STELARA 130mg konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

STELARA 130 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 130 mg Ustekinumab in 26 ml (5 mg/ml).

Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper gegen Interleukin (IL)-12/23, derunter Verwendung rekombinanter DNA-Technologie in einer murinen Myelomzelllinie produziertwird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Die Lösung ist klar, farblos bis hellgelb.

STELARA ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerem bis schweremaktiven Morbus Crohn, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder einen der

Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehrdarauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit aufweisen.

STELARA ist indiziert für die Behandlung von mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohnbei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die auf einekonventionelle Therapie oder auf ein Biologikum unzureichend angesprochen haben oder eine

Unverträglichkeit aufweisen.

STELARA ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwereraktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder auf ein Biologikumunzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeitaufweisen.

STELARA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist für die Anwendung unter der

Anleitung und Überwachung eines in Diagnose und Behandlung des Morbus Crohn oder Colitisulcerosa erfahrenen Arztes vorgesehen. STELARA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungdarf nur für die intravenöse Induktionsdosis verwendet werden.

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Die Behandlung mit STELARA ist mit einer auf dem Körpergewicht basierenden intravenösen

Einzeldosis einzuleiten. Die Infusionslösung wird aus der in Tabelle 1 angegebenen Anzahl an

Durchstechflaschen mit STELARA 130 mg zusammengestellt (zur Zubereitung siehe Abschnitt 6.6).

Tabelle 1 Initiale intravenöse Dosierung von STELARA

Körpergewicht des Patienten zum Empfohlene Dosisa Anzahl der 130 mg

Zeitpunkt der Dosierung STELARA-

Durchstechflaschen≤ 55 kg 260 mg 2> 55 kg bis ≤ 85 kg 390 mg 3> 85 kg 520 mg 4a Etwa 6 mg/kg

Die erste subkutane Dosis soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosis gegeben werden. Zumanschließenden subkutanen Dosierungsschema siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation der

STELARA Injektionslösung (Durchstechflasche) und Injektionslösung in einer Fertigspritze oder der

Fachinformation der Injektionslösung in einem Fertigpen.

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

STELARA wurde bisher in diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es können keine

Dosisempfehlungen gegeben werden.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen (Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens40 kg)

Die Behandlung mit STELARA ist mit einer auf dem Körpergewicht basierenden intravenösen

Einzeldosis einzuleiten. Die Infusionslösung wird aus der in Tabelle 2 angegebenen Anzahl von

Durchstechflaschen mit STELARA 130 mg zusammengestellt (zur Zubereitung siehe Abschnitt 6.6).

Tabelle 2 Initiale intravenöse Dosierung von STELARA

Körpergewicht des Patienten zum Empfohlene Dosisa Anzahl der 130 mg

Zeitpunkt der Dosierung STELARA-

Durchstechflaschen≥ 40 kg bis ≤ 55 kg 260 mg 2> 55 kg bis ≤ 85 kg 390 mg 3> 85 kg 520 mg 4a Etwa 6 mg/kg

Die erste subkutane Dosis soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosis gegeben werden. Zumanschließenden subkutanen Dosierungsschema siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation der

STELARA Injektionslösung (Durchstechflasche) und Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA zur Behandlung des Morbus Crohn bei Kindern und

Jugendlichen mit einem Körpergewicht von unter 40 kg oder Colitis ulcerosa bei Kindern und

Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

STELARA 130 mg ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es ist über einen Zeitraum vonmindestens einer Stunde zu verabreichen. Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der

Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Klinisch relevante, aktive Infektion (z. B. aktive Tuberkulose; siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Ustekinumab kann unter Umständen das Risiko von Infektionen erhöhen und latente Infektionenreaktivieren. In klinischen Studien und bei Psoriasis-Patienten in einer Beobachtungsstudie nach der

Markteinführung wurden bei Patienten, die STELARA erhielten, schwerwiegende bakterielle

Infektionen, Pilz- und Virusinfektionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Opportunistische Infektionen, darunter die Reaktivierung einer Tuberkulose, andere opportunistischebakterielle Infektionen (einschließlich atypische Mykobakterieninfektion, Listerienmeningitis,

Legionellenpneumonie und Nokardiose), opportunistische Pilzinfektionen, opportunistische

Virusinfektionen (einschließlich durch Herpes simplex 2 verursachte Enzephalitis) und parasitäre

Infektionen (einschließlich okuläre Toxoplasmose), wurden bei mit Ustekinumab behandelten

Patienten gemeldet.

Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder einer rezidivierenden Infektion in der

Vorgeschichte soll STELARA mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Vor Beginn der Behandlung mit STELARA sollen Patienten auf eine Tuberkuloseinfektion untersuchtwerden. STELARA darf Patienten mit aktiver Tuberkulose nicht verabreicht werden (siehe

Abschnitt 4.3). Die Behandlung einer latenten Tuberkuloseinfektion muss vor Beginn der Behandlungmit STELARA eingeleitet werden. Eine Anti-Tuberkulosetherapie soll auch bei Patienten mit einerlatenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte, bei denen ein angemessener

Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, vor Behandlungsbeginn von STELARA in Betrachtgezogen werden. Patienten, die STELARA erhalten, müssen während und nach der Behandlungengmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden.

Patienten sollen angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptomeauftreten, die auf eine Infektion hinweisen. Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektionentwickelt, muss der Patient engmaschig überwacht werden und STELARA darf vor Abklingen der

Infektion nicht verabreicht werden.

Maligne Tumoren

Immunsuppressiva wie Ustekinumab haben das Potenzial, das Risiko von malignen Tumoren zuerhöhen. Einige Patienten, die STELARA in klinischen Studien erhielten, sowie Psoriasis-Patienten,die Stelara in einer Beobachtungsstudie nach der Markteinführung erhielten, entwickelten kutane undnicht kutane maligne Tumoren (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko einer Malignität kann bei Psoriasis-

Patienten, die im Verlauf ihrer Erkrankung mit anderen Biologika behandelt wurden, höher sein.

Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit malignen Tumoren in der Vorgeschichteeingeschlossen waren oder in denen die Behandlung bei Patienten fortgesetzt wurde, die einenmalignen Tumor entwickelten, während sie STELARA erhielten. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenneine Anwendung von STELARA bei diesen Patienten in Erwägung gezogen wird.

Alle Patienten, besonders diejenigen über 60 Jahre sowie Patienten mit einer längerenimmunsuppressiven Therapie oder PUVA-Behandlung in der Anamnese, sollten hinsichtlich des

Auftretens von Hautkrebs überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Systemische und respiratorische Überempfindlichkeitsreaktionen

Systemisch

Nach Markteinführung wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, ineinigen Fällen mehrere Tage nach der Behandlung. Anaphylaxie und Angioödem traten auf. Wenneine anaphylaktische oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, soll einegeeignete Therapie eingeleitet und die Verabreichung von STELARA abgebrochen werden (siehe

Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurden Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Schwerwiegende Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, einschließlichanaphylaktischer Reaktionen auf die Infusion, wurden in der Zeit nach der Markteinführung gemeldet.

Wenn eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Reaktion beobachtet wird, soll eine geeignete

Therapie eingeleitet und Ustekinumab abgesetzt werden.

Respiratorisch

Nach Markteinführung wurden Fälle allergischer Alveolitis, eosinophiler Pneumonie und nicht-infektiöser organisierender Pneumonie während der Anwendung von Ustekinumab berichtet.

Klinische Bilder umfassten Husten, Dyspnoe und interstitielle Infiltrate nach der Anwendung voneiner bis drei Dosen. Zu den schwerwiegenden Folgen gehörten respiratorische Insuffizienz und

Verlängerung des Krankenhausaufenthalts. Besserung wurde nach Absetzen von Ustekinumab und ineinigen Fällen auch nach Verabreichung von Corticosteroiden berichtet. Wenn eine Infektionausgeschlossen und die Diagnose bestätigt wurde, sollte Ustekinumab abgesetzt und die entsprechende

Behandlung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Ereignisse

Kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt und zerebrovaskulärer Insult, wurden bei

Psoriasis-Patienten, die STELARA erhielten, in einer Beobachtungsstudie nach der Markteinführungbeobachtet. Die Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen sollten während der Behandlungmit STELARA regelmäßig überprüft werden.

Es wird nicht empfohlen, Lebendvirus- oder Lebendbakterienimpfstoffe (wie Bacillus Calmette

Guérin (BCG)) gleichzeitig mit STELARA zu verabreichen. Mit Patienten, die kurz vorher

Lebendvirus- oder Lebendbakterienimpfstoffe erhalten hatten, wurden keine spezifischen Studiendurchgeführt. Zur sekundären Infektionsübertragung durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die

STELARA erhalten, liegen keine Daten vor. Vor einer Impfung mit Lebendviren oder lebenden

Bakterien muss die Behandlung mit STELARA nach der letzten Dosis für mindestens 15 Wochenunterbrochen gewesen sein und kann frühestens 2 Wochen nach der Impfung wieder aufgenommenwerden. Zur weiteren Information und Anleitung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von

Immunsuppressiva nach der Impfung sollen die verordnenden Ärzte die Fachinformationen derspezifischen Impfstoffe hinzuziehen.

