STALEVO 125mg / 31.25mg / 200mg tablets merkblatt medikamente

Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg Filmtabletten

Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg Filmtabletten

Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg Filmtabletten

Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg Filmtabletten

Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg Filmtabletten

Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg Filmtabletten

Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg Filmtabletten

50 mg/12,5 mg/200 mg

Eine Tablette enthält 50 mg Levodopa, 12,5 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.

Eine Tablette enthält 1,2 mg Saccharose.

75 mg/18,75 mg/200 mg

Eine Tablette enthält 75 mg Levodopa, 18,75 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.

Eine Tablette enthält 1,4 mg Saccharose.

100 mg/25 mg/200 mg

Eine Tablette enthält 100 mg Levodopa, 25 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.

Eine Tablette enthält 1,6 mg Saccharose.

125 mg/31,25 mg/200 mg

Eine Tablette enthält 125 mg Levodopa, 31,25 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.

Eine Tablette enthält 1,6 mg Saccharose.

150 mg/37,5 mg/200 mg

Eine Tablette enthält 150 mg Levodopa, 37,5 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.

Eine Tablette enthält 1,9 mg Saccharose und, als Komponente der sonstigen Bestandteile, 2,6 mg

175 mg/43,75 mg/200 mg

Eine Tablette enthält 175 mg Levodopa, 43,75 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.

Eine Tablette enthält 1,89 mg Saccharose.

200 mg/50 mg/200 mg

Eine Tablette enthält 200 mg Levodopa, 50 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.

Eine Tablette enthält 2,3 mg Saccharose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

50 mg/12,5 mg/200 mg

Bräunlich- oder gräulich-rote, runde, konvexe Filmtabletten ohne Bruchkerbe, mit der Prägung'LCE 50“ auf einer Seite.

75 mg/18,75 mg/200 mg

Hellbräunlichrote, ovale, Filmtabletten ohne Bruchkerbe, mit der Prägung 'LCE 75“ auf einer Seite.

100 mg/25 mg/200 mg

Bräunlich- oder gräulich-rote, länglichovale Filmtabletten ohne Bruchkerbe, mit der Prägung'LCE 100“ auf einer Seite.

125 mg/31,25 mg/200 mg

Hellbräunlichrote, ovale Filmtabletten ohne Bruchkerbe, mit der Prägung 'LCE 125“ auf einer Seite.

150 mg/37,5 mg/200 mg

Bräunlich- oder gräulich-rote, rundovale Filmtabletten ohne Bruchkerbe, mit der Prägung 'LCE 150“auf einer Seite.

175 mg/43,75 mg/200 mg

Hellbräunlichrote, ovale Filmtabletten ohne Bruchkerbe, mit der Prägung 'LCE 175“ auf einer Seite.

200 mg/50 mg/200 mg

Dunkelbräunlich-rote, ovale Filmtabletten ohne Bruchkerbe, mit der Prägung 'LCE 200“ auf einer

Seite.

Stalevo wird bei erwachsenen Patienten mit Morbus Parkinson eingesetzt, bei denen 'end-of-dose“-

Fluktuationen im Krankheitsbild auftreten, die durch eine Behandlung mit Levodopa und einem

Dopadecarboxylase-Hemmer (DDC-Hemmer) nicht ausreichend stabilisiert sind.

Die optimale tägliche Dosierung muss bei jedem Patienten mittels vorsichtiger Titration von

Levodopa ermittelt werden. Die Tagesdosis sollte vorzugsweise unter Verwendung einer derverfügbaren sieben Tablettenstärken (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg,175 mg/43,75 mg/200 mg oder 200 mg/50 mg/200 mg Levodopa/Carbidopa/Entacapon) optimiertwerden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, je Anwendung nur eine Tablette Stalevo einzunehmen.

Bei Patienten, die weniger als 70-100 mg Carbidopa täglich erhalten, treten mit höherer

Wahrscheinlichkeit Übelkeit und Erbrechen auf. Während die Erfahrung mit höheren

Tagesgesamtdosen als 200 mg Carbidopa begrenzt ist, beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis von

Entacapon 2 000 mg, was für die Tablettenstärken 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg und 150 mg/37,5 mg/200 mg einer maximalen

Stalevo-Dosis von 10 Tabletten täglich entspricht. 10 Tabletten Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mgentsprechen einer Carbidopa-Tagesdosis von 375 mg. Entsprechend dieser Carbidopa-Tagesdosiswird für Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg eine maximale Tagesdosis von 8 Tabletten empfohlenund für Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg eine maximale Tagesdosis von 7 Tabletten empfohlen.

Für gewöhnlich soll Stalevo bei Patienten angewendet werden, die bisher mit Standardpräparatenvon Levodopa/DDC-Hemmer und Entacapon in entsprechenden Dosen behandelt wurden.

Umstellung von Patienten, die Levodopa/DDC-Hemmer (Carbidopa oder Benserazid) enthaltende

Präparate und Entacapon-Tabletten anwenden, auf Stalevo

a. Patienten, die bisher mit Entacapon sowie Standardpräparaten von Levodopa/Carbidopa in

Dosen behandelt wurden, die den Stalevo-Tablettenstärken entsprechen, können direkt auf dieentsprechenden Stalevo-Tabletten umgestellt werden. Zum Beispiel kann ein Patient, der bisherviermal täglich eine Tablette Levodopa/Carbidopa 50 mg/12,5 mg zusammen mit einer Tablette

Entacapon 200 mg eingenommen hat, eine Stalevo-Tablette 50 mg/12,5 mg/200 mg viermal täglichanstelle seiner üblichen Levodopa/Carbidopa- und Entacapon-Dosen einnehmen.

b. Die Einleitung der Behandlung mit Stalevo bei Patienten, die bisher mit Entacapon und

