SUNLENCA 464mg injektionslösung merkblatt medikamente

Sunlenca 464 mg Injektionslösung

Jede Einzeldosis-Durchstechflasche enthält Lenacapavir-Natrium entsprechend 463,5 mg Lenacapavirin 1,5 ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, gelbe bis braune Lösung.

Sunlenca-Injektionslösung ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur

Behandlung von Erwachsenen mit einer multiresistenten HIV-1-Infektion indiziert, bei denen keinanderes supprimierendes, antivirales Regime zusammengestellt werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und5.1).

Die Therapie sollte nur von einem Arzt verordnet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektionerfahren ist.

Jede Injektion sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Lenacapavir sollte das medizinische Fachpersonal die Patientensorgfältig auswählen. Diese müssen mit dem erforderlichen Injektionsplan einverstanden sein und überdie Bedeutung der Einhaltung der planmäßigen Termine für die Dosierung aufgeklärt werden. Diesesind wichtig, um die Virussuppression aufrechtzuerhalten und das Risiko eines virologischen

Rebounds und der potenziellen Resistenzentwicklung im Zusammenhang mit versäumten Dosen zuverringern. Darüber hinaus sollte das medizinische Fachpersonal die Patienten über die Bedeutung der

Adhärenz in Bezug auf die optimierte Hintergrundtherapie (optimised background regimen, OBR)aufklären, um das Risiko eines virologischen Rebounds und einer potenziellen Resistenzentwicklungweiter zu senken.

Bei Abbruch der Behandlung mit Sunlenca muss, wenn möglich, ein anderes, vollständigsupprimierendes, antiretrovirales Regime, spätestens 28 Wochen nach der letzten Injektion von

Sunlenca, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Einleitung

An Behandlungstag 1 und Behandlungstag 2 beträgt die empfohlene tägliche Dosis Sunlenca 600 mg,die als Tabletten eingenommen werden. An Behandlungstag 8 beträgt die empfohlene Dosis 300 mg,die als Tablette eingenommen wird. An Behandlungstag 15 beträgt die empfohlene Dosis 927 mg, dieals subkutane Injektion verabreicht wird.

Die Tabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Zusammenfassungder Merkmale des Arzneimittels Sunlenca Tabletten).

Erhaltungsphase

Die empfohlene Dosis beträgt 927 mg Sunlenca, die als subkutane Injektion alle 6 Monate(26 Wochen) ab dem Datum der letzten Injektion (+/- 2 Wochen) verabreicht wird.

Tabelle 1: Empfohlenes Behandlungsregime für Sunlenca: Einleitungs- und Erhaltungsdosis

Behandlungszeitpunkt

Dosis von Sunlenca: Einleitung

Tag 1 600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten)

Tag 2 600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten)

Tag 8 300 mg oral (1 x 300-mg-Tablette)

Tag 15 927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionena)

Dosis von Sunlenca: Erhaltungsphase

Alle 6 Monate 927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionena)(26 Wochen)b+/- 2 Wochena Zwei Injektionen an jeweils unterschiedlichen Stellen am Abdomen.b Ab dem Datum der letzten Injektion.

Wenn während der Erhaltungsphase mehr als 28 Wochen seit der letzten Injektion vergangen sind undwenn es aus klinischer Sicht angemessen ist, die Behandlung mit Sunlenca fortzuführen, sollte das

Behandlungsregime ab Tag 1 (siehe Tabelle 1) erneut gestartet werden.

Eine Dosisanpassung von Sunlenca ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung von Sunlenca ist bei Patienten mit einer leichten, mittelgradigen oder schweren

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 15 ml/min) nicht erforderlich. Sunlenca wurdenicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min oder unter

Nierenersatztherapie) untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte Sunlenca bei diesen Patienten mit

Vorsicht angewendet werden.

Eine Dosisanpassung von Sunlenca ist bei Patienten mit einer leichten oder mittelgradigen (Child-

Pugh-Klasse A oder B) Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Sunlenca wurde nicht bei Patientenmit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt 5.2); dahersollte Sunlenca bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sunlenca bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nur zur subkutanen Anwendung.

Sunlenca-Injektionen dürfen von medizinischem Fachpersonal nur subkutan in das Abdomen (zwei

Injektionen, an jeweils unterschiedlichen Stellen) verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6). Sunlenca-

Injektionen dürfen NICHT intradermal verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). Hinweise zur

Zubereitung und Anwendung, siehe ‚Anleitung zur Anwendung‘ in der Packungsbeilage. Die‚Anleitung zur Anwendung‘ liegt dem Injektionskit auch als Karte bei.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Induktoren, wie z. B.:

* Antimykobakterielle Arzneimittel: Rifampicin

* Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenytoin

* Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum)(siehe Abschnitt 4.5).

Risiko einer Resistenzentwicklung bei Behandlungsabbruch

Bei Abbruch der Behandlung mit Sunlenca muss, wenn möglich, ein alternatives, vollständigsupprimierendes, antiretrovirales Regime, spätestens 28 Wochen nach der letzten Injektion von

Sunlenca, angewendet werden, um das Risiko für die Entwicklung einer viralen Resistenz zuminimieren.

Bei Verdacht auf virologisches Versagen sollte, wenn möglich, ein alternatives Regime angewendetwerden.

Anwendung anderer Arzneimittel nach dem Absetzen von Lenacapavir

Wenn Sunlenca abgesetzt wird, können Restkonzentrationen von Lenacapavir noch über einenlängeren Zeitraum im Kreislauf der Patienten verbleiben. Diese Konzentrationen können die

Exposition anderer Arzneimittel (d. h. empfindliche CYP3A-Substrate), die innerhalb von 9 Monatennach der letzten subkutanen Dosis von Sunlenca eingeleitet werden, beeinflussen (siehe

Abschnitt 4.5). Es ist nicht zu erwarten, dass diese Konzentrationen die Exposition andererantiretroviraler Wirkstoffe, die nach dem Absetzen von Sunlenca eingeleitet werden, beeinflussen.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (combination antiretroviral therapy, CART) eineentzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln,die zu schwerwiegenden klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führenkann. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach

Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem Cytomegalovirus-

Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-

Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlungeinzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitungder Behandlung auftreten.

