SYMKEVI 50mg / 75mg tablets merkblatt medikamente

Symkevi 50 mg/75 mg Filmtabletten

Symkevi 100 mg/150 mg Filmtabletten

Symkevi 50 mg/75 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 50 mg Tezacaftor und 75 mg Ivacaftor.

Symkevi 100 mg/150 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 100 mg Tezacaftor und 150 mg Ivacaftor.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Symkevi 50 mg/75 mg Filmtabletten

Weiße kapselförmige Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung 'V50‟ und auf der anderen Seiteohne Prägung (Größe 12,70 mm x 6,78 mm).

Symkevi 100 mg/150 mg Filmtabletten

Gelbe kapselförmige Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung 'V100‟ und auf der anderen Seiteohne Prägung (Größe 15,9 mm x 8,5 mm).

Symkevi wird angewendet als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor-Tabletten zur Behandlung derzystischen Fibrose (CF) bei Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation sind oderheterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden Mutationen im CFTR-Gen (Cystic

Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E,

D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und3849+10kbC→T.

Symkevi darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnetwerden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, muss das Vorliegen einer der obenaufgeführten Mutationen mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigtwerden.

Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren muss die Dosierung gemäß den Angaben in

Tabelle 1 erfolgen.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 6 Jahren

Alter/Körpergewicht Morgens Abends(1 Tablette) (1 Tablette)6 bis < 12 Jahre mit einem Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Ivacaftor 75 mg

Körpergewicht < 30 kg6 bis < 12 Jahre mit einem Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg Ivacaftor 150 mg

Körpergewicht ≥ 30 kg≥ 12 Jahre Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg Ivacaftor 150 mg

Die Morgen- und Abenddosen müssen im Abstand von etwa 12 Stunden zusammen mit einerfetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden (siehe Art der Anwendung).

Wenn seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, sollder Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen

Behandlungsplan fortsetzen.

Wenn seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis mehr als 6 Stunden vergangen sind, sollder Patient die versäumte Dosis nicht mehr einnehmen. Die nächste geplante Dosis kann zur üblichen

Zeit eingenommen werden.

Es darf nicht mehr als eine Tablette gleichzeitig eingenommen werden; Morgen- und Abenddosisdürfen nicht gleichzeitig eingenommen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren

Die Dosis von Symkevi und Ivacaftor ist anzupassen, wenn die Kombination gleichzeitig mit mäßigenoder starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin,

Verapamil) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol,

Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin), ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken

Alter/Körpergewicht Mäßige CYP3A-Inhibitoren Starke CYP3A-Inhibitoren6 Jahre bis < 12 Jahre, Abwechselnd jeden Morgen: Eine Tablette Tezacaftor< 30 kg - eine Tablette Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg50 mg/Ivacaftor 75 mg einmal zweimal wöchentlich amtäglich am ersten Tag Morgen, im Abstand von

- eine Tablette Ivacaftor 75 mg ungefähr 3 bis 4 Tagen.am nächsten Tag.

Die täglich alternierende Keine Abenddosis.

Tabletteneinnahme ist fortzusetzen.

Keine Abenddosis.

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken

Alter/Körpergewicht Mäßige CYP3A-Inhibitoren Starke CYP3A-Inhibitoren6 Jahre bis < 12 Jahre, Abwechselnd jeden Morgen: Eine Tablette Tezacaftor≥ 30 kg - eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg100 mg/Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich ameinmal täglich am ersten Tag Morgen, im Abstand von

- eine Tablette Ivacaftor 150 mg ungefähr 3 bis 4 Tagen.am nächsten Tag.

Die täglich alternierende Keine Abenddosis.

Tabletteneinnahme ist fortzusetzen.

Keine Abenddosis.

12 Jahre und älter Abwechselnd jeden Morgen: Eine Tablette Tezacaftor

- eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg100 mg/Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich ameinmal täglich am ersten Tag Morgen, im Abstand von

- eine Tablette Ivacaftor 150 mg ungefähr 3 bis 4 Tagen.am nächsten Tag.

Die täglich alternierende Keine Abenddosis.

Tabletteneinnahme ist fortzusetzen.

Keine Abenddosis.

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Symkevi wurden bei einer begrenzten Zahlvon älteren Patienten untersucht. Bei dieser Patientenpopulation ist keine spezielle Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler

Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zu den Dosisanpassungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Tabelle 3). Zur

Anwendung von Symkevi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion(Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; daher wird die Anwendung des Arzneimittelsbei diesen Patienten nur dann empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Insolchen Fällen ist Symkevi in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Βei

Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassungfür Symkevi notwendig.

Tabelle 3: Dosierungsempfehlungen für die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter

Alter/Körpergewicht Mäßig eingeschränkte Stark eingeschränkte

Leberfunktion (Child-Pugh- Leberfunktion (Child-Pugh-

Klasse B) Klasse C)6 Jahre bis < 12 Jahre, Eine Tablette Tezacaftor Eine Tablette Tezacaftor< 30 kg 50 mg/Ivacaftor 75 mg einmal 50 mg/Ivacaftor 75 mg einmaltäglich am Morgen täglich am Morgen oder wenigerhäufig.

Keine Abenddosis.

Die Dosierungsintervalle sind jenach klinischem Ansprechenund Verträglichkeit anzupassen.

Keine Abenddosis.

6 Jahre bis < 12 Jahre, Eine Tablette Tezacaftor Eine Tablette Tezacaftor≥ 30 kg 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmaltäglich am Morgen. täglich am Morgen oder wenigerhäufig.

Keine Abenddosis.

Die Dosierungsintervalle sind jenach klinischem Ansprechenund Verträglichkeit anzupassen.

Keine Abenddosis.

12 Jahre und älter Eine Tablette Tezacaftor Eine Tablette Tezacaftor100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmaltäglich am Morgen. täglich am Morgen oder wenigerhäufig.

Keine Abenddosis.

Die Dosierungsintervalle sind jenach klinischem Ansprechenund Verträglichkeit anzupassen.

Keine Abenddosis.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symkevi bei Kindern im Alter unter 6 Jahren ist bisher nochnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem

Schlucken nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden, da derzeit keine klinischen Datenvorliegen, die andere Arten der Anwendung unterstützen.

Sowohl die Symkevi- als auch die Ivacaftor-Tabletten sind zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeiteinzunehmen, wie z. B. zu einer Mahlzeit wie sie in Standardleitlinien zur Ernährung empfohlen wird(siehe Abschnitt 5.2).

Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten (siehe

Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Symkevi darf CF-Patienten nicht verordnet werden, die heterozygot für die F508del-Mutation sindund eine zweite Mutation im CFTR-Gen aufweisen, die nicht in Abschnitt 4.1 genannt ist.

Transaminaseanstiege und Leberschädigung

Bei CF-Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie wurde über eine Dekompensation der

Leberfunktion einschließlich Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation und Todwährend der Behandlung mit anderen CFTR-Modulatoren berichtet. Tezacaftor/Ivacaftor in

Kombination mit Ivacaftor muss bei Patienten mit bereits vorliegenden Lebererkrankungen imfortgeschrittenen Stadium mit Vorsicht erfolgen und nur, wenn erwartet wird, dass der Nutzen der

Behandlung die Risiken überwiegt. Diese Patienten müssen nach Beginn der Behandlung engmaschigüberwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen Patientenfestgestellt, die mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor, aber auch mit einer

Ivacaftor-Monotherapie behandelt wurden. Daher werden bei allen Patienten Leberfunktionstests vor

Beginn der Behandlung, alle drei Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen.

Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen der

Leberfunktion in Erwägung zu ziehen. Bei einem erheblichen Anstieg der Transaminasenwerte (z. B.