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in uterogegenüber Ustekinumab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt odersolange nicht empfohlen, bis die Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht nachweisbar sind(siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen

Säugling gibt, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in

Betracht gezogen werden, wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbarsind.

Patienten, die STELARA erhalten, können gleichzeitig Impfungen mit inaktivierten oder

Totimpfstoffen erhalten.

Eine Langzeitbehandlung mit STELARA unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf

Pneumokokken-Polysaccharid- oder Tetanusimpfstoffe (siehe Abschnitt 5.1).

Gleichzeitige Therapie mit Immunsuppressiva

In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in Kombination mit

Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studien zurpsoriatischen Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder Wirksamkeitvon STELARA nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schien diegleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Corticosteroiden die Sicherheit oder

Wirksamkeit von STELARA nicht zu beeinflussen. Wird die gleichzeitige Anwendung von anderen

Immunsuppressiva und STELARA oder ein Wechsel von anderen biologischen Immunsuppressiva in

Erwägung gezogen, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Immuntherapie

STELARA wurde nicht bei Patienten untersucht, die sich einer Immuntherapie gegen eine Allergieunterzogen haben. Ob STELARA einen Einfluss auf eine Allergie-Immuntherapie hat, ist nichtbekannt.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Bei Patienten mit Psoriasis wurde nach Behandlung mit Ustekinumab das Auftreten einer exfoliativen

Dermatitis (Erythrodermie) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis kannsich im Rahmen des natürlichen Verlaufs der Erkrankung eine erythrodermische Psoriasis entwickeln,deren Symptome sich klinisch möglicherweise nicht von denen einer exfoliativen Dermatitisunterscheiden. Im Rahmen der Psoriasis-Kontrolluntersuchungen müssen die Ärzte bei den Patientenauf Symptome einer erythrodermischen Psoriasis bzw. exfoliativen Dermatitis achten. Wennentsprechende Symptome auftreten, muss eine angemessene Therapie eingeleitet werden. Bei

Verdacht auf eine Arzneimittelreaktion muss STELARA abgesetzt werden.

Lupusbedingte Erkrankungen

Bei mit Ustekinumab behandelten Patienten wurden Fälle lupusbedingter Erkrankungen gemeldet,darunter kutaner Lupus erythematodes und Lupus-ähnliches Syndrom. Wenn Läsionen auftreten,insbesondere an sonnenexponierten Hautstellen oder zusammen mit einer Arthralgie, soll der Patientumgehend einen Arzt aufsuchen. Wenn die Diagnose einer lupusbedingten Erkrankung bestätigt wird,soll Ustekinumab abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Bei Patienten ab 65 Jahren, die STELARA erhielten, wurden im Vergleich zu jüngeren Patienten inklinischen Studien in den zugelassenen Indikationen keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder

Wirksamkeit beobachtet. Die Anzahl der Patienten ab 65 Jahren ist jedoch nicht ausreichend, umfeststellen zu können, ob sie im Vergleich zu jüngeren Patienten anders reagieren. Da es in der älteren

Bevölkerung generell eine höhere Inzidenz von Infektionen gibt, ist bei der Behandlung von älteren

Patienten Vorsicht geboten.

STELARA enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“. Für die Infusion wird STELARA aber mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösungverdünnt. Dies ist bei Patienten unter natriumkontrollierter Diät zu berücksichtigen (siehe

Abschnitt 6.6).

Polysorbat 80

STELARA enthält 10,8 mg Polysorbat 80 (E 433) pro Dosiereinheit entsprechend 0,40 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Lebendimpfstoffe sollen nicht zusammen mit STELARA gegeben werden.

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in uterogegenüber Ustekinumab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt odersolange nicht empfohlen, bis die Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht nachweisbar sind(siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen

Säugling gibt, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in

Betracht gezogen werden, wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbarsind.

In den populationspharmakokinetischen Analysen der Phase-3-Studien wurden die Auswirkungen deram häufigsten gleichzeitig bei Patienten mit Psoriasis angewendeten Arzneimittel (einschließlich

Paracetamol, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Metformin, Atorvastatin, Levothyroxin) auf die

Pharmakokinetik von Ustekinumab untersucht. Es gab keine Hinweise auf eine Wechselwirkung mitdiesen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln. Grundlage dieser Analyse war, dass mindestens100 Patienten (> 5 % der untersuchten Population) über mindestens 90 % der Studiendauergleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt wurden. Die Pharmakokinetik von Ustekinumabwurde nicht beeinflusst durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, nichtsteroidalen

Antirheumatika (NSARs), 6-Mercaptopurin, Azathioprin und oralen Corticosteroiden bei Patientenmit psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Weiterhin wurde die Pharmakokinetikvon Ustekinumab nicht beeinflusst durch eine vorherige TNFα-Antagonisten-Exposition bei Patientenmit psoriatischer Arthritis oder Morbus Crohn, oder eine vorherige Biologika-Exposition (z. B.

TNFα-Antagonisten und/oder Vedolizumab) bei Patienten mit Colitis ulcerosa.

Die Ergebnisse einer In-vitro-Studie und einer Phase-1-Studie bei Patienten mit aktivem Morbus

Crohn deuten nicht darauf hin, dass bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate erhalten, eine

Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in Kombination mit

Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studien zurpsoriatischen Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder Wirksamkeitvon STELARA nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schien diegleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Corticosteroiden die Sicherheit oder

Wirksamkeit von STELARA nicht zu beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 15 Wochen nach der Behandlungeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Daten aus einer moderaten Anzahl prospektiv erfasster Schwangerschaften nach STELARA-

Exposition mit bekanntem Ausgang, darunter mehr als 450 Schwangerschaften, bei denen die

Exposition während des ersten Trimesters erfolgte, deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko schwererkongenitaler Fehlbildungen beim Neugeborenen hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale

Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Die verfügbaren klinischen Erfahrungen sind jedoch begrenzt. Aus Vorsichtsgründen ist die

Anwendung von STELARA während der Schwangerschaft möglichst zu vermeiden.

Ustekinumab ist plazentagängig und wurde im Serum von Säuglingen nach der Entbindung von

Patientinnen nachgewiesen, die während der Schwangerschaft mit Ustekinumab behandelt wurden.

Die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt, jedoch kann das Infektionsrisiko bei Säuglingen, diein utero gegenüber Ustekinumab exponiert waren, nach der Geburt erhöht sein. Die Verabreichungvon Lebendimpfstoffen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero gegenüber Ustekinumabexponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt oder solange nicht empfohlen, bisdie Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht nachweisbar sind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen Säugling gibt, kann die

Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden,wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar sind.

Begrenzte Daten aus der veröffentlichten Literatur deuten darauf hin, dass Ustekinumab beim

Menschen in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob

Ustekinumab nach der Aufnahme systemisch resorbiert wird. Aufgrund der Möglichkeit vonunerwünschten Reaktionen bei gestillten Kindern muss eine Entscheidung darüber getroffen werden,ob das Stillen während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung zu unterbrechen ist oder ob die

Behandlung mit STELARA zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kindals auch der Nutzen der STELARA-Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Die Auswirkungen von Ustekinumab auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.3).

STELARA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 5 %) in den kontrollierten Phasen der klinischen Studien mit

Ustekinumab zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bei

Erwachsenen waren Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Die meisten wurden als leicht eingestuftund erforderten keinen Abbruch der Studienmedikation. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, dieunter STELARA berichtet wurden, waren schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktioneneinschließlich Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.4). Das Gesamtsicherheitsprofil war bei Patienten mit

Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ähnlich.

Die im Folgenden beschriebenen Daten zur Sicherheit geben die Ustekinumab-Exposition bei

Erwachsenen in 14 Phase-2- und Phase-3-Studien mit 6 710 Patienten (4 135 mit Psoriasis und/oderpsoriatischer Arthritis, 1 749 mit Morbus Crohn und 826 mit Colitis ulcerosa) wieder. Diese umfassen

STELARA-Expositionen in den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studienbei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa übermindestens 6 Monate (4 577 Patienten) oder mindestens 1 Jahr (3 648 Patienten). 2 194 Patienten mit

Psoriasis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa wurden mindestens 4 Jahre behandelt, während1 148 Patienten mit Psoriasis oder Morbus Crohn mindestens 5 Jahre behandelt wurden.

