SYCREST 5mg sublingualtabletten merkblatt medikamente

Sycrest 5 mg Sublingualtabletten

Eine Sublingualtablette enthält 5 mg Asenapin (als Maleat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Sublingualtablette

Runde, weiße bis weißgraue Sublingualtabletten mit einseitig aufgeprägter '5“.

Sycrest wird angewendet für die Behandlung mäßiger bis schwerer manischer Episoden einer Bipolar-

I-Störung bei Erwachsenen.

Als Monotherapie sollte Sycrest zu Beginn in einer Dosierung von 5 mg zweimal täglicheingenommen werden. Eine Dosis sollte morgens und eine Dosis sollte abends eingenommen werden.

Die Dosierung kann basierend auf dem individuellen klinischen Ansprechen und der Verträglichkeitauf 10 mg zweimal täglich erhöht werden. Siehe Abschnitt 5.1. Als Kombinationstherapie wird eine

Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich empfohlen. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen undder Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann die Dosierung auf 10 mg zweimal täglich erhöhtwerden.

Sycrest ist bei älteren Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Daten zur Wirksamkeit bei Patienten abeinem Alter von 65 Jahren sind nur in begrenztem Umfang verfügbar. Die vorliegenden Daten zur

Pharmakokinetik sind in Abschnitt 5.2 beschrieben.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es gibt keine

Erfahrungen mit Asenapin bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, deren Kreatinin-

Clearance weniger als 15 ml/min beträgt.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die

Möglichkeit erhöhter Asenapin-Plasmaspiegel kann bei einigen Patienten mit mäßig eingeschränkter

Leberfunktion (Child-Pugh B) nicht ausgeschlossen werden, daher ist Vorsicht geboten. Bei Patientenmit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) wurde eine siebenfache Erhöhung der

Exposition gegenüber Asenapin beobachtet. Daher wird Sycrest bei Patienten mit einer schweren

Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10-17 Jahren), die manische oder gemischte Episoden in

Verbindung mit einer Bipolar-I-Störung aufwiesen, wurden eine Pharmakokinetik-Studie sowie eine

Kurzzeitstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit durchgeführt. Die Langzeit-sicherheit in dieser Patientengruppe wurde in einer unverblindeten, unkontrollierten 50-Wochen-

Verlängerungsstudie untersucht. Zurzeit vorliegende Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Die Tablette darf erst unmittelbar vor der Einnahme aus der Blisterpackung entnommen werden. Die

Tablette darf nur mit trockenen Händen angefasst werden. Die Tablette darf nicht aus der

Blisterpackung gedrückt werden. Die Blisterpackung darf nicht aufgeschnitten oder aufgerissenwerden. Die farbige Lasche ist zurückzuziehen und die Tablette vorsichtig zu entnehmen. Die Tablettedarf nicht zerdrückt werden.

Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, muss die Sycrest Sublingualtablette unter die Zungegelegt werden, bis sie sich vollständig aufgelöst hat. Die Tablette löst sich im Speichel innerhalb von

Sekunden auf. Sycrest Sublingualtabletten dürfen nicht gekaut oder geschluckt werden. Nach der

Einnahme muss 10 Minuten lang Essen und Trinken vermieden werden.

Bei einer Kombination mit anderen Arzneimitteln muss Sycrest zuletzt eingenommen werden.

Die Behandlung mit Sycrest wird nicht für Patienten empfohlen, die diese Art der Anwendung nichteinhalten können, da die Bioverfügbarkeit von geschlucktem Asenapin gering ist (< 2 % mit einer

Tablette zum Einnehmen als Darreichungsform).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose besteht unter der Behandlung mit

Neuroleptika das Risiko einer erhöhten Sterblichkeit.

Sycrest ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose zugelassen undwird nicht für die Anwendung in dieser speziellen Patientengruppe empfohlen.

Malignes Neuroleptisches Syndrom

Das Maligne Neuroleptische Syndrom (MNS) ist gekennzeichnet durch Hyperthermie, Muskelrigor,

Instabilität autonomer Funktionen, beeinträchtigte Bewusstseinslage und erhöhte

Kreatinphosphokinase-Serumspiegel. Das Maligne Neuroleptische Syndrom wurde unter der

Behandlung mit Neuroleptika, einschließlich Asenapin, berichtet. Als weitere klinische Zeichenkönnen eine Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen auftreten.

Wenn ein Patient Zeichen und Symptome entwickelt, die auf ein Malignes Neuroleptisches Syndromhinweisen, ist Sycrest abzusetzen.

Epileptische Anfälle

In klinischen Studien wurden unter der Behandlung mit Asenapin gelegentlich epileptische Anfälleberichtet. Daher sollte Sycrest bei Patienten, die eine epileptische Erkrankung in ihrer Anamnese odermit epileptischen Anfällen verbundene Störungen aufweisen, mit Vorsicht angewendet werden.

Die Möglichkeit eines Suizidversuchs ist psychotischen Erkrankungen und bipolaren Störungenimmanent. Eine engmaschige Überwachung von Hochrisikopatienten sollte mit der Behandlungeinhergehen.

