SPEDRA 200mg tablette merkblatt medikamente

Spedra 200 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 200 mg Avanafil.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Hellgelbe ovale Tabletten mit der Einprägung '200“ auf einer Seite.

Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei erwachsenen Männern.

Für die Wirksamkeit von Spedra ist eine sexuelle Stimulation erforderlich.

Anwendung bei erwachsenen Männern

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg und wird bei Bedarf etwa 15 bis 30 Minuten vor der sexuellen

Aktivität eingenommen (siehe Abschnitt 5.1). Je nach individueller Wirksamkeit und Verträglichkeitkann die Dosis auf maximal 200 mg erhöht oder auf 50 mg reduziert werden. Die empfohlenemaximale Einnahmehäufigkeit ist einmal täglich. Für das Ansprechen auf die Behandlung ist einesexuelle Stimulation erforderlich.

Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Für ältere Patienten ab einem Altervon 70 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.

Bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min)sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Spedra kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Bei

Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, aber< 80 ml/min), die an Phase-III-Studien teilnahmen, zeigte sich eine Verringerung der Wirksamkeit im

Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) ist Spedra kontraindiziert(siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh-Stadium A oder B) sollte die Behandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis eingeleitetwerden; anschließend kann die Dosis in dem Maß, wie der Patient dies verträgt, erhöht werden.

Anwendung bei Männern mit Diabetes

Bei Diabetikern sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Es gibt in der Indikation erektile Dysfunktion keinen relevanten Nutzen von Spedra bei Kindern und

Jugendlichen.

Anwendung bei Patienten, die weitere Arzneimittel einnehmen

Anwendung gemeinsam mit CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil mit starken CYP3A4-Inhibitoren (u. a. Ketoconazol,

Ritonavir, Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Saquinavir und

Telithromycin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.5).

Bei Patienten, die gleichzeitig mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren (u. a. Erythromycin, Amprenavir,

Aprepitant, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir oder Verapamil) behandelt werden, sollte dieempfohlene Avanafil-Maximaldosis von 100 mg nicht überschritten werden und zwischen deneinzelnen Einnahmen ein zeitlicher Abstand von mindestens 48 Stunden liegen (siehe Abschnitt 4.5).

Zum Einnehmen. Wenn Spedra zusammen mit Nahrung eingenommen wird, kann die Wirkung im

Vergleich zum nüchternen Zustand verzögert eintreten (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten, die irgendeine Form organischer Nitrate oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie z. B.

Amylnitrit) einnehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5(PDE5)-Inhibitoren, einschließlich Avanafil,mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie Riociguat ist kontraindiziert, da es möglicherweise zu einersymptomatischen Hypotonie führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Ärzte sollten bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Vorerkrankungen vor der Verschreibung von Spedradas mögliche kardiale Risiko bei der sexuellen Aktivität berücksichtigen.

Die Anwendung von Avanafil ist kontraindiziert bei

- Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Herzinfarkt, Schlaganfall oder einelebensbedrohliche Arrhythmie erlitten haben,

- Patienten mit anhaltender Hypotonie (Blutdruck < 90/50 mmHg) oder Hypertonie (Blutdruck> 170/100 mmHg),

- Patienten mit instabiler Angina, Angina während des Geschlechtsverkehrs oder mitkongestivem Herzversagen (Stauungsinsuffizienz) im Stadium 2 oder höher, klassifiziert nachder New York Heart Association (NYHA),

- Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C),

- Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min),

- Patienten, die aufgrund einer nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie(NAION) unter dem Verlust des Sehvermögens auf einem Auge leiden, unabhängig davon, obdiese Episode in Zusammenhang mit einer vorherigen Exposition gegenüber eines PDE5-

Inhibitors steht oder nicht (siehe Abschnitt 4.4).

- Patienten mit bekannten erblichen degenerativen Netzhauterkrankungen,

- Patienten, die starke CYP3A4-Inhibitoren anwenden (u. a. Ketoconazol, Ritonavir, Atazanavir,

Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Saquinavir und Telithromycin)(siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.5).

Bevor eine pharmakologische Behandlung in Betracht gezogen wird, sollten zunächst eine Anamneseund eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, um die erektile Dysfunktion zudiagnostizieren und die möglichen zugrunde liegenden Ursachen zu ermitteln.

Kardiovaskulärer Status

Vor Beginn irgendeiner Behandlung zur Behebung der erektilen Dysfunktion sollte der Arzt denkardiovaskulären Status seines Patienten prüfen, da sexuelle Aktivität mit einem gewissen Risiko fürdas Herz verbunden ist (siehe Abschnitt 4.3). Avanafil hat gefäßerweiternde (vasodilatorische)

Eigenschaften, die zu einem vorübergehenden leichten Abfall des Blutdrucks führen (siehe

Abschnitt 4.5) und demzufolge die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten verstärken (siehe

Abschnitt 4.3). Patienten mit einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts, z. B. einer

Aortenstenose oder einer idiopathischen hypertrophen Subaortenstenose, können auf die Wirkung von

Vasodilatoren, einschließlich PDE5-Inhibitoren, empfindlich reagieren.

