STELARA 90 90mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

STELARA 45 mg Injektionslösung

STELARA 45 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

STELARA 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

STELARA 45 mg Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 45 mg Ustekinumab in 0,5 ml.

STELARA 45 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 45 mg Ustekinumab in 0,5 ml.

STELARA 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 90 mg Ustekinumab in 1 ml.

Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper gegen Interleukin (IL)-12/23, derunter Verwendung rekombinanter DNA-Technologie in einer murinen Myelomzelllinie produziertwird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

STELARA 45 mg Injektionslösung

Injektionslösung.

STELARA 45 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Injektionslösung.

STELARA 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Injektionslösung.

Die Lösung ist klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelb.

STELARA ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-

Psoriasis indiziert, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat(MTX) oder PUVA (Psoralen und Ultraviolett A) nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind odernicht vertragen wurden (siehe Abschnitt 5.1).

STELARA ist für die Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und

Jugendlichen ab 6 Jahren indiziert, die unzureichend auf andere systemische Therapien oder

Phototherapien angesprochen oder sie nicht vertragen haben (siehe Abschnitt 5.1).

Psoriatische Arthritis (PsA)

STELARA ist allein oder in Kombination mit MTX für die Behandlung der aktiven psoriatischen

Arthritis bei erwachsenen Patienten indiziert, wenn das Ansprechen auf eine vorherige nicht-biologische krankheitsmodifizierende antirheumatische (DMARD-) Therapie unzureichend gewesenist (siehe Abschnitt 5.1).

STELARA ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerem bis schweremaktiven Morbus Crohn, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder einen der

Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehrdarauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit aufweisen.

STELARA ist indiziert für die Behandlung von mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohnbei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die auf einekonventionelle Therapie oder auf ein Biologikum unzureichend angesprochen haben oder eine

Unverträglichkeit aufweisen.

STELARA ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwereraktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder auf ein Biologikumunzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeitaufweisen.

STELARA ist für die Anwendung unter der Anleitung und Überwachung eines in Diagnose und

Behandlung von Erkrankungen, für die STELARA indiziert ist, erfahrenen Arztes vorgesehen.

Es wird eine initiale Dosis von 45 mg STELARA, die subkutan verabreicht wird, empfohlen, gefolgtvon einer 45-mg-Dosis 4 Wochen später und dann alle 12 Wochen.

Bei Patienten, die innerhalb von 28 Behandlungswochen nicht auf die Therapie angesprochen haben,soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.

Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg

Bei Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg beträgt die initiale Dosis 90 mg, die subkutanverabreicht wird, gefolgt von einer 90-mg-Dosis 4 Wochen später und dann alle 12 Wochen. Beidiesen Patienten haben sich auch 45 mg als wirksam erwiesen. 90 mg führten jedoch zu einer besseren

Wirksamkeit (siehe Abschnitt 5.1, Tabelle 4).

Psoriatische Arthritis (PsA)

Es wird eine initiale Dosis von 45 mg STELARA, die subkutan verabreicht wird, empfohlen, gefolgtvon einer 45-mg-Dosis 4 Wochen später und dann alle 12 Wochen. Bei Patienten mit einem

Körpergewicht > 100 kg können alternativ 90 mg gegeben werden.

Bei Patienten, die innerhalb von 28 Behandlungswochen nicht auf die Therapie angesprochen haben,soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

STELARA wurde bisher in diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es können keine

Dosisempfehlungen gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA bei Kindern unter 6 Jahren mit Psoriasis oder bei

Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit psoriatischer Arthritis sind bisher noch nicht erwiesen.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren

Die empfohlenen STELARA-Dosierungen basierend auf dem Körpergewicht sind in den Tabellen 1und 2 dargestellt. STELARA sollte in Woche 0 und 4 und dann alle 12 Wochen verabreicht werden.

Tabelle 1 Empfohlene STELARA-Dosen bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis

Körpergewicht zum Zeitpunkt der Dosierung Empfohlene Dosis< 60 kg 0,75 mg/kg≥ 60-≤ 100 kg 45 mg> 100 kg 90 mg

Um das Injektionsvolumen (ml) für Patienten < 60 kg zu berechnen, wenden Sie die folgende Formelan: Körpergewicht (kg) x 0,0083 (ml/kg) oder siehe Tabelle 2. Das errechnete Volumen sollte auf0,01 ml aufgerundet und mittels einer skalierten 1-ml-Spritze verabreicht werden. Für Kinder und

Jugendliche, die weniger als die volle 45-mg-Dosis benötigen, steht eine 45-mg-Durchstechflasche zur

Verfügung.

Tabelle 2 STELARA-Injektionsvolumen für Kinder und Jugendliche < 60 kg mit Psoriasis

Körpergewicht zum Zeitpunkt

Dosis (mg) Injektionsvolumen (ml)der Dosierung (kg)15 11,3 0,1216 12,0 0,1317 12,8 0,1418 13,5 0,1519 14,3 0,1620 15,0 0,1721 15,8 0,1722 16,5 0,1823 17,3 0,1924 18,0 0,2025 18,8 0,2126 19,5 0,2227 20,3 0,2228 21,0 0,2329 21,8 0,2430 22,5 0,25

Körpergewicht zum Zeitpunkt

Dosis (mg) Injektionsvolumen (ml)der Dosierung (kg)31 23,3 0,2632 24,0 0,2733 24,8 0,2734 25,5 0,2835 26,3 0,2936 27,0 0,3037 27,8 0,3138 28,5 0,3239 29,3 0,3240 30,0 0,3341 30,8 0,3442 31,5 0,3543 32,3 0,3644 33,0 0,3745 33,8 0,3746 34,5 0,3847 35,3 0,3948 36,0 0,4049 36,8 0,4150 37,5 0,4251 38,3 0,4252 39,0 0,4353 39,8 0,4454 40,5 0,4555 41,3 0,4656 42,0 0,4657 42,8 0,4758 43,5 0,4859 44,3 0,49

Bei Patienten, die innerhalb von 28 Behandlungswochen nicht auf die Therapie angesprochen haben,soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Bei diesem Behandlungsregime wird die erste STELARA-Dosis intravenös verabreicht. Zur

Dosierung des intravenösen Dosierungsschemas siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von

STELARA 130 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Die erste subkutane Verabreichung von 90 mg STELARA soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosiserfolgen. Anschließend wird eine Dosierung alle 12 Wochen empfohlen.

Patienten, die 8 Wochen nach der ersten subkutanen Dosis unzureichend angesprochen haben, könnenzu diesem Zeitpunkt eine zweite subkutane Dosis erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die bei einer Dosierung alle 12 Wochen ihr Ansprechen verlieren, können von einer

Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf alle 8 Wochen profitieren (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Basierend auf der klinischen Beurteilung können die Patienten anschließend alle 8 Wochen oder alle12 Wochen die nächste Dosis erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die bis Woche 16 nach der intravenösen Induktionsdosis oder 16 Wochen nach dem

Wechsel auf eine Erhaltungsdosierung alle 8 Wochen keinen Hinweis auf einen therapeutischen

Nutzen zeigen, soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.

Immunmodulatoren und/oder Corticosteroide können während der Behandlung mit STELARA weiterangewendet werden. Bei Patienten, die auf die Behandlung mit STELARA angesprochen haben,können Corticosteroide in Übereinstimmung mit dem Therapiestandard reduziert oder abgesetztwerden.

Bei Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ist nach einer Unterbrechung der Therapie eine

Wiederaufnahme mit subkutaner Dosierung alle 8 Wochen sicher und wirksam.

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

STELARA wurde bisher in diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es können keine

Dosisempfehlungen gegeben werden.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen (Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens40 kg)

Bei diesem Behandlungsregime wird die erste STELARA-Dosis intravenös verabreicht. Zur

Dosierung des intravenösen Dosierungsschemas siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von

STELARA 130 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Die erste subkutane Verabreichung von 90 mg STELARA soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosiserfolgen. Anschließend wird eine Dosierung alle 12 Wochen empfohlen.

Patienten, die bei einer Dosierung alle 12 Wochen ihr Ansprechen verlieren, können von einer

Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf alle 8 Wochen profitieren (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Basierend auf der klinischen Beurteilung können die Patienten anschließend alle 8 Wochen oder alle12 Wochen die nächste Dosis erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die bis Woche 16 nach der intravenösen Induktionsdosis oder 16 Wochen nach der

Dosisanpassung keinen Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen zeigen, soll erwogen werden, die

Behandlung abzusetzen.

Immunmodulatoren, 5-Aminosalicylat (5-ASA)-Verbindungen, Antibiotika und/oder Corticosteroidekönnen während der Behandlung mit STELARA weiter angewendet werden. Bei Patienten, die auf die

Behandlung mit STELARA angesprochen haben, können diese Arzneimittel in Übereinstimmung mitdem Versorgungsstandard reduziert oder abgesetzt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA zur Behandlung des Morbus Crohn bei Kindern und

Jugendlichen mit einem Körpergewicht von unter 40 kg oder Colitis ulcerosa bei Kindern und

Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

STELARA 45-mg-Durchstechflaschen oder 45-mg- und 90-mg-Fertigspritzen sind nur zur subkutanen

Injektion bestimmt. Wenn möglich, sollen die Bereiche der Haut, die eine Psoriasis aufweisen, als

Injektionsstellen vermieden werden.

Nach einer sachgemäßen Schulung in subkutaner Injektionstechnik können Patienten oder ihre

Betreuungspersonen STELARA injizieren, wenn der behandelnde Arzt dies für angebracht hält.

Jedoch soll der Arzt eine angemessene Nachbeobachtung der Patienten sicherstellen. Die Patientenoder ihre Betreuungspersonen sollten angewiesen werden, die verordnete Menge STELARA gemäßden Anweisungen in der Packungsbeilage zu injizieren. Umfassende Anweisungen zur Anwendungsind in der Packungsbeilage angegeben.

Hinweise zur Vorbereitung und zu besonderen Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Klinisch relevante, aktive Infektion (z. B. aktive Tuberkulose; siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Ustekinumab kann unter Umständen das Risiko von Infektionen erhöhen und latente Infektionenreaktivieren. In klinischen Studien und bei Psoriasis-Patienten in einer Beobachtungsstudie nach der

Markteinführung wurden bei Patienten, die STELARA erhielten, schwerwiegende bakterielle

Infektionen, Pilz- und Virusinfektionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Opportunistische Infektionen, darunter die Reaktivierung einer Tuberkulose, andere opportunistischebakterielle Infektionen (einschließlich atypische Mykobakterieninfektion, Listerienmeningitis,

Legionellenpneumonie und Nokardiose), opportunistische Pilzinfektionen, opportunistische

Virusinfektionen (einschließlich durch Herpes simplex 2 verursachte Enzephalitis) und parasitäre

Infektionen (einschließlich okuläre Toxoplasmose), wurden bei mit Ustekinumab behandelten

Patienten gemeldet.

Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder einer rezidivierenden Infektion in der

Vorgeschichte soll STELARA mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Vor Beginn der Behandlung mit STELARA sollen Patienten auf eine Tuberkuloseinfektion untersuchtwerden. STELARA darf Patienten mit aktiver Tuberkulose nicht verabreicht werden (siehe

Abschnitt 4.3). Die Behandlung einer latenten Tuberkuloseinfektion muss vor Beginn der Behandlungmit STELARA eingeleitet werden. Eine Anti-Tuberkulosetherapie soll auch bei Patienten mit einerlatenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte, bei denen ein angemessener

Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, vor Behandlungsbeginn von STELARA in Betrachtgezogen werden. Patienten, die STELARA erhalten, müssen während und nach der Behandlungengmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden.

Patienten sollen angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptomeauftreten, die auf eine Infektion hinweisen. Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektionentwickelt, muss der Patient engmaschig überwacht werden und STELARA darf vor Abklingen der

Infektion nicht verabreicht werden.

Maligne Tumoren

Immunsuppressiva wie Ustekinumab haben das Potenzial, das Risiko von malignen Tumoren zuerhöhen. Einige Patienten, die STELARA in klinischen Studien erhielten, sowie Psoriasis-Patienten,die Stelara in einer Beobachtungsstudie nach der Markteinführung erhielten, entwickelten kutane undnicht kutane maligne Tumoren (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko einer Malignität kann bei Psoriasis-

Patienten, die im Verlauf ihrer Erkrankung mit anderen Biologika behandelt wurden, höher sein.

Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit malignen Tumoren in der Vorgeschichteeingeschlossen waren oder in denen die Behandlung bei Patienten fortgesetzt wurde, die einenmalignen Tumor entwickelten, während sie STELARA erhielten. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenneine Anwendung von STELARA bei diesen Patienten in Erwägung gezogen wird.

Alle Patienten, besonders diejenigen über 60 Jahre sowie Patienten mit einer längerenimmunsuppressiven Therapie oder PUVA-Behandlung in der Anamnese, sollten hinsichtlich des

Auftretens von Hautkrebs überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Systemische und respiratorische Überempfindlichkeitsreaktionen

Systemisch

Nach Markteinführung wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, ineinigen Fällen mehrere Tage nach der Behandlung. Anaphylaxie und Angioödem traten auf.

Wenn eine anaphylaktische oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt,soll eine geeignete Therapie eingeleitet und die Verabreichung von STELARA abgebrochen werden(siehe Abschnitt 4.8).

Respiratorisch

Nach Markteinführung wurden Fälle allergischer Alveolitis, eosinophiler Pneumonie und nicht-infektiöser organisierender Pneumonie während der Anwendung von Ustekinumab berichtet.

Klinische Bilder umfassten Husten, Dyspnoe und interstitielle Infiltrate nach der Anwendung voneiner bis drei Dosen. Zu den schwerwiegenden Folgen gehörten respiratorische Insuffizienz und

Verlängerung des Krankenhausaufenthalts. Besserung wurde nach Absetzen von Ustekinumab und ineinigen Fällen auch nach Verabreichung von Corticosteroiden berichtet. Wenn eine Infektionausgeschlossen und die Diagnose bestätigt wurde, sollte Ustekinumab abgesetzt und die entsprechende

Behandlung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Ereignisse

Kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt und zerebrovaskulärer Insult, wurden bei

Psoriasis-Patienten, die STELARA erhielten, in einer Beobachtungsstudie nach der Markteinführungbeobachtet. Die Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen sollten während der Behandlungmit STELARA regelmäßig überprüft werden.

