SUNITINIB ACCORD 25mg kapseln merkblatt medikamente

Sunitinib Accord 12,5 mg Hartkapseln

Sunitinib Accord 25 mg Hartkapseln

Sunitinib Accord 37,5 mg Hartkapseln

Sunitinib Accord 50 mg Hartkapseln

Sunitinib Accord 12,5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 12,5 mg Sunitinib.

Sunitinib Accord 25 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 25 mg Sunitinib.

Sunitinib Accord 37,5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 37,5 mg Sunitinib.

Sunitinib Accord 50 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Sunitinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel)

Sunitinib Accord 12,5 mg Hartkapseln

Gelatinekapseln der Größe 4 (ca. 14,3 mm lang) mit orangefarbenem Oberteil und orangefarbenem

Unterteil, wobei das Unterteil in weißer Farbe mit '12,5 mg“ bedruckt ist. Die Gelatinekapselnenthalten ein gelbes bis orangefarbenes Granulat.

Sunitinib Accord 25 mg Hartkapseln

Gelatinekapseln der Größe 3 (ca. 15,9 mm lang) mit karamellfarbenem Oberteil und orangefarbenem

Unterteil, wobei das Unterteil in weißer Farbe mit '25 mg“ bedruckt ist. Die Gelatinekapseln enthaltenein gelbes bis orangefarbenes Granulat.

Sunitinib Accord 37,5 mg Hartkapseln

Gelatinekapseln der Größe 2 (ca. 18,0 mm lang) mit gelbem Oberteil und gelbem Unterteil, wobei das

Unterteil in schwarzer Farbe mit '37,5 mg“ bedruckt ist. Die Gelatinekapseln enthalten ein gelbes bisorangefarbenes Granulat.

Sunitinib Accord 50 mg Hartkapseln

Gelatinekapseln der Größe 1 (ca. 19,4 mm lang) mit karamellfarbenem Oberteil und karamellfarbenem

Unterteil, wobei das Unterteil in weißer Farbe mit '50 mg“ bedruckt ist. Die Gelatinekapseln enthaltenein gelbes bis orangefarbenes Granulat.

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

Sunitinib Accord wird bei Erwachsenen zur Behandlung nicht resezierbarer und/oder metastasiertermaligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) eingesetzt, wenn eine Behandlung mit Imatinibwegen Resistenz oder Unverträglichkeit fehlgeschlagen ist.

Metastasierte Nierenzellkarzinome (mRCC)

Sunitinib Accord wird bei Erwachsenen zur Behandlung fortgeschrittener/metastasierter

Nierenzellkarzinome (mRCC) eingesetzt.

Pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET)

Sunitinib Accord wird bei Erwachsenen zur Behandlung nicht resezierbarer oder metastasierter, gutdifferenzierter pankreatischer neuroendokriner Tumoren (pNET) mit Krankheitsprogressioneingesetzt.

Die Behandlung mit Sunitinib Accord muss von einem in der Anwendung von Krebstherapeutikaerfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Bei GIST und mRCC beträgt die empfohlene Dosierung von Sunitinib Accord 50 mg einmal täglichals orale Gabe für 4 aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Therapiepause (4/2-

Schema) und umfasst damit einen kompletten Behandlungszyklus von 6 Wochen.

Bei pNET beträgt die empfohlene Dosierung von Sunitinib Accord 37,5 mg einmal täglich als orale

Gabe ohne geplante Therapiepause.

Sicherheit und Verträglichkeit

Bei GIST und mRCC kann abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit die

Dosierung in 12,5-mg-Schritten angepasst werden. Die Tagesdosis darf dabei weder 75 mgüberschreiten noch 25 mg unterschreiten.

Bei pNET kann abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit die Dosierung in 12,5-mg-Schritten angepasst werden. Die in der Phase-III-pNET-Studie verabreichte Höchstdosis betrug 50mg täglich.

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosierungsunterbrechungennotwendig sein.

CYP3A4-Hemmer/-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampicin,muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann eserforderlich sein, die Dosis von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5-mg-

Schritten zu erhöhen (bis zu 87,5 mg pro Tag bei GIST und mRCC oder 62,5 mg pro Tag bei pNET).

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern, wie beispielsweise Ketoconazol,muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann eserforderlich sein, die Dosis von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem

Minimum von 37,5 mg täglich bei GIST und mRCC oder 25 mg pro Tag bei pNET zu verringern.

Der Einsatz einer alternativen Begleitmedikation mit keiner oder nur einer minimalen CYP3A4-induzierenden bzw. -hemmenden Wirkung muss erwogen werden.

Besondere Populationen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sunitinib bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren ist nichterwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Etwa ein Drittel der Patienten, die in klinischen Studien Sunitinib erhielten, waren 65 Jahre oder älter.

Zwischen jüngeren und älteren Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich

Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet.

Wenn Sunitinib bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen

A und B) eingesetzt wird, wird keine Anpassung der Initialdosis empfohlen. Bei Patienten mit schwereingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurde Sunitinib nicht untersucht. Daher wirddie Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nichtempfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (leicht bis schwer) oder bei Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz, die Dialyse erhalten, ist eine Anpassung der Initialdosis nicht notwendig. Dienachfolgenden Dosisanpassungen sollten auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit basieren(siehe Abschnitt 5.2).

Sunitinib Accord wird oral angewendet. Es kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Wenn eine Einnahme ausgelassen wurde, darf der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Er mussdie übliche verordnete Dosis am nächsten Tag einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden, da sich die

Plasmakonzentration von Sunitinib verringern kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern sollte vermieden werden, da sich die

Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass unter der Behandlung mit Sunitinib eine

Depigmentierung der Haare und der Haut auftreten kann. Weitere mögliche Auswirkungen auf die

Haut können Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder Ausschlag ander Handfläche oder den Fußsohlen umfassen.

Die oben genannten Nebenwirkungen traten nicht kumulativ auf, waren typischerweise reversibel undführten im Allgemeinen nicht zum Therapieabbruch. Es wurden Fälle von Pyoderma gangraenosum,generell reversibel nach Absetzen von Sunitinib, berichtet. Es wurden schwere Hautreaktionenberichtet, einschließlich Fälle von Erythema multiforme (EM) sowie Fälle, die auf Stevens-Johnson-

Syndrom (SJS) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) hinweisen. Einige dieser Fälle verliefentödlich. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS, TEN oder EM (z. B. progredienter Hautausschlag,oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit

Sunitinib beendet werden. Wenn eine Diagnose von SJS oder TEN bestätigt wird, darf die Behandlungnicht wieder aufgenommen werden. In einigen Verdachtsfällen von EM vertrugen die Patienten nach

Abklingen der Reaktion die Wiederaufnahme der Sunitinib-Therapie mit einer geringeren Dosis.

Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich eine begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden oder

Antihistaminika (siehe Abschnitt 4.8).

Hämorrhagie und Blutungen von Tumoren

Hämorrhagische Ereignisse, mit zum Teil tödlichen Verläufen, wurden in klinischen Studien zu

Sunitinib und im Zuge der Marktüberwachung berichtet. Diese schlossen Blutungen des

Gastrointestinaltrakts, der Atemwege, der Harnwege und des Gehirns ein (siehe Abschnitt 4.8).

Die routinemäßige Abklärung von Blutungsereignissen sollte auch ein Differenzialblutbild sowie einekörperliche Untersuchung umfassen.

Nasenbluten war die häufigste hämorrhagische Nebenwirkung und betraf rund die Hälfte derhämorrhagischen Ereignisse bei Patienten mit soliden Tumoren. Einige dieser Ereignisse von

Nasenbluten wurden als schwer eingestuft, sie nahmen jedoch nur sehr selten einen tödlichen Verlauf.

Ereignisse von Tumorhämorrhagie, einige Male verbunden mit Tumornekrose, wurden berichtet;einige dieser hämorrhagischen Ereignisse waren tödlich.

Eine Tumorhämorrhagie kann plötzlich auftreten und sich im Falle von Lungentumoren als schwere,lebensbedrohliche Hämoptyse oder pulmonale Hämorrhagie manifestieren. In klinischen Studien undaus Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle von pulmonaler Hämorrhagie, einige mittödlichem Ausgang, bei Patienten berichtet, die mit Sunitinib bei mRCC, GIST und Lungenkrebsbehandelt wurden. Für die Anwendung bei Patienten mit Lungenkrebs ist Sunitinib nicht zugelassen.

Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulanzien erhalten (z. B. Warfarin,

Acenocoumarol), sollten regelmäßig Differenzialblutbild (Thrombozyten) und Gerinnungsfaktoren(PT/INR) bestimmt werden sowie eine körperliche Untersuchung erfolgen.

Die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit/Erbrechen,

Bauchschmerzen, Dyspepsie und Stomatitis/Schmerzen im Mundbereich; Fälle von Ösophagitiswurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Unterstützende Maßnahmen bei behandlungsbedürftigen gastrointestinalen Nebenwirkungen könnenauch die Gabe eines Antiemetikums, eines Antidiarrhoikums oder eines Antazidums einschließen.

Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit Sunitinib behandelt wurden, wurdenschwerwiegende gastrointestinale Komplikationen, einschließlich gastrointestinaler Perforationen,berichtet, manchmal auch mit tödlichem Verlauf.

Hypertonie, einschließlich schwere Hypertonie (> 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch),wurde in Verbindung mit Sunitinib berichtet. Die Patienten müssen bezüglich des Auftretens einer

Hypertonie überwacht und adäquat geführt werden. Bei Patienten mit schwerer Hypertonie, die nichtmedikamentös eingestellt sind, wird ein vorübergehendes Aussetzen der Behandlung empfohlen.

Sobald die Hypertonie angemessen unter Kontrolle ist, kann die Behandlung wieder aufgenommenwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Hämatologische Erkrankungen

Eine Verminderung der Neutrophilenzahl und Verminderung der Thrombozytenzahl wurde in

Verbindung mit Sunitinib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die oben genannten Erscheinungen tratennicht kumulativ auf, waren typischerweise reversibel und führten im Allgemeinen nicht zum

Therapieabbruch. Keines dieser Ereignisse in den Phase-III-Studien nahm einen tödlichen Verlauf. Im

Zuge der Marktüberwachung wurde jedoch in seltenen Fällen von hämatologischen Ereignissen mittödlichem Ausgang berichtet, einschließlich mit Thrombozytopenie und neutropenischen Infektionenassoziierten Blutungen.

Es wurde sowohl früh als auch spät während der Behandlung mit Sunitinib das Auftreten einer

Anämie beobachtet.

Bei Patienten, die mit Sunitinib behandelt werden, muss zu Beginn jedes Behandlungszyklus ein

Differenzialblutbild erhoben werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Ereignisse einschließlich Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Verringerung derlinksventrikulären Ejektionsfraktion unter den unteren Normalwert, Myokarditis, myokardiale

Ischämie und Myokardinfarkt, mit zum Teil tödlichen Verläufen, wurden bei mit Sunitinibbehandelten Patienten berichtet. Diese Daten deuten an, dass Sunitinib das Risiko von

Kardiomyopathie erhöht. Bei den behandelten Patienten wurden außer den arzneimittelspezifischen

Effekten keine weiteren Risikofaktoren für eine Sunitinib-induzierte Kardiomyopathie identifiziert.

Sunitinib sollte bei Patienten, bei denen ein Risiko für diese Ereignisse besteht oder bei denen diese

Ereignisse in der Anamnese vorliegen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Von allen klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen waren Patienten, bei denen es während derletzten 12 Monate zu kardialen Ereignissen gekommen war. Diese umfassten Myokardinfarkt(einschließlich schwerer/instabiler Angina pectoris), Bypass-Operationen an den Koronararterien oderperipheren Arterien, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall odertransitorische ischämische Attacke sowie Lungenembolie. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit diesenbegleitenden Beschwerden einem höheren Risiko ausgesetzt sind, eine Sunitinib-bezogenelinksventrikuläre Dysfunktion zu entwickeln.

Die Ärzte sind aufgefordert, dieses Risiko gegen den möglichen Nutzen von Sunitinib abzuwägen.

Wenn Patienten Sunitinib erhalten, müssen sie engmaschig bezüglich klinischer Anzeichen und

Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Dies gilt insbesondere für

Patienten mit kardialen Risikofaktoren und/oder einer Erkrankung der Koronararterien in der

Anamnese. Während der Patient Sunitinib erhält, muss darüber hinaus zu Behandlungsbeginn und inregelmäßigen Abständen eine Messung der LVEF in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten ohnekardiale Risikofaktoren muss zu Behandlungsbeginn eine Bestimmung der Ejektionsfraktion erwogenwerden.

Beim Auftreten klinischer Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz wird empfohlen, Sunitinibabzusetzen. Bei Patienten ohne klinische Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz, aber miteiner Ejektionsfraktion < 50 % und einer Abnahme > 20 % unter den Ausgangswert muss die Gabevon Sunitinib unterbrochen und/oder die Dosis reduziert werden.