Patienten, deren Erektion 4 Stunden oder länger andauert (Priapismus), sollten angewiesen werden,umgehend einen Arzt aufzusuchen. Falls der Priapismus nicht umgehend behandelt wird, kann dieszur Schädigung des Penisgewebes und zu dauerhaftem Potenzverlust führen. Avanafil sollte bei

Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (beispielsweise Angulation, Schwellkörperfibroseoder Peyronie-Krankheit) sowie bei Patienten mit Krankheiten, die sie für Priapismus prädestinieren(wie z. B. Sichelzellanämie, Multiples Myelom oder Leukämie), mit Vorsicht angewendet werden.

Sehstörungen, einschließlich der zentralen serösen Chorioretinopathie (ZSCR), und Fälle von nichtarteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie (NAION) sind im Zusammenhang mit der

Einnahme von PDE5-Inhibitoren berichtet worden. Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, dasser im Falle plötzlicher Auswirkungen auf das Sehvermögen die Einnahme von Spedra abbrechen undumgehend einen Arzt aufsuchen sollte (siehe Abschnitt 4.3).

Auswirkung auf die Blutung

In-vitro-Untersuchungen an menschlichen Blutplättchen (Thrombozyten) weisen darauf hin, dass

PDE5-Inhibitoren selbst keine Wirkung auf die Aggregation von Thrombozyten haben, beisupratherapeutischen Dosen jedoch die aggregationshemmende Wirkung des Stickstoffmonoxid-

Donators Natriumnitroprussid verstärken. Bei Menschen scheinen PDE5-Inhibitoren allein oder in

Kombination mit Acetylsalicylsäure keine Auswirkung auf die Blutungszeit zu haben.

Es gibt keine Sicherheitsinformationen zur Anwendung von Avanafil bei Patienten mit

Blutgerinnungsstörungen oder akutem Magengeschwür. Deshalb sollte Avanafil von solchen Patientennur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung angewendet werden.

Vermindertes Hörvermögen oder plötzlicher Verlust des Hörvermögens

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, im Falle einer plötzlichen Abnahme oder dem

Verlust des Hörvermögens die Einnahme von PDE5-Inhibitoren, einschließlich Avanafil, abzubrechenund umgehend einen Arzt aufzusuchen. Diese Ereignisse, die in Begleitung von Tinnitus und

Schwindelgefühl auftreten können, wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von

PDE5-Inhibitoren beobachtet. Es ist nicht möglich, festzustellen, ob diese Ereignisse direkt mit der

Anwendung von PDE5-Inhibitoren oder mit anderen Faktoren zusammenhängen.

Anwendung gemeinsam mit Alphablockern

Die gleichzeitige Anwendung von Alphablockern und Avanafil kann aufgrund der sich addierendengefäßerweiternden Wirkungen bei manchen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen(siehe Abschnitt 4.5). Folgendes sollte berücksichtigt werden:

* Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, sollten vor Beginn der Behandlung mit

Spedra stabil eingestellt sein. Patienten, die bei der alleinigen Behandlung mit Alphablockerneine hämodynamische Instabilität zeigen, haben bei gleichzeitiger Einnahme von Avanafil einerhöhtes Risiko für eine symptomatische Hypotonie.

* Bei den Patienten, die in Bezug auf ihre Behandlung mit Alphablockern stabil eingestellt sind,sollte die Avanafil-Einnahme mit der niedrigsten Dosis von 50 mg begonnen werden.

* Bei den Patienten, die bereits die optimierte Spedra-Dosis einnehmen, sollte die Therapie mit

Alphablockern mit der niedrigsten Dosis begonnen werden. Eine schrittweise Steigerung der

Alphablocker-Dosis kann bei (gleichzeitiger) Einnahme von Avanafil mit einer weiteren

Senkung des Blutdrucks einhergehen.

* Die Sicherheit der gleichzeitigen Einnahme von Avanafil und Alphablockern kann durchweitere Variablen beeinflusst werden, u. a. einen Volumenmangel im Gefäßsystem(intravaskuläre Volumendepletion) und andere blutdrucksenkende Arzneimittel.

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil mit starken CYP3A4-Inhibitoren, wie Ketoconazol oder

Ritonavir, ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung anderer Therapien gegen erektile Dysfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombination von Spedra mit anderen PDE5-Inhibitoren oderanderen Therapien gegen erektile Dysfunktion sind nicht untersucht worden. Die Patienten solltendarüber informiert werden, Spedra nicht in Kombination mit solchen Arzneimitteln anzuwenden.

Gleichzeitiger Konsum von Alkohol

Der Konsum von Alkohol während der Anwendung von Avanafil kann die Wahrscheinlichkeit des

Eintretens einer symptomatischen Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten solltendarüber aufgeklärt werden, dass der Konsum von Alkohol während der Anwendung von Avanafil die

Wahrscheinlichkeit von Hypotonie, Schwindelgefühlen oder Synkopen erhöhen kann. Ärzte solltendie Patienten auch dahin gehend beraten, welche Maßnahmen im Fall einer orthostatischen Hypotoniezu ergreifen sind.

Nicht untersuchte Personengruppen

Avanafil wurde weder bei Patienten bewertet, deren erektile Dysfunktion auf eine

Rückenmarksverletzung oder andere neurologische Erkrankungen zurückzuführen ist, noch bei

Probanden mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung.