Asenapin kann insbesondere zu Beginn der Behandlung eine orthostatische Hypotonie und eine

Synkope auslösen, was wahrscheinlich auf seine antagonistische Wirkung am α1-Adrenorezeptorzurückzuführen ist. Insbesondere bei älteren Patienten besteht ein Risiko für das Auftreten einerorthostatischen Hypotonie (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien wurden unter der Behandlungmit Sycrest gelegentlich Fälle von Synkopen berichtet. Mit Vorsicht ist Sycrest anzuwenden beiälteren Patienten und bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzinsuffizienz,

Herzinfarkt oder Herzischämie, Erregungsleitungsstörungen), zerebrovaskulärer Erkrankung oder mit

Störungen, die den Patienten für eine Hypotonie prädisponieren (z. B. Dehydratation und

Hypovolämie).

Spätdyskinesie

Arzneimittel mit antagonistischer Wirkung am Dopaminrezeptor werden mit der Induktion von

Spätdyskinesien in Verbindung gebracht, die durch rhythmische, unwillkürliche Bewegungen -vorwiegend der Zunge und/oder des Gesichts - charakterisiert sind. In klinischen Studien wurdengelegentlich Fälle von Spätdyskinesien unter der Behandlung mit Asenapin berichtet. Das Auftretenextrapyramidaler Symptome ist ein Risikofaktor für Spätdyskinesien. Wenn bei einem Patienten unterder Behandlung mit Sycrest Zeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, ist ein Abbruchder Behandlung in Betracht zu ziehen.

Hyperprolaktinämie

Bei einigen mit Sycrest behandelten Patienten wurden erhöhte Prolaktinspiegel festgestellt. Inklinischen Studien wurden wenige Nebenwirkungen berichtet, die mit einem erhöhten Prolaktinspiegelin Zusammenhang stehen.

QT-Zeit

Eine klinisch relevante Verlängerung der QT-Zeit scheint nicht mit Asenapin in Verbindung zustehen. Vorsicht ist geboten, wenn Sycrest bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankungoder Verlängerung der QT-Zeit in der Familienanamnese verordnet wird, und wenn Sycrest in

Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die die QT-Zeit verlängern können.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Hyperglykämien und Exazerbation eines anamnestisch bekannten Diabetes während der Behandlungmit Asenapin wurden gelegentlich berichtet. Die Beurteilung des Zusammenhangs zwischen der

Anwendung atypischer Neuroleptika und Störungen des Glukosestoffwechsels wird dadurcherschwert, dass das Grundrisiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus bei Patienten mit

Schizophrenie oder bipolarer Störung erhöht sein kann und die Inzidenz für Diabetes mellitus in der

Allgemeinbevölkerung ansteigt. Bei Diabetikern oder Patienten mit Risikofaktoren für die

Entwicklung eines Diabetes mellitus ist eine angemessene klinische Überwachung ratsam.

Dysphagie

Ösophageale Dysmotilität und Aspiration werden mit Neuroleptika in Verbindung gebracht. Fälle von

Dysphagie wurden gelegentlich bei Patienten berichtet, die mit Sycrest behandelt wurden.

Regulation der Körpertemperatur

Eine Störung der Fähigkeit des Körpers, die Körperkerntemperatur zu senken, wird mit Neuroleptikain Verbindung gebracht. Aus den klinischen Studien wird geschlossen, dass keine klinisch relevante

Störung der Regulation der Körpertemperatur mit Asenapin in Verbindung zu stehen scheint.

Angemessene Vorsicht wird empfohlen, wenn Sycrest Patienten verschrieben wird, die Situationenerleben, die zu einer Erhöhung der Körperkerntemperatur beitragen können, z. B. körperlichanstrengendes Training, Exposition gegenüber extremer Hitze, gleichzeitige Einnahme von

Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder Neigung zu Dehydratation.

Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) ist die Exposition gegenüber

Asenapin um das Siebenfache erhöht. Daher wird Sycrest bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Parkinson-Krankheit und Lewy-Körper-Demenz

Ärzte sollten Risiko und Nutzen abwägen, wenn sie Patienten mit der Parkinson-Krankheit oder

Lewy-Körper-Demenz (DLB) Sycrest verschreiben, da für beide Gruppen ein erhöhtes Risiko für das

Maligne Neuroleptische Syndrom und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Neuroleptika bestehenkann. Zum Erscheinungsbild dieser erhöhten Empfindlichkeit können neben extrapyramidalen

Symptomen Verwirrtheit, Somnolenz und posturale Instabilität mit häufigen Stürzen gehören.

Stürze

Asenapin kann Nebenwirkungen wie Somnolenz, orthostatische Hypotonie, Schwindel undextrapyramidale Symptome hervorrufen, die zu Stürzen und als Folge zu Frakturen oder anderen

Verletzungen führen können. Bei Patienten mit einem bestehenden Sturzrisiko sollte dieses vor

Verordnung von Asenapin abgeklärt werden.

Aufgrund der primären Wirkung von Asenapin auf das Zentralnervensystem (ZNS) (siehe

Abschnitt 4.8) ist bei Anwendung zusammen mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln Vorsichtgeboten. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, Alkohol während der Anwendung von Sycrest zuvermeiden.

