und

Xanthinoxidasehemmern (z. B. Febuxostat) die systemische Exposition gegenüber Tenofovir erhöhenwürde.

Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19oder CYP2D6. Es ist in vivo kein Inhibitor von CYP3A4. Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substratvon OATP1B1 und OATP1B3. Die Verteilung von Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die

Aktivität von OATP1B1 und OATP1B3 beeinflusst werden.

Erwartete Wechselwirkungen zwischen Symtuza und möglicherweise gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln sind in untenstehender Tabelle 1 aufgeführt und basieren auf den Studien, die mit

Bestandteilen von Symtuza als Einzelwirkstoffe oder in Kombination durchgeführt wurden, oder eshandelt sich um potentielle Wechselwirkungen, die auftreten könnten.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Symtuza wurden nur bei Erwachsenendurchgeführt.

Das Wechselwirkungsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat alspharmakokinetischer Verstärker angewendet wird; daraus können sich unterschiedliche Empfehlungenfür die Anwendung von Darunavir mit Begleitmedikationen ergeben. Für weitere Informationen siehe

Fachinformation von Darunavir.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Wechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die

Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Symtuza angewendet wird, konsultiertwerden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risikenund spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen

Arzneimitteln

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

ALPHA-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONISTEN

Alfuzosin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von

Überlegungen ist zu erwarten, Symtuza mit Alfuzosin istdass DRV/COBI die kontraindiziert (siehe

Konzentrationen von Alfuzosin Abschnitt 4.3).erhöht.(CYP3A4-Inhibition)

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen

Arzneimitteln

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

ANÄSTHETIKUM

Alfentanil Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung

Überlegungen ist zu erwarten, mit Symtuza kann einedass DRV/COBI die Verringerung der Alfentanil-

Plasmakonzentrationen von Dosis notwendig sein, und es ist

Alfentanil erhöht. eine Überwachung hinsichtlichder Risiken für eine verlängerteoder verzögerte Atemdepressionnotwendig.

ANTACIDA

Aluminium-/Magnesiumhydroxid Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung

Calciumcarbonat Überlegungen ist keine von Symtuza und Antacida istmechanismusbasierte Interaktion ohne Dosisanpassungen möglich.zu erwarten.

ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA

Disopyramid Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung

Flecainid Überlegungen ist zu erwarten, dieser Antiarrhythmika mit

Mexiletin dass DRV/COBI die Symtuza ist Vorsicht geboten

Propafenon Plasmakonzentrationen dieser und eine Überwachung der

Lidocain (systemisch) Antiarrhythmika erhöht. Konzentrationen, falls möglich,(CYP3A-Inhibition) wird empfohlen.

Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung

Dronedaron von Amiodaron, Dronedaron,

Ivabradin Ivabradin, Chinidin oder

Chinidin Ranolazin mit Symtuza ist

Ranolazin kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Digoxin Basierend auf theoretischen Bei Patienten unter Symtuza

Überlegungen ist zu erwarten, dass sollte die geringstmögliche Dosis

DRV/COBI die von Digoxin verordnet werden.

Plasmakonzentrationen von Die Dosis von Digoxin ist

Digoxin erhöht. sorgfältig zu titrieren, um die(P-gp-Inhibition) gewünschte klinische Wirkungbei gleichzeitiger Beurteilungdes klinischen

Allgemeinzustands des Patientenzu erzielen.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin Basierend auf theoretischen Bei Kombination von

Überlegungen ist zu erwarten, Clarithromycin mit Symtuza istdass Clarithromycin die Vorsicht geboten.

Plasmakonzentrationen von

Darunavir und/oder Cobicistat Siehe Fachinformation vonerhöht. Clarithromycin für(CYP3A-Inhibition) Dosierungsempfehlungen

Die Konzentrationen von bei Patienten mit

Clarithromycin könnten durch die Nierenfunktionsstörung.gleichzeitige Anwendung mit

DRV/COBI erhöht sein.(CYP3A-Inhibition)

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen

Arzneimitteln

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Apixaban Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung

Rivaroxaban Überlegungen kann die von Symtuza mit direkten oralengleichzeitige Anwendung von Antikoagulanzien (DOAK), die

Symtuza mit diesen durch CYP3A4 metabolisiert und

Antikoagulanzien die durch P-gp transportiert werden,

Konzentrationen der wird nicht empfohlen, da dies zu

Antikoagulanzien erhöhen. einem erhöhten Blutungsrisiko(CYP3A- und/oder P-gp- führen kann.

Inhibition)

Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Wenn ein DOAK, das durch

Edoxaban Darunavir/Cobicistat 800/150 mg P-gp transportiert aber nicht

Einzeldosis: durch CYP3A4 metabolisiert

Dabigatran AUC ↑ 164% wird (einschließlich

Dabigatran Cmax ↑ 164% Dabigatranetexilat und

Edoxaban), gleichzeitig mit

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Symtuza angewendet wird, ist

Einmal täglich: eine klinische Überwachung und

Dabigatran AUC ↑ 88% eine Dosisreduktion erforderlich.

Dabigatran Cmax ↑ 99%

Ticagrelor Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung

Überlegungen kann die von Symtuza mit Ticagrelor istgleichzeitige Anwendung von kontraindiziert (siehe

DRV/COBI mit Ticagrelor die Abschnitt 4.3).

Konzentrationen von Ticagrelorerhöhen.(CYP3A- und/oder P-gp-

Inhibition)

Clopidogrel Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung

Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza mit Clopidogreldie gleichzeitige Anwendung von wird nicht empfohlen. Es wird

Symtuza mit Clopidogrel die die Anwendung von anderen

Plasmakonzentration der aktiven Thrombozytenaggregations-

Metabolite von Clopidogrel hemmern empfohlen, die nichtvermindert, was zu einer Abnahme von einer CYP-Inhibition oderder gerinnungshemmenden -Induktion betroffen sind (z. B.

Wirkung von Clopidogrel führen Prasugrel) (siehe Abschnitt 4.3).kann.

Warfarin Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung

Überlegungen könnte DRV/COBI von Warfarin mit Symtuza wirddie Plasmakonzentrationen von eine Überwachung der INR-

Warfarin verändern. Werte (international normalizedratio) empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung

Phenobarbital Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza und diesen

Phenytoin diese Antikonvulsiva die Antikonvulsiva ist

Plasmakonzentrationen von kontraindiziert (siehe

Darunavir und/oder Cobicistat Abschnitt 4.3).und/oder Tenofoviralafenamidvermindern.(CYP3A- und/oder P-gp-

Induktion).

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen

Arzneimitteln

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

Oxcarbazepin Die gleichzeitige Anwendungvon Symtuza mit Oxcarbazepinwird nicht empfohlen.

Alternative Antikonvulsiva sindin Betracht zu ziehen.

Clonazepam Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung

Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza und Clonazepam

Symtuza die Konzentrationen von wird eine klinische

Clonazepam erhöht. Überwachung empfohlen.(CYP3A-Inhibition)

ANTIDEPRESSIVA

Pflanzliche Arzneimittel Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung

Johanniskraut Überlegungen ist zu erwarten, dass von Johanniskraut mit Symtuza

Johanniskraut die ist kontraindiziert (siehe

Plasmakonzentrationen von Abschnitt 4.3).

Darunavir und/oder Cobicistatund/oder Tenofoviralafenamidvermindert.(CYP3A- und/oder P-gp-

Induktion)

Paroxetin Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung

Sertralin Überlegungen ist zu erwarten, dass dieser Antidepressiva mit

DRV/COBI die Symtuza wird eine klinische

Plasmakonzentrationen dieser Überwachung empfohlen, und es

Antidepressiva erhöht. kann eine Dosisanpassung des(CYP2D6- und/oder CYP3A- Antidepressivums notwendig

Inhibition) sein.

Frühere Daten mit Ritonavir-geboostertem Darunavir habendagegen eine Verminderung der

Plasmakonzentrationen dieser

Antidepressiva gezeigt(unbekannter Mechanismus); das

Letztere könnte Ritonavir-spezifisch sein.

Amitriptylin Basierend auf theoretischen

Desipramin Überlegungen ist zu erwarten,

Imipramin dass DRV/COBI die

Nortriptylin Plasmakonzentrationen dieser

Trazodon Antidepressiva erhöht.

(CYP2D6- und/oder CYP3A-

Inhibition)

ANTIDIABETIKA

Metformin Basierend auf theoretischen Es wird eine sorgfältige klinische

Überlegungen ist zu erwarten, dass Überwachung und eine

DRV/COBI die Dosisanpassung von Metformin

Plasmakonzentrationen von bei Patienten, die Symtuza

Metformin erhöht. anwenden, empfohlen.(MATE1-Inhibition)

ANTIEMETIKA

Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendungvon Domperidon mit Symtuza istkontraindiziert.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen

Arzneimitteln

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

ANTIMYKOTIKA

Clotrimazol Basierend auf theoretischen Vorsicht ist geboten und eine

Fluconazol Überlegungen ist zu erwarten, dass klinische Überwachung wird

Itraconazol DRV/COBI die empfohlen.