Mögliche pharmakodynamische Wechselwirkungen mit Avanafil

Nitrate

Avanafil verstärkt bei gesunden Probanden nachweislich die hypotonischen Wirkungen von Nitratenim Vergleich zu einem Placebo. Dies wird auf die gemeinsame Wirkung von Nitraten und Avanafilauf den NO/cGMP-Reaktionsweg zurückgeführt. Daher ist die Anwendung von Avanafil bei

Patienten, die in irgendeiner Form organische Nitrate oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie z. B.

Amylnitrit) zu sich nehmen, kontraindiziert. Wird bei einem Patienten, der innerhalb der letzten12 Stunden Avanafil eingenommen hat, aufgrund einer lebensbedrohlichen Situation eine Nitrat-Gabeals medizinisch notwendig erachtet, besteht die erhöhte Wahrscheinlichkeit eines signifikanten undmöglicherweise gefährlichen Blutdruckabfalls. Unter solchen Umständen darf Nitrat nur unter strengerärztlicher Aufsicht und entsprechender hämodynamischer Kontrolle gegeben werden (siehe Abschnitt4.3).

Arzneimittel, die den systemischen Blutdruck senken

Da Avanafil gefäßerweiternd wirkt, kann es den systemischen Blutdruck senken. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Spedra mit einem weiteren Arzneimittel, das ebenfalls den systemischen Blutdrucksenkt, können die additiven Effekte zu einer symptomatischen Hypotonie (z. B. Schwindelgefühl,

Benommenheit, Synkope oder Präsynkope) führen. In klinischen Phase-III-Studien traten keine

Ereignisse von 'Hypotonie“ auf, aber es wurden gelegentliche Vorfälle von 'Schwindelgefühlen“beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). In den klinischen Phase-III-Studien zu Avanafil wurde ein'Synkope“-Vorfall bei Placebo-Gabe und ein Vorfall bei Anwendung von 100 mg Avanafilbeobachtet.

Patienten mit einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. einer Aortenstenose odereiner idiopathischen hypertrophen Subaortenstenose) und solche mit einer stark beeinträchtigtenautonomen Kontrolle des Blutdrucks können auf die Wirkung von Vasodilatoren, einschließlich

Avanafil, extrem empfindlich reagieren (siehe Abschnitt 4.4).

Hämodynamische Wechselwirkungen mit Doxazosin und Tamsulosin wurden bei gesunden

Probanden in einer zweiphasigen Crossover-Studie untersucht. Bei Patienten, die unter Doxazosin-

Behandlung stabil waren, betrugen nach Abzug des Placeboeffekts die mittleren Maximalabnahmendes systolischen Blutdrucks im Stehen und Liegen nach Avanafil-Gabe 2,5 mmHg bzw. 6,0 mmHg.

Insgesamt zeigten 7 von 24 Probanden nach Avanafil-Gabe Werte oder Abnahmen gegenüber dem

Ausgangswert von potenzieller klinischer Signifikanz (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die unter Tamsulosin-Behandlung stabil waren, betrugen nach Abzug des

Placeboeffekts die mittleren Maximalabnahmen des systolischen Blutdrucks im Stehen und Liegennach Avanafil-Gabe 3,6 mmHg bzw. 3,1 mmHg und 5 von 24 Probanden zeigten nach Avanafil-Gabe

Blutdruckwerte oder Abnahmen gegenüber dem Ausgangswert von potenzieller klinischer Signifikanz(siehe Abschnitt 4.4).

Weitere blutdrucksenkende Mittel außer Alphablockern

Es wurde eine klinische Studie zur Bewertung der Wirkung von Avanafil auf die Verstärkung derblutdrucksenkenden Wirkungen ausgewählter blutdrucksenkender Arzneimittel (Amlodipin und

Enalapril) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten für Enalapril eine mittlere Maximalabnahme des

Blutdrucks im Liegen von 2/3 mmHg im Vergleich zu einem Placebo und für Amlodipin von1/-1 mmHg, wenn gleichzeitig Avanafil angewendet wurde. Ein statistisch signifikanter Unterschiedin der Maximalabnahme des diastolischen Blutdrucks im Liegen gegenüber dem Ausgangswert zeigtesich nur bei Enalapril und Avanafil; er kehrte aber 4 Stunden nach der Avanafil-Gabe auf den

Ausgangswert zurück. In beiden Kohorten litt jeweils ein Proband unter einem Blutdruckabfall ohne

Hypotonie-Symptome, der sich innerhalb von einer Stunde nach Beginn wieder normalisierte.

Avanafil hatte zwar keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Amlodipin, aber Amlodipinerhöhte die maximale und Gesamtexposition von Avanafil um 28 % bzw. 60 % (siehe Abschnitt 4.4).

Alkoholkonsum in Kombination mit Avanafil kann das Potenzial für eine symptomatische Hypotonieerhöhen. In einer dreiarmigen Einzeldosis-Crossover-Studie, bei der gesunde Probanden bewertetwurden, war die mittlere Maximalabnahme des diastolischen Blutdrucks nach gleichzeitiger Gabe von

Avanafil und Alkohol signifikant höher als nach Gabe von Avanafil allein (3,2 mmHg) oder Alkoholallein (5,0 mmHg) (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Behandlungen gegen erektile Dysfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Anwendung von Avanafil gleichzeitig mit anderen PDE5-

Inhibitoren oder anderen Behandlungen gegen erektile Dysfunktion wurden nicht untersucht (siehe

Abschnitt 4.4).

