SYLVANT 400mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

SYLVANT 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

SYLVANT 400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

SYLVANT 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Siltuximab für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung. Nach Rekonstitution enthält die Lösung 20 mg Siltuximab pro ml.

SYLVANT 400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 400 mg Siltuximab für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung. Nach Rekonstitution enthält die Lösung 20 mg Siltuximab pro ml.

Siltuximab ist ein chimärer (human-murin) monoklonaler Anti-IL6-G1κ-Antikörper (IgG1κ),hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer CHO-Zelllinie (Chinese Hamster Ovary).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver für ein Konzentrat).

Das Produkt ist ein lyophilisiertes weißes Pulver.

SYLVANT ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multizentrischer

Castleman-Krankheit (Multicentric Castleman’s Disease, MCD), die HIV (humanes

Immundefizienz-Virus)-negativ und HHV-8 (humanes Herpesvirus-8)-negativ sind.

Dieses Arzneimittel soll von medizinischem Fachpersonal und unter angemessener medizinischer

Überwachung gegeben werden.

Die empfohlene Dosierung beträgt 11 mg/kg Körpergewicht (KG) Siltuximab und wird als intravenöse

Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde alle 3 Wochen bis zu einem Therapieversagen gegeben.

Therapievoraussetzungen

Hämatologische Parameter sollen während der ersten 12 Monate der Behandlung vor jeder Infusionmit SYLVANT und danach bei jedem dritten Behandlungszyklus bestimmt werden. Falls die in

Tabelle 1 dargestellten Therapievoraussetzungen nicht erfüllt sind, soll der behandelnde Arzt vor der

Gabe der Infusion eine Verzögerung der Behandlung in Erwägung ziehen. Eine Dosisreduktion wirdnicht empfohlen.

Tabelle 1: Therapievoraussetzungen

Gemessener Parameter Voraussetzung für eine Voraussetzungen für eine

Erstbehandlung mit SYLVANT Wiederholungsbehandlung

Absolute 9 9

Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 10 /l ≥ 1,0 x 10 /l

Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l ≥ 50 x 109/l

Hämoglobina < 170 g/l (10,6 mmol/l) < 170 g/l (10,6 mmol/l)a SYLVANT kann den Hämoglobinwert bei MCD-Patienten erhöhen

Im Fall einer schweren Infektion oder einer schweren nicht-hämatologischen Toxizität soll die

Behandlung mit SYLVANT unterbrochen werden und kann nach Abklingen mit derselben Dosierungfortgesetzt werden.

Bei Auftreten einer im Zusammenhang mit der Infusion stehenden schweren Infusionsreaktion,anaphylaktischen oder schweren allergischen Reaktionen oder einem Zytokin-Freisetzungssyndromsoll die Behandlung mit SYLVANT abgebrochen werden. Wenn während der ersten 48 Wochen der

Behandlung mehr als 2 Dosen aufgrund von behandlungsbezogenen Toxizitäten verzögert gegebenwurden, soll ein Behandlungsabbruch in Erwägung gezogen werden.

In den klinischen Studien wurden keine bedeutsamen altersbedingten Unterschiede in der

Pharmakokinetik (PK) oder dem Sicherheitsprofil beobachtet. Eine Dosisanpassung ist nichterforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung

Es wurden keine formalen Studien zur Pharmakokinetik (PK) von Siltuximab bei Patienten mit

Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Siltuximab bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist nichterwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Siltuximab muss als intravenöse Infusion gegeben werden.

Anleitungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollen Handelsname und

Chargenbezeichnung des angewendeten Produkts deutlich protokolliert werden.

Bestehende und auftretende aktive schwerwiegende Infektionen

Vor einer Behandlung mit SYLVANT sollen Infektionen, auch lokale Infektionen, behandelt werden.

Während der klinischen Studien kam es zu schwerwiegenden Infektionen, einschließlich Pneumonieund Sepsis (siehe Abschnitt 4.8).

Hypoglobulinämie wurde in klinischen Studien bei 4 bis 11,3% der Patienten beobachtet.

Ein Abfall der Gesamt-IgG, -IgA oder -IgM Werte unter den Normbereich wurde bei 4 bis 11% der

Patienten in der MCD-Studie (Studie 1) beobachtet.

Bei allen klinischen Studien mit SYLVANT wurden Patienten mit klinisch signifikanten Infektionenausgeschlossen, einschließlich derer mit positivem Nachweis des Hepatitis B-Oberflächenantigens. Eswurden zwei Fälle mit einer reaktivierten Hepatitis B-Infektion berichtet, als SYLVANT gleichzeitigmit hoch dosiertem Dexamethason und Bortezomib, Melphalan und Prednison bei Patienten mitmultiplem Myelom angewendet wurde.

Durch SYLVANT können Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung, einschließlich Fieberund Akute-Phase-Proteine, wie C-reaktives Protein (CRP), maskiert werden. Behandelnde Ärztesollen Patienten daher sorgfältig auf Anzeichen für schwerwiegende Infektionen überwachen.

