SPRYCEL 100mg tablets merkblatt medikamente

SPRYCEL 20 mg Filmtabletten

SPRYCEL 50 mg Filmtabletten

SPRYCEL 70 mg Filmtabletten

SPRYCEL 80 mg Filmtabletten

SPRYCEL 100 mg Filmtabletten

SPRYCEL 140 mg Filmtabletten

SPRYCEL 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Dasatinib (als Monohydrat).

Jede Filmtablette enthält 27 mg Lactose-Monohydrat.

SPRYCEL 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Dasatinib (als Monohydrat).

Jede Filmtablette enthält 67,5 mg Lactose-Monohydrat.

SPRYCEL 70 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 70 mg Dasatinib (als Monohydrat).

Jede Filmtablette enthält 94,5 mg Lactose-Monohydrat.

SPRYCEL 80 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 80 mg Dasatinib (als Monohydrat).

Jede Filmtablette enthält 108 mg Lactose-Monohydrat.

SPRYCEL 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Dasatinib (als Monohydrat).

Jede Filmtablette enthält 135,0 mg Lactose-Monohydrat.

SPRYCEL 140 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 140 mg Dasatinib (als Monohydrat).

Jede Filmtablette enthält 189 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

SPRYCEL 20 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, bikonvexe, runde Filmtablette mit der Prägung 'BMS“ auf der einen und'527“ auf der anderen Seite.

SPRYCEL 50 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, bikonvexe, ovale Filmtablette mit der Prägung 'BMS“ auf der einen und'528“ auf der anderen Seite.

SPRYCEL 70 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, bikonvexe, runde Filmtablette mit der Prägung 'BMS“ auf der einen und'524“ auf der anderen Seite.

SPRYCEL 80 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, bikonvexe, dreieckige Filmtablette mit der Prägung 'BMS 80“ auf der einenund '855“ auf der anderen Seite.

SPRYCEL 100 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, bikonvexe, ovale Filmtablette mit der Prägung 'BMS 100“ auf der einen und'852“ auf der anderen Seite.

SPRYCEL 140 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, bikonvexe, runde Filmtablette mit der Prägung 'BMS 140“ auf der einen und'857“ auf der anderen Seite.

SPRYCEL ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit▪ neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie(CML) in der chronischen Phase.

▪ CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder

Intoleranz gegenüber einer vorherigen Behandlung einschließlich Imatinib.

▪ Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL) oder lymphatischer Blastenkrise der CML mit

Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie.

SPRYCEL ist angezeigt für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit:

▪ neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie(CML) in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) oder Ph+ CML-CP mit Resistenz oder Intoleranzgegenüber einer vorherigen Therapie einschließlich Imatinib.

▪ neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie.

Die Behandlung ist von einem Arzt einzuleiten, der in der Diagnose und Behandlung von Leukämie-

Patienten erfahren ist.

Die empfohlene Initialdosis in der chronischen Phase der CML beträgt 100 mg Dasatinib einmaltäglich.

Die empfohlene Initialdosis in der akzelerierten Phase oder in der myeloischen oder lymphatischen

Blastenkrise (fortgeschrittene Stadien) der CML oder bei Ph+ ALL beträgt 140 mg einmal täglich(siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (Ph+ CML-CP und Ph+ ALL)

Die Dosierung für Kinder und Jugendliche erfolgt körpergewichtsbasiert (siehe Tabelle 1). Dasatinibwird einmal täglich oral entweder in Form von SPRYCEL Filmtabletten oder SPRYCEL Pulver zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (siehe Fachinformation SPRYCEL Pulver zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) verabreicht. Die Dosis sollte alle 3 Monate oderhäufiger, falls notwendig, aufgrund von Veränderungen des Körpergewichts nachberechnet werden.

Die Filmtabletten werden nicht für Patienten empfohlen, die weniger als 10 kg wiegen. Für diese

Patienten sollte das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden. Jenach Ansprechen des Patienten und Verträglichkeit wird eine Steigerung oder Reduzierung der Dosisempfohlen. Es liegen keine Erfahrungen bei der Behandlung von Kindern unter 1 Jahr mit SPRYCELvor.

SPRYCEL Filmtabletten und SPRYCEL Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmensind nicht bioäquivalent. Patienten, die Tabletten schlucken können und von SPRYCEL Pulver zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auf SPRYCEL Filmtabletten oder von den

Filmtabletten zur Suspension zum Einnehmen wechseln möchten, können dies tun, vorausgesetzt, dassdie richtigen Dosierungsempfehlungen für die Darreichungsform eingehalten werden.

Die initial empfohlene tägliche Dosis von SPRYCEL Filmtabletten für Kinder und Jugendliche ist in

Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Dosierung von SPRYCEL Filmtabletten für Kinder und Jugendliche mit

Ph+ CML-CP oder Ph+ ALL

Körpergewicht (kg)a Tägliche Dosis (mg)10 bis weniger als 20 kg 40 mg20 bis weniger als 30 kg 60 mg30 bis weniger als 45 kg 70 mgmindestens 45 kg 100 mga Die Filmtabletten werden nicht für Patienten empfohlen, die weniger als 10 kg wiegen. Für diese Patienten sollte das Pulverzur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden.

In klinischen Studien wurde die Behandlung mit SPRYCEL bei Erwachsenen mit Ph+ CML-CP, CMLin der akzelerierten Phase oder in der myeloischen oder lymphatischen Blastenkrise (fortgeschrittene

Stadien) oder mit Ph+ ALL sowie Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML-CP bis zur Progressionfortgesetzt oder bis die Behandlung nicht länger vom Patienten vertragen wurde. Welche

Auswirkungen ein Absetzen der Behandlung auf den Langzeitverlauf der Erkrankung nach Erreicheneines zytogenetischen oder molekularen Ansprechens hat [einschließlich einer komplettenzytogenetischen Remission (CCyR, complete cytogenetic response) oder guten molekularen

Remission (MMR, major molecular response) und MR4.5], wurde nicht untersucht.

In klinischen Studien wurde die Behandlung mit SPRYCEL bei Kindern und Jugendlichen mit

Ph+ ALL für maximal zwei Jahre kontinuierlich zusammen mit aufeinanderfolgenden Blöcken der

Backbone-Chemotherapie verabreicht. Bei Patienten, die eine nachfolgende Stammzelltransplantationerhalten, kann SPRYCEL nach der Transplantation für ein weiteres Jahr verabreicht werden.

Um die empfohlene Dosis zu erreichen, gibt es SPRYCEL als 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mgund 140 mg Filmtabletten und als Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (10 mg/ml

Suspension nach Rekonstitution). Je nach Ansprechen des Patienten und Verträglichkeit wird eine

Steigerung oder Reduzierung der Dosis empfohlen.

In klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit CML oder Ph+ ALL wurde eine Dosissteigerungauf 140 mg einmal täglich (chronische Phase der CML) oder 180 mg einmal täglich (fortgeschrittene

Stadien der CML oder bei Ph+ ALL) für Patienten zugelassen, die auf die empfohlene Initialdosisweder hämatologisch noch zytogenetisch ansprachen.

Die folgenden in Tabelle 2 angegebenen Dosissteigerungen werden bei Kindern und Jugendlichen mit

Ph+ CML-CP, die zu den empfohlenen Zeitpunkten, gemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien keinhämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen erzielen und die Behandlungvertragen, empfohlen.

Tabelle 2: Dosissteigerung für Kinder und Jugendliche mit Ph+ CML-CP

Dosis (maximale Dosis pro Tag)

Initialdosis Steigerung

Tabletten 40 mg 50 mg60 mg 70 mg70 mg 90 mg100 mg 120 mg

Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL wird eine Dosissteigerung nicht empfohlen, da

SPRYCEL bei diesen Patienten in Kombination mit einer Chemotherapie angewendet wird.

In klinischen Studien wurde bei Auftreten einer Myelosuppression die Behandlung unterbrochen, die

Dosis reduziert oder die Studientherapie abgebrochen. Gegebenenfalls wurden Thrombozyten- und

Erythrozytentransfusionen gegeben. Bei Patienten mit fortbestehender Myelosuppression wurdenhämatopoetische Wachstumsfaktoren eingesetzt.

Richtlinien für Dosisanpassungen bei Erwachsenen sind in Tabelle 3 und bei Kindern und

Jugendlichen mit Ph+ CML-CP in Tabelle 4 zusammengefasst. Richtlinien für Kinder und Jugendlichemit Ph+ ALL, die in Kombination mit Chemotherapie behandelt werden, sind in einem separaten

Abschnitt nach den Tabellen aufgeführt.

Tabelle 3: Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie bei Erwachsenen1 Behandlung aussetzen bis ANC≥1,0 x 109/l und Thrombozyten≥50 x 109/l.

2 Behandlung mit ursprünglicher

Initialdosis fortsetzen.

3 Wenn für >7 Tage Thrombozyten bei

Erwachsene mit CML in 9 <25 x 109/l und/oder ANC erneut bei

ANC <0,5 x 10 /lder chronischen Phase <0,5 x 109/l liegen, für zweite Episodeund/oder(Initialdosis 100 mg Schritt 1 wiederholen und Behandlung mit

Thrombozyten <50 x 109/leinmal täglich) reduzierter Dosis von 80 mg einmaltäglich fortsetzen. Für dritte Episodeerneute Dosisreduktion auf 50 mg einmaltäglich (für neu diagnostizierte Patienten)oder abbrechen (für Patienten mit

Resistenz oder Intoleranz gegenüber einervorherigen Behandlung einschließlich

Imatinib).

1 Prüfen, ob Zytopenie im Zusammenhangmit der Leukämie steht(Knochenmarkaspiration oder -biopsie).

2 Wenn kein Zusammenhang zwischen

Zytopenie und Leukämie besteht,

Behandlung aussetzen, bis ANC≥1,0 x 109/l und Thrombozyten

Erwachsene mit CML in ≥20 x 109/l. Dann Behandlung mitder akzelerierten Phase ANC <0,5 x 109/l ursprünglicher Initialdosis fortsetzen.

oder Blastenkrise und und/oder

Ph+ ALL (Initialdosis Thrombozyten <10 x 109/l 3 Tritt Zytopenie erneut auf, Schritt 1140 mg einmal täglich) wiederholen und Behandlung mitreduzierter Dosis von 100 mg einmaltäglich (zweite Episode) oder 80 mgeinmal täglich (dritte Episode) fortsetzen.

4 Ist die Zytopenie leukämiebedingt,

Dosiseskalation auf 180 mg einmal täglicherwägen.

ANC: absolute Neutrophilenzahl

Tabelle 4: Dosisanpassungen für Neutropenie und Thrombozytopenie bei Kindern und

Jugendlichen mit Ph+ CML-CP1. Wenn die Zytopenie länger Dosis (maximale Dosis pro Tag)als 3 Wochen andauert, Ursprüngliche Einstufige Zweistufigeüberprüfen Sie, ob die Initialdosis Dosisreduktion Dosisreduktion

Zytopenie mit Leukämie in Tabletten 40 mg 20 mg *

Zusammenhang steht 60 mg 40 mg 20 mg(Knochenmarkaspirat oder 70 mg 60 mg 50 mg

Biopsie). 100 mg 80 mg 70 mg2. Wenn kein Zusammenhangzwischen Zytopenie und

Leukämie besteht, Behandlungaussetzen bis ANC ≥1,0 × 109/lund Thrombozyten ≥75 × 109/l.

Anschließend Behandlung mitursprünglicher Initialdosis oderreduzierter Dosis fortsetzen.

3. Wenn die Zytopenie erneutauftritt, wiederholen Sie die

Knochenmarkaspiration/Biopsie und setzen Sie die

Behandlung mit einerreduzierten Dosis fort.

ANC: absolute Neutrophilenzahl

*geringere Tablettendosis nicht verfügbar

Wenn eine Neutropenie oder Thrombozytopenie ≥Grad 3 während der vollständigen hämatologischen

Reaktion (CHR) bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML-CP erneut auftritt, sollte die Gabe von

SPRYCEL unterbrochen werden und kann anschließend in einer reduzierten Dosis wiederaufgenommen werden. Temporäre Dosisreduktionen sollten nach Bedarf für mittlere Grade von

Zytopenie und gemäß Krankheitsansprechen durchgeführt werden.

Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL wird bei hämatologischen Toxizitäten der Grade 1 bis 4keine Dosisanpassung empfohlen. Wenn Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu einer

Verzögerung des nächsten Behandlungsblocks um mehr als 14 Tage führt, sollte die Behandlung mit

SPRYCEL unterbrochen und mit derselben Dosis wieder aufgenommen werden, sobald der nächste

Behandlungsblock beginnt. Wenn die Neutropenie und/oder Thrombozytopenie fortbesteht und dernächste Behandlungsblock um weitere 7 Tage verzögert wird, sollte eine Beurteilung des

Knochenmarks durchgeführt werden, um die Zellularität und den Prozentsatz der Blasten zubestimmen. Wenn die Zellularität des Knochenmarks <10% beträgt, sollte die Behandlung mit

SPRYCEL unterbrochen werden, bis ANC>500/μl (0,5x109/l) erreicht ist. Zu diesem Zeitpunkt kanndie Behandlung wieder mit der vollen Dosis aufgenommen werden. Wenn die Zellularität des

Knochenmarks >10% beträgt, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit SPRYCEL in Betrachtgezogen werden

Wenn bei der Anwendung von Dasatinib eine mäßige (Grad 2) nicht-hämatologische Nebenwirkungauftritt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist oder der

Ausgangswert erreicht ist. Wenn eine Nebenwirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die Behandlunganschließend mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Wenn eine Nebenwirkung erneutaufgetreten ist, sollte die Dosis reduziert werden. Wenn bei der Anwendung von Dasatinib eineschwere (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologische Nebenwirkung auftritt, muss die Behandlungunterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist. Danach kann die Behandlung, sofernangemessen, mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden, je nach ursprünglichem Schweregrad der

Nebenwirkung. Für Patienten mit CML in der chronischen Phase, die eine Dosierung von 100 mgeinmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 80 mg einmal täglich empfohlen, miteiner weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 80 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich. Für

Patienten mit CML in fortgeschrittenen Stadien oder bei Ph+ ALL, die eine Dosierung von 140 mgeinmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich empfohlen, miteiner weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 100 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich. Bei

Kindern und Jugendlichen mit CML-CP mit nicht-hämatologischen Nebenwirkungen sollten die

Empfehlungen zur Dosisreduktion für hämatologische Nebenwirkungen, die oben beschrieben sind,befolgt werden. Falls erforderlich sollte bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL mit nicht-hämatologischen Nebenwirkungen eine Dosisreduktion entsprechend den oben beschriebenen

Empfehlungen für hämatologische Nebenwirkungen erfolgen.

Wenn ein Pleuraerguss diagnostiziert wurde, ist die Anwendung von Dasatinib zu unterbrechen, bisder Patient untersucht wird, asymptomatisch ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn sich das

Ereignis nicht innerhalb von etwa einer Woche bessert, sollte ein Behandlungszyklus mit Diuretikaoder Kortikosteroiden oder beidem gleichzeitig erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Nach

Besserung der ersten Episode sollte erwogen werden, die Behandlung mit Dasatinib mit derursprünglichen Dosis wiederaufzunehmen. Nach Besserung einer nachfolgenden Episode ist die

Behandlung mit Dasatinib mit einer um eine Stufe reduzierten Dosis wiederaufzunehmen. Nach

Abschluss einer schweren (Grad 3 oder 4) Episode kann die Behandlung, sofern angemessen, mitreduzierter Dosis fortgesetzt werden, je nach ursprünglichem Schweregrad der Nebenwirkung.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren und Grapefruitsaft mit SPRYCEL solltevermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn möglich, sollte eine alternative Begleitmedikationohne oder mit einem minimalen Enzymhemmungspotenzial ausgewählt werden. Wenn SPRYCEL miteinem starken CYP3A4-Inhibitor verabreicht werden muss, ist eine Dosisreduzierung in Betracht zuziehen:

* 40 mg täglich bei Patienten, die 140 mg SPRYCEL Filmtabletten täglich einnehmen.

* 20 mg täglich bei Patienten, die 100 mg SPRYCEL Filmtabletten täglich einnehmen.

* 20 mg täglich bei Patienten, die 70 mg SPRYCEL Filmtabletten täglich einnehmen.

Bei Patienten, die SPRYCEL 60 mg oder 40 mg täglich einnehmen, sollte erwogen werden, die

SPRYCEL-Dosis zu unterbrechen bis der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, oder auf das Pulver zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit einer niedrigeren Dosis zu wechseln (siehe

Fachinformation von SPRYCEL Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen). Nach

Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche vor Wiederaufnahme der

Behandlung mit SPRYCEL durchgeführt werden.