ALT oder AST >5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN, upper limit of normal) oder ALT oder

AST >3 x ULN und Bilirubin >2 x ULN) ist die Behandlung zu unterbrechen und die Laborwerte sindengmaschig zu kontrollieren, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der

Normalisierung der Transaminasenanstiege sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der

Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von Symkevi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dannempfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Depressionen

Bei Patienten, die mit IVA/TEZ behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen (einschließlich

Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach

Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichteauftraten. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion odernach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dasssie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achtenund bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz ist Vorsichtgeboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten nach Organtransplantation

Symkevi in Kombination mit Ivacaftor wurde bei CF-Patienten nach Organtransplantation nichtuntersucht. Die Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, wirddaher nicht empfohlen. Wechselwirkungen mit Ciclosporin oder Tacrolimus siehe Abschnitt 4.5.

Die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von

CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Symkeviund Ivacaftor führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktorennicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Anpassung der Symkevi- und Ivacaftor-Dosis ist erforderlich, wenn die Kombination gleichzeitigmit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5 und Tabelle 2 in

Abschnitt 4.2).

Katarakte

Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor enthaltenden

Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das

Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von

Kortikosteroiden und eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die

Behandlung zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen,die eine Therapie mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginnsowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.3).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor

Tezacaftor und Ivacaftor sind Substrate von CYP3A (Ivacaftor ist ein sensitives Substrat von CYP3A).

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann unter Umständen zu einer reduzierten

Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Symkevi und Ivacaftor führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam eszu einer deutlichen Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor [Fläche unter der Kurve (AUC)] um89 %. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor bei gleichzeitiger

Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren deutlich herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige

Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wird daher nicht empfohlen.

Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin,

Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die

Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (gemessen anhand der AUC) um das 4-Fache und erhöhte die AUCvon Ivacaftor um das 15,6-Fache. Die Symkevi-Dosis sollte angepasst werden, wenn es gleichzeitigmit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol,

Telithromycin und Clarithromycin.

Physiologiebasierte pharmakokinetische Modelle deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige

Anwendung mit Fluconazol, einem mäßigen CYP3-Inhibitor, die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor(AUC) um das etwa 2-Fache erhöhen könnte. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhtedie Ivacaftor-AUC um das 3-Fache. Die Dosis von Symkevi und Ivacaftor ist anzupassen, wenn die

Kombination gleichzeitig mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in

Abschnitt 4.2).

Beispiele für mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind Fluconazol, Erythromycin und Verapamil.

Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltstoffe enthält, die mäßigstarke CYP3A-Inhibitoren sind, kann die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und Tezacaftor erhöhen;daher ist während der Behandlung auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, zu verzichten(siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungspotenzial von Tezacaftor/Ivacaftor mit Transportern

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tezacaftor ein Substrat für den Aufnahme-Transporter OATP1B1(Organo-Anion-Transporter B1) und die Efflux-Transporter P -Glykoprotein (P-gp) und Breast

Cancer Resistance Protein (BCRP) ist. Tezacaftor ist kein Substrat von OATP1B3. Es ist aufgrund derhohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung vonintaktem Tezacaftor mit keiner erheblichen Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit von Tezacaftordurch gleichzeitig angewendete Inhibitoren von OATP1B1, P-gp oder BCRP zu rechnen. Die

Bioverfügbarkeit von M2-TEZ (einem Tezacaftor-Metaboliten) kann jedoch durch P-gp-Inhibitorenerhöht werden. Bei der Anwendung von P-gp-Inhibitoren zusammen mit Symkevi ist daher Vorsichtgeboten.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ivacaftor kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder P-pg ist.

Ivacaftor und seine Metaboliten sind in vitro-Substrate von BCRP. Aufgrund der hohen intrinsischen

Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Ivacaftor istnicht damit zu rechnen, dass die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren die Bioverfügbarkeitvon Ivacaftor und M1-IVA verändert, während mögliche Veränderungen der Bioverfügbarkeit von

M6-IVA voraussichtlich nicht klinisch relevant sind.

Ciprofloxacin

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von

Ivacaftor oder Tezacaftor. Eine Dosisanpassung von Symkevi bei gleichzeitiger Anwendung mit

Ciprofloxacin ist daher nicht erforderlich.

Arzneimittel, die von Tezacaftor und Ivacaftor beeinflusst werden

Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und

Symkevi in Kombination mit Ivacaftor eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio)empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit kommen kann,sind Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.

CYP3A, Digoxin und andere P-gp-Substrate

CYP3A-Substrate

Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral angewendetem) Midazolam, einem sensitiven

CYP3A-Substrat, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Midazolam nicht. Eine Dosisanpassung von

CYP3A-Substraten bei gleichzeitiger Anwendung mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor ist nichterforderlich.

Digoxin und andere P-gp-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, erhöhte die

Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch

Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Symkevi in Kombination mit Ivacaftor kann diesystemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen,wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre Nebenwirkungen verstärkt oder länger anhaltendauftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Substraten von P-gp miteiner geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus,ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.

Hormonelle Kontrazeptiva

Symkevi in Kombination mit Ivacaftor wurde zusammen mit einem oralen

Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die

Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass Symkevi und Ivacaftordie Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva verändern.

OATP1B1-Substrate

Symkevi in Kombination mit Ivacaftor wurde zusammen mit Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat,untersucht und hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin(1,24-fach erhöhte Bioverfügbarkeit, basierend auf der AUC). Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Symkevi ist keine Dosisanpassung von OATP1B1-Substraten erforderlich.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Bisher liegen keine, oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Tezacaftor oder Ivacaftor bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus

Vorsichtsgründen ist es vorzuziehen, eine Anwendung von Symkevi während der Schwangerschaft zuvermeiden.

Einige Daten zeigen, dass Tezacaftor und Ivacaftor in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für

Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die

Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der

Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Tezacaftor auf die Fertilität beim Menschen vor. In

Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag hatte Tezacaftor keinen Einfluss auf die Fertilität und

Fortpflanzungsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten.

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen vor. Ivacaftorhatte eine Wirkung auf die Fertilität bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Symkevi in Kombination mit Ivacaftor hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei Patienten unterder Behandlung mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und unter Ivacaftor-Monotherapie vor(siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange kein Fahrzeug zuführen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten ab 12 Jahren, die Symkevi in Kombination mit

Ivacaftor in den klinischen Phase-3-Studien erhielten, waren Kopfschmerz (14 % versus 11 % unter

Placebo) und Nasopharyngitis (12 % versus 10 % unter Placebo).

Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen, die unter Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und unter

Ivacaftor-Monotherapie in klinischen Studien beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach

MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000),nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Nebenwirkungen

Systemorganklassen gemäß Nebenwirkungen Häufigkeit

MedDRA

Infektion der oberen Atemwege, Sehr häufig

Infektionen und parasitäre Nasopharyngitis*

Erkrankungen Rhinitis Häufig

Psychiatrische Erkrankungen Depressionen Nicht bekannt

Erkrankungen des Kopfschmerzen*, Schwindel* Sehr häufig

Nervensystems

Ohrenschmerzen, Beschwerden Häufigim Ohr, Tinnitus,

Erkrankungen des Ohrs und Trommelfellhyperämie,des Labyrinths Gleichgewichtsstörungen(vestibuläre Störungen)

Verstopfte Ohren Gelegentlich

Tabelle 4: Nebenwirkungen

Systemorganklassen gemäß Nebenwirkungen Häufigkeit

MedDRA

Erkrankungen der Atemwege, Oropharyngeale Schmerzen, Sehr häufigdes Brustraums und Verstopfte Nase

Mediastinums Verstopfte Nasennebenhöhlen*, Häufig

Rachenrötung

Erkrankungen des Bauchschmerzen, Diarrhoe Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Übelkeit* Häufig

Leber- und Transaminasenanstiege Sehr häufig

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und Hautausschlag Sehr häufigdes Unterhautgewebes

Raumforderungen in der Brust Häufig

Erkrankungen der Entzündung der Brustdrüse, Gelegentlich

Geschlechtsorgane und der Gynäkomastie, Affektion der

Brustdrüse Brustwarzen,

Brustwarzenschmerzen

Untersuchungen Bakterien im Sputum Sehr häufig

*Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit IVA/TEZ in Kombination mit Ivacaftorbeobachtet wurden.