Mögliche Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Sycrest

Asenapin wird vor allem über direkte Glukuronidierung durch UGT1A4 und über oxidative

Metabolisierung durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (überwiegend CYP1A2) eliminiert. Diemöglichen Auswirkungen von Inhibitoren und einem Induktor mehrerer dieser Enzymsysteme auf die

Pharmakokinetik von Asenapin wurden untersucht, insbesondere Fluvoxamin (Inhibitor von

CYP1A2), Paroxetin (Inhibitor von CYP2D6), Imipramin (Inhibitor von CYP1A2/2C19/3A4),

Cimetidin (Inhibitor von CYP3A4/2D6/1A2), Carbamazepin (Induktor von CYP3A4/1A2) und

Valproat (Inhibitor von UGT). Mit Ausnahme von Fluvoxamin führte keines der wechselwirkenden

Arzneimittel zu klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Asenapin.

Die gleichzeitige Anwendung von 5 mg Asenapin als Einzeldosis und 25 mg Fluvoxamin zweimaltäglich führte zu einer 29%igen Vergrößerung der AUC von Asenapin. Die Anwendung der vollentherapeutischen Dosis von Fluvoxamin lässt einen noch stärkeren Anstieg der Plasmakonzentrationvon Asenapin erwarten. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Asenapin und Fluvoxamin

Vorsicht geboten.

Mögliche Auswirkungen von Sycrest auf andere Arzneimittel

Aufgrund seiner antagonistischen Wirkung am α1-Adrenorezeptor mit dem Potenzial zur Auslösungeiner orthostatischen Hypotonie (siehe Abschnitt 4.4) kann Sycrest die Wirkungen bestimmter

Antihypertonika verstärken.

Asenapin kann die Wirkung von Levodopa und Dopamin-Agonisten antagonisieren. Wenn diese

Kombination als notwendig angesehen wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis von jeder

Behandlung verschrieben werden.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Asenapin CYP2D6 schwach hemmt. Klinische

Wechselwirkungsstudien, in denen die Auswirkungen der CYP2D6-Hemmung durch Asenapinuntersucht wurden, führten zu folgenden Ergebnissen:

- Nach der gleichzeitigen Anwendung von Dextromethorphan und Asenapin bei gesunden

Probanden wurde der Quotient Dextrorphan/Dextromethorphan (DX/DM) als Marker für die

CYP2D6-Aktivität bestimmt. Die Behandlung mit 5 mg Asenapin zweimal täglich verringerteden DX/DM-Quotienten geringfügig auf 0,43, was auf eine Hemmung von CYP2D6 hinweist.

In derselben Studie verringerte die Behandlung mit täglich 20 mg Paroxetin den DX/DM-

Quotienten auf 0,032.

- In einer gesonderten Studie zeigte die gleichzeitige Anwendung von 75 mg Imipramin als

Einzeldosis und 5 mg Asenapin als Einzeldosis keine Auswirkungen auf die

Plasmakonzentrationen des Metaboliten Desipramin (ein Substrat von CYP2D6).

- Die gleichzeitige Anwendung von 20 mg Paroxetin als Einzeldosis (ein Substrat und ein

Inhibitor von CYP2D6) und 5 mg Asenapin zweimal täglich bei 15 gesunden, männlichen

Probanden verdoppelte annähernd die Exposition gegenüber Paroxetin.

In vivo scheint Asenapin allenfalls ein schwacher Inhibitor von CYP2D6 zu sein. Jedoch kann

Asenapin die hemmenden Wirkungen von Paroxetin auf dessen eigene Metabolisierung verstärken.

Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Sycrest und Arzneimitteln, die sowohl Substrat als auch

Inhibitor von CYP2D6 sind, Vorsicht geboten.

Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Sycrest bei Schwangeren vor.

Asenapin war in tierexperimentellen Studien nicht teratogen. Maternal- und embryotoxische

Wirkungen wurden in tierexperimentellen Studien festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschließlich

Sycrest) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptomeund/oder Absetzerscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variierenkönnen. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder herabgesetzten Muskeltonus, Tremor,

Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten

Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Sycrest darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine

Behandlung mit Asenapin aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist und dermögliche Nutzen das mögliche Risiko für das ungeborene Kind überwiegt.

Asenapin wurde bei Ratten während der Stillzeit in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob

Asenapin oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Das

Stillen soll während der Behandlung mit Sycrest unterbrochen werden.

In präklinischen Studien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Asenapin kann Somnolenz und Sedierung verursachen. Daher sind Patienten darauf hinzuweisen, dasssie nur dann Maschinen bedienen und Fahrzeuge führen sollten, wenn sie sich verhältnismäßig sichersind, dass die Behandlung mit Sycrest sie nicht beeinträchtigt.

Die am häufigsten in klinischen Studien während der Anwendung von Asenapin berichteten

Nebenwirkungen (UAWs - unerwünschte Arzneimittelwirkungen) waren Somnolenz und Angst. Fällevon schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen wurden berichtet. Andere schwerwiegende

UAWs sind detaillierter in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Die Inzidenzen der mit einer Asenapin-Therapie verbundenen UAWs werden im Folgendentabellarisch dargestellt. Der Tabelle liegen die unerwünschten Wirkungen zugrunde, die in klinischen

Studien und/oder bei Anwendung nach Markteinführung berichtet wurden.