Mit diesen reduzierten SPRYCEL-Dosen erreicht die Fläche unter der Kurve (Area under the curve =

AUC) in der Regel den Bereich, der ohne CYP3A4-Inhibitoren beobachtet wird. Bei Patienten, diestarke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, sind für diese Dosisanpassungen jedoch keine klinischen Datenverfügbar. Wenn SPRYCEL nach Dosisreduktion nicht vertragen wird, muss entweder der starke

CYP3A4-Inhibitor abgesetzt oder die Behandlung mit SPRYCEL unterbrochen werden, bis der

Inhibitor abgesetzt wird. Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Wochevor Wiederaufnahme der Behandlung mit SPRYCEL durchgeführt werden.

In dieser Patientengruppe wurden keine klinisch relevanten altersspezifischen pharmakokinetischen

Unterschiede beobachtet. Für ältere Menschen sind keine spezifischen Dosisempfehlungenerforderlich.

Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung können die empfohlene

Initialdosis erhalten. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist jedoch Vorsicht bei der Anwendungvon SPRYCEL geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine klinischen Studien mit SPRYCELdurchgeführt (in der Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phasewaren Patienten ausgeschlossen, deren Serumkreatininspiegel über dem 3-fachen des oberen

Normalwertes lag, und in den Studien mit Patienten mit CML in der chronischen Phase mit Resistenzoder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie mit Imatinib waren Patienten ausgeschlossen,deren Serumkreatininspiegel über dem 1,5-fachen des oberen Normalwertes lag). Da die renale

Clearance von Dasatinib und seinen Metaboliten <4 % beträgt, ist bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion keine Verringerung der Gesamtkörper-Clearance zu erwarten.

SPRYCEL muss oral angewendet werden.

Die Filmtabletten dürfen nicht zerdrückt, zerteilt oder gekaut werden, damit die Dosiskonsistenzerhalten bleibt und um das Risiko einer dermalen Exposition zu minimieren. Sie müssen im Ganzengeschluckt werden. Filmtabletten sollen nicht dispergiert werden, da die Exposition bei Patienten, dieeine dispergierte Tablette erhalten, geringer ist als bei Patienten, die eine ganze Tablette schlucken.

SPRYCEL-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist für Kinder und Jugendlichemit Ph+ CML-CP und Ph+ ALL sowie für erwachsene CML-CP-Patienten erhältlich, die keine

Tabletten schlucken können.

SPRYCEL kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden und sollte immer entwedermorgens oder abends eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). SPRYCEL soll nicht mit Grapefruitoder Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Dasatinib ist Substrat und Inhibitor von Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Daher besteht die Möglichkeit,dass es zu Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln kommt, diehauptsächlich von CYP3A4 metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 beeinflussen (siehe

Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und Arzneimitteln oder Substanzen, die CYP3A4 starkhemmen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir, Telithromycin,

Grapefruitsaft), kann die Dasatinib-Exposition erhöhen. Daher sollte ein potenter CYP3A4-Inhibitorbei Patienten, die Dasatinib erhalten, nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z. B.

Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzliche Zubereitungen,die Hypericum perforatum, auch bekannt als Johanniskraut, enthalten), kann die Dasatinib-Expositiondeutlich verringern, so dass möglicherweise ein erhöhtes Risiko eines Therapieversagens besteht.

Daher sollten für Patienten, die Dasatinib erhalten, alternative Arzneimittel mit einem geringeren

CYP3A4-Induktionspotenzial gewählt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem CYP3A4-Substrat kann die Expositiongegenüber dem CYP3A4-Substrat erhöhen. Daher ist besondere Vorsicht geboten bei dergleichzeitigen Anwendung von Dasatinib und CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer

Breite, wie z. B. Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil oder Ergotalkaloiden(Ergotamin, Dihydroergotamin) (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem Histamin-2(H2)-Antagonisten (z. B.

Famotidin), Protonenpumpeninhibitor (z. B. Omeprazol) oder

Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid kann die Dasatinib-Exposition reduzieren. Daher wird die

Anwendung von H2-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren nicht empfohlen, und

Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid-Präparate sollten bis 2 Stunden vor und ab 2 Stunden nachder Anwendung von Dasatinib gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie können Patienten mitleichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung die empfohlene Initialdosis erhalten (siehe

Abschnitt 5.2). Aufgrund von Limitierungen dieser klinischen Studie ist Vorsicht geboten, wenn

Dasatinib bei Patienten mit Leberfunktionsstörung angewendet wird.

Die Behandlung mit Dasatinib wird mit Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie in Verbindunggebracht. Deren Auftreten ist früher und häufiger bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CMLoder mit Ph+ ALL als in der chronischen Phase der CML. Bei erwachsenen Patienten mit CML in derfortgeschrittenen Phase oder mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib als Monotherapie behandelt werden,sollte in den ersten zwei Monaten ein komplettes Blutbild wöchentlich und anschließend einmal im

Monat oder nach klinischer Indikation erstellt werden. Bei erwachsenen Patienten und Kindern und

Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase sollte in den ersten 12 Wochen alle 2 Wochen einkomplettes Blutbild erstellt werden, danach alle 3 Monate oder nach klinischer Indikation. Bei

Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapiebehandelt wurden, sollte vor Beginn jeder Chemotherapie und je nach klinischer Indikation einkomplettes Blutbild erstellt werden. Während der Konsolidierungsblöcke der Chemotherapie, solltealle zwei Tage bis zur Genesung ein komplettes Blutbild erstellt werden (siehe Abschnitte 4.2und 4.8). Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und lässt sich in der Regel durchzeitweiliges Absetzen von Dasatinib oder eine Dosisreduktion behandeln.

Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (n=548) traten bei 5 Patienten (1 %) unter Dasatinib

Blutungen vom Grad 3 oder 4 auf. Bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML, die dieempfohlene Dosis SPRYCEL erhielten (n=304), traten in klinischen Studien bei 1 % der Patientenschwere Blutungen im zentralen Nervensystem (ZNS) auf. Ein Fall verlief tödlich und war mit

Thrombozytopenie vom Grad 4 nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Common Toxicity

Criteria) assoziiert. Gastrointestinalblutungen vom Grad 3 oder 4 traten bei 6 % der Patienten infortgeschrittenen Stadien der CML auf und erforderten im Allgemeinen eine Unterbrechung der

Behandlung und Bluttransfusionen. Andere Blutungen vom Grad 3 oder 4 wurden bei 2 % der

Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML beobachtet. Bei diesen Patienten waren die meisten

Blutungen typischerweise mit Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 assoziiert (siehe Abschnitt 4.8).

Zusätzlich weisen In-vitro- und In-vivo-Thrombozytenuntersuchungen darauf hin, dass die

Behandlung mit SPRYCEL die Thrombozytenaktivierung reversibel beeinflusst.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten thrombozytenfunktionshemmende oder gerinnungshemmende

Arzneimittel einnehmen müssen.

Dasatinib geht mit Flüssigkeitsretention einher. In der klinischen Studie der Phase III bei Patienten mitneu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurde nach einer Beobachtungsdauer vonmindestens 60 Monaten eine Flüssigkeitsretention vom Grad 3 oder 4 in der Behandlungsgruppe mit

Dasatinib bei 13 Patienten (5%) und in der Behandlungsgruppe mit Imatinib bei 2 Patienten (1 %)berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bezogen auf alle mit SPRYCEL behandelten Patienten mit CML in derchronischen Phase trat bei 32 Patienten (6%), die SPRYCEL in der empfohlenen Dosierung erhielten(n=548), eine schwerwiegende Flüssigkeitsretention auf. In klinischen Studien mit Patienten mit CMLin der fortgeschrittenen Phase oder Ph+ ALL, die SPRYCEL in der empfohlenen Dosierung erhielten(n=304), wurde eine Flüssigkeitsretention vom Grad 3 oder 4 bei 8% der Patienten berichtet,einschließlich Pleura- und Perikarderguss vom Grad 3 oder 4 bei 7% bzw. 1% der Patienten. Beidiesen Patienten wurden Lungenödeme vom Grad 3 oder 4 und pulmonale Hypertonie bei jeweils 1 %der Patienten berichtet.

Bei Patienten, die auf einen Pleuraerguss hinweisende Symptome wie Dyspnoe oder trockenen Hustenentwickeln, sollte eine Thorax-Röntgenkontrolle durchgeführt werden. Pleuraergüsse vom Grad 3oder 4 können eine Thorakozentese und Sauerstoffbehandlung erforderlich machen. Fälle von

Flüssigkeitsretention wurden üblicherweise durch unterstützende Maßnahmen einschließlich Diuretikaund die kurzzeitige Gabe von Steroiden behandelt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Bei Patienten ab65 Jahren und älter ist das Auftreten von Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Perikarderguss undkongestiver Herzinsuffizienz wahrscheinlicher als bei jüngeren Patienten und sie sollten engmaschigüberwacht werden. Es wurden auch Fälle von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet(siehe Abschnitt 4.8).

PAH (präkapillare pulmonale arterielle Hypertonie, bestätigt durch Katheterisierung der rechten

Herzhälfte) wurde in Zusammenhang mit einer Dasatinibbehandlung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Dabei war PAH nach Behandlungsbeginn bis einschließlich nach mehr als einem Jahr Behandlung mit

Dasatinib aufgetreten.

Die Patienten sollten vor Beginn einer Behandlung mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome einerzugrundeliegenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Bei jedem Patienten, der

Symptome einer Herzerkrankung aufweist, sollte zu Behandlungsbeginn eine Echokardiographiedurchgeführt werden und bei Patienten mit Risikofaktoren für eine kardiale oder pulmonale

Erkrankung ist eine Echokardiographie in Erwägung zu ziehen. Patienten, die nach

Behandlungsbeginn Dyspnoe und Müdigkeit entwickeln, sollten hinsichtlich häufiger Ursachen,einschließlich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht werden. In

Übereinstimmung mit den Empfehlungen zum Behandlungsmanagement von nicht-hämatologischen

Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.2) sollte die Dasatinibdosis reduziert oder die Behandlungwährend dieser Untersuchung unterbrochen werden. Wenn keine Erklärung gefunden werden kannoder durch die Dosisreduktion oder Unterbrechung keine Besserung eintritt, sollte die Diagnose PAHin Betracht gezogen werden. Die Diagnose sollte anhand der Standardrichtlinien gestellt werden.

Wenn sich PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft abgesetzt werden. Nachfolgeuntersuchungensollten gemäß den Standardrichtlinien durchgeführt werden. Bei mit Dasatinib behandelten Patientenmit PAH wurden nach Absetzen der Therapie mit Dasatinib Verbesserungen der hämodynamischenund klinischen Parameter beobachtet.

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Dasatinib die kardiale ventrikuläre Repolarisation (QT-

Intervall) verlängern kann (siehe Abschnitt 5.3). In der Phase-III-Studie bei neu diagnostizierter CMLin der chronischen Phase mit 258 Patienten, die mit Dasatinib behandelt wurden, und mit258 Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, wurde nach einer Beobachtungsdauer vonmindestens 60 Monaten bei 1 Patienten (<1 %) in jeder Gruppe eine QTc-Verlängerung als

Nebenwirkung berichtet. Die mediane Abweichung des QTcF vom Ausgangswert lag bei 3,0 msec beiden mit Dasatinib behandelten Patienten im Vergleich zu 8,2 msec bei den mit Imatinib behandelten

Patienten. Bei einem Patienten (<1 %) in jeder Gruppe kam es zu einem QTcF von >500 msec. Bei865 Leukämie-Patienten, die in klinischen Studien der Phase II mit Dasatinib behandelt wurden,betrug die mittlere Abweichung vom Ausgangswert des QTc-Intervalls (herzfrequenzkorrigiertes QT-

Intervall nach Fridericia (QTcF)) 4-6 msec; das obere 95 %-Konfidenzintervall für alle mittleren

Abweichungen vom Ausgangswert betrug <7 msec (siehe Abschnitt 4.8).

Von den 2.182 Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie mit

Imatinib, die Dasatinib in klinischen Studien erhalten haben, wurde bei 15 Patienten (1 %) eine QTc-

Verlängerung als Nebenwirkung berichtet. Bei 21 dieser Patienten (1 %) kam es zu einem QTcF von>500 msec.

Dasatinib sollte bei Patienten, bei denen eine QTc-Verlängerung aufgetreten ist oder auftreten kann,mit Vorsicht angewendet werden. Hierzu zählen Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie,

Patienten mit kongenitalem long-QT-Syndrom sowie Patienten, die Antiarrhythmika oder andere

Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen, oder die eine kumulativ hochdosierte

Anthrazyklintherapie erhalten. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Anwendungvon Dasatinib korrigiert werden.

Dasatinib wurde in einer randomisierten klinischen Studie bei 519 Patienten mit neu diagnostizierter

CML in der chronischen Phase untersucht, in die Patienten mit früherer Herzerkrankungeingeschlossen waren. Bei Patienten, die Dasatinib eingenommen hatten, wurden als kardiale

Nebenwirkungen kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion, Perikarderguss, Arrhythmien,

Palpitationen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (auch mit tödlichem Ausgang) berichtet.

Kardiale Nebenwirkungen traten bei Patienten mit Risikofaktoren oder kardialen Vorerkrankungenhäufiger auf. Patienten mit Risikofaktoren (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes) oder kardialen

Vorerkrankungen (z. B. früherer perkutaner Eingriff am Herzen, dokumentierte Erkrankung der

Herzkranzgefäße), sollten sorgfältig auf klinische Anzeichen oder Symptome einer kardialen

Dysfunktion wie Brustkorbschmerz, Atemnot und Diaphorese überwacht werden.

Falls sich derartige klinische Anzeichen oder Symptome entwickeln, wird den Ärzten empfohlen, die

Anwendung von Dasatinib zu unterbrechen und die Notwendigkeit einer alternativen

CML-spezifischen Behandlung zu erwägen. Nach Abklingen der Nebenwirkungen sollte vor der

Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib eine funktionelle Beurteilung erfolgen. Die

Behandlung mit Dasatinib kann bei leichten/mäßigen Nebenwirkungen (≤ Grad 2) mit derursprünglichen Dosis und bei schweren Nebenwirkungen (≥ Grad 3) mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Patienten, die die Behandlung fortsetzen, solltenperiodisch überwacht werden.

Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden nicht in dieklinischen Studien eingeschlossen.

BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden mit thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) in

Verbindung gebracht, einschließlich Einzelfallberichten zu SPRYCEL (siehe Abschnitt 4.8). Wenn beieinem Patienten, der SPRYCEL erhält, Labor- oder klinische Befunde auftreten, welche mit einer

TMA in Verbindung stehen, sollte die Behandlung mit SPRYCEL abgebrochen werden und die TMAeinschließlich der ADAMTS13-Aktivität und anti-ADAMTS13-Antikörper sorgfältig überprüftwerden. Wenn anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer niedrigen ADAMTS13-Aktivitäterhöht sind, sollte die Behandlung mit SPRYCEL nicht fortgesetzt werden.

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten,nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem

Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oderzum Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit SPRYCEL auf eine HBV-Infektion hin untersuchtwerden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie(einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die

Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, diewährend der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit

SPRYCEL behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der

Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektionüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

In pädiatrischen Studien mit SPRYCEL bei Imatinib-resistenten /-intoleranten Ph+ CML-CP Kindernund Jugendlichen und bei nicht vorbehandelten Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML-CP wurdennach mindestens 2-jähriger Behandlung behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im

Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung bei 6 Patienten (4,6%) berichtet. Bei einem

Patienten war die Intensität schwerwiegend (Wachstumsverzögerung von Grad 3). Diese 6 Fälleschlossen Fälle von verzögertem Epiphysenschluss, Osteopenie, Wachstumsverzögerung und

Gynäkomastie ein (siehe Abschnitt 5.1). Diese Ergebnisse sind im Zusammenhang mit chronischen

Erkrankungen wie CML schwer zu interpretieren und erfordern eine langfristige Nachbeobachtung.

In pädiatrischen Studien mit SPRYCEL in Kombination mit Chemotherapie bei Kindern und

Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL wurden nach maximal 2 Jahren Behandlung beieinem Patienten (0,6 %) behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit

Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Dieser Fall war eine Osteopenie von Grad 1.

Es wurde eine Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen beobachtet, die in klinischen

Studien mit SPRYCEL behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bezüglich der erwarteten Körpergrößewurde eine rückläufige Entwicklung nach einer maximalen Behandlungsdauer von 2 Jahrenbeobachtet. Diese verlief im gleichen Ausmaß wie unter alleiniger Behandlung mit einer

Chemotherapie, ohne Einfluss auf das erwartete Körpergewicht oder den BMI und ohne

Zusammenhang mit Hormonstörungen oder anderen Laborparametern. Eine Überwachung des

Knochenwachstums und der Knochenentwicklung bei Kindern und Jugendlichen wird empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Dasatinib ein CYP3A4-Substrat ist. Die gleichzeitige Anwendungvon Dasatinib und Arzneimitteln oder Substanzen, die CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ketoconazol,

Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir, Telithromycin, Grapefruitsaft), kann die

Dasatinib-Exposition erhöhen. Daher sollte bei Patienten, die einen potenten CYP3A4-Inhibitorsystemisch verabreicht bekommen, Dasatinib nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2).