Latexüberempfindlichkeit

Die Nadelhülle der STELARA-Fertigspritze wird aus Kautschuk (einem Latexderivat) hergestellt.

Dieses kann bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Latex allergische Reaktionenhervorrufen.

Es wird nicht empfohlen, Lebendvirus- oder Lebendbakterienimpfstoffe (wie Bacillus Calmette

Guérin (BCG)) gleichzeitig mit STELARA zu verabreichen. Mit Patienten, die kurz vorher

Lebendvirus- oder Lebendbakterienimpfstoffe erhalten hatten, wurden keine spezifischen Studiendurchgeführt. Zur sekundären Infektionsübertragung durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die

STELARA erhalten, liegen keine Daten vor. Vor einer Impfung mit Lebendviren oder lebenden

Bakterien muss die Behandlung mit STELARA nach der letzten Dosis für mindestens 15 Wochenunterbrochen gewesen sein und kann frühestens 2 Wochen nach der Impfung wieder aufgenommenwerden. Zur weiteren Information und Anleitung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von

Immunsuppressiva nach der Impfung sollen die verordnenden Ärzte die Fachinformationen derspezifischen Impfstoffe hinzuziehen.

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in uterogegenüber Ustekinumab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt odersolange nicht empfohlen, bis die Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht nachweisbar sind(siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen

Säugling gibt, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in

Betracht gezogen werden, wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbarsind.

Patienten, die STELARA erhalten, können gleichzeitig Impfungen mit inaktivierten oder

Totimpfstoffen erhalten.

Eine Langzeitbehandlung mit STELARA unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf

Pneumokokken-Polysaccharid- oder Tetanusimpfstoffe (siehe Abschnitt 5.1).

Gleichzeitige Therapie mit Immunsuppressiva

In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in Kombination mit

Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studien zurpsoriatischen Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder Wirksamkeitvon STELARA nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schien diegleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Corticosteroiden die Sicherheit oder

Wirksamkeit von STELARA nicht zu beeinflussen. Wird die gleichzeitige Anwendung von anderen

Immunsuppressiva und STELARA oder ein Wechsel von anderen biologischen Immunsuppressiva in

Erwägung gezogen, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Immuntherapie

STELARA wurde nicht bei Patienten untersucht, die sich einer Immuntherapie gegen eine Allergieunterzogen haben. Ob STELARA einen Einfluss auf eine Allergie-Immuntherapie hat, ist nichtbekannt.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Bei Patienten mit Psoriasis wurde nach Behandlung mit Ustekinumab das Auftreten einer exfoliativen

Dermatitis (Erythrodermie) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis kannsich im Rahmen des natürlichen Verlaufs der Erkrankung eine erythrodermische Psoriasis entwickeln,deren Symptome sich klinisch möglicherweise nicht von denen einer exfoliativen Dermatitisunterscheiden. Im Rahmen der Psoriasis-Kontrolluntersuchungen müssen die Ärzte bei den Patientenauf Symptome einer erythrodermischen Psoriasis bzw. exfoliativen Dermatitis achten. Wennentsprechende Symptome auftreten, muss eine angemessene Therapie eingeleitet werden. Bei

Verdacht auf eine Arzneimittelreaktion muss STELARA abgesetzt werden.

Lupusbedingte Erkrankungen

Bei mit Ustekinumab behandelten Patienten wurden Fälle lupusbedingter Erkrankungen gemeldet,darunter kutaner Lupus erythematodes und Lupus-ähnliches Syndrom. Wenn Läsionen auftreten,insbesondere an sonnenexponierten Hautstellen oder zusammen mit einer Arthralgie, soll der Patientumgehend einen Arzt aufsuchen. Wenn die Diagnose einer lupusbedingten Erkrankung bestätigt wird,soll Ustekinumab abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Bei Patienten ab 65 Jahren, die STELARA erhielten, wurden im Vergleich zu jüngeren Patienten inklinischen Studien in den zugelassenen Indikationen keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder

Wirksamkeit beobachtet. Die Anzahl der Patienten ab 65 Jahren ist jedoch nicht ausreichend, umfeststellen zu können, ob sie im Vergleich zu jüngeren Patienten anders reagieren. Da es in der älteren

Bevölkerung generell eine höhere Inzidenz von Infektionen gibt, ist bei der Behandlung von älteren

Patienten Vorsicht geboten.

Polysorbat 80

STELARA enthält 0,04 mg (90 mg/1,0 ml) bzw. 0,02 mg (45 mg/0,5 ml) Polysorbat 80 (E 433) pro

Dosiereinheit entsprechend 0,04 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Lebendimpfstoffe sollen nicht zusammen mit STELARA gegeben werden.

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in uterogegenüber Ustekinumab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt odersolange nicht empfohlen, bis die Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht nachweisbar sind(siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen

Säugling gibt, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in

Betracht gezogen werden, wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbarsind.

In den populationspharmakokinetischen Analysen der Phase-3-Studien wurden die Auswirkungen deram häufigsten gleichzeitig bei Patienten mit Psoriasis angewendeten Arzneimittel (einschließlich

Paracetamol, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Metformin, Atorvastatin, Levothyroxin) auf die

Pharmakokinetik von Ustekinumab untersucht. Es gab keine Hinweise auf eine Wechselwirkung mitdiesen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln. Grundlage dieser Analyse war, dass mindestens100 Patienten (> 5 % der untersuchten Population) über mindestens 90 % der Studiendauergleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt wurden. Die Pharmakokinetik von Ustekinumabwurde nicht beeinflusst durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, nichtsteroidalen

Antirheumatika (NSARs), 6-Mercaptopurin, Azathioprin und oralen Corticosteroiden bei Patientenmit psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Weiterhin wurde die Pharmakokinetikvon Ustekinumab nicht beeinflusst durch eine vorherige TNFα-Antagonisten-Exposition bei Patientenmit psoriatischer Arthritis oder Morbus Crohn, oder eine vorherige Biologika-Exposition (z. B.

TNFα-Antagonisten und/oder Vedolizumab) bei Patienten mit Colitis ulcerosa.

Die Ergebnisse einer In-vitro-Studie und einer Phase-1-Studie bei Patienten mit aktivem Morbus

Crohn deuten nicht darauf hin, dass bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate erhalten, eine

Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in Kombination mit

Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studien zurpsoriatischen Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder Wirksamkeitvon STELARA nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schien diegleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Corticosteroiden die Sicherheit oder

Wirksamkeit von STELARA nicht zu beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 15 Wochen nach der Behandlungeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Daten aus einer moderaten Anzahl prospektiv erfasster Schwangerschaften nach STELARA-

Exposition mit bekanntem Ausgang, darunter mehr als 450 Schwangerschaften, bei denen die

Exposition während des ersten Trimesters erfolgte, deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko schwererkongenitaler Fehlbildungen beim Neugeborenen hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale

Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Die verfügbaren klinischen Erfahrungen sind jedoch begrenzt. Aus Vorsichtsgründen ist die

Anwendung von STELARA während der Schwangerschaft möglichst zu vermeiden.

Ustekinumab ist plazentagängig und wurde im Serum von Säuglingen nach der Entbindung von

Patientinnen nachgewiesen, die während der Schwangerschaft mit Ustekinumab behandelt wurden.

Die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt, jedoch kann das Infektionsrisiko bei Säuglingen, diein utero gegenüber Ustekinumab exponiert waren, nach der Geburt erhöht sein.

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in uterogegenüber Ustekinumab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt odersolange nicht empfohlen, bis die Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht nachweisbar sind(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen

Säugling gibt, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in

Betracht gezogen werden, wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbarsind.

Begrenzte Daten aus der veröffentlichten Literatur deuten darauf hin, dass Ustekinumab beim

Menschen in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob

Ustekinumab nach der Aufnahme systemisch resorbiert wird. Aufgrund der Möglichkeit vonunerwünschten Reaktionen bei gestillten Kindern muss eine Entscheidung darüber getroffen werden,ob das Stillen während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung zu unterbrechen ist oder ob die

Behandlung mit STELARA zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kindals auch der Nutzen der STELARA-Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Die Auswirkungen von Ustekinumab auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.3).

STELARA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 5 %) in den kontrollierten Phasen der klinischen Studien mit

Ustekinumab zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bei

Erwachsenen waren Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Die meisten wurden als leicht eingestuftund erforderten keinen Abbruch der Studienmedikation. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, dieunter STELARA berichtet wurden, waren schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktioneneinschließlich Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.4). Das Gesamtsicherheitsprofil war bei Patienten mit

Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ähnlich.

Die im Folgenden beschriebenen Daten zur Sicherheit geben die Ustekinumab-Exposition bei

Erwachsenen in 14 Phase-2- und Phase-3-Studien mit 6 710 Patienten (4 135 mit Psoriasis und/oderpsoriatischer Arthritis, 1 749 mit Morbus Crohn und 826 Patienten mit Colitis ulcerosa) wieder. Dieseumfassen STELARA-Expositionen in den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen derklinischen Studien bei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn oder Colitisulcerosa über mindestens 6 Monate (4 577 Patienten) oder mindestens 1 Jahr (3 648 Patienten).2 194 Patienten mit Psoriasis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa wurden mindestens 4 Jahrebehandelt, während 1 148 Patienten mit Psoriasis oder Morbus Crohn mindestens 5 Jahre behandeltwurden.

Tabelle 3 listet Nebenwirkungen aus klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus

Crohn und Colitis ulcerosa bei Erwachsenen sowie Nebenwirkungen, die nach Markteinführungberichtet wurden, auf. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit unter

Anwendung der folgenden Kategorien klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3 Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit: Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis,

Erkrankungen Sinusitis

Gelegentlich: Zellulitis, dentale Infektionen, Herpes zoster,

Infektion der unteren Atemwege, Virusinfektion der oberen

Atemwege, vulvovaginale Pilzinfektion

Erkrankungen des Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich

Immunsystems Ausschlag, Urtikaria)

Selten: Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen(einschließlich Anaphylaxie, Angioödem)

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Depression

Erkrankungen des Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen

Nervensystems Gelegentlich: Facialisparese

Erkrankungen der Atemwege, Häufig: Oropharyngeale Schmerzendes Brustraums und Gelegentlich: Nasenverstopfung

Mediastinums Selten: Allergische Alveolitis, eosinophile Pneumonie

Sehr selten: Organisierende Pneumonie*

Erkrankungen des Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Häufig: Pruritus

Unterhautgewebes Gelegentlich: Pustulöse Psoriasis, Exfoliation der Haut, Akne

Selten: Exfoliative Dermatitis (Erythrodermie),

Hypersensitivitätsvaskulitis

Sehr selten: Bullöses Pemphigoid, kutaner Lupus erythematodes

Skelettmuskulatur-, Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie

Bindegewebs- und Sehr selten: Lupus-ähnliches Syndrom

Knochenerkrankungen

Systemorganklasse Häufigkeit: Nebenwirkung

Allgemeine Erkrankungen und Häufig: Ermüdung/Fatigue, Erythem an der Injektionsstelle,

Beschwerden am Schmerzen an der Injektionsstelle

Verabreichungsort Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich

Hämorrhagie, Hämatom, Verhärtung, Schwellung und Pruritus),

Asthenie

* Siehe Abschnitt 4.4, Systemische und respiratorische Überempfindlichkeitsreaktionen.

In den placebokontrollierten Studien mit Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohnund Colitis ulcerosa waren die Infektionsrate und Rate schwerwiegender Infektionen bei den mit

Ustekinumab behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. In derplacebokontrollierten Phase dieser klinischen Studien betrug die Infektionsrate 1,36 pro

Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten und 1,34 bei den mit

Placebo behandelten Patienten. Schwerwiegende Infektionen traten mit einer Rate von 0,03 pro

Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten (30 schwerwiegende

Infektionen in 930 Patientenbeobachtungsjahren) und 0,03 bei den mit Placebo behandelten Patienten(15 schwerwiegende Infektionen in 434 Patientenbeobachtungsjahren) auf (siehe Abschnitt 4.4).

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer

Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die 15 227 Expositionsjahren mit Ustekinumab bei6 710 Patienten entsprachen, betrug die mediane Beobachtungszeit 1,2 Jahre: 1,7 Jahre für die Studienzu psoriatischen Erkrankungen, 0,6 Jahre für die Studien zu Morbus Crohn und 2,3 Jahre für die

Studien zu Colitis ulcerosa. Die Infektionsrate betrug 0,85 pro Patientenbeobachtungsjahr und die Rateschwerwiegender Infektionen 0,02 pro Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Ustekinumabbehandelten Patienten (289 schwerwiegende Infektionen in 15 227 Patientenbeobachtungsjahren). Dieberichteten schwerwiegenden Infektionen umfassten Pneumonie, Analabszess, Zellulitis,

Divertikulitis, Gastroenteritis und Virusinfektionen.

In klinischen Studien entwickelten Patienten mit latenter Tuberkulose, die gleichzeitig mit Isoniazidbehandelt wurden, keine Tuberkulose.

Maligne Tumoren

In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus

Crohn und Colitis ulcerosa betrug die Inzidenz maligner Tumore, ausgenommen nicht-melanozytärer

Hautkrebs, 0,11 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten(1 Patient in 929 Patientenbeobachtungsjahren) im Vergleich zu 0,23 bei den mit Placebo behandelten

Patienten (1 Patient in 434 Patientenbeobachtungsjahren). Die Inzidenz von nicht-melanozytärem

Hautkrebs betrug 0,43 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Ustekinumab behandelten

Patienten (4 Patienten in 929 Patientenbeobachtungsjahren) im Vergleich zu 0,46 bei den mit Placebobehandelten Patienten (2 Patienten in 433 Patientenbeobachtungsjahren).

