SOVALDI 400mg filmtabletten merkblatt medikamente

Sovaldi 400 mg Filmtabletten

Sovaldi 200 mg Filmtabletten

Sovaldi 400 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir.

Sovaldi 200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Sofosbuvir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Sovaldi 400 mg Filmtabletten

Gelbe, kapselförmige Filmtablette mit den Abmessungen von circa 20 mm x 9 mm. Auf der einen

Seite der Tablette ist 'GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite '7977“.

Sovaldi 200 mg Filmtabletten

Gelbe, ovalförmige Filmtablette mit den Abmessungen von circa 15 mm x 8 mm. Auf der einen Seiteder Tablette ist 'GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite '200“.

Sovaldi wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C(CHC) bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren angewendet(siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen Genotypen des Hepatitis-C-Virus (HCV) siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1.

Die Behandlung mit Sovaldi sollte nur von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung in der

Behandlung der chronischen Hepatitis C hat.

Die empfohlene Dosis von Sovaldi für Erwachsene beträgt eine 400 mg Tablette pro Tag, die mit einer

Mahlzeit eingenommen wird (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Dosis von Sovaldi für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren istabhängig vom Gewicht (wie in Tabelle 2 angegeben). Sovaldi ist mit einer Mahlzeit einzunehmen(siehe Abschnitt 5.2).

Zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren, die

Schwierigkeiten beim Schlucken von Filmtabletten haben, sind orale Granulate von Sovaldi erhältlich.

Siehe Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) für Sovaldi 150 mg oder200 mg Granulat.

Sovaldi ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln anzuwenden. Eine Monotherapie mit Sovaldiwird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Siehe auch die Fachinformation (Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels) für die Arzneimittel, die in Kombination mit Sovaldi angewendetwerden. Das/die empfohlene(n) gleichzeitig angewendete(n) Arzneimittel und Behandlungsdauer fürdie Kombinationstherapie mit Sovaldi sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene(s) gleichzeitig angewendete(s) Arzneimittel und Behandlungsdauer für

Erwachsene und Kinder und Jugendliche, die eine Kombinationstherapie mit Sovaldi erhalten

Patientengruppe* Behandlung Dauer

Erwachsene Patienten Sovaldi + Ribavirinc + 12 Wochena, bmit CHC vom Peginterferon alfa

Genotyp 1, 4, 5 oder 6 Sovaldi + Ribavirinc 24 Wochen

Nur zur Anwendung bei Patienten, diefür eine Therapie mit Peginterferon alfaungeeignet sind oder eine

Unverträglichkeit gegenüber

Peginterferon alfa haben (siehe

Abschnitt 4.4)

Erwachsene Patienten Sovaldid + Ribavirinc, e 12 Wochenbund Kinder und

Jugendliche ab einem

Alter von 3 Jahren mit

CHC vom Genotyp 2

Erwachsene Patienten Sovaldi + Ribavirinc + 12 Wochenbmit CHC vom Peginterferon alfa

Genotyp 3 Sovaldi + Ribavirinc 24 Wochen

Kinder und

Jugendliche ab einem Sovaldid + Ribavirine 24 Wochen

Alter von 3 Jahren mit

CHC vom Genotyp 3

Erwachsene Patienten Sovaldi + Ribavirinc Bis zurmit CHC, die auf eine Lebertransplantationf

Lebertransplantationwarten

* Einschließlich Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

a. Für vorbehandelte Patienten mit einer HCV-Genotyp 1-Infektion liegen keine Daten zur Kombination von Sovaldi mit

Ribavirin und Peginterferon alfa vor (siehe Abschnitt 4.4).

b. Es ist zu erwägen, die Dauer der Therapie möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern;dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven Faktoren, die in der

Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien (z. B. fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose,hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp, früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfaund Ribavirin) assoziiert waren.

c. Erwachsene: Ribavirin gewichtsabhängig (< 75 kg = 1.000 mg und ≥ 75 kg = 1.200 mg); orale Gabe in zwei Teildosenmit einer Mahlzeit.

d. Siehe Tabelle 2 für gewichtsabhängige Dosisempfehlungen für Sovaldi für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von3 Jahren.

e. Siehe Tabelle 3 für gewichtsabhängige Dosisempfehlungen für Ribavirin für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von3 Jahren.

f. Siehe unten 'Besondere Patientengruppen - Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten“.