In klinisch relevanten Konzentrationen beträgt die Plasmaproteinbindung von Dasatinib ungefähr96 % basierend auf In-vitro-Experimenten. Es wurden keine Studien zur Bewertung der Dasatinib-

Interaktion mit anderen proteingebundenen Arzneimitteln durchgeführt. Das Potenzial zur

Verdrängung und deren klinische Relevanz sind nicht bekannt.

Wenn Dasatinib nach 8-maliger täglicher abendlicher Anwendung von 600 mg Rifampicin, einempotenten CYP3A4-Induktor, gegeben wurde, verringerte sich die AUC von Dasatinib um 82 %.

Andere Arzneimittel, die eine CYP3A4-Aktivität induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin,

Carbamazepin, Phenobarbital oder pflanzliche Zubereitungen, die Hypericum perforatum, auchbekannt als Johanniskraut, enthalten) können ebenfalls den Stoffwechsel anregen und die

Plasmakonzentration von Dasatinib verringern. Daher wird von der gleichzeitigen Anwendungpotenter CYP3A4-Induktoren und Dasatinib abgeraten. Für Patienten, bei denen Rifampicin oderandere CYP3A4-Induktoren angezeigt sind, sollten alternative Arzneimittel mit geringerem

Enzyminduktionspotenzial verwendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason,einem schwachen CYP3A4-Induktor, mit Dasatinib ist zulässig. Bei der gleichzeitigen Anwendungvon Dexamethason ist abzusehen, dass die AUC von Dasatinib um etwa 25% abnimmt, waswahrscheinlich klinisch nicht von Bedeutung ist.

Histamin-2-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren

Die langfristige Hemmung der Magensäuresekretion durch H2-Antagonisten oder

Protonenpumpeninhibitoren (z. B. Famotidin und Omeprazol) führt wahrscheinlich zu einerverringerten Dasatinib-Exposition. In einer Einzeldosisstudie mit gesunden Probanden führte die

Anwendung von Famotidin 10 Stunden vor einer Einzeldosis SPRYCEL zu einer Verringerung der

Dasatinib-Exposition um 61 %. In einer Studie mit 14 gesunden Probanden führte die Anwendungeiner einzelnen 100 mg-Dosis von SPRYCEL 22 Stunden nach einer 4-tägigen 40 mg-Dosis von

Omeprazol im Steady-State zu einer Verringerung der AUC von Dasatinib um 43 % und der Cmax von

Dasatinib um 42 %. Bei Patienten, die mit SPRYCEL behandelt werden, sollte statt H2-Antagonistenoder Protonenpumpeninhibitoren die Verwendung von Antazida in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Daten aus nicht-klinischen Studien zeigen, dass die Löslichkeit von Dasatinib pH-abhängig ist. Beigesunden Probanden waren nach der gleichzeitigen Anwendung von

Aluminiumhydroxid-/Magnesiumhydroxid-Antazida und SPRYCEL die AUC einer Einzeldosis

SPRYCEL um 55 % und die Cmax um 58 % reduziert. Wenn aber Antazida 2 Stunden vor einer

Einzeldosis SPRYCEL gegeben wurden, ergaben sich keine relevanten Veränderungen der Dasatinib-

Konzentration oder -Exposition. Antazida können also bis 2 Stunden vor oder ab 2 Stunden nach

SPRYCEL angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem CYP3A4-Substrat kann die Expositiongegenüber dem CYP3A4-Substrat erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden stiegen nach einer

Einzeldosis von 100 mg Dasatinib die AUC und die Cmax-Exposition von Simvastatin, einembekannten CYP3A4-Substrat, um 20 bzw. 37 %. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass der Effektnach mehrfacher Dosierung von Dasatinib größer ist. Deshalb sollten CYP3A4-Substrate mitbekanntermaßen geringer therapeutischer Breite (z. B. Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid,

Chinidin, Bepridil oder Ergotalkaloide [Ergotamin, Dihydroergotamin]) bei Patienten, die Dasatiniberhalten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien zeigen ein mögliches Risiko einer Interaktion mit CYP2C8-Substraten, wie z. B.

Glitazonen, auf.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der

Behandlung mit Dasatinib eine sehr zuverlässige Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Basierend auf Erfahrungen aus der Anwendung am Menschen besteht der Verdacht, dass Dasatinibkongenitale Missbildungen einschließlich Defekte des Neuralrohrs hervorruft. Die Anwendung von

Dasatinib in der Schwangerschaft kann schädliche pharmakologische Effekte auf den Fötus haben.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

SPRYCEL darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der klinische

Zustand der Patientin erfordert eine Behandlung mit Dasatinib. Bei einer Anwendung von SPRYCELwährend der Schwangerschaft muss die Patientin über die potenziellen Risiken für den Fötusaufgeklärt werden.

Es gibt nur unzureichende/eingeschränkte Informationen zur Exkretion von Dasatinib in die

Muttermilch von Menschen und Tieren. Physikalisch-chemische und die verfügbarenpharmakodynamischen/toxikologischen Daten lassen darauf schließen, dass Dasatinib in die

Muttermilch übergeht, so dass ein Risiko für Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann.

Während der Behandlung mit SPRYCEL sollte das Stillen eingestellt werden.

In Tierstudien wurde die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten durch die Behandlung mit

Dasatinib nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 5.3). Ärzte und medizinisches Fachpersonal solltenmännliche Patienten im zeugungsfähigen Alter über die möglichen Auswirkungen von SPRYCEL aufdie Fruchtbarkeit beraten. Diese Beratung kann die Überlegung einer Spermakonservierungbeinhalten.

Sprycel hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Dasatinib

Nebenwirkungen wie Schwindelgefühl oder unscharfes Sehen auftreten können. Daher ist beim

Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber SPRYCEL als Monotherapie beiallen in klinischen Studien getesteten Dosen wider (n = 2.900), einschließlich 324 erwachsene

Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, 2.388 erwachsene Patienten mit

Imatinib-resistenter oder -intoleranter chronischer oder fortgeschrittener CML oder Ph+ ALL und188 Kinder und Jugendliche.

Bei den 2.712 erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen Phase, CML in derfortgeschrittenen Phase oder Ph+ ALL betrug die mediane Therapiedauer 19,2 Monate (Bereich 0 bis93,2 Monate). In einer randomisierten Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML inchronischer Phase betrug die mediane Therapiedauer etwa 60 Monate. Die mediane Therapiedauerbetrug bei 1618 erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen Phase 29 Monate (Bereich 0 bis92,9 Monate). Die mediane Therapiedauer bei 1.094 erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener CMLoder Ph+ ALL betrug 6,2 Monate (Bereich 0 bis 93,2 Monate). Unter 188 Patienten in pädiatrischen

Studien betrug die mediane Therapiedauer 26,3 Monate (Bereich 0 bis 99,6 Monate). In der

Untergruppe von 130 Kindern und Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase, die mit

SPRYCEL behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 42,3 Monate (Bereich 0,1 bis99,6 Monate).

Bei der Mehrheit der mit SPRYCEL behandelten Patienten traten zu irgendeinem Zeitpunkt

Nebenwirkungen auf. In der Gesamtpopulation von 2.712 mit SPRYCEL behandelten Patienten tratenbei 520 Patienten (19%) Nebenwirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.

Das Gesamt-Sicherheitsprofil von SPRYCEL bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML-CP war,unabhängig von der Formulierung, mit dem der Erwachsenen vergleichbar, mit der Ausnahme, dassbei Kindern und Jugendlichen keine Berichte von Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem oderpulmonaler Hypertonie auftraten. Von den 130 mit SPRYCEL behandelten Kindern und Jugendlichenmit CML-CP traten bei 2 (1,5%) Kindern Nebenwirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlungführten.

Die folgenden Nebenwirkungen, mit Ausnahme der abweichenden Laborwerte, wurden bei Patientenberichtet, die im Rahmen von klinischen Studien mit SPRYCEL als Monotherapie und nach

Markteinführung behandelt wurden (Tabelle 5). Diese Reaktionen werden nach Systemorganklassenund Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig(≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nach Markteinführung nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 5: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Sehr häufig Infektionen (dazu gehören bakterielle, virale, mykotische und nicht spezifizierte

Infektionen)

Häufig Pneumonie (dazu gehören bakterielle, virale und mykotische Pneumonien),

Infektionen/Entzündungen der oberen Atemwege, Herpesvirus-Infektion(einschließlich Cytomegalovirus-CMV), infektiöse Enterokolitis, Sepsis (auchgelegentlich Fälle mit tödlichem Ausgang)

Nicht bekannt Hepatitis-B-Reaktivierung

Sehr häufig Myelosuppression (einschließlich Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie)

Häufig Febrile Neutropenie

Gelegentlich Lymphadenopathie, Lymphopenie

Selten Aplasie der roten Zelllinie

Gelegentlich Überempfindlichkeit (einschließlich Erythema nodosum)

Selten Anaphylaktischer Schock

Gelegentlich Hypothyreose

Selten Hyperthyreose, Thyreoiditis

Häufig Appetitstörungen a, Hyperurikämie

Gelegentlich Tumorlysesyndrom, Dehydratation, Hypalbuminämie, Hypercholesterinämie

Selten Diabetes mellitus

Häufig Depression, Schlaflosigkeit

Gelegentlich Angst, Verwirrtheitszustand, Affektlabilität, verminderte Libido

Sehr häufig Kopfschmerz

Häufig Neuropathie (einschließlich peripherer Neuropathie), Benommenheit, Dysgeusie,

Somnolenz

Gelegentlich ZNS-Blutungen *b, Synkope, Tremor, Amnesie, Gleichgewichtsstörung

Selten Zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacken, Krampfanfälle,

Optikusneuritis, Fazialisparese, Demenz, Ataxie

Häufig Sehstörungen (dazu gehören beeinträchtigtes Sehvermögen, unscharfes Sehen undreduzierte Sehschärfe), trockene Augen

Gelegentlich Beeinträchtigung des Sehvermögens, Bindehautentzündung, Photophobie, erhöhte

Tränensekretion

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig Tinnitus

Gelegentlich Schwerhörigkeit, Vertigo

Häufig Kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion *c, Perikarderguss*,

Herzrhythmusstörungen (einschließlich Tachykardie), Palpitationen

Gelegentlich Myokardinfarkt (auch mit tödlichem Ausgang) *, QT-Verlängerung im

Elektrokardiogramm *, Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (einschließlichventrikulärer Tachykardie), Angina pectoris, Kardiomegalie, anormale T-Welle im

Elektrokardiogramm, erhöhter Troponinwert

Selten Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand, PR-

Verlängerung im Elektrokardiogramm, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis

Nicht bekannt Vorhofflimmern/Vorhofflattern

Sehr häufig Blutung *d

Häufig Hypertonie, Flush

Gelegentlich Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose

Selten Tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Livedo reticularis

Nicht bekannt Thrombotische Mikroangiopathie

Sehr häufig Pleuraerguss *, Dyspnoe

Häufig Lungenödem *, pulmonale Hypertonie *, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten

Gelegentlich Pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchospasmus, Asthma, Chylothorax*

Selten Lungenembolie, akutes Atemnotsyndrom (ARDS)

Nicht bekannt Interstitielle Lungenerkrankung

Sehr häufig Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz

Häufig Gastrointestinalblutung *, Kolitis (einschließlich neutropenischer Kolitis), Gastritis,

Schleimhautentzündungen (einschließlich Mukositis/Stomatitis), Dyspepsie,abdominale Distension, Obstipation, Erkrankungen der Mundschleimhäute

Gelegentlich Pankreatitis (einschließlich akuter Pankreatitis), Ulkus des oberen

Gastrointestinaltrakts, Ösophagitis, Aszites *, Analfissur, Dysphagie,gastroösophageale Refluxkrankheit

Selten Eiweißverlustsyndrom, Ileus, Analfistel

Nicht bekannt tödliche Gastrointestinalblutung *

Gelegentlich Hepatitis, Cholezystitis, Cholestase

Sehr häufig Hautausschlag e

Häufig Alopezie, Dermatitis (einschließlich Ekzem), Pruritus, Akne, trockene Haut,

Urtikaria, Hyperhidrose

Gelegentlich Neutrophile Dermatose, Lichtempfindlichkeit, Pigmentierungsstörung, Pannikulitis,

Hautulzera, bullöse Erkrankungen, Nagelerkrankungen, palmar-plantares

Erythrodysästhesie-Syndrom, Störung des Haarwuchses

Selten Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose

Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom f

Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemsg

Häufig Arthralgie, Myalgie, Muskelschwäche, Muskuloskeletale Steifheit, Muskelkrämpfe

Gelegentlich Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendonitis, Arthritis

Selten Verzögerter Epiphysenschlussh, Wachstumsverzögerungh

Gelegentlich Niereninsuffizienz (einschließlich Nierenversagen), häufiger Harndrang, Proteinurie

Nicht bekannt Nephrotisches Syndrom

Selten Abort

Gelegentlich Gynäkomastie, Störung der Menstruation

Sehr häufig Peripheres Ödemi, Fatigue, Fieber, Gesichtsödemj

Häufig Asthenie, Schmerzen, Brustkorbschmerz, generalisiertes Ödem*k, Schüttelfrost

Gelegentlich Unwohlsein, anderes Oberflächenödeml

Selten Gestörter Gang

Untersuchungen

Häufig Gewichtsverlust, Gewichtszunahme

Gelegentlich Erhöhte Kreatinphosphokinasespiegel, erhöhter Wert der Gamma-Glutamyl-

Transferase

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig Kontusiona Dazu zählen verminderter Appetit, vorzeitiges Sättigungsgefühl, vermehrter Appetit.b Dazu zählen Blutung des zentralen Nervensystems, zerebrales Hämatom, zerebrale Hämorrhagien, extradurales Hämatom,intrakraniale Hämorrhagien, hämorrhagischer Insult, subarachnoidale Hämorrhagien, subdurales Hämatom und subdurale

Hämorrhagien.c Dazu zählen erhöhte natriuretische Peptid-Werte im Gehirn, ventrikuläre Dysfunktion, links-ventrikuläre Dysfunktion,rechts-ventrikuläre Dysfunktion, Herzinsuffizienz, akutes Herzversagen, chronische Herzinsuffizienz, kongestive

Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, kongestive Kardiomyopathie, diastolische Dysfunktion, verringerte Ejektionsfraktionund ventrikuläre Insuffizienz, links-ventrikuläre Störung, rechts-ventrikuläre Störung und ventrikuläre Hypokinäsie.d Ausgeschlossen sind gastrointestinale Blutungen und ZNS-Blutungen; diese Nebenwirkungen werden in der

Systemorganklasse 'Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ bzw. in der Systemorganklasse 'Erkrankungen des

Nervensystems“ angegeben.e Dazu zählen Arzneimitteldermatitis, Erythem, Erythema multiforme, Erythrose, schuppender Hautausschlag,generalisiertes Erythem, Genitalausschlag, Hitzeausschlag, Milia, Miliaria, pustuläre Psoriasis, flüchtiger Ausschlag,erythematöses Exanthem, follikuläres Exanthem, generalisiertes Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses

Exanthem, papulöses Exanthem, juckendes Exanthem, pustulöses Exanthem, vesikuläres Exanthem, Schälung der Haut,

Hautreizung, toxischer Hautausschlag, Urticaria vesiculosa, und vaskulärer Ausschlag.f Nach Markteinführung wurden Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. Es konnte nicht ermittelt werden, obdiese mukokutanen Nebenwirkungen in direktem Zusammenhang mit SPRYCEL oder mit Begleitmedikationen standen.g Muskuloskelettale Schmerzen während oder nach Beendigung der Behandlung.h In pädiatrischen Studien wurde die Häufigkeit mit 'häufig' berichtet.i Gravitationsödem, lokalisiertes Ödem, peripheres Ödem.j Bindehautödem, Augenödem, Augenschwellung, Augenlidödem, Gesichtsödem, Lippenödem, Makulaödem, Mundödem,orbitales Ödem, periorbitales Ödem, Gesichtsschwellung.k Überlastung des Flüssigkeitshaushalts, Flüssigkeitsretention, gastrointestinales Ödem, generalisiertes Ödem, periphere

Schwellung, Ödem, Ödem aufgrund von Herzkrankheit, perinephritischer Erguss, post-prozedurales Ödem, viszerales

Ödem.l Genitalschwellung, Ödem an der Inzisionsstelle, Genitalödem, Penisödem, Penisschwellung, Skrotalödem,

Hautschwellung, Hodenschwellung, vulvovaginale Schwellung.