Reaktionen an der Injektionsstelle bei unsachgemäßer Verabreichung

Eine unsachgemäße Verabreichung (intradermale Injektion) wurde mit schwerwiegenden Reaktionenan der Injektionsstelle, einschließlich Nekrose und Ulkus, in Zusammenhang gebracht. Sunlenca-

Injektionen dürfen nur subkutan verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Sunlenca oder jede andere antiretrovirale Therapie die

HIV-Infektion nicht heilt und sie trotzdem opportunistische Infektionen und andere Komplikationeneiner HIV-Infektion entwickeln können. Deshalb ist eine engmaschige klinische Überwachung durch

Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahrensind, weiterhin erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die moderate CYP3A- und P-gp- Induktoren sind(z. B. Efavirenz), wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die gleichzeitig starke CYP3A-, P-gp- und

UGT1A1-Inhibitoren sind (d. h. alle 3 Signalwege), wie z. B. Atazanavir/Cobicistat, wird nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Injektion, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Lenacapavir ist ein Substrat von CYP3A, P-gp und UGT1A1. Starke Induktoren von CYP3A, P-gpund UGT1A1, wie Rifampicin, können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikantherabsetzen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führenkann; eine gleichzeitige Anwendung ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Moderate

Induktoren von CYP3A und P-gp, wie Efavirenz, können ebenfalls die Plasmakonzentrationen von

Lenacapavir signifikant herabsetzen; eine gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Starke Inhibitoren von allen drei Signalwegen CYP3A, P-gp und UGT1A1 zusammen, wie z. B.

Atazanavir/Cobicistat, können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant erhöhen; diegleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.).

Starke CY3A4-Inhibitoren allein (z. B. Voriconazol) oder starke Inhibitoren von CYP3A4 und P-gpzusammen (z. B. Cobicistat) führen nicht zu einem klinisch bedeutsamen Anstieg der Lenacapavir-

Expositionen.

Lenacapavir ist ein moderater Inhibitor von CYP3A und ein P-gp-Inhibitor. Vorsicht ist geboten,wenn Sunlenca zusammen mit einem empfindlichen CYP3A- und/oder P-gp-Substrat mit engertherapeutischer Breite angewendet wird. Lenacapavir ist kein klinisch bedeutsamer Inhibitor von

BCRP und hemmt OATP nicht.

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Sunlenca und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen. Anwendung mit Sunlenca

Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax

ANTIMYKOBAKTERIELLE ARZNEIMITTEL

Rifampicina,b,c (600 mg einmal Lenacapavir: Die gleichzeitige Anwendung isttäglich) AUC: ↓ 84 % kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Cmax: ↓ 55 %

Rifabutin Wechselwirkungen wurden nicht Die gleichzeitige Anwendung wirduntersucht. nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von

Rifabutin kann zu einer Abnahme der

Plasmakonzentrationen von

Lenacapavir führen, was zu einem

Verlust der therapeutischen Wirkungund zur Resistenzentwicklung führenkann.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin Wechselwirkungen wurden nicht Die gleichzeitige Anwendung ist

Phenytoin untersucht. kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Oxcarbazepin Die gleichzeitige Anwendung wird

Phenobarbital Die gleichzeitige Anwendung von nicht empfohlen (siehe

Carbamazepin, Oxcarbazepin, Abschnitt 4.4).

Phenobarbital oder Phenytoin mit

Lenacapavir kann zu einer Abnahme Andere Antikonvulsiva sollten inder Plasmakonzentrationen von Erwägung gezogen werden.

Lenacapavir führen, was zu einem

Verlust der therapeutischen Wirkungund zur Resistenzentwicklung führenkann.

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Johanniskraut (Hypericum Wechselwirkungen wurden nicht Die gleichzeitige Anwendung istperforatum) untersucht. kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von

Johanniskraut kann zu einer

Abnahme der Plasmakonzentrationenvon Lenacapavir führen, was zueinem Verlust der therapeutischen

Wirkung und zur

Resistenzentwicklung führen kann.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen. Anwendung mit Sunlenca

Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Atazanavir/Cobicistatb,d,e Lenacapavir: Die gleichzeitige Anwendung wird(300 mg/150 mg einmal täglich) AUC: ↑ 321 % nicht empfohlen (siehe

Cmax: ↑ 560 % Abschnitt 4.4).

Efavirenzb,d,f (600 mg einmal Lenacapavir:täglich) AUC:↓ 56 %

Cmax:↓ 36 %

Etravirin Wechselwirkungen wurden nicht

Nevirapin untersucht.

Tipranavir/Ritonavir

Die gleichzeitige Anwendung von

Etravirin, Nevirapin oder

Tipranavir/Ritonavir kann zu einer

Abnahme der Plasmakonzentrationenvon Lenacapavir führen, was zueinem Verlust der therapeutischen

Wirkung und zur

Resistenzentwicklung führen kann.

Cobicistatb,d,g (150 mg einmal Lenacapavir: Eine Dosisanpassung vontäglich) AUC: ↑ 128 % Lenacapavir ist nicht erforderlich.

Cmax:↑ 110 %

Darunavir/Cobicistatb,d,h Lenacapavir:(800 mg/150 mg einmal täglich) AUC:↑ 94 %

Cmax:↑ 130 %

Ritonavir Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Ritonavir kann zu einer Erhöhungder Plasmakonzentrationen von

Lenacapavir führen.

Tenofoviralafenamidd,i,j (25 mg) Tenofoviralafenamid: Eine Dosisanpassung von

AUC:↑ 32 % Tenofoviralafenamid ist nicht

Cmax:↑ 24 % erforderlich.

Tenofovirk:

AUC:↑ 47 %

Cmax:↑ 23 %

ERGOTAMIN-DERIVATE

Dihydroergotamin Wechselwirkungen wurden nicht Bei gleichzeitiger Anwendung von

Ergotamin untersucht. Dihydroergotamin oder Ergotaminmit Sunlenca ist Vorsicht geboten.