Alle Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet; sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) undnicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die UAWs nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt

Erkrankungen des Neutropenie

Blutes und des

Lymphsystems

Erkrankungen des Allergische

Immunsystems Reaktionen

Stoffwechsel- und Erhöhtes Gewicht Hyperglykämie

Ernährungsstörungen Appetitsteigerung

Psychiatrische Angst

Erkrankungen

Erkrankungen des Somnolenz Dystonie Synkope Malignes

Nervensystems Akathisie Krampfanfall neuroleptisches

Dyskinesie Extrapyramidale Syndrom

Parkinsonismus Erkrankung

Sedierung Dysarthrie

Schwindel Restless-Legs-

Geschmacksstörung Syndrom

Augenerkrankungen Akkommodationsstörung

Herzerkrankungen Sinusbradykardie

Schenkelblock

QT-Verlängerungim EKG

Sinustachykardie

Gefäßerkrankungen Orthostatische

Erkrankungen der Lungenembolie

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Orale Hypästhesie Geschwollene

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Zunge

Vermehrter Dysphagie

Speichelfluss Glossodynie

Orale Parästhesie

Orale

Schleimhaut-läsionen(Ulzerationen,

Blasenbildungund Entzündung)

Leber- und Erhöhte

Gallenerkrankungen Alaninaminotransferase

Verletzung, Vergiftung Stürze*und durch Eingriffebedingte

Komplikationen

Sklelettmuskulatur-, Muskelrigidität Rhabdomyolyse

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt

Schwangerschaft, Arzneimittel-

Wochenbett und entzugs-perinatale syndrom des

Erkrankungen Neugeborenen(siehe

Abschnitt 4.6)

Erkrankungen der Sexuelle Gynäkomastie

Geschlechtsorgane und Funktionsstörung Galaktorrhöder Brustdrüse Amenorrhö

Allgemeine Ermüdung

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

* siehe Unterabschnitt 'Stürze“ unten

Extrapyramidale Symptome (EPS)

In klinischen Studien war die Inzidenz extrapyramidaler Symptome bei Patienten, die mit Asenapinbehandelt wurden, höher als unter Placebo (15,4 % versus 11,0 %).

In den Kurzzeitstudien zur Schizophrenie (6 Wochen) scheint bei Patienten, die mit Asenapinbehandelt wurden, für Akathisie eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zu bestehen. Bei höheren

Dosierungen trat Parkinsonismus häufiger auf.

Gemäß den Daten aus einer kleinen Pharmakokinetik-Studie scheinen Kinder und Jugendliche zu

Beginn der Behandlung mit Asenapin empfindlicher in Bezug auf Dystonien zu reagieren, wenn keineschrittweise Dosistitration erfolgt (siehe Abschnitt 5.2). Die Inzidenz von Dystonien in klinischen

Studien mit Kindern und Jugendlichen, bei denen eine schrittweise Dosistitration erfolgte, war ähnlichderjenigen in Studien mit Erwachsenen.

In den kombinierten Kurzzeit- und Langzeitstudien zur Schizophrenie und zu manischen Phasen einerbipolaren Störung bei Erwachsenen, war die mittlere Veränderung des Körpergewichts unter Asenapin0,8 kg. In den Kurzzeitstudien zur Schizophrenie war der Anteil an Studienteilnehmern mit klinischsignifikanter Gewichtszunahme (≥ 7 % Gewichtszunahme vom Ausgangswert bis zum Endpunkt)5,3 % unter Asenapin verglichen mit 2,3 % unter Placebo. In den Kurzzeitstudien mit flexibler Dosiszu manischen Phasen einer bipolaren Störung war der Anteil an Studienteilnehmern mit klinischsignifikanter Gewichtszunahme (≥ 7 % Gewichtszunahme vom Ausgangswert bis zum Endpunkt)6,5 % unter Asenapin verglichen mit 0,6 % unter Placebo.

In einer dreiwöchigen, placebokontrollierten, randomisierten Fixdosis-Studie zur Sicherheit und

Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit einer Bipolar-I-Störunglag die mittlere Gewichtszunahme zwischen Studienbeginn und Endpunkt unter Asenapin 2,5 mgzweimal täglich bei 1,72 kg, unter 5 mg zweimal täglich bei 1,62 kg und unter 10 mg zweimal täglichbei 1,44 kg, sowie bei 0,48 kg unter Placebo. Der Anteil an Studienteilnehmern mit klinisch relevanter

Gewichtszunahme (≥ 7 % zwischen Studienbeginn und Tag 21), lag unter Asenapin 2,5 mg zweimaltäglich bei 14,1 %, unter Asenapin 5 mg zweimal täglich bei 8,9 % und unter Asenapin 10 mgzweimal täglich bei 9,2 %, im Vergleich zu 1,1 % unter Placebo. In der Langzeit-Verlängerungsstudie(50 Wochen) nahmen insgesamt 34,8 % der Teilnehmer klinisch signifikant an Gewicht zu (d. h.

≥ 7 % Zunahme des Körpergewichts am Endpunkt). Der Gesamtmittelwert (Standardabweichung) der

Gewichtszunahme zu Studienende lag bei 3,5 (5,76) kg.