* Für zusätzliche Details siehe Abschnitt “Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Die Behandlung mit SPRYCEL wird mit Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie in Verbindunggebracht. Diese Nebenwirkungen treten bei Patienten mit CML in fortgeschrittenen Stadien oder mit

Ph+ ALL früher und häufiger auf als bei CML in der chronischen Phase (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittelbedingte Blutungen, von Petechien und Epistaxis bis hin zu Gastrointestinalblutung und

ZNS-Blutungen vom Grad 3 oder 4, wurden bei Patienten, die SPRYCEL einnahmen, berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Verschiedene Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und Perikarderguss mit oderohne Oberflächenödem lassen sich unter dem Begriff 'Flüssigkeitsretention“ zusammenfassen. Nacheiner Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten in der Studie bei neu diagnostizierter CML inder chronischen Phase beinhalteten die mit Dasatinib in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungenzur Flüssigkeitsretention Pleuraerguss (28 %), Oberflächenödem (14 %), pulmonale Hypertonie (5 %),generalisiertes Ödem (4 %) und Perikarderguss (4 %). Kongestive Herzinsuffizienz/kardiale

Dysfunktion und Lungenödem wurden bei <2 % der Patienten berichtet.

Die kumulierte Häufigkeit eines mit Dasatinib in Zusammenhang stehenden Pleuraergusses (alle

Grade) betrug über die Zeit hinweg 10% nach 12 Monaten, 14% nach 24 Monaten, 19% nach36 Monaten, 24% nach 48 Monaten und 28% nach 60 Monaten. Bei insgesamt 46 mit Dasatinibbehandelten Patienten trat rezidivierender Pleuraerguss auf. 17 Patienten hatten 2 separate

Nebenwirkungen, 6 hatten 3 Nebenwirkungen, 18 hatten 4 bis 8 Nebenwirkungen und5 hatten >8 Nebenwirkungen mit Pleuraerguss.

Die mediane Zeit bis zum ersten mit Dasatinib in Zusammenhang stehenden

Grad 1 oder 2 Pleuraerguss betrug 114 Wochen (Bereich: 4 bis 299 Wochen). Weniger als 10% der

Patienten mit Pleuraerguss hatten einen schweren (Grad 3 oder 4) mit Dasatinib in Zusammenhangstehenden Pleuraerguss. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines mit Dasatinib in

Zusammenhang stehenden Grad ≥ 3 Pleuraergusses betrug 175 Wochen (Bereich: 114 bis274 Wochen). Die mediane Dauer von mit Dasatinib in Zusammenhang stehendem Pleuraerguss (alle

Grade) betrug 283 Tage (~40 Wochen).

Der Pleuraerguss war üblicherweise reversibel und wurde durch Unterbrechung der Behandlung mit

SPRYCEL unter Anwendung von Diuretika oder anderer geeigneter unterstützender Maßnahmenbehandelt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Unter den mit Dasatinib behandelten Patienten mit

Arzneimittel-induziertem Pleuraerguss (n=73) gab es bei 45 (62%) Dosisunterbrechungen und bei30 (41%) Dosisreduktionen. Zusätzlich erhielten 34 (47%) Diuretika, 23 (32%) erhielten

Corticosteroide und 20 (27%) erhielten sowohl Corticosteroide als auch Diuretika. Bei neun (12%)

Patienten wurde eine Pleurapunktion durchgeführt.

Sechs Prozent der mit Dasatinib behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von

Arzneimittel-induziertem Pleuraerguss ab.

Ein Pleuraerguss beeinträchtigte nicht das Ansprechen der Patienten auf die Behandlung. Unter denmit Dasatinib behandelten Patienten mit Pleuraerguss erreichten 96% eine bestätigte komplettezytogenetische Remission (cCCyR, confirmed complete cytogenetic response), 82% erreichten einegute molekulare Remission (MMR), und 50% erreichten MR4.5 trotz Dosisunterbrechungen oder

Weitere Informationen über Patienten mit CML in der chronischen Phase und in fortgeschrittenen

Stadien der CML oder mit Ph+ ALL siehe Abschnitt 4.4.

Es wurden Fälle von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet. Einige Fälle von

Chylothorax klangen nach Absetzen, Unterbrechung oder Dosisreduktion von Dasatinib ab, aber diemeisten Fälle erforderten auch eine zusätzliche Behandlung.

PAH (präkapillare pulmonale arterielle Hypertonie, bestätigt durch Katheterisierung der rechten

Herzhälfte) wurde in Zusammenhang mit einer Dasatinibbehandlung berichtet. Dabei war PAH nach

Behandlungsbeginn bis einschließlich nach mehr als einem Jahr Behandlung mit Dasatinibaufgetreten. Die Patienten, bei denen während der Dasatinibbehandlung PAH berichtet wurde, nahmenhäufig gleichzeitig weitere Arzneimittel ein oder litten zusätzlich zur zugrundeliegenden Malignität an

Komorbiditäten. Bei Patienten mit PAH wurden nach Absetzen von Dasatinib Verbesserungen derhämodynamischen und klinischen Parameter beobachtet.

In der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase trat nacheiner Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten bei einem der mit SPRYCEL behandelten

Patienten (<1 %) ein QTcF-Wert >500 msec auf. Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens60 Monaten wurde bei keinem weiteren Patienten ein QTcF-Wert>500 msec berichtet.

In fünf klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einervorherigen Therapie mit Imatinib wurden wiederholt Basis-EKGs und zu vorher festgelegten

Zeitpunkten während der Behandlung EKGs aufgezeichnet und zentral für 865 Patienten ausgewertet,die zweimal täglich 70 mg SPRYCEL erhielten. Das QT-Intervall wurde nach der Fridericia-Formelfrequenzkorrigiert. Zu allen Zeitpunkten an Tag 8 der Behandlung betrug die mittlere Abweichungvom Ausgangswert im QTcF-Intervall 4-6 msec, mit einem oberen 95 %-Konfidenzintervall von<7 msec. Von den 2.182 Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapiemit Imatinib, die SPRYCEL in klinischen Studien erhalten haben, wurde bei 15 Patienten (1 %) eine

QTc-Verlängerung als Nebenwirkung berichtet. Bei 21 Patienten (1 %) kam es zu einem QTcF von>500 msec (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Risikofaktoren oder kardialen Vorerkrankungen sollten sorgfältig auf klinische

Anzeichen oder Symptome einer kardialen Dysfunktion überwacht und entsprechend untersucht undbehandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungenbeobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine

Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

In der Dosisoptimierungsstudie der Phase III bei Patienten in der chronischen Phase der CML mit

Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie mit Imatinib (mediane

Behandlungsdauer von 30 Monaten) traten Pleuraerguss und kongestive Herzinsuffizienz/kardiale

Dysfunktion seltener bei Patienten auf, die mit 100 mg SPRYCEL einmal täglich behandelt wurden,als bei Patienten, die zweimal täglich 70 mg SPRYCEL erhielten. Myelosuppression wurde ebenfallsin der Behandlungsgruppe mit 100 mg einmal täglich seltener berichtet (siehe Abweichende

Laborwerte weiter unten). Die mediane Behandlungsdauer in der Gruppe mit 100 mg einmal täglichbetrug 37 Monate (Bereich 1-91 Monate). Die kumulierten Häufigkeiten ausgewählter

Nebenwirkungen, die bei der Anfangsdosis 100 mg einmal täglich berichtet wurden, sind in Tabelle 6adargestellt.

Tabelle 6a: Auswahl der in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie berichteten

Nebenwirkungen (Imatinib intolerante oder resistente CML in der chronischen

Phase)a

Minimum 2 Jahre Minimum 5 Jahre Minimum 7 Jahre

Beobachtungsdauer Beobachtungsdauer Beobachtungsdauer

Alle Alle Alle

Grad 3/4 Grad 3/4 Grad 3/4

Grade Grade Grade

Gebräuchliche Prozent (%) der Patienten

Bezeichnung

Diarrhoe 27 2 28 2 28 2

Flüssigkeitsretention 34 4 42 6 48 7

Oberflächenödem 18 0 21 0 22 0

Pleuraerguss 18 2 24 4 28 5

Generalisiertes Ödem 3 0 4 0 4 0

Perikarderguss 2 1 2 1 3 1

Pulmonale0 0 0 0 2 1

Blutung 11 1 11 1 12 1

Gastrointestinale2 1 2 1 2 1

Blutunga Ergebnisse der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie aus der Population mit der empfohlenen Anfangsdosis 100 mg einmaltäglich (n=165)

In der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML oder mit

Ph+ ALL betrug die mediane Behandlungsdauer 14 Monate in der akzelerierten Phase der CML,3 Monate in der myeloischen Blastenkrise der CML, 4 Monate in der lymphatischen Blastenkrise der

CML und 3 Monate bei Ph+ ALL. Ausgewählte Nebenwirkungen, die bei der Anfangsdosis 140 mgeinmal täglich berichtet wurden, sind in Tabelle 6b dargestellt. Ein Regime mit 70 mg zweimal täglichwurde ebenfalls untersucht. Das Regime mit 140 mg einmal täglich zeigte ein vergleichbares

Wirksamkeitsprofil wie das Regime mit 70 mg zweimal täglich, hatte aber ein günstigeres

Sicherheitsprofil.

Tabelle 6b: Auswahl der in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie berichteten

Nebenwirkungen: CML in fortgeschrittenen Stadien oder Ph+ ALLa140 mg einmal täglich n = 304

Alle Grade Grad 3/4

Prozent (%) der Patienten

Gebräuchliche Bezeichnung

Diarrhoe 28 3

Flüssigkeitsretention 33 7

Oberflächenödem 15 < 1

Pleuraerguss 20 6

Generalisiertes Ödem 2 0

Kongestive Herzinsuffizienz 1 0/kardiale Dysfunktionb

Perikarderguss 2 1

Pulmonales Ödem 1 1

Blutung 23 8

Gastrointestinale Blutung 8 6a Ergebnisse der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie aus der Population mit der empfohlenen Anfangsdosis 140 mg einmaltäglich (n=304) nach 2 Jahren finaler Studien-Nachbeobachtung.b Dazu zählen ventrikuläre Dysfunktion, Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, kongestive

Kardiomyopathie, diastolische Dysfunktion, verringerte Ejektionsfraktion und ventrikuläre Insuffizienz.

Darüber hinaus wurden zwei Studien mit insgesamt 161 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALLdurchgeführt, bei denen SPRYCEL in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wurde. Inder pivotalen Studie erhielten 106 Kinder und Jugendliche SPRYCEL in Kombination mit einer

Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema. In der supportiven Studie erhielten35 von 55 Kindern und Jugendlichen SPRYCEL in Kombination mit einer Chemotherapie in einemdiskontinuierlichen Dosierungsschema (zwei Wochen Behandlung, gefolgt von einer bis zwei Wochen

Pause) und 20 Kinder und Jugendliche erhielten SPRYCEL in Kombination mit einer Chemotherapiein einem kontinuierlichen Dosierungsschema. Bei den 126 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL,die mit SPRYCEL in einem kontinuierlichen Dosierungsschema behandelt wurden, betrug diemediane Therapiedauer 23,6 Monate (Bereich 1,4 bis 33 Monate).

Von den 126 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die in einem kontinuierlichen

Dosierungsschema behandelt wurden, führten die Nebenwirkungen bei 2 Patienten (1,6%) zum

Abbruch der Behandlung. Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von 10%, die in den beidenpädiatrischen Studien bei Patienten mit kontinuierlicher Dosierung gemeldet wurden, sind in Tabelle 7dargestellt. Bitte beachten Sie, dass bei 7 Patienten (5,6%) in dieser Gruppe Pleuraerguss berichtetwurde und diese daher nicht in der Tabelle aufgeführt sind.

Tabelle 7: Nebenwirkungen, die bei ≥10% der Kinder und Jugendlichen mit Ph+ ALLberichtet wurden, die mit SPRYCEL in einem kontinuierlichen Dosierungsschema in

Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden (N=126)a

Prozentualer Anteil (%) der Patienten

Nebenwirkung Alle Grade Grad 3/4

Febrile Neutropenie 27,0 26,2

Übelkeit 20,6 5,6

Erbrechen 20,6 4,8

Bauchschmerzen 14,3 3,2

Diarrhoe 12,7 4,8

Fieber 12,7 5,6

Kopfschmerzen 11,1 4,8

Verminderter Appetit 10,3 4,8

Fatigue 10,3 0a In der pivotalen Studie erhielten von 106 Patienten insgesamt 24 Patienten mindestens einmal das Pulver zur Herstellungeiner Suspension zum Einnehmen und 8 Patienten erhielten ausschließlich das Pulver zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen.

In der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, die

SPRYCEL einnahmen, wurden nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten diefolgenden anormalen Laborwerte vom Grad 3 oder 4 berichtet: Neutropenie (21 %),

Thrombozytopenie (19 %) und Anämie (10 %). Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens60 Monaten lagen die kumulierten Häufigkeiten für Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei29 %, 22 % bzw. 13 %.

Mit SPRYCEL behandelte Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, beidenen eine Myelosuppression vom Grad 3 oder 4 auftrat, erholten sich meist nach einer kurzen

Dosisunterbrechung und/oder -reduktion. Bei 1,6 % der Patienten wurde die Behandlung nach einer

Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten vollständig abgebrochen. Nach einer

Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten lag die kumulierte Häufigkeit für einen vollständigen

Studienabbruch aufgrund einer Grad 3- oder -4-Myelosuppression bei 2,3%.

Bei Patienten mit CML und Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie mit

Imatinib treten regelmäßig Zytopenien (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie) auf. Das

Auftreten von Zytopenien hängt jedoch auch eindeutig vom Krankheitsstadium ab. Die Häufigkeitenvon anormalen hämatologischen Laborwerten vom Grad 3 und 4 sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: In klinischen Studien berichtete abweichende hämatologische Laborwerte vom CTC-

Grad 3/4 bei Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen

Therapie mit Imatinib a

Myeloische Lymphatische

Chronische Akzelerierte Blastenkrise Blastenkrise und

Phase (n = 165)b Phase (n = 157)c (n = 74)c Ph+ ALL (n = 168)c

Prozentualer Anteil (%) der Patienten

Hämatologische

Parameter

Neutropenie 36 58 77 76

Thrombozytopenie 23 63 78 74

Anämie 13 47 74 44a Ergebnisse der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie nach 2 Jahren Nachbeobachtungsdauer.b Ergebnisse der Studie CA180-034 bei der empfohlenen Anfangsdosis 100 mg einmal täglich.c Ergebnisse der Studie CA180-035 bei der empfohlenen Anfangsdosis 140 mg einmal täglich.

CTC-Grade: Neutropenie (Grad 3 ≥ 0,5-< 1,0 × 109/l, Grad 4 < 0,5 × 109/l); Thrombozytopenie (Grad 3 ≥ 25-< 50 × 109/l,

Grad 4 < 25 × 109/l); Anämie (Hämoglobin Grad 3 ≥ 65-< 80 g/l, Grad 4 < 65 g/l).

Bei Patienten, die 100 mg täglich erhielten, traten kumulative Grad 3 oder 4 Zytopenien nach 2 und5 Jahren in vergleichbarer Weise auf, darunter: Neutropenie (35% vs. 36%), Thrombozytopenie (23%vs. 24%) und Anämie (13% vs. 13%).

Patienten mit Myelosuppression vom Grad 3 oder 4 erholten sich meist nach einer kurzen

Dosisunterbrechung und/oder -reduktion. Bei 5 % der Patienten wurde die Behandlung vollständigabgebrochen. Die meisten Patienten setzten die Behandlung ohne erneute Anzeichen einer

Myelosuppression fort.

In der Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurde

Hypophosphatämie vom Grad 3 oder 4 bei 4 % der mit SPRYCEL behandelten Patienten berichtet.

Eine Erhöhung des Transaminase-, Kreatinin- oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder 4 wurde nacheiner Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten bei ≤1 % der Patienten berichtet. Nach einer

Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten lag die kumulierte Häufigkeit für eine Grad 3oder 4 Hypophosphatämie bei 7%, für eine Grad 3 oder 4 Erhöhung des Kreatinin- oder

Bilirubinspiegels bei 1% und für eine Grad 3 oder 4 Erhöhung des Transaminasespiegels blieb siebei 1%. Es gab keine Abbrüche der SPRYCEL-Therapie in Verbindung mit diesen biochemischen

Laborparametern.