Innerhalb von 4 Wochen vor und während der Behandlung mit SYLVANT sollen keineabgeschwächten Lebendimpfstoffe angewendet werden, da keine klinischen Untersuchungen zur

Sicherheit vorliegen.

Lipidwerte

Bei mit SYLVANT behandelten Patienten wurden erhöhte Triglyzerid- und Cholesterinwerte(Lipidparameter) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen gemäß den derzeit gültigen

Leitlinien zur Behandlung einer Hyperlipidämie behandelt werden.

Leichte bis mäßige Infusionsreaktionen, die während einer intravenösen Infusion mit SYLVANTauftreten, können durch eine Verlängerung der Infusionsdauer oder ein Unterbrechen der Infusionverbessert werden. Nach einem Abklingen der Reaktion kann die Wiederaufnahme der Infusion miteiner geringeren Infusionsgeschwindigkeit und eine medikamentöse Behandlung mit einem

Antihistaminikum, Paracetamol oder Corticosteroiden in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten,die eine Infusion auch nach diesen Maßnahmen nicht vertragen, soll die Behandlung mit SYLVANTabgebrochen werden. Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B.anaphylaktische Reaktionen) während oder nach der Infusion soll die Behandlung abgebrochenwerden. Die Behandlung von schweren Infusionsreaktionen richtet sich nach den Anzeichen und

Symptomen der Reaktion. Für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion sollen medizinisches

Fachpersonal und entsprechende Arzneimittel verfügbar sein (siehe Abschnitt 4.8).

Malignitäten

Immunmodulierende Arzneimittel können das Risiko für Malignitäten erhöhen. Basierend auf deneingeschränkten Erfahrungen mit Siltuximab, deuten die gegenwärtigen Daten nicht auf ein erhöhtes

Risiko für Malignitäten hin.

Gastrointestinale (GI) Perforation wurde in klinischen Studien mit Siltuximab, allerdings nicht in

Studien zur MCD, berichtet. Siltuximab soll mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die einerhöhtes Risiko für eine GI-Perforation haben könnten. Patienten, die Symptome zeigen, welche miteiner GI-Perforation assoziiert werden können oder mit Verdacht auf eine GI-Perforation, sollenumgehend untersucht werden.

Nach Behandlung mit SYLVANT in klinischen Studien wurde über eine transiente oderintermittierende leichte bis mäßige Erhöhung der Leber-Transaminasewerte oder anderer

Leberfunktionswerte wie Bilirubin berichtet. Mit SYLVANT behandelte Patienten mit bekannter

Leberfunktionsstörung sowie Patienten mit erhöhten Transaminasewerten oder einem erhöhten

Bilirubinspiegel sollen überwacht werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Aus präklinischen Studien ist bekannt, dass Interleukin-6 (IL-6) die Aktivität von Cytochrom P450(CYP450) verringert. Die Bindung von Siltuximab an bioaktives IL-6 kann zu einem erhöhten

CYP450-Stoffwechsel führen, da sich die enzymatische Aktivität von CYP450 normalisiert. Durchdiese Veränderung im CYP450-Stoffwechselweg kann die Behandlung mit Siltuximab beigleichzeitiger Gabe von CYP450-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite möglicherweisedie therapeutische Wirksamkeit und Toxizität dieser Arzneimittel beeinflussen. Es wird daherempfohlen, bei Beginn oder bei Absetzen einer Behandlung mit Siltuximab bei Patienten, diegleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die CYP450-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind,deren Wirkung (z.B. Warfarin) oder die Konzentration des Arzneimittels (z.B. Ciclosporin oder

Theophyllin) zu kontrollieren. Bei Bedarf soll die Dosis von gleichzeitig angewendeten Arzneimittelnentsprechend angepasst werden. Die Wirkung von Siltuximab auf die CYP450-Enzymaktivität kannnach dem Ende der Behandlung noch über mehrere Wochen fortbestehen. Vorsicht ist auch gebotenbei der gleichzeitigen Anwendung von Siltuximab mit Arzneimitteln, die CYP3A4-Substrate sind undbei denen eine verminderte Wirksamkeit unerwünscht ist (z.B. orale Kontrazeptiva).

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungendurchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Bisher gibt es keine Erfahrungen mit der Anwendung von Siltuximab bei Schwangeren. Beitierexperimentellen Studien mit Siltuximab zeigten sich keine nachteiligen Auswirkungen auf

Schwangerschaft oder embryofetale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Siltuximab wird währendeiner Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.

Siltuximab soll während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risikodeutlich überwiegt.

