Merkblatt SUBOXONE 2mg / 0.5mg sublingualtabletten
Angewendet bei: Opioidabhängigkeit; Entzug
Art der Anwendung: sublingual
Substanz: Buprenorphin + Naloxon (Opioid-Analgetikum + Opioidantagonist)
ATC: N07BC51 (NERVENSYSTEM | MITTEL ZUR BEHANDLUNG VON SUCHTERKRANKUNGEN | Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit)
Dieses Arzneimittel kann die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
Dieses Arzneimittel kann Schwindel oder Vertigo verursachen.
Dieses Arzneimittel kann abhängig machen oder missbräuchlich verwendet werden.
Kann die Atmung verlangsamen, besonders zusammen mit Alkohol oder Beruhigungsmitteln.
Vermeiden Sie während der Behandlung Alkohol.
Dieses Arzneimittel kann wichtige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Ältere Menschen können ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen haben.
Beenden Sie die Behandlung nicht abrupt ohne ärztlichen Rat.
Dieses Arzneimittel kann Schläfrigkeit oder verminderte Aufmerksamkeit verursachen.
Die Kombination aus Buprenorphin und Naloxon wird zur Behandlung von Opioidabhängigkeit im Rahmen eines umfassenden Therapieprogramms eingesetzt, das Beratung und psychosoziale Unterstützung umfasst. Buprenorphin ist ein partieller Agonist der Mu-Opioid-Rezeptoren, der hilft, Entzugssymptome zu reduzieren und das Verlangen nach Opioiden zu kontrollieren, während Naloxon ein Antagonist der Opioid-Rezeptoren ist, der entwickelt wurde, um Missbrauch durch Injektion zu verhindern.
Das Medikament wird als sublinguale Tabletten oder bukkale Filme verabreicht, wie vom Arzt verordnet. Die Dosierung wird basierend auf den individuellen Bedürfnissen des Patienten und seiner Reaktion auf die Behandlung angepasst.
Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Verstopfung, Schlaflosigkeit, übermäßiges Schwitzen und Kopfschmerzen. In seltenen Fällen können schwerwiegendere Nebenwirkungen wie schwere Atemdepression oder allergische Reaktionen auftreten.
Diese Kombination wird nicht für schwangere oder stillende Frauen empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken. Patienten sollten ihren Arzt über alle eingenommenen Medikamente informieren, um Wechselwirkungen zu vermeiden. Außerdem erfordert die Anwendung dieses Medikaments eine sorgfältige medizinische Überwachung, um Missbrauch, Abhängigkeit oder andere mit Opioiden verbundene Komplikationen zu verhindern.
Allgemeine Daten zu SUBOXONE 2mg / 0.5mg
- Substanz: Buprenorphin + Naloxon
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-03-2026
- Handelsgesetzbuch: W62865002
- Konzentration: 2mg / 0.5mg
- Pharmazeutisches Formblatt: sublingualtabletten
- Quantität: 28
- Produktart: original
- Rezeptbeschränkungen: TAB3 - Arzneimittel, die mit einem speziellen Rezept (psychotrop) in grüner Farbe ausgestellt werden.
Verfügbare Konzentrationen für Buprenorphin + Naloxon
- 1.4mg/0.36mg
- 2mg/0.5mg
- 5.7mg/1.4mg
- 8mg/2mg
Merkblatt SUBOXONE 2mg/0.5mg
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels SUBOXONE 2mg / 0.5mg sublingualtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtabletten
Suboxone 8 mg/2 mg Sublingualtabletten
Suboxone 16 mg/4 mg Sublingualtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtabletten
Jede Sublingualtablette enthält 2 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid) und 0,5 mg Naloxon (als
Hydrochlorid-Dihydrat).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:Jede Sublingualtablette enthält 42 mg Laktose (als Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
Suboxone 8 mg/2 mg Sublingualtabletten
Jede Sublingualtablette enthält 8 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid) und 2 mg Naloxon (als
Hydrochlorid-Dihydrat).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:Jede Sublingualtablette enthält 168 mg Laktose (als Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
Suboxone 16 mg/4 mg Sublingualtabletten
Jede Sublingualtablette enthält 16 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid) und 4 mg Naloxon (als
Hydrochlorid-Dihydrat).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:Jede Sublingualtablette enthält 156,64 mg Laktose (als Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Sublingualtablette
Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtabletten
Weiße, sechseckige, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 6,5 mm mit der Prägung 'N2“auf einer Seite.
Suboxone 8 mg/2 mg Sublingualtabletten
Weiße, sechseckige, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm mit der Prägung 'N8“auf einer Seite.
Suboxone 16 mg/4 mg Sublingualtabletten
Weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 10,5 mm mit der Prägung 'N16“ aufeiner Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer undpsychotherapeutischer Maßnahmen. Mit dem Naloxon-Bestandteil soll ein intravenöser Missbrauchverhindert werden. Suboxone wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen über 15 Jahren, dieeiner Suchtbehandlung zugestimmt haben.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von
Opioidabhängigkeit/-sucht erfolgen.
Vorsichtsmaßnahmen vor Einleitung der Therapie
Vor Einleitung der Therapie sollten die Art der Opioidabhängigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames
Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeitberücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit
Buprenorphin/Naloxon oder Buprenorphin allein erst dann erfolgen, wenn objektive und eindeutige
Anzeichen eines Entzugs vorliegen (z. B. kann eine Punktzahl, die eine leichte bis mäßige
Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale [COWS] anzeigt, als
Richtwert verwendet werden).o Bei heroinabhängigen oder von kurzwirksamen Opioiden abhängigen Patienten muss die erste
Dosis Buprenorphin/Naloxon bei den ersten Anzeichen von Entzug, frühestens jedoch6 Stunden nach der letzten Opioidanwendung, angewendet werden.
o Bei Patienten unter Methadon muss die Methadon-Dosis vor Beginn der
Buprenorphin/Naloxon-Therapie auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Bei Einleitung einer
Buprenorphin/Naloxon-Therapie ist die lange Halbwertszeit von Methadon zu berücksichtigen.
Die erste Dosis Buprenorphin/Naloxon sollte erst beim Auftreten von Entzugserscheinungen,frühestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient zuletzt Methadon eingenommen hat,angewendet werden. Buprenorphin kann bei methadonabhängigen Patienten das Auftreten von
Entzugssymptomen beschleunigen.