Die Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel können beigleichzeitiger Anwendung mit

Lenacapavir erhöht sein.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen. Anwendung mit Sunlenca

Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax

PHOSPHODIESTERASE-5(PDE-5)-HEMMER

Sildenafil Wechselwirkungen wurden nicht Anwendung von PDE-5-Hemmern

Tadalafil untersucht. bei pulmonaler arterieller

Vardenafil Hypertonie: Die gleichzeitige

Die Plasmakonzentration von PDE- Anwendung mit Tadalafil wird nicht5-Hemmern kann bei gleichzeitiger empfohlen.

Anwendung mit Lenacapavir erhöhtsein. Anwendung von PDE-5-Hemmernbei Erektionsstörung:

Sildenafil: Eine Anfangsdosis von25 mg wird empfohlen.

Vardenafil: Höchstens 5 mg in einem

Zeitraum von 24 Stunden.

* Bei Anwendung nach Bedarf:

höchstens 10 mg alle72 Stunden

* Bei Anwendung einmal täglich:höchstens 2,5 mg

KORTIKOSTEROIDE (systemisch)

Cortison/Hydrocortison Wechselwirkungen wurden nicht Die gleichzeitige Anwendung von

Dexamethason untersucht. Sunlenca mit Kortikosteroiden, beidenen die Expositionen durch

Die Plasmakonzentrationen von CYP3A-Inhibitoren signifikant

Kortikosteroiden können bei erhöht sind, kann das Risiko für eingleichzeitiger Anwendung mit Cushing Syndrom und Suppression

Lenacapavir erhöht sein. der Nebennierenrindenfunktionerhöhen. Mit der niedrigsten

Die Plasmakonzentrationen von Anfangsdosis beginnen und

Lenacapavir können bei vorsichtig titrieren, dabei aufgleichzeitiger Anwendung mit Sicherheit achten.systemischem Dexamethasonabnehmen, was zu einem Verlust der Bei gleichzeitiger Anwendung vontherapeutischen Wirkung und zur systemischem Dexamethason mit

Resistenzentwicklung führen kann. Sunlenca ist Vorsicht geboten,insbesondere bei

Langzeitanwendung. Andere

Kortikosteroide sollten in Erwägunggezogen werden.

HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER

Lovastatin Wechselwirkungen wurden nicht Lovastatin und Simvastatin mit der

Simvastatin untersucht. niedrigsten Anfangsdosis beginnenund vorsichtig titrieren, dabei auf

Die Plasmakonzentrationen dieser Sicherheit achten (z. B. Myopathie).

Atorvastatin Arzneimittel können bei Eine Dosisanpassung vongleichzeitiger Anwendung mit Atorvastatin ist nicht erforderlich.

Lenacapavir erhöht sein.

Pitavastatind,i,l (2 mg Pitavastatin: Eine Dosisanpassung von

Einzeldosis; gleichzeitig oder AUC:↔ Pitavastatin und Rosuvastatin ist3 Tage nach Lenacapavir) Cmax:↔ nicht erforderlich.

Rosuvastatind,i,m (5 mg Rosuvastatin:

Einzeldosis) AUC:↑ 31 %

Cmax:↑ 57 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen. Anwendung mit Sunlenca

Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin Wechselwirkungen wurden nicht Vorsicht ist geboten und eineuntersucht. Überwachung der therapeutischen

Konzentration von Digoxin wird

Die Plasmakonzentration von empfohlen.

Digoxin kann bei gleichzeitiger

Anwendung mit Lenacapavir erhöhtsein.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Midazolamd,i,n (2,5 mg Midazolam: Bei gleichzeitiger Anwendung von

Einzeldosis; oral; gleichzeitige AUC: ↑ 259 % Midazolam oder Triazolam mit

Anwendung) Cmax: ↑ 94 % Sunlenca ist Vorsicht geboten.

1-Hydroxymidazolamo:

AUC: ↓ 24 %

Cmax: ↓ 46 %

Midazolamd,i,n (2,5 mg Midazolam:

Einzeldosis; oral; 1 Tag nach AUC: ↑ 308 %

Lenacapavir) Cmax: ↑ 116 %1-Hydroxymidazolamo:

AUC: ↓ 16 %

Cmax: ↓ 48 %

Triazolam Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Die Plasmakonzentration von

Triazolam kann bei gleichzeitiger

Anwendung mit Lenacapavir erhöhtsein.

ANTIKOAGULANZIEN

Direkte orale Antikoagulanzien Wechselwirkungen wurden nicht Aufgrund des potenziellen(DOAK) untersucht. Blutungsrisikos kann eine

Rivaroxaban Dosisanpassung von DOAK

Dabigatran Die Plasmakonzentration von DOAK erforderlich sein. Für weitere

Edoxaban kann bei gleichzeitiger Anwendung Informationen über die Anwendungmit Lenacapavir erhöht sein. zusammen mit moderaten CYP3A-

Inhibitoren und/oder P-gp-

Inhibitoren die Fachinformation des

DOAK heranziehen.

ANTIMYKOTIKA

Voriconazola,b,p,q (400 mg Lenacapavir: Eine Dosisanpassung vonzweimal täglich/200 mg AUC:↑ 41 % Lenacapavir ist nicht erforderlich.zweimal täglich) Cmax:↔

Itraconazol Wechselwirkungen wurden nicht

Ketoconazol untersucht.

Die Plasmakonzentration von

Lenacapavir kann bei gleichzeitiger

Anwendung mit Itraconazol oder

Ketoconazol erhöht sein.

H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Famotidina,b (40 mg einmal Famotidin: Eine Dosisanpassung von Famotidintäglich, 2 Stunden vor AUC:↑ 28 % ist nicht erforderlich.

Lenacapavir) Cmax:↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentrationen. Anwendung mit Sunlenca

Mittlere prozentuale Veränderungder AUC, Cmax

ORALE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol Wechselwirkungen wurden nicht Eine Dosisanpassung von

Progestine untersucht. Ethinylestradiol und Progestinen istnicht erforderlich.