Untersuchungen an Affen haben ergeben, dass Siltuximab, wie auch andere

Immunglobulin-G-Antikörper, die Plazentaschranke passiert. Daher haben Neugeborene von Frauen,die mit Siltuximab behandelt wurden, möglichweise ein erhöhtes Infektionsrisiko. Somit ist bei der

Anwendung von Lebendimpfstoffen bei diesen Säuglingen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Siltuximab in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Siltuximab verzichtet werden soll/die Behandlung mit Siltuximab zu unterbrechenist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die

Frau berücksichtigt werden.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Siltuximab auf die Fertilität beim Menschen vor. Verfügbarepräklinische Daten geben keinen Hinweis auf Auswirkungen einer Behandlung mit Siltuximab auf die

Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Siltuximab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zur Castleman-Krankheit (CD) bei > 20%der mit Siltuximab behandelten Patienten auftraten, waren Infektionen (einschließlich Infektionen deroberen Atemwege), Juckreiz, Hautausschlag, Arthralgie und Diarrhö. Die schwerwiegendsten mit der

Anwendung von Siltuximab in Verbindung stehenden Nebenwirkungen waren anaphylaktische

Reaktionen.

Grundlage für das Sicherheitsprofil sind die Daten von denjenigen Patienten (n = 370), die mit einer

Siltuximab-Monotherapie behandelt wurden.

Tabelle 2 zeigt die Häufigkeiten der identifizierten Nebenwirkungen bei 87 MCD-Patienten (Studie 1,

Studie 2 und Studie 3), die mit der empfohlenen Dosierung von 11 mg/kg KG alle 3 Wochenbehandelt wurden (Einzelheiten siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen bei Patienten mit MCD, die mit Siltuximab in der empfohlenen

Dosierung von 11 mg/kg KG alle 3 Wochen behandelt wurden. Innerhalb der Systemorganklassewerden bei den Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehrhäufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 und < 1/100); selten (≥ 1/10.000und < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen inabnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei mit Siltuximab behandelten Patienten in klinischen Studienzur MCDa

Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeit

Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwege,

Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis

Sehr häufig Neutropenie, Thrombozytopenie

Häufig Anaphylaktische Reaktion

Sehr häufig Hypertriglyzeridämie, Hyperurikämie

Häufig Hypercholesterinämie

Sehr häufig Schwindel, Kopfschmerz

Sehr häufig Schmerzen im Oropharynx

Sehr häufig Hypertonie

Sehr häufig Übelkeit, Abdominalschmerz, Erbrechen,

Obstipation, Diarrhö, gastro-ösophageale

Refluxkrankheit, Mundulzeration

Sehr häufig Hautausschlag, Juckreiz, Ekzem

Sehr häufig Arthralgie, Schmerz in den Extremitäten

Sehr häufig Nierenfunktionsstörungen

Sehr häufig Lokale Ödeme

Untersuchungen

Sehr häufig Gewichtszunahmea Alle Patienten mit CD, die mit Siltuximab in der empfohlenen Dosierung von 11 mg/kg KG alle 3 Wochen behandeltwurden [einschließlich Crossover-Patienten, (N = 87)].

In klinischen Studien kam es bei 5,1% (schwerwiegende Reaktionen 0,8%) der Patienten, die mit

Siltuximab als Monotherapie behandelt wurden, zu Infusions- oder Überempfindlichkeitsreaktionen.

Bei der Langzeitbehandlung von MCD-Patienten mit Siltuximab mit der empfohlenen Dosierung von11 mg/kg KG alle 3 Wochen betrug die Häufigkeit von Infusions- oder

Überempfindlichkeitsreaktionen 6,3% (schwerwiegende Reaktionen 1,3%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung das in

Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet. Im Falle einer Überdosierung sollder Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und umgehend eineentsprechende symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC11.

Siltuximab ist ein chimärer (human/murin) monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität stabile

Komplexe mit der löslichen Form von humanem IL-6 bildet. Siltuximab verhindert die Bindung vonhumanem IL-6 sowohl an lösliche als auch an membrangebundene humane IL-6-Rezeptoren undverhindert somit die Bildung des hexameren signalgebenden Rezeptorkomplexes mit gp130 an der

Zelloberfläche. Interleukin-6 ist ein pleiotrop wirksames entzündungsförderndes Zytokin, das voneiner Vielzahl von Zelltypen produziert wird, darunter T-Zellen, B-Zellen, Lymphozyten, Monozytenund Fibroblasten, als auch von entarteten Zellen. IL-6 ist nachweislich an verschiedenen normalenphysiologischen Prozessen beteiligt, zum Beispiel fördert es die Sekretion von Immunglobulinen,initiiert die Synthese der hepatischen Akute-Phase-Proteine und stimuliert die Teilung und

Differenzierung von hämatopoetischen Vorläuferzellen. Eine Überproduktion von IL-6 bei chronischentzündlichen Erkrankungen und Malignitäten wurde mit Anämie und Kachexie in Verbindunggebracht. Weiterhin wurde die Hypothese aufgestellt, dass sie eine zentrale Rolle bei der Proliferationvon Plasmazellen und den systemischen Manifestationen bei Patienten mit CD spielt.