DosierungInitialtherapie (Einleitung)
Die empfohlene Initialdosis bei Erwachsenen und Jugendlichen über 15 Jahren beträgt 4 mg/1 mg.
Diese kann an Tag 1 mehrmals bis zu einer Höchstdosis von 12 mg/3 mg angewendet werden, umunerwünschte Entzugssymptome zu minimieren und damit der Patient die Behandlung beibehält.
Zu Beginn der Therapie wird eine tägliche Überwachung der Dosierung empfohlen, umsicherzustellen, dass die Dosis richtig unter die Zunge gelegt wird und um die Therapieantwort des
Patienten beobachten zu können, auf deren Grundlage eine effektive Dosistitration entsprechend derklinischen Wirkung erfolgt.
Dosisanpassung und Erhaltungstherapie
Nach Einleitung der Behandlung am ersten Tag muss der Patient durch schrittweise Dosisanpassungschnell stabil auf eine angemessene Erhaltungsdosis eingestellt werden, damit er die Behandlungbeibehält und Opioidentzugserscheinungen unterdrückt werden; richtungweisend ist dabei eine
Neubewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten. Die maximale tägliche
Einzeldosis darf 24 mg Buprenorphin nicht überschreiten.
Im Verlauf der Erhaltungstherapie kann es notwendig sein, den Patienten entsprechend seinenveränderten Bedürfnissen in regelmäßigen Abständen auf eine neue Erhaltungsdosis einzustellen.
Seltenere als einmal tägliche Gabe
Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung kann die Dosierungshäufigkeit von Suboxoneauf ein 2-Tagesintervall herabgesetzt werden, wobei der Patient die doppelte individuell titrierte
Tagesdosis erhält. Zum Beispiel: Ein Patient, der auf eine Tagesdosis von 8 mg/2 mg stabil eingestelltist, kann demnach an jedem zweiten Tag 16 mg/4 mg erhalten, wobei an den dazwischenliegenden
Tagen keine Dosisgabe erfolgt. Nach Erreichen einer zufrieden stellenden Stabilisierung kann die
Dosierungshäufigkeit von Suboxone bei manchen Patienten auf eine 3-mal wöchentliche Gabereduziert werden (beispielsweise montags, mittwochs und freitags). Die Montags- und die
Mittwochsdosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis, und die
Freitagsdosis sollte das Dreifache der individuell titrierten Tagesdosis betragen; an dendazwischenliegenden Tagen erfolgen keine Dosisgaben. Die an einem Tag gegebene Dosis darf jedoch24 mg nicht überschreiten. Für Patienten, die eine titrierte Tagesdosis von > 8 mg/Tag benötigen, istdieses Behandlungsschema möglicherweise nicht geeignet.
Medizinischer Entzug
Nach Erreichen einer zufrieden stellenden Stabilisierung und bei Einverständnis des Patienten kanndie Dosis schrittweise auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden. In bestimmten günstigen
Fällen kann die Therapie beendet werden. Die zur Verfügung stehenden Sublingualtabletten in Dosenvon 2 mg/0,5 mg und 8 mg/2 mg ermöglichen ein Heruntertitrieren der Dosis. Bei Patienten, dieeventuell eine niedrigere Buprenorphin-Dosis benötigen, können Sublingualtabletten mit 0,4 mg
Buprenorphin angewendet werden. Nach dem medizinischen Entzug sind die Patienten zuüberwachen, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht.
Wechsel zwischen Buprenorphin und Buprenorphin/Naloxon
Bei sublingualer Anwendung haben Buprenorphin/Naloxon und Buprenorphin ähnliche klinische
Wirkungen und sind austauschbar. Vor dem Wechsel zwischen Buprenorphin/Naloxon und
Buprenorphin sollten sich der verordnende Arzt und der Patient über den Wechsel abstimmen und der
Patient sollte überwacht werden, falls eine Dosisanpassung notwendig wird.
Wechsel zwischen Sublingualtablette und Sublingualfilm (soweit zutreffend)
Patienten, die zwischen der Anwendung von Suboxone Sublingualtabletten und Suboxone
Sublingualfilm wechseln, sollten die Behandlung mit der gleichen Dosis wie bei dem zuvorangewendeten Arzneimittel beginnen. Beim Wechsel zwischen Arzneimitteln können jedoch
Dosisanpassungen erforderlich werden. Aufgrund der potenziell größeren relativen Bioverfügbarkeitdes Suboxone Sublingualfilms im Vergleich zu Suboxone Sublingualtabletten sollten Patienten, dievon Sublingualtabletten auf den Sublingualfilm umgestellt werden, auf Überdosierung überwachtwerden. Patienten, die vom Sublingualfilm zu Sublingualtabletten wechseln, sollten auf
Entzugserscheinungen oder andere Anzeichen für eine Unterdosierung überwacht werden. Inklinischen Studien wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Suboxone Sublingualfilm nichtimmer gleich war wie die der entsprechenden Dosisstärken von Suboxone Sublingualtabletten oder der
Kombinationen (siehe Abschnitt 5.2). Beim Wechsel zwischen Suboxone Sublingualfilm und
Suboxone Sublingualtabletten sollte der Patient überwacht werden, falls eine Dosisanpassungnotwendig wird. Die Kombination verschiedener Darreichungsformen oder die abwechselnde
Anwendung von Sublingualfilm und Sublingualtabletten ist nicht ratsam.
Besondere PatientengruppenÄltere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin/Naloxon bei Patienten über 65 Jahren ist nichterwiesen. Es können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
LeberfunktionsstörungDa die Pharmakokinetik von Buprenorphin/Naloxon bei Patienten mit Leberfunktionsstörungverändert sein kann, werden bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung niedrigere
Initialdosen und eine vorsichtige Dosistitration empfohlen. Buprenorphin/Naloxon ist bei Patientenmit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
NierenfunktionsstörungBei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Buprenorphin/Naloxon-Dosiserforderlich. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-
Clearance <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin/Naloxon bei Kindern unter 15 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungÄrzte müssen Ihre Patienten darüber aufklären, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksameund sichere Art der Anwendung für dieses Arzneimittel ist (siehe Abschnitt 4.4). Die Tablette wirdunter die Zunge gelegt und dort belassen, bis sie sich vollständig aufgelöst hat. Die Patienten sollennicht schlucken und keine Nahrung oder Getränke zu sich nehmen, bis sich die Tablette vollständigaufgelöst hat.