Die Plasmakonzentrationen von

Ethinylestradiol und Progestinenkönnen bei gleichzeitiger

Anwendung mit Lenacapavir erhöhtsein.

GESCHLECHTSANGLEICHENDE HORMONE17β-Estradiol Wechselwirkungen wurden nicht Eine Dosisanpassung dieser

Antiandrogene untersucht. geschlechtsspezifischen Hormone ist

Gestagen nicht erforderlich.

Testosteron Die Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel können beigleichzeitiger Anwendung mit

Lenacapavir erhöht sein.

a Nüchtern.b Diese Studie wurde mit Lenacapavir 300 mg als orale Einzeldosis durchgeführt.c Als starker Induktor von CYP3A und als Induktor von P-gp und UGT eingestuft.d Mit einer Mahlzeit.e Als starker Inhibitor von CYP3A und als Inhibitor von UGT1A1 und P-gp eingestuft.f Als moderater Induktor von CYP3A und als Induktor von P-gp eingestuft.g Als starker Inhibitor von CYP3A und als Inhibitor von P-gp eingestuft.h Als starker Inhibitor von CYP3A und als Inhibitor und Induktor von P-gp eingestuft.i Diese Studie wurde mit Lenacapavir 600 mg Einzeldosis nach einer Aufsättigung von 600 mg zweimal täglich über2 Tage durchgeführt, 600 mg Einzeldosen Lenacapavir wurden mit jedem gleichzeitig angewendeten Arzneimittelverabreicht.

j Als P-gp-Substrat eingestuft.k Tenofoviralafenamid wird in vivo zu Tenofovir umgebaut.l Als OATP-Substrat eingestuft.m Als BCRP-Substrat eingestuft.n Als CYP3A-Substrat eingestuft.o Aktiver Hauptmetabolit von Midazolam.p Als starker Inhibitor von CYP3A eingestuft.q Diese Studie wurde mit Voriconazol 400 mg Aufsättigungsdosis zweimal täglich für einen Tag durchgeführt, gefolgt von200 mg Erhaltungsdosis zweimal täglich.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lenacapavir bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale

Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Sunlenca während der Schwangerschaft vermiedenwerden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Sunlenca.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte

Frauen nicht stillen.

Es ist nicht bekannt, ob Lenacapavir in die Muttermilch übergeht. Nach Verabreichung an Rattenwährend der Trächtigkeit und Laktation wurde Lenacapavir in geringen Mengen im Plasma vongesäugten Rattenjungen nachgewiesen; es wurden keine Auswirkungen bei diesen Rattenjungenbeobachtet.

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Lenacapavir auf die Fertilität bei Männern oder

Frauen vor. Tierstudien haben keine Auswirkungen von Lenacapavir auf die Fertilität bei männlichenoder weiblichen Tieren gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist davon auszugehen, dass Sunlenca keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei stark behandlungserfahrenen erwachsenen Patienten mit HIVwaren Reaktionen an der Injektionsstelle (injection site reactions, ISR) (63 %) und Übelkeit (4 %).

Eine tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen wird in Tabelle 3 dargestellt. Die

Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Häufigkeita Nebenwirkung

Nicht bekannt Immunrekonstitutions-Syndrom

Häufig Übelkeit

Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelleba Die Häufigkeit basiert auf allen Patienten (Kohorten 1 und 2) in CAPELLA (siehe Abschnitt 5.1).b Umfasst Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerz, Knötchen, Erythem, Induration, Pruritus, Extravasat, Unbehagen,

Raumforderungen, Hämatom, Ödem und Ulkus aus der CAPELLA-Studie; im Rahmen der Produktüberwachung nachder Markteinführung wurde über Nekrose berichtet.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner CART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus

Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel unddiese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten (siehe

Abschnitt 4.4).

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle

Die meisten Patienten hatten ISR, die von leichter (Grad 1,42 %) oder mittelgradiger Ausprägung(Grad 2,18 %) waren. 3 % der Patienten hatten schwerwiegende ISR (Grad 3), die sich innerhalb von 1bis 8 Tagen zurückbildeten. Bei keinem Patienten kam es zu einer ISR von Grad 4. Die mediane

Dauer aller ISR, außer Knötchen und Indurationen, betrug 6 Tage. Die mediane Dauer des

Fortbestehens der Knötchen und Indurationen betrug 180 bzw. 118 Tage.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen(siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Die Behandlung im Fall einer Überdosis von Sunlenca umfasstallgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie die

Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Da Lenacapavir stark proteingebunden ist, ist esunwahrscheinlich, dass es durch Dialyse in deutlichem Maße eliminiert wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; andere antivirale

Mittel; ATC-Code: J05AX31

Lenacapavir ist ein mehrstufiger, selektiver Inhibitor der HIV-1-Capsid-Funktion, der direkt an die

Schnittstelle zwischen den Capsid-Protein (CA)-Untereinheiten bindet. Lenacapavir hemmt die

HIV-1-Replikation, indem es in mehrere wesentliche Schritte des viralen Lebenszyklus eingreift,darunter die capsidvermittelte nukleäre Aufnahme von proviraler HIV-1-DNA (indem nukleäre

Importproteine daran gehindert werden, an Capsid zu binden), die Virusassemblierung und

- Freisetzung (indem es in die Gag/Gag-Pol-Funktion eingreift und dadurch die Produktion von CA-

Untereinheiten reduziert) sowie die Capsid-Kernbildung (durch Störung der Assoziationsrate der

Capsid-Untereinheiten, was zu fehlgeformten Capsiden führt).

Die antivirale Aktivität von Lenacapavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurdean lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagen und CD4-T-

Lymphozyten beurteilt. Die EC50- und Selektivitäts(CC50/EC50)-Werte reichten von 30 bis 190 pMbzw. 140.000 bis > 1.670.000 für das Wildtyp(WT)-HIV-1-Virus. Die Protein-adjustierte EC95 von

Lenacapavir lag bei 4 nM (3,87 ng pro ml) in der MT-4-T-Zelllinie für das Wildtyp-HIV-1-Virus.