Eine Erhöhung des Transaminase- oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder 4 wurde bei 1 % der

Patienten in der chronischen Phase der CML (bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib)berichtet, mit einer gesteigerten Häufigkeit von 1 bis 7 % der Patienten in fortgeschrittenen Stadiender CML und bei Ph+ ALL. Sie ließen sich in der Regel durch Dosisreduktion oder

Therapieunterbrechung kontrollieren. In der Dosisoptimierungsstudie der Phase III bei CML in derchronischen Phase wurden Erhöhungen des Transaminase- oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder 4bei ≤1 % der Patienten berichtet, mit einer ähnlich geringen Inzidenz in den vier Behandlungsgruppen.

In der Dosisoptimierungsstudie der Phase III bei CML im fortgeschrittenen Stadium und bei Ph+ ALLwurden Erhöhungen des Transaminase- oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder 4 bei 1% bis 5% der

Patienten in allen Behandlungsgruppen berichtet.

Etwa 5% der mit SPRYCEL behandelten Patienten mit normalen Ausgangswerten entwickelten im

Verlauf der Studie eine vorübergehende Hypokalzämie vom Grad 3 oder 4. Im Allgemeinen gab eskeinen Zusammenhang von verringertem Kalziumspiegel mit klinischen Symptomen. Patienten, dieeine Hypokalzämie vom Grad 3 oder 4 entwickelten, erholten sich häufig unter oraler

Kalziumsubstitution. Eine Hypokalzämie, Hypokaliämie oder Hypophosphatämie vom Grad 3 oder 4wurde bei Patienten in allen Phasen der CML berichtet, jedoch mit einer gesteigerten Häufigkeit bei

Patienten in der myeloischen oder lymphatischen Blastenkrise der CML und bei Ph+ ALL. Ein

Anstieg des Kreatinins vom Grad 3 oder 4 wurde bei <1 % der Patienten in der chronischen Phase der

CML berichtet mit einer erhöhten Häufigkeit von 1 bis 4 % bei Patienten in fortgeschrittenen Stadiender CML.

Das Sicherheitsprofil von SPRYCEL als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML-

CP war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen. Das Sicherheitsprofil von SPRYCELin Kombination mit einer Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL entsprach dembekannten Sicherheitsprofil von SPRYCEL bei Erwachsenen und den zu erwartenden Auswirkungender Chemotherapie, mit Ausnahme einer geringeren Häufigkeit bei Pleuraerguss bei Kindern und

Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen.

In den CML-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprachen die Häufigkeiten von

Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen.

In den ALL-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprachen die Häufigkeiten von

Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen im

Zusammenhang mit einem Patienten mit akuter Leukämie, der eine Chemotherapie in der

Vorgeschichte erhalten hat.

Während das Sicherheitsprofil von SPRYCEL bei älteren Menschen ähnlich dem in der jüngeren

Patientenpopulation war, treten bei Patienten ab 65 Jahren die häufig berichteten Nebenwirkungen wie

Fatigue, Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, untere gastrointestinale Blutung und Appetitstörung und dieweniger oft berichteten Nebenwirkungen wie geblähter Bauch, Schwindel, Perikarderguss, kongestive

Herzinsuffizienz und Gewichtsabnahme mit höherer Wahrscheinlichkeit auf und sollten engmaschigüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrungen zur Überdosierung von SPRYCEL in klinischen Studien sind auf Einzelfällebeschränkt. Die höchste Überdosierung wurde bei zwei Patienten mit 280 mg pro Tag über eine

Woche berichtet und bei beiden Patienten trat eine signifikante Abnahme der Thrombozytenzahl auf.

Da Dasatinib mit Myelosuppression vom Grad 3 oder 4 einhergeht (siehe Abschnitt 4.4), müssen

Patienten, die mehr als die empfohlene Dosis einnehmen, engmaschig auf Myelosuppressionüberwacht werden und eine geeignete unterstützende Behandlung erhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-

Code: L01EA02

Pharmakodynamische Eigenschaften

Dasatinib hemmt die Aktivität der BCR-ABL-Kinase und der Kinasen der SRC-Familie zusammenmit einer Reihe anderer ausgesuchter onkogener Kinasen wie c-KIT, Ephrin-(EPH)-Rezeptor-Kinasenund PDGFβ-Rezeptor. Dasatinib ist ein potenter, subnanomolarer Inhibitor der BCR-ABL-Kinase mit

Potenz in Konzentrationen von 0,6-0,8 nM. Es bindet an beide, die inaktive und aktive Konformationdes BCR-ABL-Enzyms.

In-vitro ist Dasatinib aktiv in leukämischen Zelllinien, die Varianten von Imatinib-sensitiven und -resistenten Erkrankungen darstellen. Diese nicht-klinischen Studien zeigen, dass Dasatinib eine

Imatinib-Resistenz überwinden kann, die auf BCR-ABL-Überexpression, Mutationen der BCR-ABL-

Kinase-Domäne, Aktivierung alternativer Signalwege unter Einbeziehung der SRC-Familie-Kinasen(LYN, HCK) oder eine Überexpression des Multi-Drug-Resistance-Gens beruht. Zudem hemmt

Dasatinib die Kinasen der SRC-Familie in subnanomolaren Konzentrationen.

In-vivo verhinderte Dasatinib in separaten Versuchen am CML-Mausmodell die Progression derchronischen CML in die Blastenkrise und verlängerte die Überlebenszeit der Mäuse, denen zuvor von

Patienten isolierte CML-Zelllinien an verschiedenen Stellen, unter anderem im zentralen

Nervensystem, implantiert worden waren.

In der Phase-I-Studie wurden hämatologische und zytogenetische Remissionsraten bei den ersten84 behandelten Patienten in einem Beobachtungszeitraum von bis zu 27 Monaten in allen Phasen der

CML und Ph+ ALL beobachtet. Das Ansprechen war in allen Phasen der CML und Ph+ ALLanhaltend.

Vier einarmige, nicht-kontrollierte, unverblindete klinische Studien der Phase II wurden durchgeführt,um die Sicherheit und Wirksamkeit von Dasatinib bei Patienten in der chronischen, akzelerierten odermyeloischen Blastenkrise der CML zu untersuchen, die entweder resistent oder intolerant gegenüber

Imatinib waren. Eine randomisierte, nicht-vergleichende Studie wurde an Patienten in der chronischen

Phase durchgeführt, die nicht auf eine initiale Behandlung mit 400 oder 600 mg Imatinib ansprachen.

Die Initialdosis war 70 mg Dasatinib zweimal täglich. Dosismodifikationen zur Verbesserung der

Aktivität oder für ein Toxizitätsmanagement waren zulässig (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden zwei randomisierte, unverblindete Phase-III-Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit beieinmal täglicher Anwendung von Dasatinib mit der zweimal täglichen Anwendung von Dasatinib zuvergleichen. Zusätzlich wurde eine unverblindete, randomisierte vergleichende Phase-III-Studie beierwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase durchgeführt.

Die Wirksamkeit von Dasatinib wurde auf der Grundlage der hämatologischen und zytogenetischen

Remissionsraten bestimmt.

Zusätzlich belegen die Dauer der Remission und die geschätzten Überlebensraten den klinischen

Nutzen von Dasatinib.

Insgesamt wurden 2.712 Patienten in klinischen Studien untersucht; davon waren 23 % ≥65 Jahre alt,während 5 % ≥75 Jahre alt waren.

Es wurde eine internationale, unverblindete, multizentrische, randomisierte, vergleichende Phase-III-

Studie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phasedurchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder SPRYCEL 100 mg einmal täglich oder

Imatinib 400 mg einmal täglich zu erhalten. Der primäre Endpunkt war der Anteil der bestätigtenkompletten zytogenetischen Remissionen (cCCyR, confirmed complete cytogenetic response)innerhalb von 12 Monaten. Sekundäre Endpunkte beinhalteten die Zeitdauer in einer cCCyR(Messung der Dauer der Remission), die Zeit bis zur Erlangung einer cCCyR, den Anteil der Patientenmit guter molekularer Remission (MMR, major molecular response), die Zeit bis zur MMR, dasprogressionsfreie Überleben (PFS, progression free survival) und das Gesamtüberleben (OS, overallsurvival). Weitere relevante Ergebnisse zur Wirksamkeit beinhalten die Anteile der Patienten mit

CCyR und CMR (complete molecular response). Es handelt sich um eine noch laufende Studie.

Insgesamt 519 Patienten wurden in die Behandlungsgruppen randomisiert: 259 Patienten in die

SPRYCEL-Gruppe und 260 Patienten in die Imatinib-Gruppe. Die Baseline-Merkmale zwischen denbeiden Behandlungsgruppen waren ausgeglichen in Bezug auf das Alter (das mediane Alter lag bei46 Jahren für die SPRYCEL-Gruppe und bei 49 Jahren für die Imatinib-Gruppe; 10 % bzw. 11 % der

Patienten waren 65 Jahre alt oder älter), das Geschlecht (44 % bzw. 37 %, Frauen) und die Ethnische

Herkunft (51 % bzw. 55% Kaukasier; 42 % bzw. 37 % Asiaten). Zum Zeitpunkt der Baseline war die

Verteilung des Hasford-Scores in den Behandlungsgruppen mit SPRYCEL und Imatinib ähnlich(niedriges Risiko: 33 % bzw. 34 %; mittleres Risiko 48 % bzw. 47 %; hohes Risiko: 19 % bzw. 19 %).

Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten erhalten 85 % der Patienten, die in die

SPRYCEL-Gruppe randomisiert wurden, und 81 % der Patienten, die in die Imatinib-Grupperandomisiert wurden, weiterhin die first-line Behandlung. Ein Abbruch innerhalb von 12 Monatenaufgrund von Krankheitsprogression erfolgte bei 3 % der mit SPRYCEL behandelten Patienten undbei 5 % der mit Imatinib behandelten Patienten.

Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten erhalten 60 % der Patienten, die in die

SPRYCEL-Gruppe randomisiert wurden, und 63 % der Patienten, die in die Imatinib-Grupperandomisiert wurden, weiterhin die first-line Behandlung. Ein Abbruch innerhalb von 60 Monatenaufgrund von Krankheitsprogression erfolgte bei 11% der mit SPRYCEL behandelten Patienten undbei 14% der mit Imatinib behandelten Patienten.

Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 9 dargestellt. Innerhalb der ersten 12 Monate der

Behandlung wurde eine cCCyR von einem statistisch signifikant größeren Anteil der Patienten in der

SPRYCEL-Gruppe erreicht, verglichen mit dem Anteil der Patienten in der Imatinib-Gruppe. Die

Wirksamkeit von SPRYCEL wurde konsistent über die verschiedenen Subgruppen, einschließlich

Alter, Geschlecht und Baseline Hasford-Score, demonstriert.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-III-Studie bei neu diagnostizierten

Patienten mit CML in der chronischen Phase

SPRYCEL Imatinib p-Wertn= 259 n= 260

Remissionsrate (95 % CI)

Zytogenetische Remissioninnerhalb von 12 MonatenacCCyR 76,8 % (71,2-81,8) 66,2% (60,1-71,9) p <0,007*b

CCyR 85,3 % (80,4-89,4) 73,5% (67,7-78,7) ⎯innerhalb von 24 MonatenacCCyR 80,3 % 74,2% ⎯b

CCyR 87,3% 82,3% ⎯innerhalb von 36 MonatenacCCyR 82,6% 77,3% ⎯b

CCyR 88,0% 83,5% ⎯innerhalb von 48 MonatenacCCyR 82,6% 78,5% ⎯b

CCyR 87,6% 83,8% ⎯innerhalb von 60 MonatenacCCyR 83,0% 78,5% ⎯b

CCyR 88,0% 83,8% ⎯c

Gute molekulare Remission12 Monate 52,1% (45,9-58,3) 33,8% (28,1-39,9) p <0,00003*24 Monate 64,5% (58,3-70,3) 50% (43,8-56,2) ⎯36 Monate 69,1% (63,1-74,7) 56,2% (49,9-62,3) ⎯48 Monate 75,7% (70,0-80,8) 62,7% (56,5-68,6) ⎯60 Monate 76,4% (70,8-81,5) 64,2% (58,1-70,1) p=0,0021

Hazard ratio (HR)innerhalb von 12 Monaten (99,99 % CI)

Zeit bis zur cCCyR 1,55 (1,0-2,3) p <0,0001*

Zeit bis zur MMR 2,01 (1,2-3,4) p <0,0001*

Dauer der cCCyR 0,7 (0,4-1,4) p <0,035innerhalb von 24 Monaten (95% CI)

Zeit bis zur cCCyR 1,49 (1,22-1,82) ⎯

Zeit bis zur MMR 1,69 (1,34-2,12) ⎯

Dauer der cCCyR 0,77 (0,55-1,10) ⎯innerhalb von 36 Monaten (95% CI)

Zeit bis zur cCCyR 1,48 (1,22-1,80) ⎯

Zeit bis zur MMR 1,59 (1,28-1,99) ⎯

Dauer der cCCyR 0,77 (0,53-1,11) ⎯innerhalb von 48 Monaten (95% CI)

Zeit bis zur cCCyR 1,45 (1,20-1,77) ⎯

Zeit bis zur MMR 1,55 (1,26-1,91) ⎯

Dauer der cCCyR 0,81 (0,56-1,17) ⎯innerhalb von 60 Monaten (95% CI)

Zeit bis zur cCCyR 1,46 (1,20-1,77) p=0,0001

Zeit bis zur MMR 1,54 (1,25-1,89) p<0,0001

Dauer der cCCyR 0,79 (0,55-1,13) p=0,1983a Bestätigte komplette zytogenetische Remission (cCCyR, confirmed complete cytogenetic response) ist definiert als einedokumentierte Remission zwischen zwei konsekutiven Untersuchungen (im Abstand von mindestens 28 Tagen).b Komplette zytogenetische Remission (CCyR, complete cytogenetic response) basiert auf einer einzelnen zytogenetischen

Auswertung einer Knochenmarkbiopsie.

c Gute molekulare Remission (MMR, major molecular response), zu jeder Zeit, bestimmt als BCR-ABL-Verhältnis ≤0,1 %mittels RQ-PCR im peripheren Blut, standardisiert nach internationalem Maßstab. Dies sind kumulierte Raten, die dieminimale Beobachtungzeit innerhalb des angegebenen Zeitrahmens repräsentieren.

*Angepasst nach Hasford-Score und indiziert statistische Signifikanz für einen vordefinierten nominalen Signifikanz-Level.

CI = Konfidenzintervall (confidence interval)

Nach einer Beobachtungsdauer von 60 Monaten betrug die mediane Zeit bis zur Erlangung einercCCyR 3,1 Monate in der SPRYCEL-Gruppe und 5,8 Monate in der Imatinib-Gruppe. Für Patientenmit einer MMR betrug die mediane Zeit bis zur MMR nach einer Beobachtungsdauer von 60 Monaten9,3 Monate in der SPRYCEL-Gruppe und 15 Monate in der Imatinib-Gruppe. Diese Ergebnisse sindkonsistent mit denen nach 12, 24 und 36 Monaten.

Die Zeit bis zur MMR ist in Abbildung 1 grafisch dargestellt. Die Zeit bis zur MMR war bei mit

Dasatinib behandelten Patienten durchgehend kürzer als bei mit Imatinib behandelten Patienten.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Schätzung der Zeit bis zur guten Molekularen Remission c (MMR,major molecular response)

MONATE___ Dasatinib ------ Imatinib

Zensiert Zensiert

GRUPPE Anzahl RESPONDER/Anzahl RANDOMISIERT HAZARD RATIO(95% CI)

Dasatinib 198/259

Imatinib 167/260

Dasatinib über Imatinib 1,54(1,25 - 1,89)

Weiterhin waren die Anteile der cCCyR in den Behandlungsgruppen mit SPRYCEL bzw. Imatinibinnerhalb von 3 Monaten (54 % bzw. 30 %), 6 Monaten (70 % bzw. 56 %), 9 Monaten (75 % bzw.

63 %), 24 Monaten (80% bzw. 74%), 36 Monaten (83% bzw. 77%), 48 Monaten (83% bzw. 79%) und60 Monaten (83% bzw. 79%) konsistent mit dem primären Endpunkt. Die Anteile der MMR in den

Behandlungsgruppen mit SPRYCEL bzw. Imatinib waren ebenfalls innerhalb von 3 Monaten (8 %bzw. 0,4 %), 6 Monaten (27 % bzw. 8 %), 9 Monaten (39 % bzw. 18 %), 12 Monaten (46 % bzw.

28 %), 24 Monaten (64% bzw. 46%), 36 Monaten (67% bzw. 55%), 48 Monaten (73% bzw. 60%) und60 Monaten (76% bzw. 64%) konsistent mit dem primären Endpunkt.