Eine Dosis kann aus mehreren Suboxone Tabletten unterschiedlicher Stärke zusammengesetzt sein.
Diese können entweder alle gleichzeitig oder aufgeteilt auf zwei Teildosierungen angewendet werden.
Die zweite Teildosis soll direkt nachdem sich der erste Teil der Dosis aufgelöst hat angewendetwerden.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile,
Schwere respiratorische Insuffizienz,
Schwere Leberfunktionsstörung,
Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens,
Gleichzeitige Anwendung von Opioid-Antagonisten (Naltrexon, Nalmefen) zur Behandlung von
Alkohol- oder Opioidabhängigkeit.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch, Missbrauch und Abzweigung zum illegalen Gebrauch
Buprenorphin kann, wie andere legale oder illegale Opioide auch, missbräuchlich oder nichtbestimmungsgemäß angewendet werden. Risiken einer missbräuchlichen oder nichtbestimmungsgemäßen Anwendung sind z. B. Überdosierung, Verbreitung von hämatogenübertragenen viralen oder lokalen und systemischen Infektionen, Atemdepression und
Leberschädigung. Eine missbräuchliche Anwendung von Buprenorphin durch Personen, denen das
Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet außerdem das Risiko neuer Drogenabhängiger, die
Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vom betreffenden Patientenzum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genügend gegen Diebstahl gesichertwird.
Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon kann einen Arzneimittelmissbrauch durchden Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein
Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin/Naloxon erhält, könnte auf unkontrollierte
Entzugssymptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen
Sedativa/Hypnotika, wie zum Beispiel Benzodiazepinen, reagieren.
Um das Risiko eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs, Missbrauchs und des Abzweigens zumillegalen Gebrauch zu minimieren, sollten bei der Verordnung und Ausgabe von Buprenorphingeeignete Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, wie z. B. zu Behandlungsbeginn nicht mehrere
Dosen gleichzeitig verordnen und dem Bedarf des Patienten angemessene Nachbeobachtungsterminezur klinischen Überwachung durchführen.
Durch die Kombination von Buprenorphin mit Naloxon in Suboxone sollen ein nichtbestimmungsgemäßer Gebrauch und Missbrauch von Buprenorphin vermieden werden. Da der
Naloxon-Bestandteil in diesem Arzneimittel das Auftreten von Entzugssymptomen bei von Heroin,
Methadon oder sonstigen Opioid-Agonisten abhängigen Personen beschleunigen kann, ist die
Wahrscheinlichkeit, dass Suboxone missbräuchlich intravenös oder intranasal angewendet wird,voraussichtlich geringer als bei der alleinigen Gabe von Buprenorphin.
Schlafbezogene Atmungsstörungen
Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, einschließlich zentraler Schlafapnoe(ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht dosisabhängig das
Risiko für ZSA. Bei Patienten, bei denen ZSA auftritt, sollte eine Verringerung der Gesamtopioiddosisin Betracht gezogen werden.
AtemdepressionEs wurden einige Todesfälle infolge von Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter
Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5), oder wenn Buprenorphinnicht gemäß der Fachinformation angewendet wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mitder gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, wie z. B.
Alkohol oder anderen Opioiden, berichtet. Bei Anwendung von Buprenorphin bei einigen nichtopioidabhängigen Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben, kanneine möglicherweise tödliche Atemdepression auftreten.
Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder respiratorischer Insuffizienz (z. B.chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkter Atemreserve, Hypoxie,
Hyperkapnie, vorbestehender Atemdepression oder Kyphoskoliose [Verkrümmung der Wirbelsäulemit daraus potentiell resultierender Atemnot]) mit Vorsicht angewendet werden.
Buprenorphin/Naloxon kann bei Kindern und nicht abhängigen Personen bei versehentlicher oderabsichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Die
Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, sie nieim Voraus zu öffnen, dieses Arzneimittel für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unzugänglichaufzubewahren und es nie vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf
Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.
ZNS-dämpfende Wirkung
Buprenorphin/Naloxon kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit
Alkohol oder zentral dämpfenden Mitteln (z. B. Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder
Hypnotika) eingenommen wird (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).
Risiken bei gleichzeitiger Anwendung von Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten
Arzneimitteln
Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin/Naloxon und Sedativa wie Benzodiazepinen oderverwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrunddieser Risiken sollte die gleichzeitige Verordnung mit solchen Sedativa Patienten vorbehalten bleiben,denen keine anderen Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen. Wenn entschieden wird,
Buprenorphin/Naloxon zusammen mit Sedativa zu verordnen, sollte die niedrigste wirksame Dosis der
Sedativa angewendet werden und die Behandlungsdauer sollte möglichst kurz sein. Die Patientensollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung beobachtetwerden. Diesbezüglich wird dringend empfohlen, Patienten und deren Betreuungspersonen darüber zuinformieren, dass sie auf diese Symptome achten müssen (siehe Abschnitt 4.5).
Serotoninsyndrom
Die gleichzeitige Anwendung von Suboxone mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-
Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors,
SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake
Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenzielllebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist,wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und
Dosiserhöhungen.
Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes,autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.
Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine
Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Abhängigkeit
Buprenorphin wirkt am µ (my)-Opioidrezeptor partiell agonistisch und eine Dauertherapie führt zur
Abhängigkeit vom Opioidtyp. Tierexperimentelle Studien und die klinische Erfahrung haben gezeigt,dass Buprenorphin zur Abhängigkeit führen kann, wobei diese Abhängigkeit jedoch nicht so starkausgeprägt ist wie bei einem vollen Agonisten, wie z. B. Morphin.
Ein plötzliches Absetzen der Behandlung wird nicht empfohlen, da dies zu einem Entzugssyndromführen kann, das möglicherweise auch verzögert eintritt.
Hepatitis und hepatische Ereignisse
In klinischen Studien und Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung wurden bei
Opioidabhängigen Fälle von akuter Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der abnormen
Veränderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hinzu Berichten von Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathieund Tod. In vielen Fällen könnten vorbestehende mitochondriale Störungen (genetische Erkrankung,
Abweichungen der Leberenzymwerte, Infektionen mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus,
Alkoholmissbrauch, Anorexie, die gleichzeitige Anwendung eines anderen potenziell hepatotoxischen
Arzneimittels) oder ein fortbestehender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazubeitragen. Vor der Verordnung von Buprenorphin/Naloxon und während der Therapie müssen diesezugrundeliegenden Faktoren berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eineweitergehende biologische und ätiologische Abklärung erforderlich. Ausgehend von den Befundenkann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen
Drogenmissbrauch zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zuüberwachen.