Die Sicherheitsdaten von 1042 Erwachsenen und 130 Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, diemit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor im Rahmen von zwei Rollover-Studien zur

Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (Studie 661-110 bzw. Studie 661-116 Teil A) für bis zu96 Wochen zusätzlich behandelt wurden, stimmten mit den Sicherheitsdaten der placebokontrollierten

Phase-3-Studien überein.

Transaminasenanstiege

Während der placebokontrollierten Phase-3-Studien an Erwachsenen (bis zu 24 Wochen) betrug die

Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit

Symkevi behandelten Patienten 0,2 %, 1,0 % bzw. 3,4 % und bei den mit Placebo behandelten

Patienten 0,4 %, 1,0 % bzw. 3,4 % und war damit zwischen den beiden Gruppen vergleichbar. Ein

Patient (0,2 %) unter Therapie und zwei Patienten (0,4 %) unter Placebo brachen die Behandlungwegen erhöhter Transaminasenwerte dauerhaft ab. Bei keinem der mit Symkevi behandelten Patientenkam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 x ULN zusammen mit einem Anstieg des

Gesamtbilirubins auf > 2 x ULN.

Die Sicherheit von Symkevi in Kombination mit Ivacaftor wurde bei 124 Patienten im Alter zwischen6 bis unter 12 Jahren untersucht. Die Dosis von Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und die Dosisvon Ivacaftor 150 mg wurden nicht in klinischen Studien an Kindern im Alter von 6 Jahren bis unter12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 bis < 40 kg untersucht.

Das Sicherheitsprofil stimmt im Allgemeinen bei Kindern und Jugendlichen überein und deckt sichauch mit dem von erwachsenen Patienten.

Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei Patienten im Alter von 6 Jahrenbis unter 12 Jahren (Studie 661-113 Teil B, n=70) lag die Häufigkeit von maximalen

Transaminasenwerten (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 1,4 % 4,3 bzw. 10,0 %. Beikeinem der mit Symkevi behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg >3 x ULN in

Zusammenhang mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubins >2 x ULN oder zum Absetzen der Symkevi-

Behandlung aufgrund von Transaminasenanstiegen. Ein Patient unterbrach die Behandlung aufgrundvon Transaminasenanstiegen und nahm die Symkevi-Behandlung anschließend erfolgreich wieder auf(siehe Abschnitt 4.4 zur Behandlung erhöhter Transaminasen).

Das Sicherheitsprofil von Symkevi in Kombination mit Ivacaftor, einschließlich respiratorische

Ereignisse (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) war im Allgemeinen in allen

Subgruppen von Patienten ähnlich; dies gilt auch für die Auswertung nach Alter, Geschlecht und dem

Baseline-FEV1 in Prozent des Sollwerts (ppFEV1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es sind keine Risiken in Zusammenhang mit einer Überdosierung von Symkevi bekannt und bei einer

Überdosierung steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierungbesteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich Überwachung der Vitalparameterund Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX31

Tezacaftor ist ein selektiver CFTR-Korrektor, der an die erste membrandurchspannende Domäne(MSD-1, membrane spanning domain) des CFTR-Proteins bindet. Tezacaftor verbessert die zelluläre

Verarbeitung und den Transport von normalem CFTR-Protein sowie diversen mutierten CFTR-

Formen (einschließlich F508del-CFTR) und erhöht dadurch die Menge von CFTR-Protein an der

Zelloberfläche, was zu einem verstärkten Chlorid-Transport in vitro führt.

Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder

Gating-Aktivität) auf der Zelloberfläche erhöht und somit den Chloridionentransport verstärkt. Damit

Ivacaftor seine Wirkung entfalten kann, muss auf der Zelloberfläche CFTR-Protein vorhanden sein.

Ivacaftor kann die Funktion des von Tezacaftor an die Zelloberfläche beförderten CFTR-Proteinsverbessern und somit zu einer weiteren Erhöhung des Chloridionentransports im Vergleich zu einemder beiden Wirkstoffe allein beitragen. Die Kombination wirkt gezielt auf das abnormale CFTR-

Protein, indem sie die Menge von CFTR-Protein auf der Zelloberfläche erhöht, dessen Funktionverbessert und somit in humanen Bronchialepithelzellen (HBE) von CF-Patienten, die homozygot fürdie F508del-Mutation sind, die Höhe der Flüssigkeitsschicht auf der Oberfläche der Luftwegevergrößert und die Zilienschlagfrequenz in vitro erhöht. Die genauen Mechanismen, durch die

Tezacaftor die zelluläre Verarbeitung und den Transport von F508del-CFTR verbessert und Ivacaftor

F508del -CFTR-erhöht, sind nicht bekannt.

Wirkungen auf die Schweißchloridkonzentration

In Studie 661-106 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der

Behandlungsunterschied zwischen Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und Placebo gegenüber

Baseline bis Woche 24 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der

Schweißchloridkonzentration -10,1 mmol/l (95 % KI: -11,4; -8,8; nominal p<0,0001*).

In Studie 661-108 (Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine zweite Mutationaufweisen, die mit einer CFTR-Restaktivität verbunden ist) betrug der Behandlungsunterschiedzwischen Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und Placebo gegenüber Baseline bis Woche 8 in

Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der

Schweißchloridkonzentration -9,5 mmol/l (95 % KI: -11,7; -7,3; nominal p<0,0001*) und zwischen

Ivacaftor und Placebo -4,5 mmol/l (95 % KI: -6,7; -2,3; nominal p<0,0001*).

In Studie 661-115 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot oder heterozygot fürdie F508del-Mutation und eine zweite Mutation mit CFTR-Restaktivität waren) betrug die mittlereabsolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert in

Woche 8: -12,3 mmol/l (95 %-KI: -15,3, -9,3; nominal p <0,0001). In Subgruppenanalysen betrug diemittlere absolute Veränderung bei Patienten mit dem F/F-Genotyp -12,9 mmol/l (95 %-KI: -16,0, -9,9)und bei Patienten mit dem F/RF-Genotyp betrug die mittlere absolute Veränderung -10,9 mmol/l(95 %-KI: -20,8, -0,9).

*Nominaler p-Wert auf Basis des hierarchischen Testverfahrens.

In Studie 661-116 Teil A wurden Patienten (ab 6 Jahren) von Studie 661-113 Teil B und von Studie661-115 übernommen. Die in Studie 661 113 Teil B und in Studie 661-115 beobachteten

Veränderungen der Schweißchloridkonzentration über die 96-wöchige Behandlung mit Symkevi in

Kombination mit Ivacaftor blieben erhalten. In Woche 96 betrug der LS-Mittelwert der absoluten

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der Vorgängerstudie für die Schweißchloridkonzentrationbei den Patienten in Studie 661-113 Teil B -16,2 mmol/l (95 %-KI: -21,9; -10,5) und für die Patientenin Studie 661-115 -13,8 mmol/l (95 %-KI: -17,7; -9,9).

EKG-Auswertung

Weder Tezacaftor noch Ivacaftor führen bei gesunden Probanden bei Anwendung von Dosen, die das3-Fache der therapeutischen Dosis betragen, zu einer Verlängerung des QTcF-Intervalls.

Die Wirksamkeit von Symkevi in Kombination mit Ivacaftor 150 mg Tabletten bei erwachsenen undjugendlichen CF-Patienten wurde in zwei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien(Studie 661-106 und Studie 661-108) und in einer offenen Verlängerungsstudie der Phase 3(Studie 661-110) nachgewiesen.

Studie 661-106 war eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische

Studie. Insgesamt 504 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,3 Jahre), die homozygot für die

F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, wurden auf die Behandlung randomisiert (im

Verhältnis 1:1: 248 auf Symkevi in Kombination mit Ivacaftor, 256 auf Placebo). Die Patienten hattenbeim Screening ein forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts(ppFEV1) zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 60,0 % (Bereich: 27,8 %bis 96,2 %).