Plasmakonzentrationen dieser Ist eine gleichzeitige Anwendung

Isavuconazol Antimykotika erhöht und diese erforderlich, sollte die

Posaconazol Antimykotika die Tagesdosis von Itraconazol nicht

Plasmakonzentrationen von über 200 mg liegen.

Darunavir, Cobicistat und/oder

Tenofoviralafenamid erhöhenkönnen.(CYP3A- und/oder P-gp-

Induktion)

Voriconazol Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte nicht

DRV/COBI können die gleichzeitig mit Symtuza

Plasmakonzentrationen von angewendet werden, es sei denn,

Voriconazol erhöht oder die Abschätzung des Nutzen-vermindert sein. Risiko-Verhältnisses rechtfertigtdie Anwendung von

Voriconazol.

GICHTTHERAPEUTIKA

Colchicin Basierend auf theoretischen Bei Patienten mit normaler

Überlegungen ist zu erwarten, dass Nieren- oder Leberfunktion

DRV/COBI die wird eine Reduktion der

Plasmakonzentrationen von Colchicindosis oder eine

Colchicin erhöht. Unterbrechung der Behandlung(CYP3A- und/oder P- mit Colchicin empfohlen,

Glykoproteininhibition) wenn eine Behandlungmit Symtuza notwendig ist.

Die Kombination von Colchicinund Symtuza bei Patienten mit

Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

ANTIMALARIAMITTEL

Artemether/Lumefantrin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung

Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza und

DRV/COBI die Artemether/Lumefantrin ist ohne

Plasmakonzentrationen von Dosisanpassungen möglich;

Lumefantrin erhöht. allerdings sollte wegen des(CYP3A-Inhibition) Anstiegs der Exposition von

Lumefantrin die Kombinationmit Vorsicht angewendetwerden.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen

Arzneimitteln

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN

Rifampicin Basierend auf theoretischen Die Kombination von

Überlegungen ist zu erwarten, dass Rifampicin und Symtuza ist

Rifampicin die kontraindiziert (siehe

Plasmakonzentrationen von Abschnitt 4.3).

Darunavir und/oder Cobicistatund/oder Tenofoviralafenamidvermindert.(CYP3A- und/oder P-gp-

Induktion)

Rifabutin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung

Rifapentin Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza und Rifabutin unddiese Mittel gegen Mykobakterien Rifapentin wird nicht empfohlen.die Plasmakonzentrationen von Wenn die Kombination

Darunavir und/oder Cobicistat erforderlich ist, beträgt dieund/oder Tenofoviralafenamid empfohlene Dosis Rifabutinvermindern. 150 mg dreimal pro Woche an(CYP3A- und/oder P-gp- festen Tagen (z. B. Montag,

Induktion) Mittwoch, Freitag). Eineverstärkte Überwachung auf

Rifabutin-assoziierte

Nebenwirkungen einschließlich

Neutropenie und Uveitis istangezeigt, da mit einer Erhöhungder Rifabutin-Exposition zurechnen ist. Eine weitere

Dosisreduktion von Rifabutinwurde nicht untersucht. Es ist zubedenken, dass eine zweimalwöchentliche Dosis von 150 mgmöglicherweise keine optimale

Rifabutin-Expositiongewährleistet und es dadurchzum Risiko einer Rifabutin-

Resistenz und zu

Therapieversagen kommen kann.

Die offiziellen Leitlinien zurgeeigneten Behandlung der

Tuberkulose bei HIV-infizierten

Patienten sollten berücksichtigtwerden.

Diese Empfehlung unterscheidetsich von der zu Ritonavir-geboostertem Darunavir. Fürweitergehende Informationensiehe Fachinformation von

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen

Arzneimitteln

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL

Dasatinib Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung

Nilotinib Überlegungen ist zu erwarten, dass mit Symtuza könnten sich die

Vinblastin DRV/COBI die Konzentrationen dieser

Vincristin Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zuantineoplastischen Arzneimittel möglicherweise vermehrtenerhöht. Nebenwirkungen im(CYP3A-Inhibition) Zusammenhang mit diesen

Arzneimitteln führt.

Die Kombination von Symtuzamit einem dieserantineoplastischen Arzneimittelsollte mit Vorsicht erfolgen.

Everolimus Die gleichzeitige Anwendung

Irinotecan von Everolimus oder Irinotecanund Symtuza wird nichtempfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Perphenazin Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung

Risperidon Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza mit Perphenazin,

Thioridazin DRV/COBI die Risperidon oder Thioridazin wird

Plasmakonzentrationen dieser eine klinische Überwachung

Neuroleptika erhöht. empfohlen. Bei gleichzeitiger(CYP3A-, CYP2D6- und/oder Anwendung von Symtuza mit

P-gp-Inhibition) diesen Neuroleptika sollte eine

Dosisreduktion des

Neuroleptikums in Betrachtgezogen werden.

Lurasidon Die Kombination von Lurasidon,

Pimozid Pimozid, Sertindol oder

Quetiapin Quetiapin und Symtuza ist

Sertindol kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).β-BLOCKER

Carvedilol Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung

Metoprolol Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza mit Betablockern

Timolol DRV/COBI die wird eine klinische

Plasmakonzentrationen dieser Überwachung empfohlen, und

Betablocker erhöht. eine Dosisreduktion des(CYP2D6-Inhibition) Betablockers sollte in Betrachtgezogen werden.

CALCIUMKANALBLOCKER

Amlodipin Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung

Diltiazem Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza mit diesen

Felodipin DRV/COBI die Arzneimitteln wird eine klinische

Nicardipin Plasmakonzentrationen dieser Überwachung empfohlen.

Nifedipin Calciumkanalblocker erhöht.

Verapamil (CYP3A-Inhibition)

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen

Arzneimitteln

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

CORTICOSTEROIDE

In erster Linie durch CYP3A Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendungmetabolisierte Corticosteroide Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza und(einschließlich Betamethason, DRV/COBI die Corticosteroiden (alle Arten der

Budesonid, Fluticason, Plasmakonzentrationen dieser Anwendung), die durch CYP3A

Mometason, Prednison, Corticosteroide erhöht. metabolisiert werden, kann das

Triamcinolon) (CYP3A-Inhibition) Risiko systemischer

Corticosteroidwirkungen wie

Morbus Cushing und adrenaler

Suppression erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendungmit über CYP3A metabolisierten

Corticosteroiden wird nichtempfohlen, es sei denn, derpotenzielle Nutzen für den

Patienten überwiegt das Risiko;in diesem Fall sollten die

Patienten im Hinblick aufsystemische

Corticosteroidwirkungenüberwacht werden.

Alternative Corticosteroide, dieweniger stark vom

CYP3A-Metabolismusabhängen, z. B. Beclometason,sollten insbesondere für einelangfristige Anwendung in

Erwägung gezogen werden.

Dexamethason (systemisch) Basierend auf theoretischen Systemisches Dexamethason

Überlegungen ist zu erwarten, dass sollte bei Kombination mit(systemisches) Dexamethason die Symtuza mit Vorsicht

Plasmakonzentrationen von angewendet werden.

Darunavir und/oder Cobicistatvermindert.(CYP3A-Induktion)

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Bosentan Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung

Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza mit Bosentan wird

Bosentan die nicht empfohlen.

Plasmakonzentrationen von

Darunavir und/oder Cobicistatvermindert.(CYP3A-Induktion)

Es ist zu erwarten, dass Symtuzadie Plasmakonzentrationen von

Bosentan erhöht.(CYP3A-Inhibition)

ERGOT-DERIVATEz. B. Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung

Dihydroergotamin Überlegungen könnte DRV/COBI von Symtuza und Ergot-

Ergometrin die Plasmakonzentrationen von Derivaten ist kontraindiziert

Ergotamin Ergot-Derivaten erhöhen. (siehe Abschnitt 4.3).

Methylergonovin

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen

Arzneimitteln

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

NS3-4A-Inhibitoren

Elbasvir/Grazoprevir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung

Überlegungen könnte Symtuza die von Symtuza mit

Exposition von Grazoprevir Elabsvir/Grazoprevir isterhöhen. kontraindiziert (siehe(OATPIB- und CYP3A-Inhibition) Abschnitt 4.3).

Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung

Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza mit

DRV/COBI die Exposition von Glecaprevir/Pibrentasvir wird

Glecaprevir/Pibrentasvir erhöht. nicht empfohlen.(P-gp-, BCRP- und/oder

OATP1B1/3-Inhibition)

Daclatasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung

Ledipasvir Überlegungen werden keine von Symtuza und Sofosbuvir,

Sofosbuvir klinisch relevanten Sofosbuvir/ Ledipasvir oder

Wechselwirkungen erwartet. Daclatasvir ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Pflanzliche Arzneimittel

Johanniskraut (Hypericum Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendungperforatum) Überlegungen kann Johanniskraut von Symtuza mit diesendie Exposition gegenüber Arzneimitteln ist kontraindiziert

DRV/COBI (CYP3A4-Induktion) (siehe Abschnitt 4.3).und TAF vermindern.(P-gp-Induktion)

HMG-COA-REDUKTASE-INHIBITOREN

Atorvastatin Atorvastatin (10 mg einmal Die gleichzeitige Anwendung

Fluvastatin täglich): eines HMG-CoA-

Pitavastatin Atorvastatin AUC ↑ 290% Reduktaseinhibitors und

Pravastatin Atorvastatin Cmax ↑ 319% Symtuza kann die

Rosuvastatin Atorvastatin Cmin ND Plasmakonzentrationen des

Lipidsenkers erhöhen, was zu

Rosuvastatin (10 mg einmal Nebenwirkungen wie Myopathietäglich): führen kann.