Die Inzidenz orthostatischer Hypotonie war 4,1 % bei älteren Studienteilnehmern verglichen mit0,3 % bei der Gesamtpopulation von Studien der Phasen 2 und 3.

Stürze

Stürze können als Folge einer oder mehrerer Nebenwirkungen auftreten, wie z. B.: Somnolenz,orthostatische Hypotonie, Schwindel und extrapyramidale Symptome.

Leberenzyme

Vorübergehende, asymptomatische Erhöhungen der Lebertransaminasen Alaninaminotransferase(ALT) und Aspartataminotransferase (AST) wurden häufig beobachtet, insbesondere zu Beginn der

Weitere Ergebnisse

Zerebrovaskuläre Ereignisse wurden bei Patienten berichtet, die mit Asenapin behandelt wurden. Esgibt jedoch keine Belege für eine Inzidenz, die über die bei Erwachsenen im Alter von 18 bis65 Jahren zu erwartende Inzidenz hinausgeht.

Asenapin hat lokalanästhesierende Eigenschaften. Orale Hypästhesie und orale Parästhesie könnenunmittelbar nach der Einnahme auftreten und gehen normalerweise innerhalb 1 Stunde wieder zurück.

Nach Markteinführung gab es Meldungen über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bei

Patienten, die mit Asenapin behandelt wurden, unter anderem anaphylaktische/anaphylaktoide

Reaktionen, Angioödem, geschwollene Zunge und geschwollener Rachen (Pharynxödem).

Asenapin ist für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht zugelassen(siehe Abschnitt 4.2).

Die in den Bipolar- und Schizophrenie-Studien bei Kindern und Jugendlichen beobachteten klinischrelevanten Nebenwirkungen entsprachen denen in den Bipolar- und Schizophrenie-Studien bei

Erwachsenen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 5 % und mindestens zweimal so häufig wie unter

Placebo) bei Kindern und Jugendlichen mit Bipolar I-Störung waren Somnolenz, Sedierung,

Schwindel, Geschmacksstörung, orale Hypästhesie und Parästhesie, Übelkeit, gesteigerter Appetit,

Ermüdung (Fatigue) und Gewichtszunahme (siehe oben 'Gewichtszunahme').

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥ 5 % der Patienten und mindestens zweimal sohäufig wie unter Placebo) bei Kindern und Jugendlichen mit Schizophrenie waren Somnolenz,

Sedierung, Akathisie, Schwindel und orale Hypästhesie. Eine Gewichtszunahme ≥ 7 % zwischen

Studienbeginn und Endpunkt wurde unter Sycrest im Vergleich zu Placebo statistisch signifikanthäufiger beobachtet; die Inzidenzen lagen unter Sycrest bei 9,5 % (bei 2,5 mg zweimal täglich) und13,1 % (bei 5 mg zweimal täglich) und 3,1 % unter Placebo.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Asenapin-Programm wurden wenige Fälle von Überdosierung berichtet. Die berichtetengeschätzten Dosierungen lagen zwischen 15 und 400 mg. In den meisten Fällen war unklar, ob

Asenapin sublingual angewendet worden war. Zu den mit der Behandlung in Zusammenhanggebrachten Nebenwirkungen gehörten Agitiertheit, Verwirrtheit, Akathisie, orofaziale Dystonie,

Sedierung und asymptomatische EKG-Befunde (Bradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen,

Überleitungsstörung).

Es liegen keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Sycrest vor. Esgibt kein spezifisches Antidot gegen Sycrest. Die Möglichkeit, dass mehrere Arzneimittel involviertsind, sollte in Betracht gezogen werden. Eine kardiovaskuläre Überwachung ist notwendig, ummöglicherweise auftretende Arrhythmien zu erkennen. Die Maßnahmen bei einer Überdosierungsollten sich auf eine unterstützende Therapie unter Aufrechterhaltung einer angemessenen

Sauerstoffzufuhr und Beatmung sowie eine Behandlung der Symptome konzentrieren. Hypotonie und

Kreislaufkollaps sollten mit angemessenen Maßnahmen wie beispielsweise Infusionen und/oder

Sympathomimetika behandelt werden (Adrenalin und Dopamin sollten nicht angewendet werden, daeine Beta-Stimulation die Hypotonie bei einer durch Sycrest induzierten Alpha-Blockadeverschlechtern kann). Bei schwerwiegenden extrapyramidalen Symptomen sollten Anticholinergikagegeben werden. Bis zu seiner Erholung sollte der Patient engmaschig medizinisch beobachtet undüberwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, Antipsychotika, ATC-Code: N05AH05

Der Wirkmechanismus von Asenapin ist nicht vollständig geklärt. Jedoch wird auf der Grundlageseiner Rezeptor-Pharmakologie vermutet, dass die Wirksamkeit von Asenapin durch eine

Kombination antagonistischer Aktivitäten an D2- und 5-HT2A-Rezeptoren vermittelt wird.

Aktivitäten an anderen Rezeptoren wie beispielsweise 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT2C-, 5-HT6-, 5-HT7-,

D3- und α2-adrenergen Rezeptoren tragen möglicherweise ebenfalls zu den klinischen Wirkungen von

Asenapin bei.