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer

Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die 15 205 Expositionsjahren mit Ustekinumab bei6 710 Patienten entsprachen, betrug die mediane Beobachtungszeit 1,2 Jahre: 1,7 Jahre bei den

Studien zu psoriatischen Erkrankungen, 0,6 Jahre bei den Studien zu Morbus Crohn und 2,3 Jahre fürdie Studien zu Colitis ulcerosa. Maligne Tumore, ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs,wurden bei 76 Patienten in 15 205 Patientenbeobachtungsjahren berichtet (Inzidenz von 0,50 pro100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten). Die Inzidenz dermalignen Tumore, die bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten erfasst wurden, war mit der

Inzidenz vergleichbar, die in der Normalbevölkerung erwartet wird (standardisiertes

Inzidenzverhältnis = 0,94 [95 %-Konfidenzintervall: 0,73; 1,18] um Alter, Geschlecht und ethnische

Zugehörigkeit bereinigt). Die am häufigsten beobachteten malignen Tumore, nicht-melanozytärer

Hautkrebs ausgenommen, waren Prostatakrebs, Melanom, Kolorektalkrebs und Brustkrebs. Bei denmit Ustekinumab behandelten Patienten betrug die Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkrebs 0,46pro 100 Patientenbeobachtungsjahre (69 Patienten in 15 165 Patientenbeobachtungsjahren). Das

Verhältnis von Patienten mit Basalzell- zu Plattenepithelkarzinomen (3:1) ist mit dem in der

Normalbevölkerung erwarteten Verhältnis vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

In den kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis und psoriatischer Arthritis mit

Ustekinumab wurden Ausschlag und Urtikaria jeweils bei < 1 % der Patienten beobachtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren mit Plaque-Psoriasis

Die Sicherheit von Ustekinumab wurde in zwei Phase-3-Studien mit Kindern mit mittelschwerer bisschwerer Plaque-Psoriasis untersucht. In der ersten Studie wurden 110 Patienten im Alter von 12 bis17 Jahren bis zu 60 Wochen lang und in der zweiten Studie wurden 44 Patienten zwischen 6 und11 Jahren für bis zu 56 Wochen behandelt. Die berichteten unerwünschten Ereignisse in diesen beiden

Studien mit Sicherheitsdaten für einen Zeitraum von bis zu einem Jahr waren im Allgemeinendenjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beobachtetwurden.

Kinder und Jugendliche mit Morbus Crohn und einem Körpergewicht von mindestens 40 kg

Die Sicherheit von Ustekinumab wurde in einer Phase-1- und einer Phase-3-Studie mit Kindern und

Jugendlichen mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn bis Woche 240 bzw.

Woche 52 untersucht. Das Sicherheitsprofil in dieser Kohorte (n = 71) war im Allgemeinendemjenigen ähnlich, das in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Morbus Crohn beobachtetwurde.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Einzeldosen von bis zu 6 mg/kg intravenös ohne dosislimitierende

Toxizität verabreicht. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf jegliche

Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls umgehend einegeeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren. ATC-Code: L04AC05.

Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der spezifisch an die gemeinsamep40-Protein-Untereinheit der humanen Zytokine Interleukin (IL)-12 und IL-23 bindet. Ustekinumabhemmt die Bioaktivität von humanem IL-12 und IL-23, indem es p40 daran hindert, an das IL-12Rß1-

Rezeptorprotein, das auf der Oberfläche von Immunzellen exprimiert wird, zu binden. Ustekinumabkann nicht an IL-12 oder IL-23 binden, das bereits an IL-12Rß1-Zelloberflächenrezeptoren gebundenist. Daher trägt Ustekinumab wahrscheinlich nicht zur Komplement- oder Antikörper-vermittelten

Zytotoxizität der Zellen mit IL-12- und/oder IL-23-Rezeptoren bei. IL-12 und IL-23 sind heterodimere

Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen

Zellen, sezerniert werden. Beide Zytokine wirken an Immunfunktionen mit: IL-12 stimuliertnatürliche Killerzellen (NK) und vermittelt die Differenzierung von CD4+ T-Zellen zum Phänotyp

T-Helferzelle 1 (Th1), IL-23 induziert den T-Helfer-17(Th17)-Pfad. Eine anomale IL-12- und IL-23-

Regulierung wurde mit immunvermittelten Krankheiten wie Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus

Crohn und Colitis ulcerosa assoziiert.

Es wird angenommen, dass Ustekinumab durch Bindung an die gemeinsame p40-Untereinheit von

IL-12 und IL-23 seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und

Colitis ulcerosa durch Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokinpfade entfaltet, die beide einezentrale Rolle in der Pathologie dieser Krankheiten spielen.

Bei Patienten mit Morbus Crohn führte die Behandlung mit Ustekinumab während der

Induktionsphase zu einer Abnahme von Entzündungsmarkern einschließlich C-reaktivem Protein(CRP) und fäkalem Calprotectin, die während der gesamten Erhaltungsphase aufrechterhalten wurde.

CRP wurde während der Studienverlängerung bestimmt und die während der Erhaltungsphasebeobachteten Reduktionen blieben im Allgemeinen bis Woche 252 erhalten.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa führte die Behandlung mit Ustekinumab während der

Induktionsphase zu einer Abnahme von Entzündungsmarkern, einschließlich CRP und fäkalem

Calprotectin, die während der Erhaltungsphase und der Studienverlängerung bis Woche 200 anhielt.

Während der Verlängerungsphase der Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2) zeigten die über mindestens3,5 Jahre mit STELARA behandelten erwachsenen Patienten eine ähnliche Antikörperantwort auf

Pneumokokken-Polysaccharid- und Tetanus-Impfstoffe wie die nicht systemisch behandelten

Psoriasispatienten in der Kontrollgruppe. Bei den mit STELARA behandelten erwachsenen Patientenund der Kontrollgruppe war der Anteil der Patienten, der protektive Antipneumokokken- und

Antitetanus-Antikörper entwickelte, vergleichbar. Auch die Antikörpertiter waren bei den mit

STELARA behandelten Patienten und der Kontrollgruppe vergleichbar.

Plaque-Psoriasis (Erwachsene)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurden in zwei randomisierten,placebokontrollierten Doppelblind-Studien mit 1 996 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Plaque-Psoriasis, die Kandidaten für eine Phototherapie oder eine systemische Therapie waren,untersucht. Zusätzlich wurden in einer randomisierten, Studienarzt-verblindeten, aktiv kontrollierten

Studie Ustekinumab und Etanercept bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasisverglichen, bei denen unzureichendes Ansprechen, Unverträglichkeit oder eine Kontraindikationgegen Ciclosporin, MTX oder PUVA vorlagen.

In der Psoriasis-Studie 1 (PHOENIX 1) wurden 766 Patienten ausgewertet. 53 % dieser Patientensprachen entweder auf eine andere systemische Therapie nicht an, vertrugen diese nicht, oder esbestand eine Kontraindikation. Die Ustekinumab randomisiert zugeordneten Patienten erhielten eine45-mg- oder 90-mg-Dosis in Woche 0 und 4, gefolgt von der gleichen Dosis alle 12 Wochen.

Patienten, die in Woche 0 und 4 randomisiert Placebo erhielten, wechselten zu Ustekinumab(entweder 45 mg oder 90 mg) in Woche 12 und 16, gefolgt von einer Dosisgabe alle 12 Wochen.

Ursprünglich Ustekinumab randomisiert zugeordnete Patienten, die sowohl in Woche 28 als auch 40ein Ansprechen von 75 im Psoriasis Area and Severity Index erreichten (PASI-Verbesserung vonmindestens 75 % gegenüber dem Ausgangswert), wurden re-randomisiert und erhielten entweder

Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo (d. h. Aussetzen der Therapie). Patienten, die in Woche 40re-randomisiert Placebo zugeordnet worden waren, begannen erneut mit Ustekinumab mit demursprünglichen Dosierungsschema, wenn ein mindestens 50 %iger Verlust der in Woche 40 erreichten

PASI-Verbesserung eintrat. Alle Patienten wurden bis zu 76 Wochen nach der ersten Verabreichungder Studienmedikation nachbeobachtet.

In der Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2) wurden 1 230 Patienten ausgewertet. 61 % dieser Patientensprachen entweder auf eine andere systemische Therapie nicht an, vertrugen diese nicht, oder esbestand eine Kontraindikation. Die Ustekinumab randomisiert zugeordneten Patienten erhielten eine45-mg- oder 90-mg-Dosis in Woche 0 und 4, gefolgt von einer zusätzlichen Dosis nach 16 Wochen.

Patienten, die in Woche 0 und 4 randomisiert Placebo erhielten, wechselten in Woche 12 und 16 zu

Ustekinumab (entweder 45 mg oder 90 mg). Alle Patienten wurden bis zu 52 Wochen nach der ersten

Verabreichung der Studienmedikation nachbeobachtet.

In der Psoriasis-Studie 3 (ACCEPT) wurden 903 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-

Psoriasis ausgewertet, die auf andere systemische Therapien unzureichend ansprachen, diese nichtvertrugen oder eine Kontraindikation aufwiesen. Die Studie verglich die Wirksamkeit von

Ustekinumab mit Etanercept und untersuchte die Sicherheit von Ustekinumab und Etanercept.

Während des 12-wöchigen, aktiv kontrollierten Teils der Studie erhielten die Patienten randomisiertentweder zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept, 45 mg Ustekinumab in den Wochen 0 und 4 oder90 mg Ustekinumab in den Wochen 0 und 4.

In den Psoriasis-Studien 1 und 2 stimmten die Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn generell inallen Behandlungsgruppen überein, mit einem medianen PASI-Ausgangsscore von 17 bis 18, einermedianen Ausgangs-Body-Surface-Area (BSA, Körperoberfläche) ≥ 20 und einem medianen

Dermatology Life Quality Index (DLQI) zwischen 10 und 12. Annähernd ein Drittel (Psoriasis-

Studie 1) und ein Viertel (Psoriasis-Studie 2) der Studienteilnehmer hatten eine psoriatische Arthritis(PsA). Eine ähnliche Krankheitsschwere wurde auch in der Psoriasis-Studie 3 beobachtet.

Primärer Endpunkt in diesen Studien war der Anteil der Patienten, der ein PASI-75-Ansprechen von

Studienbeginn bis Woche 12 erzielte (siehe Tabellen 4 und 5).

Tabelle 4 Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Psoriasis-Studie 1 (PHOENIX 1) und

Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2)

Woche 12 Woche 282 Dosen (Woche 0 und Woche 4) 3 Dosen (Woche 0,

Woche 4 und Woche 16)

PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg

Psoriasis-Studie 1

Anzahl der randomisierten 255 255 256 250 243

Patienten

PASI-50-Ansprechen n (%) 26 (10 %) 213 (84 %)a 220 (86 %)a 228 (91 %) 234 (96 %)

PASI-75-Ansprechen n (%) 8 (3 %) 171 (67 %)a 170 (66 %)a 178 (71 %) 191 (79 %)

PASI-90-Ansprechen n (%) 5 (2 %) 106 (42 %)a 94 (37 %)a 123 (49 %) 135 (56 %)nach PGAb abgeheilt oder 10 (4 %) 151 (59 %)a 156 (61 %)a 146 (58 %) 160 (66 %)minimal n (%)

Anzahl der Patienten 166 168 164 164 153≤ 100 kg

PASI-75-Ansprechen 6 (4 %) 124 (74 %) 107 (65 %) 130 (79 %) 124 (81 %)n (%)

Anzahl der Patienten 89 87 92 86 90> 100 kg

PASI-75-Ansprechen 2 (2 %) 47 (54 %) 63 (68 %) 48 (56 %) 67 (74 %)n (%)

Woche 12 Woche 282 Dosen (Woche 0 und Woche 4) 3 Dosen (Woche 0,

Woche 4 und Woche 16)

Psoriasis-Studie 2

Anzahl der randomisierten 410 409 411 397 400

Patienten

PASI-50-Ansprechen n (%) 41 (10 %) 342 (84 %)a 367 (89 %)a 369 (93 %) 380 (95 %)

PASI-75-Ansprechen n (%) 15 (4 %) 273 (67 %)a 311 (76 %)a 276 (70 %) 314 (79 %)

PASI-90-Ansprechen n (%) 3 (1 %) 173 (42 %)a 209 (51 %)a 178 (45 %) 217 (54 %)nach PGAb abgeheilt oder 18 (4 %) 277 (68 %)a 300 (73 %)a 241 (61 %) 279 (70 %)minimal n (%)

Anzahl der Patienten 290 297 289 287 280≤ 100 kg

PASI-75-Ansprechen 12 (4 %) 218 (73 %) 225 (78 %) 217 (76 %) 226 (81 %)n (%)

Anzahl der Patienten 120 112 121 110 119> 100 kg

PASI-75-Ansprechen 3 (3 %) 55 (49 %) 86 (71 %) 59 (54 %) 88 (74 %)n (%)a p < 0,001 für 45 mg oder 90 mg Ustekinumab im Vergleich zu Placebo (PBO).b PGA = Globale Beurteilung durch den Arzt (Physician Global Assessment)

Tabelle 5 Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Woche 12 in Psoriasis-Studie 3(ACCEPT)

Psoriasis-Studie 3

Etanercept Ustekinumab24 Dosen 2 Dosen (Woche 0 und Woche 4)(50 mg zweimal in 45 mg 90 mgder Woche)

Anzahl der randomisierten 347 209 347

Patienten

PASI-50-Ansprechen n (%) 286 (82 %) 181 (87 %) 320 (92 %)a

PASI-75-Ansprechen n (%) 197 (57 %) 141 (67 %)b 256 (74 %)a

PASI-90-Ansprechen n (%) 80 (23 %) 76 (36 %)a 155 (45 %)anach PGA abgeheilt oder 170 (49 %) 136 (65 %)a 245 (71 %)aminimal n (%)

Anzahl der Patienten ≤ 100 kg 251 151 244

PASI-75-Ansprechen n (%) 154 (61 %) 109 (72 %) 189 (77 %)

Anzahl der Patienten > 100 kg 96 58 103

PASI-75-Ansprechen n (%) 43 (45 %) 32 (55 %) 67 (65 %)a p < 0,001 für 45 mg oder 90 mg Ustekinumab im Vergleich zu Etanercept.b p = 0,012 für 45 mg Ustekinumab im Vergleich zu Etanercept.