Tabelle 3 listet Nebenwirkungen aus klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus

Crohn und Colitis ulcerosa bei Erwachsenen sowie Nebenwirkungen, die nach Markteinführungberichtet wurden, auf. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit unter

Anwendung der folgenden Kategorien klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3 Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit: Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis,

Erkrankungen Sinusitis

Gelegentlich: Zellulitis, dentale Infektionen, Herpes zoster,

Infektion der unteren Atemwege, Virusinfektion der oberen

Atemwege, vulvovaginale Pilzinfektion

Erkrankungen des Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich

Immunsystems Ausschlag, Urtikaria)

Selten: Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen(einschließlich Anaphylaxie, Angioödem)

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Depression

Erkrankungen des Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen

Nervensystems Gelegentlich: Facialisparese

Erkrankungen der Atemwege, Häufig: Oropharyngeale Schmerzendes Brustraums und Gelegentlich: Nasenverstopfung

Mediastinums Selten: Allergische Alveolitis, eosinophile Pneumonie

Sehr selten: Organisierende Pneumonie*

Erkrankungen des Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen

Gastrointestinaltrakts

Systemorganklasse Häufigkeit: Nebenwirkung

Erkrankungen der Haut und des Häufig: Pruritus

Unterhautgewebes Gelegentlich: Pustulöse Psoriasis, Exfoliation der Haut, Akne

Selten: Exfoliative Dermatitis (Erythrodermie),

Hypersensitivitätsvaskulitis

Sehr selten: Bullöses Pemphigoid, kutaner Lupus erythematodes

Skelettmuskulatur-, Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie

Bindegewebs- und Sehr selten: Lupus-ähnliches Syndrom

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Häufig: Ermüdung/Fatigue, Erythem an der Injektionsstelle,

Beschwerden am Schmerzen an der Injektionsstelle

Verabreichungsort Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich

Hämorrhagie, Hämatom, Verhärtung, Schwellung und Pruritus),

Asthenie

* Siehe Abschnitt 4.4, Systemische und respiratorische Überempfindlichkeitsreaktionen.

In den placebokontrollierten Studien mit Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohnund Colitis ulcerosa waren die Infektionsrate und Rate schwerwiegender Infektionen bei den mit

Ustekinumab behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. In derplacebokontrollierten Phase dieser klinischen Studien betrug die Infektionsrate 1,36 pro

Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten und 1,34 bei den mit

Placebo behandelten Patienten. Schwerwiegende Infektionen traten mit einer Rate von 0,03 pro

Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten (30 schwerwiegende

Infektionen in 930 Patientenbeobachtungsjahren) und 0,03 bei den mit Placebo behandelten Patienten(15 schwerwiegende Infektionen in 434 Patientenbeobachtungsjahren) auf (siehe Abschnitt 4.4).

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer

Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die 15 227 Expositionsjahren mit Ustekinumab bei6 710 Patienten entsprachen, betrug die mediane Beobachtungszeit 1,2 Jahre: 1,7 Jahre für die Studienzu psoriatischen Erkrankungen, 0,6 Jahre für die Studien zu Morbus Crohn und 2,3 Jahre für die

Studien zu Colitis ulcerosa. Die Infektionsrate betrug 0,85 pro Patientenbeobachtungsjahr und die Rateschwerwiegender Infektionen 0,02 pro Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Ustekinumabbehandelten Patienten (289 schwerwiegende Infektionen in 15 227 Patientenbeobachtungsjahren). Dieberichteten schwerwiegenden Infektionen umfassten Pneumonie, Analabszess, Zellulitis,

Divertikulitis, Gastroenteritis und Virusinfektionen.

In klinischen Studien entwickelten Patienten mit latenter Tuberkulose, die gleichzeitig mit Isoniazidbehandelt wurden, keine Tuberkulose.

Maligne Tumoren

In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus

Crohn und Colitis ulcerosa betrug die Inzidenz maligner Tumore, ausgenommen nicht-melanozytärer

Hautkrebs, 0,11 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten(1 Patient in 929 Patientenbeobachtungsjahren) im Vergleich zu 0,23 bei den mit Placebo behandelten

Patienten (1 Patient in 434 Patientenbeobachtungsjahren). Die Inzidenz von nicht-melanozytärem

Hautkrebs betrug 0,43 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Ustekinumab behandelten

Patienten (4 Patienten in 929 Patientenbeobachtungsjahren) im Vergleich zu 0,46 bei den mit Placebobehandelten Patienten (2 Patienten in 433 Patientenbeobachtungsjahren).

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer

Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die 15 205 Expositionsjahren mit Ustekinumab bei6 710 Patienten entsprachen, betrug die mediane Beobachtungszeit 1,2 Jahre: 1,7 Jahre bei den

Studien zu psoriatischen Erkrankungen, 0,6 Jahre bei den Studien zu Morbus Crohn und 2,3 Jahre beiden Studien zu Colitis ulcerosa. Maligne Tumore, ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs,wurden bei 76 Patienten in 15 205 Patientenbeobachtungsjahren berichtet (Inzidenz von 0,50 pro100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten). Die Inzidenz dermalignen Tumore, die bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten erfasst wurden, war mit der

Inzidenz vergleichbar, die in der Normalbevölkerung erwartet wird (standardisiertes

Inzidenzverhältnis = 0,94 [95 %-Konfidenzintervall: 0,73; 1,18], um Alter, Geschlecht und ethnische

Zugehörigkeit bereinigt). Die am häufigsten beobachteten malignen Tumore, nicht-melanozytärer

Hautkrebs ausgenommen, waren Prostatakrebs, Melanom, Kolorektalkrebs und Brustkrebs. Bei denmit Ustekinumab behandelten Patienten betrug die Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkrebs0,46 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre (69 Patienten in 15 165 Patientenbeobachtungsjahren). Das

Verhältnis von Patienten mit Basalzell- zu Plattenepithelkarzinomen (3:1) ist mit dem in der

Normalbevölkerung erwarteten Verhältnis vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeits- und Infusionsreaktionen

In den intravenösen Induktionsstudien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurden keine Fälle von

Anaphylaxie oder anderen schwerwiegenden Infusionsreaktionen nach der intravenösen Einzeldosisberichtet. In diesen Studien wurden bei 2,2 % der 785 mit Placebo behandelten Patienten und bei1,9 % der 790 mit Ustekinumab in der empfohlenen Dosis behandelten Patienten Nebenwirkungenberichtet, die während oder innerhalb einer Stunde nach der Infusion auftraten. Schwerwiegende

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen auf die

Infusion, wurden in der Zeit nach der Markteinführung gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren mit Plaque-Psoriasis

Die Sicherheit von Ustekinumab wurde in zwei Phase-3-Studien mit Kindern mit mittelschwerer bisschwerer Plaque-Psoriasis untersucht. In der ersten Studie wurden 110 Patienten im Alter von 12 bis17 Jahren bis zu 60 Wochen lang und in der zweiten Studie wurden 44 Patienten zwischen 6 und11 Jahren für bis zu 56 Wochen behandelt. Die berichteten unerwünschten Ereignisse in diesen beiden

Studien mit Sicherheitsdaten für einen Zeitraum von bis zu einem Jahr waren im Allgemeinendenjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beobachtetwurden.

Kinder und Jugendliche mit Morbus Crohn und einem Körpergewicht von mindestens 40 kg

Die Sicherheit von Ustekinumab wurde in einer Phase-1- und einer Phase-3-Studie mit Kindern und

Jugendlichen mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn bis Woche 240 bzw.

Woche 52 untersucht. Das Sicherheitsprofil in dieser Kohorte (n = 71) war im Allgemeinendemjenigen ähnlich, das in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Morbus Crohn beobachtetwurde.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Einzeldosen von bis zu 6 mg/kg intravenös ohne dosislimitierende

Toxizität verabreicht. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf jegliche

Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls umgehend einegeeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren. ATC-Code: L04AC05.

Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der spezifisch an die gemeinsamep40-Protein-Untereinheit der humanen Zytokine Interleukin (IL)-12 und IL-23 bindet. Ustekinumabhemmt die Bioaktivität von humanem IL-12 und IL-23, indem es p40 daran hindert, an das IL-12Rß1-

Rezeptorprotein, das auf der Oberfläche von Immunzellen exprimiert wird, zu binden. Ustekinumabkann nicht an IL-12 oder IL-23 binden, das bereits an IL-12Rß1-Zelloberflächenrezeptoren gebundenist. Daher trägt Ustekinumab wahrscheinlich nicht zur Komplement- oder Antikörper-vermittelten

Zytotoxizität der Zellen mit IL-12- und/oder IL-23-Rezeptoren bei. IL-12 und IL-23 sind heterodimere

Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen

Zellen, sezerniert werden. Beide Zytokine wirken an Immunfunktionen mit: IL-12 stimuliertnatürliche Killerzellen (NK) und vermittelt die Differenzierung von CD4+ T-Zellen zum Phänotyp

T-Helferzelle 1 (Th1), IL-23 induziert den T-Helfer-17(Th17)-Pfad. Eine anomale IL-12- und IL-23-

Regulierung wurde mit immunvermittelten Krankheiten wie Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus

Crohn und Colitis ulcerosa assoziiert.

Es wird angenommen, dass Ustekinumab durch Bindung an die gemeinsame p40-Untereinheit von

IL-12 und IL-23 seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und

Colitis ulcerosa durch Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokinpfade entfaltet, die beide einezentrale Rolle in der Pathologie dieser Krankheiten spielen.