Beschleunigt einsetzendes Opioidentzugssyndrom
Zu Beginn der Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon muss sich der Arzt über das partiellagonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein, und dass es bei opioidabhängigen
Patienten zum beschleunigten Eintreten von Entzugssymptomen führen kann, insbesondere wenn esfrüher als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder einem anderen kurzwirksamen
Opioid oder früher als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis angewendet wird. Die Patientensollten in der Umstellungsphase von Buprenorphin oder Methadon auf Buprenorphin/Naloxon genaubeobachtet werden, da über Entzugssymptome berichtet wurde. Zur Verhinderung einesbeschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit Buprenorphin/Naloxon erfolgen, wenn objektive
Anzeichen eines Entzugs vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).
Entzugssymptome können auch mit einer suboptimalen Dosierung verbunden sein.
LeberfunktionsstörungDer Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und
Naloxon wurde in einer Anwendungsbeobachtungsstudie untersucht. Sowohl Buprenorphin als auch
Naloxon werden extensiv in der Leber metabolisiert, und bei Patienten mit mittelschwerer undschwerer Leberfunktionsstörung wurden erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin und Naloxon im
Vergleich zu gesunden Personen festgestellt. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einesbeschleunigten Opioid-Entzugs oder einer durch erhöhte Naloxon- und/oder Buprenorphin-Spiegelverursachten Toxizität oder Überdosierung überwacht werden.
Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn Leberfunktionstests zur Ermittlung der Ausgangswertedurchzuführen und den Virushepatitis-Status zu dokumentieren. Patienten, die positiv auf eine
Virushepatitis getestet werden, Begleitmedikation erhalten (siehe Abschnitt 4.5) und/oder an einervorbestehenden Leberfunktionsstörung leiden, haben ein größeres Risiko für einen Leberschaden. Eswird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Buprenorphin/Naloxon sollten bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsichtangewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Die Anwendung von Buprenorphin/Naloxon istbei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.
NierenfunktionsstörungDie Ausscheidung über die Niere kann verzögert sein, da 30 % der angewendeten Dosis renaleliminiert werden. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren bei Patienten mit
Niereninsuffizienz. Bei der Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
CYP3A4-HemmerArzneimittel, die das Enzym CYP3A4 hemmen, können zu erhöhten Buprenorphin-Konzentrationenführen. Eine Reduzierung der Buprenorphin/Naloxon-Dosis kann erforderlich sein. Bei Patienten, diebereits mit CYP3A4-Hemmern behandelt werden, sollte die Dosistitration von Buprenorphin/Naloxonvorsichtig erfolgen, da bei diesen Patienten eine geringere Dosis ausreichend sein kann (siehe
Abschnitt 4.5).
Klasseneffekte
Opioide können bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.
Opioide können zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, so dass
Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mitmöglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsichtanzuwenden sind.
Vorsicht ist geboten, wenn Opioide bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Urethral-stenose angewendet werden.
Eine durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszustands und Veränderungender Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeurteilungbeeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.
Opioide sollten bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z. B.
Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.
Es hat sich gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhöhen und bei Patienten mit
Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollten.
Bei der Anwendung von Opioiden bei älteren oder geschwächten Patienten ist Vorsicht geboten.
Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehend vonder Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstärkung der Wirkung von Opioiden führen (siehe
Abschnitt 4.5).
Sonstige BestandteileDieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.
Kinder und JugendlicheAnwendung bei Jugendlichen (15 - < 18 Jahre)
Aufgrund mangelnder Daten für Jugendliche (Alter 15 - < 18 Jahre) sollten Patienten dieser
Altersgruppe während der Therapie engmaschiger überwacht werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Buprenorphin/Naloxon sollte nicht zusammen angewendet werden mit:
* Alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln, da Alkohol die sedierende
Wirkung von Buprenorphin verstärkt (siehe Abschnitt 4.7).
Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Suboxone zusammen mit:
* Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln.
Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit Sedativa wie Benzodiazepinen oderverwandten Arzneimitteln erhöht wegen einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung das Risikovon Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod. Dosis und Dauer der Anwendung begleitender
Sedativa sind zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sind zu warnen, dass es extremgefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimitteleinzunehmen. Die Patienten sind außerdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepinezusammen mit diesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres Arztes eingenommen werdendürfen (siehe Abschnitt 4.4).
* Die gleichzeitige Anwendung von Suboxone und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin)kann zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen (siehe
Abschnitt 4.4).
* Anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln, anderen Opioidderivaten (z. B. Methadon,
Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H1-Rezeptorantagonisten,
Barbituraten, anderen Anxiolytika als Benzodiazepine, Neuroleptika, Clonidin und verwandten
Substanzen: Diese Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale
Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit kann es gefährlich sein,
Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen.
* Zudem kann es schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn bei Patienten,die Buprenorphin/Naloxon erhalten, ein Opioid-Vollagonist angewendet wird. Daher besteht die
Möglichkeit der Überdosierung mit einem Vollagonisten, insbesondere wenn versucht wird, diepartiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden, oder wenn die Buprenorphin-
Plasmaspiegel sinken.
* Serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-
Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors,
SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einerpotenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).
* Naltrexon und Nalmefen. Dies sind Opioid-Antagonisten, die die pharmakologischen
Wirkungen von Buprenorphin blockieren können. Die gleichzeitige Anwendung während einer
Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon ist wegen der potenziell gefährlichen Wechselwirkung,die ein plötzliches Auftreten von anhaltenden und starken Symptomen eines Opioidentzugsauslösen kann, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
* CYP3A4-Hemmern: In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol(einem starken CYP3A4-Hemmer) wurden erhöhte Cmax- und AUC-Werte (Fläche unter der
Kurve) für Buprenorphin (ca. 50 % bzw. 70 %) und zu einem geringeren Grad auch für
Norbuprenorphin gemessen. Patienten, die Suboxone erhalten, sind engmaschig zu überwachenund bedürfen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Protease-
Hemmern wie Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir oder Antimykotika vom Azol-Typ, z. B.
Ketoconazol oder Itraconazol, Makrolidantibiotika) möglicherweise einer Dosisreduzierung.
* CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphinkann die Buprenorphin-Plasmakonzentrationen senken und somit möglicherweise zu einersuboptimalen Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen. Es wirdempfohlen, Patienten, die Buprenorphin/Naloxon zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z. B.
Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen.
Die Buprenorphin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasstwerden.
* Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann,ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstärkung der Wirkung von Opioidenführen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von
Buprenorphin/Naloxon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine
Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nichtbekannt.
Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine
Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphinwährend der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zum Entzugssyndrom beim Neugeborenenführen (z. B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krampfanfälle).
Das Syndrom tritt im Allgemeinen mit einer Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nachder Geburt auf.
Wegen der langen Halbwertszeit von Buprenorphin sollte das Neugeborene am Ende der
Schwangerschaft mehrere Tage lang überwacht werden, um dem Risiko einer Atemdepression odereines Entzugssyndroms beim Neugeborenen vorzubeugen.
Zudem sollte die Anwendung von Buprenorphin/Naloxon während der Schwangerschaft durch den
Arzt sorgfältig überprüft werden. Buprenorphin/Naloxon sollte während der Schwangerschaft nurangewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus überwiegt.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Naloxon beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Buprenorphin unddessen Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden. Untersuchungen an Ratten habengezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmt. Das Stillen soll während der Behandlung mit
Suboxone unterbrochen werden.
FertilitätTierexperimentelle Studien haben eine Abnahme der weiblichen Fertilität unter hohen Dosen gezeigt(systemische Exposition > 2,4-Fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen Höchstdosisvon 24 mg Buprenorphin, basierend auf den AUC-Werten) (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Buprenorphin/Naloxon hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, wenn es bei opioidabhängigen Patienten angewendet wird.
Das Arzneimittel kann Benommenheit, Schwindelgefühl oder eine Beeinträchtigung des Denkensverursachen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sichverstärken, wenn es gleichzeitig mit Alkohol oder Arzneimitteln angewendet wird, die eine dämpfende
Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Patienten sollten davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu führen oder gefährliche Maschinen zubedienen, da Buprenorphin/Naloxon ihre diesbezüglichen Fähigkeiten beeinträchtigen kann.
4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, die im Rahmen zulassungsrelevanter klinischer
Studien beschrieben wurden, waren Obstipation und Symptome, die im Allgemeinen mit
Entzugssymptomen assoziiert sind (d. h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerz, Übelkeit, Hyperhidrosis und
Schmerzen). Bestimmte berichtete Fälle von Krampfanfällen, Erbrechen, Diarrhoe und erhöhten
Leberfunktionswerten wurden als schwerwiegend eingestuft.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenTabelle 1 enthält eine Zusammenfassung der aus zulassungsrelevanten klinischen Prüfungengemeldeten Nebenwirkungen, in denen 342 von 472 Patienten (72,5 %) Nebenwirkungen meldeten,sowie Nebenwirkungen, die während der Überwachung nach dem Inverkehrbringen gemeldet wurden.
Die Häufigkeit möglicher Nebenwirkungen, die unten aufgeführt sind, wird gemäß folgender
Konvention definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1: Therapiebedingte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach
Markteinführung zu Buprenorphin/Naloxon berichtet wurden
Systemorgankl Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekanntasse
Infektionen und Grippe, Harnwegsinfektionparasitäre Infektion, ,
Erkrankungen Pharyngitis, Vaginalinfektion
Rhinitis
Erkrankungen Anämie,des Blutes und Leukozytose,des Leukopenie,
Lymphsystems Lymphadenopathie,
ThrombozytopenieErkrankungen Überempfindlichk Anaphylaktischedes eit r Schock
Immunsystems
Stoffwechsel- Verminderterund Appetit,
Ernährungsstör Hyperglykämie,ungen Hyperlipidämie,
HypoglykämiePsychiatrische Schlaflosigkeit Angst, Abnorme Träume, Halluzinationen
Erkrankungen Depression, Agitiertheit,
Verminderte Apathie,
Libido, Depersonalisation,
Nervosität, Arzneimittel-
Denken anomal /Drogenabhängigkeit,
Euphorische
Stimmung,
Feindseligkeit
Erkrankungen Kopfschmerz Migräne, Amnesie, Hepatischedes Vertigo, Hyperkinesie, Enzephalopathie
Nervensystems Hypertonie, Krampfanfall, ,
Parästhesie, Sprachstörung, Synkope
Somnolenz Tremor
Augenerkrankun Amblyopie, Konjunktivitis,gen Erkrankung des Miosis
Tränenapparats
Erkrankungen Vertigodes Ohrs unddes Labyrinths
Systemorgankl Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekanntasse
Herzerkrankung Angina pectoris,en Bradykardie,
Myokardinfarkt,
Palpitationen,
TachykardieGefäßerkrankun Hypertonie, Hypotonie Orthostasesyndrgen Vasodilatation om
Erkrankungen Husten Asthma, Bronchospasmuder Atemwege, Dyspnoe, s,des Brustraums Gähnen Atemdepressionund
Mediastinums
Erkrankungen Obstipation, Abdominal- Mundulzeration, Kariesdes Übelkeit schmerz, Zungenverfärbung
Gastrointestinal Diarrhoe,trakts Dyspepsie,
Flatulenz,
ErbrechenLeber- und Hepatitis,
Gallenerkranku Akute Hepatitis,ngen Ikterus,
Lebernekrose,
Hepatorenales
Syndrom
Erkrankungen Hyperhidrosis Pruritus, Akne, Angioödemder Haut und Ausschlag, Alopezie,des Urtikaria Dermatitis
Unterhautzellge exfoliativa,webes Trockene Haut,
Raumforderungder Haut
Skelettmuskulatu Rückenschmerze Arthritisr-, n,
Bindegewebs- Arthralgie,und Muskelspasmen,
Knochenerkrank Myalgieungen
Erkrankungen Anomalie des Albuminurie,der Nieren und Urins Dysurie,
Harnwege Hämaturie,
Nephrolithiasis,
Harnretention
Erkrankungen Erektionsstörung Amenorrhoe,der Ejakulationsstörun
Geschlechtsorga g,ne und der Menorrhagie,
Brustdrüse Metrorrhagie
Allgemeine Arzneimittelentzu Asthenie, Hypothermie Arzneimittelentz
Erkrankungen gssyndrom Brustkorbschmer ugssyndrom desund z, Neugeborenen
Beschwerden Schüttelfrost,am Fieber,
Verabreichungs Unwohlsein,ort Schmerz,periphere Ödeme
Systemorgankl Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekanntasse
Untersuchungen anomale Kreatinin im Blut Transaminasen
Leberfunktionstes erhöht erhöhtts,verringertes
GewichtVerletzung, Verletzung Hitzschlag
Vergiftung unddurch Eingriffebedingte
Komplikationen
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenIn Fällen intravenösen Missbrauchs von Arzneimitteln sind einige Nebenwirkungen eher auf den
Umstand des Missbrauchs als auf das Arzneimittel selbst zurückzuführen; dazu gehören lokale,manchmal septische Reaktionen(Abszess, Zellulitis). Eine potentiell schwerwiegende akute Hepatitisund andere akute Infektionen, wie Pneumonie und Endokarditis, wurden berichtet (siehe
Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit kann die initiale Gabe von Buprenorphin zu einem
Arzneimittelentzugssyndrom führen, das dem für Naloxon beschriebenen Entzugssyndrom ähnlich ist(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Das primäre Symptom bei Überdosierung, das eine Intervention erforderlich macht, ist eine
Atemdepression in Folge einer Depression des Zentralnervensystems, da diese zum Atemstillstand undzum Tod führen könnte. Anzeichen einer Überdosierung können unter anderem Somnolenz,
Amblyopie, Miosis, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstörungen sein.