Levodopa/Carbidopa in Dosen behandelt wurden, die nicht Stalevo Tabletten (50 mg/12,5 mg/200 mgoder 75 mg/18,75 mg/200 mg oder 100 mg/25 mg/200 mg oder 125 mg/31,25 mg/200 mg oder150 mg/37,5 mg/200 mg oder 175 mg/43,75 mg/200 mg oder 200 mg/50 mg/200 mg) entsprechen,sollte in Form einer sorgfältigen Titration der Dosierung von Stalevo erfolgen, um ein optimalesklinisches Ansprechen zu erreichen. Die Dosierung von Stalevo sollte zu Beginn so gewählt werden,dass sie der bisher angewendeten Tages-Gesamtdosis von Levodopa möglichst nahe kommt.

c. Die Umstellung von Patienten, die bisher mit Entacapon und einem Standardpräparat von

Levodopa/Benserazid behandelt wurden, sollte durch Absetzen von Levodopa/Benserazid am Abendund erster Anwendung von Stalevo am darauffolgenden Morgen erfolgen. Die zu Beginnangewendete Stalevo-Dosis sollte die gleiche Levodopa-Menge oder etwas mehr (5-10 %)aufweisen.

Umstellung von derzeit nicht mit Entacapon behandelten Patienten auf Stalevo

Bei einigen Patienten mit Morbus Parkinson und 'end-of-dose“-Fluktuationen, die mit ihrerderzeitigen Behandlung mit Standardpräparaten von Levodopa/DDC-Hemmer nicht ausreichendstabilisiert sind, kann die Einleitung einer Behandlung mit Stalevo in Dosen, die der bisherigen

Behandlung entsprechen, erwogen werden. Für Patienten mit vorbestehenden Dyskinesien oder einer

Tagesdosis von mehr als 800 mg Levodopa wird eine direkte Umstellung der Behandlung auf Stalevonicht empfohlen. Bei diesen Patienten ist anzuraten, die Behandlung mit einer separaten Gabe von

Entacapon-Tabletten zu beginnen und die Levodopa-Dosis, falls erforderlich, anzupassen, bevor aufdie Behandlung mit Stalevo umgestellt wird.

Entacapon verstärkt die Wirkung von Levodopa. Es kann daher insbesondere bei Patienten mitvorbestehenden Dyskinesien erforderlich sein, die Levodopa-Dosis innerhalb der ersten Tage bis

Wochen nach Aufnahme der Behandlung mit Stalevo um 10-30 % zu reduzieren. Die Tagesdosis

Levodopa kann je nach klinischem Zustand des Patienten durch eine Verlängerung der

Dosierungsintervalle und/oder Verringerung der Levodopa-Menge pro Einzeldosis gesenkt werden.

Dosisanpassung im Behandlungsverlauf

Wird eine höhere Levodopa-Dosis erforderlich, sollte unter Berücksichtigung der

Dosierungsempfehlungen eine Erhöhung der Anwendungshäufigkeit und/oder der Einsatz alternativer

Dosisstärken von Stalevo in Betracht gezogen werden.

Wird weniger Levodopa gebraucht, sollte die Tages-Gesamtdosis von Stalevo entweder durch

Verminderung der Anwendungshäufigkeit, d. h. Verlängerung der Abstände zwischen den

Tabletteneinnahmen, oder durch Herabsetzen der Stärke von Stalevo je Anwendung verringertwerden.

Wenn andere Levodopa Präparate gleichzeitig mit Stalevo-Tabletten angewendet werden, sind die

Empfehlungen zur Höchstdosis zu befolgen.

Absetzen der Behandlung mit Stalevo: Wenn eine Behandlung mit Stalevo(Levodopa/Carbidopa/Entacapon) abgesetzt und der Patient auf Levodopa/DDC-Hemmer ohne

Entacapon umgestellt werden soll, muss die Dosierung anderer Antiparkinson-Mittel, insbesonderevon Levodopa, angepasst werden, um die Symptome der Parkinson-Krankheit ausreichend unter

Kontrolle zu halten.

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Stalevo bei Kindern und Jugendlichenunter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Personen: Für ältere Personen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberinsuffizienz: Stalevo soll bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienzvorsichtig angewendet werden. Eine Dosisverringerung kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Bezüglich schwerer Leberinsuffizienz siehe Abschnitt 4.3.

Niereninsuffizienz: Eine Niereninsuffizienz beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht.

Über die Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegenkeine speziellen Studien vor. Stalevo sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz,einschließlich Dialysepatienten, vorsichtig angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Jede Tablette ist mit oder ohne eine Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Eine Tabletteenthält eine Behandlungsdosis und darf nur als ganze Tablette eingenommen werden.

- Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

- Schwere Leberinsuffizienz.

- Engwinkelglaukom.

- Phäochromozytom.

- Gleichzeitige Anwendung von Stalevo mit nichtselektiven Monoaminoxidase- (MAO-A- und

MAO-B-)Hemmern (z. B. Phenelzin, Tranylcypromin).

- Gleichzeitige Anwendung mit einem selektiven MAO-A- und einem selektiven MAO-B-

Hemmer (siehe Abschnitt 4.5).

- Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) und/oder atraumatische Rhabdomyolyse in der

Anamnese.

- Stalevo wird für die Behandlung von arzneimittelinduzierten extrapyramidalen Reaktionennicht empfohlen.

- Eine Behandlung mit Stalevo sollte bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit, einerschweren kardiovaskulären oder pulmonalen Erkrankung, Bronchialasthma, einer Nieren- oderendokrinen Erkrankung sowie bei Patienten mit peptischen Ulzera oder Krampfanfällen in der

Anamnese vorsichtig erfolgen.

- Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und residualer Vorhof-, AV-

Knoten- oder Kammerarrhythmie sollte während des Zeitraums der ersten Dosisanpassungendie Herzfunktion besonders engmaschig überwacht werden.

- Alle mit Stalevo behandelten Patienten sollten im Hinblick auf die Entwicklung von mentalen

Veränderungen, Depressionen mit Suizidneigung und anderen schweren

Verhaltensauffälligkeiten sorgfältig kontrolliert werden. Patienten mit Psychosen, auch in der

Vorgeschichte, sollten mit Vorsicht behandelt werden.

- Die gleichzeitige Anwendung dopaminrezeptorenblockierender Antipsychotika, insbesondere

D2-Rezeptor-Antagonisten, mit Stalevo sollte vorsichtig erfolgen und der Patient sollteengmaschig auf einen Verlust der Antiparkinson-Wirkung bzw. eine Verschlechterung der

Parkinson-Symptome hin überwacht werden.

- Patienten mit chronischem Weitwinkelglaukom können vorsichtig mit Stalevo behandeltwerden, vorausgesetzt, dass der Augeninnendruck gut kontrolliert und der Patient sorgfältig auf

Veränderungen des intraokularen Drucks hin überwacht wird.

- Stalevo kann orthostatische Hypotonie hervorrufen. Bei Patienten, die andere Arzneimitteleinnehmen, welche eine orthostatische Hypotonie hervorrufen können, ist Stalevo daher mit

Vorsicht anzuwenden.

- Entacapon in Kombination mit Levodopa ist bei Parkinson-Patienten mit Somnolenz und mit

Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle in Zusammenhang gebracht worden. Daher istbeim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten (siehe

Abschnitt 4.7).

- In klinischen Studien traten dopaminerge Nebenwirkungen, z. B. Dyskinesien, häufiger bei

Patienten auf, die Entacapon zusammen mit Dopamin-Agonisten (z. B. Bromocriptin), mit

Selegilin oder mit Amantadin erhielten, verglichen mit Patienten, die Placebo in dieser

Kombination erhielten. Die Dosierung anderer Antiparkinson-Mittel muss möglicherweiseangepasst werden, wenn bei einem bisher nicht mit Entacapon therapierten Patienten die

Behandlung mit Stalevo begonnen wird.

- In seltenen Fällen wurde bei Parkinson-Patienten Rhabdomyolyse nach schweren Dyskinesienoder malignem neuroleptischen Syndrom (MNS) beobachtet. Daher sollte jede abrupte

Dosisminderung oder abruptes Absetzen von Levodopa engmaschig überwacht werden,insbesondere bei Patienten, die zusätzlich Neuroleptika erhalten. MNS, einschließlich

Rhabdomyolyse und Hyperthermie, ist durch motorische Symptome (Rigor, Myoklonien,

Tremor), mentale Veränderungen (z. B. Erregung, Verwirrung, Koma), Hyperthermie,

Störungen des autonomen Nervensystems (Tachykardie, labiler Blutdruck) und erhöhte Spiegelder Serum-Kreatinphosphokinase gekennzeichnet. Im Einzelfall können jeweils nur einzelnedieser Symptome und/oder Befunde auffällig sein. Die frühe Diagnose ist wichtig für eineadäquate Behandlung des MNS. Nach abruptem Absetzen von Antiparkinson-Mitteln wurdeüber ein dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnliches Syndrom mit Muskelsteifigkeit,erhöhter Körpertemperatur, mentalen Veränderungen und erhöhter Serum-

Kreatinphosphokinase berichtet. Im Zusammenhang mit der Entacapon-Behandlung inkontrollierten Studien, bei denen Entacapon abrupt abgesetzt wurde, wurde weder über einmalignes neuroleptisches Syndrom noch über Rhabdomyolyse berichtet. Seit der

Markteinführung wurde in Einzelfällen über ein malignes neuroleptisches Syndrom berichtet,insbesondere nach einer abrupten Dosisreduzierung oder Unterbrechung der Behandlung mit

Entacapon und anderen dopaminergen Begleitmedikationen. Der Ersatz von Stalevo durch

Levodopa/DDC-Hemmer ohne Entacapon bzw. eine andere dopaminerge Medikation solltelangsam erfolgen; möglicherweise wird eine Erhöhung der Levodopa-Dosis erforderlich.

- Wenn eine Vollnarkose erforderlich ist, kann die Behandlung mit Stalevo so lange fortgesetztwerden, wie der Patient Flüssigkeit und Arzneimittel über den Mund einnehmen darf. Muss die

Behandlung vorübergehend unterbrochen werden, kann Stalevo, sobald die orale Einnahme von

Arzneimitteln wieder möglich ist, in der gleichen Dosierung wie zuvor wieder angewendetwerden.

- Während einer längeren Behandlung mit Stalevo wird eine regelmäßige Kontrolle der Leber-und Nierenfunktion sowie der hämatopoetischen und kardiovaskulären Funktionen empfohlen.

- Für Patienten, die eine Diarrhöe entwickeln, wird eine Überwachung des Gewichtes empfohlen,um einen möglichen übermäßigen Gewichtsverlust zu vermeiden. Falls während der

Behandlung mit Entacapon eine Diarrhöe über einen längeren Zeitraum bzw. anhaltend auftritt,kann es sich um ein Anzeichen einer Kolitis handeln. Im Falle einer über einen längeren

Zeitraum bzw. anhaltend auftretenden Diarrhöe sollte das Arzneimittel abgesetzt und eineangemessene Behandlung sowie Untersuchung in Erwägung gezogen werden.