Bei Patienten mit Morbus Crohn führte die Behandlung mit Ustekinumab während der

Induktionsphase zu einer Abnahme von Entzündungsmarkern einschließlich C-reaktivem Protein(CRP) und fäkalem Calprotectin, die während der gesamten Erhaltungsphase aufrechterhalten wurde.

CRP wurde während der Studienverlängerung bestimmt und die während der Erhaltungsphasebeobachteten Reduktionen blieben im Allgemeinen bis Woche 252 erhalten.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa führte die Behandlung mit Ustekinumab während der

Induktionsphase zu einer Abnahme von Entzündungsmarkern, einschließlich CRP und fäkalem

Calprotectin, die während der Erhaltungsphase und der Studienverlängerung bis Woche 200 anhielt.

Während der Verlängerungsphase der Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2) zeigten die über mindestens3,5 Jahre mit STELARA behandelten erwachsenen Patienten eine ähnliche Antikörperantwort auf

Pneumokokken-Polysaccharid und Tetanus-Impfstoffe wie die nicht systemisch behandelten

Psoriasispatienten in der Kontrollgruppe. Bei den mit STELARA behandelten erwachsenen Patientenund der Kontrollgruppe war der Anteil der Patienten, der protektive Antipneumokokken- und

Antitetanus-Antikörper entwickelte, vergleichbar. Auch die Antikörpertiter waren bei den mit

STELARA behandelten Patienten und der Kontrollgruppe vergleichbar.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in drei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten multizentrischen Studien mit erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bisschwerem aktiven Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index[CDAI]-Score von ≥ 220 und ≤ 450)untersucht. Das klinische Entwicklungsprogramm bestand aus zwei 8-wöchigen Studien zurintravenösen Induktion (UNITI-1 und UNITI-2), gefolgt von einer 44-wöchigen randomisierten Studiezur subkutanen Erhaltungstherapie (IM-UNITI; randomized withdrawal maintenance study), wasinsgesamt einer Therapiedauer von 52 Wochen entspricht.

In die Induktionsstudien waren 1 409 Patienten eingeschlossen (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640).

Der primäre Endpunkt in beiden Induktionsstudien war der Anteil der Patienten mit klinischem

Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI-Scores um ≥ 100 Punkte) in Woche 6. Daten zur

Wirksamkeit wurden von beiden Studien bis einschließlich Woche 8 erfasst und ausgewertet.

Gleichzeitige Gaben von oralen Corticosteroiden, Immunmodulatoren, Aminosalicylaten und

Antibiotika waren erlaubt und 75 % der Patienten erhielten weiterhin mindestens eine dieser

Medikationen. In beiden Studien erhielten die Patienten in Woche 0 randomisiert eine einmaligeintravenöse Gabe entweder entsprechend der empfohlenen auf dem Körpergewicht basierenden Dosisvon etwa 6 mg/kg (siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2), eine Fixdosis von 130 mg Ustekinumab oder

Placebo.

Die Patienten in UNITI-1 hatten auf eine oder mehrere vorherige Anti-TNFα-Therapien nichtangesprochen oder diese nicht vertragen. Etwa 48 % der Patienten hatten auf 1 vorherige Anti-

TNFα-Therapie und 52 % auf 2 oder 3 vorherige Anti-TNFα-Therapien nicht angesprochen. 29,1 %der Patienten dieser Studie hatten dabei initial unzureichend angesprochen (primäre Non-Responder);69,4 % hatten ein Ansprechen, das jedoch verloren ging (sekundäre Non-Responder) und 36,4 %hatten die Anti-TNFα-Therapien nicht vertragen.

Die Patienten in UNITI-2 hatten auf mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich

Corticosteroiden und Immunmodulatoren, nicht angesprochen und waren entweder Anti-TNFα-naiv(68,6 %) oder hatten vorher eine Anti-TNFα-Therapie erhalten und auf diese auch angesprochen(31,4 %).

Sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 war der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen und

Remission in der mit Ustekinumab behandelten Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant größer(Tabelle 4). Klinisches Ansprechen und Remission waren in den mit Ustekinumab behandelten

Patienten bereits in Woche 3 signifikant und nahmen bis einschließlich Woche 8 weiter zu. In diesen

Induktionsstudien war die Wirksamkeit in der Gruppe mit der auf dem Körpergewicht basierenden

Dosis größer und länger anhaltend als in der Gruppe mit der 130-mg-Dosis. Deshalb ist die auf dem

Körpergewicht basierende Dosis die empfohlene Dosis für die intravenöse Induktion.

Tabelle 4 Induktion von klinischem Ansprechen und Remission in UNITI-1 und UNITI-2

UNITI-1* UNITI-2**

Placebo Empfohlene Placebo Empfohlene

Ustekinumab Ustekinumab

- dosis -dosisn = 247 n = 249 n = 209 n = 209

Klinische Remission, Woche 8 18 (7,3 %) 52 (20,9 %)a 41 (19,6 %) 84 (40,2 %)a

Klinisches Ansprechen 53 (21,5 %) 84 (33,7 %)b 60 (28,7 %) 116 (55,5 %)a(100 Punkte), Woche 6

Klinisches Ansprechen 50 (20,2 %) 94 (37,8 %)a 67 (32,1 %) 121 (57,9 %)a(100 Punkte), Woche 870-Punkte-Ansprechen, Woche 3 67 (27,1 %) 101 (40,6 %)b 66 (31,6 %) 106 (50,7 %)a70-Punkte-Ansprechen, Woche 6 75 (30,4 %) 109 (43,8 %)b 81 (38,8 %) 135 (64,6 %)a

Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150; Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des

CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich70-Punkte-Ansprechen ist definiert als Abnahme des CDAI-Scores um mindestens 70 Punkte

* Anti-TNFα-Therapieversagen

** Versagen der konventionellen Therapiena p < 0,001b p < 0,01

In der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) wurden 388 Patienten untersucht, die in den Studien UNITI-1 und

UNITI-2 in Woche 8 der Induktion mit Ustekinumab ein klinisches Ansprechen (Abnahme des

CDAI-Score um mindestens 100 Punkte) erreicht hatten. Die Patienten erhielten 44 Wochen langrandomisiert ein subkutanes Erhaltungsregime von entweder 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen,90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo (zur empfohlenen Erhaltungsdosierung, siehe

Abschnitt 4.2 der Fachinformation der STELARA Injektionslösung (Durchstechflasche) und

Injektionslösung in einer Fertigspritze oder der Fachinformation der Injektionslösung in einem

Fertigpen).

In Woche 44 war der Anteil der Patienten mit anhaltendem klinischem Ansprechen und Remission inder mit Ustekinumab behandelten Gruppe signifikant größer als in der Placebo-Gruppe (siehe

Tabelle 5).

Tabelle 5 Aufrechterhaltung von klinischem Ansprechen und Remission in IM-UNITI (Woche 44;52 Wochen nach Einleitung mit der Induktionsdosis)

Placebo* 90 mg 90 mg

Ustekinumab Ustekinumaballe 8 Wochen alle 12 Wochenn = 131† n = 128† n = 129†

Klinische Remission 36 % 53 %a 49 %b

Klinisches Ansprechen 44 % 59 %b 58 %b

Corticosteroidfreie klinische Remission 30 % 47 %a 43 %c

Klinische Remission bei Patienten,die zu Beginn der Erhaltungstherapie 46 % (36/79) 67 % (52/78)a 56 % (44/78)in Remission warenaus Studie CRD3002 (UNITI-2)§ 44 % (31/70) 63 % (45/72)c 57 % (41/72)die Anti-TNFα-naiv sind 49 % (25/51) 65 % (34/52)c 57 % (30/53)aus Studie CRD3001 (UNITI-1)¶ 26 % (16/61) 41 % (23/56) 39 % (22/57)

Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150; Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des

CDAI-Scores um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich

* Die Placebo-Gruppe bestand aus Patienten, die auf Ustekinumab angesprochen und zu Beginn der Erhaltungstherapierandomisiert Placebo erhalten hatten.† Patienten mit klinischem 100-Punkte-Ansprechen auf Ustekinumab zu Beginn der Erhaltungstherapie§ Patienten, die nicht auf die konventionelle Therapie, aber auf die Anti-TNFα-Therapie ansprachen¶ Patienten, die Anti-TNFα-refraktär waren/es nicht vertrugena p < 0,01b p < 0,05c nominell signifikant (p < 0,05)

In IM-UNITI konnte bei 29 von 129 Patienten das Ansprechen auf Ustekinumab bei einer Behandlungalle 12 Wochen nicht aufrechterhalten werden, sodass erlaubt wurde, die Dosis so anzupassen, dass sie

Ustekinumab alle 8 Wochen erhielten. Ein Verlust des Ansprechens war als ein CDAI-Score≥ 220 Punkte und ein Anstieg des CDAI-Score um ≥ 100 Punkte gegenüber Studienbeginn definiert.41,4 % dieser Patienten erreichten 16 Wochen nach der Dosisanpassung eine klinische Remission.