In der Psoriasis-Studie 1 war die Aufrechterhaltung des PASI 75 bei kontinuierlicher Behandlung dem

Absetzen der Behandlung signifikant überlegen (p < 0,001). Bei jeder Ustekinumab-Dosis wurdenähnliche Ergebnisse gesehen. Nach 1 Jahr (Woche 52) waren 89 % der Patienten, die in die

Erhaltungstherapie re-randomisiert wurden, im Vergleich zu 63 % der Patienten, die in den Placebo-

Arm re-randomisiert wurden (Absetzen der Behandlung), PASI-75-Responder (p < 0,001). Nach18 Monaten (Woche 76) waren 84 % der Patienten, die in die Erhaltungstherapie re-randomisiertwurden, PASI-75-Responder im Vergleich zu 19 % der Patienten, die re-randomisiert Placebo erhaltenhatten (Absetzen der Behandlung). Nach 3 Jahren (Woche 148) waren 82 % der in die

Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI-75-Responder. Nach 5 Jahren (Woche 244)waren 80 % der in die Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI-75-Responder.

Von den Patienten, die re-randomisiert Placebo erhielten und die nach einem Verlust von ≥ 50 % der

PASI-Verbesserung wieder mit ihrem ursprünglichen Ustekinumab-Behandlungsregime begannen,erlangten 85 % innerhalb von 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Therapie ein PASI-75-

Ansprechen.

In der Psoriasis-Studie 1 zeigten sich im Vergleich zu Placebo in Woche 2 und Woche 12 in jeder

Ustekinumab-Behandlungsgruppe im DLQI signifikant größere Verbesserungen gegenüber dem

Ausgangswert. Die Verbesserung hielt bis Woche 28 an. In der Psoriasis-Studie 2 wurden in Woche 4und 12 ähnlich signifikante Verbesserungen beobachtet, die bis Woche 24 anhielten. In der Psoriasis-

Studie 1 waren in jeder Ustekinumab-Behandlungsgruppe Verbesserungen der Nagel-Psoriasis (Nail

Psoriasis Severity Index), der SF-36-Summenscores der körperlichen und mentalen Komponente unddem mit der visuellen Analog-Skala (VAS) gemessenen Juckreiz im Vergleich zu Placebo ebenfallssignifikant. In der Psoriasis-Studie 2 waren die Werte in der Hospital Anxiety and Depression Scale(HADS) und im Work Limitations Questionnaire (WLQ) in jeder Ustekinumab-Behandlungsgruppeim Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant besser.

Psoriatische Arthritis (PsA) (Erwachsene)

Es wurde gezeigt, dass Ustekinumab die Anzeichen und Symptome, die körperliche

Funktionsfähigkeit und die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei erwachsenen Patienten mit aktiver

PsA verbessert sowie die Progressionsrate der Schädigung der peripheren Gelenke reduziert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurden in zwei randomisierten,placebokontrollierten Doppelblind-Studien mit 927 Patienten mit aktiver PsA (≥ 5 geschwollene

Gelenke und ≥ 5 druckschmerzhafte Gelenke) trotz Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika(NSARs) oder krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) untersucht. Die PsA-Diagnosebestand bei den Patienten dieser Studien seit mindestens 6 Monaten. Es wurden Patienten mit allen

PsA-Subtypen eingeschlossen, einschließlich solche mit polyartikulärer Arthritis ohne Nachweis von

Rheumaknoten (39 %), Spondylitis mit peripherer Arthritis (28 %), asymmetrischer peripherer

Arthritis (21 %), distaler interphalangealer Beteiligung (12 %) sowie Arthritis mutilans (0,5 %). Über70 % bzw. 40 % der Patienten in beiden Studien hatten bei Studienbeginn eine Enthesitis bzw.

Dactylitis. Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Ustekinumab 45 mg, 90 mg oder

Placebo subkutan in Woche 0 und 4 zugewiesen, gefolgt von einer Dosierung alle 12 Wochen.

Annähernd 50 % der Patienten setzten die Behandlung unter stabil bleibenden MTX-Dosen(≤ 25 mg/Woche) fort.

In der PsA-Studie 1 (PSUMMIT I) und der PsA-Studie 2 (PSUMMIT II) waren 80 % bzw. 86 % der

Patienten mit DMARDs vorbehandelt. In Studie 1 war eine Vorbehandlung mit Tumornekrose-Faktor-(TNF)α-Inhibitoren nicht zulässig. In Studie 2 war die Mehrzahl der Patienten (58 %, n = 180) miteinem oder mehreren TNFα-Inhibitoren vorbehandelt, von denen über 70 % ihre Anti-

TNFα-Behandlung zu irgendeinem Zeitpunkt wegen mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeitabgebrochen hatten.

Im Vergleich zu Placebo führte die Behandlung mit Ustekinumab in Woche 24 zu signifikanten

Verbesserungen bei den Messungen der Krankheitsaktivität. Primärer Endpunkt war der Prozentsatzder Patienten, die in Woche 24 ein Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of

Rheumatology (ACR) von 20 erzielten. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 6aufgeführt.

Tabelle 6 Anzahl der Patienten, die in den Psoriasis-Arthritis-Studien 1 (PSUMMIT I) und 2(PSUMMIT II) in Woche 24 ein klinisches Ansprechen erreichten

Psoriasis-Arthritis-Studie 1 Psoriasis-Arthritis-Studie 2

PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg

Anzahl der randomisierten206 205 204 104 103 105

Patienten47 87 101 21 45 46

ACR-20-Ansprechen, n (%)(23 %) (42 %)a (50 %)a (20 %) (44 %)a (44 %)a

Psoriasis-Arthritis-Studie 1 Psoriasis-Arthritis-Studie 2

PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg18 51 57 18 24

ACR-50-Ansprechen, n (%) a a 7 (7 %)(9 %) (25 %) (28 %) (17 %)b (23 %)a25 29

ACR-70-Ansprechen, n (%) 5 (2 %) a a 3 (3 %) 7 (7 %)c 9 (9 %)c(12 %) (14 %)

Anzahl der Patienten mit ≥ 3 %d 146 145 149 80 80 81

BSA16 83 93 41 45

PASI-75-Ansprechen, n (%) a a 4 (5 %)(11 %) (57 %) (62 %) (51 %)a (56 %)a60 65 24 36

PASI-90-Ansprechen, n (%)4 (3 %) (41 %)a (44 %)a 3 (4 %) (30 %)a (44 %)a

Kombiniertes PASI-75- und 40 62 24 318 (5 %) 2 (3 %)

ACR-20-Ansprechen, n (%) (28 %)a (42 %)a (30 %)a (38 %)a

Anzahl der Patienten ≤ 100 kg 154 153 154 74 74 7339 67 78 17 32 34

ACR-20-Ansprechen, n (%)(25 %) (44 %) (51 %) (23 %) (43 %) (47 %)

Anzahl der Patienten mit ≥ 3 %d 105 105 111 54 58 57

BSA14 64 73 31 32

PASI-75-Ansprechen, n (%) 4 (7 %)(13 %) (61 %) (66 %) (53 %) (56 %)

Anzahl der Patienten > 100 kg 52 52 50 30 29 318 20 23 4 13 12

ACR-20-Ansprechen, n (%)(15 %) (38 %) (46 %) (13 %) (45 %) (39 %)

Anzahl der Patienten mit ≥ 3 %d 41 40 38 26 22 24

BSA19 20 10 13

PASI-75-Ansprechen, n (%) 2 (5 %) 0(48 %) (53 %) (45 %) (54 %)a p < 0,001b p < 0,05c p = NS (nicht signifikant)d Anzahl der Patienten mit psoriatischer Hautbeteiligung von ≥ 3 % BSA (Body Surface Area, Körperoberfläche) bei

Aufnahme

Das ACR-20-, -50- und -70-Ansprechen verbesserte sich fortlaufend und wurde bis zur Woche 52(PsA-Studien 1 und 2) bzw. Woche 100 (PsA-Studie 1) aufrechterhalten. In der PsA-Studie 1 wurde in

Woche 100 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 57 % bzw. 64 % erreicht. In der

PsA-Studie 2 wurde in Woche 52 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 47 % bzw.48 % erreicht.

Auch der Anteil der Patienten, der ein Ansprechen nach den modifizierten PsA Response Criteria(PsARC) erzielte, war in den Ustekinumab-Gruppen in Woche 24 im Vergleich zu Placebo signifikantgrößer. Das PsARC-Ansprechen wurde bis einschließlich Woche 52 bzw. 100 aufrechterhalten. Eingrößerer Anteil der mit Ustekinumab behandelten Patienten, die Spondylitis mit peripherer Arthritisals primären Befund hatten, zeigte in Woche 24 im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung des Bath

Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI-) Scores um 50 bzw. 70 %.

Das in den Ustekinumab-Behandlungsgruppen beobachtete Ansprechen war bei den Patienten mitoder ohne begleitendes MTX ähnlich und wurde bis einschließlich Woche 52 bzw. 100aufrechterhalten. In Woche 24 erzielten mit TNFα-Inhibitoren vorbehandelte Patienten, die

Ustekinumab erhielten, ein besseres Ansprechen als Patienten, die Placebo erhielten (das ACR-20-

Ansprechen in Woche 24 betrug 37 % bzw. 34 % unter 45 mg bzw. 90 mg im Vergleich zu 15 % unter

Placebo; p < 0,05). Das Ansprechen wurde bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Bei Patienten mit Enthesitis und/oder Daktylitis bei Aufnahme wurde in der PsA-Studie 1 in den

Ustekinumab-Gruppen in Woche 24 im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der

Enthesitis- und Daktylitis-Scores beobachtet. In der PsA-Studie 2 wurde in Woche 24 in der 90-mg-

Ustekinumab-Gruppe im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung des Enthesitis-Scoresund eine numerische Verbesserung des Daktylitis-Scores (statistisch nicht signifikant) beobachtet. Die

Verbesserungen des Enthesitis und Daktylitis-Scores wurden bis einschließlich Woche 52 bzw. 100aufrechterhalten.

Die strukturellen Schäden in Händen und Füßen wurden als Veränderung gegenüber dem

Ausgangsbefund des van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscores (vdH-S-Score), der für PsA durch

Hinzufügen der distalen interphalangealen Gelenke modifiziert wurde, bewertet. Es wurde einepräspezifizierte, integrierte Analyse durchgeführt, die die Daten von 927 Studienteilnehmern aus den

PsA-Studien 1 und 2 umfasste. Ustekinumab zeigte im Vergleich zu Placebo einen statistischsignifikanten Rückgang der Progressionsrate der strukturellen Schäden, gemessen als Veränderung desmodifizierten vdH-S-Gesamtscores von Studienbeginn bis Woche 24 (der mittlere Score ± SD betrug0,97 ± 3,85 in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 0,40 ± 2,11 bzw. 0,39 ± 2,40 in den Ustekinumab-45-mg- (p < 0,05) bzw. -90-mg-Gruppen (p < 0,001)). Dieser Effekt wurde durch die PsA-Studie 1beeinflusst. Die Wirkung gilt, unabhängig von einer begleitenden MTX-Anwendung, als bewiesen undwurde bis einschließlich Woche 52 (integrierte Analyse) bzw. 100 (PsA-Studie 1) aufrechterhalten.

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität

Mit Ustekinumab behandelte Patienten zeigten in Woche 24 gemäß Bewertung mit dem Disability

Index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI) eine signifikante Verbesserung derkörperlichen Funktionsfähigkeit. Der Anteil der Patienten, der eine klinisch bedeutsame Verbesserungvon ≥ 0,3 gegenüber dem Ausgangswert des HAQ-DI erzielte, war in den Ustekinumab-Gruppen im

Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant größer. Die Verbesserung der HAQ-DI-Scores gegenüberdem Ausgangsbefund wurde bis einschließlich Woche 52 bzw. 100 aufrechterhalten.

Im Vergleich zu Placebo gab es in den Ustekinumab-Gruppen in Woche 24 eine signifikante

Verbesserung der DLQI-Scores, die bis einschließlich Woche 52 bzw. 100 aufrechterhalten wurden. Inder PsA-Studie 2 gab es in den Ustekinumab-Gruppen in Woche 24 im Vergleich zu Placebo einesignifikante Verbesserung der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue(FACIT-F-) Scores. Der Anteil der Patienten, der eine klinisch signifikante Verbesserung bezüglich

Fatigue (4 Punkte im FACIT-F) erzielte, war in den Ustekinumab-Gruppen im Vergleich zu Placeboebenfalls signifikant größer. Die Verbesserungen der FACIT-Scores wurden bis einschließlich

Woche 52 aufrechterhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ustekinumab eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Altersklasse mit juvenileridiopathischer Arthritis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Es konnte gezeigt werden, dass Ustekinumab die Anzeichen und Symptome sowie diegesundheitsbezogene Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren verbessert.

Jugendliche Patienten (12-17 Jahre)

Die Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-3-Studie mit 110 pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahrenmit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht (CADMUS). Die Patienten erhieltenrandomisiert in Woche 0 und 4 und dann alle 12 Wochen entweder Placebo (n = 37), die empfohlene

Ustekinumabdosis (siehe Abschnitt 4.2; n = 36) oder die Hälfte der empfohlenen Ustekinumabdosis(n = 37) jeweils als subkutane Injektion. In Woche 12 wurden die Patienten, die Placebo erhielten, aufeine Behandlung mit Ustekinumab umgestellt.

Für die Studie waren diejenigen Patienten geeignet, die einen PASI von ≥ 12, einen PGA-Score von≥ 3 und eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area) von mindestens 10 % hatten und fürdie eine systemische Therapie oder Phototherapie indiziert war. Etwa 60 % der Patienten hatten zuvoreine konventionelle systemische Therapie oder Phototherapie erhalten. Etwa 11 % der Patienten hattenzuvor Biologika erhalten.

Primärer Endpunkt war derjenige Anteil der Patienten, der in Woche 12 einen PGA-Scoreerscheinungsfrei (0) oder fast erscheinungsfrei (1) erreichte. Zu den sekundären Endpunkten gehörteneine PASI-Verbesserung um 75 % (PASI 75) und 90 % (PASI 90), eine Änderung des Children’s

Dermatology Life Quality Index (CDLQI) und eine Änderung des Pediatric-Quality-of-Life-Inventory(PedsQL-) Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert jeweils in Woche 12. In Woche 12 zeigten diemit Ustekinumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der

Psoriasis und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Tabelle 7).