Studie 661-108 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit2 Behandlungsperioden mit einer Dauer von je 8 Wochen und 3 Behandlungsregimen. Insgesamt244 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 34,8 Jahre), die heterozygot für die F508del-Mutation im

CFTR-Gen waren und eine zweite Mutation aufwiesen, die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiertwar, wurden auf verschiedene Behandlungssequenzen randomisiert und erhielten die entsprechenden

Behandlungen, die Symkevi in Kombination mit Ivacaftor, Ivacaftor-Monotherapie und Placeboeinschlossen. Die Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlereppFEV1-Ausgangswert betrug 62,3 % (Bereich: 34,6 % bis 93,5 %).

Die Patienten in Studie 661-106 und 661-108 setzten ihre Standard-CF-Therapien (z. B.

Bronchodilatatoren, inhalierte Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Natriumchloridlösung)während der Studien fort und kamen für eine Verlängerung durch Teilnahme an einer 96-wöchigenoffenen Verlängerungsstudie (Studie 661-110) in Frage. Die Patienten wiesen einen bestätigten

Genotyp einer im Prüfplan festgelegten CFTR-Mutation auf und hatten eine bestätigte CF-Diagnose.

Patienten mit anamnestisch bekannter Kolonisation mit Mikroorganismen, die mit einer rascheren

Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie z. B. Burkholderia cenocepacia, Burkholderiadolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening zwei oder mehr abnormale

Leberfunktionstests aufwiesen (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥ 2 x ULNoder AST oder ALT ≥ 5 x ULN), waren von beiden Studien ausgeschlossen.

Studie 661-106

In Studie 661-106 führte die Behandlung mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor zu einerstatistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (siehe Tabelle 5). Der Behandlungsunterschiedzwischen Symkevi (in Kombination mit Ivacaftor) und Placebo beim primären Endpunkt der mittlerenabsoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24 betrug 4,0 Prozentpunkte (95 % KI:3,1; 4,8; p<0,0001). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 wurde bei der ersten Messung an Tag 15festgestellt und hielt über den gesamten 24-wöchigen Behandlungszeitraum an. Verbesserungen desppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Baseline-ppFEV1, Kolonisation mit Pseudomonas,gleichzeitiger Anwendung von CF-Standardbehandlungen und geographischer Region beobachtet.

Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 5 zuentnehmen.

Tabelle 5: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges

Analyseset (Studie 661-106)

Symkevi in

Placebo Kombination mit

Analyse Statistik N=256 Ivacaftor

N=248

Primäre WirksamkeitsanalyseppFEV1

Wert bei Baseline n/N 256/256 247/248

Mittelwert (SD) 60,4 (15,7) 59,6 (14,7)n/N 256/256 245/248

Veränderung innerhalb -0,6 (-1,3; 0,0) 3,4 (2,7; 4,0)der Gruppe

Durchschnittliche LS-Mittelwert (95 % KI)absolute Veränderung Behandlungsunterschied 4,0 (3,1; 4,8)von Baseline bis LS-Mittelwert (95 % KI)einschließlich p-Wert p<0,0001*

Woche 24(Prozentpunkte)**

Wichtigste sekundäre WirksamkeitsanalysenppFEV1

Wert bei Baseline n/N 256/256 247/248

Mittelwert (SD) 60,4 (15,7) 59,6 (14,7)

Tabelle 5: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges

Analyseset (Studie 661-106)

Symkevi in

Placebo Kombination mit

Analyse Statistik N=256 Ivacaftor

N=248n/N 256/256 245/248

Veränderung innerhalb -0,5 (-1,7; 0,6) 6,3 (5,1; 7,4)der Gruppe

LS-Mittelwert (95 % KI)

Relative Veränderung Behandlungsunterschied 6,8 (5,3; 8,3)von Baseline bis LS-Mittelwert (95% KI)einschließlich p-Wert p<0,0001*

Woche 24 (%)**

Lungen- Anzahl der Patienten 88/256 62/248exazerbationen mit Ereignissen (n)/N

Anzahl der Ereignisse 122 (0,99) 78 (0,64)(geschätzte Ereignisrate

Anzahl der pro Jahr†)

Lungenexazerbationen Rate Ratio (RR) (95% 0,65 (0,48; 0,88)von Baseline bis KI)einschließlich p-Wert p=0,0054*

Woche 24

BMI

Wert bei Baseline n/N 256/256 248/248

Mittelwert (SD) 21,12 (2,88) 20,96 (2,95)n/N 245/256 237/248

Veränderung innerhalb 0,12 (0,03; 0,22) 0,18 (0,08; 0,28)der Gruppe

LS-Mittelwert (95 % KI)

Absolute Veränderung Behandlungsunterschied 0,06 (-0,08; 0,19)von Baseline bis LS-Mittelwert (95% KI)

Woche 24 (kg/m2)** p-Wert p=0,4127#

Score derrespiratorischen

Domäne des CFQ-R n/N 256/256 248/248

Wert bei Baseline Mittelwert (SD) 69,9 (16,6) 70,1 (16,8)n/N 256/256 246/248

Veränderung innerhalb -0,1 (-1,6; 1,4) 5,0 (3,5; 6,5)der Gruppe

LS-Mittelwert (95 % KI)

Absolute Veränderung Behandlungsunterschied 5,1 (3,2; 7,0)von Baseline bis LS-Mittelwert (95 % KI)einschließlich p-Wert Nominal p<0,0001±

Woche 24 (Punkte)**

Tabelle 5: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges

Analyseset (Studie 661-106)

Symkevi in

Placebo Kombination mit

Analyse Statistik N=256 Ivacaftor

N=248ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts, SD:

Standardabweichung; KI: Konfidenzintervall; LS-Mittelwert: least squares mean; BMI:

Körpermassenindex; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogenzu zystischer Fibrose.

**“Mixed Model for Repeated Measures“ mit Behandlung, Besuch, Interaktion zwischen

Behandlung und Besuch, Geschlecht, Altersgruppe (<18 Jahre, ≥ 18 Jahre) beim Screening,

Wert bei Baseline und Interaktion zwischen Wert bei Baseline und Besuch als fixen Effekten.

*Zeigt statistische Signifikanz an, die im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde.†Geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr.#p-Wert nicht statistisch signifikant.±Nominaler p-Wert auf Basis des hierarchischen Testverfahrens.

Symkevi in Kombination mit Ivacaftor war mit einer niedrigeren jährlichen Ereignisrate von schweren

Lungenexazerbationen mit Bedarf für einen Krankenhausaufenthalt oder eine intravenöse

Antibiotika-Therapie (0,29) assoziiert als Placebo (0,54). Das Rate Ratio gegenüber Placebo betrug0,53 (95 % KI: 0,34; 0,82; nominal p=0,0042). Lungenexazerbationen, die eine intravenöse

Antibiotikatherapie erforderten, traten in der Behandlungsgruppe seltener auf als in der Placebo-

Gruppe (RR: 0,53 [95 % KI: 0,34; 0,82]; nominal p=0,0042). Lungenexazerbationen, die einen

Krankenhausaufenthalt erforderten, waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar (RR: 0,78[95 % KI: 0,44; 1,36]; p=0,3801).

Der BMI nahm in beiden Behandlungsgruppen zu (Symkevi in Kombination mit Ivacaftor:0,18 kg/m2, Placebo: 0,12 kg/m2). Der Behandlungsunterschied von 0,06 kg/m² für die mittlere

Veränderung des BMI von Baseline bis Woche 24 (95 % KI: -0,08; 0,19) war nicht statistischsignifikant (p=0,4127).

Beim Score der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (ein Maß für die respiratorischen

Symptome, die für CF-Patienten relevant sind, wie z. B. Husten, Sputumbildung und Schwierigkeitenbeim Atmen) betrug der prozentuale Anteil von Patienten mit einem Anstieg von mindestens4 Punkten gegenüber Baseline (minimaler klinisch bedeutsamer Unterschied) 51,1 % für Symkevi und35,7 % für Placebo zu Woche 24.