Rosuvastatin AUC ↑ 93% Wenn der Wunsch zu einer

Rosuvastatin C ↑ 277% Anwendung von HMG-CoA-max

Rosuvastatin C ND Reduktaseinhibitoren undmin

Symtuza besteht, wird

Basierend auf theoretischen empfohlen, mit der

Überlegungen ist zu erwarten, dass geringstmöglichen Dosis zu

DRV/COBI die beginnen und dann bei

Plasmakonzentrationen von gleichzeitiger Überwachung der

Fluvastatin, Pitavastatin, Sicherheitsparameter bis zur

Pravastatin, Lovastatin und gewünschten klinischen Wirkung

Simvastatin erhöht. aufzutitrieren.

(CYP3A- und/oder Transport-

Inhibition)

Lovastatin Die gleichzeitige Anwendung

Simvastatin von Symtuza und Lovastatin und

Simvastatin ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen

Arzneimitteln

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

ANDERE LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE

Lomitapid Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung ist

Überlegungen ist zu erwarten, dass kontraindiziert (siehe

Symtuza die Exposition von Abschnitt 4.3)

Lomitapid bei gleichzeitiger

Anwendung erhöht.(CYP3A-Inhibition)

H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Cimetidin Basierend auf theoretischen Symtuza kann mit H2-Rezeptor-

Famotidin Überlegungen werden keine Antagonisten ohne

Nizatidin mechanismusbasierten Dosisanpassungen angewendet

Ranitidin Wechselwirkungen erwartet. werden.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung

Sirolimus Überlegungen ist zu erwarten, dass mit Symtuza muss eine

Tacrolimus DRV/COBI die Überwachung der Konzentration

Plasmakonzentrationen dieser des jeweiligen

Immunsuppressiva erhöht. Immunsuppressivums(CYP3A-Inhibition) stattfinden.

Es ist zu erwarten, dass diegleichzeitige Anwendung von

Ciclosporin die Tenofovir-

Plasmakonzentration erhöht.(P-gp-Inhibition)

Everolimus Die gleichzeitige Anwendungvon Everolimus und Symtuzawird nicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung

Überlegungen ist zu erwarten, dass von Salmeterol und Symtuza

DRV/COBI die wird nicht empfohlen. Die

Plasmakonzentrationen von Kombination kann zu einem

Salmeterol erhöht. erhöhten Risiko für(CYP3A-Inhibition) kardiovaskuläre

Nebenwirkungen mit Salmeterol,einschließlich QT-Verlängerung,

Palpitationen und

Sinustachykardie führen.

NARKOTIKA/BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT

Buprenorphin/Naloxon Basierend auf theoretischen Eine Dosisanpassung für

Überlegungen könnte DRV/COBI Buprenorphin bei gleichzeitigerdie Plasmakonzentrationen von Anwendung mit Symtuza dürfte

Buprenorphin und/oder nicht erforderlich sein, es wird

Norbuprenorphin erhöhen. jedoch eine sorgfältige klinische

Überwachung auf Zeichen einer

Opiattoxizität empfohlen.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen

Arzneimitteln

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

Methadon Basierend auf theoretischen Es ist keine Dosisanpassung von

Überlegungen könnte DRV/COBI Methadon erforderlich, wenn diedie Plasmakonzentrationen von gleichzeitige Anwendung mit

Methadon erhöhen. Symtuza begonnen wird. Da beieinigen Patienten eine

Bei Ritonavir-geboostertem Dosisanpassung erforderlich sein

Darunavir wurde eine leichte kann, wird bei der

Verminderung der Erhaltungstherapie eine klinische

Plasmakonzentrationen von Überwachung empfohlen.

Methadon beobachtet. Fürweitergehende Informationen siehe

Fachinformation von Darunavir.

Fentanyl Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung

Oxycodon Überlegungen könnte DRV/ von Symtuza mit diesen

Tramadol COBI die Plasmakonzentrationen Analgetika wird eine klinischedieser Analgetika erhöhen. Überwachung empfohlen.(CYP2D6- und/oder CYP3A-

Inhibition)

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon/Ethinylestradiol Drospirenon AUC ↑ 58% Alternative oder zusätzliche(3 mg/0,02 mg einmal täglich) Drospirenon Cmax ↑ 15% Methoden zur

Drospirenon Cmin ND Empfängnisverhütung werdenempfohlen, wenn Symtuzagleichzeitig mit Kontrazeptiva

Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC  30% auf Estrogenbasis angewendet

Ethinylestradiol C  14% wird. Patientinnen, diemax

Estrogenpräparate als

Ethinylestradiol Cmin ND

Hormonersatztherapie anwenden,

Norethisteron Basierend auf theoretischensind klinisch auf Anzeichen eines

Überlegungen könnte DRV/COBI

Estrogenmangels zu überwachen.die Plasmakonzentrationen von

Bei gleichzeitiger Anwendung

Norethisteron verändern.

von Symtuza mit einem

Drospirenon-haltigen

Produktwird aufgrund desmöglichen Risikos einer

Hyperkaliämie eine klinische

Überwachung empfohlen.

OPIOIDANTAGONIST

Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendungvon Naloxegol mit Symtuza istkontraindiziert.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen

Arzneimitteln

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) INHIBITOREN

Zur Behandlung der erektilen Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung

Dysfunktion Überlegungen ist zu erwarten, dass von PDE-5-Inhibitoren zur

Sildenafil DRV/COBI die Behandlung der erektilen

Tadalafil Plasmakonzentrationen dieser Dysfunktion und Symtuza sollte

Vardenafil PDE-5-Inhibitoren erhöht. mit Vorsicht erfolgen. Ist eine(CYP3A-Inhibition) gleichzeitige Anwendung von

Sildenafil, Vardenafil oder

Tadalafil und Symtuza indiziert,so empfiehlt sich für Sildenafileine Einzeldosis von höchstens25 mg in 48 Stunden, für

Vardenafil eine Einzeldosis vonhöchstens 2,5 mg in 72 Std. undfür Tadalafil eine Einzeldosisvon höchstens 10 mg in 72 Std.

Avanafil Die Kombination von Avanafilund Symtuza ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Zur Behandlung der pulmonalen Basierend auf theoretischen Eine sichere und wirksame Dosisarteriellen Hypertonie Überlegungen ist zu erwarten, dass von Sildenafil zur Behandlung

Sildenafil DRV/COBI die der pulmonalen arteriellen

Tadalafil Plasmakonzentrationen dieser Hypertonie bei gleichzeitiger

PDE-5-Inhibitoren erhöht. Anwendung mit Symtuza wurde(CYP3A-Inhibition) nicht ermittelt. Es gibt einerhöhtes Potential fürsildenafilassoziierte

Nebenwirkungen (einschließlich

Sehstörungen, Hypotonie,verlängerte Erektion und

Synkope). Daher ist einegleichzeitige Anwendung von

Symtuza und Sildenafil zur

Behandlung der pulmonalenarteriellen Hypertoniekontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Anwendungvon Tadalafil zur Behandlungder pulmonalen arteriellen

Hypertonie und Symtuza wirdnicht empfohlen.

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN

Dexlansoprazol Basierend auf theoretischen Symtuza kann ohne

Esomeprazol Überlegungen werden keine Dosisanpassungen gleichzeitig

Lansoprazol mechanismusbasierten mit Protonenpumpeninhibitoren

Omeprazol Wechselwirkungen erwartet. angewendet werden.

Pantoprazol

Rabeprazol

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen

Arzneimitteln

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend dem gleichzeitigen Anwendung

Behandlungsgebiet

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung

Clorazepat Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza mit diesen

Diazepam DRV/COBI die Sedativa/Hypnotika wird eine

Estazolam Plasmakonzentrationen dieser klinische Überwachung

Flurazepam Sedativa/Hypnotika erhöht. empfohlen, und eine

Midazolam (parenteral) (CYP3A-Inhibition) Dosisreduktion der

Zolpidem Sedativa/Hypnotika sollte in

Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendungvon Symtuza mit parenteralem

Midazolam sollte mit Vorsichterfolgen.

Wenn Symtuza zusammen mitparenteral angewendetem

Midazolam angewendet wird,soll dies in einerintensivmedizinischen odervergleichbaren Einrichtung, dieeine lückenlose klinische

Überwachung und adäquatemedizinische Betreuung im Fallevon Atemdepression und/oderüberlanger Sedierung sicherstellt,erfolgen. Eine Dosisanpassungfür Midazolam muss erwogenwerden, insbesondere, wennmehr als eine Einzeldosis

Midazolam angewendet wird.