Asenapin zeigt eine hohe Affinität für die Serotonin-Rezeptoren 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B,5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7, für die Dopamin-Rezeptoren D2, D3, D4 und D1, die α1- und α2-adrenergen Rezeptoren sowie H1 Histamin-Rezeptoren; für H2 Histamin-Rezeptoren besteht einemoderate Affinität. In in-vitro Analysen agiert Asenapin als Antagonist an diesen Rezeptoren.

Asenapin hat keine bevorzugte Affinität für cholinerge Muskarin-Rezeptoren.

Klinische Wirksamkeit bei einer Bipolar-I-Störung

Die Wirksamkeit von Asenapin bei der Behandlung einer manischen oder gemischten Episode einer

Bipolar-I-Störung mit oder ohne psychotische Merkmale (DSM-IV) wurde in zwei ähnlichaufgebauten dreiwöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebo- und verumkontrollierten(Olanzapin) Monotherapie-Studien mit flexibler Dosis an 488 bzw. 489 Patienten untersucht. Alle

Patienten erfüllten die diagnostischen Kriterien der 4. Ausgabe des Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders (DSM-IV) für eine bestehende manische (DSM-IV 296.4x) oder gemischte

Episode (DSM-IV 296.6x) einer Bipolar-I-Störung und erreichten beim Screening und als

Ausgangswert in der Young Mania Rating Scale (Y-MRS) einen Wert von ≥ 20. Patienten mit Rapid

Cycling wurden von diesen Studien ausgeschlossen. Asenapin zeigte gegenüber Placebo eineüberlegene Wirksamkeit in der Verringerung manischer Symptome über 3 Wochen. Die Punktschätzer[95 % KI] für die Änderung vom Ausgangswert bis zum Endpunkt in der Y-MRS nach der LOCF-

Auswertung ('Last-Observation-Carried-Forward') waren in den zwei Studien wie folgt:

- 11,5 [-13,0, -10,0] für Asenapin versus -7,8 [-10,0, -5,6] für Placebo und

- 10,8 [-12,3, -9,3] für Asenapin versus -5,5 [-7,5, -3,5] für Placebo.

Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Asenapin und Placebo wurde schon am Tag 2beobachtet.

Patienten, die an den zwei dreiwöchigen pivotalen Studien teilnahmen, wurden im Rahmen einer

Verlängerungsstudie über weitere 9 Wochen untersucht. In dieser Studie wurde die Aufrechterhaltungder Wirkung während der Episode nach 12 Wochen der randomisierten Behandlung gezeigt.

In einer doppelblinden, dreiwöchigen, placebokontrollierten Fixdosis-Studie mit parallelen Gruppenmit Patienten, die eine Bipolar-I-Störung mit akuten manischen oder gemischten Episoden aufwiesen,wurde die primäre Wirksamkeitsannahme erreicht; von den teilnehmenden 367 Patienten erhielten126 Placebo, 122 Asenapin 5 mg zweimal täglich (BID) und 119 Asenapin 10 mg zweimal täglich(BID). Beide Asenapin-Dosen (5 mg BID und 10 mg BID) waren Placebo überlegen und zeigten im

Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung in der Änderung des Y-MRS-

Gesamtscores zwischen Studienbeginn und Tag 21. Auf Basis einer LOCF-Auswertung mit allenbehandelten Patienten betrug die Differenz der adjustierten Mittelwerte (LS - 'least square') im Y-

MRS-Gesamtscore zwischen Asenapin 5 mg BID und Placebo -3,1 Punkte (95 % KI [-5,7, -0,5]; p-

Wert = 0,0183), gemessen zwischen Studienbeginn und Tag 21. Die Differenz der mittleren LS-

Änderung im Y-MRS-Gesamtsore zwischen Asenapin 10 mg BID und Placebo betrug -3,0 Punkte(95 % KI [-5,6, -0,4]; p-Wert = 0,0244). Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Asenapinund Placebo war bereits ab Tag 2 erkennbar. In dieser kontrollierten Fixdosis-Kurzzeitstudie gab eskeinen Beleg für einen zusätzlichen Nutzen einer Dosis von 10 mg zweimal täglich im Vergleich zu5 mg zweimal täglich.

In einer zwölfwöchigen, placebokontrollierten Studie an 326 Patienten, die eine manische odergemischte Episode einer Bipolar-I-Störung mit oder ohne psychotische Merkmale aufwiesen und aufeine Monotherapie mit Lithium oder Valproat über 2 Wochen bei therapeutischen Serumspiegelnteilweise nicht angesprochen hatten, führte die zusätzliche Anwendung von Asenapin als

Begleittherapie gegenüber einer Monotherapie mit Lithium oder Valproat zu einer überlegenen

Wirksamkeit in der Verringerung manischer Symptome in der dritten Woche (Punktschätzer[95 % KI] für die Änderung vom Ausgangswert bis zum Endpunkt in der Y-MRS nach der LOCF-

Auswertung waren -10,3 [-11,9, -8,8] für Asenapin und -7,9 [-9,4, -6,4] für Placebo) und in derzwölften Woche (-12,7 [-14,5, -10,9] für Asenapin und -9,3 [-11,8, -7,6] für Placebo).