In vitro hemmte Siltuximab dosisabhängig das Wachstum einer IL-6-abhängigen murinen

Plasmozytom-Zellline in Reaktion auf humanes IL-6. Bei humanen Hepatom-Zellen in Kultur wurdedie von IL-6 stimulierte Produktion des Akute-Phase-Proteins Serum-Amyloid-A dosisabhängig durch

Siltuximab gehemmt. In ähnlicher Weise wurde die von IL-6 stimulierte Produktion des

Immunglobulin-M-Proteins in kultivierten humanen Burkitt-Lymphom-Zellen dosisabhängig durch

Siltuximab gehemmt.

Biomarker

Es ist bekannt, dass IL-6 die Akute-Phasen-Expression des C-reaktiven Proteins (CRP) stimuliert. Der

Wirkmechanismus von Siltuximab besteht in einer Neutralisierung der Bioaktivität von IL-6, die sichindirekt als Suppression von CRP messen lässt. Eine Behandlung bei MCD mit Siltuximab führt zueiner raschen und anhaltenden Abnahme der CRP-Serumkonzentrationen. Messungen der

IL-6-Konzentration im Serum oder Plasma während der Behandlung sollen nicht zur Bestimmung der

Pharmakodynamik herangezogen werden, da die durch Siltuximab neutralisierten

Antikörper-IL-6-Komplexe die gängigen immunologischen Methoden zur Quantifizierung von IL-6beeinträchtigen.

Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Siltuximab (11 mg/kg KG alle 3 Wochen) im Vergleich zu

Placebo in Kombination mit 'Best Supportive Care“ (bestmögliche Begleitbehandlung) zu bestimmen,wurde eine multinationale, randomisierte (2:1), doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit

MCD-Patienten durchgeführt. Die Behandlung wurde bis zu einem Therapieversagen (definiert alseine Krankheitsprogression, die sich durch verstärkte Symptome, eine Progression der radiologischen

Befunde oder eine Verschlechterung des Performance-Status ausdrückt) oder bis zum Auftreten einernicht akzeptablen Toxizität durchgeführt. Insgesamt wurden 79 Patienten mit symptomatischer MCDrandomisiert und behandelt. Das mediane Alter betrug 47 Jahre (im Bereich von 20-74) in dem

Siltuximab-Behandlungsarm und 48 Jahre (im Bereich von 27-78) im Placebo-Arm. In den

Placebo-Arm wurden mehr männliche Patienten aufgenommen (85% unter Placebo vs. 56% in der

Siltuximab-Gruppe). Der ECOG-Performance-Status (0/1/2) betrug im Siltuximab-Arm 42%/45%13%bzw. im Placebo-Arm 39%/62%/0%. Zu Beginn der Studie hatten 55% der Patienten im

Siltuximab-Arm und 65% der Patienten im Placebo-Arm bereits zuvor systemische Therapien für

MCD erhalten. Im Siltuximab-Arm nahmen 30% der Patienten und 31% im Placebo-Arm

Corticosteroide ein. Die histologische Typisierung ergab in beiden Behandlungsarmen einvergleichbares Ergebnis, mit 33% hyalin-vaskulärem Subtyp, 23% plasmazellreichem Subtyp und44% gemischtem Subtyp.

Der primäre Endpunkt der Studie war ein dauerhaftes Ansprechen der Tumore und Symptome,definiert als ein durch unabhängige Begutachtung festgestelltes Ansprechen der Tumore und einvollständiges Verschwinden oder eine Stabilisierung der prospektiv dokumentierten MCD-Symptome,über einen Zeitraum von mindestens 18 Wochen ohne ein Therapieversagen.

In Studie 1 wurde ein statistisch signifikanter Unterschied bei der unabhängig erhobenen, dauerhaften

Ansprechrate der Tumore und Symptome im Siltuximab-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm (34%vs. 0%; 95% CI: 11,1, 54,8; p = 0,0012) beobachtet. Die Gesamtansprechrate der Tumore wurdebasierend auf den modifizierten Cheson-Kriterien sowohl durch eine unabhängige Begutachtung alsauch eine Untersuchung durch die Prüfärzte ermittelt.

Die wichtigsten Ergebnisse aus Studie 1 zur Wirksamkeit sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Wirksamkeitsendpunkte aus Studie 1

Wirksamkeitsendpunkte Siltuximab+BSC* Placebo+BSC P-valuea

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Dauerhaftes Ansprechen der Tumore und

Symptome (unabhängige Begutachtung) 18/53 (34,0%) 0/26 (0%) 0,0012

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte

Dauerhaftes Ansprechen der Tumore und 24/53 (45,3%)

Symptome (Begutachtung durch Prüfarzt) 0/26 (0%) < 0,0001

Bestes Tumoransprechen (unabhängige 20/53 (37,7%)

Begutachtung) 1/26 (3,8%) 0,0022

Bestes Tumoransprechen (Untersuchung durch

Prüfärzte) 27/53 (50,9%) 0/26 (0%) < 0,0001

Zeit bis zum Therapieversagen Nicht erreicht 134 Tage 0,0084; HR0,418

Hämoglobin-Anstieg ≥ 15 g/l (0,9 mmol/l) in

Woche 13/auswertbare Population hinsichtlich 19/31 (61,3%) 0/11 (0%) 0,0002eines Hämoglobin-Ansprechens