Bei mit Sunitinib behandelten Patienten wurden Verlängerungen des QT-Intervalls und Torsade depointes beobachtet. Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann zu einem erhöhten Risiko fürventrikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade de pointes führen.

Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese, bei Patienten, die

Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern können, einnehmen, oderbei Patienten mit gravierenden vorbestehenden Herzkrankheiten, Bradykardie oder

Elektrolytstörungen, darf Sunitinib nur mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Gabe von

Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern sollte wegen einer möglichen Erhöhungder Plasmakonzentration von Sunitinib nur in Ausnahmefällen durchgeführt werden (siehe Abschnitte4.2, 4.5 und 4.8).

In Patienten, die Sunitinib erhielten, wurden behandlungsbedingte venöse thromboembolische

Ereignisse berichtet, einschließlich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien (siehe Abschnitt4.8). Im Zuge der Marktüberwachung wurden Fälle von Lungenembolien mit tödlichem Ausgangbeobachtet.

Es wurden Fälle arterieller thromboembolischer Ereignisse (ATE), gelegentlich tödlich, bei mit

Sunitinib behandelten Patienten berichtet. Die häufigsten Ereignisse schlossen Schlaganfall,transitorische ischämische Attacke und zerebralen Infarkt ein. Zusätzlich zur zugrundeliegendenmalignen Krankheit und einem Alter  65 Jahre schlossen die mit ATE assoziierten Risikofaktoren

Hypertonie, Diabetes mellitus und vorherige thromboembolische Erkrankung ein.

Die Verwendung von VEGF (vascular endothelial growth factor)-Signalweg-Hemmern bei Patientenmit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionenbegünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Sunitinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit

Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Eine Diagnose von TMA, einschießlich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) undhämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), die mitunter zu Nierenversagen oder tödlichem Ausgangführen, sollte erwogen werden, falls hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Erschöpfung,fluktuierende neurologische Symptome, eingeschränkte Nierenfunktion und Fieber auftreten. Bei

Patienten, die eine TMA entwickeln, sollte die Sunitinib-Therapie abgebrochen und eine Behandlungder TMA unmittelbar eingeleitet werden. Nach Therapieabbruch wurde eine Aufhebung der Effekteder TMA beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Veränderungen der Schilddrüsenfunktion

Es wird eine Eingangsuntersuchung der Schilddrüsenfunktion bei allen Patienten empfohlen. Bei

Patienten mit vorbestehender Hypothyreose oder Hyperthyreose muss vor Behandlungsbeginn mit

Sunitinib eine Therapie nach den gängigen medizinischen Standards durchgeführt werden. Währendder Behandlung mit Sunitinib ist eine regelmäßige Überwachung der Schilddrüsenfunktion alle 3

Monate notwendig. Zusätzlich müssen die Patienten während der Behandlung mit Sunitinibengmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Schilddrüsendysfunktion hin kontrolliert werden.

Falls klinisch angezeigt, müssen bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen und/oder

Symptome entwickeln, die auf eine Schilddrüsendysfunktion hinweisen, die Laborwerte zur

Schilddrüsenfunktion überprüft werden. Patienten, die eine Schilddrüsendysfunktion entwickeln,sollten nach den gängigen medizinischen Standards behandelt werden.

Das Auftreten von Hypothyreose wurde sowohl früh als auch spät während der Behandlung mit

Sunitinib beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei mit Sunitinib behandelten Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren wurde ein Anstieg der

Aktivität von Serumlipase und -amylase beobachtet. Bei den Patienten mit unterschiedlichen soliden

Tumoren waren die Erhöhungen der Lipaseaktivität vorübergehend und verliefen im Allgemeinenohne Begleitsymptome einer Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden Fälle von schwerwiegenden Pankreas-Ereignissen mit zum Teil tödlichem Verlaufberichtet. Wenn Symptome einer Pankreatitis auftreten, müssen die Patienten Sunitinib absetzen undeiner angemessenen medizinischen Behandlung zugeführt werden.

Hepatotoxizität wurde bei Patienten beobachtet, die mit Sunitinib behandelt wurden. Fälle von

Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei < 1 % der Patienten mit soliden Tumorenbeobachtet, die mit Sunitinib behandelt wurden. Überwachen Sie die Leberfunktionstests (Alanin-

Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], Bilirubinspiegel) vor

Behandlungsbeginn, während jedes Therapiezyklus und wenn klinisch indiziert. Wenn Zeichen oder

Symptome eines Leberversagens auftreten, muss Sunitinib abgesetzt und eine angemessenemedizinische Behandlung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nierenfunktion

Fälle von eingeschränkter Nierenfunktion, Nierenversagen und/oder akutem Nierenversagen, ineinigen Fällen mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Zusätzlich zum zugrundeliegenden RCC schlossen die mit eingeschränkter

Nierenfunktion/Nierenversagen assoziierten Risikofaktoren bei Patienten, die Sunitinib erhielten,höheres Alter, Diabetes mellitus, zugrunde liegende eingeschränkte Nierenfunktion, Herzinsuffizienz,

Hypertonie, Sepsis, Dehydratation/Hypovolämie und Rhabdomyolyse ein.

Bei Patienten mit moderater bis ausgeprägter Proteinurie wurde die Sicherheit einer Langzeittherapiemit Sunitinib nicht systematisch untersucht.

Es wurden Fälle von Proteinurie und seltene Fälle von nephrotischem Syndrom berichtet. Es wirdempfohlen, vor Behandlungsbeginn eine Urinanalyse vorzunehmen, und die Patienten solltenhinsichtlich des Auftretens oder der Verschlechterung einer Proteinurie überwacht werden. Bei

Patienten mit nephrotischem Syndrom ist Sunitinib abzusetzen.

Fisteln

Beim Auftreten von Fisteln sollte die Therapie mit Sunitinib unterbrochen werden. Die Erfahrungenüber die fortgeführte Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit Fisteln sind begrenzt (siehe

Abschnitt 4.8).

Eingeschränkte Wundheilung

Während der Sunitinib-Therapie wurden Fälle von eingeschränkter Wundheilung berichtet.

Es wurden keine formalen klinischen Studien zum Effekt von Sunitinib auf die Wundheilungdurchgeführt. Wenn Patienten einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen werden, wird einezeitweise Unterbrechung der Sunitinib-Therapie als Vorsichtsmaßnahme empfohlen. Es bestehtbegrenzte klinische Erfahrung hinsichtlich der zeitlichen Abstimmung der Wiederaufnahme der

Therapie nach einem größeren chirurgischen Eingriff. Daher sollte die Entscheidung, die Sunitinib-

Therapie nach einem größeren chirurgischen Eingriff wieder aufzunehmen, auf der klinischen

Bewertung der Erholung vom chirurgischen Eingriff abhängen.

Osteonekrose des Kiefers

Es wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers bei Patienten berichtet, die mit Sunitinib behandeltwurden. In der Mehrzahl der Fälle wurde von Patienten berichtet, die zuvor oder begleitend eine

Behandlung mit intravenösen Bisphosphonaten erhielten, für die die Kieferosteonekrose als Risikoidentifiziert ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Sunitinib und intravenöse Bisphosphonate entwedergleichzeitig oder aufeinanderfolgend gegeben werden.

Invasive dentale Eingriffe sind ebenfalls als Risikofaktor identifiziert. Vor der Behandlung mit

Sunitinib sollte der Zahnstatus untersucht und entsprechende präventive Zahnheilkunde erwogenwerden. Bei Patienten, die zuvor oder aktuell intravenöse Bisphosphonate erhalten, sollten invasivedentale Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.8).

Überempfindlichkeit/Angioödeme

Bei Auftreten von Angioödemen durch Überempfindlichkeit sollte die Sunitinib-Therapieunterbrochen und eine Behandlung nach den gängigen medizinischen Standards durchgeführt werden(siehe Abschnitt 4.8).

Epileptische Anfälle

In klinischen Studien und aus Erfahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib wurdenepileptische Anfälle berichtet. Patienten mit epileptischen Anfällen und Zeichen oder Symptomen, dieauf ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) hinweisen (z. B. Hypertonie,

Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und Verlust des

Sehvermögens einschließlich kortikaler Blindheit), müssen medizinisch überwacht werden,einschließlich einer Kontrolle des Bluthochdrucks. Ein vorübergehendes Absetzen von Sunitinib wirdempfohlen. Nach einer Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arzteswieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien und aus Erfahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib wurden bei

Patienten, die mit Sunitinib behandelt wurden, Fälle von TLS berichtet, einige davon tödlich. Die

Risikofaktoren für TLS schließen eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz,

Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und Azidurie ein. Diese Patienten sollten engmaschig überwachtund wie klinisch indiziert behandelt werden; prophylaktische Hydratation sollte erwogen werden.

Schwere Infektionen, mit oder ohne Neutropenie, einschließlich einiger mit tödlichem Ausgangwurden berichtet. In seltenen Fällen wurde über nekrotisierende Fasziitis, mit Beteiligung des

Perineums mit manchmal tödlichem Verlauf berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, sollte die Sunitinib-Therapie abgebrochenund sofort eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Während der Behandlung mit Sunitinib wurden Verringerungen des Blutzuckers berichtet, die ineinigen Fällen klinisch symptomatisch waren und einen Krankenhausaufenthalt aufgrund von

Bewusstseinsverlust erforderlich machten. Im Falle einer symptomatischen Hypoglykämie sollte die

Sunitinib-Behandlung vorübergehend unterbrochen werden. Bei Diabetes-Patienten sollten die

Blutzuckerspiegel regelmäßig kontrolliert werden, um abschätzen zu können, ob zur Minimierung des

Risikos von Hypoglykämien die Antidiabetika-Dosierung angepasst werden muss (siehe Abschnitt4.8).

Hyperammonämische Enzephalopathie

Hyperammonämische Enzephalopathie wurde unter Sunitinib beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei

Patienten, die unerklärliche Lethargie oder Veränderungen des mentalen Zustands entwickeln, sollteder Ammoniakspiegel gemessen und eine geeignete klinische Behandlung eingeleitet werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium (Croscarmellose-Natrium) pro

Hartkapsel, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen können

Auswirkungen von CYP3A4-Hemmern

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Sunitinib zusammen mit dem stark wirksamen CYP3A4-

Hemmer Ketoconazol erhöhte bei gesunden Probanden die gemeinsame Maximalkonzentration (Cmax)von Sunitinib und seinem primären Metaboliten um 49 % und die Fläche unter der Kurve (AUC0-)um 51 %.

Die Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern (z. B. Ritonavir,

Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft) kann die Konzentrationen von Sunitiniberhöhen.

Die Kombination mit CYP3A4-Hemmern muss daher vermieden oder eine alternative Komedikationmit keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Hemmung erwogen werden.

Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von Sunitinib unter sorgfältiger

Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich bei GIST und mRCC oder25 mg täglich bei pNET zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)-Hemmern

Zu den Wechselwirkungen zwischen Sunitinib und BCRP-Hemmern stehen begrenzte klinische Datenzur Verfügung und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen Sunitinib und anderen BCRP-

Hemmern kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern können

Auswirkungen von CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Sunitinib zusammen mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicinverringerte bei gesunden Probanden die gemeinsame Cmax von Sunitinib und seinem primären

Metaboliten um 23 % und die AUC0- um 46 %.

Die Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason,

Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzlichen Produkten, die Johanniskraut(Hypericum perforatum) enthalten) kann die Konzentrationen von Sunitinib verringern. Die

Kombination mit CYP3A4-Induktoren muss daher vermieden oder eine alternative Komedikation mitkeinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Induktion erwogen werden. Wenn das nichtmöglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der

Verträglichkeit in 12,5-mg-Schritten bis zu 87,5 mg pro Tag bei GIST und mRCC oder 62,5 mg pro

Tag bei pNET zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2)

Frauen im gebärfähigen Alter müssen angehalten werden, während der Behandlung mit Sunitinib eineausreichende Kontrazeption anzuwenden und nicht schwanger zu werden.

Es liegen keine Studien mit Sunitinib bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien habeneine Reproduktionstoxizität, einschließlich fetaler Missbildungen, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Sunitinib darf während der Schwangerschaft oder bei Frauen ohne ausreichende Kontrazeption nichtangewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt ein eventuelles Risiko für den

Fetus. Wenn Sunitinib während der Schwangerschaft gegeben wird oder wenn die Patientin schwangerwird, während sie mit Sunitinib behandelt wird, muss die Patientin über das mögliche Risiko für den

Fetus aufgeklärt werden.

Sunitinib und/oder seine Metaboliten werden bei Ratten in der Milch ausgeschieden. Es ist nichtbekannt, ob Sunitinib oder sein primärer aktiver Metabolit beim Menschen in die Muttermilchübergeht. Da Wirkstoffe häufig in der Muttermilch ausgeschieden werden und wegen des Potenzialsschwerer Nebenwirkungen beim gestillten Säugling, dürfen Frauen nicht stillen, solange sie Sunitinibeinnehmen.

Aufgrund präklinischer Ergebnisse besteht die Möglichkeit, dass die männliche und weibliche

Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit Sunitinib beeinträchtigt wird (siehe Abschnitt 5.3).

Sunitinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten müssen über ein mögliches Auftreten von Schwindel unter der Behandlungmit Sunitinib informiert werden.

Die schwersten Nebenwirkungen, einige davon tödlich, in Verbindung mit Sunitinib sind

Nierenversagen, Herzinsuffizienz, Lungenembolie, gastrointestinale Perforation und Hämorrhagie (z.

B. Atemwegs-, Gastrointestinaltrakt-, Tumor-, Harnwegs- oder Gehirnblutungen). Die häufigsten

Nebenwirkungen jeden Grades (bei Patienten in mRCC-, GIST und pNET-Zulassungsstudien)schlossen verminderten Appetit, Beeinträchtigung des Geschmackssinns, Hypertonie, Erschöpfung,gastrointestinale Störungen (z. B. Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen),

Verfärbung der Haut und palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom ein. Diese Symptome könnenbei fortgesetzter Behandlung abnehmen. Während der Behandlung kann sich eine Hypothyreoseentwickeln. Hämatologische Störungen (z. B. Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) gehörenzu den häufigsten Nebenwirkungen.

Ereignisse mit tödlichem Ausgang, die über die in Abschnitt 4.4 oder in Abschnitt 4.8 genanntenhinausgehen und möglicherweise auf Sunitinib zurückzuführen waren, umfassten u. a.

Multiorganversagen, disseminierte intravasale Koagulopathie, peritoneale Blutungen,

Nebenniereninsuffizienz, Pneumothorax, Schock und plötzlichen Tod.

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit GIST, mRCC und mit pNET, in einem Datenset von 7.115

Patienten zusammengefasst, berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle nach Organklasse,

Häufigkeit und Schweregrad (NCI-CTCAE) aufgeführt. Nebenwirkungen, die in klinischen Studiennach Markteinführung identifiziert wurden, sind ebenfalls eingeschlossen. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen: sehr häufig (1/10), häufig(1/100, <1/10), gelegentlich (1/1.000, <1/100), selten (1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.00),nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen in klinischen Studien

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtbekannt

Infektionen und Virusinfektionen* Nekrotisierendeparasitäre Atemwegs- Fasziitis*

Erkrankungen infektionenb,* Bakterielle

Abszessc,* Infektioneng

Pilzinfektionend

Harnwegsinfektion

Hautinfektionene

Sepsisf,*

Erkrankungen des Neutropenie Lymphopenie Panzytopenie Thombotische

Blutes und des Thrombozytopenie Mikroangiopathieh,*

Lymphsystems Anämie

Leukopenie

Erkrankungen des Überempfindlichkei Angioödem

Immunsystems t

Endokrine Hypothyreose Hyperthyreose Thyroiditis

Erkrankungen

Stoffwechsel- und Appetit verminderti Dehydratation Tumorlyse-

Ernährungs- Hypoglykämie Syndrom*störungen

Psychiatrische Schlaflosigkeit Depression

Erkrankungen

Erkrankungen des Schwindelgefühl Periphere Neuropathie Hirnblutung* Posteriores Hyperammo

Nervensystems Kopfschmerz Parästhesie Schlaganfall* reversibles nämische

Beeinträchtigung des Hypästhesie Transitorische Enzephalopathie- Enzephalopat

Geschmackssinnsj Hyperästhesie ischämische Syndrom* hie

Attacke

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtbekannt

Augene- Periorbitalödemrkrankungen Lidödem

Verstärkte

Tränensekretion

Herzerkrankungen Myokardiale Kongestive Linksherz-

Ischämiek,* Herzinsuffizienz insuffizienz*

Ejektionsfraktion Myokardinfarktm,* Torsade de pointesverringertl Herzinsuffizienz*

Kardiomyopathie*

Perikarderguss

Verlängerung des

QT-Intervalls im

Gefäßerkrankunge Hypertonie Tiefe Venenthrombose T umorblutung* Aneurysmenn Hitzewallung und

Hitzegefühl Arteriendissektionen*

Erkrankungen der Dyspnoe Lungenembolie* Lungenblutung*

Atemwege, des Nasenbluten Pleuraerguss* Respiratorische

Brustraums und Husten Hämoptyse Insuffizienz*

Mediastinums Belastungsdyspnoe

Schmerzen im

Oropharynxn

Nasenverstopfung

Trockene

Nasenschleimhaut

Erkrankungen des Stomatitiso Gastroösophageale Gastrointestinale

Gastrointestinal- Abdominalschmerzp Refluxkrankheit Perforationq,*trakts Erbrechen Dysphagie Pankreatitis

Diarrhö Gastrointestinal- Analfistel

Dyspepsie blutung* Colitisr

Übelkeit Ösophagitis*

Obstipation Aufgeblähter Bauch

Abdominale

Beschwerden

Rektalblutung

Zahnfleischbluten

Mundulzeration

Proktalgie

Cheilitis

Hämorrhoiden

Glossodynie

Mundschmerzen

Mundtrockenheit

Flatulenz

Orale Beschwerden

Aufstoßen

Leber- und Gallen- Leberversagen* Hepatitiserkrankungen Cholezystitiss,*

Leberfunktionabnormal

Erkrankungen der Hautverfärbungt Exfoliation der Haut Erythema

Haut und des Palmar-plantares Hautreaktionv multiforme*

Unterhautgewebes Erythrodysästhesie- Ekzem Stevens-Johnson-

Syndrom Blase Syndrom*

Ausschlagu Erythem Pyoderma

Änderungen der Alopezie gangrenosum

Haarfarbe Akne Toxische epidermale

Trockene Haut Juckreiz Nekrolyse*

Hauthyper-pigmentierung

Hautläsion

Hyperkeratose

Dermatitis

Nagelerkrankungw

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtbekannt

Skelett- Schmerzen in einer Schmerzen des Osteonekrose des Rhabdomyolyse*muskulatur-, Extremität Muskel- und Kiefers Myopathie

Bindegewebs- und Arthralgie Skelettsystems Fistel*

Knochen- Rückenschmerzen Muskelspasmenerkrankungen Myalgie

Muskelschwäche

Erkrankungen der Nierenversagen* Harnwegsblutung Nephrotisches

Nieren und Nierenversagen akut* Syndrom

Harnwege Chromurie

Allgemeine Schleimhautentzündung S chmerzen im Verzögerte

Erkrankungen und Erschöpfungx Brustkorb Wundheilung

Beschwerden am Ödemy Schmerzen

Verabreichungsort Fieber Grippeähnliche

Erkrankung

Schüttelfrost

Untersuchungen Vermindertes Kreatinkinase im

Körpergewicht Blut erhöht

Leukozytenzahl Thyreotropin imerniedrigt Blut erhöht

Lipaseerhöhung

Verminderte

Thrombozytenzahl

Hämoglobin erniedrigt

Amylase erhöhtz

Aspartat-

Aminotransferaseerhöht

Alanin-

Aminotransferaseerhöht

Kreatinin im Bluterhöht

Blutdruck erhöht

Harnsäure im Bluterhöht

* Ereignis kann letal verlaufen.

Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst:a Nasopharyngitis und oraler Herpesb Bronchitis, Infektion der unteren Atemwege, Pneumonie und Atemwegsinfektionc Abszess, Abszess an Gliedmaßen, Analabszess, Zahnfleischabszess, Leberabszess, Pankreasabszess, perinealer

Abszess, perirektaler Abszess, rektaler Abszess, subkutaner Abszess und Zahnabszessd Candidose des Ösophagus und orale Candidosee Cellulitis und Hautinfektionf Sepsis und septischer Schockg Abdominalabszess, Abdominalsepsis, Divertikulitis und Osteomyelitish Thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndromi Verminderter Appetit und Appetitlosigkeitj Dysgeusie, Ageusie und Geschmacksstörungk Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Koronararterienverschluss, myokardiale Ischämiel Ejektionsfraktion verringert/abnormalm Akuter Myokardinfarkt, Myokardinfarkt, stummer Myokardinfarktn Schmerzen im Oropharynx und Pharyngolaryngealschmerzo Stomatitis und aphthöse Stomatitisp Bauchschmerzen, Schmerzen im Unterbauch und Schmerzen im Oberbauchq Gastrointestinale Perforation und Darmperforationr Colitis und ischämische Colitiss Cholezystitis und Cholezystitis ohne Gallensteinet Gelbe Hautfarbe, Hautverfärbung und Pigmentierungsstörungu Psoriasiforme Dermatitis, exfoliativer Hautausschlag, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, follikulärer Ausschlag,generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit

Juckreizv Hautreaktionen und Hauterkrankungw Veränderung der Nägel und Verfärbung der Nägel.x Erschöpfung und Kraftlosigkeity Gesichtsödeme, Ödeme und peripheres Ödemz Amylase und erhöhte Amylase

Es wurden Fälle von schweren Infektionen (mit oder ohne Neutropenie) einschließlich Fälle mitletalem Verlauf berichtet. Es wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis berichtet, die auch das

Perineum einschloss und manchmal einen letalen Verlauf nahm (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Verminderung der absoluten Neutrophilenzahl vom Schweregrad 3 bzw. 4 wurde bei 10 % bzw.

1,7 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei GIST, bei 16 % bzw. 1,6 % der Patienten in der Phase-

III-Studie bei mRCC und bei 13 % bzw. 2,4 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei pNETberichtet. Eine Verminderung der Thrombozytenzahl vom Schweregrad 3 bzw. 4 wurde bei 3,7 %bzw. 0,4 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei GIST, bei 8,2 % bzw. 1,1 % der Patienten in der

Phase-III-Studie bei mRCC und bei 3,7 % bzw. 1,2 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei pNETberichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Phase-III-Studie bei GIST kam es bei 18 % der Sunitinib-Patienten und bei 17 % der

Patienten unter Placebo zu Blutungen. Von den Patienten, die Sunitinib wegen nicht vorbehandeltemmRCC erhielten, wiesen 39 % Blutungen auf im Vergleich zu 11 % bei den Patienten unter

Interferon- (IFN-α). Im Vergleich zu 5 (1,7 %) der Patienten unter IFN- kam es unter Sunitinib bei17 Patienten (4,5 %) zu Blutungen des Grads 3 oder stärker. Bei den Patienten, die Sunitinib wegenzytokinrefraktärer mRCC erhielten, kam es bei 26 % zu Blutungen. Blutungen (Nasenbluten nichteingeschlossen) wurden bei 21,7 % der Patienten berichtet, die Sunitinib in der Phase-III-Studie beipNET erhielten, im Vergleich zu 9,85 % der Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Tumorhämorrhagie trat in klinischen Studien bei ca. 2 % der Patienten mit GIST auf.

Es wurden Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödemen, berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei 7 Sunitinib-Patienten (4 %) in den zwei mRCC-Studien bei zytokinrefraktären Patienten wurde

Hypothyreose als Nebenwirkung berichtet; in der mRCC-Studie mit nicht vorbehandelten Patientenbei 61 Sunitinib-Patienten (16 %) und bei 3 Patienten (< 1 %) im IFN--Arm.

Bei weiteren 4 Patienten (2 %) mit zytokinrefraktärem mRCC wurde eine Erhöhung desthyroidstimulierenden Hormons (TSH) berichtet. Insgesamt hatten 7 % der mRCC-Patienten entwederklinische oder blutchemische Hinweise auf eine therapiebedingte Hypothyreose. Eine erworbene

Hypothyreose wurde bei 6,2 % der GIST-Patienten unter Sunitinib gegenüber 1 % der Patienten unter

Placebo beobachtet. In der Phase-III-Studie bei pNET wurde Hypothyreose bei 6 Patienten (7,2 %)berichtet, die Sunitinib erhielten, und bei 1 Patienten (1,2 %) unter Placebo.

Die Schilddrüsenfunktion wurde prospektiv in 2 Studien mit Brustkrebspatienten überwacht; Sunitinibist für die Therapie bei Brustkrebs nicht zugelassen. In einer Studie wurde bei 15 Patienten (13,6 %),die Sunitinib erhielten, und bei 3 Patienten (2,9 %), die mit einer Standardtherapie behandelt wurden,

Hypothyreose berichtet. Eine Blut-TSH-Erhöhung wurde bei 1 Patienten (0,9 %), der Sunitinib erhielt,und keinem Patienten, der mit einer Standardtherapie behandelt wurde, berichtet. Hyperthyreosewurde bei keinem Patienten, der Sunitinib erhielt, und bei 1 Patienten (1,0 %), der mit einer

Standardtherapie behandelt wurde, berichtet. In der anderen Studie wurde bei insgesamt 31 Patienten(13 %), die Sunitinib erhielten, und bei 2 Patienten (0,8 %), die Capecitabin erhielten, Hypothyreoseberichtet. Eine Blut-TSH-Erhöhung wurde bei 12 Patienten (5,0 %), die Sunitinib erhielten, undkeinem Patienten, der Capecitabin erhielt, berichtet. Hyperthyreose wurde bei 4 Patienten (1,7 %), die

Sunitinib erhielten, und keinem Patienten, der Capecitabin erhielt, berichtet. Eine Blut-TSH-

Erniedrigung wurde bei 3 Patienten (1,3 %), die Sunitinib erhielten, und keinem Patienten, der

Capecitabin erhielt, berichtet. Eine T4-Erhöhung wurde bei 2 Patienten (0,8 %), die Sunitiniberhielten, und 1 Patienten (0,4 %), der Capecitabin erhielt, berichtet. Eine T3-Erhöhung wurde bei 1

Patienten (0,8 %), der Sunitinib erhielt, und keinem Patienten, der Capecitabin erhielt, berichtet.