Wirkungen anderer Substanzen auf Avanafil

Avanafil ist ein Substrat der CYP3A4 und wird hauptsächlich von diesem Enzym metabolisiert.

Studien haben ergeben, dass Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, die Avanafil-Exposition steigernkönnen (siehe Abschnitt 4.2).

Ketoconazol (400 mg täglich), ein selektiver und hochwirksamer Inhibitor von CYP3A4, erhöhte beieiner Einzelgabe von 50 mg Avanafil die Cmax und Exposition (AUC) entsprechend dem Faktor 3 bzw.14 und verlängerte die Halbwertszeit von Avanafil auf etwa 9 Stunden. Ritonavir (600 mg, zweimaltäglich), ein hochwirksamer CYP3A4-Inhibitor, der auch CYP2C9 hemmt, erhöhte bei einer

Einzelgabe von 50 mg Avanafil die Cmax und Exposition (AUC) etwa um den Faktor 2 bzw. 13 undverlängerte die Halbwertszeit von Avanafil auf etwa 9 Stunden. Von anderen starken CYP3A4-

Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Saquinavir, Nelfinavir,

Indinavir, Atazanavir und Telithromycin) werden vergleichbare Wirkungen angenommen. Folglich istdie gleichzeitige Anwendung von Avanafil und starken CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.3. und 4.4).

Erythromycin (500 mg, zweimal täglich), ein moderater CYP3A4-Inhibitor, erhöhte bei einer

Einzelgabe von 200 mg Avanafil die Cmax und Exposition (AUC) um etwa den Faktor 2 bzw. 3 undverlängerte die Halbwertszeit von Avanafil auf etwa 8 Stunden. Von anderen moderat wirkenden

CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Amprenavir, Aprepitant, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir und

Verapamil) werden vergleichbare Wirkungen angenommen. Folglich beträgt die empfohlene

Maximaldosis an Avanafil 100 mg und sollte von Patienten, die gleichzeitig moderat wirkende

CYP3A4-Inhibitoren einnehmen, maximal einmal alle 48 Stunden genommen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Obwohl keine spezifischen Wechselwirkungen untersucht wurden, werden andere CYP3A4-

Inhibitoren, einschließlich Grapefruitsaft, wahrscheinlich die Avanafil-Exposition erhöhen. Den

Patienten sollte geraten werden, innerhalb von 24 Stunden vor der Einnahme von Avanafil keinen

Grapefruitsaft zu trinken.

Amlodipin (5 mg täglich) erhöhte bei einer Avanafil-Einzeldosis von 200 mg die Cmax und AUC umetwa 28 % bzw. 60 %. Diese Expositionsänderungen werden als klinisch nicht relevant betrachtet.

Eine Avanafil-Einzeldosis hatte keine Auswirkungen auf die Amlodipin-Plasmaspiegel.

Spezifische Wechselwirkungen zwischen Avanafil und Rivaroxaban oder Apixaban (beides CYP3A4-

Substrate) wurden zwar nicht untersucht, sind jedoch auch nicht zu erwarten.

Cytochrom-P450-Induktoren

Die potenzielle Wirkung von CYP-Induktoren, insbesondere Induktoren von CYP3A4 (z. B.

Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital und Rifampicin) auf die Pharmakokinetik und

Wirksamkeit von Avanafil wurde nicht evaluiert. Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil undeinem CYP-Induktor wird nicht empfohlen, da dies die Wirksamkeit von Avanafil herabsetzen kann.

Wirkungen von Avanafil auf andere Arzneimittel

Cytochrom-P450-Inhibition

Bei In-vitro-Studien an humanen Lebermikrosomen zeigte Avanafil ein vernachlässigbares Potenzialfür Arzneimittelwechselwirkungen mit CYP1A1/2, 2A6, 2B6 und 2E1. Des Weiteren zeigten auch die

Metaboliten von Avanafil (M4, M16 und M27) nur eine minimale Hemmung von CYP 1A1/2, 2A6,2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Auf Grundlage dieser Daten ist nicht zu erwarten, dass

Avanafil eine signifikante Wirkung auf die Metabolisierung anderer Arzneimittel durch diese Enzymehat.

Da die In-vitro-Daten mögliche Wechselwirkungen von Avanafil mit CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 und 3A4nahelegten, wurden weitere klinische Studien mit Omeprazol, Rosiglitazon bzw. Desipramindurchgeführt, wobei sich jedoch keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit CYP 2C19, 2C8/9und 2D6 zeigten.

Cytochrom-P450-Induktion

Die potenzielle Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 durch Avanafil wurde anhand vonprimären humanen Hepatozyten in vitro untersucht, wobei sich jedoch bei klinisch relevanten

Konzentrationen keine Wechselwirkungen zeigten.

In-vitro-Studien ergaben, dass Avanafil bei Konzentrationen, die unter den für den Darm berechneten

Konzentrationen liegen, nur ein geringes Potenzial zeigt, als P-gp-Substrat oder, wenn Digoxin das

Substrat ist, als P-gp-Inhibitor zu wirken. Ob Avanafil den P-gp-vermittelten Transport anderer

Arzneimittel stören kann, ist nicht bekannt.