Studie 661-108

Bei den 244 Patienten, die in Studie 661-108 aufgenommen wurden, waren die folgenden indizierten,mit einer CFTR-Restaktivität assoziierten Mutationen vertreten: P67L, R117C, L206W, R352Q,

A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und3849+10kbC→T

In Studie 661-108 führte die Behandlung mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor zu einerstatistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (siehe Tabelle 6). Der Behandlungsunterschiedzwischen den mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und den mit Placebo behandelten Patientenbeim primären Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline(Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 6,8 Prozentpunkte (95 % KI:5,7; 7,8; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Ivacaftor-Monotherapie und mit

Placebo behandelten Patienten betrug 4,7 Prozentpunkte (95 % KI: 3,7; 5,8; p<0,0001) bzw.2,1 Prozentpunkte (95 % KI: 1,2; 2,9) zwischen den mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor undden mit Ivacaftor allein behandelten Patienten. Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 wurde bei derersten Messung an Tag 15 beobachtet und hielt über den gesamten 8-wöchigen Behandlungszeitrauman. Die Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schweregrad der Erkrankung,

Geschlecht, Mutationsklasse, Kolonisation mit Pseudomonas, gleichzeitiger Anwendung von CF-

Standardbehandlungen und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primärenund wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 6 zu entnehmen.

Tabelle 6: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges

Analyseset (Studie 661-108)

Analyse Statistik Symkevi in

Placebo Ivacaftor Kombination

N=161 N=156 mit Ivacaftor

N=161ppFEV1

Wert bei n/N 161/161 156/156 161/161

Baseline Mittelwert (SD) 62,2 (14,3) 62,1 (14,6) 62,1 (14,7)n/N 160/161 156/156 159/161

Veränderung innerhalb der -0,3 (-1,2; 4,4 (3,5; 5,3) 6,5 (5,6; 7,3)

Gruppe 0,6)

LS-Mittelwert (95 % KI)

Behandlungsunterschied N. a. 4,7 (3,7; 5,8) 6,8 (5,7; 7,8)

Absolute versus Placebo

Veränderung LS-Mittelwert (95 % KI)von Baseline bis p-Wert N. a. p<0,0001* p<0,0001*zum Behandlungsunterschied N. a. N. a. 2,1 (1,2; 2,9)

Durchschnitt versus IVAvon Woche 4 LS-Mittelwert (95% KI)und Woche 8(Prozentpunkte)

**

Score derrespiratorischen

Domäne des

CFQ-R

Wert bei n/N 161/161 156/156 161/161

Baseline Mittelwert (SD) 68,7 (18,3) 67,9 (16,9) 68,2 (17,5)n/N 160/161 156/156 161/161

Veränderung innerhalb der -1,0 (-2,9; 8,7 (6,8; 10,1 (8,2;

Gruppe 1,0) 10,7) 12,1)

LS-Mittelwert 95 % KI)

Absolute Behandlungsunterschied N. a. 9,7 (7,2; 11,1 (8,7;

Veränderung versus Placebo 12,2) 13,6)von Baseline bis LS-Mittelwert (95 % KI)zum p-Wert N. a. p<0,0001* p<0,0001*

Durchschnitt Behandlungsunterschied N. a. N. a. 1,4 (-1,0; 3,9)von Woche 4 versus IVAund Woche 8 LS-Mittelwert (95 % KI)(Prozentpunkte)

**ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SD:

Standardabweichung; LS-Mittelwert: least squares mean; KI: Konfidenzintervall; N. a.: nichtanwendbar; IVA: Ivacaftor; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter

Fragebogen zu zystischer Fibrose.

** Lineares Mixed Effects Model mit Behandlung, Zeitraum und Baseline-ppFEV1 bei

Studienbeginn als fixe Effekte und Studienteilnehmer als zufälliger Effekt.

*Zeigt statistische Signifikanz an, die im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde.

Subgruppenanalyse von Patienten mit stark eingeschränkter Lungenfunktion (ppFEV1 < 40)

Studie 661-106 und Studie 661-108 schlossen insgesamt 39 Patienten ein, die mit Symkevi in

Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden und ein ppFEV1 < 40 aufwiesen. In Studie 661-106hatten 23 mit Symkevi behandelte Patienten und 24 mit Placebo behandelte Patienten ein ppFEV1 < 40bei Baseline. Der mittlere Behandlungsunterschied zwischen den mit Symkevi und den mit Placebobehandelten Patienten in Bezug auf die absolute Veränderung des ppFEV1 bis einschließlich

Woche 24 betrug in dieser Subgruppe 3,5 Prozentpunkte (95 % KI: 1,0; 6,1). In Studie 661-108 hatten16 mit Symkevi behandelte Patienten bei Baseline ein ppFEV1 < 40 sowie 13 mit Ivacaftor behandelte

Patienten und 15 mit Placebo behandelte Patienten. Der mittlere Behandlungsunterschied zwischenden mit Symkevi und den mit Placebo behandelten Patienten in Bezug auf die absolute Veränderungdes ppFEV1 bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 4,4 Prozentpunkte (95 % KI: 1,1;7,8). Der mittlere Behandlungsunterschied zwischen den mit Ivacaftor und den mit Placebobehandelten Patienten betrug 4,4 Prozentpunkte (95 % KI: 0,9; 7,9).

Studie 661-110

Studie 661-110 war eine unverblindete, multizentrische Rollover-Studie der Phase 3 zur Bewertungder Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftoran Patienten ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot oder heterozygot für die F508del-

CFTR-Mutation sind. Studie 661-110 bestand aus 3 Teilen, Teil A mit einem Behandlungszeitraumvon etwa 96 Wochen, Teil B mit einem Behandlungszeitraum von etwa 96 Wochen und Teil C miteinem Behandlungszeitraum von etwa 192 Wochen. Die Patienten wurden von 8 verschiedenen

Hauptstudien mit unterschiedlichen Hintergrundtherapien und unterschiedlich langen

Behandlungszeiträumen in die Studie übernommen. Die Wirksamkeit war eine sekundäre Zielsetzungder Studie 661-110 und bei den Wirksamkeitsendpunkten wurde keine Adjustierung für multiples

Testen vorgenommen.

In Teil A zeigten Patienten, die in Studie 661-106 und in Studie 661-108 Placebo erhalten hatten,

Verbesserungen des ppFEV1, wenn sie in Studie 661-110 mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftorbehandelt wurden [Studie 661-106: Veränderung innerhalb der Gruppe = 2,1 (95 % KI: 0,8; 3,3)

Prozentpunkte; Studie 661-108: Veränderung innerhalb der Gruppe = 4,1 (95% KI: 2,2; 6,0)

Prozentpunkte]. Patienten, die Symkevi in Kombination mit Ivacaftor in den Hauptstudien erhieltenund die Behandlung fortsetzten, zeigten eine leichte Abschwächung des ppFEV1 in der

Verlängerungsstudie. Allerdings blieb die Veränderung der Behandlungswirkung über insgesamt120 Wochen (Studie 661-106) bzw. über 104 Wochen (Studie 661-108) weiterhin positiv, d. h. eszeigte sich eine Besserung gegenüber dem Ausgangswert. Ähnliche Trends wurden für den Score derrespiratorischen Domäne des CFQ-R, die pulmonale Exazerbationsrate und den BMI beobachtet.

In Teil B sind die beobachteten Ergebnisse im Allgemeinen ähnlich. In Teil C wurden nur

Sicherheitsbewertungen durchgeführt.

Jugendliche ab 12 Jahren

Jugendliche wurden zusammen mit Erwachsenen in die klinischen Studien eingeschlossen.