BehandlungEs sind allgemeine unterstützende Maßnahmen einzuleiten, u. a. eine engmaschige Kontrolle der
Atem- und Herzfunktionen des Patienten. Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression undintensivmedizinische Standardmaßnahmen sind einzuleiten. Freie Atemwege und eine unterstützendeoder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Der Patient ist in eine Einrichtung mitkompletter Reanimationsausrüstung zu überweisen.
Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es nicht zu einer Aspiration des Erbrochenen kommt.
Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (d. h. Naloxon) wird trotz des im Vergleich zur Wirkungbei Opioid-Vollagonisten möglicherweise mäßigen Effekts bei der Behebung der Atemsymptomedurch Buprenorphin empfohlen.
Wird Naloxon angewendet, ist bei der Festlegung der Behandlungsdauer und der medizinischen
Überwachung, die zur Behebung der Auswirkungen einer Überdosis erforderlich sind, die lange
Wirkdauer von Buprenorphin zu berücksichtigen. Naloxon kann schneller als Buprenorphinausgeschieden werden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der
Buprenorphin-Überdosis führen kann, weshalb eine Dauerinfusion erforderlich sein kann.
Wenn keine Infusion möglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Anwendung erforderlich sein. Dieintravenösen Infusionsraten sind dem Ansprechen des Patienten gemäß anzupassen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem; Mittel zur Behandlung von
Suchterkrankungen;
ATC-Code: N07BC51.
WirkmechanismusBuprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist, der an die μ- und κ- (Kappa)-
Opioidrezeptoren des Gehirns bindet. Seine Wirksamkeit in der Erhaltungstherapie mit Opioidenberuht auf seiner Fähigkeit, langsam reversibel an die μ-Opioidrezeptoren zu binden, wodurch das
Bedürfnis des abhängigen Patienten nach Drogen über einen längeren Zeitraum minimiert werdenkann.
Opioidagonistische Ceiling-Effekte wurden im Rahmen klinisch-pharmakologischer Studien bei
Opioidabhängigen beschrieben.
Naloxon wirkt antagonistisch an den μ-Opioidrezeptoren. Bei oraler oder sublingualer Gabe in denüblichen Dosierungen weist Naloxon bei Patienten unter Opioidentzug aufgrund seines nahezuvollständigen First-Pass-Metabolismus eine geringe oder keine pharmakologische Wirkung auf. Beiintravenöser Anwendung bei Opioidabhängigen führt der Naloxon-Bestandteil in Suboxone jedoch zuausgeprägten opioidantagonistischen Wirkungen und zu Opioidentzugssymptomen, was einenintravenösen Missbrauch verhindert.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitDie Daten zur Wirksamkeit und zur Sicherheit von Buprenorphin/Naloxon stammen hauptsächlich auseiner einjährigen klinischen Studie, die einen 4-wöchigen randomisierten doppelblinden Vergleich von
Buprenorphin/Naloxon, Buprenorphin und Placebo und im Anschluss daran eine 48-wöchige Studiezur Sicherheit von Buprenorphin/Naloxon beinhaltete. In dieser Studie wurden 326 heroinabhängige
Patienten randomisiert einer Behandlung mit entweder Buprenorphin/Naloxon 16 mg täglich oder
Buprenorphin 16 mg täglich oder einem Placebo zugewiesen. Patienten, die einer der Verumgruppenzugewiesen wurden, erhielten zu Beginn der Therapie 8 mg Buprenorphin an Tag 1, danach 16 mg(zwei 8-mg-Tabletten) Buprenorphin an Tag 2. An Tag 3 wurden die Patienten, die der
Buprenorphin/Naloxon-Gruppe zugewiesen worden waren, auf die Kombinationstablette umgestellt.
Die Patienten kamen zur Ausgabe der Dosis und zur Beurteilung der Wirksamkeit täglich in die Klinik(Montag bis Freitag). Für die Wochenenden wurden Take-Home-Dosen ausgegeben. Primärer
Vergleichswert der Studie war die Beurteilung der individuellen Wirksamkeit von Buprenorphin und
Buprenorphin/Naloxon versus Placebo. Der prozentuale Anteil der dreimal wöchentlich entnommenen
Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opioide negativ waren, war sowohl für
Buprenorphin/Naloxon versus Placebo (p < 0,0001) als auch für Buprenorphin versus Placebo(p < 0,0001) statistisch signifikant höher.