Sämtliche Ereignisse, die in Zusammenhang mit der Schilddrüse berichtet wurden, waren Grad 1 bis 2(siehe Abschnitt 4.4).

Eine höhere Inzidenzrate von hypoglykämischen Ereignissen wurde bei Patienten mit pNET im

Vergleich zu mRCC- und GIST-Patienten berichtet. Gleichwohl, viele dieser in klinischen Studienbeobachteten Nebenwirkungen wurden nicht auf die Studienbehandlung zurückgeführt (siehe

Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien und aus Erfahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib gab es wenige

Berichte (< 1 %), in einigen Fällen mit letalem Verlauf, über Patienten mit epileptischen Anfällen undradiologisch nachgewiesenem PRES. Epileptische Anfälle wurden bei Patienten mit oder ohneradiologisch nachgewiesenen Gehirnmetastasen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) um  20% und unter den unteren

Normalwert wurde in klinischen Studien bei ca. 2 % der mit Sunitinib behandelten GIST-Patienten,bei 4 % der zytokinrefraktären mRCC-Patienten und bei 2 % der mit Placebo behandelten GIST-

Patienten berichtet. Diese LVEF-Verringerungen scheinen nicht progredient verlaufen zu sein undverbesserten sich oft unter fortgesetzter Therapie. In der Studie zum nicht vorbehandelten mRCChatten 27 % der Sunitinib-Patienten und 15 % der Patienten unter IFN- einen LVEF-Wert unterhalbdes unteren Normalwerts. Bei 2 (< 1 %) der Patienten, die Sunitinib erhielten, wurde einedekompensierte Herzinsuffizienz diagnostiziert.

Bei den GIST-Patienten wurden eine 'Herzinsuffizienz“, 'dekompensierte Herzinsuffizienz“ oder'Linksherzinsuffizienz“ bei 1,2 % der mit Sunitinib behandelten Patienten und 1 % der Placebo-

Patienten berichtet. In der pivotalen Phase-III-Studie bei GIST (n = 312) wurden behandlungsbedingtekardiale Reaktionen mit tödlichem Ausgang in jedem Behandlungsarm (sowohl bei Sunitinib als auchunter Placebo) bei 1 % der Patienten berichtet. In einer Phase-II-Studie bei Patienten mitzytokinrefraktärem mRCC kam es bei 0,9 % der Patienten zu einem therapiebedingten tödlichen

Herzinfarkt. In der Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit mRCC kam es bei 0,6 %der Patienten im IFN--Arm und bei keinem Patienten unter Sunitinib zu kardialen Ereignissen mittödlichem Ausgang. In der Phase-III-Studie bei pNET kam es bei einem (1 %) Patienten, der Sunitiniberhielt, zu einem therapiebedingten tödlichen Herzinfarkt.

In klinischen Studien war Hypertonie eine sehr häufig beobachtete Nebenwirkung. Bei etwa 2,7 % der

Patienten mit Hypertonie wurde die Sunitinib-Dosis verringert oder die Gabe vorübergehendausgesetzt. Bei keinem dieser Patienten kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung mit

Sunitinib. Eine schwere Hypertonie (> 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch) wurde bei4,7 % der Patienten mit soliden Tumoren berichtet. Im Vergleich zu 3,6 % der Patienten unter IFN-kam es unter Sunitinib bei ca. 33,9 % der Patienten, die Sunitinib bei nicht vorbehandeltem mRCCerhielten, zu einer Hypertonie. Unter Sunitinib kam es bei 12 % der nicht vorbehandelten Patienten zueiner schweren Hypertonie, unter IFN- betrug dieser Anteil < 1 %. Hypertonie wurde bei 26,5 % der

Patienten berichtet, die in einer Phase-III-Studie bei pNET Sunitinib erhielten, verglichen mit 4,9 %der Patienten, die Placebo erhielten. Schwere Hypertonie trat bei 10 % der Patienten mit pNET auf,die Sunitinib erhielten, und bei 3 % der Patienten unter Placebo.

Bei rund 1,0 % der Patienten mit soliden Tumoren, die Sunitinib u. a. bei GIST und RCC in klinischen

Studien erhielten, wurde über behandlungsbedingte venöse thromboembolische Ereignisse berichtet.

In einer Phase-III-Studie bei GIST kam es bei 7 Sunitinib-Patienten (3 %) und bei keinem der

Patienten unter Placebo zu venösen thromboembolischen Ereignissen. Bei 5 dieser 7 handelte es sichum tiefe Venenthrombosen Grad 3 und bei 2 um Grad 1 oder 2. 4 der 7 GIST-Patienten brachen die

Behandlung nach dem ersten Auftreten der tiefen Venenthrombosen ab.

Bei 13 Patienten (3 %), die Sunitinib in der Phase-III-Studie bei nicht vorbehandeltem mRCCerhielten, und bei 4 Patienten (2 %) in den 2 mRCC-Studien bei zytokinrefraktären Patienten wurdenvenöse thromboembolische Ereignisse berichtet. 9 dieser Patienten hatten dabei eine Lungenembolie,1 Patient Grad 2 und 8 Patienten Grad 4. 8 dieser Patienten hatten eine tiefe Venenthrombose, 1

Patient Grad 1, 2 Patienten Grad 2, 4 Patienten Grad 3 und 1 Patient Grad 4. Bei 1 dieser Patienten mit

Lungenembolie aus der zytokinrefraktären mRCC-Studie erfolgte eine Dosierungsunterbrechung.

Bei Patienten mit nicht vorbehandeltem mRCC, die IFN- erhielten, traten 6 venösethromboembolische Ereignisse (2 %) auf. Bei 1 Patienten (< 1 %) kam es zu einer tiefen

Venenthrombose Grad 3, und 5 Patienten (1 %) erlitten eine Lungenembolie, alle mit Grad 4.

Venöse thromboembolische Ereignisse wurden bei 1 (1,2 %) Patienten im Sunitinib-Arm und bei 5(6,1 %) der Patienten im Placebo-Arm der Phase-III-Studie bei pNET berichtet. 2 dieser Patientenunter Placebo hatten eine tiefe Venenthrombose, 1 mit Grad 2 und 1 mit Grad 3.

In den GIST-, mRCC- und pNET-Studien zur Marktzulassung wurde über keinen Fall mit tödlichem

Ausgang berichtet. Fälle mit tödlichem Ausgang wurden im Zuge der Marktüberwachung beobachtet.

In den Phase-III-Studien mit Sunitinib wurde eine Lungenembolie bei etwa 3,1 % der Patienten mit

GIST und bei etwa 1,2 % der Patienten mit mRCC beobachtet. In der Phase-III-Studie wurde bei

Patienten mit pNET, die Sunitinib erhielten, keine Lungenembolie berichtet. Im Zuge der

Marktüberwachung wurden seltene Fälle mit tödlichem Ausgang beobachtet.

Patienten mit Lungenembolie in den letzten 12 Monaten wurden von klinischen Studien mit Sunitinibausgeschlossen.

Bei etwa 17,8 % der mit Sunitinib in klinischen Studien behandelten Patienten mit GIST, bei etwa26,7 % der Patienten mit mRCC und bei 12 % der Patienten mit pNET kam es in den Phase-III-

Studien zur Marktzulassung zu pulmonalen Ereignissen (z. B. Dyspnoe, Pleuraerguss, Lungenembolieoder Lungenödem).

Bei etwa 22,2 % der mit Sunitinib in klinischen Studien behandelten Patienten mit soliden Tumoren,einschließlich der GIST- und mRCC-Patienten, wurde über das Auftreten von pulmonalen Ereignissenberichtet.

Eine Pankreatitis wurde gelegentlich (< 1 %) bei Patienten, die Sunitinib wegen GIST oder mRCCerhielten, beobachtet. In der Phase-III-Studie bei pNET wurde keine therapiebedingte Pankreatitisberichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In der Phase-III-Studie bei GIST traten unter Placebo gastrointestinale Blutungen mit tödlichem

Verlauf bei 0,98 % der Patienten auf.

Hepatische Dysfunktion wurde berichtet und kann Anomalien der Leberfunktionstests, Hepatitis oder

Leberversagen einschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Pyoderma gangraenosum, generell reversibel nach Absetzen von Sunitinib, wurden berichtet(siehe auch Abschnitt 4.4).

Es wurden Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet, in einigen Fällen mit akutem

Nierenversagen. Patienten mit Symptomen einer Muskeltoxizität müssen nach den üblichenmedizinischen Standards behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Fälle von Fistelbildung - manchmal mit Tumornekrose und -regression assoziiert -berichtet, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers bei Patienten berichtet, die mit Sunitinib behandeltwurden. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten auf, die identifizierte Risikofaktoren für

Osteonekrose des Kiefers hatten, insbesondere die Exposition mit intravenösen Bisphosphonatenund/oder Dentalerkrankungen in der Vorgeschichte, die einen invasiven dentalen Eingriff erforderten(siehe auch Abschnitt 4.4).

Untersuchungen

Daten aus präklinischen Studien (in vitro und in vivo) mit Dosen über der empfohlenen Humandosisweisen darauf hin, dass Sunitinib das Potenzial besitzt, den kardialen Repolarisierungsprozess des

Aktionspotenzials zu verlangsamen (z. B. Verlängerung des QT-Intervalls).

Bei 450 Patienten mit soliden Tumoren kam es bei 0,5 % zu einer Verlängerung des QTc-Intervallsauf über 500 msec und bei 1,1 % zu Veränderungen von mehr als 60 msec gegenüber dem

Ausgangswert. Diese beiden Parameter werden als möglicherweise signifikante Veränderungenangesehen. Es hat sich gezeigt, dass Sunitinib bei etwa dem Doppelten der therapeutischen

Konzentration das QTcF-Intervall verlängert (Fridericia-Korrektur des QT-Intervalls).

In einer Studie mit 24 Patienten im Alter von 20 - 87 Jahren im fortgeschrittenen Krankheitsstadiumwurde die Verlängerung des QTc-Intervalls untersucht. Unter Zuhilfenahme der tagesbezogenen

Korrekturmethode für den Ausgangswert ergaben die Studien, dass Sunitinib in therapeutischen

Konzentrationen (Tag 3) das QTc beeinflusst (definiert als mittlere placeboadjustierte Veränderung >10 msec mit einer 90%-Konfidenzintervall [KI]-Obergrenze > 15 msec) und unter Zuhilfenahmebeider Korrekturmethoden für den Ausgangswert bei höheren als den therapeutischen Konzentrationen(Tag 9). Kein Patient hatte einen QTc-Wert > 500 msec. Obwohl 24 Stunden nach der Einnahme an

Tag 3 (d. h. bei der therapeutischen Plasmakonzentration, die man bei der empfohlenen Initialdosisvon 50 mg erwarten kann) mit der tagesbezogenen Korrekturmethode für den Ausgangswert eine

Wirkung auf das QTcF-Intervall festgestellt wurde, ist die klinische Signifikanz dieses Befundsunklar.

Ausgehend von Serienanalysen von EKG-Aufzeichnungen entwickelte sich weder bei therapeutischernoch bei einer höheren als der therapeutischen Exposition bei den Patienten in der auswertbaren oderintent-to-treat (ITT)-Population eine 'schwere“ (d. h. ≥ Grad 3 entsprechend Common Terminology

Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 3.0) Verlängerung des QTc-Intervalls.

Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen betrug die maximale mittlere Änderung des QTcF-

Intervalls (Fridericia Korrektur) vom Ausgangswert 9 msec (90%-KI:15,1 msec). Bei etwa dendoppelten therapeutischen Konzentrationen betrug die maximale Änderung des QTcF-Intervalls vom

Ausgangswert 15,4 msec (90%-KI: 22,4 msec). Bei 400 mg Moxifloxacin, das als Positivkontrolleeingesetzt wurde, zeigte sich eine maximale mittlere Änderung des QTcF-Intervalls vom

Ausgangswert von 5,6 msec. Eine Auswirkung auf das QTc-Intervall größer als Grad 2 (CTCAE

Version 3.0) trat bei keinem Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Langzeitsicherheit bei Patienten mit mRCC

Die Langzeitsicherheit von Sunitinib bei Patienten mit mRCC wurde in 9 abgeschlossenen klinischen

Studien analysiert, in denen es als Erstlinientherapie bei Bevacizumab-refraktärem undzytokinrefraktärem mRCC in 5.739 Patienten eingesetzt wurde, von denen 807 (14 %) ≥ 2 bis zu 6

Jahre lang behandelt wurden. Bei den 807 Patienten mit Langzeitbehandlung mit Sunitinib traten diemeisten behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu Beginn der Behandlung in den ersten 6 Monatenbis zu 1 Jahr auf und stabilisierten sich dann bzw. nahmen in ihrer Häufigkeit im Laufe der Zeit ab,mit der Ausnahme der Hypothyreose, deren Häufigkeit im Zeitverlauf allmählich zunahm, mit neuen

Fällen im Zeitraum von 6 Jahren. Eine Langzeitbehandlung mit Sunitinib wurde nicht mit neuartigenbehandlungsbedingten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

Das Sicherheitsprofil von Sunitinib wurde wie folgt aus einer Dosiseskalationsstudie der Phase I, eineroffenen Phase-II-Studie, einer einarmigen Phase-I/II-Studie und aus Publikationen abgeleitet.