Dauer des Ansprechens von Tumoren und

Symptomen (Tage) - unabhängige 340 (55; 676)b N/Ac N/A

Begutachtung; Median (Min, Max)

Dauerhaftes vollständiges Abklingen der

Symptomed 13/53 (24,5%) 0/26 (0%) 0,0037

Dauer des dauerhaften vollständigen

Abklingens der Symptome (Tage) Median N/A(Min, Max) 472 (169; 762)e N/A

* Best supportive care (bestmögliche Begleitbehandlung)a Stratifiziert nach Anwendung von Corticosteroiden bei Randomisierung.b Zur Zeit der Primäranalyse wurden Daten von 19 der 20 Patienten, deren Tumore und Symptome ansprachen, wegeneines noch andauernden Ansprechens zensiert.c N/A = 'Nicht anwendbar“, es gab kein Ansprechen im Placebo-Arm, daher konnte keine Zeitdauer bestimmt werden.d Vollständiges Abklingen der Symptome wird definiert als eine 100%ige Reduktion der anfänglich erhobenen MCD-

Gesamtsymptomatik, die mindestens 18 Wochen vor einem Therapieversagen anhielt.e Daten von 11 der 13 Patienten mit vollständigem symptomatischem Ansprechen wurden wegen eines nochandauernden Ansprechens zensiert.

Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit MCD wurden prospektiv erhoben. Der Gesamtwertaller Symptome (MCD-Gesamtsymptomatik) ist die Summe der Schweregrade (NCI-CTCAE-Grade)der Anzeichen und Symptome, die im Zusammenhang mit MCD auftreten [allgemeine Symptome im

Zusammenhang mit MCD (Müdigkeit, Unwohlsein, Hyperhidrose, nächtliche Schweißausbrüche,

Fieber, Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit, Tumorschmerzen, Atemnot und Juckreiz),

Autoimmunphänomene, Wassereinlagerung, Neuropathie und Hauterkrankungen]. Die prozentuale

Veränderung der Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit MCD und die

MCD-Gesamtsymptomatik bei jedem Behandlungszyklus in Relation zum Studienbeginn wurdenberechnet. Ein vollständiges Abklingen der Symptome wurde definiert als eine 100%ige Reduktionder MCD-Gesamtsymptomatik im Vergleich zum Studienbeginn, die bis mindestens 18 Wochen voreinem Therapieversagen anhielt.

Ein Ansprechen der Hämoglobinwerte wurde definiert als eine Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert von ≥ 15 g/l (0,9 mmol/l) bei Woche 13. Es wurde ein statistisch signifikanter

Unterschied (61,3% bzw. 0%; p = 0,0002) des Hämoglobin-Ansprechens im Siltuximab-Armverglichen mit dem Placebo-Arm beobachtet.

Analyse der Untergruppen

Die Analyse sowohl des primären als auch der sekundären Endpunkte in den verschiedenen

Untergruppen, darunter Alter (< 65 Jahre und ≥ 65 Jahre); Ethnie (Kaukasier und nicht-Kaukasier);

Region (Nordamerika, Europa, Naher Osten und Afrika sowie asiatisch-pazifisch); Behandlung mit

Corticosteroiden zum Studienbeginn (ja und nein); vorherige Therapien (ja und nein) und

MCD-Histologie (plasmazellreich und gemischte Histologie) zeigte durchgängig eine bessere

Wirksamkeit im Siltuximab-Arm, mit Ausnahme der hyalin-vaskulären Untergruppe, in der keiner der

Patienten den definierten primären Endpunkt erreichte. Für alle wichtigen sekundären Endpunktewurde in der hyalin-vaskulären Untergruppe eine durchgängig bessere Wirksamkeit bei den mit

Siltuximab behandelten Patienten gezeigt. Ausgewählte Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie 1 fürdie hyalin-vaskuläre Untergruppe sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Ausgewählte Wirksamkeitsendpunkte für die hyalin-vaskuläre Untergruppe aus

Wirksamkeitsendpunkte Siltuximab+BSC* Placebo+BSC 95% CIa

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

Dauerhaftes Ansprechen der Tumore und 0/18 (0%) 0/8 (0%) (N/A; N/A)b

Symptome (unabhängige Begutachtung)

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte

Dauerhaftes Ansprechen der Tumore und

Symptome (Begutachtung durch Prüfarzt) 3/18 (16,7%) 0/8 (0%) (-25,7; 55,9)

Bestes Tumoransprechen (unabhängige

Begutachtung) 1/18 (5,6%) 1/8 (12,5%) (-46,7; 35,3)

Bestes Tumoransprechen (Untersuchungdurch Prüfärzte) 4/18 (22,2%) 0/8 (0%) (-20,3; 60,6)