ANTEIL RESPONDER

Die MMR-Häufigkeit zu spezifischen Zeitpunkten ist in Abbildung 2 grafisch dargestellt. Die MMR-

Häufigkeit war bei mit Dasatinib behandelten Patienten durchgehend höher als bei mit Imatinibbehandelten Patienten.

Abbildung 2: MMR-Häufigkeiten über die Zeit - Alle randomisierten Patienten einer Phase-

III-Studie in neu diagnostizierter CML in der chronischen Phasenach 5nach 4

Jahrennach 3 Jahren 76%,nach 2 73%,

Jahren p<0,0022p<0,0021

Jahren 67%,64%, p<0,0055p<0,0001nach 1 Jahr46%,p<0,0001

Monate seit Randomisierung

N______ Dasatinib 100 mg einmal täglich 259

- -------- Imatinib 400 mg einmal täglich 260

Der Anteil der Patienten, die zu irgendeiner Zeit eine BCR-ABL Ratio ≤0,01% (4-log Reduktion)erreichten, war in der SPRYCEL-Gruppe höher als in der Imatinib-Gruppe (54,1% versus 45%). Der

Anteil der Patienten, die zu irgendeiner Zeit eine BCR-ABL Ratio ≤0,032% (4,5-log Reduktion)erreichten, war in der SPRYCEL-Gruppe höher als in der Imatinib-Gruppe (44% versus 34%).

Die MR4.5-Häufigkeit über die Zeit ist in Abbildung 3 grafisch dargestellt. Die MR4.5-Häufigkeitüber die Zeit war bei mit Dasatinib behandelten Patienten durchgehend höher als bei mit Imatinibbehandelten Patienten.

% mit MMR

Abbildung 3: MR4.5-Häufigkeiten über die Zeit - Alle randomisierten Patienten einer Phase-

III-Studie in neu diagnostizierter CML in der chronischen Phasenach 5

Jahren42%,nach 4p<0,0251

Jahrennach 3 34%,

Jahren p<0,0055nach 2 24%,nach 1 Jahr Jahren p<0,00135%, p<0,2394 19%,p<0,0008

Monate seit Randomisierung

N______ Dasatinib 100 mg einmal täglich 259

- -------- Imatinib 400 mg einmal täglich 260

Der Anteil an Guter Molekularer Remission (MMR, major molecular response) zu irgendeiner Zeit injeder Risiko-Gruppe - bestimmt durch den Hasford-Score - war in der SPRYCEL-Gruppe jeweilshöher als in der Imatinib-Gruppe (niedriges Risiko: 90% und 69%; mittleres Risiko: 71% und 65%;hohes Risiko: 67% und 54%).

Bei einer zusätzlichen Analyse erreichten mehr der mit Dasatinib behandelten Patienten (84%) einefrühe molekulare Response (definiert als BCR-ABL-Werte ≤ 10% nach 3 Monaten), als die mit

Imatinib behandelten Patienten (64%). Patienten, die eine frühe molekulare Response erreichten,zeigten ein geringeres Risiko einer Transformation, einen höheren Anteil progressionsfreies Überleben(PFS) und einen höheren Anteil Gesamtüberleben (OS), wie in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Dasatinib-Patienten mit BCR-ABL≤10% und >10% nach 3 Monaten

Patienten mit

Patienten mit BCR-ABL BCR-ABL>10% nach

Dasatinib n = 235 ≤10% nach 3 Monaten 3 Monaten

Anzahl Patienten (%) 198 (84,3) 37 (15,7)

Transformation nach 60 Monaten, n/N 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)(%)

Anteil PFS nach 60 Monaten 92,0% (89,6; 95,2) 73,8% (52,0; 86,8)(95% CI)

Anteil OS nach 60 Monaten (95% CI) 93,8% (89,3; 96,4) 80,6% (63,5; 90,2)

Die OS-Rate über die Zeit ist in Abbildung 4 grafisch dargestellt. Die OS-Rate war bei mit Dasatinibbehandelten Patienten, die nach 3 Monaten einen BCR-ABL-Spiegel ≤10% erreichten, durchgehendhöher als bei denjenigen, die dies nicht erreichten.

% mit MR4.5

Abbildung 4: Darstellung des Gesamtüberlebens (OS, Overall Survival) für Dasatinib nach

BCR-ABL-Spiegeln (≤ 10% oder > 10%) nach 3 Monaten in einer Phase-III-Studiein neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase

MONATE

Patienten unter Risiko<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0>10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0___≤10% ------ >10%

Zensiert Zensiert

GRUPPE TODESFÄLLE/ # Land Patient MEDIAN (95% CI) HAZARD RATIO (95% CI)≤10% 14/198 .(. - .)>10% 8/37 .(. - .)0,29(0,12 - 0,69)

Krankheitsprogression war als Erhöhung der weißen Blutkörperchen (trotz geeigneter therapeutischer

Maßnahmen), Verlust von CHR, partieller CyR oder CCyR, Progression in die akzelerierte Phase oderin die Blastenkrise oder Tod definiert. Der geschätzte Anteil mit PFS lag für beide

Behandlungsgruppen, Dasatinib und Imatinib, nach 60 Monaten bei 88,9 % (CI: 84% - 92,4%). Eine

Veränderung in die akzelerierte Phase oder in die Blastenkrise nach 60 Monaten trat bei weniger dermit Dasatinib behandelten Patienten auf (n=8; 3%) verglichen mit Imatinib behandelten Patienten(n=15; 5,8%). Die geschätzten Überlebensraten für mit Dasatinib bzw. mit Imatinib behandelte

Patienten lagen nach 60 Monaten bei 90,9% (CI: 86,6% - 93,8%) bzw. 89,6 % (CI: 85,2% - 92,8%).

Das OS (HR 1,01, 95% CI: 0,58-1,73, p= 0,9800) und PFS (HR 1,00, 95% CI: 0,58-1,72, p = 0,9998)waren bei Dasatinib und Imatinib nicht unterschiedlich.

Bei Patienten, bei denen eine Progression auftrat oder die die Behandlung mit Dasatinib oder Imatinibabbrachen, wurde anhand einer Blutprobe der Patienten, sofern verfügbar, eine BCR-ABL-

Sequenzierung durchgeführt. In beiden Behandlungsarmen wurden ähnliche Mutationsratenbeobachtet. Bei den mit Dasatinib behandelten Patienten wurden die Mutationen T315I, F317I/L und

V299L festgestellt. Im Imatinib-Behandlungsarm wurde ein anderes Mutationsspektrum festgestellt.

Basierend auf in-vitro-Daten scheint Dasatinib gegen die Mutation T315I nicht aktiv zu sein.

Chronische Phase der CML - resistent oder intolerant gegenüber einer vorherigen Therapie mit

Imatinib

Zwei klinische Studien wurden mit Imatinib-resistenten oder -intoleranten Patienten durchgeführt; beidiesen Studien war der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit eine gute zytogenetische Remission(MCyR, major cytogenetic response):

Eine unverblindete, randomisierte, nicht-vergleichende multizentrische Studie wurde mit Patientendurchgeführt, die auf die ursprüngliche Behandlung mit 400 oder 600 mg Imatinib nicht ansprachen.

Sie wurden (2:1) in zwei Gruppen randomisiert, die entweder Dasatinib (70 mg zweimal täglich) oder

Imatinib (400 mg zweimal täglich) erhielten. Ein Wechsel in die andere Behandlungsgruppe war

ANTEIL ÜBERLEBENDERzulässig, wenn der Patient Anzeichen einer Krankheitsprogression zeigte oder eine Unverträglichkeit,die durch Dosismodifikation nicht kompensiert werden konnte. Der primäre Endpunkt war eine MCyRnach 12 Wochen. Für 150 Patienten liegen Ergebnisse vor: 101 Patienten wurden in die Dasatinib-

Gruppe und 49 in die Imatinib-Gruppe randomisiert (alle Patienten waren Imatinib-resistent). Diemediane Zeit von Diagnose bis zur Randomisierung betrug 64 Monate in der Dasatinib-Gruppe und52 Monate in der Imatinib-Gruppe. Alle Patienten waren stark vorbehandelt. Eine vorherige komplettehämatologische Remission (CHR, complete haematologic response) auf Imatinib war bei 93 % der

Patientengesamtpopulation erzielt worden. Eine vorherige MCyR auf Imatinib war bei 28 % bzw.

29 % der Patienten der Dasatinib- bzw. Imatinib-Gruppe erzielt worden.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 23 Monate mit Dasatinib (wobei 44 % der Patienten bisher>24 Monate lang behandelt wurden) und 3 Monate mit Imatinib (wobei 10 % der Patienten bisher>24 Monate lang behandelt wurden). Eine CHR wurde bei 93 % der Patienten in der Dasatinib-Gruppeund bei 82 % der Patienten in der Imatinib-Gruppe jeweils vor dem Wechsel in die andere

Behandlungsgruppe erreicht.

Nach 3 Monaten trat eine MCyR häufiger in der Dasatinib-Gruppe (36 %) auf als in der Imatinib-

Gruppe (29 %). Dabei ist anzumerken, dass bei 22 % der Patienten der Dasatinib-Gruppe einekomplette zytogenetische Remission (CCyR, complete cytogenetic response) beobachtet wurde,während nur 8 % in der Imatinib-Gruppe eine CCyR erreichten. Mit längerer Behandlung und

Beobachtungsdauer (Median von 24 Monaten) wurde jeweils vor dem Wechsel in die andere

Behandlungsgruppe eine MCyR bei 53 % der mit Dasatinib behandelten Patienten erreicht (CCyR bei44 %) und bei 33 % der mit Imatinib behandelten Patienten (CCyR bei 18 %). Unter den Patienten, dievor Studieneintritt eine Behandlung mit 400 mg Imatinib erhalten hatten, wurde eine MCyR bei 61 %der Patienten in der Dasatinib-Gruppe und bei 50 % in der Imatinib-Gruppe erreicht.

Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung lag der Anteil der Patienten, der eine MCyR über 1 Jahraufrechterhielt, bei 92 % (95 % CI: [85 %-100 %]) für Dasatinib (CCyR 97 %, 95 % CI:

[92 %-100 %]) und bei 74 % (95 % CI: [49 %-100 %]) für Imatinib (CCyR 100 %). Der Anteil der

Patienten, der eine MCyR über 18 Monate aufrechterhielt, lag bei 90 % (95 % CI: [82%-98%]) für

Dasatinib (CCyR 94%, 95 % CI: [87%-100 %]) und bei 74 % (95 % CI: [49 %-100 %]) für Imatinib(CCyR 100 %).

Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung lag der Anteil der Patienten mit progressionsfreiem

Überleben (PFS, progression free survival) nach 1 Jahr bei 91 % (95 % CI: [85 %-97 %]) für

Dasatinib und bei 73 % (95 % CI: [54 %-91 %]) für Imatinib. Der Anteil der Patienten mit PFS nach2 Jahren lag bei 86 % (95 % CI: [78%-93%]) für Dasatinib und bei 65% (95 % CI: [43%-87%]) für

Imatinib.

Bei insgesamt 43 % der Patienten in der Dasatinib-Gruppe und 82 % in der Imatinib-Gruppe kam eszu einem Therapieversagen, definiert als Krankheitsprogression oder Wechsel zur anderen

Behandlungsgruppe (fehlendes Ansprechen, Unverträglichkeit der Studienmedikation usw.).

Der Anteil der Patienten mit guter molekularer Remission (major molecular response), bestimmt als

BCR-ABL/Kontrolltranskripte ≤0,1 % mittels RQ-PCR im peripheren Blut, lag jeweils vor dem

Wechsel in die andere Behandlungsgruppe bei 29 % für Dasatinib und bei 12 % für Imatinib.

Eine unverblindete, einarmige, multizentrische Studie wurde an Imatinib-intoleranten oder -resistenten

Patienten durchgeführt (d.h. Patienten, die während der Behandlung unter einer deutlichen

Unverträglichkeit litten, die eine Weiterbehandlung ausschloss).

Insgesamt erhielten 387 Patienten zweimal täglich 70 mg Dasatinib (288 resistent und 99 intolerant).

Die mediane Zeit von Diagnose bis Behandlungsbeginn betrug 61 Monate. Die Mehrheit der Patienten(53 %) war zuvor länger als 3 Jahre mit Imatinib behandelt worden. Die meisten resistenten Patienten(72 %) hatten >600 mg Imatinib erhalten. Zuvor hatten zusätzlich zur Imatinib-Behandlung 35 % der

Patienten eine zytotoxische Chemotherapie, 65 % Interferon und 10 % eine Stammzelltransplantationerhalten. Bei 38 % der Patienten lagen vor Therapie Mutationen vor, die bekanntermaßen eine

Imatinib-Resistenz verursachen. Die mediane Behandlungsdauer mit Dasatinib betrug 24 Monate,wobei 51 % der Patienten bisher >24 Monate lang behandelt wurden. Die Ergebnisse zur Wirksamkeitsind in Tabelle 11 dargestellt. Eine MCyR wurde bei 55 % der Imatinib-resistenten Patienten und bei82 % der Imatinib-intoleranten Patienten erreicht. Bei einer Beobachtungsdauer von mindestens24 Monaten kam es bei 21 der 240 Patienten mit MCyR zur Progression und die mediane Dauer der

MCyR wurde nicht erreicht.

Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung erhielten 95 % (95 % CI: [92 %-98 %]) der Patienten eine

MCyR über 1 Jahr aufrecht und 88 % (95 % CI: [83 %-93 %]) der Patienten über 2 Jahre. Der Anteilder Patienten, der eine CCyR über 1 Jahr aufrechterhielt, lag bei 97 % (95 % CI: [94 %-99 %]), über2 Jahre bei 90 % (95 % CI: [86 %-95 %]). 42 % der Imatinib-resistenten Patienten ohne vorherige

MCyR unter Imatinib (n = 188) erreichten eine MCyR mit Dasatinib.

Bei 38 % der in diese Studie eingeschlossenen Patienten lagen 45 verschiedene BCR-ABL-Mutationenvor. Komplette hämatologische Remission oder MCyR wurden bei Patienten mit einer Vielzahl von

BCR-ABL-Mutationen, die mit Imatinib-Resistenz assoziiert sind, erzielt, mit Ausnahme von T315I.

Unabhängig davon, ob Patienten eine Baseline-BCR-ABL-Mutation, eine P-loop-Mutation oder keine

Mutation hatten, war der Anteil der Patienten mit MCyR nach 2 Jahren ähnlich (63 %, 61 % bzw.

62 %).

Der geschätzte Anteil der Imatinib-resistenten Patienten mit PFS lag nach 1 Jahr bei 88 % (95 % CI:

[84 %-92 %]) und nach 2 Jahren bei 75 % (95 % CI: [69 %-81 %]). Der geschätzte Anteil der

Imatinib-intoleranten Patienten mit PFS lag bei 98 % (95 % CI: [95%-100%]) nach 1 Jahr und bei94% (95 % CI: [88%-99%]) nach 2 Jahren.

Der Anteil der Patienten mit guter molekularer Remission (major molecular response) lag nach24 Monaten bei 45 % (35 % für Imatinib-resistente Patienten und 74 % für Imatinib-intolerante

Patienten).

Eine unverblindete, einarmige multizentrische Studie wurde an Imatinib-intoleranten oder -resistenten

Patienten durchgeführt. Insgesamt erhielten 174 Patienten zweimal täglich 70 mg Dasatinib(161 resistent und 13 intolerant gegenüber Imatinib). Die mediane Zeit von Diagnose bis

Behandlungsbeginn betrug 82 Monate. Die mediane Behandlungsdauer mit Dasatinib betrug14 Monate, wobei 31% der Patienten bisher >24 Monate lang behandelt wurden. Der Anteil der

Patienten mit guter molekularer Remission (major molecular response) lag nach 24 Monaten bei 46 %(untersucht an 41 Patienten mit CCyR). Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 11dargestellt.

Eine unverblindete, einarmige multizentrische Studie wurde an Imatinib-intoleranten oder -resistenten

Patienten durchgeführt. Insgesamt erhielten 109 Patienten zweimal täglich 70 mg Dasatinib(99 resistent und 10 intolerant gegenüber Imatinib). Die mediane Zeit von Diagnose bis

Behandlungsbeginn betrug 48 Monate. Die mediane Behandlungsdauer mit Dasatinib betrug3,5 Monate, wobei 12% der Patienten bisher >24 Monate lang behandelt wurden. Der Anteil der

Patienten mit guter molekularer Remission (major molecular response) lag nach 24 Monaten bei 68%(untersucht an 19 Patienten mit CCyR). Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 11dargestellt.