Auf Grundlage von In-vitro-Daten könnte Avanafil in klinisch relevanten Konzentrationen ein

Inhibitor von BCRP sein. Avanafil ist in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von

OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 und BSEP.

Der Einfluss von Avanafil auf andere Transporter ist unbekannt.

Präklinische Studien zeigten eine additive systemische blutdrucksenkende Wirkung, wenn PDE5-

Inhibitoren mit Riociguat kombiniert wurden. In klinischen Studien zeigte Riociguat eine Verstärkungder blutdrucksenkenden Wirkung von PDE5-Inhibitoren. Es gab keine Hinweise auf eine vorteilhafteklinische Wirkung dieser Kombination in der untersuchten Population. Die gleichzeitige Anwendungvon Riociguat mit PDE5-Inhibitoren einschließlich Avanafil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Spedra ist nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert.

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Avanafil bei Schwangeren. Tierstudien weisen auf keinedirekten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf eine Schwangerschaft, dieembryonale/fötale Entwicklung, die Geburt oder postnatale Entwicklung hin (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Avanafil während der Stillzeit.

Bei gesunden Probanden wurden nach einer einmaligen oralen Dosis von 200 mg Avanafil keine

Auswirkungen auf die Beweglichkeit oder Morphologie der Spermien beobachtet.

In einer klinischen Studie an gesunden Probanden und erwachsenen Männern mit leichter erektiler

Dysfunktion war die tägliche orale Anwendung von 100 mg Avanafil über einen Zeitraum von26 Wochen nicht mit negativen Auswirkungen auf die Konzentration, Anzahl, Motilität oder

Morphologie der Spermien verbunden.

Spedra hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Da in klinischen Studien im Zusammenhang mit der Anwendung von Avanafil von

Schwindelgefühlen und Sehstörungen berichtet wurde, sollten die Patienten vor dem Fahren oder

Bedienen von Maschinen wissen, wie sie auf die Einnahme von Spedra reagieren.

Das Sicherheitsprofil von Spedra basiert auf den Daten von 2.566 Probanden, die während desklinischen Entwicklungsprogramms Avanafil einnahmen. Die am häufigsten in den klinischen Studienberichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Nasenverstopfung,

Sinussekretstauung (Verstopfung der Nebenhöhlen) und Rückenschmerzen. Unerwünschte Ereignisseinsgesamt und Nebenwirkungen unter Behandlung mit Avanafil traten häufiger bei Probanden miteinem BMI (Body Mass Index) < 25 (normalgewichtige Probanden) auf.

Bei der klinischen Langzeitstudie nahm der Prozentsatz der Patienten, bei denen Nebenwirkungenauftraten, mit zunehmender Länge der Exposition ab.

In der nachfolgenden Tabelle sind die in placebokontrollierten klinischen Studien beobachteten

Nebenwirkungen gemäß der einheitlichen Terminologie des MedDRA gelistet: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000),sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppierungen sind die Nebenwirkungen in der

Reihenfolge abnehmenden Schweregrads dargestellt.

Nebenwirkung (MedDRA-Terminologie, bevorzugte Bezeichnung)

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten

Infektionen und Influenzaparasitäre

Erkrankungen Nasopharyngitis

Erkrankungen des Saisonale Allergie

Immunsystems

Stoffwechsel- und Gicht

Ernährungsstörungen

Schlaflosigkeit

Psychiatrische Vorzeitiger

Erkrankungen Samenerguss

Affektstörungen

Schwindel

Erkrankungen des Psychomotorische

Kopfschmerzen Somnolenz

Nervensystems Hyperaktivität

Nebenhöhlenschmerzen

Verschwommenes

Sehen

Angina pectoris

Herzerkrankungen Palpitationen

Gefäßerkrankungen Hitzegefühl Hitzewallungen

Nebenwirkung (MedDRA-Terminologie, bevorzugte Bezeichnung)

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten

Erkrankungen der Rhinorrhö

Atemwege, des Sinussekretstauung Verstopfung der

Nasenverstopfung

Brustraums und Belastungsdyspnö oberen Atemwege

Mediastinums Epistaxis

Dyspepsie Mundtrockenheit

Erkrankungen des Übelkeit Gastritis

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Bauchschmerzen

Magenbeschwerden Diarrhö

Erkrankungen der

Haut und des Ausschlag

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Flankenschmerz

Bindegewebs- und Rückenschmerzen

Myalgie

Knochen- Muskelverspannungenerkrankungen Muskelspasmen

Erkrankungen der Pollakisurie

Nieren und Harnwege

Penisstörungen

Erkrankungen der Spontane Erektion

Geschlechtsorganeund der Brustdrüse Juckreiz im

Genitalbereich

Asthenie

Allgemeine Brustschmerzen

Erkrankungen und Müdigkeit

Beschwerden am Grippeähnliche

Verabreichungsort Symptome

Blut im Urin

Herzgeräusche

Erhöhtes

Erhöhung der prostataspezifisches

Leberenzyme Antigen

Untersuchungen Abnormes Gewichtszunahme

Elektrokardiogramm Erhöhung des

Erhöhte Herzfrequenz Bilirubins im Blut

Erhöhtes Kreatininim Blut

Erhöhte

Körpertemperatur

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen, die mit anderen PDE5-Inhibitoren beobachtet wurden

Im Zusammenhang mit anderen PDE5-Inhibitoren wurde bei Anwendungsbeobachtungen undklinischen Studien von einer kleinen Zahl an Fällen nicht arteriitischer anteriorer ischämischer

Optikusneuropathie (NAION) und plötzlichen Hörverlusts berichtet. Im Rahmen der klinischen

Studien zu Avanafil wurde von keinem Fall berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Im Zusammenhang mit anderen PDE5-Inhibitoren wurde in Anwendungsbeobachtungen undklinischen Studien von einer kleinen Zahl an Priapismus-Fällen berichtet. Im Rahmen der klinischen

Studien zu Avanafil wurde von keinem Fall berichtet.