Zeit bis zum Therapieversagen 206 Tage 70 Tage (0,17; 1,13)c

Hämoglobin-Anstieg ≥ 15 g/l (0,9 mmol/l)in Woche 13/auswertbare Populationhinsichtlich eines Hämoglobin- 3/7 (42,9%) 0/4 (0%) (-22,7; 83,7)

Ansprechens

Dauerhaftes vollständiges Abklingen der

Symptomed 3/18 (16,7%) 0/8 (0%) (-25,7; 55,9)

* Best supportive care (bestmögliche Begleitbehandlung)a 95%iges Konfidenzintervall (Confidence Interval, CI) für den Unterschied in den Proportionenb N/A = 'Nicht anwendbar“, es gab kein Ansprechen, daher konnte kein CI bestimmt werdenc 95%iges Konfidenzintervall für die Hazard Ratiod Vollständiges Abklingen der Symptome wird definiert als eine 100%ige Reduktion der anfänglich erhobenen MCD-

Gesamtsymptomatik, die mindestens 18 Wochen vor einem Therapieversagen anhielt

Zusätzlich zu Studie 1 sind Daten zur Wirksamkeit von Patienten mit CD aus einer einarmigen

Phase-I-Studie verfügbar (Studie 2). In dieser Studie wurden 37 Patienten mit CD (35 Patienten mit

MCD) mit Siltuximab behandelt. Bei 16 Patienten mit MCD, die mit 11 mg/kg KG alle drei Wochenbehandelt wurden, lag die Gesamtansprechrate der Tumore, gemäß unabhängiger Begutachtung, bei43,8% und die komplette Remission bei 6,3%. Alle partiellen und kompletten Remissionen hielten für> 18 Wochen an. In dieser Studie waren 16 der 35 MCD-Patienten hyalin-vaskuläre Subtypen;basierend auf unabhängiger Begutachtung zeigten 31% dieser Patienten ein radiologisches Ansprechenund 88% ein, wie im Protokoll definiertes, klinisches Ansprechen.

Studie 3

Eine offene, multizentrische, nicht randomisierte Phase-II-Studie untersuchte die Sicherheit und

Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Siltuximab bei 60 MCD-Patienten, welche zuvor an

Studie 1 (41 Patienten) oder Studie 2 (19 Patienten) teilgenommen hatten. Die mediane Dauer der

Siltuximab-Behandlung betrug 5,52 Jahre (im Bereich von 0,8 bis 10,8 Jahre); mehr als 50% der

Patienten erhielten die Siltuximab-Behandlung über ≥ 5 Jahre. Nach einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 6 Jahren war keiner der 60 Patienten gestorben und bei 58 von60 Patienten wurde eine anhaltende Krankheitskontrolle gezeigt.

Höchste Gesamtdosis in klinischen Studien

Die höchste Gesamtmenge von Siltuximab, die in den klinischen Studien bisher pro Dosis gegebenwurde, betrug 2.190 mg (11 mg/kg).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Siltuximab eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei CD in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach der ersten Gabe von Siltuximab (in einer Dosierung von 0,9 bis 15 mg/kg) stiegen sowohl die

AUC (Area under the concentration-time curve) als auch die maximale Serumkonzentration (Cmax)proportional zur Dosis an, wobei die Clearance (CL) unabhängig von der Dosis war. Nach einereinzelnen Dosis im empfohlenen Dosierungsschema (11 mg/kg KG alle 3 Wochen) lag die Clearancebei 3,54 ± 0,44 ml/kg/Tag und die Halbwertszeit bei 16,3 ± 4,2 Tage. Nach einer wiederholten Gabe inder empfohlenen Dosierung stellte sich die Siltuximab-Clearance als zeitunabhängig heraus, bei einermittleren systemischen Akkumulation (der Akkumulations-Index war 1,7). In Übereinstimmung mitder Halbwertszeit nach der ersten Dosierung stabilisierte sich die Serumkonzentration bei der sechsten

Infusion (mit Intervallen von 3 Wochen), mit mittleren (± SD) Höchst- und Tiefstwerten von332 ± 139 bzw. 84 ± 66 µg/ml.

Wie bei allen therapeutischen Eiweißstoffen besteht ein Risiko der Bildung von Antikörpern, diegegen das Arzneimittel gerichtet sind (Immunogenität). Die Immunogenität von Siltuximab wurdemittels eines Antigen-Bridging-Enzym-Immunoassays (EIA) und eines auf Elektrochemilumineszenz(ECL) basierenden Immunoassays (ECLIA) ermittelt.

In klinischen Studien einschließlich Mono- und Kombinationstherapie waren Proben von insgesamt432 Patienten zum Test auf Anti-Siltuximab-Antikörper verfügbar, wobei von 189 Patientenmindestens eine Probe mittels eines ECLIA-Assays (hoch arzneimitteltolerant) untersucht wurde. Die

Inzidenz detektierbarer Anti-Siltuximab-Antikörper betrug 0,9% (4/432) insgesamt und 2,1% (4/189)bei Patienten, von denen mindestens eine Probe mit dem hoch arzneimitteltoleranten ECLIA-Assaygetestet wurde. Mit allen positiven Proben der 4 Patienten mit detektierbaren Anti-Siltuximab-

Antikörpern wurden weiterführende Immunogenitätsanalysen durchgeführt. Keiner dieser Patientenwies neutralisierende Antikörper auf. Es gab keine Hinweise auf eine veränderte Sicherheit oder

Wirksamkeit bei den Patienten mit Anti-Siltuximab-Antikörpern.