- Die Patienten sollten regelmäßig auf das Auftreten von Impulskontrollstörungen hin überwachtwerden. Patienten und ihre Betreuer sollten darüber informiert werden, dass als

Impulskontrollstörungen Verhaltensweisen wie Spielsucht/ pathologisches Spielen,

Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Kaufsucht sowie Ess-Suchtund zwanghafte Nahrungsaufnahme bei Patienten auftreten können, die Dopamin-Agonistenund/oder dopaminerge Arzneimittel, die Levodopa enthalten, einschließlich Stalevo, anwenden.

Falls solche Symptome auftreten, wird eine Überprüfung der Behandlung empfohlen.

- Bei einigen Patienten wurde unter der Behandlung mit Carbidopa/Levodopa ein Dopamin-

Dysregulationssyndrom (DDS) beobachtet. Hierbei handelt es sich um eine Suchterkrankung,die zu einer übermäßigen Anwendung des Arzneimittels führt. Vor Behandlungsbeginn müssen

Patienten und Betreuer vor dem potenziellen Risiko der Entwicklung eines DDS gewarntwerden (siehe auch Abschnitt 4.8).

- Bei Patienten, die innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums eine progrediente Anorexie,

Asthenie und Gewichtsverlust entwickeln, ist eine umfassende medizinische Untersuchungeinschließlich der Leberfunktion in Erwägung zu ziehen.

- Levodopa/Carbidopa können zu falsch-positivem Ketonnachweis bei Teststreifen-

Untersuchungen des Urins führen. Durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nichtverändert. Bei Einsatz von Glukose-Oxidase-Methoden besteht die Möglichkeit falsch-negativer Ergebnisse hinsichtlich Glukosurie.

- Stalevo enthält Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-

Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Saccharase-Isomaltase-

Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

- Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg enthält 2,6 mg Natrium pro Tablette. Die maximal empfohlene

Tagesdosis (10 Tabletten) enthält 26 mg Natrium, entsprechend 1,3 % der von der WHO füreinen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g Natrium.

- Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg und 200 mg/50 mg/200 mg Filmtablettenenthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium in der maximal empfohlenen Tagesdosis, d. h.,sie sind nahezu 'natriumfrei“.

Andere Antiparkinson-Mittel: Bisher liegen keine Hinweise auf Wechselwirkungen vor, die einergleichzeitigen Anwendung von Standard-Antiparkinson-Mitteln mit Stalevo entgegenstehen würden.

Hoch dosiertes Entacapon kann die Resorption von Carbidopa beeinflussen. Jedoch wurde unter demempfohlenen Dosierungsschema (200 mg Entacapon bis zu 10-mal täglich) keine Wechselwirkungvon Entacapon mit Carbidopa beobachtet. Wechselwirkungen zwischen Entacapon und Selegilinwurden in Mehrfachdosisstudien an Parkinson-Patienten untersucht, die mit Levodopa/DDC-Hemmerbehandelt wurden; Wechselwirkungen wurden nicht verzeichnet. Bei gemeinsamer Anwendung mit

Stalevo darf die Tagesdosis von Selegilin 10 mg nicht überschreiten.

Bei der gleichzeitigen Anwendung folgender Arzneimittel mit einer Levodopa-Therapie ist Vorsichtgeboten:

Antihypertonika: Wenn Levodopa der Behandlung von Patienten, die bereits Antihypertonikaerhalten, hinzugefügt wird, kann es zu symptomatischer orthostatischer Hypotonie kommen. Eine

Dosisanpassung des Antihypertonikums kann erforderlich werden.

Antidepressiva: In seltenen Fällen wurden bei gleichzeitiger Anwendung von trizyklischen

Antidepressiva und Levodopa/Carbidopa Nebenwirkungen einschließlich Hypertonie und Dyskinesieberichtet. Wechselwirkungen zwischen Entacapon und Imipramin sowie zwischen Entacapon und

Moclobemid wurden in Einzeldosisstudien an gesunden Probanden untersucht. Es wurden keinepharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Eine beträchtliche Anzahl von Parkinson-

Patienten wurde mit der Kombination aus Levodopa, Carbidopa und Entacapon zusammen mitverschiedenen Arzneimitteln einschließlich MAO-A-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva,

Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern wie Desipramin, Maprotilin und Venlafaxin sowie

Substanzen, die durch COMT metabolisiert werden (z. B. solche, die eine Katecholgruppe besitzen,

Paroxetin), behandelt. Es wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen verzeichnet. Beigleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Stalevo ist dennoch Vorsicht geboten (siehe

Abschnitte 4.3 sowie 4.4).

Sonstige Arzneimittel: Dopaminrezeptor-Antagonisten (z. B. einige Antipsychotika und Antiemetika),

Phenytoin und Papaverin können die therapeutische Wirkung von Levodopa herabsetzen. Patienten,die solche Arzneimittel zusammen mit Stalevo einnehmen, sollten engmaschig auf einen Verlust destherapeutischen Ansprechens hin überwacht werden.

Aufgrund der in-vitro-Affinität von Entacapon zu Cytochrom P450 2C9 (siehe Abschnitt 5.2) kann espotenziell zu Wechselwirkungen zwischen Stalevo und Wirkstoffen kommen, deren Metabolisierungvon diesem Isoenzym abhängig ist, wie z. B. S-Warfarin. In einer Interaktionsstudie an gesunden

Probanden veränderte Entacapon jedoch nicht die Plasmaspiegel von S-Warfarin, während die AUCvon R-Warfarin im Mittel um 18 % (90 % Konfidenzintervall 11 %-26 %) erhöht war. Die INR-

Werte erhöhten sich im Mittel um 13 % (90 % Konfidenzintervall 6 %-19 %). Daher wird bei mit

Warfarin behandelten Patienten zu Beginn der Behandlung mit Stalevo eine Kontrolle der INR-Werteempfohlen.

Sonstige Wechselwirkungen: Die Resorption von Stalevo kann, da Levodopa mit bestimmten

Aminosäuren konkurriert, bei einigen Patienten mit hoch eiweißreicher Ernährung eingeschränkt sein.