Midazolam (oral) Die gleichzeitige Anwendung

Triazolam von oral eingenommenem

Midazolam oder Triazolam mit

Symtuza ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION

Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendungvon Dapoxetin mit Symtuza istkontraindiziert.

UROLOGIKA

Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist

Solifenacin auf Nebenwirkungen von

Fesoterodin oder Solifenacin zuachten; eine Dosisreduktion von

Fesoterodin oder Solifenacinkann notwendig sein.

Bisher liegen keine oder sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mitder Anwendung von Symtuza bei Schwangeren vor. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren

Frauen (300-1 000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder einefetale/neonatale Toxizität von Darunavir, Cobicistat oder Tenofoviralafenamid hin. Weitreichende

Erfahrungen an Schwangeren (mehr als 1 000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein

Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Emtricitabin hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen von Darunavir oder Emtricitabin in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe

Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche

Wirkungen von Cobicistat oder Tenofoviralafenamid in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat (zwei der Bestandteile von Symtuza) während der

Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einemerhöhten Risiko des Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kindverbunden sein kann. Daher soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Symtuzabegonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Symtuza schwanger werden, soll ein

Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Emtricitabin geht in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Darunavir, Cobicistat oder

Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass

Darunavir, Cobicistat und Tenofovir in die Milch übergehen. Studien an Ratten haben gezeigt, dass

Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1 000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität beiden Nachkommen führte.

Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesenwerden, nicht zu stillen, wenn sie Symtuza einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIVnicht stillen.

Humandaten zum Effekt von Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid auf die

Fertilität liegen nicht vor. Bei Tieren gab es keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die

Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf tierexperimentellen Studien werden mit Symtuza keine

Auswirkungen auf die Reproduktion oder die Fertilität erwartet.

Symtuza hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass bei der Behandlung mit Symtuza ein

Schwindelgefühl auftreten kann (siehe Abschnitt 4.8).

Das Gesamtsicherheitsprofil von Symtuza basiert auf Daten aus einer randomisierten, doppelblinden,vergleichenden Studie der Phase II, GS-US-299-0102 (N = 103 unter

Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid [D/C/F/TAF]), Daten aus 2 Phase-III-Studien

TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N = 362 unter D/C/F/TAF) und TMC114IFD3013 (EMERALD,

N = 763 unter D/C/F/TAF) und auf allen verfügbaren klinischen Studien und Daten seiner

Bestandteile nach der Markteinführung. Da Symtuza Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin und

Tenofoviralafenamid enthält, können Nebenwirkungen, die mit den jeweiligen Einzelsubstanzenassoziiert sind, erwartet werden.

Die häufigsten (> 5%) Nebenwirkungen, die bei nicht-vorbehandelten Patienten in der Phase-II-Studie(GS-US-299-0102) und in der Phase-III-Studie (AMBER, TMC114FD2HTX3001, Analyse in

Woche 96) berichtet wurden, waren Diarrhö (22,6%), Kopfschmerzen (13,1%), Hautausschlag(12,7%), Übelkeit (9,7%), Ermüdung (Fatigue) (8,0%) und Bauchschmerzen (5,8%).

Die häufigsten (> 5%) Nebenwirkungen, die bei supprimierten vorbehandelten Patienten berichtetwurden (EMERALD-Studie TMC114IFD3013, Analyse in Woche 96), waren Diarrhö (10,5%),

Kopfschmerzen (10,4%), Arthralgie (7,7%), Bauchschmerzen (7,5%), Ermüdung (Fatigue) (5,9%) und

Hautausschlag (5,1%).

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien in Tabelle 2aufgelistet.

Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) und nicht bekannt (Häufigkeitauf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemshäufig Anämie

Erkrankungen des Immunsystemshäufig (Arzneimittel-) Überempfindlichkeitgelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungenhäufig Diabetes mellitus, Anorexie,

Hypercholesterinämie, LDL erhöht,

Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie,

Dyslipidämiegelegentlich Hyperglykämie

Psychiatrische Erkrankungenhäufig anormale Träume

Erkrankungen des Nervensystemssehr häufig Kopfschmerzenhäufig Schwindelgefühl

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktssehr häufig Diarrhöhäufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen,aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenzgelegentlich akute Pankreatitis, Pankreasenzyme erhöht

Leber- und Gallenerkrankungenhäufig Leberenzyme erhöhtgelegentlich akute Hepatitisa, zytolytische Hepatitisa

Tabelle 2

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebessehr häufig Hautausschlag (inklusive makulärer,makulopapulärer, papulärer, erythematöser,pruritischer und generalisierter Ausschlag undallergische Dermatitis)häufig Pruritus, Urtikariagelegentlich Angioödemselten DRESS-Syndroma, Stevens-Johnson-Syndromanicht bekannt toxisch epidermale Nekrolysea, akutegeneralisierte exanthematische Pustulosea

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungenhäufig Arthralgie, Myalgiegelegentlich Osteonekrose

Erkrankungen der Nieren und Harnwegeselten Kristall-Nephropathiea§

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüsegelegentlich Gynäkomastiea

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsorthäufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

Untersuchungenhäufig Blutkreatinin erhöhta Zusätzliche Nebenwirkungen, die ausschließlich bei Darunavir/Ritonavir in anderen Studien beobachtet wurden oder

Erfahrungen nach Markteinführung.§ Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product

Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mitder 'Dreierregel“ berechnet.

Hautausschlag ist eine häufige Nebenwirkung bei Patienten, die mit Darunavir behandelt wurden. Der

Hautausschlag war meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochender Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab (siehe Abschnitt 4.4). In den Phase-

II-/III-Studien bei nicht-vorbehandelten Patienten entwickelten 12,7% (59/465) der mit Symtuzabehandelten Patienten einen Hautausschlag (in den meisten Fällen Grad 1); 1,5% (7/465) der Patientenbrachen die Behandlung aufgrund eines Hautausschlags ab, darunter einer wegen Hautausschlags und

Überempfindlichkeit. In der Phase-III-Studie bei supprimierten vorbehandelten Patienten(EMERALD-Studie TMC114IFD3013) entwickelten 5,1% (39/763) der mit Symtuza behandelten

Patienten einen Hautausschlag (in den meisten Fällen Grad 1), aber kein Patient brach die Behandlungwegen Hautausschlag ab.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

In der Phase-III-Studie von Symtuza bei nicht vorbehandelten Patienten wurden Anstiege bei den

Nüchtern-Lipid-Parametern Gesamtcholesterin, direktes Lipoprotein niedriger Dichte (LDL)- und

Lipoprotein hoher Dichte (HDL)-Cholesterin und Triglyzeride in Woche 48 und 96 (siehe Tabelle 3)beobachtet. Die Anstiege von Baseline waren in der D/C/F/TAF-Gruppe im Vergleich zur

DRV/Cobicistat (COBI)+F/Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)-Gruppe in Woche 48 im Mediangrößer.

Tabelle 3

Erhöhung im Median gegenüber Baseline in

Lipidparameter Median bei Baseline Woche 48 Woche 48 Woche 96*

D/C/F/TAF D/C + F/TDF D/C/F/TAF

Gesamtcholesterin 4,22 0,74 0,27 0,88(mmol/l)

LDL-Cholesterin 2,49 0,45 0,13 0,56(mmol/l)

HDL-Cholesterin 1,08 0,12 0,04 0,13(mmol/l)

Triglyzeride 1,09 0,28 0,16 0,33(mmol/l)p < 0,001 für alle 4 Lipidparameter beim Vergleich von D/C/F/TAF mit D/C + F/TDF in Woche 48

* Keine Vergleichsdaten nach Woche 48 verfügbar

Bei der Anwendung von HIV-Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurdenerhöhte Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen

Rhabdomyolyse berichtet.

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit istnicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eineentzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Esliegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese

Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale

Proteaseinhibitoren erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Cobicistat erhöht das Serumkreatinin aufgrund der Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatininohne Beeinträchtigung der renalen glomerulären Funktion, wie z. B. unter Verwendung von

Cystatin C (Cyst C) als Filtrationsmarker beurteilt.

In der Phase-III-Studie zu Symtuza bei nicht vorbehandelten Patienten traten bei der ersten

Behandlungsbewertung (Woche 2) Erhöhungen des Serumkreatinins und eine Abnahme der eGFRCGauf und blieben über 96 Wochen stabil. In Woche 48 waren Veränderungen von Baseline mit

D/C/F/TAF kleiner als mit D/C+F/TDF. Die Veränderung der eGFRCG betrug im Median -5,5 ml/minmit D/C/F/TAF und -12,0 ml/min mit D/C+F/TDF (p < 0,001). Unter Verwendung von Cyst C als

Filtrationsmarker betrugen die Veränderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im

Median, die mittels der Formel CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) berechnet wurden, jeweils4,0 ml/min/1,73 m² und 1,6 ml/min/1,73 m² (p < 0,001). In Woche 96 betrug die Veränderung dereGFRCG im Median -5,2 ml/min mit D/C/F/TAF. Unter Verwendung von Cyst C als Filtrationsmarkerbetrug die Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Median, die mittels der

Formel CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) (N = 22) berechnet wurde, +4,4 ml/min/1,73 m² mit D/C/F/TAF.