Patienten, die in den UNITI-1- und UNITI-2-Induktionsstudien in Woche 8 auf die Ustekinumab-

Induktion klinisch nicht ansprachen (476 Patienten), wurden in den nicht randomisierten Teil der

Erhaltungsstudie (IM-UNITI) aufgenommen und erhielten zu diesem Zeitpunkt eine subkutane

Injektion mit 90 mg Ustekinumab. Acht Wochen später sprachen 50,5 % dieser Patienten klinisch anund erhielten die Erhaltungsdosen alle 8 Wochen weiter. Von den Patienten mit fortgeführter

Erhaltungsdosierung sprach die Mehrzahl in Woche 44 weiterhin an (68,1 %) bzw. erreichte eine

Remission (50,2 %). Dies ist vergleichbar mit derjenigen Patientenanzahl, die initial auf die

Ustekinumab-Induktion angesprochen hatte.

Von den 131 Patienten, die auf die Ustekinumab-Induktion ansprachen und zu Beginn der

Erhaltungsstudie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, ging bei 51 in der Folge das Ansprechenverloren und sie erhielten alle 8 Wochen 90 mg Ustekinumab subkutan. Die Mehrzahl der Patienten,bei denen das Ansprechen verloren ging, nahm die Behandlung mit Ustekinumab innerhalb von24 Wochen nach der Induktionsinfusion wieder auf. Von diesen 51 Patienten erreichten 70,6 %16 Wochen nach Erhalt der ersten subkutanen Ustekinumabdosis ein klinisches Ansprechen und39,2 % eine klinische Remission.

In der IM-UNITI-Studie durften Patienten, die bis Woche 44 an der Studie teilgenommen hatten, die

Behandlung in einer Verlängerung der Studie fortsetzen. Bei den 567 Patienten, die an der

Studienverlängerung teilnahmen und mit Ustekinumab behandelt wurden, wurden klinische Remissionund Ansprechen bis einschließlich Woche 252 sowohl bei einem TNF-Therapieversagen als auch beieinem Versagen der konventionellen Systemtherapien im Allgemeinen aufrechterhalten.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei der Fortführung dieser Studie mit bis zu 5 Jahren

Behandlung bei Patienten mit Morbus Crohn festgestellt.

Endoskopie

In einer Substudie wurde das endoskopische Erscheinungsbild der Mukosa in 252 Patienten mit einerzu Studienbeginn vorliegenden endoskopischen Bestimmung der Krankheitsaktivität untersucht. Derprimäre Endpunkt war die Änderung des Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s

Disease (SES-CD) von Studienbeginn an - einem zusammengesetzten Score aus dem Vorliegen/der

Größe der Ulzerationen, dem Anteil der Mukosaoberfläche, der mit Ulzerationen bedeckt ist, dem

Anteil der Mukosaoberfläche, der durch andere Läsionen betroffen ist und dem Vorliegen/der Art von

Verengungen/Strikturen über 5 Ileo-Kolonsegmente hinweg. In Woche 8 war die Änderung des

SES-CD-Scores nach einer einzigen intravenösen Induktionsdosis in der Ustekinumabgruppe größer(n = 155, mittlere Änderung = -2,8) als in der Placebo-Gruppe (n = 97, mittlere Änderung = -0,7;p = 0,012).

Fistel-Ansprechen

In einer Patientensubgruppe mit sezernierenden Fisteln bei Studienbeginn (8,8 %; n = 26) erreichten12/15 (80 %) der mit Ustekinumab behandelten Patienten im Verlauf von 44 Wochen ein Fistel-

Ansprechen (definiert als ≥ 50 %ige Abnahme der Anzahl der sezernierenden Fisteln gegenüber

Studienbeginn in der Induktionsstudie im Vergleich zu 5/11 (45,5 %) bei den Placebo-exponierten

Patienten.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire(IBDQ) und dem SF-36-Fragebogen bewertet. In Woche 8 zeigten Patienten, die Ustekinumaberhielten, sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant größereund klinisch bedeutende Verbesserungen im IBDQ-Gesamtscore und im Gesamtscore der mentalen

Komponente des SF-36 sowie im Gesamtscore der körperlichen Komponente des SF-36 in UNITI-2.

Diese Verbesserungen wurden im Allgemeinen im Vergleich zu Placebo in der IM-UNITI-Studie beiden mit Ustekinumab behandelten Patienten bis einschließlich Woche 44 besser aufrechterhalten. Die

Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde während der Verlängerung der Studiebis einschließlich Woche 252 generell aufrechterhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in zwei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bisschwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht (Mayo-Score 6 bis 12; Endoskopie-Subscore ≥ 2). Dasklinische Entwicklungsprogramm bestand aus einer intravenösen Induktionsstudie (UNIFI-I) mit einer

Behandlungsdauer von bis zu 16 Wochen, gefolgt von einer 44-wöchigen subkutanen randomisierten

Studie zu Erhaltungstherapie (UNIFI-M, randomized withdrawal maintenance study) mit einer

Behandlungsdauer von mindestens 52 Wochen.

Die für die Studien UNIFI-I und UNIFI-M vorgestellten Wirksamkeitsergebnisse basierten auf derzentralen Überprüfung von Endoskopien.

In die Induktionsstudie (UNIFI-I) wurden 961 Patienten eingeschlossen. Der primäre Endpunkt der

Induktionsstudie war der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 8. Die Patientenerhielten in Woche 0 randomisiert eine einmalige intravenöse Gabe entweder entsprechend derempfohlenen auf dem Körpergewicht basierenden Dosis von etwa 6 mg/kg (siehe Tabelle 1,

Abschnitt 4.2), einer Fixdosis von 130 mg Ustekinumab oder Placebo.

Begleittherapien mit oralen Corticosteroiden, Immunmodulatoren und Aminosalicylaten warenerlaubt, und 90 % der Patienten erhielten weiterhin mindestens eines dieser Arzneimittel. Bei deneingeschlossenen Patienten musste eine konventionelle Therapie (Corticosteroide oder

Immunmodulatoren) oder mindestens ein Biologikum (TNFα-Antagonist und/oder Vedolizumab)versagt haben. Bei 49 % der Patienten hat eine konventionelle Therapie versagt (von denen 94 %

Biologika-naiv waren), nicht hingegen ein Biologikum. Bei 51 % der Patienten hat eine Therapie miteinem Biologikum versagt oder diese wurde nicht vertragen. Bei etwa 50 % der Patienten hatmindestens eine vorherige Therapie mit einem TNFα-Antagonisten (davon 48 % primäre

Non-Responder) und bei 17 % mindestens eine vorherige Therapie mit einem TNFα-Antagonisten und

Vedolizumab versagt.

In der UNIFI-I-Studie war ein signifikant größerer Anteil der Patienten in der mit Ustekinumabbehandelten Gruppe in klinischer Remission im Vergleich zu Placebo in Woche 8 (Tabelle 6). Bereitsin Woche 2, dem frühesten geplanten Studienbesuch, und bei jedem weiteren Besuch hatte eingrößerer Anteil der mit Ustekinumab behandelten Patienten keine rektale Blutung oder erreichte einenormale Stuhlfrequenz im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Signifikante

Unterschiede im partiellen Mayo-Score und in der symptomatischen Remission wurden bereits in

Woche 2 zwischen Ustekinumab und Placebo beobachtet.

Die Wirksamkeit war in der auf dem Körpergewicht basierenden Dosisgruppe (6 mg/kg) höher als inder 130 mg Fixdosisgruppe in ausgewählten Endpunkten. Daher ist die auf dem Körpergewichtbasierende Dosierung die empfohlene intravenöse Induktionsdosis.

Tabelle 6: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte in der UNIFI-I-Studie(Woche 8)

Placebo Empfohlenen = 319 Ustekinumabdosis£n = 322

Klinische Remission* bei Patienten, 5 % 16 %abei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, 9 % (15/158) 19 % (29/156)cnicht hingegen ein Biologikumbei denen eine Therapie mit einem Biologikum 1 % (2/161) 13 % (21/166)bversagt hat¥bei denen eine Therapie mit TNFα-Antagonist und 0 % (0/47) 10 % (6/58)c

Vedolizumab versagt hat

Klinisches Ansprechen§ bei Patienten, 31 % 62 %abei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, 35 % (56/158) 67 % (104/156)bnicht hingegen ein Biologikumbei denen eine Therapie mit einem Biologikum 27 % (44/161) 57 % (95/166)bversagt hat¥bei denen eine Therapie mit TNFα-Antagonist und 28 % (13/47) 52 % (30/58)c

Vedolizumab versagt hat

Mukosaheilung† bei Patienten, 14 % 27 %abei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, 21 % (33/158) 33 % (52/156)cnicht hingegen ein Biologikumbei denen eine Therapie mit einem Biologikum 7 % (11/161) 21 % (35/166)bversagt hat

Placebo Empfohlenen = 319 Ustekinumabdosis£n = 322

Symptomatische Remission‡ 23 % 45 %b

Kombinierte symptomatische Remission und 8 % 21 %b

Mukosaheilung⸸£ Infusionsdosis von Ustekinumab unter Verwendung des in Tabelle 1 angegebenen gewichtsbasierten

Dosierungsschemas.