Jugendliche CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren(Studie 661-106)

In Studie 661-106 betrug die mittlere absolute Veränderung (SE) des ppFEV1 gegenüber Baseline3,5 (0,6) Prozentpunkte in der Behandlungsgruppe mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und -0,4(0,6) Prozentpunkte in der Placebo-Gruppe. Patienten, die in Studie 661-106 Symkevi in Kombinationmit Ivacaftor erhielten und diese Behandlung fortsetzten, zeigten über 96 Wochen in Studie 661-110hinweg anhaltende Besserungen des ppFEV1 [Veränderung innerhalb der Gruppe = 1,5 (1,6)

Prozentpunkte]. Patienten, die zuvor das Placebo erhalten hatten und in Studie 661-110 Symkevi in

Kombination mit Ivacaftor erhielten, zeigten eine Zunahme von 0,9 (1,7) Prozentpunkten.

In Studie 661-106 betrug die mittlere absolute Veränderung (SE) des z-Werts des BMI gegenüber

Baseline -0,01 (0,05) kg/m2 in der Behandlungsgruppe mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und0,00 (0,05) kg/m2 in der Placebo-Gruppe. In Studie 661-110 blieb die Veränderung des z-Werts des

BMI in der Behandlungsgruppe mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor erhalten und die zuvor mit

Placebo behandelten Patienten zeigten einen Anstieg von 0,12 (0,07) kg/m2.

Jugendliche CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation und eine zweite Mutation waren,die mit einer CFTR-Restaktivität einhergeht (Studie 661-108)

In Studie 661-108 betrug die mittlere absolute Veränderung (SE) des ppFEV1 gegenüber Baseline11,7 (1,2) Prozentpunkte in der Behandlungsgruppe mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor, 7,6(1,2) Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und -0,4 (1,2) Prozentpunkte in der Placebo-Gruppe.

Patienten, die Symkevi in Kombination mit Ivacaftor in Studie 661-108 erhielten und diese

Behandlung fortsetzten, zeigten über 96 Wochen hinweg in Studie 661-110 anhaltende Besserungendes ppFEV1 [Veränderung innerhalb der Gruppe = 16,9 (4,0) Prozentpunkte]. Patienten, die zuvor mit

Ivacaftor oder Placebo behandelt wurden und in Studie 661-110 Symkevi in Kombination mit

Ivacaftor erhielten, zeigten eine Zunahme von 4,1 (4,5) Prozentpunkten bzw. 6,0 (3,5)

Prozentpunkten.

In Studie 661-108 betrug die mittlere absolute Veränderung (SE) des z-Werts des BMI gegenüber

Baseline 0,24 (0,07) kg/m2 in der Behandlungsgruppe mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor,0,20 (0,07) kg/m2 in der Behandlungsgruppe mit Ivacaftor und 0,04 (0,07) kg/m2 in der Placebo-

Gruppe. In Studie 661-110 blieb die Veränderung des z-Werts des BMI in der Behandlungsgruppe mit

Symkevi in Kombination mit Ivacaftor erhalten 0,29 (0,22) kg/m2, in der Ivacaftor-Gruppe0,23 (0,27) kg/m2 und in der Placebo-Gruppe 0,23 (0,19) kg/m2).

Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren

Studie 661-115

Studie 661-115 war eine 8-wöchige, doppelblinde Phase-3-Studie an 67 Patienten im Alter von 6 bisunter 12 Jahren (mittleres Alter 8,6 Jahre), die im Verhältnis 4:1 entweder auf Symkevi oder eine

Verblindungsgruppe randomisiert wurden. Die Symkevi-Gruppe umfasste Patienten, die homozygotfür die F508del-Mutation (F/F) (n=42) waren oder heterozygot für die F508del-Mutation und einezweite Mutation, die mit einer CFTR-Restaktivität verbunden war (F/RF) (n=12). Die

Verblindungsgruppen waren Placebo beim homozygoten F/F-Genotyp (n=10) oder Ivacaftor beimheterozygoten F/RF-Genotyp (n=3). 54 Patienten erhielten entweder Tezacaftor 50 mg/

Ivacaftor 75 mg und Ivacaftor 75 mg (Patienten mit einem Körpergewicht < 40 kg zu Studienbeginn)oder Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg (Patienten mit einem

Körpergewicht ≥ 40 kg zu Studienbeginn), im Abstand von 12 Stunden. Die mit Tezacaftor/Ivacaftorbehandelten Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 ≥ 70 % [mittlerer ppFEV1-

Ausgangswert 86,5 % (Bereich: 57,9; 124,1 %)], einen LCI2.5-Ausgangswert von 9,56 (Bereich: 6,95;15,52) und ein Körpergewicht ≥ 15 kg. Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktionwaren von der Studie ausgeschlossen. Eine eingeschränkte Leberfunktion war definiert als das

Vorliegen von mindestens zwei der folgenden Werte: AST, ALT, GGT, ALP ≥ 3 x ULN;

Gesamtbilirubin ≥ 2 x ULN oder ALT oder AST ≥ 5 x ULN. Eine eingeschränkte Nierenfunktionwar definiert als GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2, berechnet anhand der Counahan-Barratt-Formel.

In Studie 661-115 führte die Behandlung mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor zu einerstatistisch signifikanten Abnahme des LCI2.5 -Ausgangswerts innerhalb der Gruppe bis einschließlich

Woche 8. Die Abnahme des LCI2.5 -Werts wurde in Woche 2 beobachtet und hielt bis einschließlich

Woche 8 an. Siehe Tabelle 7 für eine Zusammenfassung der primären und sekundären Endpunkte.

Wachstumsparameter, die exploratorische Endpunkte waren, blieben über 8 Wochen Behandlung mit

Symkevi stabil.

Tabelle 7: Wirkung von Symkevi auf Wirksamkeitsparameter (Studie 661-115)

Parameter Mittlerer (SD) Absolute Veränderung bis

Ausgangswert einschließlich Woche 8*

N=54 Mittelwert (95 %-KI)

N=54

Primärer Endpunkt

LCI2.5 9,56 (2,06) -0,51 (-0,74; -0,29)p<0,0001

Sekundäre und andere wichtige Endpunkte

CFQ-R-Scores der respiratorischen Domäne 84,6 (11,4) 2,3 (-0,1; 4,6)(Punkte)ppFEV1 86,5 (12,9) 2,8 (1,0; 4,6)

SD: Standardabweichung; KI: Konfidenzintervall; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised;

FEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde

* Veränderung innerhalb der Gruppe

In Subgruppenanalysen bei Patienten mit dem F/F- und F/RF-Genotyp betrug die mittlere absolute

Veränderung des LCI2.5-Werts innerhalb der Gruppe -0,39 (95 %-KI: -0,67; -0,10) bzw. -0,92 (95 %-

KI: -1,65; -0,20). Die mittlere Veränderung der Scores für die respiratorische Domäne des

Fragebogens CFQ-R innerhalb der Gruppe betrug bei den Patienten mit dem F/F-Genotyp 1,4 Punkte(95 %-KI: -1,9; 4,7) und bei den Patienten mit dem F/RF-Genotyp 5,6 Punkte (95 %-KI: -2,8; 13,9).

Die Dosis von Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg wurde in klinischen Studienbei Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 bis < 40 kg nichtuntersucht.

Studie 661-116 Teil A

Studie 661-116 Teil A war eine 96-wöchige offene, multizentrische Rollover-Studie der Phase 3 zur

Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Symkevi in Kombinationmit Ivacaftor bei Patienten ab 6 Jahren. Die Patienten in Studie 661-116 Teil A wurden von den

Studien 661-113 Teil B (n=64) und 661-115 (n=66) übernommen. Studie 661-113 war eine offene

Studie der Phase 3 zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Symkevi in Kombination mit

Ivacaftor bei Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 12 Jahren. Die geschätzten LS-Mittelwerte dervon Studie 661-115 übernommenen Patienten basierten auf den Werten von Patienten, die in der

Vorgängerstudie in den Behandlungsarm mit Tezacaftor/Ivacaftor randomisiert wurden (n=53). Die

Wirksamkeit war eine sekundäre Zielsetzung für Teil A der Studie.