Tabelle 2: Dosierung von Sovaldi Tabletten* für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von3 Jahren

Körpergewicht (kg) Dosierung von Sovaldi Tabletten Sofosbuvir-Tagesdosis≥ 35 eine 400 mg Tablette einmal täglich 400 mg/Tagoderzwei 200 mg Tabletten einmal täglich17 bis < 35 eine 200 mg Tablette einmal täglich 200 mg/Tag

* Sovaldi ist auch als Granulat für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren mit CHC erhältlich (siehe

Abschnitt 5.1). Die Einnahme von Tabletten wird für Patienten, die < 17 kg wiegen, nicht empfohlen. Siehe

Fachinformation für Sovaldi 150 mg oder 200 mg Granulat.

Bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren wird die folgende Dosierung von

Ribavirin empfohlen, wobei Ribavirin in zwei Teildosen aufgeteilt und mit einer Mahlzeit gegebenwird:

Tabelle 3: Anleitung zur Dosierung von Ribavirin bei Anwendung in Kombination mit Sovaldibei HCV-infizierten Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren

Körpergewicht (kg) RBV-Tagesdosis*< 47 15 mg/kg/Tag47-49 600 mg/Tag50-65 800 mg/Tag66-80 1.000 mg/Tag> 81 1.200 mg/Tag

* Die Ribavirin-Tagesdosis ist abhängig vom Körpergewicht und wird, aufgeteilt in zwei Teildosen, jeweils zusammen miteiner Mahlzeit eingenommen.

Zur gleichzeitigen Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln gegen

HCV siehe Abschnitt 4.4.

Dosisanpassung bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren

Eine Dosisreduktion von Sovaldi wird nicht empfohlen.

Wird Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa angewendet und eine schwerwiegende

Nebenwirkung tritt auf, die möglicherweise im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel steht, solltedie Peginterferon alfa-Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Weitere Informationenzur Dosisreduktion und/oder zum Absetzen von Peginterferon alfa sind der entsprechenden

Fachinformation zu entnehmen.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, die möglicherweise im

Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollte ggf. die Ribavirin-Dosis angepasst oder das Arzneimittelabgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist oder deren Schweregrad nachgelassen hat.

Tabelle 4 enthält Richtlinien zu Dosisanpassungen und zum Absetzen basierend auf der

Hämoglobinkonzentration und dem kardialen Status des Patienten.

Tabelle 4: Richtlinie zur Dosisanpassung von Ribavirin bei gleichzeitiger Anwendung mit

Sovaldi bei Erwachsenen

Laborwerte Ribavirin-Dosis auf 600 mg/Tag Ribavirin absetzen, wenn:reduzieren, wenn:

Hämoglobinkonzentration bei < 10 g/dl < 8,5 g/dl

Patienten ohne Herzerkrankung

Hämoglobinkonzentration bei Abnahme der < 12 g/dl trotz 4-wöchiger

Patienten mit stabiler Hämoglobinkonzentration um Behandlung mit reduzierter

Herzerkrankung ≥ 2 g/dl im Laufe einer 4-wöchigen Dosis

Nach dem Absetzen von Ribavirin aufgrund von abweichenden Laborwerten oder klinischen

Symptomen kann versucht werden, die Einnahme von Ribavirin mit einer Dosis von 600 mg täglichwieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg täglich zu steigern. Es wird jedoch nichtempfohlen, Ribavirin wieder auf die ursprünglich vorgesehene Dosis (1.000 mg bis 1.200 mg täglich)zu steigern.

Dosisanpassung bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren

Eine Dosisreduktion von Sovaldi wird nicht empfohlen.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, die möglicherweise im

Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollte ggf. die Ribavirin-Dosis angepasst oder das Arzneimittelabgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist oder deren Schweregrad nachgelassen hat.

Für weitere Hinweise zur Dosisreduktion oder zum Absetzen von Ribavirin siehe Fachinformation für

Ribavirin.

Wenn die anderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden,ist Sovaldi ebenfalls abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Erbrechen und versäumte Dosen

Patienten sollten angewiesen werden, bei Erbrechen innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme eineweitere Dosis einzunehmen. Wenn es mehr als 2 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, istkeine zusätzliche Dosis erforderlich. Diese Empfehlungen beruhen auf der Resorptionskinetik von

Sofosbuvir und GS-331007, die nahelegt, dass der größte Teil der Dosis innerhalb von 2 Stunden nach

Einnahme resorbiert wird.

Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der vorgesehene Einnahmezeitpunkt weniger als18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme der Dosis so bald wie möglichnachzuholen und dann die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der vorgesehene

Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, zu wartenund die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht diedoppelte Menge einzunehmen.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von

Sovaldi erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]< 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen

Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Sovaldikann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten

Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitt 4.4, pct. 4.8, 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klassen A, B oder C) ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich(siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Patienten mit dekompensierter

Zirrhose wurde nicht bestimmt.

Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten

Bei der Dauer der Anwendung von Sovaldi bei Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten,muss die Bewertung des potentiellen Nutzens und der potentiellen Risiken für den einzelnen Patientenberücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Erwachsene Patienten nach Lebertransplantation

Sovaldi wird in Kombination mit Ribavirin bei Patienten nach Lebertransplantation für 24 Wochenempfohlen. Bei Erwachsenen wird die Ribavirin-Anfangsdosis von 400 mg oral, aufgeteilt in zwei

Teildosen jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit, empfohlen. Wenn die Anfangsdosis von

Ribavirin gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1.000-1.200 mg täglich (1.000 mg bei

Patienten mit einem Gewicht < 75 kg und 1.200 mg bei Patienten mit einem Gewicht ≥ 75 kg) erhöhtwerden. Wenn die Anfangsdosis von Ribavirin nicht gut vertragen wird, sollte die Dosis je nachklinischer Situation aufgrund der Hämoglobinkonzentration reduziert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder im Alter von < 3 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern im Alter von < 3 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette(n) als Ganzes zu schlucken. Die Filmtablette(n)darf/dürfen aufgrund des bitteren Geschmacks des Wirkstoffs weder zerkaut noch zerkleinert werden.

Die Tablette(n) ist/sind mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Arzneimittel, die starke P-Glykoprotein(P-gp)-Induktoren im Darm sind (Carbamazepin,

Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut). Die gleichzeitige Anwendung führt zu einersignifikant verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir und könnte zu einem Verlust der

Wirksamkeit von Sovaldi führen (siehe Abschnitt 4.5).

Sovaldi wird nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen und muss in Kombination mitanderen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit Hepatitis C verschrieben werden. Wenn dieanderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden, ist Sovaldiebenfalls abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Vor dem Beginn der Therapie mit Sovaldi müssen die

Fachinformation für die gemeinsam verschriebenen Arzneimittel beachtet werden.

Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von

Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im

Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle miteiner längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung,beobachtet.

Amiodaron sollte nur bei mit Sovaldi behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative

Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.

Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dasssich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären

Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante odereigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochenerfolgen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in denvorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Sovaldi eingeleitetwerden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.

Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, solltenhinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt und darauf hingewiesenwerden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt zu Rate zu ziehen ist.

Koinfektion mit dem Hepatitis-C- und dem Hepatitis-B-Virus (HCV/HBV)

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen wurden Fälle einer

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich.

Untersuchungen auf eine HBV-Infektion sollten bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlungdurchgeführt werden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierungund sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Vorbehandelte Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6

Vorbehandelte Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in einer

Phase 3-Studie untersucht. Die optimale Behandlungsdauer mit Sovaldi wurde daher für diese

Patientengruppen nicht bestimmt (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.1).

Es ist zu erwägen, diese Patienten zu behandeln und die Dauer der Therapie mit Sofosbuvir,

Peginterferon alfa und Ribavirin möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zuverlängern; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven

Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien(fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe,

IL28B-Non-CC-Genotyp) assoziiert waren.

Behandlung von Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 oder 6

Es liegen nur sehr begrenzte klinische Daten vor, die eine Anwendung von Sovaldi bei Patienten mit

HCV-Infektion vom Genotyp 5 oder 6 unterstützen (siehe Abschnitt 5.1).

Therapie einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 ohne Interferon

Behandlungsregime mit Sovaldi ohne Interferon für Patienten mit einer HCV-Infektion vom

Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in Phase 3-Studien untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Das optimale

Behandlungsregime und die optimale Behandlungsdauer wurden nicht bestimmt. Solche

Behandlungsregime sind nur für Patienten einzusetzen, die eine Interferon-Unverträglichkeit habenoder für eine Interferontherapie ungeeignet sind und bei denen eine Behandlung dringend erforderlichist.

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln gegen

HCV

Sovaldi darf nur dann zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln angewendetwerden, wenn gemäß den verfügbaren Daten der Nutzen die Risiken überwiegt. Es liegen keine Datenvor, die eine gleichzeitige Anwendung von Sovaldi zusammen mit Telaprevir oder Boceprevirunterstützen. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft und gleichzeitige Anwendung mit Ribavirin

Wird Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet, müssen

Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Partner eine zuverlässige Verhütungsmethodewährend der Behandlung und für den in der Fachinformation angegebenen Zeitraum nach

Therapieende anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation für Ribavirin.