In einer doppelblinden, doppelt placebokontrollierten Parallelgruppenstudie zum Vergleich von
Buprenorphin-Ethanol-Lösung mit einem Vollagonisten als Verumkontrolle wurden 162 Patientenrandomisiert einer Behandlung mit Buprenorphin als Ethanol-Sublinguallösung in einer Dosierungvon 8 mg/Tag (diese Dosis entspricht ungefähr einer Dosis von 12 mg/Tag Buprenorphin/Naloxon)oder zwei relativ niedrigen Dosierungen des Verum-Kontrollpräparats zugewiesen (eine dieser
Dosierungen war niedrig genug, um als Alternative zum Placebo zu dienen). Die Studie umfasste eine3- bis 10-tägige Einleitungsphase, eine 16-wöchige Erhaltungsphase und eine 7-wöchige
Detoxifikationsphase. Buprenorphin wurde bis Tag 3 auf die Erhaltungsdosis auftitriert. Die
Dosistitration des Verum-Kontrollpräparats erfolgte langsamer. Ausgehend von den Patienten, die in
Behandlung blieben und vom prozentualen Anteil der dreimal wöchentlich entnommenen Urinproben,die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opioide negativ waren, zeigte sich Buprenorphin im Hinblick aufdie Fortführung der Therapie durch die Heroinabhängigen und die Reduktion ihres Gebrauchs von
Opioiden unter der Therapie wirksamer als das niedrig dosierte Kontrollpräparat. Die Wirksamkeitvon Buprenorphin 8 mg täglich war mit der Wirksamkeit des moderat dosierten Verum-
Kontrollpräparats vergleichbar, eine Äquivalenz wurde jedoch nicht belegt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Buprenorphin
ResorptionBuprenorphin unterliegt bei oraler Anwendung einem First-Pass-Metabolismus, wobei es zu einer N-
Dealkylierung und Glukuronidierung im Dünndarm und in der Leber kommt. Eine orale Anwendungist für dieses Arzneimittel daher ungeeignet.
Die Plasmaspitzenkonzentrationen werden 90 Minuten nach der sublingualen Anwendung erreicht.
Die Buprenorphin-Plasmaspiegel stiegen mit ansteigender sublingual angewendeter Dosis
Buprenorphin/Naloxon an. Sowohl die Cmax als auch die AUC von Buprenorphin stiegen mitansteigender Dosis (im Bereich von 4-16 mg) an, wobei der Anstieg geringer als dosisproportionalausfiel.
Tabelle 2: Durchschnittliche pharmakokinetische Parameter von Buprenorphin
Pharmakokinetische Suboxone Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg
Parameter 4 mg
Cmax ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38)
AUC0-48 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)
Stunde ng/ml
Tabelle 3: Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter bei sublingual oder buccalangewendetem Suboxone Sublingualfilm im Vergleich zur Suboxone Sublingualtablette
Dosierung Pharmako Anstieg bei Buprenorphin Pharmak Anstieg bei Naloxonkinetische Sublingual Buccal Buccal okinetisc Sublingua Buccal Buccal
Parameter angewendete angewen angewendet he l angew angewr Film im deter er Film im Paramete angewend endete endete
Vergleich Film im Vergleich r eter Film r Film r Filmzur Vergleich zum im im im
Sublingualta zur sublingual Vergleich Vergle Vergleblette Sublingu angewandte zur ich zur ichaltablette n Film Sublingua Sublin zumltablette gualta sublinblette gualangewendeten Film1 × 2 mg/0,5 Cmax 22 % 25 % - Cmax - - -mg AUC0-last - 19 % - AUC0-last - - -2 × 2 mg/0,5 Cmax - 21 % 21 % Cmax - 17 % 21 %mg AUC0-last - 23 % 16 % AUC0-last - 22 % 24 %1 × 8 mg/2 mg Cmax 28 % 34 % - Cmax 41 % 54 % -
AUC0-last 20 % 25 % - AUC0-last 30 % 43 % -1 × 12 mg/3 m Cmax 37 % 47 % - Cmax 57 % 72 % 9 %g AUC0-last 21 % 29 % - AUC0-last 45 % 57 % -1 × 8 mg/2 mg Cmax - 27 % 13 % Cmax 17 % 38 % 19 %plus AUC0-last - 23 % - AUC0-last - 30 % 19 %2 × 2 mg/0,5mg
Anmerkung Nr. 1. ‘- ‘ repräsentiert keine Veränderung, wenn die 90 %-Konfidenzintervalle für diegeometrischen Mittelwertquotienten der Cmax- und AUC0-last-Werte innerhalb des Bereichs 80 % bis125 % liegen.
Anmerkung Nr. 2. Für den Sublingualfilm der Stärke 4 mg/1 mg liegen keine Daten vor; er ist inseiner Zusammensetzung proportional zum Sublingualfilm der Stärke 2 mg/0,5 mg und hat die gleiche
Größe wie 2 Sublingualfilme der Stärke 2 mg/0,5 mg.
VerteilungAuf die Resorption von Buprenorphin folgt eine rasche Verteilungsphase (die
Distributionshalbwertszeit beträgt 2 bis 5 Stunden).
Buprenorphin ist stark lipophil, was zu einer raschen Penetration der Blut-Hirn-Schranke führt.
Buprenorphin wird zu etwa 96 % an Protein gebunden und zwar vorwiegend an Alpha- und Beta-
Globulin.
BiotransformationDie Metabolisierung von Buprenorphin erfolgt in erster Linie durch N-Dealkylierung mithilfe von
CYP3A4 in den Lebermikrosomen. Das Stammmolekül und der dealkylierte Hauptmetabolit
Norbuprenorphin unterliegen anschließend einer Glukuronidierung. Norbuprenorphin bindet in vitroan Opioidrezeptoren; es ist jedoch nicht bekannt, ob Norbuprenorphin zur Gesamtwirkung von
Buprenorphin/Naloxon beiträgt.
EliminationDie Elimination von Buprenorphin verläuft bi- oder tri-exponentiell und hat eine mittlere
Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma von 32 Stunden.
Buprenorphin wird durch biliäre Exkretion der glukuronidierten Metaboliten über die Fäzesausgeschieden (zu etwa 70 %), der Rest über den Urin (zu etwa 30 %).
Linearität/Nicht-LinearitätDie Cmax und AUC von Buprenorphin stiegen mit ansteigender Dosis (im Bereich von 4 bis 16 mg)linear an, auch wenn der Anstieg nicht direkt dosisproportional war.
Naloxon
Resorption und VerteilungNach sublingualer Anwendung von Buprenorphin/Naloxon sind die Naloxon-Plasmakonzentrationenniedrig und nehmen schnell ab. Die mittleren Spitzenkonzentrationen von Naloxon im Plasma warenzu niedrig, um die Dosisproportionalität beurteilen zu können.
Es wurde kein Einfluss von Naloxon auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin festgestellt, undsowohl Buprenorphin-Sublingualtabletten als auch der Buprenorphin/Naloxon-Sublingualfilm führtenzu vergleichbaren Plasmakonzentrationen von Buprenorphin.