Die in den Vorgängerstudien beobachteten Veränderungen blieben über den 96-wöchigen

Behandlungszeitraum mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor erhalten:

In Woche 96 betrug der LS-Mittelwert für die absolute Veränderung des Hauptstudien-Ausgangswertsfür LCI2,5 bei den Patienten in Studie 661-115 -0,95 (95 %-KI: -1,38; -0,52).

Der LS-Mittelwert der absoluten Veränderung gegenüber dem Ausgangwert der Vorgängerstudie für

CFQ-R respiratorische Domäne betrug bei den Patienten aus Studie 661-113 Teil B 6,0 Punkte (95 %-

KI: 1,1; 10,8) und bei den Patienten aus Studie 661-115 6,4 Punkte (95 %-KI: 3,5; 9,3).

Der LS-Mittelwert der absoluten Veränderung des BMI z-Scores gegenüber dem Ausgangswert der

Vorgängerstudie bei den Patienten aus Studie 661-113 Teil B betrug -0,07 (SD: 0,61) und bei den

Patienten aus Studie 661-115 0,05 (SD: 0,52).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Symkevi in Kombination mit Ivacaftor eine

Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehrerenpädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und

CF-Patienten vergleichbar. Nach einmal täglicher Anwendung von Tezacaftor und zweimal täglicher

Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit CF erreichen die Plasmakonzentrationen von Tezacaftorinnerhalb von 8 Tagen und die von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Behandlungsbeginneinen Steady-State. Im Steady-State liegt der Kumulationsquotient von Tezacaftor bei etwa 2,3 undder von Ivacaftor bei 3,0. Die Tezacaftor-Exposition (nach Anwendung als Monotherapie oder in

Kombination mit Ivacaftor) steigt mit zunehmenden Dosen von 10 mg bis 300 mg einmal täglich inetwa dosisproportionaler Weise an. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für Tezacaftorund Ivacaftor im Steady-State sind in Tabelle 8 gezeigt.

Tabelle 8: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von Tezacaftor und Ivacaftor im

Steady-State bei Patienten mit CF

Wirkstoff Cmax t½ (h) AUC0-24h oder AUC0-12h(µg/ml) (µg∙h/ml)*

Tezacaftor 100 mg einmal Tezacaftor 6,52 (1,83) 156 (52,7) 82,7 (23,3)täglich/Ivacaftor 150 mg Ivacaftor 1,28 (0,440) 9,3 (1,7) 10,9 (3,89)alle 12 Stunden

*AUC0-24h für Tezacaftor und AUC0-12h für Ivacaftor

Nach Gabe einer Einzeldosis an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme erreichte die Resorptionvon Tezacaftor nach einem medianen Zeitraum von etwa 4 Stunden (Bereich 2 bis 6 Stunden) ihre

Höchstkonzentration (tmax). Die mediane tmax von Ivacaftor nach Nahrungsaufnahme beträgt etwa6 Stunden (Bereich 3 bis 10 Stunden). Die AUC von Tezacaftor veränderte sich nach dem Verzehreiner fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand nicht. Die AUC von Ivacaftor bei

Anwendung in Kombination mit Tezacaftor erhöhte sich um ungefähr das 3-Fache, wenn Ivacaftor zueiner fetthaltigen Mahlzeit eingenommen wurde. Deshalb hat die Einnahme von Symkevi und

Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit zu erfolgen.

Tezacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Ivacaftor wirdzu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures Glycoprotein und

Albumin. Nach oraler Gabe von 100 mg Tezacaftor einmal täglich in Kombination mit 150 mg

Ivacaftor alle 12 Stunden an CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (±SD) fürdas scheinbare Verteilungsvolumen von Tezacaftor 271 (157) l und von Ivacaftor 206 (82,9) l. Weder

Tezacaftor noch Ivacaftor gehen bevorzugt in menschliche Erythrozyten über.

Tezacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro erhobenen Daten zufolge wird

Tezacaftor primär durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von100 mg 14C-Tezacaftor an gesunde männliche Probanden traten M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ alsdie drei im menschlichen Blut vorkommenden Hauptmetaboliten von Tezacaftor auf und trugen zu15 %, 31 % bzw. 33 % der Gesamtradioaktivität bei. Unter Steady-State-Bedingungen ist die

Exposition gegenüber jedem dieser Metaboliten, M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ, um etwa das1,5-Fache höher als gegenüber Tezacaftor. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie Tezacaftor undgilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ ist wesentlich weniger pharmakologisch aktiv als Tezacaftoroder M1-TEZ, und M5-TEZ gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Ein weiterer im Blut auftretender

Metabolit von untergeordneter Bedeutung, M3-TEZ, wird durch direkte Glucuronidation von

Tezacaftor gebildet.

Ivacaftor wird beim Menschen ebenfalls umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen

Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. M1-IVA und

M6-IVA sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1-IVA besitzt ungefährein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und gilt als pharmakologisch aktiv. M6-IVA gilt nicht alspharmakologisch aktiv.

Die Wirkung des heterozygoten CYP3A4*22-Genotyps auf die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und

Ivacaftor entspricht der Wirkung der gleichzeitigen Anwendung eines schwachen CYP3A4-Inhibitors,welche klinisch nicht relevant ist. Eine Dosisanpassung von Tezacaftor und Ivacaftor wird nicht fürerforderlich gehalten. Für Patienten mit dem homozygoten CYP3A4*22-Genotyp liegen keine Datenvor.

Nach oraler Gabe von 100 mg Tezacaftor einmal täglich in Kombination mit Ivacaftor 150 mg alle12 Stunden an CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (±SD) der scheinbaren

Clearance-Werte von Tezacaftor 1,31 (0,41) l/h und der von Ivacaftor 15,7 (6,38) l/h. Nach Gabe von

Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor im Steady-State an CF-Patienten betrug die mittlere (SD)terminale Halbwertszeit von Tezacaftor ungefähr 156 (52,7) Stunden und die von Ivacaftor ungefähr9,3 (1,7) Stunden. Die Mittelwerte (SD) der Eliminationshalbwertszeiten von M1-TEZ, M2-TEZ und

M5-TEZ waren ähnlich wie die der Muttersubstanz. Die Mittelwerte (SD) der

Eliminationshalbwertszeiten von M1-IVA und M6-IVA betrugen 11,3 (2,12) h bzw. 14,4 (6,14) h.

Nach oraler Gabe von 14C-Tezacaftor wurde der größte Teil der Dosis (72 %) in den Fäzes(unverändert oder als M2-TEZ-Metabolit) ausgeschieden und ca. 14 % wurden im Urinwiedergefunden (überwiegend als M2-TEZ-Metabolit); daraus ergab sich eine mittlere

Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu 21 Tage nach Gabe der Dosis. Weniger als 1 % derverabreichten Dosis wurde als unverändertes Tezacaftor im Urin ausgeschieden; dies zeigt, dass dierenale Ausscheidung nicht der Haupteliminationsweg von Tezacaftor beim Menschen ist.

Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein wurde der größte Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach

Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang alsunveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschieden.

Nach wiederholter Gabe von Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mäßigeingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine Zunahme der AUC von

Tezacaftor um ca. 36 % und eine Zunahme der Cmax um 10 % sowie eine Zunahme der AUC von

Ivacaftor um 50 % im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen

Daten. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird für Patienten mit mäßig eingeschränkter

Leberfunktion ein modifiziertes Symkevi-Behandlungsschema empfohlen (siehe Tabelle 3 in

Abschnitt 4.2).

Die Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15)auf die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor wurden nicht untersucht. Die Höhe der

Expositionszunahme bei diesen Patienten ist nicht bekannt, aber es wird mit einer höheren Zunahmegerechnet als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Symkevibei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur dann empfohlen, wenn der

Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt (siehe Tabelle 3 in Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung für notwendigerachtet.

Tezacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurde bei Patienten mit mäßig oder starkeingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder bei Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz nicht untersucht. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Tezacaftor alleinwurde eine minimale Elimination von Tezacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin festgestellt(lediglich 13,7 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, davon 0,79 % alsunveränderte Muttersubstanz).

In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein wurde eine minimale Elimination von

Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin festgestellt (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivitätwurden im Urin wiedergefunden).

In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 665 Patienten, die in klinischen

Studien der Phase 2/3 mit Tezacaftor oder Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden,dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion [N=147; geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)60 bis ≤ 89 ml/min/1,73 m2, geschätzt anhand MDRD-Methode (Modification of Diet in Renal

Disease Study)] und eine mittelstark eingeschränkte Nierenfunktion (N=7; eGFR 30 bis< 60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor hatten. Daherwerden für Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungenempfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienzsollte Symkevi in Kombination mit Ivacaftor mit Vorsicht angewendet werden.

Die pharmakokinetischen Parameter von Tezacaftor und Ivacaftor sind bei männlichen und weiblichen

Patienten vergleichbar.

Die sehr begrenzten pharmakokinetischen Daten lassen auf eine vergleichbare Bioverfügbarkeit von

Tezacaftor bei weißhäutigen (n=652) und nicht weißhäutigen (n=8) Patienten schließen. Laut einerpopulationspharmakokinetischen Analyse hatte die ethnische Abstammung keinen klinisch relevanten

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor bei weißhäutigen (n=379) und nicht weißhäutigen(n=29) Patienten.

In die klinischen Studien mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor wurden keine Patienten über75 Jahre eingeschlossen. Die pharmakokinetischen Parameter von Tezacaftor in Kombination mit

Ivacaftor bei älteren Patienten (im Alter von 65 bis 72 Jahren) sind mit denen jüngerer Erwachsenervergleichbar.

Die pharmakokinetischen Parameter von Tezacaftor und Ivacaftor sind in Tabelle 9 dargestellt. Die

Pharmakokinetik von Tezacaftor/Ivacaftor bei Kindern unter 6 Jahren wurde bisher noch nichtuntersucht.

Tabelle 9: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Tezacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe

Altersgrupp Dosis Tezacaftor Ivacaftor M1-TEZe Mittelwert (SD) Mittelwert (SD) Mittelwert (SD)

AUC0-24h AUC0-12h AUC0-24h(µg∙h/ml) (µg∙h/ml) (µg∙h/ml)6 bis < 12 TEZ 50 mg täglich/ 58,9 (17,5) 7,1 (1,95) 126 (30,0)

Jahre IVA 75 mg alle 12 Std.< 30 kg6 bis < 12 TEZ 100 mg täglich/ 107 (30,1) 11,8 (3,89) 193 (45,8)

Jahre IVA 150 mg alle 12 Std.≥ 30 kg*

Tabelle 9: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Tezacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe

Jugendliche TEZ 100 mg täglich/ 97,1 (35,8) 11,4 (5,5) 146 (35,7)

IVA 150 mg alle 12 Std.

Erwachsene TEZ 100 mg täglich/ 85,9 (28,0) 11,4 (4,14) 126 (34,9)

IVA 150 mg alle 12 Std.

*Die Expositionen im Gewichtsbereich ≥ 30 kg bis < 40 kg sind Vorhersagen, die aus dempopulationspharmakokinetischen Modell abgeleitet wurden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei trächtigen

Ratten wurde eine Plazentagängigkeit von Tezacaftor beobachtet.

Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten, die zwischen dem 7. und 35. postnatalen Tag (PND 7-35)exponiert wurden, zeigten selbst bei niedrigen Dosen eine Mortalität und Moribundität. Die

Ergebnisse waren dosisabhängig und im Allgemeinen schwerwiegender, wenn die Anwendung von

Tezacaftor zu einem frühen Zeitpunkt in der postnatalen Phase begonnen wurde. Bei der höchsten

Dosis, die etwa dem Zweifachen der vorgesehenen Exposition beim Menschen entspricht, wurde bei

Ratten von PND 21 bis 49 keine Toxizität festgestellt. Tezacaftor und sein Metabolit, M1-TEZ, sind

Substrate für P-gp. Geringere P-gp-Aktivitäten im Gehirn von jüngeren Ratten führten zu höheren

Konzentrationen von Tezacaftor und M1-TEZ im Gehirn. Diese Ergebnisse sind für die indiziertepädiatrische Population im Alter von 6 bis 11 Jahren, bei der die P-gp-Aktivität der bei Erwachsenenbeobachteten entspricht, nicht relevant.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Ivacaftor war mit leichten Abnahmen der Samenblasengewichte, einer Abnahme des

Gesamtfertilitätsindex und der Anzahl der Trächtigkeiten bei weiblichen Tieren, die mit behandelten

Männchen gepaart wurden, sowie mit deutlichen Abnahmen der Anzahl der Corpora lutea und der

Implantationsstellen mit anschließendem Rückgang der durchschnittlichen Wurfgröße und derdurchschnittlichen Zahl der lebensfähigen Embryonen pro Wurf bei behandelten Weibchenverbunden. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für die Fertilitätsergebnisse liegt bei einer

Expositionshöhe von etwa dem 5-Fachen der systemischen Exposition von Ivacaftor und seinen

Metaboliten bei Erwachsenen nach Anwendung von Tezacaftor/Ivacaftor in der empfohlenen

Höchstdosis für den Menschen (MRHD, maximum recommended human dose).

In der prä- und postnatalen Studie reduzierte Ivacaftor die Überlebens- und Laktationsindizes undführte zu einer Abnahme der Körpergewichte der Nachkommen. Der NOAEL für Lebensfähigkeit und

Wachstum der Jungtiere liegt bei einer Expositionshöhe von etwa dem 4-Fachen der systemischen

Exposition von Ivacaftor und seinen Metaboliten nach Anwendung von Tezacaftor/Ivacaftor bei

Erwachsenen in der MRHD. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde eine Plazentagängigkeit von

Ivacaftor beobachtet.

Bei juvenilen Ratten, die vom 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt Expositionen von Ivacaftorausgesetzt waren, die dem 0,25-Fachen der MRHD, basierend auf der systemischen Exposition von

Ivacaftor und seinen Metaboliten bei Anwendung von Tezacaftor/Ivacaftor entsprachen, wurden

Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tagder Trächtigkeit mit Ivacaftor behandelt wurden, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahmebis zum 20. Tag nach der Geburt einer Ivacaftor Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten undauch bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden, nicht beobachtet.

Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Tezacaftor/Ivacaftor

Kombinationsstudien zur Toxizität nach wiederholter Gabe an Ratten und Hunden, die einegleichzeitige Anwendung von Tezacaftor und Ivacaftor beinhalteten, um das Potenzial für eineadditive und/oder synergistische Toxizität zu untersuchen, ergaben keine unerwarteten Toxizitätenoder Interaktionen.

Hypromelloseacetatsuccinat

Natriumdodecylsulfat (E487)

Hypromellose 2910 (E464)

Mikrokristalline Cellulose (E460(i))

Croscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat (Ph.Eur) [pflanzlich] (E470b)

Filmüberzug (Symkevi 50 mg/75 mg Filmtabletten)

Hypromellose 2910 (E464)

Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur) (E463)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Filmüberzug (Symkevi 100 mg/150 mg Filmtabletten)

Hypromellose 2910 (E464)

Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur) (E463)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

Symkevi 100 mg/150 mg Filmtabletten4 Jahre

Symkevi 50 mg/75 mg Filmtabletten3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackung, bestehend aus PCTFE (Poly(chlortrifluorethylen)/PVC (Polyvinylchlorid) mitpapierbeschichteter Aluminiumfolienabdeckung.

Packungsgröße: 28 Tabletten (4 Blisterkarten zu jeweils 7 Tabletten).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,

Dublin 9, D09 T665,

Irland

EU/1/18/1306/001

EU/1/18/1306/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Oktober 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. August 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.