Eine unverblindete, einarmige multizentrische Studie wurde an Patienten mit CML in derlymphatischen Blastenkrise oder mit Ph+ ALL durchgeführt, die resistent oder intolerant gegenübereiner vorherigen Imatinib-Therapie waren. Insgesamt erhielten 48 Patienten in der lymphatischen

Blastenkrise der CML zweimal täglich 70 mg Dasatinib (42 resistent und 6 intolerant gegenüber

Imatinib). Die mediane Zeit von Diagnose bis Behandlungsbeginn betrug 28 Monate. Die mediane

Behandlungsdauer mit Dasatinib betrug 3 Monate, wobei 2 % der Patienten bisher >24 Monate langbehandelt wurden. Der Anteil der Patienten mit guter molekularer Remission (major molecularresponse) lag nach 24 Monaten bei 50 % (alle 22 behandelten Patienten mit CCyR). Außerdemerhielten 46 Patienten mit Ph+ ALL zweimal täglich 70 mg Dasatinib (44 resistent und 2 intolerantgegenüber Imatinib). Die mediane Zeit von Diagnose bis Behandlungsbeginn betrug 18 Monate. Diemediane Behandlungsdauer mit Dasatinib betrug 3 Monate, wobei 7% der Patienten bisher>24 Monate lang behandelt wurden. Der Anteil der Patienten mit guter molekularer Remission (majormolecular response) lag nach 24 Monaten bei 52% (alle 25 behandelten Patienten mit CCyR). Weitere

Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 11 dargestellt. Erwähnenswert ist, dass eine gutehämatologische Remission (MaHR, major haematologic response) rasch erzielt wurde (meistinnerhalb von 35 Tagen nach der ersten Anwendung von Dasatinib bei Patienten mit CML in derlymphatischen Blastenkrise und innerhalb von 55 Tagen bei Patienten mit Ph+ ALL).

Tabelle 11: Wirksamkeit bei einarmigen klinischen Studien der Phase II zu SPRYCEL a

Lymphatisc

Chronische Akzelerierte Myeloische he

Phase Phase Blastenkrise Blastenkrise Ph+ ALL(n = 387) (n= 174) (n= 109) (n= 48) (n = 46)

Hämatologische Remissionsrate b (%)

MaHR (95 % CI) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)

CHR (95 % CI) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)

NEL (95 % CI) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18)

Dauer der MaHR (%; Kaplan-Meier-Methode)1 Jahr n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)2 Jahre n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)

Zytogenetische Remission c (%)

MCyR (95 % CI) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)

CCyR (95 % CI) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)

Überleben (%; Kaplan-Meier-Methode)

Progressionsfrei1 Jahr 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)2 Jahre 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)

Gesamt1 Jahr 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)2 Jahre 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)

Die Daten in dieser Tabelle sind aus Studien mit einer Initialdosis von 70 mg zweimal täglich. Siehe Abschnitt 4.2 für dieempfohlene Initialdosis.a Zahlen in Fettschrift zeigen die Ergebnisse des primären Endpunkts.

b Kriterien zur hämatologischen Remission (jede Remission nach 4 Wochen bestätigt): gute hämatologische Remission(MaHR, major haematologic response) = komplette hämatologische Remission (CHR, complete haematologic response) +kein Anzeichen einer Leukämie (NEL, no evidence of leukaemia).

CHR (chronische CML): Leukozytenzahl (WBC, white blood cells) ≤ institutsspezifische ULN, Thrombozyten<450.000/mm3, keine Blasten oder Promyelozyten im peripheren Blut, <5 % Myelozyten plus Metamyelozyten imperipheren Blut, <20 % Basophile im peripheren Blut und kein extramedullärer Befall.

CHR (fortgeschrittene CML/Ph+ ALL): Leukozytenzahl (WBC, white blood cells) ≤ institutsspezifische ULN, ANC≥1.000/mm3, Thrombozyten ≥100.000/mm3, keine Blasten oder Promyelozyten im peripheren Blut, ≤5 % Blasten im

Knochenmark, <5 % Myelozyten plus Metamyelozyten im peripheren Blut, <20 % Basophile im peripheren Blut undkein extramedullärer Befall.

NEL: dieselben Kriterien wie für CHR, aber ANC ≥500/mm3 und <1.000/mm3 oder Thrombozyten ≥20.000/mm3 und≤100.000/mm3.c Kriterien zur zytogenetischen Remission: komplett (0 % Ph+-Metaphasen) oder teilweise (>0 %-35 %). MCyR (0 %-35 %) beinhaltet sowohl vollständige als auch teilweise Remissionen.

n/a = nicht zutreffend (not applicable); CI = Konfidenzintervall (confidence interval); ULN = obere Grenze des

Normalbereichs (upper limit of normal range)

Der Krankheitsverlauf von Patienten mit Knochenmarktransplantation nach der Behandlung mit

Dasatinib wurde nicht vollständig untersucht.

Klinische Studien der Phase III bei Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phaseoder in der myeloischen Blastenkrise und bei Ph+ ALL mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber

Imatinib

Zwei randomisierte, unverblindete Studien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Dasatinibbei einmal täglicher Gabe im Vergleich zur zweimal täglichen Gabe von Dasatinib zu untersuchen.

Die unten beschriebenen Ergebnisse basieren auf einer Beobachtungsdauer von mindestens 2 Jahrenund 7 Jahren nach Beginn der Behandlung mit Dasatinib.

In der Studie in der chronischen Phase der CML war der primäre Endpunkt eine MCyR bei

Imatinib-resistenten Patienten. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war eine MCyR im Verhältnis zur

Tagesgesamtdosis bei den Imatinib-resistenten Patienten. Zu den anderen sekundären Endpunktenzählten die Dauer der MCyR, des PFS und des Gesamtüberlebens. Insgesamt 670 Patienten, von denen497 Imatinib-resistent waren, wurden in Gruppen randomisiert, die entweder einmal täglich 100 mg,einmal täglich 140 mg, zweimal täglich 50 mg oder zweimal täglich 70 mg Dasatinib erhielten. Diemediane Behandlungsdauer für alle Patienten, die noch behandelt werden, bei mindestens 5 Jahren

Beobachtungsdauer (n=205) war 59 Monate (Bereich 28-66 Monate). Die mediane Behandlungsdauerfür alle Patienten nach 7 Jahren Beobachtungsdauer war 29,8 Monate (Bereich <1-92,9 Monate).

Eine Wirksamkeit wurde in allen Behandlungsgruppen mit Dasatinib erreicht, wobei das

Dosierungsschema mit einmal täglicher Gabe hinsichtlich des primären Endpunkts zur Wirksamkeiteine vergleichbare Wirksamkeit (Nichtunterlegenheit) aufwies wie das Schema mit zweimal täglicher

Dosierung (Unterschied in der MCyR 1,9 %; 95 % Konfidenzintervall [-6,8 %-10,6 %]), jedoch zeigtedas Regime mit 100 mg einmal täglich eine bessere Sicherheit und Verträglichkeit. Ergebnisse zur

Wirksamkeit sind in den Tabellen 12 und 13 dargestellt.

Tabelle 12: Wirksamkeit von SPRYCEL in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie: Imatinib-resistente oder -intolerante Patienten mit CML in der chronischen Phasea(2-Jahresergebnisse)

Alle Patienten n=167

Imatinib-resistenten=124

Patientenb

Hämatologische Ansprechrate (%) (95% CI)

CHR 92% (86-95)c

Zytogenetische Ansprechrate (%) (95% CI)

MCyR

Alle Patienten 63% (56-71)

Imatinib-resistente Patienten 59% (50-68)

CCyR

Alle Patienten 50% (42-58)

Imatinib-resistente Patienten 44% (35-53)d

Gute molekulare Remission bei Patienten, die CCyR erreichten (%) (95% CI)

Alle Patienten 69% (58-79)

Imatinib-resistente Patienten 72% (58-83)a Ergebnisse bei empfohlener Anfangsdosis 100 mg einmal täglich.b Kriterien für hämatologisches Ansprechen (jedes Ansprechen bestätigt nach 4 Wochen): Vollständige hämatologische

Remission (CHR) (chronische CML): Leukozyten (WBC, white blood cells) ≤ institutsspezifische Obergrenze des

Normbereichs (ULN, upper limit of normal range), Thrombozyten <450.000/mm3TP, keine Blasten oder Promyelozytenim peripheren Blut, <5% Myelozyten plus Metamyelozyten im peripheren Blut, Basophile im peripheren Blut <20% undkein extramedullärer Befall.c Kriterien für zytogenetisches Ansprechen: vollständig (0% Ph+ Metaphasen) oder teilweise (>0%-35%). MCyR (0%-35%) beinhaltet sowohl vollständige als auch teilweise Remissionen.d Kriterien für gute molekulare Remission (major molecular response): definiert als BCR-ABL/Kontrolltranskripte ≤0,1%mittels RQ-PCR im peripheren Blut.

Tabelle 13: Langzeitwirksamkeit von SPRYCEL in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie:a

Imatinib-resistente oder -intolerante Patienten mit CML in der chronischen Phase

Beobachtungsdauer mindestens1 Jahr 2 Jahre 5 Jahre 7 Jahre

Gute molekulare Remission (MMR, major molecular response)

Alle Patienten NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)

Imatinib-resistente NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)

Patienten

Imatinib-intolerante NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)

Patientenb

Progressionsfreies Überleben (PFS, progression-free survival)

Alle Patienten 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)

Imatinib-resistente 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)

Patienten

Imatinib-intolerante 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)

Patienten

Gesamtüberleben (OS, overall survival)

Alle Patienten 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)

Imatinib-resistente 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71)

Patienten

Imatinib-intolerante 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)

Patientena Ergebnisse bei empfohlener Anfangsdosis 100 mg einmal täglich.b Progression war definiert durch steigende Leukozytenzahlen, Verlust der CHR oder MCyR, ≥30% Anstieg der Ph+

Metaphasen, bestätigte Progression in die akzelerierte Phase/Blastenkrise (AP/BP disease) oder Tod. PFS wurde nach dem

Intent-to-treat-Prinzip analysiert und die Patienten wurden hinsichtlich Nebenwirkungen einschließlich derdarauffolgenden Therapie nachverfolgt.

Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung lag der Anteil der mit 100 mg Dasatinib einmal täglichbehandelten Patienten, die eine MCyR für 18 Monate aufrechterhielten, bei 93 % (95 % CI:

[88%-98%]).

Die Wirksamkeit wurde auch bei Patienten mit Intoleranz gegenüber Imatinib untersucht. In dieser

Patientenpopulation, die 100 mg einmal täglich erhielt, wurden eine MCyR bei 77 % und eine CCyRbei 67 % der Patienten erzielt.

In der Studie in fortgeschrittenen Stadien der CML und Ph+ ALL war der primäre Endpunkt die

MaHR. Insgesamt 611 Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert, die entweder einmal täglich140 mg oder zweimal täglich 70 mg Dasatinib erhielten. Die mediane Behandlungsdauer lag beica. 6 Monaten (Bereich 0,03-31 Monate).

Das Dosierungsschema mit einmal täglicher Gabe zeigte hinsichtlich des primären Endpunkts zur

Wirksamkeit eine vergleichbare Wirksamkeit (Nichtunterlegenheit) gegenüber dem Schema mit zweitäglichen Dosen (Unterschied in der MaHR 0,8 %; 95 % Konfidenzintervall [-7,1 %-8,7 %]), jedochzeigte das Regime mit 140 mg einmal täglich eine bessere Sicherheit und Verträglichkeit.

Remissionsraten sind in Tabelle 14 dargestellt.

Tabelle 14: Wirksamkeit von SPRYCEL in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie:

CML in fortgeschrittenen Stadien und Ph+ ALL (2-Jahresergebnisse) a

Myeloische Lymphatische

Akzelerierte Phase Blastenkrise Blastenkrise Ph+ ALL(n= 158) (n= 75) (n= 33) (n= 40)

MaHR b 66% 28% 42% 38%(95% CI) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)

CHRb 47% 17% 21% 33%(95% CI) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)

NEL b 19% 11% 21% 5%(95% CI) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)

MCyR c 39% 28% 52% 70%(95% CI) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)

CCyR 32% 17% 39% 50%(95% CI) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)a Ergebnisse bei empfohlener Anfangsdosis 140 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.2).b Kriterien zur hämatologischen Remission (jede Remission nach 4 Wochen bestätigt): gute hämatologische Remission(MaHR, major haematologic response) = komplette hämatologische Remission (CHR, complete haematologic response)+ kein Anzeichen einer Leukämie (NEL, no evidence of leukaemia).

CHR: Leukozytenzahl (WBC, white blood cells) ≤ institutsspezifische ULN, ANC ≥1.000/mm3, Thrombozyten≥100.000/mm3, keine Blasten oder Promyelozyten im peripheren Blut, ≤5 % Blasten im Knochenmark, <5 %

Myelozyten plus Metamyelozyten im peripheren Blut, <20 % Basophile im peripheren Blut und kein extramedullärer

Befall.

NEL: dieselben Kriterien wie für CHR, aber ANC ≥500/mm3 und <1.000/mm3, oder Thrombozyten ≥20.000/mm3 und≤100.000/mm3.c MCyR beinhaltet sowohl vollständige (0 % Ph+-Metaphasen) als auch teilweise (>0 %-35 %) Remissionen.

CI = Konfidenzintervall (confidence interval); ULN = obere Grenze des Normbereichs (upper limit of normal range).

Bei Patienten in der akzelerierten Phase der CML, die mit dem Regime 140 mg einmal täglichbehandelt wurden, wurden die mediane Dauer der MaHR und das mediane Gesamtüberleben nochnicht erreicht und das mediane PFS lag bei 25 Monaten.

Bei Patienten in der myeloischen Blastenkrise der CML, die mit dem Regime 140 mg einmal täglichbehandelt wurden, lag die mediane Dauer der MaHR bei 8 Monaten, das mediane PFS lag bei4 Monaten und das mediane Gesamtüberleben lag bei 8 Monaten. Bei Patienten in der lymphatischen

Blastenkrise der CML, die mit dem Regime 140 mg einmal täglich behandelt wurden, lag die mediane

Dauer der MaHR bei 5 Monaten, das mediane PFS lag bei 5 Monaten und das mediane

Gesamtüberleben lag bei 11 Monaten.

Bei Patienten mit Ph+ ALL, die mit dem Regime 140 mg einmal täglich behandelt wurden, lag diemediane Dauer der MaHR bei 5 Monaten, das mediane PFS lag bei 4 Monaten und das mediane

Gesamtüberleben lag bei 7 Monaten.

Unter 130 Patienten mit CML in der chronischen Phase (CML-CP), die in zwei pädiatrischen Studienbehandelt wurden, einer offenen, nicht randomisierten Phase-I-Dosisfindungsstudie und einer offenen,nicht randomisierten Phase-II-Studie, wurden 84 Patienten (ausschließlich aus der Phase-II-Studie) mit

CML-CP neu diagnostiziert und 46 Patienten (17 Patienten aus der Phase-I-Studie und 29 Patientenaus der Phase-II-Studie) waren resistent oder intolerant gegenüber der vorherigen Behandlung mit

Imatinib. 97 der 130 Kinder und Jugendlichen mit CML-CP wurden einmal täglich mit SPRYCEL

Tabletten 60 mg/m2 behandelt (die Höchstdosis für Patienten mit hohem BSA betrug 100 mg einmaltäglich). Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizitätbehandelt.

Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren: vollständiges zytogenetisches Ansprechen (completecytogenetic response = CCyR), gutes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response =

MCyR) und gutes molekulares Ansprechen (major molecular response = MMR). Ergebnisse werden in

Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15: Wirksamkeit von SPRYCEL bei Kindern und Jugendlichen mit CML-CPkumulatives Ansprechen über die Zeit bei einer minimalem Beobachtungsdauer3 Monate 6 Monate 12 Monate 24 Monate

CCyR(95% CI)

Neu diagnostiziert 43,1% 66,7% 96,1% 96,1%(n = 51)a (29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5)

Vorherige 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%

Behandlung mit (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2)

Imatinib(n = 46)b

MCyR(95% CI)

Neu diagnostiziert 60,8% 90,2% 98,0% 98,0%(n = 51)a (46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100)

Vorherige 60,9% 82,6% 89,1% 89,1%

Behandlung mit (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4)

Imatinib(n = 46)b

MMR(95% CI)

Neu diagnostiziert 7,8% 31,4% 56,9% 74,5%(n = 51)a (2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7)

Vorherige 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%

Behandlung mit (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1)

Imatinib(n = 46)ba Patienten aus der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter CML-CP, die Tabletten zum

Einnehmen erhaltenb Patienten aus der Phase-I- und Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Imatinib-resistenter oder intoleranter

CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhalten

In der Phase-I-Studie bei Kindern und Jugendlichen betrug die mediane Dauer des PFS nachmindestens 7 Jahren Beobachtungsdauer bei den 17 Patienten mit Imatinib-resistenter oder intoleranter

CML-CP 53,6 Monate und die OS-Rate lag bei 82,4%.