* Klinische Remission ist definiert als Mayo-Score ≤ 2 Punkte, ohne individuellen Subscore > 1.§ Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert im Mayo-Score um ≥ 30 % und≥ 3 Punkte, entweder mit einer Abnahme gegenüber dem Ausgangswert im rektalen Blutungs-Subscore ≥ 1 odereinem rektalen Blutungs-Subscore von 0 oder 1.

¥ Ein TNFα-Antagonist und/oder Vedolizumab.† Mukosaheilung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0 oder 1.‡ Symptomatische Remission ist definiert als ein Mayo-Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1 und ein rektaler

Blutungs-Subscore von 0.⸸ Kombinierte symptomatische Remission und Mukosaheilung ist definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, einrektaler Blutungs-Subscore von 0 und ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1.a p < 0,001b Nominell signifikant (p < 0,001)c Nominell signifikant (p < 0,05)

In der UNIFI-M-Studie wurden 523 Patienten evaluiert, die klinisches Ansprechen mit einereinmaligen intravenösen Gabe von Ustekinumab in der UNIFI-I-Studie erreichten. Die Patientenwurden randomisiert, um eine subkutane Erhaltungstherapie von entweder 90 mg Ustekinumab alle8 Wochen, 90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo für 44 Wochen zu erhalten (für dieempfohlene Erhaltungsdosierung siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation der STELARA

Injektionslösung (Durchstechflasche) und Injektionslösung in einer Fertigspritze oder der

Fachinformation der Injektionslösung in einem Fertigpen).

Signifikant größere Anteile der Patienten waren in klinischer Remission in beiden mit Ustekinumabbehandelten Gruppen im Vergleich zur Placebo-Gruppe in Woche 44 (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte in der UNIFI-M-Studie(Woche 44; 52 Wochen ab Beginn der Induktionstherapie)

Placebo* 90 mg 90 mgn = 175 Ustekinumab Ustekinumaballe 8 Wochen allen = 176 12 Wochenn = 172

Klinische Remission** bei Patienten, 24 % 44 %a 38 %bbei denen eine konventionelle Therapie 31 % (27/87) 48 % (41/85)d 49 % (50/102)versagt hat, nicht hingegen ein d

Biologikumbei denen eine Therapie mit einem 17 % (15/88) 40 % (36/91)c 23 % (16/70)d

Biologikum versagt hat¥bei denen eine Therapie mit 15 % (4/27) 33 % (7/21)e 23 % (5/22)e

TNFα-Antagonist und Vedolizumabversagt hat

Erhaltung des klinischen Ansprechens bis 45 % 71 %a 68 %a

Woche 44§ in Patienten,bei denen eine konventionelle Therapie 51 % (44/87) 78 % (66/85)c 77 % (78/102)cversagt hat, nicht hingegen ein

Biologikumbei denen eine Therapie mit einem 39 % (34/88) 65 % (59/91)c 56 % (39/70)d

Biologikum versagt hat¥bei denen eine Therapie mit 41 % (11/27) 67 % (14/21)e 50 % (11/22)e

TNFα-Antagonist und Vedolizumabversagt hat

Placebo* 90 mg 90 mgn = 175 Ustekinumab Ustekinumaballe 8 Wochen allen = 176 12 Wochenn = 172

Mukosaheilung† 29 % 51 %a 44 %b

Erhaltung der klinischen Remission bis 38 % (17/45) 58 % (22/38) 65 % (26/40)c

Woche 44£

Corticosteroidfreie klinische Remission€ 23 % 42 %a 38 %b

Dauerhafte Remissionǁ 35 % 57 %c 48 %d

Symptomatische Remission‡ 45 % 68 %c 62 %d

Kombinierte symptomatische Remission 28 % 48 %c 41 %dund Mukosaheilung⸸

* Nach Ansprechen auf Ustekinumab (intravenöse Gabe).

** Klinische Remission ist definiert als Mayo-Score ≤ 2 Punkte, ohne individuellen Subscore > 1.§ Klinisches Ansprechen ist definiert als ein Rückgang gegenüber dem Ausgangswert im Mayo-Score um ≥ 30 % und≥ 3 Punkte, entweder mit einer Abnahme gegenüber dem Ausgangwert im rektalen Blutungs-Subscore ≥ 1 oder einemrektalen Blutungs-Subscore von 0 oder 1.

¥ Ein TNFα-Antagonist und/oder Vedolizumab.† Mukosaheilung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0 oder 1.£ Erhaltung der klinischen Remission bis Woche 44 ist definiert als klinische Remission bis Woche 44 bei Patienten, diebereits zu Beginn der Erhaltungstherapie in klinischer Remission waren.€ Die corticosteroidfreie klinische Remission ist definiert als Patienten in klinischer Remission, die nicht mit

Corticosteroiden in Woche 44 behandelt wurden.ǁ Dauerhafte Remission ist definiert als partielle Mayo-Remission bei ≥ 80 % aller Besuche vor Woche 44 und inpartieller Mayo-Remission beim letzten Besuch (Woche 44).‡ Symptomatische Remission ist definiert als ein Mayo-Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1 und ein rektaler

Blutungs-Subscore von 0.⸸ Kombinierte symptomatische Remission und Mukosaheilung ist definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, einrektaler Blutungs-Subscore von 0 und ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1.a p < 0,001b p < 0,05c Nominell signifikant (p < 0,001)d Nominell signifikant (p < 0,05)e Nicht statistisch signifikant

Der positive Effekt von Ustekinumab auf das klinische Ansprechen, die Mukosaheilung und dieklinische Remission wurde in der Induktions- und in der Erhaltungsphase sowohl bei Patientenbeobachtet, bei denen eine konventionelle Therapie, nicht hingegen ein Biologikum, versagt hat, alsauch bei Patienten, bei denen mindestens eine frühere Therapie mit TNFα-Antagonisten und/oder

Vedolizumab versagt hat, einschließlich primärer Non-Responder auf eine Therapie mit

TNFα-Antagonisten. Ein positiver Effekt wurde auch in der Induktionstherapie bei Patientenbeobachtet, bei denen mindestens eine vorherige Therapie mit TNFα-Antagonisten und Vedolizumabversagt hat, jedoch war die Anzahl der Patienten in dieser Untergruppe zu gering, um endgültige

Rückschlüsse auf die positive Wirkung in dieser Gruppe während der Erhaltungstherapie zu ziehen.

Woche 16 Responder auf Ustekinumab-Induktionsdosis

Die mit Ustekinumab behandelten Patienten, die in Woche 8 der UNIFI-I-Studie kein Ansprechengezeigt haben, erhielten in Woche 8 eine Gabe von Ustekinumab 90 mg subkutan (36 % der

Patienten). Von diesen erreichten 9 % der Patienten, die initial auf die empfohlene Induktionsdosisrandomisiert wurden, eine klinische Remission und 58 % ein klinisches Ansprechen in Woche 16.

Die Patienten, die zwar in Woche 8 der UNIFI-I-Studie auf die Ustekinumab-Induktionsdosis nichtklinisch angesprochen haben, aber in Woche 16 (157 Patienten) ein klinisches Ansprechen zeigten,wurden in den nicht-randomisierten Teil der UNIFI-M-Studie aufgenommen und erhielten weiterhinalle 8 Wochen eine Erhaltungsdosis; unter diesen Patienten konnte eine Mehrheit (62 %) das

Ansprechen aufrecht erhalten und 30 % erreichten eine Remission in Woche 44.

Studienverlängerung

In der UNIFI-Studie konnten Patienten, die bis Woche 44 an der Studie teilgenommen hatten, die

Behandlung in einer Verlängerung der Studie fortsetzen. Bei den 400 Patienten, die an der

Studienverlängerung teilnahmen und mit Ustekinumab alle 12 oder 8 Wochen behandelt wurden,wurde die symptomatische Remission im Allgemeinen bis Woche 200 aufrechterhalten, und zwarsowohl bei Patienten, bei denen eine konventionelle Therapie (nicht hingegen ein Biologikum) versagthatte, als auch bei Patienten, bei denen eine Therapie mit einem Biologikum versagt hatte,einschließlich der Patienten, bei denen sowohl die Therapie mit Anti-TNF als auch mit Vedolizumabversagt hatte. Bei den Patienten, die vier Jahre mit Ustekinumab behandelt und anhand desvollständigen Mayo-Scores in der 200. Erhaltungswoche bewertet wurden, hielten 74,2 % (69/93) die

Mukosaheilung und 68,3 % (41/60) die klinische Remission aufrecht.

Die Sicherheitsanalyse umfasste 457 Patienten (1 289,9 Patientenbeobachtungsjahre), die bis zu220 Wochen nachbeobachtet wurden, und zeigte ein Sicherheitsprofil zwischen Woche 44 und 220,das mit dem bis zu Woche 44 beobachteten vergleichbar war.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei der Fortführung dieser Studie mit bis zu 4 Jahren

Behandlung bei Patienten mit Colitis ulcerosa festgestellt.