Levodopa und Entacapon können im Magen-Darm-Trakt Chelatkomplexe mit Eisen bilden. Dahermüssen Stalevo und Eisenpräparate im Abstand von mindestens 2-3 Stunden eingenommen werden(siehe Abschnitt 4.8).

In-vitro-Daten: Entacapon wird von Humanalbumin an der Bindungsstelle II gebunden, die auchverschiedene andere Arzneimittel wie z. B. Diazepam und Ibuprofen bindet. Aufgrund von in-vitro-

Studien ist keine signifikante Verdrängung zu erwarten, wenn diese Arzneimittel in therapeutischen

Dosen angewendet werden. Dementsprechend liegen bis dato keine Hinweise auf derartige

Wechselwirkungen vor.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung der Kombination aus Levodopa, Carbidopaund Entacapon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizitätder einzelnen Wirkstoffe gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen istnicht bekannt. Stalevo darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn,der Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken für den Fetus.

Levodopa geht in die menschliche Muttermilch über. Es wurde nachgewiesen, dass die Milchbildungwährend einer Behandlung mit Levodopa unterdrückt wird. Carbidopa und Entacapon gingen bei

Tieren in die Milch über, jedoch ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. Über die

Sicherheit von Levodopa, Carbidopa oder Entacapon bei Säuglingen ist nichts bekannt. Frauen dürfenwährend der Behandlung mit Stalevo nicht stillen.

In präklinischen Studien wurden bei alleiniger Verabreichung von Entacapon, Levodopa oder

Carbidopa keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Fertilitätsstudien bei Tierenmit der Kombination aus Entacapon, Levodopa und Carbidopa wurden nicht durchgeführt.

Die Einnahme von Stalevo kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen haben. Die Kombination von Levodopa, Carbidopa und Entacaponkann Benommenheit und orthostatische Symptome hervorrufen. Daher ist beim Führen von

Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Patienten, die mit Stalevo behandelt werden und bei denen Somnolenz oder Episoden plötzlicheintretender Schlafanfälle auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie kein Fahrzeugführen oder keinen anderen Tätigkeiten nachgehen dürfen, bei denen sie sich selbst oder andereaufgrund verminderter Aufmerksamkeit dem Risiko schwerer Verletzungen oder des Todes aussetzen(z. B. beim Bedienen von Maschinen). Sie dürfen erst dann wieder ein Fahrzeug führen oder solche

Tätigkeiten wieder aufnehmen, wenn diese Episoden nicht mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

a) Kurzgefasstes Sicherheitsprofil

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Stalevo sind: Dyskinesien bei etwa 19 % der

Patienten; gastrointestinale Symptome, einschließlich Übelkeit und Durchfall bei etwa 15 % bzw.12 % der Patienten; Schmerzen von Muskeln, Skelettmuskulatur sowie Bindegewebe bei etwa 12 %der Patienten; eine unbedenkliche rötlich-braune Verfärbung des Urins (Chromaturie) bei etwa 10 %der Patienten. In klinischen Studien mit Stalevo oder Entacapon in Kombination mit Levodopa/DDC-

Hemmer wurden als schwerwiegende Ereignisse gastrointestinale Blutungen (gelegentlich) und

Angioödem (selten) identifiziert. Schwere Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen,

Rhabdomyolyse und malignes neuroleptisches Syndrom können bei der Behandlung mit Stalevoauftreten, obwohl die Auswertung klinischer Studiendaten keine entsprechenden Fälle ergeben hat.

b) Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachfolgend in der Tabelle 1 aufgelisteten Nebenwirkungen wurden sowohl anhand der

Auswertung gepoolter Daten aus 11 doppelblinden Studien mit 3 230 Patienten (1 810 behandelt mit

Stalevo oder Entacapon in Kombination mit Levodopa/DDC-Hemmer, 1 420 behandelt mit Placebo in

Kombination mit Levodopa/DDC-Hemmer oder Cabergolin in Kombination mit Levodopa/DDC-

Hemmer) als auch anhand der nach Markteinführung von Entacapon zur kombinierten Anwendungmit Levodopa/DDC-Hemmer erhobenen Daten ermittelt.

Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigste Nebenwirkungzuerst genannt wird. Folgende Häufigkeitsangaben wurden verwendet: Sehr häufig ( 1/10); häufig( 1/100 bis < 1/10); gelegentlich ( 1/1 000 bis < 1/100); selten ( 1/10 000 bis < 1/1 000); sehrselten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar,da aus klinischen oder epidemiologischen Studien keine valide Schätzung abgeleitet werden kann).

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Häufig: Gewichtsabnahme*, verminderter Appetit*.

Häufig: Depression, Halluzinationen, Verwirrtheit*, ungewöhnliche Träume*,

Angst, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Psychotische Episoden, Agitiertheit*.

Nicht bekannt: Suizidneigung, Dopamin-Dysregulationssyndrom.

Sehr häufig: Dyskinesien*.

Häufig: Verstärkung der Parkinson-Symptome (z. B. bradykinetische Episoden)*,

Tremor, On-off-Phänomen, Dystonie, mentale Beeinträchtigung (z. B.kognitive Dysfunktion, Demenz), Somnolenz, Benommenheit*,

Nicht bekannt: Malignes neuroleptisches Syndrom*.

Häufig: Verschwommensehen.

Häufig: Symptome der koronaren Herzkrankheit, außer Herzinfarkt (z. B. Anginapectoris)**, unregelmäßiger Herzrhythmus.

Gelegentlich: Herzinfarkt**.

Häufig: Orthostatische Hypotonie, Hypertonie.

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen.

Häufig: Dyspnoe.

Sehr häufig: Diarrhöe*, Übelkeit*.