In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen, in der die Tablettenformulierung gegebenwurde, betrug die geschätzte PFS-Rate nach 24-Monaten bei den 51 Patienten mit neu diagnostizierter

CML-CP 94,0% (82,6; 98,0) und 81,7% (61,4; 92,0) bei den 29 Patienten mit Imatinib-resistenter/intoleranter CML-CP. Nach einer Beobachtungsdauer von 24 Monaten betrug das

Gesamtüberleben (OS) bei neu diagnostizierten Patienten 100% und 96,6% bei Imatinib-resistentenoder intoleranten Patienten.

In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen erlitten 1 neu diagnostizierter Patient und2 Imatinib-resistente oder intolerante Patienten einen Progress zur CML-Blastenkrise.

33 neu diagnostizierte Kinder und Jugendliche mit CML-CP erhielten SPRYCEL Pulver zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einer Dosis von 72 mg/m2. Diese Dosis entsprichteiner um 30% geringeren Exposition verglichen mit der empfohlenen Dosis (siehe Abschnitt 5.2. der

Fachinformation für SPRYCEL Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen). Nach12 Monaten betrug bei diesen Patienten die komplette zytogenetische Remission (CCyR): 87,9% [95%

CI: (71,8-96,6)] und die gute molekulare Remission (MMR): 45,5% [95% CI: (28,1-63,6)].

Unter den mit Dasatinib behandelten Kindern und Jugendlichen mit CML-CP, die zuvor mit Imatinibbehandelt wurden, wurden am Ende der Behandlung folgende Mutationen festgestellt: T315A, E255Kund F317L. Allerdings wurden E255K und F317L auch bereits vor Behandlungsbeginn festgestellt.

Bei neu diagnostizierten CML-CP-Patienten wurden am Ende der Behandlung keine Mutationenfestgestellt.

Die Wirksamkeit von SPRYCEL in Kombination mit Chemotherapie wurde in einer pivotalen Studiean Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL mit einem Alter ab einem Jahruntersucht.

In dieser multizentrischen, historisch-kontrollierten Phase-II-Studie von Dasatinib zusätzlich zur

Standard-Chemotherapie wurden 106 Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter Ph+ ALL,darunter 104 Patienten mit bestätigter Ph+ ALL, mit Dasatinib in einer Tagesdosis von 60 mg/m2 in

Kombination mit Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema über einen Zeitraumvon bis zu 24 Monaten behandelt. 82 Patienten erhielten ausschließlich Dasatinib-Filmtabletten und24 Patienten erhielten mindestens einmal Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen. Von den 24 Patienten erhielten 8 Patienten ausschließlich Dasatinib Pulver zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Das Backbone-Chemotherapie-Regime war das gleichewie in der AIEOP-BFM-ALL-2000-Studie (chemotherapeutisches Standard-Multi-Agent-

Chemotherapie-Protokoll). Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Ereignisfreie-Überleben(event-free survival = EFS) nach 3 Jahren, welches bei 65,5% (55,5; 73,7) lag.

Die durch Ig/TCR-Umlagerung ermittelte minimale Resterkrankung (minimal residual disease =

MRD) am Ende der Konsolidierung betrug bei allen behandelten Patienten 71,7%. Als diese Rate aufden 85 Patienten mit auswertbaren Ig/TCR-Bewertungen beruhte, lag die Schätzung bei 89,4%. Die

MRD-Negativitätsraten am Ende der Induktion und der Konsolidierung, gemessen anhand von

Durchflusszytometrie, betrugen 66,0% bzw. 84,0%.

Die Pharmakokinetik von Dasatinib wurde an 229 gesunden erwachsenen Probanden und an84 Patienten untersucht.

Dasatinib wird im Patienten nach der Einnahme rasch resorbiert, mit maximalen Konzentrationen nach0,5-3 Stunden. Nach oraler Gabe ist der Anstieg der mittleren Exposition (AUCτ) in etwa proportionalzur Dosiszunahme bei Dosierungen zwischen 25 mg und 120 mg zweimal täglich. Im Patienten betrugdie mittlere terminale Halbwertszeit von Dasatinib zirka 5-6 Stunden.

Bei gesunden Probanden, denen 30 Minuten nach einer stark fetthaltigen Mahlzeit eine 100 mg-Dosis

Dasatinib gegeben wurde, zeigte sich eine Zunahme der mittleren AUC von Dasatinib um 14 %. Einefettarme Mahlzeit 30 Minuten vor der Einnahme von Dasatinib resultierte in 21 % Zunahme dermittleren AUC von Dasatinib. Die beobachteten Auswirkungen der Mahlzeiten stellen keine klinischrelevante Änderung der Exposition dar. Die Variabilität der Dasatinib-Exposition ist unter nüchternen

Bedingungen höher (47% CV) als unter Einnahme fettarmer (39% CV) bzw. fettreicher Mahlzeiten(32% CV).

Aus den PK-Analysewerten der Patientenpopulation wurde abgeleitet, dass die Variabilität der

Dasatinib-Exposition hauptsächlich auf Schwankungen der Bioverfügbarkeit zwischen den einzelnen

Ereignissen (44% CV) und in geringerem Maße auf Schwankungen der Bioverfügbarkeit zwischenden einzelnen Individuen und der Variabilität der Clearance (30% bzw. 32% CV) zurückzuführen ist.

Es wird nicht erwartet, dass die zufällige Variabilität der Exposition zwischen den Ereignissen diekumulative Exposition und die Wirksamkeit oder Sicherheit beeinträchtigt.

Bei Patienten hat Dasatinib ein großes scheinbares Verteilungsvolumen (2.505 l),

Variationskoeffizient (CV% 93%), was darauf hindeutet, dass das Arzneimittel überwiegend im

Extravasalraum verteilt ist. Bei klinisch relevanten Konzentrationen von Dasatinib betrug die Bindungan Plasmaproteine etwa 96%, basierend auf in-vitro-Experimenten.

Dasatinib wird im Menschen sehr stark metabolisiert, wobei mehrere Enzyme an der Entstehung der

Metaboliten beteiligt sind. In gesunden Probanden, denen 100 mg 14C-markiertes Dasatinib gegebenwurde, bestand die zirkulierende Radioaktivität im Plasma zu 29 % aus unverändertem Dasatinib. Die

Plasmakonzentration und die gemessene In-vitro-Aktivität lassen darauf schließen, dass Metabolitenvon Dasatinib wahrscheinlich keine entscheidende Rolle bei der beschriebenen Pharmakologie des

Arzneimittels spielen. CYP3A4 ist ein Hauptenzym, das für die Metabolisierung von Dasatinibverantwortlich ist.

Die mittlere terminale Halbwertzeit von Dasatinib beträgt 3 bis 5 Stunden. Die mittlere scheinbareorale Clearance beträgt 363,8 l/h (CV% 81,3%).

Ausscheidung vorrangig in den Fäzes, meist als Metaboliten. Nach Einnahme einer oralen Einzeldosisvon 14C-markiertem Dasatinib waren etwa 89 % der Dosis innerhalb von 10 Tagen abgebaut, wobei4 % bzw. 85 % der Radioaktivität in Urin und Fäzes wiedergefunden wurden. Unverändertes

Dasatinib machte etwa 0,1 % bzw. 19 % der Dosis im Urin und Fäzes aus; der Rest der Dosis lag in

Form von Metaboliten vor.

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dasatinib nach Gabe einer

Einzeldosis wurde bei 8 Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die eine Dosis von 50 mgerhielten, und bei 5 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung, die eine Dosis von 20 mgerhielten, im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden, die eine Dosis von 70 mg erhielten,untersucht. Bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung waren die mittlere Cmax und die AUCvon Dasatinib, angepasst an die Dosis von 70 mg, im Vergleich zu Probanden mit normaler

Leberfunktion um 47 % bzw. 8 % verringert. Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörungwaren die mittlere Cmax und die AUC, angepasst an die Dosis von 70 mg, im Vergleich zu Probandenmit normaler Leberfunktion um 43 % bzw. 28 % verringert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Dasatinib und seine Metaboliten werden in minimalem Ausmaß über die Nieren ausgeschieden.

Die Pharmakokinetik von Dasatinib wurde bei 104 Kindern und Jugendlichen mit Leukämie odersoliden Tumoren untersucht (72 Patienten erhielten die Tablettenformulierung und 32 Patientenerhielten das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen).

In einer pädiatrischen Pharmakokinetik-Studie war die Dosis-normalisierte Dasatinib-Exposition (Cavg,

Cmin und Cmax) zwischen 21 Patienten mit CP-CML und 16 Patienten mit Ph+ ALL ähnlich.

Die Pharmakokinetik der Tablettenformulierung von Dasatinib wurde bei 72 Kindern und

Jugendlichen mit rezidivierender oder refraktärer Leukämie oder soliden Tumoren bei orale Dosen im

Bereich von 60 bis 120 mg/m2 einmal täglich und von 50 bis 110 mg/m2 zweimal täglich untersucht.

Die Daten von 2 Studien wurden gepoolt und zeigten, dass Dasatinib schnell absorbiert wurde. Überalle Dosisstufen und Altersgruppen hinweg lag die beobachtete mittlere Tmax zwischen 0,5 und6 Stunden und die mittlere Halbwertszeit zwischen 2 bis 5 Stunden. Die Dasatinib-PK zeigte, dass bei

Kindern und Jugendlichen eine Dosisproportionalität mit einer dosisabhängigen Zunahme der

Exposition beobachtet wurde. Es gab keinen signifikanten Unterschied der Dasatinib-PK zwischen

Kindern und Jugendlichen. Die geometrischen Mittelwerte von dosis-normalisiertem Dasatinib Cmax,

AUC (0-T) und AUC (INF) schienen bei Kindern und Jugendlichen bei unterschiedlichen

Dosierungen ähnlich zu sein. Eine PPK-Modell-basierte Simulation prognostizierte, dass die in

Abschnitt 4.2 beschriebene körpergewichtsbasierte Dosisempfehlung für Tabletten eine ähnliche

Exposition wie bei einer Tablettendosis von 60 mg/m2 erwarten lässt. Diese Daten solltenberücksichtigt werden, wenn Patienten von den Tabletten zum Pulver zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen oder umgekehrt wechseln wollen.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Dasatinib wurde in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien an Mäusen, Ratten, Affen und Kaninchen untersucht.

Toxizitäten zeigten sich primär im Gastrointestinaltrakt sowie im hämatopoetischen und imlymphatischen System. Die gastrointestinale Toxizität war bei Ratten und Affen dosislimitierend, dader Darm ein stetiges Zielorgan war. Bei Ratten ging ein minimaler bis leichter Abfall der

Erythrozytenwerte mit Knochenmarkveränderungen einher; ähnliche Veränderungen wurden mitgeringerer Häufigkeit bei Affen beobachtet. Eine lymphoide Toxizität bei Ratten bestand auslymphoider Depletion in Lymphknoten, Milz und Thymus sowie reduziertem Gewicht der

Lymphorgane. Veränderungen im Gastrointestinaltrakt, hämatopoetischen und lymphatischen Systemwaren nach Einstellung der Behandlung reversibel.

Bei Affen, die bis zu 9 Monate lang behandelt wurden, zeigten sich renale Veränderungen, die sich aufeine Zunahme der natürlichen Mineralisierung der Nieren beschränkten. Kutane Hämorrhagienwurden in einer akuten Studie nach oraler Einfachdosierung bei Affen beobachtet, traten aber in

Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe weder bei Affen noch bei Ratten auf. Bei Rattenhemmte Dasatinib die Thrombozytenaggregation in-vitro und verlängerte die Blutungsdauer der

Kutikula in-vivo, induzierte aber keine spontanen Hämorrhagien.

Die In-vitro-Aktivität von Dasatinib in hERG- und Purkinje-Faser-Assays ließ auf eine mögliche

Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation (QT-Intervall) schließen. In einer In-vivo-Einzeldosisstudie an Affen, die bei Bewusstsein telemetrisch überwacht wurden, zeigten sichjedoch keine Veränderungen des QT-Intervalls oder des EKG-Kurvenverlaufes.

Dasatinib erwies sich im In-vitro-Bakterien-Zelltest (Ames-Test) als nicht mutagen und zeigte in einer

In-vivo-Rattenmikronukleus-Studie kein genotoxisches Potenzial. Dasatinib erwies sich in-vitro ansich teilenden Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO, Chinese Hamster Ovary) als klastogen.

In einer konventionellen Studie bei Ratten zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklungbeeinträchtigte Dasatinib die männliche oder weibliche Fertilität nicht, aber induzierte bei

Dosierungen ähnlich der Exposition bei humantherapeutischer Anwendung Embryonenletalität. In

Studien zur embryofötalen Entwicklung verursachte Dasatinib bei Ratten ebenfalls eine

Embryonensterblichkeit in Verbindung mit einer verminderten Wurfgröße sowie sowohl bei Ratten alsauch Kaninchen fetale Skelettveränderungen. Diese Auswirkungen traten bei Dosierungen auf, diekeine maternale Toxizität hervorriefen, was darauf hinweist, dass Dasatinib ein selektives

Reproduktionstoxikon von der Nidation bis zum Abschluss der Organogenese ist.

Bei Mäusen führte Dasatinib zu Immunsuppression, die dosisabhängig war und durch Dosisreduktionund/oder Modifikation des Dosierungsschemas effektiv behandelt werden konnte. Dasatinib zeigte ineinem In-vitro-neutral-red-uptake-Phototoxizitätstest in Mausfibroblasten ein phototoxisches

Potenzial. Nach oraler Einmalgabe an weibliche Nacktmäuse bei Expositionen bis zum 3-fachen derhumanen Exposition nach Verabreichung der empfohlenen therapeutischen Dosis (basierend auf der

AUC) wurde Dasatinib in-vivo als nicht-phototoxisch angesehen.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten erhielten die Tiere orale Dasatinib-Dosen von0,3, 1 und 3 mg/kg/Tag. Bei der höchsten Dosis wurde eine Exposition im Plasmaspiegel (AUC)festgestellt, die der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Anfangsdosis von 100 mg bis140 mg täglich entspricht. Es wurde ein statistisch relevanter Anstieg des kombinierten Auftretens von

Plattenepithelkarzinom und Uterus- und Zervixpapillom bei hochdosierten weiblichen Tieren und

Prostataadenom bei niedrig dosierten männlichen Tieren festgestellt. Die Bedeutung der Ergebnisseaus der Karzinogenitätsstudie bei Ratten für Menschen ist nicht bekannt.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hyprolose

Magnesiumstearat

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

SPRYCEL 20 mg, SPRYCEL 50 mg und SPRYCEL 70 mg Filmtabletten

Alu/Alu-Blisterpackungen (Kalender-Blisterpackungen oder perforierte Blisterpackungen zur Abgabevon Einzeldosen).

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen und einem

Silicagel-Trockenmittel.

Umkarton mit 56 Filmtabletten in 4 Blisterpackungen mit jeweils 14 Filmtabletten.

Umkarton mit 60 x 1 Filmtabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Umkarton mit einer Flasche mit 60 Filmtabletten.

SPRYCEL 100 mg Filmtabletten

Alu/Alu-Blisterpackungen (perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen).

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen und einem

Silicagel-Trockenmittel.

Umkarton mit 30 x 1 Filmtabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Umkarton mit einer Flasche mit 30 Filmtabletten.

SPRYCEL 80 mg und SPRYCEL 140 mg Filmtabletten

Alu/Alu-Blisterpackungen (perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen).

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen.

Umkarton mit 30 x 1 Filmtabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Umkarton mit einer Flasche mit 30 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Filmtabletten bestehen aus einem Tablettenkern, der mit einem Film überzogen ist, um eine

Exposition des medizinischen Fachpersonals mit dem Wirkstoff zu vermeiden. Falls die Filmtablettenversehentlich zerdrückt wurden oder zerbrochen sind, wird empfohlen, bei der sachgerechten

Entsorgung Latex- oder Nitril-Handschuhe zu verwenden, um das Risiko eines Hautkontakts zuminimieren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irland

SPRYCEL 20 mg Filmtabletten

EU/1/06/363/004

EU/1/06/363/007

EU/1/06/363/001

SPRYCEL 50 mg Filmtabletten

EU/1/06/363/005

EU/1/06/363/008

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SPRYCEL 70 mg Filmtabletten

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EU/1/06/363/009

EU/1/06/363/003

SPRYCEL 80 mg Filmtabletten

EU/1/06/363/013

EU/1/06/363/012

SPRYCEL 100 mg Filmtabletten

EU/1/06/363/011

EU/1/06/363/010

SPRYCEL 140 mg Filmtabletten

EU/1/06/363/015

EU/1/06/363/014

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. November 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Juli 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.