Endoskopische Normalisierung

Die endoskopische Normalisierung wurde als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0 definiert undwurde bereits in Woche 8 der UNIFI-I-Studie beobachtet. In Woche 44 der UNIFI-M-Studie wurde siebei 24 % und 29 % der mit Ustekinumab alle 12 bzw. 8 Wochen behandelten Patienten erreicht,verglichen mit 18 % der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Histologische & Histo-Endoskopische Mukosaheilung

Die histologische Heilung (definiert als neutrophile Infiltration in < 5 % der Krypten, keine

Kryptenzerstörung und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsinfiltrate) wurde in Woche 8der UNIFI-I-Studie und Woche 44 der UNIFI-M-Studie bewertet. In Woche 8, nach einer einmaligenintravenösen Induktionsdosis, erreichten signifikant größere Anteile der Patienten in der empfohlenen

Dosisgruppe eine histologische Heilung (36 %) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe(22 %). In Woche 44 wurde die Erhaltung dieses Effekts bei signifikant mehr Patienten in derhistologischen Heilung in den Ustekinumab-Gruppen alle 12 Wochen (54 %) und alle 8 Wochen(59 %) im Vergleich zu Placebo (33 %) beobachtet.

Ein kombinierter Endpunkt der histo-endoskopischen Mukosaheilung, definiert als Patienten mit

Mukosaheilung und histologischer Heilung, wurde in Woche 8 der UNIFI-I-Studie und Woche 44 der

UNIFI-M-Studie bewertet. Patienten, die mit Ustekinumab in der empfohlenen Dosis behandeltwurden, zeigten signifikante Verbesserungen hinsichtlich des Endpunktes der histo-endoskopischen

Mukosaheilung in Woche 8 in der Ustekinumab-Gruppe (18 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe(9 %). In Woche 44 wurde die Erhaltung dieses Effekts bei signifikant mehr Patienten mit histo-endoskopischer Mukosaheilung in den Ustekinumab-Gruppen alle 12 Wochen (39 %) und alle8 Wochen (46 %) im Vergleich zu Placebo (24 %) beobachtet.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire(IBDQ) und den Fragebögen SF-36 und EuroQoL-5D (EQ-5D) beurteilt.

In Woche 8 der UNIFI-I-Studie zeigten Patienten, die mit Ustekinumab behandelt wurden, signifikantgrößere und klinisch bedeutsamere Verbesserungen in dem IBDQ-Gesamtergebnis, EQ-5D und

EQ-5D VAS sowie dem SF-36 Mental Component Summary Score und dem SF-36 Physical

Component Summary Score im Vergleich zu Placebo. Diese Verbesserungen wurden bei den mit

Ustekinumab behandelten Patienten in der UNIFI-M-Studie bis Woche 44 erhalten. Die Verbesserungder gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen mit dem IBDQ und dem SF-36, blieb im

Allgemeinen während der Verlängerung bis Woche 200 erhalten.

Die Patienten, die Ustekinumab erhielten, verglichen mit Placebo, erfuhren signifikant mehr

Verbesserungen in der Arbeitsproduktivität beurteilt durch eine stärkere Verringerung der allgemeinen

Arbeitsbeeinträchtigung und der Aktivitätsbeeinträchtigung, bewertet anhand des

WPAI-GH-Fragebogens.

Krankenhausaufenthalte und mit Colitis ulcerosa assoziierte Operationen

Bis Woche 8 der UNIFI-I-Studie waren die Anteile der Patienten mit Colitis ulcerosa-krankheitsassoziierten Krankenhausaufenthalten in der empfohlenen Dosisgruppe von Ustekinumab(1,6 %, 5/322) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe (4,4 %, 14/319) signifikant niedriger,und kein Patient, der Ustekinumab in der empfohlenen Induktionsdosis erhielt, wurde einer im

Zusammenhang mit der Colitis ulcerosa Erkrankung stehenden Operation unterzogen, verglichen mit0,6 % (2/319) der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Bis Woche 44 wurde in der UNIFI-M-Studie ein signifikant geringerer Anteil von Colitis ulcerosa-assoziierten Krankenhausaufenthalten bei Patienten in der kombinierten Ustekinumab-Gruppe (2,0 %,7/348) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe (5,7 %, 10/175) beobachtet. Ein zahlenmäßiggeringerer Anteil von Patienten in der Ustekinumab-Gruppe (0,6 %, 2/348) im Vergleich zu Patientenin der Placebo-Gruppe (1,7 %, 3/175) wurde bis Woche 44 einer im Zusammenhang mit Colitisulcerosa Erkrankung stehenden Operation unterzogen.

Während der Behandlung mit Ustekinumab können sich Antikörper gegen Ustekinumab entwickeln,die meist neutralisierend wirken. Die Bildung von Antikörpern gegen Ustekinumab ist bei Patientenmit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa mit einer erhöhten Clearance von Ustekinumab assoziiert. Eswurde keine verminderte Wirksamkeit beobachtet. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhangzwischen der Entwicklung von Antikörpern gegen Ustekinumab und dem Auftreten von Reaktionenan der Injektionsstelle festgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ustekinumab eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen in der Indikation Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in einer Zwischenanalyse einermultizentrischen Phase-3-Studie (UNITI-Jr) bei 48 Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerem bisschwerem aktiven Morbus Crohn (definiert als Paediatric Crohn's Disease Activity Index [PCDAI]-

Score > 30) und einem Körpergewicht von mindestens 40 kg über einen Behandlungszeitraum von52 Wochen (8 Wochen Induktions- und 44 Wochen Erhaltungsbehandlung) beurteilt. Die in die Studieaufgenommenen Patienten hatten entweder unzureichend auf eine vorangegangene konventionelle

Therapie oder ein Biologikum zur Behandlung des Morbus Crohn angesprochen oder wiesen eine

Unverträglichkeit auf. Die Studie umfasste eine offene Induktionsbehandlung mit einer intravenösen

Ustekinumab-Einzeldosis von etwa 6 mg/kg (siehe Abschnitt 4.2), gefolgt von einem randomisiertendoppelblinden subkutanen Erhaltungsschema mit 90 mg Ustekinumab, das entweder alle 8 oder alle12 Wochen angewendet wurde.

Wirksamkeitsergebnisse

Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission in Induktionswoche 8 (definiert als

PCDAI-Score ≤ 10). Der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission erreichten, betrug 52,1 %(25/48) und ist vergleichbar mit dem Anteil, der in den Phase-3-Studien zu Ustekinumab bei

Erwachsenen beobachtet wurde.

Ein klinisches Ansprechen wurde bereits in Woche 3 beobachtet. Der Anteil der Patienten, die in

Woche 8 ein klinisches Ansprechen zeigten (definiert als eine Verringerung des PCDAI-Scores um> 12,5 Punkte gegenüber dem Ausgangswert bei einem PCDAI-Gesamtscore von maximal 30), betrug93,8 % (45/48).

In Tabelle 8 sind die Analysen bezüglich der sekundären Endpunkte bis Erhaltungswoche 44dargestellt.

Tabelle 8: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte bis Erhaltungswoche 4490 mg 90 mg Gesamtzahl der

Ustekinumab Ustekinumab Patientenalle 8 Wochen alle 12 Wochen N = 48

N = 23 N = 25

Klinische Remission* 43,5 % (10/23) 60,0 % (15/25) 52,1 % (25/48)

Corticosteroidfreie klinische 43,5 % (10/23) 60,0 % (15/25) 52,1 % (25/48)

Remission§

Klinische Remission bei Patienten, 64,3 % (9/14) 54,5 % (6/11) 60,0 % (15/25)die in Induktionswoche 8 inklinischer Remisson waren*

Klinisches Ansprechen† 52,2 % (12/23) 60,0 % (15/25) 56,3 % (27/48)

Endoskopisches Ansprechen£ 22,7 % (5/22) 28,0 % (7/25) 25,5 % (12/47)

* Klinische Remission ist definiert als PCDAI-Score ≤ 10 Punkte.§ Corticosteroidfreie Remission ist definiert als PCDAI-Score ≤ 10 Punkte und keine Anwendung von Corticosteroidenüber einen Zeitraum von mindestens 90 Tagen vor Woche M-44.† Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Verringerung des PCDAI-Scores ≥ 12,5 Punkte gegenüber dem

Ausgangswert bei einem PCDAI-Gesamtscore von maximal 30.£ Endoskopisches Ansprechen ist definiert als eine Verringerung des SES-CD-Scores ≥ 50 % oder des SES-CD-Scores≤ 2 bei Patienten mit einem SES-CD-Score ≥ 3 zum Ausgangszeitpunkt.

Anpassung der Dosierungsfrequenz

Die Patienten, die die Erhaltungstherapie erhalten haben und basierend auf dem PCDAI-Score einen

Verlust des Ansprechens (loss of response, LOR) aufwiesen, waren für eine Dosisanpassung geeignet.