Alle Patienten wurden über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen nach Erstanwendung der

Studienmedikation bezüglich der Wirksamkeit nachbeobachtet. Der Anteil der Patienten mit einem

PGA-Score erscheinungsfrei (0) oder fast erscheinungsfrei (1) und PASI 75 zeigte Unterschiedezwischen der mit Ustekinumab und der mit Placebo behandelten Gruppe zum Zeitpunkt der ersten

Visite nach Studienbeginn in Woche 4; ein Maximum wurde in Woche 12 erreicht. Verbesserungenbezüglich PGA, PASI, CDLQI und PedsQL wurden über den Beobachtungszeitraum bis einschließlich

Woche 52 aufrechterhalten (Tabelle 7).

Tabelle 7 Zusammenfassung der primären und sekundären Endpunkte in Woche 12 und Woche 52

Pädiatrische Psoriasis-Studie(CADMUS) (Alter 12-17 Jahre)

Woche 12 Woche 52

Empfohlene Empfohlene

Placebo

Ustekinumabdosis Ustekinumabdosisn (%) n (%) n (%)

Anzahl der randomisierten37 36 35

Patienten

PGA

PGA-Score erscheinungsfrei(0) oder fast 2 (5,4 %) 25 (69,4 %)a 20 (57,1 %)erscheinungsfrei (1)

PGA-Score erscheinungsfrei1 (2,7 %) 17 (47,2 %)a 13 (37,1 %)(0)

PASI

PASI-75-Ansprechen 4 (10,8 %) 29 (80,6 %)a 28 (80,0 %)

PASI-90-Ansprechen 2 (5,4 %) 22 (61,1 %)a 23 (65,7 %)

PASI-100-Ansprechen 1 (2,7 %) 14 (38,9 %)a 13 (37,1 %)

CDLQI

CDLQI von 0 oder 1b 6 (16,2 %) 18 (50,0 %)c 20 (57,1 %)

PedsQL

Änderung gegenüber dem3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92)

Ausgangswert, mittel (SD)da p < 0,001b CDLQI: Der CDLQI ist ein dermatologischer Fragebogen zur Beurteilung der Auswirkung eines Hautproblems aufdie gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen. Ein CDLQI von 0 oder 1 deutet auf eine nichtbeeinträchtigte Lebensqualität des Kindes hin.

c p = 0,002d PedsQL: Der PedsQL Gesamtscore stellt ein allgemeines Messinstrument zur Erfassung der gesundheitsbezogenen

Lebensqualität dar, das zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen entwickelt wurde. Für die Placebo-Gruppe in

Woche 12, n = 36e p = 0,028

Während der placebokontrollierten Studienphase bis einschließlich Woche 12 war die Wirksamkeitbeider Dosisgruppen - empfohlene und halbe empfohlene Dosis - hinsichtlich des primären

Endpunkts im Allgemeinen vergleichbar (69,4 % bzw. 67,6 %), obwohl es Anzeichen für eine Dosis-

Wirkung-Beziehung bei strengeren Effizienzkriterien gab (z. B. PGA erscheinungsfrei (0), PASI 90).

Über Woche 12 hinaus war die Wirksamkeit in der Gruppe, die die empfohlene Dosis erhielt, im

Allgemeinen höher und anhaltender als in der Gruppe, die die Hälfte der empfohlenen Dosis erhieltund in der häufiger ein moderater Wirksamkeitsverlust gegen Ende jedes 12-wöchigen

Dosierungsintervalls beobachtet wurde. Die Sicherheitsprofile waren bei der empfohlenen und derhalben empfohlenen Dosis vergleichbar.

Kinder (6-11 Jahre)

Die Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in einer offenen, einarmigen, multizentrischen

Phase-3-Studie mit 44 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mittelschwerer bisschwerer Plaque-Psoriasis untersucht (CADMUS Jr.). Die Patienten erhielten in den Wochen 0 und 4und dann alle 12 Wochen die empfohlene Ustekinumabdosis (siehe Abschnitt 4.2; n = 44) alssubkutane Injektion.

Für die Studie waren Patienten geeignet, die einen PASI von ≥ 12, einen PGA-Score von ≥ 3 und einebetroffene BSA von mindestens 10 % hatten und für eine systemische Therapie oder Phototherapieindiziert waren. Etwa 43 % der Patienten hatten zuvor eine konventionelle systemische Therapie oder

Phototherapie erhalten. Etwa 5 % der Patienten hatten zuvor Biologika erhalten.

Der primäre Endpunkt war derjenige Anteil der Patienten, der in Woche 12 einen PGA-Score vonerscheinungsfrei (0) oder fast erscheinungsfrei (1) erreichte. Zu den sekundären Endpunkten gehörteneine PASI-Verbesserung um 75 % (PASI 75) und 90 % (PASI 90) und eine Änderung des Children's

Dermatology Life Quality Index (CDLQI) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12. In Woche 12zeigten die mit Ustekinumab behandelten Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung ihrer

Psoriasis und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Tabelle 8).

Alle Patienten wurden über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen nach Erstanwendung der

Studienmedikation bezüglich der Wirksamkeit beobachtet. Der Anteil der Patienten mit einem

PGA-Score von erscheinungsfrei (0) oder fast erscheinungsfrei (1) in Woche 12 betrug 77,3 %. Die

Wirksamkeit (definiert als PGA 0 oder 1) wurde bereits bei der ersten Post-Baseline Visite in Woche 4beobachtet und der Anteil der Studienteilnehmer, die einen PGA-Score von 0 oder 1 erreichten, stiegbis Woche 16 an und blieb dann bis Woche 52 relativ stabil. Die Verbesserungen bezüglich PGA,

PASI und CDLQI wurden bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten (Tabelle 8).

Tabelle 8 Zusammenfassung der primären und sekundären Endpunkte in Woche 12 und Woche 52

Pädiatrische Psoriasisstudie (CADMUS Jr.) (Alter 6-11 Jahre)

Woche 12 Woche 52

Empfohlene Empfohlene Ustekinumabdosis

Ustekinumabdosisn (%) n (%)

Anzahl der eingeschlossenen44 41

Patienten

PGA

PGA-Score erscheinungsfrei (0)34 (77,3 %) 31 (75,6 %)oder fast erscheinungsfrei (1)

PGA-Score erscheinungsfrei (0) 17 (38,6 %) 23 (56,1 %)

PASI

PASI-75-Ansprechen 37 (84,1 %) 36 (87,8 %)

PASI-90-Ansprechen 28 (63,6 %) 29 (70,7 %)

PASI-100-Ansprechen 15 (34,1 %) 22 (53,7 %)

Pädiatrische Psoriasisstudie (CADMUS Jr.) (Alter 6-11 Jahre)

Woche 12 Woche 52

Empfohlene Empfohlene Ustekinumabdosis

Ustekinumabdosisn (%) n (%)

CDLQIa

Patienten mit einem(n = 39) (n = 36)

Ausgangswert von CDLQI > 1

CDLQI von 0 oder 1 24 (61,5 %) 21 (58,3 %)a CDLQI: Der CDLQI ist ein dermatologischer Fragebogen zur Beurteilung der Auswirkung eines Hautproblems aufdie gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen. Ein CDLQI von 0 oder 1 deutet auf eine nichtbeeinträchtigte Lebensqualität des Kindes hin.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in drei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten multizentrischen Studien mit erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bisschwerem aktiven Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index [CDAI]-Score von ≥ 220 und≤ 450) untersucht. Das klinische Entwicklungsprogramm bestand aus zwei 8-wöchigen Studien zurintravenösen Induktion (UNITI-1 und UNITI-2), gefolgt von einer 44-wöchigen randomisierten Studiezur subkutanen Erhaltungstherapie (IM-UNITI; randomized withdrawal maintenance study), wasinsgesamt einer Therapiedauer von 52 Wochen entspricht.

In die Induktionsstudien waren 1 409 Patienten eingeschlossen (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640).

Der primäre Endpunkt in beiden Induktionsstudien war der Anteil der Patienten mit klinischem

Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI-Scores um ≥ 100 Punkte) in Woche 6. Daten zur

Wirksamkeit wurden von beiden Studien bis einschließlich Woche 8 erfasst und ausgewertet.

Gleichzeitige Gaben von oralen Corticosteroiden, Immunmodulatoren, Aminosalicylaten und

Antibiotika waren erlaubt und 75 % der Patienten erhielten weiterhin mindestens eine dieser

Medikationen. In beiden Studien erhielten die Patienten in Woche 0 randomisiert eine einmaligeintravenöse Gabe entweder entsprechend der empfohlenen auf dem Körpergewicht basierenden Dosisvon etwa 6 mg/kg (siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von STELARA 130 mg Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung), eine Fixdosis von 130 mg Ustekinumab oder Placebo.

Die Patienten in UNITI-1 hatten auf eine oder mehrere vorherige Anti-TNFα-Therapien nichtangesprochen oder diese nicht vertragen. Etwa 48 % der Patienten hatten auf 1 vorherige Anti-

TNFα-Therapie und 52 % auf 2 oder 3 vorherige Anti-TNFα-Therapien nicht angesprochen. 29,1 %der Patienten dieser Studie hatten dabei initial unzureichend angesprochen (primäre Non-Responder);69,4 % hatten ein Ansprechen, das jedoch verloren ging (sekundäre Non-Responder) und 36,4 %hatten die Anti-TNFα-Therapien nicht vertragen.

Die Patienten in UNITI-2 hatten auf mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich

Corticosteroiden und Immunmodulatoren, nicht angesprochen und waren entweder Anti-TNFα-naiv(68,6 %) oder hatten vorher eine Anti-TNFα-Therapie erhalten und auf diese auch angesprochen(31,4 %).

Sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 war der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen und

Remission in der mit Ustekinumab behandelten Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant größer(Tabelle 9). Klinisches Ansprechen und Remission waren in den mit Ustekinumab behandelten

Patienten bereits in Woche 3 signifikant und nahmen bis einschließlich Woche 8 weiter zu. In diesen

Induktionsstudien war die Wirksamkeit in der Gruppe mit der auf dem Körpergewicht basierenden

Dosis größer und länger anhaltend als in der Gruppe mit der 130-mg-Dosis. Deshalb ist die auf dem

Körpergewicht basierende Dosis die empfohlene Dosis für die intravenöse Induktion.

Tabelle 9 Induktion von klinischem Ansprechen und Remission in UNITI-1 und UNITI-2

UNITI-1* UNITI-2**

Placebo Empfohlene Placebo Empfohlene

Ustekinumab Ustekinumab-

- dosis dosisn = 247 n = 249 n = 209 n = 209

Klinische Remission, Woche 8 18 (7,3 %) 52 (20,9 %)a 41 (19,6 %) 84 (40,2 %)a

Klinisches Ansprechen 53 (21,5 %) 84 (33,7 %)b 60 (28,7 %) 116 (55,5 %)a(100 Punkte), Woche 6

Klinisches Ansprechen 50 (20,2 %) 94 (37,8 %)a 67 (32,1 %) 121 (57,9 %)a(100 Punkte), Woche 870-Punkte-Ansprechen, Woche 3 67 (27,1 %) 101 (40,6 %)b 66 (31,6 %) 106 (50,7 %)a70-Punkte-Ansprechen, Woche 6 75 (30,4 %) 109 (43,8 %)b 81 (38,8 %) 135 (64,6 %)a

Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150; Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des

CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich70-Punkte-Ansprechen ist definiert als Abnahme des CDAI-Scores um mindestens 70 Punkte

* Anti-TNFα-Therapieversagen

** Versagen der konventionellen Therapiena p < 0,001b p < 0,01

In der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) wurden 388 Patienten untersucht, die in den Studien UNITI-1 und

UNITI-2 in Woche 8 der Induktion mit Ustekinumab ein klinisches Ansprechen (Abnahme des

CDAI-Score um mindestens 100 Punkte) erreicht hatten. Die Patienten erhielten 44 Wochen langrandomisiert ein subkutanes Erhaltungsregime von entweder 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen,90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo (zur empfohlenen Erhaltungsdosierung siehe

Abschnitt 4.2).

In Woche 44 war der Anteil der Patienten mit anhaltendem klinischem Ansprechen und Remission inder mit Ustekinumab behandelten Gruppe signifikant größer als in der Placebo-Gruppe (siehe

Tabelle 10).

Tabelle 10 Aufrechterhaltung von klinischem Ansprechen und Remission in IM-UNITI (Woche 44;52 Wochen nach Einleitung der Induktionsdosis)

Placebo* 90 mg 90 mg

Ustekinumab Ustekinumaballe 8 Wochen alle 12 Wochenn = 131† n = 128† n = 129†

Klinische Remission 36 % 53 %a 49 %b

Klinisches Ansprechen 44 % 59 %b 58 %b

Corticosteroidfreie klinische Remission 30 % 47 %a 43 %c

Klinische Remission bei Patienten,die zu Beginn der Erhaltungstherapie 46 % (36/79) 67 % (52/78)a 56 % (44/78)in Remission warenaus Studie CRD3002 (UNITI-2)§ 44 % (31/70) 63 % (45/72)c 57 % (41/72)die Anti-TNFα-naiv sind 49 % (25/51) 65 % (34/52)c 57 % (30/53)aus Studie CRD3001 (UNITI-1)¶ 26 % (16/61) 41 % (23/56) 39 % (22/57)

Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150; Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des

CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich

* Die Placebo-Gruppe bestand aus Patienten, die auf Ustekinumab angesprochen und zu Beginn der Erhaltungstherapierandomisiert Placebo erhalten hatten.† Patienten mit klinischem 100-Punkte-Ansprechen auf Ustekinumab zu Beginn der Erhaltungstherapie§ Patienten, die nicht auf die konventionelle Therapie, aber auf die Anti-TNFα-Therapie ansprachen¶ Patienten, die Anti-TNFα-refraktär waren/es nicht vertrugena p < 0,01b p < 0,05c nominell signifikant (p < 0,05)

In IM-UNITI konnte bei 29 von 129 Patienten das Ansprechen auf Ustekinumab bei einer Behandlungalle 12 Wochen nicht aufrechterhalten werden, sodass erlaubt wurde, die Dosis so anzupassen, dass sie

Ustekinumab alle 8 Wochen erhielten. Ein Verlust des Ansprechens war als ein CDAI-Score≥ 220 Punkte und ein Anstieg des CDAI-Score um ≥ 100 Punkte gegenüber Studienbeginn definiert.41,4 % dieser Patienten erreichten 16 Wochen nach der Dosisanpassung eine klinische Remission.