Anwendung zusammen mit mittelstarken P-gp-Induktoren

Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren im Darm sind (z. B. Modafinil, Oxcarbazepin und

Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch dietherapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher

Arzneimittel zusammen mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegendas Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damitpotenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkendenantiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer

Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Medikationvorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitungeiner direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) und beihämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Sovaldi kann beidiesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten

Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2). Für Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance (CrCl) < 50 ml/min, bei denen Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder

Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation für Ribavirin (sieheauch Abschnitt 5.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug. Nach oraler Anwendung von Sovaldi wird Sofosbuvir raschresorbiert und erfährt eine ausgeprägte Metabolisierung in der Leber (First-Pass-Metabolisierung)sowie im Darm. Die intrazelluläre hydrolytische Spaltung des Prodrugs durch katalytische Enzymewie die Carboxylesterase 1 und sequenzielle Phosphorylierungsschritte, die von Nukleotidkinasenkatalysiert werden, führen zur Bildung des pharmakologisch wirksamen

Uridin-Nukleosidanalogon-Triphosphats. Der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit GS-331007, derfür mehr als 90 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition verantwortlich ist, entsteht durchsequenziell und parallel zur Bildung des aktiven Metaboliten ablaufende Stoffwechselschritte.

Ungefähr 4 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition gehen auf die Muttersubstanz

Sofosbuvir zurück (siehe Abschnitt 5.2). In klinischen pharmakologischen Studien wurden im Rahmenvon pharmakokinetischen Analysen sowohl Sofosbuvir als auch GS-331007 überwacht.

Sofosbuvir ist ein Substrat des Wirkstofftransporters P-gp und des Breast Cancer Resistance Proteins(BCRP), GS-331007 dagegen nicht.

Arzneimittel, die starke P-gp-Induktoren im Darm sind (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin,

Rifampicin und Johanniskraut), können zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration von

Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Die

Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Sovaldi ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren im Darm sind (z. B. Modafinil, Oxcarbazepin und

Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch dietherapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher

Arzneimittel zusammen mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige

Anwendung von Sovaldi mit Arzneimitteln, die P-gp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstiegder Plasmakonzentration von Sofosbuvir verursachen, ohne dass es zu einem Anstieg der

Plasmakonzentration von GS-331007 kommt; daher kann Sovaldi gleichzeitig mit P-gp- und/oder

BCRP-Inhibitoren angewendet werden. Sofosbuvir und GS-331007 hemmen P-gp und BCRP nicht,weshalb nicht zu erwarten ist, dass sie die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate dieser

Transporter sind.

Die intrazelluläre metabolische Aktivierung von Sofosbuvir wird über allgemein niedrig affine undleistungsstarke Hydrolasewege und Nukleotidphosphorylierungswege vermittelt, die durchgleichzeitig angewendete Arzneimittel wahrscheinlich nicht beeinträchtigt werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Sovaldi verändern kann, wird eineengmaschige Überwachung der INR-Werte empfohlen.

Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über die Leber metabolisiert werden (z. B.

Immunsuppressiva wie Calcineurin-Inhibitoren), kann durch Veränderungen der Leberfunktionwährend der DAA-Therapie, die mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus zusammenhängen,beeinflusst werden.

Weitere Wechselwirkungen

Einzelheiten zu Wechselwirkungen von Sovaldi mit möglicherweise gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln sind in Tabelle 5 zusammengefasst (wobei das 90 %-Konfidenzintervall (KI) des

Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte (GLSM, geometric least-squares mean) innerhalb [↔],oberhalb [↑] oder unterhalb [↓] der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). In der Tabelle sind nichtalle Wechselwirkungen aufgeführt.

Tabelle 5: Wechselwirkungen zwischen Sovaldi und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Sovaldi

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

ANALEPTIKA

Modafinil Wechselwirkungen nicht Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitigeuntersucht. Anwendung von Sovaldi mit Modafinil zu einer

Erwartung: niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir und↓ Sofosbuvir somit zu einer verminderten therapeutischen↔ GS-331007 Wirkung von Sovaldi führt. Eine gleichzeitige

Anwendung wird nicht empfohlen.(Induktion des P-gp)

ANTIARRHYTHMIKA

Amiodaron Die Wirkung auf die Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron

Amiodaron- und und einem Sofosbuvir-haltigen Regime kann

Sofosbuvir-Konzentration eine schwere symptomatische Bradykardieist nicht bekannt. bewirken.