Die Patienten wurden entweder von der Behandlung alle 12 Wochen auf alle 8 Wochen umgestelltoder blieben auf der Behandlung alle 8 Wochen (Scheinanpassung). Zwei Patienten wurden auf einkürzeres Dosierungsintervall eingestellt. Bei diesen Patienten wurde 8 Wochen nach der

Dosisanpassung bei 100 % (2/2) der Patienten eine klinische Remission erreicht.

Das Sicherheitsprofil des Induktionsdosisschemas und der beiden Erhaltungsdosierungen bei Kindernund Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg ist mit dem Sicherheitsprofil beierwachsenen Patienten mit Morbus Crohn vergleichbar (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündungsmarker in Serum und Fäzes

Die mittlere Veränderung in Erhaltungswoche 44 gegenüber dem Ausgangswert betrug bei den

Konzentrationen von C-reaktivem Protein (CRP) und fäkalem Calprotectin -11,17 mg/l (24,159) bzw.

- 538,2 mg/kg (1 271,33).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Bei den IMPACT-III-Scores insgesamt und bei allen Unterkategorien (Darmbeschwerden,ermüdungsbedingte systemische Symptome und Wohlbefinden) zeigten sich nach 52 Wochen klinischbedeutsame Verbesserungen.

Nach der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis betrug die mediane Spitzenkonzentration von

Ustekinumab im Serum, beobachtet eine Stunde nach Infusion, 126,1 µg/ml bei Patienten mit Morbus

Crohn und 127,0 µg/ml bei Patienten mit Colitis ulcerosa.

Das mediane Verteilungsvolumen lag in der terminalen Phase (Vz) nach einer einzelnen intravenösen

Gabe bei Patienten mit Psoriasis zwischen 57 und 83 ml/kg.

Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt.

Die mediane systemische Clearance (CL) lag nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung an

Patienten mit Psoriasis zwischen 1,99 und 2,34 ml/Tag/kg. Die mediane Halbwertszeit (t1/2) von

Ustekinumab betrug bei Patienten mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis und/oderpsoriatischer Arthritis ungefähr 3 Wochen und bewegte sich in allen Studien zu Psoriasis undpsoriatischer Arthritis zwischen 15 und 32 Tagen.

Die systemische Verfügbarkeit von Ustekinumab (Cmax und AUC) erhöhte sich ungefährdosisproportional nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung von Dosen zwischen 0,09 mg/kgund 4,5 mg/kg.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungvor.

Es wurden keine spezifischen Studien mit intravenösem Ustekinumab mit älteren Patienten oder

Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von unter 40 kg durchgeführt.

Bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurde die Variabilität der Clearance von

Ustekinumab durch Körpergewicht, Serumkonzentration von Albumin, Geschlecht, und

Antikörperstatus gegenüber Ustekinumab beeinflusst; dabei war das Körpergewicht die wichtigste

Kovariable, die das Verteilungsvolumen beeinflusste. Zusätzlich wurde die Clearance bei Morbus

Crohn durch C-reaktives Protein, den TNFα-Antagonisten-Versagerstatus und ethnische Zugehörigkeit(asiatisch versus nicht-asiatisch) beeinflusst. Der Einfluss dieser Kovariablen lag innerhalb von ±20 %des typischen oder Referenzwertes des jeweiligen PK-Parameters, so dass eine Dosisanpassung fürdiese Kovariablen nicht gerechtfertigt ist. Die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren hattekeinen signifikanten Effekt auf die Disposition von Ustekinumab.

Regulierung von CYP450-Enzymen

Die Auswirkungen von IL-12 oder IL-23 auf die Regulierung von CYP450-Enzymen wurden in einer

In-vitro-Studie an humanen Hepatozyten untersucht. Sie zeigte, dass IL-12 und/oder IL-23 bei

Konzentrationen von 10 ng/ml die humanen CYP450-Enzymaktivitäten (von CYP1A2, 2B6, 2C9,2C19, 2D6, oder 3A4) nicht ändern (siehe Abschnitt 4.5).

In einer offenen Phase-1-Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen (Studie CNTO1275CRD1003)wurde der Effekt von Ustekinumab auf die Aktivitäten von Cytochrom-P450-Enzymen nach der

Induktions- und Erhaltungsdosis bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn (n = 18) untersucht. Eswurden keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Exposition gegenüber Koffein (CYP1A2-

Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat), Omeprazol (CYP2C19-Substrat), Dextromethorphan(CYP2D6-Substrat) oder Midazolam (CYP3A-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung von

Ustekinumab in der zugelassenen empfohlenen Dosierung bei Patienten mit Morbus Crohn beobachtet(siehe Abschnitt 4.5).

Die Ustekinumab-Serumkonzentrationen bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn und einem

Körpergewicht von mindestens 40 kg, die mit der empfohlenen gewichtsbasierten Dosis behandeltwurden, waren im Allgemeinen mit der erwachsener Patienten mit Morbus Crohn vergleichbar, diemit der gewichtsbasierten Dosis für Erwachsene behandelt wurden.

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren(z. B. Organtoxizität) für den Menschen erkennen. In Studien zur Entwicklungs- und

Reproduktionstoxizität mit Cynomolgus-Affen wurden weder unerwünschte Wirkungen auf diemännlichen Fertilitätsindices noch Geburtsdefekte oder Entwicklungstoxizität beobachtet. Bei

Anwendung eines analogen IL-12/23-Antikörpers bei Mäusen wurden keine unerwünschten

Wirkungen auf die weiblichen Fertilitätsindices beobachtet.

Die Dosen in tierexperimentellen Studien waren bis zu ca. 45-fach höher als die höchste äquivalente

Dosis, die Psoriasis-Patienten verabreicht werden soll und resultierten bei Affen in mehr als 100-fachhöheren als die bei Menschen beobachteten Spitzenkonzentrationen im Serum.

Studien zur Karzinogenität wurden mit Ustekinumab aufgrund des Mangels an geeigneten Modellenfür einen Antikörper ohne Kreuzreaktivität auf Nager-IL-12/23-p40 nicht durchgeführt.

EDTA Binatrium Salz Dihydrat (E 385)

Histidin

Histidinmonohydrochlorid-Monohydrat

Methionin

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden. STELARA darf nur mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösungverdünnt werden. STELARA soll nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über dasselbeintravenöse Schlauchsystem gegeben werden.

3 Jahre.

Nicht einfrieren.

Es wurde eine chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch von 8 Stunden bei 15 °C - 25 °Cnachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht und wenn die Verdünnungsmethode das Risiko einer mikrobiellen

Kontamination nicht ausschließt, sollte das Produkt sofort angewendet werden. Wenn es nicht sofortangewendet wird, liegen Aufbewahrungszeit und Bedingungen nach der Zubereitung in der

Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

26 ml Lösung in einer 30-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, die mit einem beschichteten

Butylgummistopfen verschlossen ist. STELARA ist in einer Packung mit 1 Durchstechflascheerhältlich.

Die Lösung in der STELARA-Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. Die Lösung muss vorder Verabreichung visuell auf Schwebstoffe oder Verfärbung überprüft werden. Die Lösung ist klar,farblos bis hellgelb. Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt odertrübe ist oder Schwebstoffe aufweist.

STELARA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss von medizinischem Fachpersonalunter aseptischen Bedingungen verdünnt und zubereitet werden.

1. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten STELARA-Durchstechflaschen auf

Basis des Körpergewichts des Patienten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1). Jede 26-ml-

Durchstechflasche STELARA enthält 130 mg Ustekinumab. Verwenden Sie immer das gesamte

Volumen der STELARA-Durchstechflaschen.

2. Entnehmen Sie dem 250-ml-Infusionsbeutel ein Volumen der 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchloridlösung, das dem hinzuzufügenden Volumen von STELARA entspricht undverwerfen Sie es. (Verwerfen Sie 26 ml Natriumchloridlösung für jede benötigte STELARA-

Durchstechflasche. Bei 2 Durchstechflaschen verwerfen Sie 52 ml, bei 3 Durchstechflaschen78 ml und bei 4 Durchstechflaschen 104 ml).

3. Ziehen Sie aus jeder benötigten Durchstechflasche 26 ml STELARA auf und fügen Sie diesedem 250-ml-Infusionsbeutel hinzu, Das endgültige Volumen im Infusionsbeutel soll 250 mlbetragen. Mischen Sie die Lösung behutsam.

4. Prüfen Sie die verdünnte Lösung vor der Gabe visuell. Verwenden Sie sie nicht, wenn sie opake

Partikel, Verfärbungen oder Schwebstoffe aufweist.

5. Verabreichen Sie die Infusionslösung über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde. Nach

Verdünnung im Infusionsbeutel soll die Infusion innerhalb von 8 Stunden abgeschlossen sein.

6. Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen, nicht pyrogenen In-line-Filter mitgeringer Proteinbindung (Porengröße 0,2 Mikrometer).

7. Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes

Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/08/494/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. September 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.