Asenapin ist für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht zugelassen(siehe Abschnitt 4.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sycrest wurden bei 403 Kindern und Jugendlichen mit einer

Bipolar-I-Störung untersucht, die an einer einzelnen, dreiwöchigen, placebokontrollierten

Doppelblindstudie teilnahmen; von diesen erhielten 302 Patienten Sycrest in fixen Dosen zwischen2,5 mg und 10 mg zweimal täglich. Die Studienergebnisse zeigten für alle drei Sycrest-Dosierungenim Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit bezüglich der Verbesserung des

Gesamtscores der Young Mania Rating Scale (Y-MRS, Manie-Einschätzungsskala nach Young),gemessen anhand der Veränderung zwischen Studienbeginn und Tag 21. Die Langzeitwirksamkeitkonnte in einer unverblindeten, unkontrollierten 50-Wochen-Verlängerungsstudie nicht belegt werden.

Die klinisch relevanten Nebenwirkungen, die in Studien mit Kindern und Jugendlichen auftraten,waren im Allgemeinen denen in Studien mit Erwachsenen ähnlich. Allerdings schienen die

Nebenwirkungen in Bezug auf Gewichtszunahme und Lipidprofil des Blutplasmas ausgeprägter alsbei Studien mit Erwachsenen.

Eine Wirksamkeit von Sycrest konnte in einer achtwöchigen, placebokontrollierten, doppelblinden,randomisierten Fixdosis-Studie mit 306 jugendlichen Patienten im Alter von 12-17 Jahren mit

Schizophrenie, die zweimal täglich Dosen von 2,5 oder 5 mg erhielten, nicht nachgewiesen werden.

Die pädiatrischen Studien mit Sycrest wurden mit aromatisierten Sublingualtabletten durchgeführt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Sycrest von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Gruppierungen zur Bipolar-I-Störungzurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Nach sublingualer Einnahme wird Asenapin rasch resorbiert mit Plasmaspitzenspiegel, die innerhalbvon 0,5 bis 1,5 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von 5 mg Asenapin sublingualbeträgt 35 %. Die absolute Bioverfügbarkeit von geschlucktem Asenapin ist gering (< 2 % mit einer

Tablette zum Einnehmen als Darreichungsform). Die Einnahme von Wasser einige (2 bzw. 5) Minutennach Einnahme von Asenapin führte zu einer verringerten Asenapin-Exposition (um 19 % bzw. um10 %). Daher muss nach der Einnahme 10 Minuten lang Essen und Trinken vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Asenapin wird rasch verteilt und hat ein großes Verteilungsvolumen (ungefähr 20-25 l/kg), das aufeine hohe extravasale Verteilung hinweist. Asenapin wird in hohem Maße (95 %) an Plasmaproteinegebunden, darunter Albumin und saures α1-Glykoprotein.

Asenapin wird in hohem Maße metabolisiert. Die direkte Glukuronidierung (vermittelt durch

UGT1A4) sowie die durch Cytochrom P450 (vor allem CYP1A2, mit Beteiligung von 2D6 und 3A4)vermittelte Oxidation und Demethylierung sind die primären Stoffwechselwege von Asenapin. Ineiner In-vivo-Studie am Menschen mit radioaktiv markiertem Asenapin war Asenapin-N+-Glukuronidder im Plasma überwiegende, den Wirkstoff betreffende Metabolit; ferner lagen N-

Desmethylasenapin, N-Desmethylasenapin-N-Carbamoylglukuronid sowie unverändertes Asenapin ingeringeren Mengen vor. Die Wirkung von Sycrest wird vor allem durch die Muttersubstanzhervorgerufen.

Asenapin ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. Asenapin induziert in kultivierten humanen

Hepatozyten keine CYP1A2- oder CYP3A4-Aktivität. Die gleichzeitige Einnahme von Asenapin undbekannten Inhibitoren, Induktoren oder Substraten dieser Stoffwechselwege wurde in einer Reihe von

Studien zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln untersucht (siehe Abschnitt 4.5).

Asenapin ist eine Substanz mit hoher Clearance und zeigt nach intravenöser Anwendung eine

Clearance von 52 l/h. In einer Mengenbilanzstudie wurde der Großteil der radioaktiv markierten Dosisim Urin (circa 50 %) sowie im Stuhl (circa 40 %) nachgewiesen. Nur ein geringer Anteil (5-16 %)wurde als unveränderte Muttersubstanz im Stuhl ausgeschieden. Nach einer zu Beginn rascheren

Verteilungsphase liegt die Eliminationshalbwertszeit von Asenapin bei annähernd 24 Stunden.

Eine Erhöhung der Dosierung von 5 mg auf 10 mg zweimal täglich (Erhöhung um das Zweifache)führt zu einem geringeren als dem linearen Anstieg (um das 1,7-fache) von Exposition und

Maximalkonzentration. Dass Cmax und AUC weniger als proportional zur Dosis ansteigen, istmöglicherweise auf die eingeschränkte Resorptionsfähigkeit der Mundschleimhaut bei sublingualer

Einnahme zurückzuführen.