Eine Dosiseskalationsstudie der Phase I zu oralem Sunitinib wurde bei 35 Patienten, bestehend aus 30

Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3-17 Jahren) und 5 jungen Erwachsenen (im Alter von 18-21

Jahren) mit refraktären soliden Tumoren durchgeführt, wobei die Mehrheit die Primärdiagnose eines

Hirntumors aufwiesen. Bei allen Studienteilnehmern traten Nebenwirkungen auf, von denen diemeisten einen schweren Intensitätsgrad (Toxizitätsgrad ≥ 3) aufwiesen und kardiale toxische

Reaktionen miteinschlossen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren gastrointestinale (GI-)Toxizität,

Neutropenie, Fatigue und ALT-Anstieg. Das Risiko für kardiale Nebenwirkungen schien beipädiatrischen Patienten mit vorheriger Behandlung mit kardialer Strahlentherapie oder Anthrazyklinenhöher zu sein als bei Patienten ohne vorherige Behandlung. Bei diesen pädiatrischen Patienten ohnevorherige Behandlung mit Anthrazyklinen oder kardialer Strahlentherapie wurde die maximalverträgliche Dosis (maximum tolerated dose, MTD) ermittelt (siehe Abschnitt 5.1).

Eine offene Phase-II-Studie wurde bei 29 Patienten, bestehend aus 27 Kindern und Jugendlichen (im

Alter von 3-16 Jahren) und 2 jungen Erwachsenen (im Alter von 18-19 Jahren) mitrezidivierendem/progressivem/refraktärem hochmalignem Gliom (high grade glioma, HGG) oder

Ependymom durchgeführt. Nebenwirkungen des Grads 5 traten in keiner Gruppe auf. Die häufigstenbehandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10 %) waren eine verringerte Neutrophilenzahl (6 [20,7 %]

Patienten) und intrakranielle Blutungen (3 [10,3 %] Patienten).

Eine einarmige Phase-I/II-Studie wurde bei 6 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 13-16 Jahren)mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem GIST durchgeführt. Die häufigsten Nebenwirkungen waren

Diarrhö, Übelkeit, verringerte Leukozytenzahl, Neutropenie und Kopfschmerzen bei je 3 Patienten (50%). Der Schweregrad betrug überwiegend 1 oder 2. Vier von 6 Patienten (66,7 %) hattenbehandlungsbedingte Nebenwirkungen des Grades 3-4 (Hypophosphatämie, Neutropenie und

Thrombozytopenie 3. Grades bei je 1 Patienten und Neutropenie 4. Grades bei 1 Patienten). In der

Studie wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen des Grades 5gemeldet. Sowohl in der klinischen Studie, als auch in Veröffentlichungen stimmte das

Sicherheitsprofil mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Für eine Überdosierung mit Sunitinib gibt es kein spezifisches Antidot, und die Behandlung der

Überdosierung muss durch allgemeine, unterstützende Maßnahmen erfolgen. Falls angezeigt kann eine

Entfernung des noch nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreichtwerden. Es wurden Fälle von Überdosierung berichtet; einige Fälle waren mit Nebenwirkungenassoziiert, die mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Sunitinib übereinstimmen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EX01

Sunitinib hemmt verschiedene Rezeptortyrosinkinasen (RTKs), die mit dem Tumorwachstum, der

Angioneogenese und der Entwicklung von Metastasen bei Krebserkrankungen in Verbindung gebrachtwerden. Sunitinib ist ein Hemmer der PDGF (platelet-derived growth factor)-Rezeptoren α und β, der

VEGF (vascular endothelial growth factor)-Rezeptoren 1-3, des KIT (Stammzellfaktor)-Rezeptors,des FLT3 (Fms-like tyrosine kinase-3)-Rezeptors, des CSF-1 (koloniestimulierender Faktor)-

Rezeptors und des RET (rearranged during transfection)-Rezeptors. Der primäre Metabolitentwickelte in biochemischen und zellulären Untersuchungssystemen eine mit Sunitinib vergleichbare

Wirkstärke.

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib wurden bei der Behandlung von Patienten mit

GIST untersucht, die gegen Imatinib resistent waren (bei denen es z. B. unter oder nach der

Behandlung mit Imatinib zu einem Krankheitsprogress kam) oder die Imatinib nicht vertrugen (beidenen es unter der Behandlung mit Imatinib beispielsweise zu schwerwiegenden Toxizitätengekommen war, die eine weitere Behandlung ausschlossen), bei der Behandlung von Patienten mitmRCC und bei der Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem pNET.

Bei GIST wurde die Wirksamkeit anhand der Zeit bis zur Tumorprogression (Time to Tumour

Progression, TTP) und einer Verlängerung des Überlebens festgestellt, bei nicht vorbehandeltem undzytokinrefraktärem mRCC anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression-Free Survival,

PFS) bzw. der objektiven Ansprechraten (Objective Response Rate, ORR) und bei pNET anhand des

PFS.

Gastrointestinale Stromatumoren

In einer initialen, offenen Dosisfindungsstudie wurden Patienten mit GIST, nach einem Versagen von

Imatinib (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) aufgrund Resistenz oder Unverträglichkeit,untersucht. Mit verschiedenen Dosierungen und Behandlungsschemata wurden 97 Patienten in die

Studie aufgenommen; 55 Patienten erhielten 50 mg Sunitinib entsprechend dem empfohlenen

Behandlungsschema 4 Wochen mit und 2 Wochen ohne Medikation (4/2-Schema).

In dieser Studie betrug die mediane TTP 34,0 Wochen (95%-KI: 22,0; 46,0).

Bei Patienten mit GIST wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studiemit Sunitinib durchgeführt, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder bei denen es während odernach der Behandlung (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) zu einer Progression gekommen war.

In dieser Studie erhielten 312 Patienten randomisiert (2:1) entweder 50 mg Sunitinib oder Placebo(207 Patienten erhielten Sunitinib und 105 Patienten Placebo) als orale Gabe einmal täglich nach dem4/2-Schema bis zur Progression der Krankheit oder einem Studienabbruch aus anderen Gründen. Derprimäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Zeit bis zur Progression, definiert als die Zeit vonder Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines objektiven Tumorwachstums. Zum Zeitpunkt dervorab festgelegten Zwischenauswertung betrug die mediane Zeit bis zur Tumorprogression nach

Auswertung der Prüfärzte 28,9 Wochen (95%-KI: 21,3; 34,1) und 27,3 Wochen (95%-KI: 16,0; 32,1)in der unabhängigen Auswertung. Sie war damit signifikant länger als die unter Placebo mit 5,1

Wochen (95%-KI: 4,4; 10,1) nach Auswertung der Prüfärzte und 6,4 Wochen (95%-KI: 4,4; 10,0) inder unabhängigen Auswertung. Der Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens (Overall Survival,

OS) war statistisch signifikant zu Gunsten von Sunitinib (Hazard Ratio [HR]: 0,491 [95%-KI: 0,290;0,831]); im Vergleich zum Sunitinib-Arm war für die Patienten im Placebo-Arm das Risiko zu sterbendoppelt so hoch.

Nach der Zwischenauswertung von Wirksamkeit und Sicherheit wurde die Studie auf Empfehlung des

Ausschusses zur Überwachung der Daten und Sicherheit (Data and Safety Monitoring Board, DSMB)entblindet und den Patienten im Placebo-Arm wurde eine nicht verblindete Behandlung mit Sunitinibangeboten.

In der offenen Therapiephase der Studie erhielten insgesamt 255 Patienten Sunitinib, von denen 99zuvor mit Placebo behandelt worden waren.

Wie Tabelle 2 zu entnehmen ist, bestätigt die Analyse der primären und sekundären Endpunkte in deroffenen Phase der Studie die Ergebnisse zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung:

Tabelle 2. Zusammenfassung der Wirksamkeits-Endpunkte (ITT-Population) bei GIST

Doppelblinde Behandlungsphasea

Median (95%-KI) Hazard Ratio Auf

Endpunkte Sunitinibumgestelltep- Placebo-

Sunitinib Placebo (95%-KI) Wert Gruppeb

Primär:

TTP (Wochen)

Zwischenauswertung 27,3 (16,0; 6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233; < 0,001 -32,1) 0,466)

Final 26,6 (16,0; 6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244; < 0,001 10,4 (4,3;32,1) 0,472) 22,0)

Sekundär:

PFS (Wochen)c

Zwischenauswertung 24,1 (11,1; 6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238; < 0,001 -28,3) 0,467)

Final 22,9 (10,9; 6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253; < 0,001 -28,0) 0,475)

ORR (%)d

Zwischenauswertung 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 -

Final 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0;17,8)

OS (Wochen)e

Zwischenauswertung - - 0,491 (0,290; 0,007 -0,831)

Final 72,7 (61,3; 64,9 (45,7; 0,876 (0,679; 0,306 -83,0) 96,0) 1,129)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, ITT = intent-to-treat, NA = nicht zutreffend (not applicable), ORR =objektive Ansprechrate (objective response rate), OS = Gesamtüberleben (overall survival), PFS =progressionsfreies Überleben (progression-free survival), TTP = Zeit bis zur Tumorprogression (time totumour progression).a Die Ergebnisse der doppelblinden Behandlungsphase stammen aus der ITT-Population mit zentralerradiologischer Auswertung, wenn verfügbar.b Wirksamkeit bei den 99 Personen, die nach dem Entblinden von Placebo zu Sunitinib wechselten.

Bewertungsgrundlage war die aktuelle Situation beim Wechsel, die weitere Wirksamkeitsbewertungerfolgte durch den Prüfarzt.c Die PFS-Angaben der Zwischenauswertung wurden nach einer Neuberechnung der Originaldatenaktualisiert.d Die Ergebnisse für ORR stellen Prozent der Personen mit bestätigter Wirksamkeit bei 95%-KI dar.e Da die vorgesehene Beobachtungszeit noch nicht erreicht ist, liegt noch kein Medianwert vor.

Im Sunitinib- bzw. Placebo-Arm lag das mediane Gesamtüberleben bei der ITT-Population bei 72,7

Wochen bzw. bei 64,9 Wochen (HR: 0,876; 95 %-KI: 0,679; 1,129; p = 0,306). In dieser Analysewaren dem Placebo-Arm auch die Patienten zugeordnet, die nach Placebo in der offenen

Behandlungsphase Sunitinib erhielten.

Nicht vorbehandeltes metastasiertes Nierenzellkarzinom

Bei Patienten mit nicht vorbehandeltem mRCC wurde eine internationale, randomisierte,multizentrische Phase-III-Studie durchgeführt, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib mit

IFN- verglich. 750 Patienten wurden hierbei randomisiert 1:1 auf die Behandlungsarme verteilt.

Behandelt wurden sie entweder mit Sunitinib in wiederkehrenden 6-Wochen-Zyklen, bestehend aus 4

Wochen mit 50 mg oral einmal täglich, gefolgt von einer 2-wöchigen Therapiepause (4/2-Schema)oder mit IFN- in Form von subkutanen Injektionen zu 3 Millionen Einheiten in der 1. Woche, 6

Millionen Einheiten in der 2. Woche, 9 Millionen Einheiten in der 3. Woche sowie danach an 3 nichtaufeinander folgenden Tagen pro Woche.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 11,1 Monate (Bereich: 0,4-46,1) für die Sunitinib-Behandlungund 4,1 Monate (Bereich: 0,1-45,6) für die IFN--Behandlung. Behandlungsbedingteschwerwiegende Nebenwirkungen (treatment-related serious adverse events [TRSAEs]) wurden bei23,7 % der Patienten berichtet, die Sunitinib erhielten, und bei 6,9 % der Patienten, die IFN-erhielten. Jedoch lagen die Abbruchraten aufgrund der Nebenwirkungen bei 20 % für Sunitinib und 23% für IFN-. Dosisunterbrechungen traten bei 202 Patienten (54 %) unter Sunitinib und bei 141

Patienten (39 %) unter IFN- auf. Dosisreduktionen traten bei 194 Patienten (52 %) unter Sunitinibund bei 98 Patienten (27 %) unter IFN- auf. Die Patienten wurden bis zur Progression der Krankheitoder bis zu ihrem Ausscheiden aus der Studie behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das

PFS. Eine geplante Interimsanalyse zeigte einen statistisch signifikanten Vorteil für Sunitinibgegenüber IFN-; in dieser Studie lag die mediane Zeit des progressionsfreien Überlebens bei der mit

Sunitinib behandelten Gruppe bei 47,3 Wochen im Vergleich zu 22,0 Wochen bei der mit IFN-behandelten Gruppe. Die HR betrug 0,415 (95%-KI: 0,320; 0,539; p < 0,001). Weitere Endpunkteschlossen die ORR, das OS und die Sicherheit ein. Die zentrale radiologische Auswertung wurdeabgebrochen, nachdem der primäre Endpunkt erreicht war. Bei der finalen Analyse betrugen die durchdie Bewertung der Prüfärzte bestimmten ORR 46 % (95%-KI: 41 %; 51 %) für den Sunitinib-Arm und12,0 % (95%-KI: 9 %; 16 %) für den IFN--Arm (p < 0,001).