Die Sicherheit von Symtuza bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Allerdings wurdedie Sicherheit von Bestandteilen von Symtuza mittels der klinischen Studie TMC114-C230 (N = 12)für Darunavir mit Ritonavir und GS-US-292-0106 (N = 50) für eine Fixdosiskombination aus

Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid untersucht. Die Daten aus diesen

Studien zeigten, dass das Gesamtsicherheitsprofil der Bestandteile von Symtuza bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 40 kg ähnlich wiebei der Erwachsenenpopulation war (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen nur eingeschränkt Daten zur Anwendung von Symtuza-Bestandteilen bei Patienten mitgleichzeitiger Infektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatis-C-Virus vor.

Unter den 1 968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C.

Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlungerhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohnechronische virale Hepatitis. Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombinationmit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette wurde bei ca. 70 Patienten mit HIV/HBV-

Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie(GS-US-292-1249) untersucht. Auf der Grundlage dieser begrenzten Erfahrungen scheint das

Sicherheitsprofil von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektionvergleichbar zu sein mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu einer akuten Überdosierung von Symtuza beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswertevor.

Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zuüberwachen.

Für eine Überdosierung mit Symtuza gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer

Überdosierung mit Symtuza besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich der

Überwachung der Vitalzeichen sowie der Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Cobicistat ist eine signifikante

Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Emtricitabin kann durch

Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30% der Emtricitabin-Dosis während einer3-stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Einnahmevon Emtricitabin begonnen wird. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von rund 54%wirksam durch Hämodialyse eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch

Peritonealdialyse eliminiert werden können.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, antivirale Mittel zur

Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR22

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten

Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Cobicistat ist ein mechanismusbasierter Inhibitor von Cytochrom P450 der CYP3A-Unterfamilie. Die

Hemmung des CYP3A-vermittelten Metabolismus durch Cobicistat steigert die systemische

Exposition von CYP3A-Substraten wie Darunavir, die eine begrenzte Bioverfügbarkeit und kurze

Halbwertszeit durch die CYP3A-abhängige Metabolisierung aufweisen.

Bei Emtricitabin handelt es sich um einen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)und ein Nukleosid-Analogon von 2’-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu

Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation, da esdurch die Reverse Transkriptase (RT) des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-

Kettenabbruch führt.

Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-

Prodrug von Tenofovir (2’-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt indie Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasmaerhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid zur Anreicherung von

Tenofovir in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC; peripheral blood mononuclearcells) (einschließlich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und Makrophagen effizienter als

Tenofovirdisoproxil ist. Anschließend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven

Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation,indem es durch die RT des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-Kettenabbruchführt.

Darunavir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid zeigten synergistische antivirale Wirkungen in

Kombinationsstudien mit zwei Arzneimitteln in Zellkultur.

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie

Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, humanen mononukleären Zellen aus demperipheren Blut (PBMC) und humanen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50 -Werten im

Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 bis 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegenein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit

EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM. Diese EC50-Werte liegen weit unter dem

Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine 50%ige Zelltoxizität.

Cobicistat besitzt keine nachweisbare antivirale Wirkung gegen HIV-1 und antagonisiert nicht dieantivirale Wirkung von Darunavir, Emtricitabin oder Tenofovir.

Die antivirale Wirkung von Emtricitabin gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurdean lymphoblastoiden Zelllinien, an der MAGI-CCR5-Zelllinie und an PBMC beurteilt. Die

EC50-Werte für Emtricitabin lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 µM. In Zellkulturen zeigte

Emtricitabin antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im

Bereich von 0,007 bis 0,075 µM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im

Bereich von 0,007 bis 1,5 µM).

Die antivirale Wirkung von Tenofoviralafenamid gegen Laborstämme und klinische Isolate von

HIV-1-Subtyp B wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagenund CD4+-T-Lymphozyten beurteilt. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von2,0 bis 14,7 nM. In Zellkulturen zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-

Gruppen (M, N und O) einschließlich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereichvon 0,10 bis 12,0 nM) sowie stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von0,91 bis 2,63 nM).

Die in-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp-HIV-1 dauerte sehr lange(> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nichtwachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte

Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-

Substitutionen im Proteasegen. Die verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir der auftretenden

Viren im Selektionsexperiment kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärtwerden.

In vivo wurden Darunavir-Resistenz-assoziierte Mutationen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L,

I54M, T74P, L76V, I84V und L89V) der HIV-1-Protease aus klinischen Studiendaten von ART-vorbehandelten Patienten abgeleitet, von denen alle mit Protease-Inhibitoren vorbehandelt waren.

Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin ist mit M184V/I-Mutationen in der HIV-1-RTassoziiert.

HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid exprimieren eine

K65R-Mutation in der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation in der HIV-1-

RT festgestellt. HIV-1-Isolate mit der K65R-Mutation haben eine niedrige reduzierte Empfindlichkeitfür Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin.

Auftretende Resistenzen bei HIV-1-infizierten, nicht-vorbehandelten und virologisch supprimierten

Patienten

Während der Behandlungszeit über 96 Wochen wurden in den Phase-III-Studien

TMC114FD2HTX3001 (AMBER) bei nicht-vorbehandelten Patienten und TMC114IFD3013(EMERALD) bei virologisch supprimierten vorbehandelten Patienten Resistenzbestimmungen an

Proben von Patienten durchgeführt, bei denen es zu einem im Protokoll definierten virologischen

Versagen (PDVF) kam und die zum Zeitpunkt des Versagens oder später einen HIV-1-RNA-Wert von≥ 400 Kopien/ml aufwiesen. Die Resistenzentwicklung in den Symtuza-Gruppen wird in Tabelle 4gezeigt. Es wurden keine DRV-, primäre PI- oder TDF/TAF-Resistenz-assoziierten Mutationenbeobachtet.

Tabelle 4: Resistenzentwicklung in der AMBER- und EMERALD-Studie (Woche 96)

Patienten Patienten mit ≥ 1 entwickelten RAM,mit PDVF n (%)

Patienten und Protease Reverse Transkriptasemit Resistenz-

Behandlungs- Patienten PDVF, daten, Primäre TDF/

Studie gruppe N n (%) n (%) PI/DRV TAF FTC

TMC114FD2HTX3001 Symtuza 362 15 (4,1) 9 (2,5) 0 0(M184I/V)a

TMC114IFD3013 Symtuza 763 24 (3,1) 4 (0,5) 0 0 0

Gesamt Phase 3 Symtuza 1 125 39 (3,5) 13 (1,2) 0 0 1 (0,1)a In Woche 36 wurde eine M184M/I/V-Mutation beobachtet, die Resistenz gegen FTC verleiht. Beim Screening hatte der Patient eine

K103N-Mutation, was darauf hinweist, dass die NNRTI-Resistenz übertragen wurde.

DRV = Darunavir; FTC = Emtricitabin; PDVF = protocol-defined virologic failure (im Protokoll definiertes virologisches Versagen);

PI = Proteaseinhibitor; RAM = Resistenz-assoziierte Mutation; TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat; TAF = Tenofoviralafenamid

Kreuzresistenz bei HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten und virologisch supprimierten Patienten

Das Emtricitabin-resistente Virus mit der M184M/I/V/-Mutation war kreuzresistent gegenüber

Lamivudin, blieb aber empfindlich gegenüber Abacavir, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin.

Nicht-vorbehandelte HIV-1-Patienten

In der doppelblinden Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 (AMBER) wurden nicht-vorbehandelte

Patienten randomisiert, um entweder Symtuza (N = 362) oder eine Kombination aus einer

Fixdosiskombination von Darunavir und Cobicistat und einer Fixdosiskombination aus Emtricitabinund Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (N = 363) einmal täglich zu erhalten. Das virologische

Ansprechen war definiert als < 50 Kopien/ml gemäß Schnappschuss-Algorithmus (siehe Tabelle 5).

Die insgesamt 725 Patienten hatten ein medianes Alter von 34 Jahren (Spanne 18-71), 88,3% warenmännlich, 83,2% Weiße, 11,1% Schwarze, 1,5% Asiaten. Bei Baseline betrugen die mittlere Plasma-

HIV-1-RNA und die mediane CD4+-Zellzahl 4,48 log10 Kopien/ml (SD = 0,61) bzw.453 x 106 Zellen/l (Spanne 38 - 1 456 x 106 Zellen/l).