Patienten, die in den UNITI-1- und UNITI-2-Induktionsstudien in Woche 8 auf die Ustekinumab-

Induktion klinisch nicht ansprachen (476 Patienten), wurden in den nicht randomisierten Teil der

Erhaltungsstudie (IM-UNITI) aufgenommen und erhielten zu diesem Zeitpunkt eine subkutane

Injektion mit 90 mg Ustekinumab. Acht Wochen später sprachen 50,5 % dieser Patienten klinisch anund erhielten die Erhaltungsdosen alle 8 Wochen weiter. Von den Patienten mit fortgeführter

Erhaltungsdosierung sprach die Mehrzahl in Woche 44 weiterhin an (68,1 %) bzw. erreichte eine

Remission (50,2 %). Dies ist vergleichbar mit derjenigen Patientenanzahl, die initial auf die

Ustekinumab-Induktion angesprochen hatte.

Von den 131 Patienten, die auf die Ustekinumab-Induktion ansprachen und zu Beginn der

Erhaltungsstudie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, ging bei51 in der Folge das Ansprechenverloren und sie erhielten alle 8 Wochen 90 mg Ustekinumab subkutan. Die Mehrzahl der Patienten,bei denen das Ansprechen verloren ging, nahm die Behandlung mit Ustekinumab innerhalb von24 Wochen nach der Induktionsinfusion wieder auf. Von diesen 51 Patienten erreichten 70,6 %16 Wochen nach Erhalt der ersten subkutanen Ustekinumabdosis ein klinisches Ansprechen und39,2 % eine klinische Remission.

In der IM-UNITI-Studie durften Patienten, die bis Woche 44 an der Studie teilgenommen hatten, die

Behandlung in einer Verlängerung der Studie fortsetzen. Bei den 567 Patienten, die an der

Studienverlängerung teilnahmen und mit Ustekinumab behandelt wurden, wurden klinische Remissionund Ansprechen bis einschließlich Woche 252 sowohl bei einem TNF-Therapieversagen als auch beieinem Versagen der konventionellen Systemtherapien im Allgemeinen aufrechterhalten.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei der Fortführung dieser Studie mit bis zu 5 Jahren

Behandlung bei Patienten mit Morbus Crohn festgestellt.

Endoskopie

In einer Substudie wurde das endoskopische Erscheinungsbild der Mukosa in 252 Patienten mit einerzu Studienbeginn vorliegenden endoskopischen Bestimmung der Krankheitsaktivität untersucht. Derprimäre Endpunkt war die Änderung des Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s

Disease (SES-CD) von Studienbeginn an - einem zusammengesetzten Score aus dem Vorliegen/der

Größe der Ulzerationen, dem Anteil der Mukosaoberfläche, der mit Ulzerationen bedeckt ist, dem

Anteil der Mukosaoberfläche, der durch andere Läsionen betroffen ist und dem Vorliegen/der Art von

Verengungen/Strikturen über 5 Ileo-Kolonsegmente hinweg. In Woche 8 war die Änderung des

SES-CD-Scores nach einer einzigen intravenösen Induktionsdosis in der Ustekinumabgruppe größer(n = 155, mittlere Änderung = -2,8) als in der Placebo-Gruppe (n = 97, mittlere Änderung = -0,7;p = 0,012).

Fistel-Ansprechen

In einer Patientensubgruppe mit sezernierenden Fisteln bei Studienbeginn (8,8 %; n = 26) erreichten12/15 (80 %) der mit Ustekinumab behandelten Patienten im Verlauf von 44 Wochen ein Fistel-

Ansprechen (definiert als ≥ 50 %ige Abnahme der Anzahl der sezernierenden Fisteln gegenüber

Studienbeginn in der Induktionsstudie im Vergleich zu 5/11 (45,5 %) bei den Placebo-exponierten

Patienten.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire(IBDQ) und dem SF-36-Fragebogen bewertet. In Woche 8 zeigten Patienten, die Ustekinumaberhielten, sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant größereund klinisch bedeutende Verbesserungen im IBDQ-Gesamtscore und im Gesamtscore der mentalen

Komponente des SF-36 sowie im Gesamtscore der körperlichen Komponente des SF-36 in UNITI-2.

Diese Verbesserungen wurden im Allgemeinen im Vergleich zu Placebo in der IM-UNITI-Studie beiden mit Ustekinumab behandelten Patienten bis einschließlich Woche 44 besser aufrechterhalten. Die

Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde während der Verlängerung der Studiebis einschließlich Woche 252 generell aufrechterhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in zwei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bisschwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht (Mayo-Score 6 bis 12; Endoskopie Subscore ≥ 2). Dasklinische Entwicklungsprogramm bestand aus einer intravenösen Induktionsstudie (UNIFI-I) mit einer

Behandlungsdauer von bis zu 16 Wochen, gefolgt von einer 44-wöchigen subkutanen randomisierten

Studie zu Erhaltungstherapie (UNIFI-M, randomized withdrawal maintenance study) mit einer

Behandlungsdauer von mindestens 52 Wochen.

Die für die Studien UNIFI-I und UNIFI-M vorgestellten Wirksamkeitsergebnisse basierten auf derzentralen Überprüfung von Endoskopien.

In die Induktionsstudie (UNIFI-I) wurden 961 Patienten eingeschlossen. Der primäre Endpunkt der

Induktionsstudie war der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 8. Die Patientenerhielten in Woche 0 randomisiert eine einmalige intravenöse Gabe entweder entsprechend derempfohlenen auf dem Körpergewicht basierenden Dosis von etwa 6 mg/kg (siehe Tabelle 1,

Abschnitt 4.2), einer Fixdosis von 130 mg Ustekinumab oder Placebo.

Begleittherapien mit oralen Corticosteroiden, Immunmodulatoren und Aminosalicylaten warenerlaubt, und 90 % der Patienten erhielten weiterhin mindestens eines dieser Arzneimittel. Bei deneingeschlossenen Patienten musste eine konventionelle Therapie (Corticosteroide oder

Immunmodulatoren) oder mindestens ein Biologikum (TNFα-Antagonist und/oder Vedolizumab)versagt haben. Bei 49 % der Patienten hat eine konventionelle Therapie versagt (von denen 94 %

Biologika-naiv waren), nicht hingegen ein Biologikum. Bei 51 % der Patienten hat eine Therapie miteinem Biologikum versagt oder diese wurde nicht vertragen. Bei etwa 50 % der Patienten hatmindestens eine vorherige Therapie mit einem TNFα-Antagonisten (davon 48 % primäre Non-

Responder) und bei 17 % mindestens eine vorherige Therapie mit einem TNFα-Antagonisten und

Vedolizumab versagt.

In der UNIFI-I-Studie war ein signifikant größerer Anteil der Patienten in der mit Ustekinumabbehandelten Gruppe in klinischer Remission im Vergleich zu Placebo in Woche 8 (Tabelle 11).

Bereits in Woche 2, dem frühesten geplanten Studienbesuch, und bei jedem weiteren Besuch hatte eingrößerer Anteil der mit Ustekinumab behandelten Patienten keine rektale Blutung oder erreichte einenormale Stuhlfrequenz im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Signifikante

Unterschiede im partiellen Mayo-Score und in der symptomatischen Remission wurden bereits in

Woche 2 zwischen Ustekinumab und Placebo beobachtet.

Die Wirksamkeit war in der auf dem Körpergewicht basierenden Dosisgruppe (6 mg/kg) höher als inder 130 mg Fixdosisgruppe in ausgewählten Endpunkten. Daher ist die auf dem Körpergewichtbasierende Dosierung die empfohlene intravenöse Induktionsdosis.

Tabelle 11: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte in der UNIFI-I-Studie(Woche 8)

Placebo Empfohlenen = 319 Ustekinumabdosis£n = 322

Klinische Remission* bei Patienten, 5 % 16 %abei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, 9 % (15/158) 19 % (29/156)cnicht hingegen ein Biologikumbei denen eine Therapie mit einem Biologikum 1 % (2/161) 13 % (21/166)bversagt hat¥bei denen eine Therapie mit TNFα-Antagonist und 0 % (0/47) 10 % (6/58)c

Vedolizumab versagt hat

Klinisches Ansprechen§ bei Patienten, 31 % 62 %abei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, 35 % (56/158) 67 % (104/156)bnicht hingegen ein Biologikumbei denen eine Therapie mit einem Biologikum 27 % (44/161) 57 % (95/166)bversagt hat¥bei denen eine Therapie mit TNFα-Antagonist und 28 % (13/47) 52 % (30/58)c

Vedolizumab versagt hat

Mukosaheilung† bei Patienten, 14 % 27 %abei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, 21 % (33/158) 33 % (52/156)cnicht hingegen ein Biologikumbei denen eine Therapie mit einem Biologikum 7 % (11/161) 21 % (35/166)bversagt hat

Symptomatische Remission‡ 23 % 45 %b

Kombinierte symptomatische Remission und 8 % 21 %b

Mukosaheilung⸸£ Infusionsdosis von Ustekinumab unter Verwendung des in Tabelle 1 angegebenen gewichtsbasierten

Dosierungsschemas.

* Klinische Remission ist definiert als Mayo-Score ≤ 2 Punkte, ohne individuellen Subscore > 1.§ Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert im Mayo-Score um ≥ 30 % und≥ 3 Punkte, entweder mit einer Abnahme gegenüber dem Ausgangswert im rektalen Blutungs-Subscore ≥ 1 odereinem rektalen Blutungs-Subscore von 0 oder 1.

¥ Ein TNFα-Antagonist und/oder Vedolizumab.† Mukosaheilung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0 oder 1.‡ Symptomatische Remission ist definiert als ein Mayo-Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1 und ein rektaler

Blutungs-Subscore von 0.⸸ Kombinierte symptomatische Remission und Mukosaheilung ist definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, einrektaler Blutungs-Subscore von 0 und ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1.a p < 0,001b Nominell signifikant (p < 0,001)c Nominell signifikant (p < 0,05)

In der UNIFI-M-Studie wurden 523 Patienten evaluiert, die klinisches Ansprechen mit einereinmaligen intravenösen Gabe von Ustekinumab in der UNIFI-I-Studie erreichten. Die Patientenwurden randomisiert, um eine subkutane Erhaltungstherapie von entweder 90 mg Ustekinumab alle8 Wochen, 90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo für 44 Wochen zu erhalten (für dieempfohlene Erhaltungsdosierung, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation der STELARA

Injektionslösung (Durchstechflasche) und Injektionslösung in einer Fertigspritze oder der

Fachinformation der Injektionslösung in einem Fertigpen).

Signifikant größere Anteile der Patienten waren in klinischer Remission in beiden mit Ustekinumabbehandelten Gruppen im Vergleich zur Placebo-Gruppe in Woche 44 (siehe Tabelle 12).

Tabelle 12: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte in der UNIFI-M-Studie(Woche 44; 52 Wochen ab Beginn der Induktionstherapie)

Placebo* 90 mg 90 mgn = 175 Ustekinumab Ustekinumaballe 8 Wochen allen = 176 12 Wochenn = 172

Klinische Remission** bei Patienten, 24 % 44 % a 38 % bbei denen eine konventionelle Therapie 31 % (27/87) 48 % (41/85)d 49 % (50/102)dversagt hat, nicht hingegen ein

Biologikumbei denen eine Therapie mit einem 17 % (15/88) 40 % (36/91)c 23 % (16/70)d

Biologikum versagt hat¥bei denen eine Therapie mit 15 % (4/27) 33 % (7/21)e 23 % (5/22)e

TNFα-Antagonist und Vedolizumabversagt hat

Erhaltung des klinischen Ansprechens bis 45 % 71 %a 68 %a

Woche 44§ in Patienten,bei denen eine konventionelle Therapie 51 % (44/87) 78 % (66/85)c 77 % (78/102)cversagt hat, nicht hingegen ein

Biologikumbei denen eine Therapie mit einem 39 % (34/88) 65 % (59/91)c 56 % (39/70)b

Biologikum versagt hat¥bei denen eine Therapie mit 41 % (11/27) 67 % (14/21)e 50 % (11/22)e

TNFα-Antagonist und Vedolizumabversagt hat

Mukosaheilung† 29 % 51 %a 44 %b

Erhaltung der klinischen Remission bis 38 % (17/45) 58 % (22/38) 65 % (26/40) c

Woche 44£

Corticosteroidfreie klinische Remission€ 23 % 42 %a 38 %b

Dauerhafte Remissionǁ 35 % 57 %c 48 %d

Symptomatische Remission‡ 45 % 68 %c 62 %d

Kombinierte symptomatische Remission 28 % 48 %c 41 %dund Mukosaheilung⸸

* Nach Ansprechen auf Ustekinumab (intravenöse Gabe).

** Klinische Remission ist definiert als Mayo-Score ≤ 2 Punkte, ohne individuellen Subscore > 1.§ Klinisches Ansprechen ist definiert als ein Rückgang gegenüber dem Ausgangswert im Mayo-Score um ≥ 30 % und≥ 3 Punkte, entweder mit einer Abnahme gegenüber dem Ausgangwert im rektalen Blutungs-Subscore ≥ 1 oder einemrektalen Blutungs-Subscore von 0 oder 1.