Die Sunitinib-Behandlung war mit längerem Überleben assoziiert verglichen mit IFN-. Das mediane

Gesamtüberleben betrug 114,6 Wochen für den Sunitinib-Arm (95%-KI: 100,1; 142,9) und 94,9

Wochen für den IFN--Arm (95%-KI: 77,7; 117,0) mit einer Hazard Ratio von 0,821 (95%-KI: 0,673;1,001; p = 0,0510 mit unstratifiziertem Log-rank-Test).

Das PFS und das OS, die in der ITT-Population beobachtet und durch die zentrale radiologische

Auswertung bestimmt wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3. Zusammenfassung der Wirksamkeitsendpunkte (ITT-Population) bei mRCC ohne

Zusammenfassung des progressionsfreien Sunitinib IFN-

Überlebens (n = 375) (n = 375)

Tumorprogression nicht beobachtet und 161 (42,9) 176 (46,9)

Patient nicht gestorben (n [%])

Tumorprogression beobachtet oder Patient 214 (57,1) 199 (53,1)gestorben (n [%])

PFS (Wochen)

Quartil (95%-KI)25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3)50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1)

Unstratifizierte Analyse

Hazard Ratio (Sunitinib versus IFN-) 0,526895%-KI für die Hazard Ratio (0,4316; 0,6430)p-Werta < 0,0001

Zusammenfassung des progressionsfreien Sunitinib IFN-

Überlebens (n = 375) (n = 375)

Zusammenfassung des Gesamtüberlebens

Unbekannt, ob Patient verstorben (n [%]) 185 (49,3) 175 (46,7)

Patient verstorben (n [%]) 190 (50,7) 200 (53,3)

OS (Wochen)

Quartil (95%-KI)25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6)50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0)75% NA (NA; NA) NA (NA; NA)

Unstratifizierte Analyse

Hazard Ratio (Sunitinib versus IFN-) 0,820995%-KI für die Hazard Ratio (0,6730; 1,0013)p-Werta 0,0510

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, INF-α = Interferon alfa, ITT = intent-to-treat, n = Anzahl der Patienten,

NA = nicht zutreffend (not applicable), OS = Gesamtüberleben (overall survival), PFS = progressionsfreies

Überleben (progression-free survival).a Aus einem zweiseitigen Log-rank-Test.

Zytokinrefraktäres metastasiertes Nierenzellkarzinom

Bei Patienten, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie mit Interleukin-2 oder IFN-refraktär gewesen sind, wurde eine Phase-II-Studie mit Sunitinib durchgeführt. Für einen kompletten

Behandlungszyklus von 6 Wochen erhielten 63 Patienten über 4 aufeinander folgende Wochen eineorale Initialdosis von 50 mg Sunitinib täglich gefolgt von einer 2-wöchigen Phase ohne Medikation(4/2-Schema). Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit war die ORR auf Basis der RECIST (Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors)-Kriterien.

In dieser Studie betrug die objektive Ansprechrate 36,5 % (95%-KI: 24,7 %; 49,6 %) und die mediane

TTP war 37,7 Wochen (95%-KI: 24,0; 46,4).

Bei Patienten mit mRCC, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie refraktär gewesensind, wurde zur Bestätigung eine offene, einarmige multizentrische Studie zur Prüfung der

Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib durchgeführt. 106 Patienten erhielten dabei nach dem 4/2-

Schema mindestens eine 50-mg-Dosis von Sunitinib.

Primärer Endpunkt der Wirksamkeit war die ORR. Die sekundären Endpunkte schlossen TTP, Dauerdes Ansprechens (Duration of Response, DR) und das OS ein.

In dieser Studie betrug die ORR 35,8 % (95%-KI: 26,8 %; 47,5 %). Der Median von DR und OSwurde noch nicht erreicht.

Pankreatische neuroendokrine Tumoren

Eine unterstützende, offene, multizentrische Phase-II-Studie untersuchte die Wirksamkeit und

Sicherheit der alleinigen Gabe von täglich 50 mg Sunitinib mit einem 4/2-Zeitplan bei Patienten mitnicht resezierbarem pNET. Bei einer Kohorte mit 66 Patienten mit pankreatischem Inselzelltumorbetrug die Ansprechrate als primärer Endpunkt 17 %.

Bei Patienten mit nicht resezierbarem pNET wurde eine multizentrische, internationale, randomisierte,doppelblinde placebokontrollierte pivotale Phase-III-Studie mit alleiniger Gabe von Sunitinibdurchgeführt.

Die Patienten mussten eine dokumentierte Progression (RECIST-basiert) innerhalb der letzten 12

Monate haben. Sie wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 37,5 mg Sunitinibohne eine geplante Therapiepause (n = 86) oder Placebo (n = 85).

Das Primärziel war der Vergleich des PFS bei den Patienten, die Sunitinib erhielten, gegenüber den

Patienten unter Placebo. Die weiteren Endpunkte schlossen das OS, die ORR, patientenrelevante

Endpunkte (Patient-reported Outcomes, PRO) und die Sicherheit ein.

Die Demographie war zwischen der Sunitinib- und der Placebo-Gruppe vergleichbar. Außerdemhatten 49 % der Sunitinib-Patienten nichtfunktionelle Tumoren gegenüber 52 % der Placebo-Patientenund 92 % der Patienten in beiden Armen hatten Lebermetastasen.

Die Anwendung von Somatostatinanaloga war während der Studie erlaubt.

Insgesamt erhielten 66 % der Sunitinib-Patienten zuvor eine systemische Therapie gegenüber 72 %der Placebo-Patienten. Zusätzlich erhielten 24 % der Sunitinib-Patienten Somatostatinanalogagegenüber 22 % der Placebo-Patienten.

Es wurde ein klinisch relevanter Vorteil beim durch die Prüfärzte bewerteten PFS für Sunitinibgegenüber Placebo gesehen. Das mittlere PFS betrug 11,4 Monate für den Sunitinib-Arm gegenüber5,5 Monaten für den Placebo-Arm (Hazard Ratio: 0,418; 95%-KI: 0,263; 0,662; p-Wert = 0,0001).

Vergleichbare Ergebnisse wurden beobachtet, wenn die Bewertungen der abgeleiteten Tumorantwort,die auf der Anwendung von RECIST auf die prüfärztlichen Tumormessungen beruhten, verwendetwurden, um die Krankheitsprogression zu bewerten, wie in Tabelle 4 gezeigt. Eine Hazard Ratiozugunsten von Sunitinib wurde in allen Subgruppen von Grundcharakteristika beobachtet,einschließlich einer Analyse einer Reihe vorheriger systemischer Therapien. Insgesamt erhielten 29

Patienten im Sunitinib-Arm und 24 Patienten im Placebo-Arm keine vorherige systemische

Behandlung; unter diesen Patienten betrug die Hazard Ratio für PFS 0,365 (95%-KI: 0,156; 0,857; p =0,0156). Vergleichbar betrug nach vorheriger systemischer Therapie bei 57 Patienten im Sunitinib-

Arm (einschließlich 28 Patienten mit einer vorherigen systemischen Therapie und 29 Patienten mitzwei oder mehr vorherigen systemischen Therapien) und 61 Patienten im Placebo-Arm (einschließlich25 Patienten mit einer vorherigen systemischen Therapie und 36 Patienten mit zwei oder mehrvorherigen systemischen Therapien) die Hazard Ratio für PFS 0,456 (95%-KI: 0,264; 0,787; p =0,0036).

Eine Sensitivitätsanalyse des PFS wurde dort durchgeführt, wo die Progression auf prüfärztlichberichteter Tumormessung beruhte und wo alle Patienten, die aus anderen Gründen als dem

Studienabschluss ausgeschlossen wurden, als PFS-Fälle behandelt wurden. Diese Analyse bot einevorsichtige Schätzung der Behandlungseffekte von Sunitinib und unterstützte mit einer Hazard Ratiovon 0,507 (95%-KI: 0,350; 0,733), p-Wert = 0,000193, die primäre Analyse. Die pivotale Studie beipNET wurde auf Empfehlung eines unabhängigen Arzneimittelüberwachungsausschusses vorzeitigbeendet, und der primäre Endpunkt basierte auf prüfärztlicher Bewertung. Beides kann die

Einschätzung des Behandlungseffekts beeinflusst haben.

Um die Zweifel der prüfärztlich basierten Bewertung des PFS auszuräumen, wurde eine verblindete,unabhängige, zentrale Überprüfung (blinded independent central review, BICR) der Scansdurchgeführt. Diese Begutachtung unterstützte die prüfärztliche Bewertung, wie in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4 - Ergebnisse der Wirksamkeit der Phase-III-Studie bei pNET

Wirksamkeitsparameter Sunitinib Placebo Hazard Ratio p-Wert(n = 86) (n = 85) (95%-KI)

Progressionsfreies Überleben 11,4 5,5 0,418 0,0001a[Median, Monate (95%-KI)] nach (7,4; 19,8) (3,6; 7,4) (0,263; 0,662)prüfärztlicher Bewertung

Progressionsfreies Überleben 12,6 5,4 0,401 0,000066a[Median, Monate (95%-KI)] nach (7,4; 16,9) (3,5; 6,0) (0,252; 0,640)abgeleiteter Bewertung der

Tumorantwort nach Anwendung von

RECIST auf die prüfärztliche

Tumorbewertung

Progressionsfreies Überleben 12,6 5,8 0,315 0,000015a[Median, Monate (95%-KI)] nach (11,1; 20,6) (3,8; 7,2) (0,181; 0,546)verblindeter, unabhängiger, zentraler

Überprüfung der Tumorbewertung

Gesamtüberleben [5 Jahre 38,6 29,1 0,730 0,0940a

Beobachtungszeit] (25,6; 56,4) (16,4; 36,8) (0,504; 1,057)[Median, Monate (95%-KI)]

Objektive Ansprechrate (ORR) 9,3 0 NA 0,0066b[%, (95%-KI)] (3,2; 15,4)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten, NA = nicht zutreffend (not applicable), pNET= pankreatische neuroendokrine Tumoren, RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours.a zweiseitig unstratifizierter Log-rank-Testb Exakter Fischer-Test

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Plot des PFS in der Phase-III-Studie bei pNET

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten, PFS = progressionsfreies Überleben(progression-free survival), pNET = pankreatische neuroendokrine Tumoren.

Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Beendigung der Studie noch nicht reif[20,6 Monate (95%-KI: 20,6; NR) im Sunitinib-Arm und NR (95%-KI: 15,5; NR) im Placebo-Arm,

Hazard Ratio 0,409 (95%-KI: 0,187; 0,894), p-Wert = 0,0204]. Es gab 9 Todesfälle im Sunitinib-Armund 21 Todesfälle im Placebo-Arm.

Nach Krankheitsprogression wurden die Patienten entblindet und den Patienten unter Placebo wurde

Zugang zu einer separaten Erweiterungsstudie, in der Sunitinib offen verabreicht wurde, angeboten.

Als Ergebnis der frühen Beendigung der Studie wurden die verbliebenen Patienten entblindet undihnen Zugang zu offen verabreichtem Sunitinib in einer Erweiterungsstudie angeboten. Insgesamtwurden 59 der 85 Patienten (69,4 %) aus dem Placebo-Arm nach Krankheitsprogression oder

Entblindung bei Beendigung der Studie auf offen verabreichtes Sunitinib umgestellt. Das

Gesamtüberleben nach 5 Jahren Beobachtungszeit in der Erweiterungsstudie zeigte eine Hazard Ratiovon 0,730 (95%-KI: 0,504; 1,057).

Die Ergebnisse der Befragung mit dem European Organization for Research and Treatment of Cancer

Quality of Life-Fragebogen (EORTC QLQ-C30) zeigten, dass die zusammengefasste allgemeine,gesundheitsbezogene Lebensqualität und die 5 Funktionsbereiche (physisch, funktionell, kognitiv,emotional und sozial) bei den Patienten erhalten blieben, die mit Sunitinib behandelt wurden,gegenüber Patienten, die Placebo mit begrenzten symptomatischen Nebenwirkungen erhielten.