PK-Analysen wurden anhand der Daten von 378 Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen, die

Siltuximab als Einzelwirkstoff in einer Dosierung von 0,9 bis 15 mg/kg/KG erhielten, in einer ausmehreren Studien zusammengefassten Population durchgeführt. Die Auswirkung von verschiedenen

Variablen auf die PK von Siltuximab wurde in diesen Analysen untersucht.

Die Clearance von Siltuximab stieg mit zunehmendem Körpergewicht; eine Dosisanpassung an das

Köpergewicht ist jedoch nicht erforderlich, da die Anwendung nach mg/kg erfolgt. Die folgenden

Faktoren hatten keine Auswirkung auf die Clearance von Siltuximab: Geschlecht, Alter und Ethnie.

Die Auswirkung des Anti-Siltuximab-Antikörper-Status wurde nicht untersucht, da die Anzahl der

Anti-Siltuximab-Antikörper-positiven Patienten nicht ausreichend war.

Die Populations-PK von Siltuximab wurde analysiert, um die Auswirkung von demographischen

Besonderheiten zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigten keine signifikanten Unterschiede in der PK von

Siltuximab bei Patienten, die älter als 65 Jahre waren, verglichen mit Patienten im Alter von 65 Jahrenoder jünger.

Es wurden keine formalen Studien zu den Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die

Pharmakokinetik von Siltuximab durchgeführt. Bei Patienten mit einer normierten Creatinin-

Clearance von 12 ml/min oder höher zu Studienbeginn gab es keine bedeutsamen Auswirkungen aufdie Siltuximab-PK. Es waren vier Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatinin-

Clearance von 12 bis 30 ml/min) in diesem Datensatz eingeschlossen.

Es wurden keine formalen Studien zu den Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die

Pharmakokinetik von Siltuximab durchgeführt. Bei Patienten mit Alanin-Transaminasewerten bis zum3,7-fachen des oberen Grenzwertes zu Studienbeginn, Albuminwerten von 15 bis 58 g/l bei

Studienbeginn und Bilirubinwerten von 1,7 bis 42,8 mg/dl bei Studienbeginn gab es keinebedeutsamen Auswirkungen auf die Siltuximab-PK.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Siltuximab bei Kindern oder Jugendlichen wurde nichtuntersucht.

Toxikologische Studien zur Mehrfachgabe von Siltuximab durchgeführt mit jungen Makakenaffen in

Dosen von 9,2 und 46 mg/kg KG/Woche (bis zu 22-fach höheren Exposition als bei Patienten, die11 mg/kg KG alle 3 Wochen erhielten) ergaben keine Hinweise auf eine Toxizität. Nach einer

Immunisierung mit Schlitzschnecken-Hämocyanin (KLH) wurde eine geringfügige Verringerung der

T-Zell-abhängigen Antikörper-Antwort und eine reduzierte Größe der Keimzentren in der Milzbeobachtet, die als ein pharmakologisches Ansprechen auf die IL-6-Inhibierung und als toxikologischnicht relevant bewertet wurden.

Siltuximab (9,2 und 46 mg/kg KG/Woche) zeigte keine Reproduktionstoxizität bei Makakenaffen. Bei

Mäusen, die subkutan monoklonale Anti-Maus-IL-6-Antikörper erhielten, wurden keine

Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.

Während einer Studie zur embryonalen und fötalen Entwicklung mit trächtigen Makakenaffen(Trächtigkeitstag 20-118), die Siltuximab intravenös in einer Dosierung von 9,2 und46 mg/kg KG/Woche erhielten, wurde keine Toxizität von Siltuximab bei Mutter oder Fötusbeobachtet. Siltuximab passierte während der Trächtigkeit die Plazenta, wobei die Konzentration von

Siltuximab im fötalen Serum am Trächtigkeitstag (GD) 140 mit der im mütterlichen Serumvergleichbar war. Die histopathologische Untersuchung des Lymphgewebes von GD140-Föten zeigtekeine morphologischen Auffälligkeiten bei der Entwicklung des Immunsystems.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Siltuximab bei Nagern durchgeführt. Daten aus Studien,die mit Siltuximab und anderen IL-6-Inhibitoren durchgeführt wurden, weisen auf ein geringes

Karzinogenitätsrisiko durch Siltuximab hin. Weitere Daten weisen jedoch darauf hin, dass eine

Hemmung von IL-6 die Immunantwort und die Immunüberwachung unterdrücken kann sowie die

Abwehr gegen bestätigte Tumore senkt. Daher kann eine erhöhte Anfälligkeit für bestimmte Tumorenicht völlig ausgeschlossen werden.