¥ Ein TNFα-Antagonist und/oder Vedolizumab.† Mukosaheilung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0 oder 1.£ Erhaltung der klinischen Remission bis Woche 44 ist definiert als klinische Remission bis Woche 44 bei Patienten, diebereits zu Beginn der Erhaltungstherapie in klinischer Remission waren.€ Die corticosteroidfreie klinische Remission ist definiert als Patienten in klinischer Remission, die nicht mit

Corticosteroiden in Woche 44 behandelt wurden.ǁ Dauerhafte Remission ist definiert als partielle Mayo-Remission bei ≥ 80 % aller Besuche vor Woche 44 und inpartieller Mayo-Remission beim letzten Besuch (Woche 44).‡ Symptomatische Remission ist definiert als ein Mayo-Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1 und ein rektaler

Blutungs-Subscore von 0.⸸ Kombinierte symptomatische Remission und Mukosaheilung ist definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, einrektaler Blutungs-Subscore von 0 und ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1.a p < 0,001b p < 0,05c Nominell signifikant (p < 0,001)d Nominell signifikant (p < 0,05)e Nicht statistisch signifikant

Der positive Effekt von Ustekinumab auf das klinische Ansprechen, die Mukosaheilung und dieklinische Remission wurde in der Induktions- und in der Erhaltungsphase sowohl bei Patientenbeobachtet, bei denen eine konventionelle Therapie, nicht hingegen ein Biologikum, versagt hat, alsauch bei Patienten, bei denen mindestens eine frühere Therapie mit TNFα-Antagonisten und/oder

Vedolizumab versagt hat, einschließlich primärer Non-Responder auf eine Therapie mit

TNFα-Antagonisten. Ein positiver Effekt wurde auch in der Induktionstherapie bei Patientenbeobachtet, bei denen mindestens eine vorherige Therapie mit TNFα-Antagonisten und Vedolizumabversagt hat, jedoch war die Anzahl der Patienten in dieser Untergruppe zu gering, um endgültige

Rückschlüsse auf die positive Wirkung in dieser Gruppe während der Erhaltungstherapie zu ziehen.

Woche 16 Responder auf Ustekinumab-Induktionsdosis

Die mit Ustekinumab behandelten Patienten, die in Woche 8 der UNIFI-I-Studie kein Ansprechengezeigt haben, erhielten in Woche 8 eine Gabe von Ustekinumab 90 mg subkutan (36 % der

Patienten). Von diesen erreichten 9 % der Patienten, die initial auf die empfohlene Induktionsdosisrandomisiert wurden, eine klinische Remission und 58 % ein klinisches Ansprechen in Woche 16.

Die Patienten, die zwar in Woche 8 der UNIFI-I-Studie auf die Ustekinumab-Induktionsdosis nichtklinisch angesprochen haben, aber in Woche 16 (157 Patienten) ein klinisches Ansprechen zeigten,wurden in den nicht-randomisierten Teil der UNIFI-M-Studie aufgenommen und erhielten weiterhinalle 8 Wochen eine Erhaltungsdosis; unter diesen Patienten konnte eine Mehrheit (62 %) das

Ansprechen aufrecht erhalten und 30 % erreichten eine Remission in Woche 44.

Studienverlängerung

In der UNIFI-Studie konnten Patienten, die bis Woche 44 an der Studie teilgenommen hatten, die

Behandlung in einer Verlängerung der Studie fortsetzen. Bei den 400 Patienten, die an der

Studienverlängerung teilnahmen und mit Ustekinumab alle 12 oder 8 Wochen behandelt wurden,wurde die symptomatische Remission im Allgemeinen bis Woche 200 aufrechterhalten, und zwarsowohl bei Patienten, bei denen eine konventionelle Therapie (nicht hingegen ein Biologikum) versagthatte, als auch bei Patienten, bei denen eine Therapie mit einem Biologikum versagt hatte,einschließlich der Patienten, bei denen sowohl die Therapie mit Anti-TNF als auch mit Vedolizumabversagt hatte. Bei den Patienten, die vier Jahre mit Ustekinumab behandelt und anhand desvollständigen Mayo-Scores in der 200. Erhaltungswoche bewertet wurden, hielten 74,2 % (69/93) die

Mukosaheilung und 68,3 % (41/60) die klinische Remission aufrecht.

Die Sicherheitsanalyse umfasste 457 Patienten (1 289,9 Patientenbeobachtungsjahre), die bis zu220 Wochen nachbeobachtet wurden, und zeigte ein Sicherheitsprofil zwischen Woche 44 und 220,das mit dem bis zu Woche 44 beobachteten vergleichbar war.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei der Fortführung dieser Studie mit bis zu 4 Jahren

Behandlung bei Patienten mit Colitis ulcerosa festgestellt.

Endoskopische Normalisierung

Die endoskopische Normalisierung wurde als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0 definiert undwurde bereits in Woche 8 der UNIFI-I-Studie beobachtet. In Woche 44 der UNIFI-M-Studie wurde siebei 24 % und 29 % der mit Ustekinumab alle 12 bzw. 8 Wochen behandelten Patienten erreicht,verglichen mit 18 % der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Histologische & Histo-Endoskopische Mukosaheilung

Die histologische Heilung (definiert als neutrophile Infiltration in < 5 % der Krypten, keine

Kryptenzerstörung und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsinfiltrate) wurde in Woche 8der UNIFI-I-Studie und Woche 44 der UNIFI-M-Studie bewertet. In Woche 8, nach einer einmaligenintravenösen Induktionsdosis, erreichten signifikant größere Anteile der Patienten in der empfohlenen

Dosisgruppe eine histologische Heilung (36 %) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe(22 %). In Woche 44 wurde die Erhaltung dieses Effekts bei signifikant mehr Patienten in derhistologischen Heilung in den Ustekinumab-Gruppen alle 12 Wochen (54 %) und alle 8 Wochen(59 %) im Vergleich zu Placebo (33 %) beobachtet.

Ein kombinierter Endpunkt der histo-endoskopischen Mukosaheilung, definiert als Patienten mit

Mukosaheilung und histologischer Heilung, wurde in Woche 8 der UNIFI-I-Studie und Woche 44 der

UNIFI-M-Studie bewertet. Patienten, die mit Ustekinumab in der empfohlenen Dosis behandeltwurden, zeigten signifikante Verbesserungen hinsichtlich des Endpunktes der histo-endoskopischen

Mukosaheilung in Woche 8 in der Ustekinumab-Gruppe (18 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe(9 %). In Woche 44 wurde die Erhaltung dieses Effekts bei signifikant mehr Patienten mit histo-endoskopischer Mukosaheilung in den Ustekinumab-Gruppen alle 12 Wochen (39 %) und alle8 Wochen (46 %) im Vergleich zu Placebo (24 %) beobachtet.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire(IBDQ) und den Fragebögen SF-36 und EuroQoL-5D (EQ-5D) beurteilt.

In Woche 8 der UNIFI-I-Studie zeigten Patienten, die mit Ustekinumab behandelt wurden, signifikantgrößere und klinisch bedeutsamere Verbesserungen in dem IBDQ-Gesamtergebnis, EQ-5D und

EQ-5D VAS sowie dem SF-36 Mental Component Summary Score und dem SF-36 Physical

Component Summary Score im Vergleich zu Placebo. Diese Verbesserungen wurden bei den mit

Ustekinumab behandelten Patienten in der UNIFI-M-Studie bis Woche 44 erhalten. Die Verbesserungder gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen mit dem IBDQ und dem SF-36, blieb im

Allgemeinen während der Verlängerung bis Woche 200 erhalten.

Die Patienten, die Ustekinumab erhielten, verglichen mit Placebo, erfuhren signifikant mehr

Verbesserungen in der Arbeitsproduktivität beurteilt durch eine stärkere Verringerung der allgemeinen

Arbeitsbeeinträchtigung und der Aktivitätsbeeinträchtigung, bewertet anhand des WPAI-GH-

Fragebogens.

Krankenhausaufenthalte und mit Colitis ulcerosa assoziierte Operationen

Bis Woche 8 der UNIFI-I-Studie waren die Anteile der Patienten mit Colitis ulcerosa-krankheitsassoziierten Krankenhausaufenthalten in der empfohlenen Dosisgruppe von Ustekinumab(1,6 %, 5/322) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe (4,4 %, 14/319) signifikant niedriger,und kein Patient, der Ustekinumab in der empfohlenen Induktionsdosis erhielt, wurde einer im

Zusammenhang mit der Colitis ulcerosa Erkrankung stehenden Operation unterzogen, verglichen mit0,6 % (2/319) der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Bis Woche 44 wurde in der UNIFI-M-Studie ein signifikant geringerer Anteil von Colitis ulcerosa-assoziierten Krankenhausaufenthalten bei Patienten in der kombinierten Ustekinumab-Gruppe (2,0 %,7/348) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe (5,7 %, 10/175) beobachtet. Ein zahlenmäßiggeringerer Anteil von Patienten in der Ustekinumab-Gruppe (0,6 %, 2/348) im Vergleich zu Patientenin der Placebo-Gruppe (1,7 %, 3/175) wurde bis Woche 44 einer im Zusammenhang mit Colitisulcerosa Erkrankung stehenden Operation unterzogen.

Während der Behandlung mit Ustekinumab können sich Antikörper gegen Ustekinumab entwickeln,die meist neutralisierend wirken. Die Bildung von Antikörpern gegen Ustekinumab ist sowohl miteiner erhöhten Clearance als auch mit einer verminderten Wirksamkeit von Ustekinumab assoziiert,außer bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, bei denen keine verminderte Wirksamkeitbeobachtet wurde. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Entwicklung von

Antikörpern gegen Ustekinumab und dem Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstellefestgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ustekinumab eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen in der Indikation Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in einer Zwischenanalyse einermultizentrischen Phase-3-Studie (UNITI-Jr) bei 48 Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerem bisschwerem aktiven Morbus Crohn (definiert als Paediatric Crohn's Disease Activity Index [PCDAI]-

Score > 30) und einem Körpergewicht von mindestens 40 kg über einen Behandlungszeitraum von52 Wochen (8 Wochen Induktions- und 44 Wochen Erhaltungsbehandlung) beurteilt. Die in die Studieaufgenommenen Patienten hatten entweder unzureichend auf eine vorangegangene konventionelle

Therapie oder ein Biologikum zur Behandlung des Morbus Crohn angesprochen oder wiesen eine

Unverträglichkeit auf. Die Studie umfasste eine offene Induktionsbehandlung mit einer intravenösen

Ustekinumab-Einzeldosis von etwa 6 mg/kg (siehe Abschnitt 4.2), gefolgt von einem randomisiertendoppelblinden subkutanen Erhaltungsschema mit 90 mg Ustekinumab, das entweder alle 8 oder alle12 Wochen angewendet wurde.

Wirksamkeitsergebnisse

Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission in der Induktionswoche 8 (definiert als

PCDAI-Score ≤ 10). Der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission erreichten, betrug 52,1 %(25/48) und ist vergleichbar mit dem Anteil, der in den Phase-3-Studien zu Ustekinumab bei

Erwachsenen beobachtet wurde.

Ein klinisches Ansprechen wurde bereits in Woche 3 beobachtet. Der Anteil der Patienten, die in

Woche 8 ein klinisches Ansprechen zeigten (definiert als eine Verringerung des PCDAI-Scores um> 12,5 Punkte gegenüber dem Ausgangswert bei einem PCDAI-Gesamtscore von maximal 30), betrug93,8 % (45/48).

In Tabelle 13 sind die Analysen bezüglich der sekundären Endpunkte bis Erhaltungswoche 44dargestellt.

Tabelle 13: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte bis Erhaltungswoche 4490 mg 90 mg Gesamtzahl der

Ustekinumab Ustekinumab Patientenalle 8 Wochen alle 12 Wochen N = 48

N = 23 N = 25

Klinische Remission* 43,5 % (10/23) 60,0 % (15/25) 52,1 % (25/48)

Corticosteroidfreie klinische 43,5 % (10/23) 60,0 % (15/25) 52,1 % (25/48)

Remission§

Klinische Remission bei Patienten, 64,3 % (9/14) 54,5 % (6/11) 60,0 % (15/25)die in Induktionswoche 8 inklinischer Remisson waren*

Klinisches Ansprechen† 52,2 % (12/23) 60,0 % (15/25) 56,3 % (27/48)

Endoskopisches Ansprechen£ 22,7 % (5/22) 28,0 % (7/25) 25,5 % (12/47)

* Klinische Remission ist definiert als PCDAI-Score ≤ 10 Punkte.§ Corticosteroidfreie Remission ist definiert als PCDAI-Score ≤ 10 Punkte und keine Anwendung von Corticosteroidenüber einen Zeitraum von mindestens 90 Tagen vor Woche M-44.† Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Verringerung des PCDAI-Scores ≥ 12,5 Punkte gegenüber dem

Ausgangswert bei einem PCDAI-Gesamtscore von maximal 30.£ Endoskopisches Ansprechen ist definiert als eine Verringerung des SES-CD-Scores ≥ 50 % oder des SES-CD-Scores≤ 2 bei Patienten mit einem SES-CD-Score ≥ 3 zum Ausgangszeitpunkt.

Anpassung der Dosierungsfrequenz

Die Patienten, die die Erhaltungstherapie erhalten haben und basierend auf dem PCDAI-Score einen

Verlust des Ansprechens (loss of response, LOR) aufwiesen, waren für eine Dosisanpassung geeignet.

Die Patienten wurden entweder von der Behandlung alle 12 Wochen auf alle 8 Wochen umgestelltoder blieben auf der Behandlung alle 8 Wochen (Scheinanpassung). Zwei Patienten wurden auf einkürzeres Dosierungsintervall eingestellt. Bei diesen Patienten wurde 8 Wochen nach der

Dosisanpassung bei 100 % (2/2) der Patienten eine klinische Remission erreicht.

Das Sicherheitsprofil des Induktionsdosisschemas und der beiden Erhaltungsdosierungen bei Kindernund Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg ist mit dem Sicherheitsprofil beierwachsenen Patienten mit Morbus Crohn vergleichbar (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündungsmarker in Serum und Fäzes

Die mittlere Veränderung in Erhaltungswoche 44 gegenüber dem Ausgangswert betrug bei den

Konzentrationen von C-reaktivem Protein (CRP) und fäkalem Calprotectin -11,17 mg/l (24,159) bzw.

- 538,2 mg/kg (1 271,33).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Bei den IMPACT-III-Scores insgesamt und bei allen Unterkategorien (Darmbeschwerden,ermüdungsbedingte systemische Symptome und Wohlbefinden) zeigten sich nach 52 Wochen klinischbedeutsame Verbesserungen.