Tabelle 5: Virologische Ergebnisse in der AMBER-Studie in Woche 48 und 96 (FDA-Schnappschuss)

Woche 48 Woche 96*

Symtuza DRV/COBI Symtuza

N = 362 +F/TDF N = 362

N = 363

Virologisches Ansprechen, %

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 91,4% 88,4% 85,1%

Behandlungsunterschieda 2,7 (95%-KI: -1,6; 7,1) -

Virologisches Versagenb 4,4% 3,3% 5,5%

HIV-1-RNA ≤ 50 Kopien/ml 2,5% 2,5% 1,7%

Virologisches Versagen, das zum Abbruch führt 0,3% 0 1,4%d

Studienmedikation aus anderen Gründen 1,7% 0,8% 2,5%abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA ≤ 50 Kopien/ml

Keine virologischen Datenc 4,1% 8,3% 9,4%

Gründe

Studienabbruch aufgrund von unerwünschten 2,2% 4,4% 2,2%

Ereignissen oder Tod

Studienmedikation aus anderen Gründen 1,1% 2,5% 5,8%abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

Fehlende Daten während des Zeitfensters, aber 0,8% 1,4% 1,4%noch in der Studie

Virologisches Ansprechen (HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml; Schnappschuss-Analyse) nach

Untergruppe, n/N (%)

Alter< 50 Jahre 299/326 (91,7%) 293/331 (88,5%) 276/326 (84,7%)≤ 50 Jahre 32/36 (88,9%) 28/32 (87,5%) 32/36 (88,9%)

Männlich 292/318 (91,8%) 289/322 (89,8%) 270/318 (84,9%)

Weiblich 39/44 (88,6%) 32/41 (78,0%) 38/44 (86,4%)

Schwarz 34/40 (85,0%) 34/40 (85,0%) 28/40 (70,0%)

Nicht-schwarz 281/305 (92,1%) 275/309 (89,0%) 266/305 (87,2%)

Baseline-Viruslast≥ 100 000 Kopien/ml 278/303 (91,7%) 265/293 (90,4%) 260/303 (85,8%)> 100 000 Kopien/ml 53/59 (89,8%) 56/70 (80,0%) 48/59 (81,4%)

Baseline CD4+-Zellzahl< 200 Zellen/mm3 16/22 (72,7%) 25/29 (86,2%) 16/22 (72,7%)≤ 200 Zellen/mm3 315/340 (92,6%) 296/334 (88,6%) 292/340 (85,9%)

CD4+-Zellzahl, mittlere Veränderung 188,7 173,8 228,8gegenüber Baselinea Basierend auf dem nach Strata adjustierten MH-Test mit den Stratifikationsfaktoren HIV-1-RNA-Spiegel (≥ 100 000 oder> 100 000 Kopien/ml) und CD4+-Zellzahl (< 200 oder ≤ 200 Zellen/µl).b Beinhaltet Studienteilnehmer mit HIV-1-RNA-Werten von ≤ 50 Kopien/ml im Woche-48/96-Fenster; Studienteilnehmer, dievorzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlusts an Wirksamkeit gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt abbrachen;

Studienteilnehmer, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder fehlender bzw. Verlust an

Wirksamkeit abbrachen und zum Zeitpunkt des Abbruchs einen HIV-1-RNA-Wert von ≤ 50 Kopien/ml hatten.

c Woche-48-Fenster: Tag 295 - Tag 378; Woche-96-Fenster: Tag 631 - Tag 714d Fünf Studienteilnehmer brachen die Studie aufgrund fehlender Wirksamkeit gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt (ärztliche

Entscheidung) ab, bei 3 von ihnen lag die letzte Bestimmung des HIV-1-RNA-Werts bei < 50 Kopien/ml.

* Es sind keine Vergleichsdaten nach Woche 48 verfügbar.

Veränderungen der Knochenmineraldichte

In der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 bei nicht-vorbehandelten Patienten kam es unter

Symtuza zu keiner oder einer geringeren Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) im Vergleich zu

DRV/COBI+F/TDF; dies wurde mittels Knochendichtemessung (DXA) an der Hüfte (kQ-Mittelwertder prozentualen Änderung: 0,17% vs -2,69%, p < 0,001) und Lendenwirbelsäule (kQ-Mittelwert derprozentualen Änderung: -0,68% vs -2,38%, p = 0,004) nach 48 Wochen Behandlung gemessen. Nach96 Wochen Behandlung mit Symtuza betrugen die prozentualen Änderungen (95%-KI) im Vergleichzu Baseline bei der BMD im Hüft- und Wirbelsäulenbereich: -0,26 (-0,96; 0,45) % bzw. -0,93 (-1,82;

- 0,05) %.

Veränderungen der Nierenfunktionswerte

In Studien bei nicht-vorbehandelten Patienten hatte Symtuza einen geringeren Einfluss auf die mit der

Cockcroft-Gault-Methode geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Vergleich zur Kontrollgruppe(DRV/COBI+F/TDF).

Vorbehandelte HIV-1-Patienten

In der Phase-III-Studie TMC114IFD3013 (EMERALD) wurde die Wirksamkeit von Symtuza beivirologisch supprimierten mit HIV-1 infizierten Patienten beurteilt (HIV-1-RNA weniger als50 Kopien/ml). Die Patienten waren virologisch mindestens 2 Monate lang supprimiert und hatten im

Jahr vor der Aufnahme in die Studie höchstens einmal einen Anstieg der Viruslast über 50 HIV-1-

RNA-Kopien/ml. Die Patienten durften nach vorherigem Versagen unter einem ARV-Regime, außer

Darunavir, in die Studie eingeschlossen werden. Die Patienten hatten keine Anamnese einesvirologischen Versagens unter Darunavir-basierten Behandlungsregimen und sofern anamnestische

Genotypen verfügbar waren, auch keine Darunavir-RAMs. Die Patienten erhielten (mindestens6 Monate lang) ein stabiles ARV-Regime bestehend aus einem geboosterten Protease-Inhibitor[entweder Darunavir einmal täglich oder Atazanavir (beide geboostert mit Ritonavir oder Cobicistat)oder Lopinavir mit Ritonavir] in Kombination mit Emtricitabin und TDF. Sie wurden entweder auf

Symtuza (N = 763) umgestellt oder erhielten weiterhin ihr bisheriges Behandlungsregime (N = 378)(Randomisierung 2:1).

Die Patienten hatten ein medianes Alter von 46 Jahren (Spanne 19-78), 82% waren männlich, 75,5%

Weiße, 20,9% Schwarze, 2,3% Asiaten. Bei Baseline betrug die mediane CD4+-Zellzahl628 x 106 Zellen/mm3 (Spanne 111-1 921 x 106 Zellen/mm3). Die virologischen Ergebnisse der

Woche 48 und 96 der EMERALD-Studie sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der EMERALD-Studie in Woche 48 und 96

Woche 48 Woche 96*

Symtuza bPI+F/TDF Symtuza

N = 763 N = 378 N = 763

Kumulative Werte zum virologischen Rebound laut Protokolla, %

Rebound-Rate laut Protokoll 2,5% 2,1% 3,1%(95%-KI)b (1,5; 3,9) (0,9; 4,1) (2,0; 4,6)

Differenz in Anteilen 0,4 (95%-KI: -1,5; 2,2) -

FDA-Schnappschuss-Ergebnis

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 94,9% 93,7% 90,7%

Virologisches Versagenc 0,8% 0,5% 1,2%

Behandlungsunterschiedd 0,3 (95%-KI: -0,7; 1,2) -

HIV-1-RNA ≤ 50 Kopien/ml 0,5% 0,5% 0,7%f

Virologisches Versagen - Studienmedikation abgesetzt 0 0 0

Virologisches Versagen - Studienmedikation aus 0,3% 0 0,5%anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare

Messung HIV-1-RNA ≤ 50 Kopien/ml

Keine virologischen Datene 4,3% 5,8% 8,1%

Gründe

Studie aufgrund unerwünschter Ereignisse abgebrochen 1,4% 1,1% 2,4%oder Tod

Studie aus anderen Gründen abgebrochen 2,5% 4,2% 5,0%

Fehlende Daten während des Zeitfensters, aber noch in 0,4% 0,5% 0,8%der Studie

Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der EMERALD-Studie in Woche 48 und 96

Woche 48 Woche 96*

Symtuza bPI+F/TDF Symtuza

N = 763 N = 378 N = 763

Kumulative Werte zum virologischen Rebound laut Protokoll nach Untergruppe, %

Alter< 50 Jahre 13/507 (2,6%) 7/252 (2,8%) 18/507 (3,6%)≤ 50 Jahre 6/256 (2,3%) 1/126 (0,8%) 6/256 (2,3 %)

Männlich 14/623 (2,2%) 7/313 (2,2%) 20/623 (3,2%)

Weiblich 5/140 (3,6%) 1/65 (1,5%) 4/140 (2,9%)

Schwarz 6/155 (3,9%) 1/82 (1,2%) 7/155 (4,5%)

Nicht-schwarz 13/597 (2,2%) 7/293 (2,4%) 17/597 (2,8%)

Vorheriges ARV-Versagen0 16/647 (2,5%) 8/325 (2,5%) 19/647 (2,9%)≤ 1 3/116 (2,6%) 0/53 (0%) 5/116 (4,3%)a 2 aufeinanderfolgende HIV-1-RNA-Werte von ≤ 50 Kopien/ml oder im Fall eines Abbruchs aus jeglichem Grund oder HIV-1-RNA≤ 50 Kopien/ml (einmalige Messung) in Woche 48/96 seit (einschließlich) Baselineb Zweiseitiges exaktes 95%-KI nach Clopper-Pearsonc Beinhaltet Studienteilnehmer mit ≤ 50 Kopien/ml im Woche-48/96-Fenster; Studienteilnehmer, die vorzeitig aufgrund fehlender

Wirksamkeit oder Verlusts an Wirksamkeit gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt abbrachen; Studienteilnehmer, die aus anderen Gründenals unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder fehlender Wirksamkeit bzw. Verlust an Wirksamkeit die Studie abbrachen und zum

Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≤ 50 Kopien/ml hatten.d Basierend auf dem MH-Test, adjustiert für bPI beim Screening (ATV mit rtv oder COBI, DRV mit rtv oder COBI, LPV mit rtv)e Woche-48-Fenster: Tag 295 - Tag 378; Woche-96-Fenster: Tag 631 - Tag 714f Die folgenden Werte für die Viruslast wurden in Woche 96 bei diesen Studienteilnehmern festgestellt: 54 Kopien/ml, 78 Kopien/ml,111 Kopien/ml, 152 Kopien/ml und 210 Kopien/ml.