Nur anwenden, wenn keine alternative

Behandlung verfügbar ist. Bei gleichzeitiger

Anwendung dieses Arzneimittels mit Sovaldiwird eine engmaschige Überwachungempfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

ANTIKOAGULANZIEN

Vitamin-K-Antagonisten Wechselwirkungen nicht Eine engmaschige Überwachung desuntersucht. INR-Werts wird mit allen

Vitamin-K-Antagonisten empfohlen. Dies istdurch Veränderungen der Leberfunktionenwährend der Behandlung mit Sovaldibegründet.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital Wechselwirkungen nicht Die Anwendung von Sovaldi zusammen mit

Phenytoin untersucht. Phenobarbital und Phenytoin ist kontraindiziert

Erwartung: (siehe Abschnitt 4.3).↓ Sofosbuvir↔ GS-331007(Induktion des P-gp)

Carbamazepin Sofosbuvir Die Anwendung von Sovaldi zusammen mit↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62) Carbamazepin ist kontraindiziert (siehe↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59) Abschnitt 4.3).

Cmin (NA)

GS-331007↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)

Cmin (NA)(Induktion des P-gp)

Oxcarbazepin Wechselwirkungen nicht Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitigeuntersucht. Anwendung von Sovaldi mit Oxcarbazepin zu

Erwartung: einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir↓ Sofosbuvir und somit zu einer verminderten↔ GS-331007 therapeutischen Wirkung von Sovaldi führt.

Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht(Induktion des P-gp) empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Sovaldi

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE

Rifampicinf Sofosbuvir Die Anwendung von Sovaldi zusammen mit(600 mg Einzeldosis) ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) Rifampicin ist kontraindiziert (siehe↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) Abschnitt 4.3).

Cmin (NA)

GS-331007↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

Cmin (NA)(Induktion des P-gp)

Rifabutin Sofosbuvir Bei gleichzeitiger Anwendung von Sovaldi und↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77) Rifabutin ist eine Dosisanpassung von Sovaldi↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91) nicht erforderlich.

Cmin (NA)

GS-331007↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)

Cmin (NA)(Induktion des P-gp)

Rifapentin Wechselwirkungen nicht Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitigeuntersucht. Anwendung von Sovaldi mit Rifapentin zu

Erwartung: einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir↓ Sofosbuvir und somit zu einer verminderten↔ GS-331007 therapeutischen Wirkung von Sovaldi führt.

Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht(Induktion des P-gp) empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Johanniskraut Wechselwirkungen nicht Die Anwendung von Sovaldi zusammen mituntersucht. Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe

Erwartung: Abschnitt 4.3).↓ Sofosbuvir↔ GS-331007(Induktion des P-gp)

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HCV: HCV-PROTEASE-INHIBITOREN

Boceprevir (BOC) Wechselwirkungen nicht Für die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi

Telaprevir (TPV) untersucht. mit Boceprevir oder Telaprevir liegen keine

Erwartung: Daten über Wechselwirkungen mit diesen↑ Sofosbuvir (TPV) Arzneimitteln vor.↔ Sofosbuvir (BOC)↔ GS-331007 (TPV oder

BOC)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Sovaldi

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Methadonf R-Methadon Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir(Methadon-Erhaltungstherapie ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) und Methadon ist eine Dosisanpassung von[30 bis 130 mg/täglich]) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) Sofosbuvir oder Methadon nicht erforderlich.

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

S-Methadon↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

Sofosbuvir↓ C 0,95cmax (0,68; 1,33)↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69)

Cmin (NA)

GS-331007↓ C 0,73cmax (0,65; 0,83)↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22)

Cmin (NA)

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporine Ciclosporin Es ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir(600 mg Einzeldosis) ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) oder Ciclosporin bei der Einleitung der↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) gleichzeitigen Anwendung erforderlich. Danach

Cmin (NA) kann eine engmaschige Überwachung und einemögliche Dosisanpassung von Ciclosporin

Sofosbuvir erforderlich sein.↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

Cmin (NA)

GS-331007↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

Cmin (NA)

Tacrolimuse Tacrolimus Es ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir(5 mg Einzeldosis) ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) oder Tacrolimus bei der Einleitung der↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) gleichzeitigen Anwendung erforderlich. Danach