Im Zusammenhang mit anderen PDE5-Inhibitoren wurde bei Anwendungsbeobachtungen und inklinischen Studien von einer kleinen Zahl an Fällen von Hämaturie, Hämatospermie und Penisblutungberichtet.

Im Zusammenhang mit anderen PDE5-Inhibitoren wurde bei Anwendungsbeobachtungen über Fällevon Hypotonie berichtet. Im Rahmen von klinischen Studien mit Avanafil wurde über

Schwindelgefühle berichtet, ein Symptom, das häufig durch niedrigen Blutdruck verursacht wird(siehe Abschnitt 4.5).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Avanafil gegeben und Patienten täglichmehrere Dosen bis zu 300 mg. Die beobachteten Nebenwirkungen waren ähnlich denen bei geringeren

Dosen, aber die Inzidenzen und Schweregrade waren höher.

In Fällen von Überdosierung sollten je nach Bedarf die üblichen unterstützenden Maßnahmenergriffen werden. Es ist nicht zu erwarten, dass eine Dialyse die Clearance beschleunigt, da Avanafilfest an Plasmaproteine gebunden ist und nicht über den Urin ausgeschieden wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika; Mittel bei erektiler Dysfunktion.

ATC-Code: G04BE10

Avanafil ist ein höchst selektiver und wirksamer reversibler Inhibitor der Zyklo-

Guanosinmonophosphat(cGMP)-spezifischen Phosphodiesterase 5. Sobald die sexuelle Stimulation zueiner lokalen Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) führt, bewirkt Avanafil eine Hemmung der

PDE5 und damit eine erhöhte Konzentration von cGMP im Schwellkörper des Penis. Dies führt zueiner Entspannung der glatten Muskulatur und einem Bluteinstrom in das Penisgewebe, wodurch eszur Erektion kommt. Avanafil hat bei fehlender sexueller Stimulation keine Wirkung.

In-vitro-Studien haben ergeben, dass Avanafil höchst selektiv für die PDE5 ist. Seine Wirkung auf die

PDE5 ist stärker als auf andere bekannte Phosphodiesterasen (> 100-fach gegenüber PDE6;> 1.000-fach gegenüber PDE4, PDE8 und PDE10; > 5.000-fach gegenüber PDE2 und PDE7;> 10.000-fach gegenüber PDE1, PDE3, PDE9 und PDE11). Avanafil ist > 100-fach wirksamergegenüber der PDE5 als der PDE6, die in der Retina vorkommt und dort für die Phototransduktionverantwortlich ist. Die um den Faktor von etwa 20.000 höhere Selektivität für die PDE5 im Vergleichzur PDE3 ist wichtig, da die PDE3, ein in Herz- und Blutgefäßen vorkommendes Enzym, an der

Kontrolle der Herzkontraktilität beteiligt ist.

Bei einer Penis-Plethysmographie-Untersuchung (RigiScan) führte Avanafil in einer Dosierung von200 mg bei einigen Männern bereits 20 Minuten nach der Anwendung zu Erektionen, die alshinreichend für eine Penetration (60 % Rigidität laut RigiScan-Messung) angesehen werden, und die

Gesamtreaktion dieser Probanden auf Avanafil war im Vergleich zum Placebo im Zeitraum von 20 bis40 Minuten statistisch signifikant.

In klinischen Studien wurde die Wirkung von Avanafil bei Männern mit erektiler Dysfunktion (ED)untersucht. Festgestellt werden sollte die Fähigkeit dieser Männer, (mit Avanafil) eine für einebefriedigende sexuelle Aktivität ausreichende Erektion aufzubauen und aufrechtzuerhalten. Die

Wirkung von Avanafil wurde über einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten in 4 randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppen-Studien bewertet, durchgeführt an derallgemeinen Population mit ED, an Patienten mit Diabetes Typ 1 oder Typ 2 plus ED sowie an

Patienten mit ED infolge einer bilateralen nervenerhaltenden radikalen Prostatektomie. Die vierte

Studie untersuchte den Wirkeintritt von Avanafil in zwei Dosierungen (100 mg und 200 mg) bezüglichdes Anteils an Versuchen pro Patient, die zu einer befriedigenden Durchführung von

Geschlechtsverkehr führten. Insgesamt erhielten 1.774 Patienten Avanafil, das je nach Bedarf in

Dosierungen von 50 mg (eine Studie), 100 mg bzw. 200 mg (vier Studien) eingenommen wurde. Die

Patienten wurden angehalten, eine Dosis des Studienarzneimittels etwa 30 Minuten vor Beginn dersexuellen Aktivität einzunehmen. In der vierten Studie wurden die Patienten ermutigt, ca. 15 Minutennach der Dosiseinnahme Geschlechtsverkehr zu versuchen, um den Eintritt der erektogenen Wirkungvon Avanafil in Dosen von 100 mg und 200 mg, eingenommen bei Bedarf, zu untersuchen.