Histidin

Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche4 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für bis zu 8 Stunden bei

Raumtemperatur gezeigt (siehe Abschnitt 6.6).

Aus mikrobiologischer Sicht soll das Produkt umgehend angewendet werden, es sei denn, die

Methode zur Öffnung/Rekonstitution/Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiologischen

Kontamination aus. Wenn nicht umgehend angewendet, liegen Aufbewahrungszeitenund -bedingungen nach Öffnung in der Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

SYLVANT 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung8 ml Durchstechflasche aus Typ I Glas, die 100 mg Siltuximab enthält, versiegelt mit einem

Gummistopfen und einem Aluminiumverschluss mit Schnappdeckel. Packungsgröße mit1 Durchstechflasche.

SYLVANT 400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung30 ml Durchstechflasche aus Typ I Glas, die 400 mg Siltuximab enthält, versiegelt mit einem

Gummistopfen und einem Aluminiumverschluss mit Schnappdeckel. Packungsgröße mit1 Durchstechflasche.

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt.

* Arbeiten Sie unter aseptischen Bedingungen.

* Berechnen Sie zunächst die Dosis, das Gesamtvolumen des erforderlichen SYLVANT-

Lösungskonzentrats (rekonstituierte Lösung) und die Anzahl der benötigten

Durchstechflaschen. Für die Herstellung des Lösungskonzentrats wird eine 21-Gauge-Kanüleausreichender Länge (ca. 38 mm) empfohlen. Die Infusionsbeutel (250 ml) müssen 5% Glucoseenthalten und aus Polyvinylchlorid (PVC), Polyolefin (PO), Polypropylen (PP) oder

Polyethylen (PE) bestehen. Alternativ können PE-Flaschen verwendet werden.

* Nach Entnahme aus dem Kühlschrank soll SYLVANT vor der weiteren Aufbereitung

Raumtemperatur (15°C bis 25°C) erreichen. Hierfür sollte eine Wartezeit von etwa 30 Minuteneinkalkuliert werden. SYLVANT soll für die Dauer der Zubereitung Raumtemperatur haben.

Der Inhalt jeder 100 mg Durchstechflasche soll mit 5,2 ml Wasser für Injektionszweckeaufgelöst werden, um eine Endkonzentration von 20 mg/ml zu erreichen.

Der Inhalt jeder 400 mg Durchstechflasche soll mit 20 ml Wasser für Injektionszweckeaufgelöst werden, um eine Endkonzentration von 20 mg/ml zu erreichen.

* Die Durchstechflaschen nun vorsichtig schwenken, um das Pulver aufzulösen (NICHT

SCHÜTTELN, VORTEXEN ODER HEFTIG WIRBELN). Entnehmen Sie keine Lösung vorder vollständigen Auflösung des Pulvers. Das Pulver muss in weniger als 60 Minuten aufgelöstsein. Kontrollieren Sie das Lösungskonzentrat vor der nun folgenden Herstellung der

Infusionslösung auf Fremdpartikel oder Verfärbungen. Verwenden Sie kein Lösungskonzentrat,das Eintrübungen, Fremdpartikel oder Verfärbungen aufweist.

* Entnehmen Sie aus dem 250 ml-Infusionsbeutel zunächst die Menge an steriler 5%iger

Glucoselösung, die der Menge des zu verdünnenden Lösungskonzentrats entspricht. Geben Siedann die benötigte Menge des rekonstituierten Lösungskonzentrats in den Infusionsbeutel, sodass das Gesamtvolumen der Infusionslösung 250 ml entspricht; das Lösungskonzentratlangsam zur Infusionslösung geben. Vorsichtig schwenken.

* Das Lösungskonzentrat darf nicht länger als 2 Stunden gelagert werden, bevor es der 5 %igen

Glucoselösung im Infusionsbeutel zugefügt wird. Die für die intravenöse Infusion hergestellteverdünnte Lösung muss innerhalb von 6 Stunden gegeben werden. Die Infusionsdauer beträgt1 Stunde und soll über Infusionsleitungen aus PVC, Polyurethan (PU) oder PE und 0,2 µm-

PES-Inline-Filter (Polyethersulfon) erfolgen. SYLVANT enthält keine Konservierungsstoffe;daher darf nicht verbrauchte Infusionslösung nicht für eine weitere Anwendung aufbewahrtwerden

* Es wurden keine physikalisch-biochemischen Studien durchgeführt, um die Kompatibilität beigleichzeitiger Gabe von SYLVANT mit anderen Arzneimitteln zu bestimmen. Infundieren Sie

SYLVANT daher nicht gleichzeitig über denselben Venenzugang mit anderen Arzneimitteln.

* Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Recordati Netherlands B.V.

Beechavenue 54,1119PW Schiphol-Rijk

Niederlande

SYLVANT 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/14/928/001

SYLVANT 400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/14/928/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Mai 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. April 2019

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.