Es wurde eine multinationale, multizentrische, einarmige, offene Phase-IV-Studie zur Bewertung der

Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib bei Patienten mit progressivem,fortgeschrittenem/metastasiertem, gut differenziertem, nicht resezierbarem pNET durchgeführt.

106 Patienten (61 Patienten in der nicht vorbehandelten Kohorte und 45 Patienten in der Kohorte anspäterer Therapielinie) erhielten im Rahmen eines Dosierungsschemas mit kontinuierlicher täglicher

Gabe (Continuous Daily Dosing, CDD) eine Behandlung mit Sunitinib zum Einnehmen in einer Dosisvon 37,5 mg einmal täglich.

Das durch die Prüfärzte bewertete mediane progressionsfreie Überleben betrug 13,2 Monate, sowohlin der Gesamtpopulation (95%-KI: 10,9; 16,7) als auch in der nicht vorbehandelten Kohorte (95%-KI:

7,4; 16,8).

Die Erfahrungen der Anwendung von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt (siehe

Abschnitt 4.2).

Eine Dosiseskalationsstudie der Phase I zu oralem Sunitinib wurde bei 35 Patienten, bestehend aus 30

Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3-17 Jahren) und 5 jungen Erwachsenen (im Alter von 18-21

Jahren) mit refraktären soliden Tumoren durchgeführt, wobei die Mehrheit der aufgenommenen

Patienten die Primärdiagnose eines Hirntumors aufwiesen. Im ersten Teil der Studie wurdendosislimitierende kardiotoxische Reaktionen beobachtet; daher wurde sie so geändert, dass Patientenmit vorhergehender Behandlung mit potentiell kardiotoxischen Therapien (z. B. Anthrazyklinen) oderkardialer Strahlentherapie ausgeschlossen wurden. Im zweiten Teil der Studie - bei Einschluss von

Patienten mit vorhergehender Krebstherapie, aber ohne Risikofaktoren für kardiale Toxizität - war

Sunitinib in einer Dosis von 15 mg/m2/Tag (MTD, 4/2-Schema) im Allgemeinen verträglich undklinisch zu bewältigen. Bei keinem der Patienten wurde ein vollständiges oder teilweises Ansprechenerzielt. Stabile Erkrankung wurde bei 6 Patienten beobachtet (17 %). Ein Patient mit GIST wurde miteiner Dosis-Konzentration von 15 mg/m2 aufgenommen, ohne Nachweis eines Nutzens. Diebeobachteten Nebenwirkungen waren insgesamt vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenenauftraten (siehe Abschnitt 4.8).

Eine offene Phase-II-Studie wurde bei 29 Patienten, bestehend aus 27 Kindern und Jugendlichen (im

Alter von 3-16 Jahren) und 2 jungen Erwachsenen (im Alter von 18-19 Jahren) mit HGG oder

Ependymom durchgeführt. Die Studie wurde zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse aufgrundeiner mangelnden Krankheitskontrolle geschlossen. Das mediane progressionsfreie Überleben betrugin der HGG-Gruppe 2,3 und in der Ependymom-Gruppe 2,7 Monate. Das mediane Gesamtüberlebenbetrug in der HGG-Gruppe 5,1 und in der Ependymom-Gruppe 12,3 Monate. Die häufigstengemeldeten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10 %) in beiden Gruppen zusammen wareneine verringerte Neutrophilenzahl (6 Patienten [20,7 %]) und intrakranielle Blutungen (3 Patienten[10,3 %]) (siehe Abschnitt 4.8).

Evidenz aus einer Phase-I/II-Studie zu oralem Sunitinib an 6 Kindern und Jugendlichen mit GIST im

Alter von 13-16 Jahren, die Sunitinib nach dem 4/2-Schema in Dosen zwischen 15 mg/m2 pro Tag und30 mg/m2 pro Tag erhielten, sowie aus verfügbaren veröffentlichten Daten (20 Kinder und Jugendlicheoder junge Erwachsene mit GIST) wiesen auf eine Krankheitsstabilisierung unter der Behandlung mit

Sunitinib bei 18 von 26 Patienten (69,2 %) hin, entweder nach Versagen von Imatinib oder

Unverträglichkeit gegenüber Imatinib (16 von 21 Patienten mit stabiler Erkrankung) oder bei De-novo-Erkrankung/nach Operation (2 Patienten von 5 mit stabiler Erkrankung). In der Phase-I/II-Studiewurden bei je 3 von 6 Patienten eine Krankheitsstabilisierung bzw. eine Krankheitsprogressionbeobachtet (1 Patient erhielt Imatinib als neoadjuvante und 1 Patient als adjuvante Therapie). Inderselben Studie hatten 4 von 6 Patienten (66,7 %) behandlungsbedingte Nebenwirkungen des Grades3-4 (Hypophosphatämie, Neutropenie und Thrombozytopenie 3. Grades bei je 1 Patienten und

Neutropenie 4. Grades bei 1 Patienten). In Veröffentlichungen wurden zudem folgende, bei 5

Patienten aufgetretene Nebenwirkungen des Grades 3 genannt: Fatigue (2), gastrointestinale

Nebenwirkungen (einschließlich Diarrhö) (2), hämatologische Nebenwirkungen (einschließlich

Anämie) (2), Cholezystitis (1), Hyperthyreose (1) und Mukositis (1).

Eine populationspharmakokinetische (PK) und -pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD)

Analyse wurde in dem Rahmen durchgeführt, dass die PK- und wichtigsten Sicherheits- und

Wirksamkeitsendpunkte von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten mit GIST (im Alter von 6 - 17

Jahren) extrapoliert werden konnten. Diese Analyse beruhte auf Daten, die bei Erwachsenen mit GISTbzw. soliden Tumoren und bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren erhoben wurden. Auf

Grundlage der Modellanalysen schienen ein jüngeres Alter und geringere Körpergröße die

Auswirkungen auf die Sicherheit und das Therapieansprechen auf die Sunitinib-Exposition im Plasmanicht negativ zu beeinflussen. Das Nutzen-Risiko-Profil von Sunitinib schien durch jüngeres Alteroder geringere Körpergröße nicht negativ beeinflusst und hauptsächlich von der Exposition im Plasmaabhängig zu sein.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sunitinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von Nieren-oder Nierenbeckenkarzinomen (nicht eingeschlossen Nephroblastome, Nephroblastomatose,klarzellige Sarkome, mesoblastische Nephrome, Nierenmarkkarzinome und Rhabdoidtumoren der

Niere) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sunitinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlunggastroenteropankreatischer neuroendokriner Tumoren (nicht eingeschlossen Neuroblastome,

Neuroganglioblastome und Phäochromozytome) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik (PK) von Sunitinib wurde an 135 gesunden Probanden und 266 Patienten mitsoliden Tumoren untersucht. Dabei war die PK bei allen untersuchten Patienten mit soliden Tumorenund bei den gesunden Probanden vergleichbar.

In einem Dosisbereich von 25 bis 100 mg erhöhen sich AUC und Cmax dosisproportional. Beiwiederholter täglicher Gabe kumuliert Sunitinib auf das 3- bis 4-Fache und sein primärer aktiver

Metabolit auf das 7- bis 10-Fache. Die Steady-State-Konzentrationen von Sunitinib und seinemprimären aktiven Metaboliten werden innerhalb von 10 bis 14 Tagen erreicht. An Tag 14 bewegensich die kombinierten Plasmakonzentrationen von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten im

Bereich von 62,9-101 ng/ml. Hierbei handelt es sich um die in präklinischen Untersuchungengefundenen Zielkonzentrationen zur In-vitro-Hemmung der Rezeptorphosphorylierung, was in vivo zu

Verzögerung oder Stillstand des Tumorwachstums führt. Der primäre aktive Metabolit macht 23 % bis37 % der Gesamtexposition aus. Bei den untersuchten Dosen wurden weder nach wiederholtertäglicher Gabe noch nach wiederkehrenden Behandlungszyklen signifikante Veränderungen in der PKvon Sunitinib oder seinem primären aktiven Metaboliten gefunden.

Nach oraler Gabe erreicht Sunitinib im Allgemeinen 6 bis 12 Stunden nach der Einnahme (Zeitpunktder maximalen Plasmakonzentration, tmax) die Cmax.

Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Sunitinib.

Bei In-vitro-Untersuchungen war die Bindung von Sunitinib und seinem primären aktiven Metabolitenan humanes Plasmaprotein ohne eine offensichtliche Konzentrationsabhängigkeit 95 % bzw. 90 %.

Sunitinib hat mit 2.230 l ein großes Verteilungsvolumen (Vd), was auf eine Verteilung in das Gewebehinweist.

Interaktionen bei der Metabolisierung

Die berechneten In-vitro-KI-Werte für alle untersuchten Cytochrom P450 (CYP)-Isoformen(CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 und

CYP4A9/11) weisen darauf hin, dass Sunitinib und sein primärer aktiver Metabolit den Metabolismusvon anderen Wirkstoffen, die über diese Enzyme metabolisiert werden können, nicht in klinischsignifikantem Ausmaß induziert.

Sunitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4, der CYP-Isoform, metabolisiert, wobei Desethyl-

Sunitinib, ein erster aktiver Metabolit, entsteht, der dann durch das gleiche Isoenzym weiter abgebautwird.

Die gleichzeitige Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren oder

Inhibitoren sollte vermieden werden, da hierdurch die Plasmaspiegel von Sunitinib verändert werdenkönnen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Faeces (61 %), während die renale Elimination vonunverändertem Wirkstoff und Metaboliten 16 % einer verabreichten Dosis ausmacht. Sunitinib undsein primärer aktiver Metabolit waren dabei die häufigsten Substanzen, die in Plasma, Urin und Faecesgefunden wurden. In gepoolten Proben waren diese für 91,5 %, 86,4 % und 73,8 % der Radioaktivitätverantwortlich. Im Urin und den Faeces wurden noch kleinere Metaboliten gefunden, im Plasmajedoch nicht. Die orale Gesamt-Clearance betrug 34 bis 62 l/Stunde. Nach oraler Gabe an gesunde

Probanden lagen die Eliminationshalbwertszeiten von Sunitinib bzw. seinem primären aktiven

Desethyl-Metaboliten bei ungefähr 40-60 Stunden bzw. bei 80-110 Stunden.

Gleichzeitige Gabe mit BCRP-Hemmern

In vitro ist Sunitinib ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. In Studie A6181038 führte diegleichzeitige Gabe von Gefitinib, einem BCRP-Inhibitor, nicht zu einer klinisch relevanten

Auswirkung auf die Cmax und AUC von Sunitinib oder dem Wirkstoff insgesamt (Sunitinib +

Metabolit) (siehe Abschnitt 4.5). Diese Studie war eine multizentrische, unverblindete Phase-I/II-

Studie zur Untersuchung der Sicherheit/Verträglichkeit, der maximal verträglichen Dosis und der

Antitumoraktivität von Sunitinib in Kombination mit Gefitinib bei Patienten mit mRCC. Die PK von

Gefitinib (250 mg pro Tag) und Sunitinib (37,5 mg [Kohorte 1, n = 4] oder 50 mg [Kohorte 2, n = 7]pro Tag in einem Behandlungsschema mit 4 Wochen Behandlung/2 Wochen keine Behandlung) beigleichzeitiger Gabe wurde als sekundäres Studienziel untersucht. Veränderungen der PK-Parametervon Sunitinib hatten keine klinische Signifikanz und wiesen nicht auf Arzneimittelwechselwirkungenhin. In Anbetracht der relativ niedrigen Patientenzahl (n = 7 + 4) und der mäßig hohen bis hohen

Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zwischen den Patienten müssen die Ergebnisse zu

PK-Arzneimittelwechselwirkungen aus dieser Studie jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.

Sunitinib und sein primärer Metabolit werden hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Im Vergleichzu Personen mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition bei Personen mit leichter bismäßiger (Child-Pugh-Klassen A und B) Leberinsuffizienz nach einer Einmalgabe von Sunitinibvergleichbar. Bei Personen mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) wurde

Sunitinib nicht untersucht.

Von den Studien bei Tumorpatienten wurden Patienten mit einem ALT oder AST > 2,5-fach desoberen Normalwerts, bzw. > 5-fach des oberen Normalwerts ausgeschlossen, wenn dies auf

Lebermetastasen zurückzuführen war.

Populations-PK-Analysen haben gezeigt, dass die Clearance (CL/F) von Sunitinib durch eine

Kreatinin-Clearance (CLcr) im untersuchten Bereich (42-347 ml/min) nicht beeinflusst wird. Diesystemischen Expositionen nach einer Einmalgabe von Sunitinib waren ähnlich bei den Patienten mitschwer eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr < 30 ml/min) verglichen mit denen bei Patienten mitnormaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min). Obwohl Sunitinib und sein Primärmetabolit nicht durch

Hämodialyse bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz eliminiert wurden, war die systemische

Gesamtexposition für Sunitinib um 47 % und für seinen Primärmetaboliten um 31 % niedrigerverglichen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Gewicht, Allgemeinzustand

Populations-PK-Analysen der demografischen Daten weist darauf hin, dass weder gewichtsabhängignoch entsprechend dem 'Eastern Cooperative Oncology Group“ (ECOG)-Performance-Status eine

Anpassung der Initialdosis notwendig ist.