Außerdem wurde eine Untergruppe von Patienten in eine offene Verlängerungsstudie aufgenommen,in der 493 Patienten Avanafil mindestens 6 Monate lang und 153 Patienten mindestens 12 Monatelang einnahmen. Zu Beginn wurde die Dosierung auf 100 mg Avanafil festgelegt; die Patientenkonnten dann zu jedem Zeitpunkt der Studie, je nach ihrem individuellen Ansprechen auf die

Behandlung, die Dosis auf 200 mg erhöhen oder auf 50 mg reduzieren.

In allen Studien wurden bei allen drei Avanafil-Dosierungen in allen primären

Wirksamkeitsmessungen statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zum Placebobeobachtet. Diese Unterschiede blieben bei Langzeitbehandlung erhalten (gemäß Studien an derallgemeinen Population mit ED, an Diabetikern mit ED und an Männern mit ED infolge einerbilateralen nervenerhaltenden radikalen Prostatektomie sowie der offenen Verlängerungsstudie).

In der Gruppe der allgemeinen Population mit ED betrug der mittlere Prozentsatz an Versuchen, die zuerfolgreichem Geschlechtsverkehr führten, bei den Personengruppen die 50 mg, 100 mg bzw. 200 mg

Avanafil einnahmen, etwa 47 %, 58 % bzw. 59 % im Vergleich zu etwa 28 % bei Placebo-Einnahme.

Bei Männern mit Diabetes mellitus entweder vom Typ 1 oder Typ 2 betrug der mittlere Prozentsatz an

Versuchen, die zu erfolgreichem Geschlechtsverkehr führten, bei den Personengruppen die 100 mgbzw. 200 mg Avanafil einnahmen, etwa 34 % bzw. 40 % im Vergleich zu etwa 21 % bei der Placebo-

Gruppe.

Bei Männern mit ED infolge einer bilateralen nervenerhaltenden radikalen Prostatektomie betrug dermittlere Prozentsatz an Versuchen, die zu erfolgreichem Geschlechtsverkehr führten, bei den

Personengruppen die 100 mg bzw. 200 mg Avanafil einnahmen, etwa 23 % bzw. 26 % im Vergleichzu etwa 9 % bei der Placebo-Gruppe.

In der Studie zum Wirkeintritt zeigte Avanafil eine statistisch signifikante Verbesserung des primären

Wirksamkeitsparameters (durchschnittlicher Anteil erfolgreicher Geschlechtsverkehrversuche pro

Patient in Abhängigkeit von der Zeit nach Dosiseinnahme, gemäß dem Sexual Encounter Profile 3 -

SEP3) im Vergleich zu Placebo. Avanafil führte zu erfolgreichem Geschlechtsverkehr etwa 15

Minuten nach Einnahme in 24,71 % der Versuche in der 100-mg-Dosierung sowie in 28,18 % in der200-mg-Dosierung im Vergleich zu 13,78 % unter Placebo.

Bei allen Avanafil-Zulassungsstudien war der Prozentsatz an erfolgreichen

Geschlechtsverkehrversuchen bei allen Avanafil-Dosierungen signifikant höher als bei Placebo-Gabe,und zwar zu allen nach der Dosisanwendung untersuchten Zeitintervallen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Spedra eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen aus Studien zu erektiler Dysfunktion in allen pädiatrischen Altersklassengewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Avanafil wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert; die mittlere Tmax beträgt 30 bis 45 Minuten.

Die Pharmakokinetik ist über den empfohlenen Dosisbereich proportional zur Dosis. Die Eliminationvon Avanafil findet vorwiegend über den Lebermetabolismus statt (hauptsächlich CYP3A4). Diegleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol oder Ritonavir) ist mit einererhöhten Plasmaexposition von Avanafil assoziiert (siehe Abschnitt 4.5). Avanafil hat eine terminale

Halbwertszeit von etwa 6-17 Stunden.

Avanafil wird rasch resorbiert. Die maximal beobachteten Plasmakonzentrationen werden innerhalbvon 0,5 bis 0,75 Stunden nach oraler Anwendung im nüchternen Zustand erreicht. Wird Avanafilgemeinsam mit einer sehr fettreichen Mahlzeit eingenommen, verringert sich die Resorptionsrate miteiner mittleren Tmax-Verzögerung von 1,25 Stunden und einer mittleren Cmax-Abnahme von 39 %(200 mg). Es gab keine Auswirkungen auf das Ausmaß der Exposition (AUC). Die klinische

Bedeutung dieser geringen Änderungen in der Cmax von Avanafil wird als minimal angesehen.

Avanafil ist zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung ist unabhängig von der

Gesamtkonzentration des Wirkstoffs, dem Alter sowie der Nieren- und Leberfunktion. Es wurde keine

Anreicherung von Avanafil im Plasma nachgewiesen, wenn das Arzneimittel über einen Zeitraum von7 Tagen in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich eingenommen wurde. Messungen von

Avanafil im Samen gesunder Probanden, die 45 bis 90 Minuten nach Anwendung des Mittelsdurchgeführt wurden, ergaben, dass weniger als 0,0002 % der angewendeten Menge im Samen von

Patienten erscheinen dürften.