Häufig: Obstipation*, Erbrechen*, Dyspepsie, Abdominalschmerzen und -beschwerden*, Mundtrockenheit*.

Gelegentlich: Kolitis*, Dysphagie.

Gelegentlich: Leberfunktionstests außerhalb der Norm*.

Nicht bekannt: Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen (siehe

Abschnitt 4.4)*.

Häufig: Hautausschlag*, vermehrtes Schwitzen.

Gelegentlich: Verfärbungen, außer Urinverfärbungen (z. B. Haut, Nägel, Haare,

Schweiß)*.

Selten: Angioödem.

Nicht bekannt: Urtikaria*.

Sehr häufig: Schmerzen von Muskeln, Skelettmuskulatur sowie Bindegewebe*.

Häufig: Muskelkrämpfe, Gelenkschmerz.

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse*.

Sehr häufig: Verfärbung des Urins*.

Häufig: Harnwegsinfektionen.

Gelegentlich: Harnverhalt.

Häufig: Schmerzen im Brustkorb, periphere Ödeme, Stürze, Gangstörungen,

Asthenie, Fatigue.

Gelegentlich: Unwohlsein.

* Nebenwirkungen, die vorwiegend Entacapon zugeordnet werden oder häufiger unter Entacapon alsunter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftreten (Differenz der Häufigkeit mindestens 1 % basierendauf den Daten der klinischen Studien). Siehe Abschnitt c).

** Die Häufigkeitsangaben zum Herzinfarkt und Symptomen der koronaren Herzkrankheit (0,43 %bzw. 1,54 %) wurden aus 13 doppelblinden Studien ermittelt, bei welchen 2 082 Patienten mit 'end-of-dose“-Fluktuationen Entacapon erhielten.

c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die vorwiegend Entacapon zugeordnet werden, oder häufiger unter Entacapon alsunter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftreten, sind in der Tabelle 1 im Abschnitt 4.8b) mit einem

Stern bezeichnet. Einige dieser Nebenwirkungen hängen mit der erhöhten dopaminergen Aktivitätzusammen (z. B. Dyskinesien, Übelkeit und Erbrechen) und treten meist zu Beginn der Behandlungauf. Das Herabsetzen der Levodopa-Dosis vermindert den Schweregrad und die Häufigkeit dieser

Nebenwirkungen. Von wenigen Nebenwirkungen ist bekannt, dass sie direkt dem Wirkstoff

Entacapon zugeordnet werden können. Hierzu gehören Diarrhöe und eine rötlich-braune Verfärbungdes Urins. Entacapon kann in einigen Fällen auch Verfärbungen z. B. der Haut, der Nägel, der Haaresowie des Schweißes verursachen. Andere in der Tabelle 1 im Abschnitt 4.8b) mit einem Sternversehene Nebenwirkungen sind so gekennzeichnet, weil sie, basierend auf den Daten der klinischen

Studien, häufiger unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftraten (Differenz der

Häufigkeit mindestens 1 %) oder als Nebenwirkungsmeldungen in Einzelfällen nach der

Markteinführung von Entacapon erhalten wurden.

Selten traten unter Levodopa/Carbidopa Krampfanfälle auf; ein Kausalzusammenhang mit

Levodopa/Carbidopa ist jedoch nicht gesichert.

Impulskontrollstörungen: Spielsucht/pathologisches Spielen, Libidosteigerung, Hypersexualität,zwanghaftes Geldausgeben oder Kaufsucht sowie Ess-Sucht und zwanghafte Nahrungsaufnahmekönnen bei Patienten auftreten, die Dopamin-Agonisten und/oder dopaminerge Arzneimittel, die

Levodopa enthalten, einschließlich Stalevo, anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Das Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit

Carbidopa/Levodopa behandelten Patienten beobachtet wurde. Betroffene Patienten zeigen einenzwanghaften Missbrauch des dopaminergen Arzneimittels mit Verwendung höherer Dosen als zuradäquaten Kontrolle von motorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit erforderlich. Dies kann ineinigen Fällen zu schweren Dyskinesien (siehe auch Abschnitt 4.4) führen.

Die Einnahme von Entacapon in Kombination mit Levodopa wurde in Einzelfällen mit übermäßiger

Schläfrigkeit während des Tages sowie mit Episoden plötzlicher Schlafanfälle in Zusammenhanggebracht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Seit der Markteinführung wurde in Einzelfällen von Überdosierungen berichtet. Die höchsten indiesem Zusammenhang genannten Tagesdosen betrugen wenigstens 10 000 mg Levodopa und40 000 mg Entacapon. Die akuten Symptome und Anzeichen solcher Überdosierungen umfassten

Agitation, Verwirrtheit, Koma, Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie, Cheyne-Stokes-Atmung,

Verfärbungen der Haut, Zunge und Bindehaut sowie Urinverfärbung. Die Behandlung einer akuten

Überdosierung von Stalevo entspricht weitestgehend derjenigen einer akuten Überdosierung von

Levodopa. Pyridoxin ist jedoch zur Umkehrung der Wirkungen von Stalevo nicht wirksam. Es wird zueiner stationären Aufnahme und Anwendung allgemeiner unterstützender Maßnahmen sowieunverzüglicher Magenspülung und wiederholten Anwendungen von Aktivkohle geraten. Dadurchkann die Elimination von Entacapon - vor allem durch eine Verminderung der

Resorption/Rückresorption aus dem Gastrointestinaltrakt - beschleunigt werden. Die

Funktionsfähigkeit des Atmungs-, Kreislauf- und Nierensystems ist engmaschig zu überwachen undes sollten geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine EKG-Überwachung sollteeingeleitet und der Patient genau auf eine mögliche Entwicklung von Arrhythmien hin überwachtwerden. Falls erforderlich, ist eine antiarrhythmische Behandlung einzuleiten. Die Möglichkeit, dassder Patient neben Stalevo noch weitere Arzneimittel eingenommen hat, ist in Erwägung zu ziehen.