In einer Studie zu Lenacapavir in Kombination mit Vertretern der wichtigsten Klassen antiretroviraler

Arzneimittel (nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [nucleoside reverse transcriptaseinhibitors, NRTI], nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [non-nucleoside reversetranscriptase inhibitors, NNRTI], Integrase-Strangtransfer-Hemmer [INSTI] und Protease-Inhibitoren[PI]) wurden antivirale Synergieeffekte beobachtet. Bei diesen Kombinationen wurde kein

Antagonismus beobachtet.

In Zellkulturen zeigte Lenacapavir antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N, O),einschließlich der Subtypen A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenacapavir war im Vergleich zu HIV-1 gegen HIV-2-Isolate um das 15- bis 25-Fache weniger aktiv.

HIV-1-Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir wurden in Zellkulturenselektiert. Die Resistenzselektion mit Lenacapavir in vitro identifizierte 7 Mutationen im CA: L56I,

M66I, Q67H, K70N, N74D/S und T107N einzeln oder in doppelter Kombination. Die phänotypische

Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir war im Vergleich zum WT-Virus um das4- bis > 3.226-Fache reduziert. HIV-1-Varianten mit > 10-facher Reduzierung der Empfindlichkeitgegenüber Lenacapavir im Vergleich zum WT-Virus zeigten eine verringerte Replikationskapazität inden primär humanen CD4-T-Lymphozyten und Makrophagen (0,03 - 28 % bzw. 1,9 - 72 % beim

WT-Virus).

In Studie GS-US-200-4625 (‚CAPELLA‘) erfüllten 29 % (21/72) der stark behandlungserfahrenen

Patienten die Kriterien für die Resistenzanalysen bis Woche 52 (HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml zum

Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens [suboptimales virologisches Ansprechen in

Woche 4, virologischer Rebound oder Virämie beim letzten Termin]) und wurden auf das Auftreten

Lenacapavir-assoziierter Mutationen untersucht. Lenacapavir-assoziierte Capsid-Mutationen wurdenbei 11,1 % (n = 8) dieser Patienten nachgewiesen. Die CA-Mutation M66I wurde bei 8,3 % (n = 6) der

Patienten beobachtet, allein oder in Kombination mit anderen Sunlenca-assoziierten Capsid-

Mutationen, darunter N74D, Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, T107T/C und T107A. Ein Patient hatte eine

K70H-CA-Mutation, zusammen mit T107T/N, und bei einem Patienten trat sowohl Q67H als auch

K70R im CA auf.

Phänotypische Analysen zeigten, dass die M66I- und K70H-Mutationen im Vergleich zum WT miteiner durchschnittlichen Reduzierung der Lenacapavir-Empfindlichkeit um das 234-Fache bzw. 265-

Fache assoziiert waren. Das Q67H + K70R CA-Resistenzmuster war mit einer 15-fachen Reduzierungder Lenacapavir-Empfindlichkeit assoziiert.

Die antivirale in-vitro Aktivität von Lenacapavir wurde gegen ein breites Spektrum an zielgerichteten

HIV-1-Mutanten und von Patienten abgeleiteten HIV-1-Isolaten mit Resistenz gegen die vierwichtigsten Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTI, NNRTI, INSTI und PI; n = 58) sowie gegen

Viren, die resistent sind gegen Maturations-Inhibitoren (n = 24) und gegen Viren, die resistent sindgegen die Klasse der Entry-Inhibitoren (EI) (Fostemsavir, Ibalizumab, Maraviroc und Enfuvirtid;n = 42) bestimmt. Diese Daten zeigten, dass Lenacapavir gegen alle getesteten Varianten voll aktivblieb und dabei ein nicht überlappendes Resistenzprofil aufwies. Darüber hinaus wurde die antivirale

Aktivität von Lenacapavir in Patientenisolaten durch das Vorhandensein von natürlich vorkommenden

Gag-Polymorphismen nicht beeinflusst.

In einer QT/QTc-Studie im Parallelgruppendesign hatte Lenacapavir keine klinisch relevante

Auswirkung auf das QTcF-Intervall. Bei supratherapeutischer Lenacapavir-Exposition (9-mal höherals die therapeutische Exposition bei Anwendung von Sunlenca) betrug der erwartete mittlere (oberes90-%-Konfidenzintervall) Anstieg des QTcF-Intervalls 2,6 (4,8) msec, und es bestand kein

Zusammenhang (p = 0,36) zwischen den beobachteten Lenacapavir-Plasmakonzentrationen und einer

Veränderung von QTcF.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sunlenca bei HIV-1-infizierten, stark behandlungserfahrenen

Patienten mit multiplen Resistenzen basieren auf einer teilweise randomisierten, placebokontrollierten,doppelblinden, multizentrischen Studie, GS-US-200-4625 (‚CAPELLA‘), über einen Zeitraum von52 Wochen.

CAPELLA wurde mit 72 stark behandlungserfahrenen Patienten mit gegen mehrere

Arzneimittelklassen resistentem HIV-1 durchgeführt. Die Patienten mussten eine Viruslastvon ≥ 400 Kopien/ml, eine dokumentierte Resistenz gegen mindestens zwei antiretrovirale

Arzneimittel aus jeder von mindestens 3 der 4 Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTI, NNRTI,

PI und INSTI) aufweisen. Bei Studienbeginn durften höchstens 2 voll aktive antiretrovirale

Arzneimittel aus den 4 Klassen antiretroviraler Arzneimittel aufgrund von Resistenz,

Unverträglichkeit, Verfügbarkeit des Arzneimittels, Kontraindikationen oder anderer

Sicherheitsbedenken übrig sein.