* Es sind keine Vergleichsdaten nach Woche 48 verfügbar.

Die Anwendung von Symtuza bei nicht mit ART vorbehandelten Jugendlichen im Alter von 12 Jahrenbis < 18 Jahre und einem Gewicht von mindestens 40 kg wird durch zwei Studien bei HIV-1infizierten pädiatrischen Patienten gestützt (TMC114-C230 und GS-US-292-0106). Für weitere

Einzelheiten siehe die Fachinformation von Darunavir und Emtricitabin/Tenofoviralafenamid.

Für die Bewertung der Pharmakokinetik, der Sicherheit, der Verträglichkeit und der Wirksamkeit von

Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde bei 12 nicht mit ART vorbehandelten HIV-1-infizierten Jugendlichen im Alter von 12 Jahren bis < 18 Jahre und einem Gewicht von mindestens40 kg eine offene Studie der Phase II (TMC114-C230) durchgeführt. Diese Patienten erhielten

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit weiteren antiretroviralen

Wirkstoffen. Ein virologisches Ansprechen war als Abnahme der Plasma-HIV-1-RNA-Viruslast vonmindestens 1,0 log10 gegenüber Baseline definiert (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Virologische Ergebnisse bei nicht mit ART vorbehandelten Jugendlichen in

Woche 48 (TLOVR-Algorithmus)

TMC114-C230

Ergebnisse in Woche 48 Darunavir/Ritonavir(N = 12)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 83,3% (10)

Prozentuale Veränderung der medianen CD4+- 14

Zellzahl gegenüber Baseline

Mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl 221gegenüber Baselineb≥ 1,0 log10-Abnahme der Viruslast im Plasma 100%gegenüber Baselinea Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus.b Non-completer wird als 'Versager“ gewertet: für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine

Veränderung = 0 angesetzt.

In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von

Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in einer offenen Studie bei 50 HIV-1-infizierten, nichtvorbehandelten Jugendlichen untersucht, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (10 mg) in

Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten. Die Patientenhatten im Median ein Alter von 15 Jahren (Bereich: 12-17), 56% waren weiblich, 12% waren Asiatenund 88% waren Schwarze. Zu Studienbeginn lag der HIV-1-RNA-Wert im Plasma im Median bei4,7 log10 Kopien/ml, die CD4+-Zellzahl im Median bei 456 Zellen/mm3 (Bereich: 95-1 110) und derprozentuale Anteil von CD4+-Zellen im Median bei 23% (Bereich: 7-45%). Insgesamt hatten 22% der

Patienten zu Studienbeginn einen Plasma-HIV-1-RNA-Wert von > 100 000 Kopien/ml. Nach48 Wochen erreichten 92% (46/50) der Patienten einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml,vergleichbar mit den Ansprechraten aus Studien mit nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten

Erwachsenen. Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in

Woche 48 bei 224 Zellen/mm3. Bis Woche 48 wurde keine Entwicklung von Resistenzen gegenüber

E/C/F/TAF (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid) festgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Symtuza eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der HIV-1-Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Die Bioverfügbarkeit aller Bestandteile von Symtuza war mit derjenigen vergleichbar, die beigleichzeitiger Gabe von Darunavir 800 mg, Cobicistat 150 mg und Emtricitabin/Tenofoviralafenamid200/10 mg als separate Formulierungen auftrat. Die Bioäquivalenz wurde nach einer Einzeldosisgabemit einer Mahlzeit bei gesunden Studienteilnehmern (N = 96) festgestellt.

Die absolute Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis Darunavir von 600 mgbetrug etwa 37% und erhöhte sich auf ca. 82% in Gegenwart von 100 mg zweimal täglichem

Ritonavir. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Kapsel Emtricitabin von 200 mg betrug 93%.

Bei gesunden Studienteilnehmern wurden alle Bestandteile nach oraler Anwendung von Symtuzaschnell resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin und

Tenofoviralafenamid wurden innerhalb von 4,00, 4,00, 2,00 bzw. 1,50 Stunden nach der Dosierungerreicht. Die Bioverfügbarkeit der Bestandteile von Symtuza wurde durch die orale Anwendung alsgeteilte Tablette im Vergleich zum Schlucken als ganze Tablette nicht beeinflusst.

Die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat, die als Symtuza angewendet wurden, war im

Nüchternzustand 30-45% bzw. 16-29% niedriger, im Vergleich zu mit einer Mahlzeit eingenommen.

Für Emtricitabin war die Cmax im Nüchternzustand 1,26-fach höher, während die Fläche unter der

Kurve (AUC) ohne Mahlzeit und mit Mahlzeit vergleichbar waren. Für Tenofoviralafenamid war die

Cmax im Nüchternzustand 1,82-fach höher, während die AUC ohne Mahlzeit 20% niedriger bisvergleichbar war als mit einer Mahlzeit. Symtuza -Tabletten sollten mit einer Mahlzeit eingenommenwerden. Die Art der Mahlzeit hat keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Symtuza.

Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure

Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Cobicistat wird zu 97% bis 98% an humane Plasmaproteine gebunden; das Verhältnis der mittleren

Konzentrationen in Plasma und Blut beträgt ca. 2.

Emtricitabin

Die Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von0,02-200 µg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei < 4%. Mit Erreichen des Spitzenplasmaspiegelsbetrug das mittlere Verhältnis der Konzentrationen in Plasma und Blut etwa 1,0 und in Sperma und

Plasma etwa 4,0.

Tenofoviralafenamid

Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von0,01-25 µg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei < 0,7%. Ex vivo betrug die Bindung von

Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in Proben, die in klinischen Studien gesammeltwurden, rund 80%.

In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deutenauf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße überdas CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4.

Eine an gesunden Teilnehmern durchgeführte Studie mit [14C]-Darunavir zeigte, dass ein Großteil derim Plasma vorliegenden Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit

Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten alle eine Aktivität, die ummindestens das 10-Fache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Cobicistat wird durch (vorwiegend) CYP3A- und (in geringerem Umfang) CYP2D6-vermittelte

Oxidation metabolisiert und nicht glucuronidiert. Nach oraler Anwendung von [14C]-Cobicistatentfielen 99% der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Cobicistat. Metabolitewerden in geringer Konzentration im Urin und Stuhl gefunden; sie sind nicht an der

CYP3A-hemmenden Wirkung von Cobicistat beteiligt.

Emtricitabin

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Emtricitabin kein Inhibitor der humanen CYP-Enzyme ist.

Nach Anwendung von [14C]-Emtricitabin wurde die gesamte Emtricitabin-Dosis mit dem Urin (ca.86%) und dem Stuhl (ca. 14%) ausgeschieden. Dabei lagen 13% der Dosis im Urin in Form dreiermutmaßlicher Metabolite vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des

Thiol-Anteils zu 3’-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit

Glucuronsäure zur Bildung von 2’-O-Glucuronid (ca. 4% der Dosis). Es waren keine weiteren

Metabolite zu identifizieren.

Tenofoviralafenamid

Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen undmacht > 80% einer oralen Dosis aus. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch

Cathepsin A in PBMC (darunter Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowiedurch Carboxylesterase-1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivowird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zumaktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird.

In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert. Bei gleichzeitiger

Sondengabe des mäßig starken CYP3A-Induktors Efavirenz veränderte sich die Tenofoviralafenamid-

Exposition nicht signifikant. Nach Anwendung von Tenofoviralafenamid zeigte die [14C]-

Radioaktivität im Plasma ein zeitabhängiges Profil mit Tenofoviralafenamid als am häufigstenvorkommende Substanz in den ersten wenigen Stunden und Harnsäure in der restlichen Zeit.

Nach einer Dosis von 400/100 mg [14C]-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im

Urin ca. 13,9% der angewendeten [14C]-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavirmachte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart vonniedrig dosiertem Ritonavir (100 mg). Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Darunavir nach

Einnahme von Symtuza liegt im Median bei 5,5 Stunden.