Über den Nutzen einer Dialyse bei der Behandlung einer Überdosierung ist nichts bekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, Dopa und Dopa-Derivate, ATC-Code:

N04BA03.

Nach derzeitigem Kenntnisstand hängen die Symptome der Parkinson-Krankheit mit einem

Dopaminmangel im Corpus striatum zusammen. Dopamin passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht.

Levodopa, der Vorläufer von Dopamin, passiert die Blut-Hirn-Schranke und mildert die

Erkrankungssymptome. Da Levodopa in der Peripherie stark metabolisiert wird, gelangt nur eingeringer Anteil einer verabreichten Dosis zum Zentralnervensystem, wenn Levodopa ohne

Stoffwechselenzym-Hemmer angewendet wird.

Carbidopa und Benserazid sind periphere DDC-Hemmer, die den peripheren Metabolismus von

Levodopa zu Dopamin reduzieren, so dass dem Gehirn mehr Levodopa zur Verfügung steht. Wird die

Decarboxylierung von Levodopa mit Hilfe der gleichzeitigen Anwendung eines DDC-Hemmersvermindert, kann eine geringere Levodopa-Dosis angewendet und die Häufigkeit von

Nebenwirkungen wie z. B. Übelkeit herabgesetzt werden.

Bei einer Hemmung der Decarboxylase durch einen DDC-Hemmer wird die Catechol-O-methyltransferase (COMT) zum wichtigsten peripheren Stoffwechselweg. Sie katalysiert die

Umwandlung von Levodopa in 3-O-Methyldopa (3-OMD), einen potenziell schädlichen Levodopa-

Metaboliten. Entacapon ist ein spezifischer und hauptsächlich peripher wirksamer COMT-Hemmermit reversibler Wirkung, der zur Anwendung in Kombination mit Levodopa entwickelt wurde.

Entacapon verlangsamt die Clearance von Levodopa aus dem Blut, was zu einer Zunahme der 'areaunder the curve“ (AUC) im pharmakokinetischen Profil von Levodopa führt. In der Folge ist dasklinische Ansprechen auf jede Levodopa-Dosis verstärkt und verlängert.

Der Nachweis der therapeutischen Wirkungen von Stalevo basiert auf zwei doppelblinden klinischen

Studien (Phase III), in denen insgesamt 376 Patienten mit Morbus Parkinson und 'end-of-dose“-

Fluktuationen zusammen mit jeder Dosis Levodopa/DDC-Hemmer entweder Entacapon oder Placeboerhielten. Die tägliche 'On-Zeit“ wurde durch die Patienten in speziellen Tagebüchern aufgezeichnet.

In der ersten Studie nahm die mittlere tägliche 'On-Zeit“ unter Entacapon gegenüber dem

Ausgangswert um 1 Stunde 20 Minuten (CI95% 45 Minuten; 1 Stunde 56 Minuten) zu. Dies entsprichteiner Zunahme des Anteils der täglichen 'On-Zeit“ um 8,3 %. Entsprechend betrug unter Entacapondie Abnahme der täglichen 'Off-Zeit“ 24 %, gegenüber 0 % in der Placebo-Gruppe. In der zweiten

Studie stieg der mittlere Anteil der täglichen 'On-Zeit“ um 4,5 % (CI95% 0,93 %; 7,97 %) gegenüberdem Ausgangswert. Dies entspricht einer mittleren Zunahme der täglichen 'On-Zeit“ um 35 Minuten.

Entsprechend nahm die täglich 'Off-Zeit“ unter Entacapon um 18 % und unter Placebo um 5 % ab.

Da die Wirkungen von Stalevo-Tabletten mit denjenigen von Entacapon 200 mg Tabletten, diegleichzeitig mit auf dem Markt befindlichen Carbidopa/Levodopa-Standardpräparaten inentsprechenden Dosen angewendet wurden, vergleichbar sind, lassen sich diese Ergebnisse auch zur

Beschreibung der Wirkungen von Stalevo heranziehen.

Allgemeine Substanzeigenschaften

Resorption/Verteilung: Die Resorption von Levodopa, Carbidopa und Entacapon unterliegterheblichen intra- und interindividuellen Schwankungen. Sowohl Levodopa als auch Entacaponwerden rasch resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als

Levodopa. Bei separater Anwendung ohne die beiden anderen arzneilich wirksamen Bestandteilebeträgt die Bioverfügbarkeit von Levodopa 15-33 %, von Carbidopa 40-70 % und von Entacapon35 % nach einer oralen Dosis von 200 mg. Mahlzeiten mit einem hohen Anteil an großen neutralen

Aminosäuren können die Resorption von Levodopa verzögern und herabsetzen. Die Resorption von

Entacapon wird durch Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst. Das Verteilungsvolumen von

Levodopa (Vd 0,36-1,6 l/kg) und Entacapon (Vdss 0,27 l/kg) ist relativ klein, während für Carbidopakeine Daten vorliegen.

Levodopa wird nur zu einem geringen Anteil von etwa 10-30 % an Plasmaproteine gebunden;

Carbidopa wird zu ca. 36 % gebunden, während Entacapon stark an Plasmaproteine, vor allem

Serumalbumin, gebunden wird (ca. 98 %). In therapeutischen Konzentrationen verdrängt Entacaponandere stark gebundene Substanzen (z. B. Warfarin, Salizylsäure, Phenylbutazon oder Diazepam)nicht, ebenso wenig wird es von einer dieser Substanzen in therapeutischen oder höheren

Konzentrationen in signifikantem Ausmaß verdrängt.