Die vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass Frauen eine um 30 % niedrigere Clearance (CL/F)von Sunitinib haben können als Männer. Dieser Unterschied erfordert jedoch keine Dosisanpassung.

Die Erfahrungen der Anwendung von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt (siehe

Abschnitt 4.2). Die Populations-PK-Analysen eines gepoolten Datensatzes von erwachsenen Patientenmit GIST und soliden Tumoren und pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren wurdenabgeschlossen. Um die Auswirkung von Alter und Körpergröße (Gesamtkörpergewicht oder

Körperoberflächenbereich) sowie sonstiger Kovariaten auf wichtige PK-Parameter für Sunitinib undseinem aktiven Metaboliten zu bewerten, wurden Analysen zur schrittweisen Kovariaten-

Modellierung durchgeführt. Neben den getesteten alters- und körpergrößenbedingten Kovariaten wardas Alter eine signifikante Kovariate auf die offensichtliche Clearance von Sunitinib (je jünger das

Alter des pädiatrischen Patienten, je geringer die offensichtliche Clearance). In ähnlicher Weise warder Körperoberflächenbereich eine signifikante Kovariate auf die offensichtliche Clearance desaktiven Metaboliten (je geringer der Körperoberflächenbereich, je geringer die offensichtliche

Clearance).

Basierend auf einer integrierten Populations-PK-Analyse eines gepoolten Datensatzes aus den 3

Studien mit Kindern und Jugendlichen (2 Studien an Kindern und Jugendlichen mit soliden Tumorenund 1 Studie mit Kindern und Jugendlichen mit GIST; Alter: 6-11 Jahre sowie 12-17 Jahre) war die

Körperoberfläche bei Baseline eine signifikante Kovariate auf die offensichtliche Clearance von

Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten. Auf der Grundlage dieser Analyse wird erwartet, dass eine

Dosis von etwa 20 mg/m2 pro Tag mit einer Körperoberfläche von 1,10-1,87 m2 bei Kindern und

Jugendlichen zu einer Exposition gegenüber Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten im Plasmaführt (75-125 % der AUC), die mit der bei erwachsenen Patienten mit GIST, die 50 mg Sunitinib pro

Tag nach dem 4/2-Schema (AUC von 1233 ng.hr/ml) erhalten, vergleichbar ist. Basierend auf derindividuellen Patientensicherheit/Verträglichkeit betrug die Initialdosis von Sunitinib in Studien mit

Kindern und Jugendlichen 15 mg/m2 (basierend auf der in der Dosiseskalationsstudie der Phase Iermittelten MTD, siehe Abschnitt 5.1), gefolgt von einer Erhöhung der Dosis auf 22,5 mg/m2 undanschließend 30 mg/m2 bei Kindern und Jugendlichen mit GIST (ohne Überschreitung der Tagesdosisvon ingesamt 50 mg). Laut Veröffentlichungen über Kinder und Jugendliche mit GIST lag dieberechnete Initialdosis zwischen 16,6 und 36 mg/m2 und wurde auf Dosen von bis zu 40,4 mg/m2erhöht (ohne Überschreitung der Tagesdosis von insgesamt 50 mg).

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe an Ratten und Affen, die bis zu 9 Monaten dauerten, wurdendie hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: dem Gastrointestinaltrakt(Emesis und Diarrhö bei Affen), der Nebenniere (Stauung und/oder Blutung in der Nebennierenrindebei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten), dem hämolymphopoetischen

System (Knochenmarkhypozellularität und lymphoider Depletion von Thymus, Milz und den

Lymphknoten), dem exokrinen Pankreas (azinöse Zelldegranulation mit Einzelzellnekrose), der

Speicheldrüse (azinöse Hypertrophie), knöchernen Verbindungen (Verdickung der Epiphysenfuge),dem Uterus (Atrophie) und den Ovarien (verminderte Follikelreifung). Alle Erscheinungen traten beiklinisch relevanten Plasmakonzentrationen von Sunitinib auf. Weitere Auswirkungen, die in anderen

Studien festgestellt wurden, schlossen eine Verlängerung des QTc-Intervalls, eine Verminderung der

LVEF, Tubulusatrophie an den Hoden, Zunahme der mesangialen Zellen in den Nieren, Blutungen im

Gastrointestinaltrakt und der Mundschleimhaut und eine Zellhypertrophie in der anterioren Hypophyseein. Bei den Veränderungen am Uterus (Endometriumatrophie) und der Epiphysenfuge (physeale

Verdickung oder Dysplasie des Knorpels) geht man davon aus, dass sie mit der pharmakologischen

Wirkung von Sunitinib zusammenhängen. Die meisten dieser Befunde waren nach 2 bis 6behandlungsfreien Wochen reversibel.

Das genotoxische Potenzial von Sunitinib wurde in vitro und in vivo untersucht. Nach metabolischer

Aktivierung in der Rattenleber war Sunitinib bei Bakterien nicht mutagen. In humanen Lymphozytenaus dem peripheren Blut induzierte Sunitinib in vitro keine strukturellen Chromosomenaberrationen.

Polyploidie (numerische Chromosomenaberrationen) wurde in vitro in humanen Lymphozyten ausdem peripheren Blut sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung beobachtet. In vivo war

Sunitinib im Knochenmark von Ratten nicht klastogen. Der primäre aktive Metabolit wurde nicht aufsein genotoxisches Potenzial hin untersucht.

In einer 1-monatigen Dosisfindungsstudie, in der 0, 10, 25, 75 oder 200 mg/kg/Tag kontinuierlich übereine orale Sonde an rasH2-transgene Mäuse verabreicht wurden, wurden bei der höchsten geprüften

Dosis (200 mg/kg/Tag) Karzinome und eine Hyperplasie der Brunner-Drüsen im Duodenumfestgestellt.

In einer 6-monatigen Karzinogenitätsstudie wurden 0, 8, 25 oder 75 (wurde auf 50 reduziert)mg/kg/Tag kontinuierlich über eine orale Sonde an rasH2-transgene Mäuse verabreicht.

Gastroduodenale Karzinome, eine ansteigende Inzidenz von Hintergrundshämangiosarkomen und/oder

Magenschleimhauthyperplasie wurden bei Dosen ≥ 25 mg/kg/Tag nach 1- oder 6-monatiger Dauer (≥7,3-Faches der AUC [area under the curve] bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosisverabreicht wurde) beobachtet.

In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten (0, 0,33, 1 oder 3 mg/kg/Tag) führte die Gabe von

Sunitinib in einem 28-Tage-Rhythmus gefolgt von einer 7-tägigen Periode ohne Medikation bei denmännlichen Ratten, die 3 mg/kg/Tag über mehr als 1 Jahr erhalten hatten (≥ 7,8-Faches der AUC von

Patienten bei der empfohlenen Tagesdosis), zu einer Zunahme der Inzidenz von Phäochromozytomenund Hyperplasie im Nebennierenmark. Karzinome der Brunner-Drüsen im Duodenum traten bei den

Weibchen bei einer Dosis ≥ 1 mg/kg/Tag auf und bei 3 mg/kg/Tag bei den Männchen; zu einer

Becherzellhyperplasie in der Magenschleimhaut bei den Männchen kam es bei 3 mg/kg/Tag. Diesentspricht dem ≥ 0,9-Fachen, dem 7,8-Fachen und dem 7,8-Fachen der AUC von Patienten bei derempfohlenen Tagesdosis. Die Relevanz der in Karzinogenitätsstudien mit Sunitinib bei rasH2-transgenen Mäusen und Ratten gefundenen Neoplasien für den Menschen ist unklar.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche

Fruchtbarkeit beobachtet. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten und Affen wurden beiklinisch relevanten systemischen Expositionen Auswirkungen auf die weibliche Fruchtbarkeit in Formvon Follikelatresie, Degeneration der Corpora lutea, Veränderungen im Endometrium sowie einverringertes Gewicht des Uterus und der Ovarien beobachtet. Bei Ratten wurde bei

Plasmakonzentrationen, die dem 25-Fachen der systemischen Belastung beim Menschen entsprachen,

Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit in Form von Tubulusatrophie in den Hoden,

Verringerung der Spermatozoen in den Nebenhoden und kolloider Depletion in der Prostata und den

Samenbläschen beobachtet.

Bei Ratten zeigte sich eine embryofetale Mortalität bei Plasmakonzentrationen, die dem 5,5-Fachender systemischen Belastung beim Menschen entsprachen, in Form einer signifikant verringerten

Anzahl lebender Feten, einer erhöhten Resorptionsrate, einem erhöhten Abgang nach Nidation undeinem totalen Verlust der Feten bei 8 von 28 trächtigen Weibchen. Bei Kaninchen waren die

Gewichtsverluste der trächtigen Uteri und die verringerte Anzahl lebender Feten bei

Plasmakonzentrationen, die dem 3-Fachen der systemischen Belastung beim Menschen entsprachen,auf eine erhöhte Resorptionsrate, einen erhöhten Abgang nach Nidation und einen totalen Verlust der

Feten bei 4 von 6 trächtigen Weibchen zurückzuführen. Bei Ratten zeigte die Behandlung mit

Sunitinib ≥ 5 mg/kg/Tag während der Organogenese Auswirkungen auf die Entwicklung in Formeiner erhöhten Zahl von fetalen Skelettmissbildungen, die sich hauptsächlich als verzögerte

Ossifikation der thorakalen/lumbalen Wirbelkörper manifestierten, und zeigten sich bei

Plasmakonzentrationen, die dem 5,5-Fachen der systemischen Belastung beim Menschen entsprachen.

Bei Kaninchen manifestierten sich die Auswirkungen auf die Entwicklung bei Plasmakonzentrationen,die etwa im Bereich der beim Menschen beobachteten lagen, in Form eines verstärkten Auftretens von

Lippenspalten sowie durch ein verstärktes Auftreten von Lippenspalten und Gaumenspalten bei

Plasmakonzentrationen, die dem 2,7-Fachen der systemischen Belastung beim Menschen entsprachen.

Sunitinib (0,3, 1, 3 mg/kg/Tag) wurde bei trächtigen Ratten in einer Studie zur prä- und postnatalen

Entwicklung geprüft. Ab 1 mg/kg/Tag kam es bei den Muttertieren zu einer verringerten

Gewichtszunahme während der Trächtigkeit und Laktation. Es wurde jedoch bis zu einer Dosis von 3mg/kg/Tag (geschätzt ≥ 2,3-Fache der AUC von Patienten bei der empfohlenen Tagesdosis) keinematernale Reproduktionstoxizität festgestellt. Bei 3 mg/kg/Tag kam es während der Säugezeit zueinem reduzierten Körpergewicht der Jungtiere. Bei 1 mg/kg/Tag (ca. ≥ 0,9-Faches der AUC von

Patienten bei der empfohlenen Tagesdosis) wurde keine Entwicklungstoxizität beobachtet.

Sunitinib Accord 12,5 mg Hartkapseln

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol (E421)

Croscarmellose-Natrium

Povidon (E1201)

Magnesiumstearat

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Drucktinte weiß

Drucktinte weiß

Schellack

Titandioxid (E 171)

Sunitinib Accord 25 mg Hartkapseln

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol (E421)

Croscarmellose-Natrium

Povidon (E1201)

Magnesiumstearat

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Drucktinte weiß

Drucktinte weiß

Schellack

Titandioxid (E 171)

Sunitinib Accord 37,5 mg Hartkapseln

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol (E421)

Croscarmellose-Natrium

Povidon (E1201)

Magnesiumstearat

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Drucktinte schwarz

Drucktinte schwarz

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Ammoniak-Lösung

Sunitinib Accord 50 mg Hartkapseln

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol (E421)

Croscarmellose-Natrium

Povidon (E1201)

Magnesiumstearat

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Drucktinte weiß

Drucktinte weiß

Schellack

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium-OPA/Alu/PVC-Blisterpackungen in Packungsgrößen mit 28 Hartkapseln pro Karton.

Perforierte Aluminium-OPA/Alu/PVC-Einzeldosis-Blister in Packungsgrößen von 28 x 1 Hartkapselpro Karton.

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylenverschluss mit 30

Hartkapseln pro Karton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll De Barcelona, s/n,

Edifici Est 6a planta,08039 Barcelona,

Spanien

Sunitinib Accord 12,5 mg Hartkapseln

EU/1/20/1511/001-003

Sunitinib Accord 25 mg Hartkapseln

EU/1/20/1511/004-006

Sunitinib Accord 37,5 mg Hartkapseln

EU/1/20/1511/007-009

Sunitinib Accord 50 mg Hartkapseln

EU/1/20/1511/010-012

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Februar 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.