Nach oraler Anwendung von [14C]-Cobicistat waren im Stuhl 86% und im Urin 8,2% der Dosisnachweisbar. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Cobicistat nach Einnahme von Symtuza liegtim Median bei 3,6 Stunden.

Emtricitabin

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin(ca. 86%) und dem Stuhl (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13% der Emtricitabin-Dosis im

Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im

Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Anwendung von Symtuza liegt die terminale Eliminations-

Halbwertszeit von Emtricitabin im Median bei 17,2 Stunden.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich nach Verstoffwechselung zu Tenofovir eliminiert. Dieterminale Eliminations-Halbwertszeit von Tenofoviralafenamid betrug im Median 0,3 Stunden bei

Anwendung als Symtuza. Die Elimination von Tenofovir aus dem Körper erfolgt über die Nierensowohl mittels glomerulärer Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Tenofovir hat eine

Plasmahalbwertszeit im Median von ungefähr 32 Stunden. Die renale Exkretion von unverändertem

Tenofoviralafenamid ist ein Nebenabbauweg, bei dem < 1% der Dosis mit dem Urin ausgeschiedenwerden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat eine Halbwertszeit von150-180 Stunden innerhalb von PBMC.

Die Pharmakokinetik von Symtuza bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Allerdingsliegen pharmakokinetische Daten für die verschiedenen Bestandteile von Symtuza vor, die daraufhinweisen, dass Dosen von 800 mg Darunavir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 10 mg

Tenofoviralafenamid bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter mit einem

Gewicht von mindestens 40 kg zu ähnlichen Expositionen führen.

Es liegen sowohl für Symtuza als auch für die individuellen Bestandteile nur begrenzte

PK-Informationen für ältere Patienten (Alter ≥ 65 Jahre) vor.

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keinewesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (N = 12, Alter ≥ 65 Jahre) (siehe Abschnitt 4.4).

In dem Altersbereich von ≤ 65 Jahre wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen

Unterschiede auf Grund des Alters für Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid festgestellt.

Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-1-infizierten Frauen einegeringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei HIV-1-infizierten Männern. Dieser

Unterschied ist klinisch nicht relevant.

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund des Geschlechtsfür Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid festgestellt.

Symtuza wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Es liegenpharmakokinetische Daten für die (einzelnen) Bestandteile von Symtuza vor.

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit [14C]-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% derangewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine

Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mäßigen

Nierenfunktionsstörungen (eGFRCG 30-60 ml/min, N = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei nicht mit HIV-1-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG unter30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat durchgeführt. Dabei wurdenzwischen den Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden Studienteilnehmern keinebedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt, was sich mitder geringen renalen Clearance von Cobicistat deckt.

Emtricitabin

Die mittlere systemische Exposition gegenüber Emtricitabin war bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (eGFRCG < 30 ml/min) (33,7 µg*h/ml) höher als bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion (11,8 µg*h/ml).

Tenofoviralafenamid

Zwischen gesunden Studienteilnehmern und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(eGFRCG > 15 aber < 30 ml/min) wurden in Studien zu Tenofoviralafenamid keine klinischbedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovirfestgestellt. Pharmakokinetische Daten zu Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einereGFRCG < 15 ml/min liegen nicht vor.

Symtuza wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Es liegenpharmakokinetische Daten für die (einzelnen) Bestandteile von Symtuza vor.

Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-

Studie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich zeigte, dass die totalen

Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A,

N = 8) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B, N = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zudenen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs warenhingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Dieklinische Relevanz dieses Anstiegs ist nicht bekannt. Die Auswirkungen einer schweren

Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Cobicistat wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Bei Patienten mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B), die nicht mit HIV-1 infiziert waren,wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat durchgeführt. Dabei wurden zwischen den

Studienteilnehmern mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Studienteilnehmernkeine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt.

Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetikvon Cobicistat wurde nicht untersucht.

Emtricitabin

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin wurden bei Patienten mit einer

Leberfunktionsstörung nicht untersucht, allerdings wird Emtricitabin nicht wesentlich durch

Leberenzyme metabolisiert, sodass die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung begrenzt seindürften.

Tenofoviralafenamid

Klinisch bedeutsame Veränderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir wurden bei Patienten mitleichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht beobachtet. Der Einfluss einer schweren

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamidwurde nicht untersucht.

Es ergaben sich aus den klinischen Studien unzureichende pharmakokinetische Daten, um den Effekteiner Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion auf die Pharmakokinetik von Darunavir,

Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid zu beurteilen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich während der Schwangerschaftführt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Tabelle 8). Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistatim zweiten Trimenon der Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 49%, 56% bzw. 92% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 37%, 50% bzw. 89% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa90%igen Verringerung der Cmin-Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Exposition ist eine deutliche

Verringerung der Cobicistat-Exposition als Folge der schwangerschaftsbedingten Enzyminduktion(siehe unten).

Tabelle 8

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimeswährend des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n=7) (n=6) (n=6)

Cmax, ng/ml 4 340 ± 1 616 4 910 ± 970 7 918 ± 2 199

AUC24h, ng.h/ml 47 293 ± 19 058 47 991 ± 9 879 99 613 ± 34 862

Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1 538 ± 1 344

Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zueinem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der

Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 50%, 63% bzw. 83%niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaftwaren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 27%, 49% bzw. 83% niedriger im

Vergleich zur postpartalen Phase.

Für Emtricitabin und Tenofoviralafenamid während der Schwangerschaft stehen keinepharmakokinetischen Daten zur Verfügung.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial von Darunavir lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Darunavir hat keine Auswirkungen auf die

Fertilität oder frühe embryonale Entwicklung und DRV zeigt bei Expositionen unterhalb desempfohlenen humantherapeutischen Bereichs kein teratogenes Potenzial.

Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag (äquivalent zu weniger als 2 Jahrenbeim Menschen) erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen,beobachtet. Diese Befunde wurden der Unreife der Leberenzyme und der Blut-Hirn-Schrankezugeschrieben. Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke undder Leberenzyme beim Menschen soll Symtuza nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahrenangewendet werden.

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zur

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahrenfür den Menschen erkennen. Im Rahmen von Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und

Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Bei maternal toxischen Dosen, traten beiden Feten von Ratten Veränderungen der Ossifikation von Wirbelsäule und Brustbein (Sternebra) auf.

Ex-vivo-Studien an Kaninchen und In-vivo-Studien an Hunden deuten darauf hin, dass Cobicistat beimittleren Wirkstoffkonzentrationen, die mindestens um das 10-Fache über der humanen Expositionnach der empfohlenen Dosis von 150 mg täglich liegen, ein geringes Potential zur QT-Verlängerungaufweist sowie das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktionherabsetzen kann.

Eine Langzeitstudie zum kanzerogenen Potenzial von Cobicistat bei Ratten zeigte ein tumorförderndes

Potential, das spezifisch für die Spezies ist und für den Menschen als nicht relevant erachtet wird. Eine

Langzeitstudie zum kanzerogenen Potenzial bei Mäusen zeigte kein kanzerogenes Potential.

Emtricitabin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätlassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Bei Mäusen und Ratten wurde für Emtricitabin ein geringes kanzerogenes Potential nachgewiesen.

Tenofoviralafenamid

In präklinischen Studien zu Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden erwiesen sich Knochen und

Nieren als primäre Zielorgane für Toxizität. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter

Knochendichte bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbeimindestens um das Vierfache höher als nach Anwendung von Symtuza zu erwarten ist. Bei einer

Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 15- bzw. 40-Fachen dererwarteten Expositionen nach einer Anwendung von Symtuza trat in Augen von Hunden eineminimale Infiltration von Histiozyten auf.

Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene

Aktivität.

Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Expositionaufweisen als bei Tenofovirdisoproxil, beschränkten sich die Karzinogenitätsstudien sowie eine peri-/postnatale Untersuchung bei Ratten lediglich auf Tenofovirdisoproxil. Basierend auf denkonventionellen Studien zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das

Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In einer peri-/postnatalen

Studie mit Tenofovirdisoproxil waren allerdings in maternal-toxischen Dosierungen die

Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Macrogol 4 000

Poly(vinylalkohol) - teilhydrolysiert

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen: 6 Wochen

In der Originalverpackung mit Trockenmittel in der Flasche aufbewahren, um die Tabletten vor

Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. Die Tabletten können außerhalb des

Originalbehältnisses für bis zu 7 Tage aufbewahrt werden und sollen nach dieser Zeit entsorgt werden,wenn sie nicht eingenommen wurden. Tabletten, die außerhalb des Originalbehältnisses aufbewahrtwurden, sollen nicht in das Behältnis zurückgegeben werden.

Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem Silicagel-Trockenmittel (enthalten ineinem separaten Beutel oder Behälter) und einem kindergesicherten induktionsversiegelten Verschlussaus Polypropylen (PP).

Jede Flasche enthält 30 Tabletten.

Die Packungsgröße entspricht einer Flasche oder drei Flaschen pro Karton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/17/1225/001 - 30 Filmtabletten

EU/1/17/1225/002 - 90 Filmtabletten (3 x 30)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. September 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Mai 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.