Die Studie bestand aus zwei Kohorten. Die Patienten wurden in die randomisierte Kohorte (Kohorte 1,n = 36) aufgenommen, wenn sie im Vergleich zum Screening-Termin einen Rückgang der

HIV-1-RNA um < 0,5 log10 hatten. Die Patienten wurden in die nicht randomisierte Kohorte(Kohorte 2, n = 36) aufgenommen, wenn sie im Vergleich zum Screening-Termin einen Rückgang der

HIV-1-RNA um ≥ 0,5 log10 hatten oder nachdem Kohorte 1 ihre geplante Stichprobengröße erreichthatte. Die Patienten erhielten 600 mg, 600 mg bzw. 300 mg Lenacapavir oral an Tag 1, Tag 2 bzw.

Tag 8, und anschließend 927 mg subkutan an Tag 15 und danach alle 6 Monate 927 mg subkutan(siehe Abschnitt 5.2).

In dem funktionellen 14-tägigen Monotherapiezeitraum wurden die Patienten in Kohorte 1 verblindetin einem Verhältnis von 2:1 randomisiert, um entweder Lenacapavir oder Placebo zu erhalten, wobeisie gleichzeitig ihre versagende Therapie fortsetzten. Nach dem funktionellen Monotherapiezeitraumsetzten die Patienten, die Sunlenca erhalten hatten, die Behandlung mit Sunlenca zusammen mit einer

OBR fort; die Patienten, die während dieses Zeitraums Placebo erhalten hatten, begannen mit

Sunlenca zusammen mit einer OBR.

Die Mehrheit der Patienten in Kohorte 1 war männlich (72 %), Weiß (46 %) oder Schwarz (46 %) undzwischen 24 und 71 Jahre alt (Durchschnitt [Standardabweichung; SD]: 52 [11,2] Jahre). Zu

Studienbeginn lag die mediane Viruslast und CD4-Zellzahl bei 4,5 log10 Kopien/ml (Spanne2,33 bis 5,40) bzw. 127 Zellen/mm3 (Spanne 6 bis 827). Die Mehrheit (53 %) der Patienten hatte keinevoll aktiven Wirkstoffe in ihrem ersten versagenden Behandlungsregime.

Die Patienten in Kohorte 2 begannen an Tag 1 mit Sunlenca und einer OBR.

Die Mehrheit der Patienten in Kohorte 2 war männlich (78 %), Weiß (36 %), Schwarz (31 %) oderasiatischer Abstammung (33 %) und zwischen 23 und 78 Jahre alt (Durchschnitt [SD]: 48 [13,7]

Jahre). Zu Studienbeginn lag die mediane Viruslast und CD4-Zellzahl bei 4,5 log10 Kopien/ml (Spanne1,28 bis 5,70) bzw. 195 Zellen/mm3 (Spanne 3 bis 1296). In Kohorte 2 hatten 31 % der Patientenkeinen voll aktiven Wirkstoff, 42 % hatten einen voll aktiven Wirkstoff, und 28 % hatten zwei odermehr voll aktive Wirkstoffe in ihrem ersten versagenden Behandlungsregime.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten in Kohorte 1, die am Ende desfunktionellen Monotherapiezeitraums eine Reduzierung der HIV-1-RNA um ≥ 0,5 log10 Kopien/ml im

Vergleich zum Studienbeginn erreichten. Die Ergebnisse der Analysen des primären Endpunktszeigten die Überlegenheit von Sunlenca gegenüber Placebo, wie in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4: Anteil der Patienten, die eine Reduzierung der Viruslast um ≥ 0,5 log10 erreichten(Kohorte 1)

Sunlenca Placebo(n = 24) (n = 12)

Anteil der Patienten, die eine Reduzierung der

Viruslast um ≥ 0,5 log erreichten 87,5 % 16,7 %

Unterschied zwischen Behandlungsgruppen(95 % KI); p-Wert 70,8 % (34,9 % bis 90,0 %); p < 0,0001

Die Ergebnisse in Woche 26 und 52 sind in Tabelle 5 und Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 5: Virologische Ergebnisse (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml bzw. < 200 Kopien/ml) in

Woche 26a und 52b mit Sunlenca plus OBR in der CAPELLA-Studie (Kohorte 1)

Sunlenca plus OBR(n = 36)

Woche 26 Woche 52

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 81 % 83 %

HIV-1-RNA < 200 Kopien/ml 89 % 86 %

HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/mlc 19 % 14 %

HIV-1-RNA ≥ 200 Kopien/mlc 11 % 11 %

Keine virologischen Daten im Woche-26- oder Woche-52-Fenster 0 3 %

Studienmedikation wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod abgesetztd 0 0

Studienmedikation aus anderen Gründene abgesetzt und letzter verfügbarer

HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml oder < 200 Kopien/ml 0 3 %

Keine Daten aus dem Zeitfenster, aber weiter unter Studienmedikation 0 0a Das Woche-26-Fenster reichte von Tag 184 bis Tag 232 (einschließlich).b Das Woche-52-Fenster reichte von Tag 324 bis Tag 414 (einschließlich).c Umfasst Patienten, die im Woche-26- bzw. Woche-52-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml bzw. ≥ 200 Kopien/ml hatten oderwegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen alsunerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem

Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml bzw. ≥ 200 Kopien/ml hatten.

d Umfasst Patienten, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden,wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen.

e Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden,z. B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

Tabelle 6: Virologische Ergebnisse (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) nach Baseline-Kovariaten in

Woche 26a und 52b mit Sunlenca plus OBR in der CAPELLA-Studie (Kohorte 1)

Sunlenca plus OBR(n = 36)

Woche 26 Woche 52

Viruslast im Plasma zu Studienbeginn (Kopien/ml)≤ 100.000 86 % (25/29) 86 % (25/29)> 100.000 57 % (4/7) 71 % (5/7)

CD4-Zellzahl zu Studienbeginn (Zellen/mm3)< 200 78 % (21/27) 78 % (21/27)≥ 200 89 % (8/9) 100 % (9/9)

INSTI-Resistenzprofil zu Studienbeginn

Mit INSTI-Resistenz 85 % (23/27) 81 % (22/27)

Ohne INSTI-Resistenz 63 % (5/8) 88 % (7/8)