Avanafil wird vorwiegend durch die Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) inden Lebermikrosomen metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen der wichtigsten zirkulierenden

Metaboliten M4 und M16 betragen etwa 23 % und 29 % der Ausgangssubstanz. Der Metabolit M4zeigt ein Phosphodiesterase-Selektivitätsprofil, das dem von Avanafil ähnlich ist, und in vitro ein

PDE5-Hemmpotenzial, das 18 % des Avanafil-Wertes beträgt. Demzufolge macht M4 etwa 4 % derpharmakologischen Gesamtaktivität aus. Der Metabolit M16 ist gegenüber der PDE5 inaktiv.

Avanafil wird bei Menschen intensiv metabolisiert. Nach oraler Anwendung wird Avanafilvorwiegend in Form von Metaboliten über den Stuhl ausgeschieden (etwa 63 % der angewendetenoralen Dosis) und in geringerem Ausmaß über den Urin (etwa 21 % der angewendeten oralen Dosis).

Andere besondere Personengruppen

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter) zeigten eine mit der bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre)vergleichbare Exposition. Die Daten zu Probanden im Alter von 70 Jahren und älter sind jedochbegrenzt.

Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance ≥ 50 bis < 80 ml/min) bzw. moderater (Kreatinin-

Clearance ≥ 30 bis < 50 ml/min) Nierenfunktionsstörung war die Pharmakokinetik nach einer

Einzeldosis von 200 mg Avanafil nicht verändert. Für Probanden mit schwerer Niereninsuffizienzoder einer terminalen Niereninsuffizienz mit Hämodialyse sind keine Daten verfügbar.

Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A) zeigten bei Einnahme einer

Einzeldosis von 200 mg Avanafil eine zu Probanden mit normaler Leberfunktion vergleichbare

Exposition.

4 Stunden nach der Gabe von 200 mg Avanafil war die Exposition von Probanden mit moderater

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) niedriger als bei Probanden mit normaler

Leberfunktion. Die maximale Konzentration und Exposition war ähnlich der, die beobachtet wurde,wenn Probanden mit normaler Leberfunktion eine wirksame Dosis von 100 mg Avanafil erhaltenhatten.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer Studie an Ratten zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung traten bei einer Dosierungvon 1.000 mg/kg/Tag, die bei den behandelten männlichen und weiblichen Tieren zu einerparenteralen Toxizität führte, eine Abnahme in der Fertilität und Spermienbeweglichkeit auf, einveränderter Östruszyklus (Reproduktionszyklus) und ein erhöhter Prozentsatz an anormalen Spermien.

Bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag (bei männlichen Ratten 9-fache humane Exposition basierendauf ungebundener AUC bei einer Dosis von 200 mg) wurden keine Auswirkungen auf die Fertilitätoder Spermienparameter beobachtet. Es gab keine behandlungsbedingten Hodenbefunde bei Mäusenoder Ratten, die 2 Jahre lang mit Dosen von bis zu 600 oder 1.000 mg/kg/Tag behandelt wurden, undkeine Hodenbefunde bei Hunden, denen 9 Monate lang Avanafil gegeben wurde, und zwar in

Expositionen, die 110-fach höher lagen als die empfohlene Maximaldosis bei Menschen (Maximum

Recommended Human Dose, MRHD).

Bei schwangeren Ratten zeigten sich bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag (etwa die 15-fache Menge der

MRHD auf einer mg/m2-Basis bei einem Proband mit einem Gewicht von 60 kg) keine Hinweise auf

Teratogenität, Embryotoxizität oder Fetotoxizität. Bei einer für die Mutter toxischen Dosis von1.000 mg/kg/Tag (etwa die 49-fache MRHD auf mg/m2-Basis) war das Körpergewicht des Föten zwarvermindert, Anzeichen für Teratogenität traten aber nicht auf. Bei schwangeren Kaninchen wurde bei

Dosen bis zu 240 mg/kg/Tag (etwa die 23-fache MRHD auf mg/m2-Basis) keine Teratogenität,

Embryotoxizität oder Fetotoxizität beobachtet. In der Kaninchenstudie wurde bei einer Dosis von240 mg/kg/Tag eine mütterliche Toxizität beobachtet.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten zeigten die Jungen bei einer Dosis von300 mg/kg/Tag und höher (etwa die 15-fache MRHD auf mg/m2-Basis) ein dauerhaft verringertes

Körpergewicht und bei 600 mg/kg/Tag (etwa die 29-fache MRHD auf mg/m2-Basis) eine verzögertesexuelle Entwicklung.

Mannitol

Fumarsäure

Hyprolose

Niedrigsubstituierte Hyprolose

Calciumcarbonat

Magnesiumstearat

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.

Perforierte PVC/PCTFE/Aluminium- oder PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von

Einzeldosen in Kartons mit 2 x 1, 4 x 1, 8 x 1 und 12 x 1 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

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L-1611 Luxembourg

Luxemburg

EU/1/13/841/008-011

EU/1/13/841/019-022

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Juni 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. April 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.