Biotransformation und Elimination: Levodopa wird in hohem Maß zu verschiedenen Metabolitenverstoffwechselt, wobei Decarboxylierung durch Dopadecarboxylase (DDC) und O-Methylierungdurch Catechol-O-methyltransferase (COMT) die wichtigsten Stoffwechselwege darstellen.

Carbidopa wird zu zwei Hauptmetaboliten verstoffwechselt, die als Glucuronide und unkonjugierte

Verbindungen mit dem Urin ausgeschieden werden. Unverändertes Carbidopa nimmt einen Anteilvon 30 % an der Gesamtausscheidung über den Urin ein.

Entacapon wird vor der Ausscheidung über den Urin (10-20 %) bzw. Galle und Faeces (80-90 %)nahezu vollständig metabolisiert. Der hauptsächliche Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung von

Entacapon und dessen aktivem Metaboliten, dem cis-Isomer, das etwa 5 % der Gesamtmenge im

Plasma ausmacht.

Die Gesamtclearance für Levodopa liegt in einem Bereich zwischen 0,55 und 1,38 l/kg/Stunde und für

Entacapon um 0,70 l/kg/Stunde. Die Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) beträgt 0,6-1,3 Stunden für

Levodopa, 2-3 Stunden für Carbidopa und 0,4-0,7 Stunden für Entacapon bei jeweils separater

Aufgrund ihrer kurzen Eliminations-Halbwertszeiten tritt bei wiederholter Anwendung keinesubstantielle Akkumulation von Levodopa oder Entacapon auf.

Daten aus in-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Entacapon das

Cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM) hemmt. Entacapon zeigte eine geringe oder keine Hemmunganderer P450-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A und CYP2C19) (siehe

Abschnitt 4.5).

Eigenschaften bei der Anwendung am Patienten

Ältere Patienten: Nach Anwendung ohne Carbidopa und Entacapon erfolgt die Resorption von

Levodopa bei älteren Personen stärker und die Elimination langsamer als bei jüngeren. Nach

Kombination von Carbidopa mit Levodopa ist jedoch die Resorption von Levodopa bei jüngeren undälteren Personen vergleichbar, die AUC ist allerdings aufgrund der verminderten DDC-Aktivität undlangsameren Clearance bei Älteren nach wie vor 1,5-fach höher als bei Jüngeren. Es ist keinsignifikanter Unterschied in der AUC von Carbidopa oder Entacapon zwischen jüngeren (45-64 Jahre) und älteren (65-75 Jahre) Personen festzustellen.

Geschlecht: Die Bioverfügbarkeit von Levodopa ist bei Frauen signifikant höher als bei Männern. Inden mit Stalevo durchgeführten pharmakokinetischen Studien war die Bioverfügbarkeit von Levodopabei Frauen höher als bei Männern, vorwiegend aufgrund des unterschiedlichen Körpergewichts,während es hinsichtlich Carbidopa und Entacapon keinen Unterschied zwischen den Geschlechterngab.

Leberinsuffizienz: Der Metabolismus von Entacapon ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A und B) verlangsamt, wodurch es in der Resorptions- und inder Eliminationsphase zu erhöhten Plasmaspiegeln von Entacapon kommt (siehe Abschnitte 4.2 und4.3). Es liegen keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Carbidopa und Levodopa bei

Patienten mit Leberinsuffizienz vor; dennoch wird angeraten, Stalevo bei Patienten mit leichter bismittelschwerer Leberinsuffizienz vorsichtig anzuwenden.

Niereninsuffizienz: Niereninsuffizienz beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht. Esliegen keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit

Niereninsuffizienz vor. Jedoch kann bei Dialysepatienten eine Verlängerung des Dosierungsintervallsvon Stalevo erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten von Levodopa,

Carbidopa und Entacapon allein oder in Kombination keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. In Studien zur chronischen Toxizität von Entacapon wurde eine Anämie beobachtet, diehöchstwahrscheinlich auf die Bildung von Chelatkomplexen von Entacapon mit Eisen zurückzuführenist. In Studien zur Reproduktionstoxizität von Entacapon wurden an Kaninchen bei systemischer

Exposition im therapeutischen Bereich verminderte Fetengewichte und eine geringfügig verzögerte

Knochenentwicklung beobachtet. Sowohl Levodopa als auch Kombinationen von Carbidopa und

Levodopa haben viszerale Missbildungen und Missbildungen des Skeletts an Kaninchen verursacht.

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Maisstärke

Mannitol (Ph. Eur.) (E421)

Povidon K30 (E1201)

Film-Überzug bei 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg und 150/37,5/200 mg:

Glycerol 85 % (E422)

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Polysorbat 80

Eisen(III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Film-Überzug bei 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg und 200/50/200 mg:

Glycerol 85 % (E422)

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Polysorbat 80

Eisen(III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen.

Packungsgrößen bei 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg und 150/37,5/200 mg:10, 30, 100, 130, 175 und250 Tabletten.

Packungsgrößen bei 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg und 200/50/200 mg:10, 30, 100, 130 und 175 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finnland

50 mg/12,5 mg/200 mg

EU/1/03/260/001-004

EU/1/03/260/013

EU/1/03/260/01675 mg/18,75 mg/200 mg

EU/1/03/260/024-028100 mg/25 mg/200 mg

EU/1/03/260/005-008

EU/1/03/260/014

EU/1/03/260/017125 mg/31,25 mg/200 mg

EU/1/03/260/029-033150 mg/37,5 mg/200 mg

EU/1/03/260/009-012

EU/1/03/260/015

EU/1/03/260/018175 mg/43,75 mg/200 mg

EU/1/03/260/034-038200 mg/50 mg/200 mg

EU/1/03/260/019-023

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Oktober 2003

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Oktober 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.