VerteilungNaloxon wird zu etwa 45 % an Protein, vorwiegend Albumin, gebunden.
BiotransformationNaloxon wird in der Leber, hauptsächlich durch Glukuronidierung, metabolisiert und über den Urinausgeschieden.
Naloxon unterliegt einer direkten Glukuronidierung zu Naloxon-3-Glukuronid sowie einer N-
Dealkylierung und Reduktion der 6-Oxo-Gruppe.
EliminationNaloxon wird über den Urin ausgeschieden und die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit reichtvon 0,9 bis 9 Stunden.
Besondere PatientengruppenÄltere Patienten
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu älteren Patienten vor.
NierenfunktionsstörungDie renale Elimination spielt bei der Gesamt-Clearance von Buprenorphin/Naloxon eine relativgeringe Rolle (~30 %). Aufgrund der Nierenfunktion ist keine Dosismodifikation erforderlich.
Vorsicht ist jedoch bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung geboten (siehe Abschnitt 4.3).
LeberfunktionsstörungDie Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und
Naloxon wurden in einer Anwendungsbeobachtungsstudie untersucht.
Tabelle 4 fasst die Ergebnisse einer klinischen Studie zusammen, in der die Bioverfügbarkeit von
Buprenorphin und Naloxon nach Anwendung einer Sublingualtablette von 2,0/0,5 mg
Buprenorphin/Naloxon bei gesunden Probanden und bei Patienten mit unterschiedlichen Graden von
Leberfunktionsstörungen untersucht wurde.
Tabelle 4. Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die pharmakokinetischen Parametervon Buprenorphin und Naloxon nach der Anwendung von Suboxone (Veränderungim Vergleich zu gesunden Probanden)
Pharmakoki Leichte Mittelschwere Schwerenetische Leberfunktionsstörung Leberfunktionsstörung Leberfunktionsstörung
Parameter (Child-Pugh-Stadium A) (Child-Pugh-Stadium B) (Child-Pugh-Stadium C)(n = 9) (n = 8) (n = 8)
Buprenorphin
Cmax 1,2-fache Erhöhung 1,1-fache Erhöhung 1,7-fache Erhöhung
AUC Vergleichbar zurlast Kontrollgruppe 1,6-fache Erhöhung 2,8-fache Erhöhung
Naloxon
C Vergleichbar zurmax Kontrollgruppe 2,7-fache Erhöhung 11,3-fache Erhöhung
AUClast 0,2-fache Erhöhung 3,2-fache Erhöhung 14,0-fache Erhöhung
Insgesamt wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ein Buprenorphin-Anstieg im
Blutplasma um das Dreifache verzeichnet, während der Naloxon-Spiegel im Blutplasma bei schwerer
Leberfunktionsstörung 14-fach erhöht war.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Die Kombination von Buprenorphin und Naloxon ist in tierexperimentellen Studien auf akute
Toxizität und auf Toxizität bei wiederholter Dosisgabe (bis zu 90 Tage bei Ratten) untersucht worden.
Eine synergistische Erhöhung der Toxizität ist nicht beobachtet worden. Nebenwirkungen basiertenauf der bekannten pharmakologischen Aktivität von Opioidagonisten und/oder -antagonisten.
Die Kombination (4:1) von Buprenorphinhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid erwies sich in einembakteriellen Mutationsassay (Ames-Test) als nicht mutagen und in einem zytogenetischen In-vitro-
Assay mit Humanlymphozyten bzw. in einem intravenösen Mikronucleus-Test bei der Ratte als nichtklastogen.
Reproduktionsstudien mit oraler Gabe von Buprenorphin und Naloxon (im Verhältnis von 1:1)deuteten darauf hin, dass bei Ratten unter allen Dosen bei maternaler Toxizität Embryoletalität auftrat.
Die geringste untersuchte Dosis repräsentierte die 1-fache Exposition für Buprenorphin und die 5-fache für Naloxon der auf mg/m2-Basis berechneten maximalen therapeutischen Dosis für den
Menschen. Bei Kaninchen wurde keine Entwicklungstoxizität bei maternal toxischen Dosenbeobachtet. Ferner ist weder bei Ratten noch bei Kaninchen Teratogenität beobachtet worden. Eineperi-/postnatale Studie mit Buprenorphin/Naloxon wurde nicht durchgeführt. Die orale Verabreichungvon hohen Buprenorphin-Dosen an das Muttertier während der Gestation und Laktation führte jedochzu Geburtsschwierigkeiten (möglicherweise infolge der sedierenden Wirkung von Buprenorphin),hoher neonataler Mortalität und einer leichten Verzögerung bei der Ausbildung bestimmterneurologischer Funktionen (Aufrichtungs- und Schreckreflex) bei neugeborenen Ratten.
Die Verabreichung von Buprenorphin/Naloxon im Futter in Dosierungen von 500 ppm und darüberführte bei Ratten zu einer Verringerung der Fertilität, die sich in niedrigeren Konzeptionsraten bei den
Weibchen äußerte. Eine Dosis von 100 ppm im Futter (die geschätzte Exposition betrug für
Buprenorphin etwa das 2,4-Fache der Humandosis von 24 mg Buprenorphin/Naloxon, basierend aufder AUC; die Naloxon-Plasmaspiegel lagen unter der Nachweisgrenze für Ratten) beeinträchtigte die
Fertilität der Weibchen nicht.
Eine Kanzerogenitätsstudie mit Buprenorphin/Naloxon wurde bei Ratten in Dosierungen von 7, 30und 120 mg/kg/Tag durchgeführt. Die geschätzte Exposition betrug hier das 3- bis 75-Fache einersublingualen Tagesdosis von 16 mg beim Menschen (berechnet auf mg/m²-Basis). In allen
Dosierungsgruppen wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz benigner interstitieller
Hodenadenome (Leydigzell-Tumor) festgestellt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat
Mannitol
Maisstärke
Povidon K 30
Citronensäure, wasserfrei
Natriumcitrat
Magnesiumstearat
Acesulfam-Kalium
Natürliches Zitronen- und Limettenaroma
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
7 Tabletten in Blisterpackungen aus Papier/Aluminium/Nylon/Aluminium/PVC.
28 Tabletten in Blisterpackungen aus Papier/Aluminium/Nylon/Aluminium/PVC.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.