Anzahl der voll aktiven ARV-Wirkstoffe in der OBR0 67 % (4/6) 67 % (4/6)1 86 % (12/14) 79 % (11/14)≥ 2 81 % (13/16) 94 % (15/16)

Anwendung von DTG und/oder DRV in der OBR

Mit DTG und DRV 83 % (10/12) 83 % (10/12)

Mit DTG, ohne DRV 83 % (5/6) 83 % (5/6)

Ohne DTG, mit DRV 78 % (7/9) 89 % (8/9)

Ohne DTG oder DRV 78 % (7/9) 78 % (7/9)

ARV = antiretroviral; DRV = Darunavir; DTG = Dolutegravir; INSTI = integrase strand-transfer inhibitor (Integrase-

Strangtransfer-Hemmer); OBR = optimised background regimen (optimierte Hintergrundtherapie)a Das Woche-26-Fenster reichte von Tag 184 bis Tag 232 (einschließlich).b Das Woche-52-Fenster reichte von Tag 324 bis Tag 414 (einschließlich).

In Kohorte 1 betrug die mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn in

Woche 26 bzw. Woche 52 81 Zellen/mm3 (Spanne: -101 bis 522) bzw. 83 Zellen/mm3 (Spanne: -194bis 467).

In Kohorte 2 erreichten in Woche 26 81 % (29/36) der Patienten eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml,und die mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn betrug 98 Zellen/mm3(Spanne: -103 bis 459).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sunlenca eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der HIV-1-Infektion beim Menschen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach populationspharmakokinetischen Analysen waren die Lenacapavir-Expositionen (AUCtau, Cmaxund Ctrough) bei stark behandlungserfahrenen Patienten mit HIV-1-Infektion um 29 % bis 84 % höherals bei Studienteilnehmern ohne HIV-1-Infektion.

Lenacapavir wird nach subkutaner Anwendung vollständig resorbiert. Aufgrund der langsamen

Freisetzung an der Injektionsstelle ist das Resorptionsprofil von subkutan angewendetem Lenacapavirkomplex, mit Spitzen-Plasmaspiegel 84 Tage nach der Verabreichung.

Lenacapavir wird nach oraler Anwendung resorbiert, wobei die Spitzen-Plasmaspiegel ca. 4 Stundennach der Anwendung von Sunlenca gemessen werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lenacapavirnach oraler Anwendung ist gering (ca. 6 bis 10 %). Lenacapavir ist ein Substrat von P-gp.

AUC, Cmax und Tmax von Lenacapavir waren im Vergleich zum Nüchternzustand bei Einnahme miteiner fettarmen (~400 kcal, 25 % Fett) oder fettreichen (~1000 kcal, 50 % Fett) Mahlzeit vergleichbar.

Oral eingenommenes Lenacapavir kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden.

Simulierte Steady-State-Expositionen von Lenacapavir nach dem empfohlenen Anwendungsschemabei stark behandlungserfahrenen Patienten mit HIV sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter von Lenacapavir nach oraler und subkutaner

Parameter Tag 1 und 2: 600 mg (oral), Tag 8: 300 mg (oral), Tag 15: 927 mg (s.c.)

Durchschnitt Tag 1 bis Tag 15 Tag 15 bis Ende von Steady State(% CV)a Monat 6

Cmax(ng/ml) 69,6 (56) 87 (71,8) 97,2 (70,3)

AUCtau(h*ng/ml) 15.600 (52,9) 250.000 (66,6) 300.000 (68,5)

Ctrough(ng/ml) 35,9 (56,8) 32,7 (88) 36,2 (90,6)

CV = Coefficient of Variation (Variationskoeffizient); s.c. = subkutana Simulierte Expositionen unter Verwendung von populationspharmakokinetischen Analysen.

Nach populationspharmakokinetischen Analysen betrug das Verteilungsvolumen von Lenacapavir im

Steady-State 976 Liter bei stark behandlungserfahrenen Patienten mit HIV-1-Infektion.

Lenacapavir ist in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (ca. 99,8 %, basierend auf In-vivo-

Daten).

Nach einer intravenösen Einzeldosis von radiomarkiertem Lenacapavir bei gesunden Probandenwurden 76 % der gesamten Radioaktivität im Fäzes und < 1 % im Urin wiedergefunden.

Unverändertes Lenacapavir war der vorherrschende Anteil im Plasma (69 %) und den Fäzes (33 %).

Bei der Lenacapavir-Elimination spielte die Metabolisierung eine untergeordnete Rolle. Lenacapavirwurde mittels Oxidation, N-Dealkylierung, Hydrogenierung, Amidhydrolyse, Glucuronidierung,

Hexose-Konjugation, Pentose-Konjugation und Glutathion-Konjugation metabolisiert, vorwiegendüber CYP3A und UGT1A1. Kein einzelner zirkulierender Metabolit machte > 10 % derarzneimittelbezogenen Exposition im Plasma aus.

Die mediane Halbwertszeit nach oraler und subkutaner Anwendung betrug 10 bis 12 Tage bzw.8 bis 12 Wochen. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten eine Clearance von Lenacapavirvon 3,62 l/h bei stark behandlungserfahrenen Patienten mit HIV-1-Infektion.

Die Pharmakokinetik einer Lenacapavir-Einzeldosis nach oraler Anwendung ist nicht-linear und im

Dosisbereich von 50 bis 1800 mg weniger als dosisproportional.

Die Pharmakokinetik einer Lenacapavir-Einzeldosis nach subkutaner Injektion (309 mg/ml) ist im

Dosisbereich von 309 bis 927 mg dosisproportional.

Populationspharmakokinetische Analysen mit Daten aus Studien mit Erwachsenen, einschließlicheiner begrenzten Anzahl älterer Patienten (n = 5; ≥ 65 bis 78 Jahre), erbrachten keine klinischrelevanten Unterschiede hinsichtlich der Exposition gegenüber Lenacapavir aufgrund des Alters, des

Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Gewichts.