Bei einer Anwendung zweimal am Tag wird der Steady-State innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Insgesamt ist die Pharmakokinetik von Asenapin im Steady-State mit der Pharmakokinetik einereinzelnen Dosis vergleichbar.

Die Pharmakokinetik von Asenapin war bei Patienten mit leicht eingeschränkter (Child-Pugh A),mäßig eingeschränkter (Child-Pugh B) und normaler Leberfunktion vergleichbar. Bei Patienten mitstark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) wurde eine siebenfache Erhöhung der Expositiongegenüber Asenapin beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Asenapin nach einer Einzeldosis von 5 mg war bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlicher Schweregrade und normaler Nierenfunktionvergleichbar.

Es gibt keine Erfahrungen mit Asenapin bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, deren

Kreatinin-Clearance weniger als 15 ml/min beträgt.

Bei älteren Patienten (zwischen 65 und 85 Jahren) ist die Exposition gegenüber Asenapin etwa 30 %höher als bei jüngeren Erwachsenen.

In einer PK-Studie mit nicht-aromatisierten Sublingualtabletten war die Pharmakokinetik von

Asenapin bei einer Dosierung von 5 mg zweimal täglich bei jugendlichen Patienten (im Alter von 12bis 17 Jahren) mit der bei Erwachsenen vergleichbar. Bei Jugendlichen war nach einer Dosierung von10 mg zweimal täglich die Exposition nicht höher als nach einer Dosierung von Asenapin 5 mgzweimal täglich.

In einer zweiten PK-Studie mit aromatisierten Sublingualtabletten ergab die Dosierung von 10 mgzweimal täglich bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren) eine annähernddosisproportionale Zunahme der Asenapin-Exposition im Vergleich zu 5 mg zweimal täglich.

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass es keine Belege für geschlechtsspezifische

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Asenapin gibt.

Bei einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Auswirkungender ethnischen Herkunft auf die Pharmakokinetik von Asenapin festgestellt.

Rauchgewohnheiten

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Rauchen, das CYP1A2 induziert, keine

Auswirkungen auf die Clearance von Asenapin hat. In einer speziellen Studie hatte Rauchen währendder Einnahme von 5 mg sublingual als Einzeldosis keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von

Asenapin.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Toxizität bei wiederholter

Gabe an Ratte und Hund zeigten vor allem dosislimitierende pharmakologische Effekte wie

Sedierung. Darüber hinaus wurden Prolaktin-vermittelte Effekte auf die Brustdrüsen sowie Störungendes Sexualzyklus beobachtet. Bei Hunden führten hohe orale Dosen zu einer Hepatotoxizität, die nachintravenöser Langzeitanwendung nicht beobachtet wurde. Asenapin zeigt eine gewisse Affinität zumelaninhaltigem Gewebe. Asenapin zeigte jedoch in vitro keine Phototoxizität. Zusätzlich ergab diehistopathologische Untersuchung der Augen von Hunden nach Langzeitanwendung von Asenapinkeine Anzeichen einer Augentoxizität und zeigt somit das Fehlen eines phototoxischen Risikos.

Asenapin zeigte in einer Testbatterie keine Genotoxizität. In Studien zur subkutanen Kanzerogenitätan Ratten und Mäusen wurde keine Erhöhung der Inzidenz an Tumoren beobachtet. Effekte inpräklinischen Studien wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen. Die klinische Relevanz für den Menschen wird daher alsgering bewertet.

Asenapin zeigte bei Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität und war bei Ratte und Kaninchennicht teratogen. Embryotoxizität wurde in Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und

Kaninchen festgestellt. Asenapin verursachte eine leichte maternale Toxizität und eine geringfügige

Verzögerung der fetalen Skelettentwicklung. Nach oraler Anwendung während der Organogenese beiträchtigen Kaninchen wirkte sich Asenapin in der zweimal täglich verabreichten Hochdosis von15 mg/kg nachteilig auf das Körpergewicht aus. Bei dieser Dosierung verringerte sich das fetale

Körpergewicht. Wenn Asenapin trächtigen Kaninchen intravenös gegeben wurde, wurden keine

Anzeichen einer Embryotoxizität beobachtet. Bei Ratten wurde eine embryofetale Toxizität (erhöhte

Anzahl postimplantärer Fehlgeburten, verringertes fetales Körpergewicht und verzögerte

Knochenbildung) nach oraler bzw. intravenöser Anwendung während der Organogenese bzw.

während der gesamten Trächtigkeit beobachtet. Eine erhöhte neonatale Mortalität wurde unter den

Nachkommen weiblicher Ratten festgestellt, die während der Trächtigkeit und der Laktation behandeltworden waren. Aus einer Studie, in der die Nachkommen zwischen Muttertieren ausgetauscht wurden,konnte geschlossen werden, dass die durch Asenapin induzierten peri- und postnatalen Verluste eherdurch eine Schädigung der Jungtiere als durch ein verändertes Pflegeverhalten der Muttertiereverursacht werden.

Gelatine

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen mit abziehbarer Folie in Umkartons mit 20, 60 oder 100

Sublingualtabletten pro Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, NL-5349 AB Oss, Niederlande

EU/1/10/640/001

EU/1/10/640/002

EU/1/10/640/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 1. September 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 5. Mai 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.