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (tmax) betrug 8,5 Tage beigesunden Personen, denen eine Einzeldosis von 90 mg subkutan verabreicht wurde. Bei Patienten mit

Psoriasis waren die medianen tmax-Werte von Ustekinumab nach einer einzelnen subkutanen

Verabreichung von entweder 45 mg oder 90 mg mit denen gesunder Personen vergleichbar.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach einer einzelnen subkutanen Gabe wurde bei

Patienten mit Psoriasis auf 57,2 % geschätzt.

Das mediane Verteilungsvolumen lag in der terminalen Phase (Vz) nach einer einzelnen intravenösen

Verabreichung bei Patienten mit Psoriasis zwischen 57 und 83 ml/kg.

Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt.

Die mediane systemische Clearance (CL) lag nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung an

Patienten mit Psoriasis zwischen 1,99 und 2,34 ml/Tag/kg. Die mediane Halbwertszeit (t1/2) von

Ustekinumab betrug bei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn oder Colitisulcerosa ungefähr 3 Wochen und bewegte sich in allen Studien zu Psoriasis und psoriatischer Arthritiszwischen 15 und 32 Tagen. In einer populationspharmakokinetischen Analyse betrugen bei Patientenmit Psoriasis apparente Clearance (CL/F) und apparentes Verteilungsvolumen (V/F) 0,465 l/Tag bzw.15,7 l. Die CL/F von Ustekinumab wurde nicht vom Geschlecht beeinflusst. Diepopulationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass es einen Trend zu einer höheren Ustekinumab-

Clearance bei Patienten gab, die positiv auf Ustekinumab-Antikörper getestet wurden.

Die systemische Verfügbarkeit von Ustekinumab (Cmax und AUC) erhöhte sich ungefährdosisproportional bei Patienten mit Psoriasis nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung von

Dosen zwischen 0,09 mg/kg und 4,5 mg/kg oder nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung von

Dosen zwischen ungefähr 24 mg und 240 mg.

Einzeldosis versus Mehrfachdosen

Serumkonzentrationszeitprofile von Ustekinumab nach Verabreichung einer einzelnen oder mehrerersubkutaner Dosen waren im Allgemeinen vorhersagbar. Bei Patienten mit Psoriasis wurden Steady-state-Serumkonzentrationen von Ustekinumab nach initialen subkutanen Dosen in Woche 0 und 4,gefolgt von einer Dosis alle 12 Wochen bis Woche 28 erreicht. Die medianen Steady-state-

Talkonzentrationen bewegten sich zwischen 0,21 μg/ml und 0,26 μg/ml (45 mg) und zwischen0,47 μg/ml und 0,49 μg/ml (90 mg). Bei einer subkutanen Verabreichung alle 12 Wochen kam es im

Zeitverlauf zu keiner offensichtlichen Akkumulation der Serum-Ustekinumabkonzentration.

Beginnend in Woche 8 wurden Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa nach einerintravenösen Dosis von ~ 6 mg/kg alle 8 oder 12 Wochen subkutane Erhaltungsdosen von 90 mg

Ustekinumab verabreicht. Die Steady-state-Ustekinumabkonzentration wurden bis zu Beginn derzweiten Erhaltungsdosis erreicht. Bei Patienten mit Morbus Crohn bewegten sich die medianen

Steady-state-Talkonzentrationen zwischen 1,97 μg/ml und 2,24 μg/ml bzw. 0,61 μg/ml und 0,76 μg/mlbei 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa lagendie medianen Steady-state-Talkonzentrationen zwischen 2,69 μg/ml und 3,09 μg/ml und zwischen0,92 μg/ml und 1,19 μg/ml für 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen. Die

Steady-state-Talkonzentrationen von Ustekinumab waren nach 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen mithöheren klinischen Remissionsraten verbunden als die Steady-state-Talkonzentrationen nach 90 mgalle 12 Wochen.

Auswirkung des Gewichts auf die Pharmakokinetik

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von Psoriasis-Patienten wurdefestgestellt, dass das Körpergewicht die bedeutendste Kovariable ist, die die Clearance von

Ustekinumab beeinflusst. Die mediane CL/F war bei Patienten mit einem Gewicht > 100 kg umungefähr 55 % höher als bei Patienten mit einem Gewicht ≤ 100 kg. Das mediane V/F war bei

Patienten mit einem Gewicht > 100 kg ungefähr 37 % höher als bei Patienten mit einem Gewicht≤ 100 kg. Die medianen Talkonzentrationen von Ustekinumab waren bei Patienten mit höherem

Gewicht (> 100 kg) in der 90-mg-Gruppe mit denen von Patienten mit einem niedrigeren Gewicht(≤ 100 kg) in der 45-mg-Gruppe vergleichbar. Eine konfirmatorische populationspharmakokinetische

Analyse der Daten von Patienten mit psoriatischer Arthritis ergab ähnliche Ergebnisse.

Anpassung der Dosierfrequenz

Basierend auf beobachteten Daten und PK-Analysen der Population bei Patienten mit Morbus Crohnund Colitis ulcerosa hatten randomisierte Patienten, die ihr Ansprechen auf die Behandlung verloren,im Laufe der Zeit niedrigere Serumkonzentrationen von Ustekinumab als Patienten, die ihr

Ansprechen nicht verloren haben. Bei Morbus Crohn war die Dosisanpassung von 90 mg alle12 Wochen auf 90 mg alle 8 Wochen mit einem Anstieg der Tal-Serumkonzentrationen von

Ustekinumab und einer damit verbundenen Erhöhung der Wirksamkeit assoziiert. Bei Colitis ulcerosazeigten populationsbasierte PK-Modellsimulationen, dass eine Anpassung der Dosierung von 90 mgalle 12 Wochen auf alle 8 Wochen zu einem 3-fachen Anstieg der Talkonzentrationen von

Ustekinumab führen würde. Zusätzlich wurde auf der Grundlage klinischer Studiendaten bei Patientenmit Colitis ulcerosa ein positiver Exposition-Ansprechen-Zusammenhang zwischen

Talkonzentrationen und klinischer Remission und Mukosaheilung festgestellt.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungvor.

Es wurden keine spezifischen Studien mit älteren Patienten durchgeführt.

Die Pharmakokinetik von Ustekinumab war bei Patienten mit Psoriasis und Colitis ulcerosa mitasiatischer und nicht-asiatischer Herkunft generell vergleichbar.

Bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurde die Variabilität der Clearance von

Ustekinumab durch Körpergewicht, Serumkonzentration von Albumin, und Antikörperstatusgegenüber Ustekinumab beeinflusst; dabei war das Körpergewicht die wichtigste Kovariable, die das

Verteilungsvolumen beeinflusste. Zusätzlich wurde die Clearance bei Morbus Crohn durch

C-reaktives Protein, den TNFα-Antagonisten-Versagerstatus und ethnische Zugehörigkeit (asiatischversus nicht-asiatisch) beeinflusst. Der Einfluss dieser Kovariablen lag innerhalb von ±20 % destypischen oder Referenzwertes des jeweiligen PK-Parameters, so dass eine Dosisanpassung für diese

Kovariablen nicht gerechtfertigt ist. Die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren hattekeinen signifikanten Effekt auf die Disposition von Ustekinumab.

In der populationspharmakokinetischen Analyse gab es keine Hinweise auf eine Auswirkung von

Tabak oder Alkohol auf die Pharmakokinetik von Ustekinumab.

Die Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach Anwendung mit der Fertigspritze oder dem Fertigpenwar vergleichbar.

Die Serum-Ustekinumabkonzentrationen bei Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren mit

Psoriasis, die mit der empfohlenen gewichtsbasierten Dosis behandelt wurden, waren im Allgemeinenmit der erwachsener Patienten mit Psoriasis vergleichbar, die mit der Dosis für Erwachsene behandeltwurden. Die Serumkonzentrationen von Ustekinumab waren bei Kindern und Jugendlichen zwischen12 und 17 Jahren mit Psoriasis (CADMUS), die mit der Hälfte der empfohlenen gewichtsbasierten

Dosis behandelt wurden, im Allgemeinen niedriger als die der erwachsenen Patienten.

Die Steady-state-Serumkonzentrationen bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn und miteinem Körpergewicht von mindestens 40 kg waren mit denen erwachsener Patienten mit Morus Crohnvergleichbar.

Regulierung von CYP450-Enzymen

Die Auswirkungen von IL-12 oder IL-23 auf die Regulierung von CYP450-Enzymen wurden in einer

In-vitro-Studie an humanen Hepatozyten untersucht. Sie zeigte, dass IL-12 und/oder IL-23 bei

Konzentrationen von 10 ng/ml die humanen CYP450-Enzymaktivitäten (von CYP1A2, 2B6, 2C9,2C19, 2D6, oder 3A4) nicht ändern (siehe Abschnitt 4.5).

In einer offenen Phase-1-Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen (Studie CNTO1275CRD1003)wurde der Effekt von Ustekinumab auf die Aktivitäten von Cytochrom-P450-Enzymen nach der

Induktions- und Erhaltungsdosis bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn (n = 18) untersucht. Eswurden keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Exposition gegenüber Koffein (CYP1A2-

Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat), Omeprazol (CYP2C19-Substrat), Dextromethorphan(CYP2D6-Substrat) oder Midazolam (CYP3A-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung von

Ustekinumab in der zugelassenen empfohlenen Dosierung bei Patienten mit Morbus Crohn beobachtet(siehe Abschnitt 4.5).

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren(z. B. Organtoxizität) für den Menschen erkennen. In Studien zur Entwicklungs- und

Reproduktionstoxizität mit Cynomolgus-Affen wurden weder unerwünschte Wirkungen auf diemännlichen Fertilitätsindices noch Geburtsdefekte oder Entwicklungstoxizität beobachtet. Bei

Anwendung eines analogen IL-12/23-Antikörpers bei Mäusen wurden keine unerwünschten

Wirkungen auf die weiblichen Fertilitätsindices beobachtet.

Die Dosen in tierexperimentellen Studien waren bis zu ca. 45-fach höher als die höchste äquivalente

Dosis, die Psoriasis-Patienten verabreicht werden soll und resultierten bei Affen in mehr als 100-fachhöheren als den bei Menschen beobachteten Spitzenkonzentrationen im Serum.

Studien zur Karzinogenität wurden mit Ustekinumab aufgrund des Mangels an geeigneten Modellenfür einen Antikörper ohne Kreuzreaktivität auf Nager-IL-12/23-p40 nicht durchgeführt.

Histidin

Histidinmonohydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

STELARA 45 mg Injektionslösung2 Jahre

STELARA 45 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze3 Jahre

STELARA 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze3 Jahre

Die einzelnen Fertigspritzen können einmalig bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) für maximal 30 Tagegelagert werden. Dabei sind sie zum Schutz vor Licht im Originalkarton aufzubewahren. Notieren Siedas Datum, an dem die Fertigspritze aus dem Kühlschrank entnommen wurde sowie das Verfalldatumbei Lagerung bei Raumtemperatur in dem dafür vorgesehenen Feld auf dem Umkarton. Das

Verfalldatum bei Lagerung bei Raumtemperatur darf das auf dem Karton aufgedruckte ursprüngliche

Verfalldatum nicht überschreiten. Sobald eine Spritze bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagertwurde, soll sie nicht mehr in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Entsorgen Sie die Spritze, wennsie nicht innerhalb der 30-tägigen Lagerung bei Raumtemperatur oder bis zum ursprünglichen

Verfalldatum verwendet wird, je nachdem welcher Zeitpunkt früher liegt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche oder Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

Bei Bedarf können die einzelnen Fertigspritzen bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden(siehe Abschnitt 6.3).

STELARA 45 mg Injektionslösung0,5 ml Lösung in einer 2-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, die mit einem beschichteten

Butylgummistopfen verschlossen ist.

STELARA 45 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze0,5 ml Lösung in einer 1-ml-Spritze aus Typ-I-Glas mit einer daran befestigten Edelstahlnadel undeiner Nadelhülle, die Kautschuk (ein Latexderivat) enthält. Die Spritze ist mit einem passiven

Sicherheitsschutz versehen.

STELARA 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze1 ml Lösung in einer 1-ml-Spritze aus Typ-I-Glas mit einer daran befestigten Edelstahlnadel und einer

Nadelhülle, die Kautschuk (ein Latexderivat) enthält. Die Spritze ist mit einem passiven

Sicherheitsschutz versehen.

STELARA ist in einer Packung mit 1 Durchstechflasche oder in einer Packung mit 1 Fertigspritzeerhältlich.

Die Lösung in der STELARA-Durchstechflasche oder Fertigspritze darf nicht geschüttelt werden. Die

Lösung muss vor der subkutanen Verabreichung visuell auf Schwebstoffe oder Verfärbung überprüftwerden. Die Lösung ist klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelb und kann wenige kleinedurchsichtige oder weiße Proteinpartikel enthalten. Dieses Aussehen ist für proteinhaltige Lösungennicht ungewöhnlich. Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt odertrübe ist oder wenn sie Schwebstoffe aufweist. Vor der Verabreichung soll STELARA

Raumtemperatur erreichen (ungefähr eine halbe Stunde). Detaillierte Angaben zur Anwendung sind inder Gebrauchsinformation zur Verfügung gestellt.

STELARA enthält keine Konservierungsstoffe. Daher sollen nicht verwendete Arzneimittelreste, diein der Durchstechflasche und der Spritze verblieben sind, nicht weiterverwendet werden. STELARAwird als sterile Durchstechflasche oder Fertigspritze zum Einmalgebrauch geliefert. Fertigspritze,

Nadel und Durchstechflasche dürfen niemals wiederverwendet werden. Nicht verwendetes

Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Bei Verwendung der Einzeldosis-Durchstechflasche wird eine 1-ml-Spritze mit einer 27-G-Nadel mit13 mm Länge (½ Zoll) empfohlen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

STELARA 45 mg Injektionslösung

EU/1/08/494/001

STELARA 45 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/08/494/003

STELARA 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/08/494/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. September 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.