Die Pharmakokinetik einer oralen 300-mg-Einzeldosis Lenacapavir wurde in einer gesonderten

Phase-1-Studie bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B)untersucht. Die mittlere Lenacapavir-Exposition (gesamt und ungebunden) war bei Patienten mitmittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) in Bezug auf AUCinf bzw. Cmax um das 1,47-bis 2,84-Fache bzw. 2,61- bis 5,03-Fache höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Auf

Basis der Expositions-Wirkungsbeziehung von Lenacapavir wird dieser Anstieg jedoch nicht alsklinisch relevant angesehen. Die Pharmakokinetik von Lenacapavir wurde nicht bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik einer oralen 300-mg-Einzeldosis Lenacapavir wurde in einer gesonderten Studiebei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 15und < 30 ml/Minute) untersucht. Die Exposition gegenüber Lenacapavir war bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht(84 % bzw. 162 % in Bezug auf AUCinf bzw. Cmax); die Erhöhung wurde jedoch nicht als klinischrelevant eingestuft. Die Pharmakokinetik von Lenacapavir wurde bei Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz, einschließlich Dialysepatienten, nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Da

Lenacapavir zu ca. 99,8 % proteingebunden ist, ist nicht zu erwarten, dass die Dialyse die

Lenacapavir-Exposition ändert.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen

Daten zu Toxizität bei wiederholter Gabe, Geno- und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Lenacapavir zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität.

Lenacapavir zeigte in einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen in Dosen von bis zu300 mg/kg/Tag einmal alle 13 Wochen, was Expositionen entspricht, die etwa 60-fach über der

Exposition des empfohlenen humantherapeutischen Dosisbereichs lagen, kein kanzerogenes Potenzial.

In einer Studie über 2 Jahre zur Karzinogenität bei Ratten zeigten sich bei Tieren, denen einmal alle13 Wochen eine 927-mg/kg-Dosis verabreicht wurde, an den Injektionsstellen durch die Lenacapavir-

Behandlung induzierte subkutane primäre Sarkome, die mit Fibrose und Entzündung assoziiert waren.

Bei 11/110 Tieren traten Sarkome bei der hohen Dosis auf, wobei jedes Tier bis zu 16 Injektions-stellen hatte - dies entspricht einer Inzidenz von <1 % aller Injektionsstellen bei den Tieren mit derhohen Dosis. Die Arzneimittelkonzentrationen an den Injektionsdepotstellen sind schwer zubestimmen, aber systemisch entspricht die 927-mg/kg-Dosis dem 44-Fachen der Exposition der beim

Menschen empfohlenen Dosis. Beim No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL, Dosis ohnebeobachtete schädliche Wirkung) entspricht die 309-mg/kg-Dosis dem 25-Fachen der Exposition derbeim Menschen empfohlenen Dosis. Ratten sind anfällig für Sarkombildung an der subkutanen

Injektionsstelle; eine klinische Relevanz beim Menschen kann jedoch in Anbetracht der langen

Verweildauer des Arzneimitteldepots nicht ausgeschlossen werden. Mit der systemischen Expositiongegenüber Lenacapavir in beliebigen Dosen waren keine Neoplasmen assoziiert.

Bei Ratten und Kaninchen, die während der Trächtigkeit Lenacapavir erhalten hatten, wurden keinetoxikologisch signifikanten Auswirkungen auf die entwicklungsbezogenen Endpunkte der

Nachkommen beobachtet.

Bei Ratten wurde die männliche und weibliche Fertilität bei Lenacapavir-Expositionen bis zum8-Fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beinträchtigt. Bei Ratten und Kaninchenwurde die embryofetale Entwicklung bei Expositionen bis zum 21- bzw. 172-Fachen dermenschlichen Exposition bei der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beeinträchtigt. Bei Rattenwurde die prä- und postnatale Entwicklung bei Expositionen bis zum 7-Fachen der menschlichen

Exposition bei der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beeinträchtigt.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde der Übergang von Lenacapavir von den

Muttertieren auf die neonatalen Ratten beobachtet. Es ist jedoch nicht bekannt, ob der Übergang überdie Plazenta oder die Milch erfolgte; daher ist nicht bekannt, ob Lenacapavir möglicherweise beim

Menschen in die Plazenta oder in die Muttermilch übergeht.

Macrogol (E1521)

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. Im Original-Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausmikrobiologischer Sicht sollte die Injektionslösung sofort angewendet werden, nachdem sie in die

Spritzen aufgezogen wurde. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen

Zubereitung wurde für 4 Stunden bei 25 °C außerhalb der Verpackung nachgewiesen.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort angewendet wird, ist der Anwender für die Dauerund die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Sunlenca-Injektionslösung ist als Dosierungs-Kit erhältlich, das Folgendes enthält:

* 2 Durchstechflaschen aus farblosem, durchsichtigem Glas mit jeweils 1,5 ml Injektionslösung.

Die Durchstechflaschen sind mit einem elastomeren Butylgummi-Stopfen versehen und miteinem Aluminiumsiegel mit Flip-off-Kappe versiegelt;

* 2 Durchstechflaschen-Verbindungsstücke, 2 Einwegspritzen und 2 Sicherheits-Injektionsnadelnzur subkutanen Injektion (G22, 12,7 mm).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Unter aseptischen Bedingungen arbeiten. Lösung in den Durchstechflaschen vor der Anwendung aufsichtbare Partikel und Verfärbungen überprüfen. Die Sunlenca-Injektionslösung ist eine gelbe bisbraune Lösung. Sunlenca-Injektionslösung nicht anwenden, wenn sie verfärbt ist oder Partikel enthält.

Sobald die Lösung aus den Durchstechflaschen entnommen wurde, sollten die subkutanen Injektionenso bald wie möglich verabreicht werden.

Die Bestandteile des Injektionskits sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Die Verwendungder Durchstechflaschen-Verbindungsstücks ist erforderlich. Für eine vollständige Dosis sind zwei1,5-ml-Injektionen erforderlich.

Eine vollständige Anleitung zur Anwendung und Handhabung von Sunlenca befinden sich in der

Packungsbeilage (siehe ‚Anleitung zur Anwendung‘).

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

EU/1/22/1671/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. August 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.