Cmin (NA) kann eine engmaschige Überwachung und einemögliche Dosisanpassung von Tacrolimus

Sofosbuvir erforderlich sein.↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

Cmin (NA)

GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

Cmin (NA)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Sovaldi

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: REVERSE-TRANSKRIPTASE-HEMMER

Efavirenzf Efavirenz Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir(600 mg einmal täglich)d ↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06) und Efavirenz ist eine Dosisanpassung von↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) Sofosbuvir oder Efavirenz nicht erforderlich.↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98)

Sofosbuvir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)

Cmin (NA)

GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)

Cmin (NA)

Emtricitabinf Emtricitabin Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir(200 mg einmal täglich)d ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) und Emtricitabin ist eine Dosisanpassung von↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) Sofosbuvir oder Emtricitabin nicht erforderlich.↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

Sofosbuvir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)

Cmin (NA)

GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)

Cmin (NA)

Tenofovirdisoproxilf Tenofovir Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir(245 mg einmal täglich)d ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) und Tenofovirdisoproxil ist eine↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) Dosisanpassung von Sofosbuvir oder↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) Tenofovirdisoproxil nicht erforderlich.

Sofosbuvir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)

Cmin (NA)

GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)

Cmin (NA)

Rilpivirinf Rilpivirin Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir(25 mg einmal täglich) ↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15) und Rilpivirin ist eine Dosisanpassung von↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) Sofosbuvir oder Rilpivirin nicht erforderlich.↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04)

Sofosbuvir↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62)↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)

Cmin (NA)

GS-331007↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14)↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)

Cmin (NA)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Sovaldi

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: HIV-PROTEASE-INHIBITOREN

Darunavir, geboostert durch Darunavir Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir

Ritonavirf ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) und Darunavir ist eine Dosisanpassung von(800/100 mg einmal täglich) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) Sofosbuvir oder (durch Ritonavir geboostertem)↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Darunavir nicht erforderlich.

Sofosbuvir↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

Cmin (NA)

GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

Cmin (NA)

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: INTEGRASEINHIBITOREN

Raltegravirf Raltegravir Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir(400 mg zweimal täglich) ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) und Raltegravir ist eine Dosisanpassung von↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) Sofosbuvir oder Raltegravir nicht erforderlich.↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

Sofosbuvir↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

Cmin (NA)

GS-331007↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)

Cmin (NA)

ORALE KONTRAZEPTIVA

Norgestimat/Ethinylestradiol Norgestromin Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22) und Norgestimat/Ethinylestradiol ist eine↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20) Dosisanpassung von

Cmin (NA) Norgestimat/Ethinylestradiol nicht erforderlich.

Norgestrel↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44)

Cmin (NA)

Ethinylestradiol↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36)↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25)

Cmin (NA)

NA = nicht verfügbar/nicht zutreffend

a. Mittleres Verhältnis (90 %-KI) der Pharmakokinetik des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels mit/ohne Sofosbuvirund mittleres Verhältnis der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 mit/ohne dem gleichzeitig angewendeten

Arzneimittel. Kein Effekt = 1,00

b. Alle Wechselwirkungsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.

c. Vergleich basiert auf historischer Kontrolle

d. Angewendet als Atripla

e. Bioäquivalenzgrenzen 80 %-125 %

f. Äquivalenzgrenzen 70 %-143 %

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Wird Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet, muss sehrsorgfältig darauf geachtet werden, dass bei weiblichen Patienten und den Partnerinnen männlicher

Patienten eine Schwangerschaft vermieden wird. Bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierartenwurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Partner müssen eine zuverlässige

Verhütungsmethode während der Behandlung und für den in der Fachinformation für Ribavirinangegebenen Zeitraum nach Therapieende anwenden. Für weitere Informationen siehe die

Fachinformation für Ribavirin.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)mit der Anwendung von Sofosbuvir bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Bei Ratten und Kaninchen wurden bei denhöchsten untersuchten Dosen keine Wirkungen auf die fetale Entwicklung beobachtet. Es war jedochnicht möglich, die bei der Ratte erzielten Bereiche der Sofosbuvir-Exposition im Verhältnis zurmenschlichen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis genau abzuschätzen (siehe

Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Sovaldi während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Bei Anwendung in Kombination mit Ribavirin gelten die Gegenanzeigen hinsichtlich der Anwendungvon Ribavirin während der Schwangerschaft (siehe auch die Fachinformation für Ribavirin).

Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir und dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Metabolite in die

Milch übergehen (Einzelheiten siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Sovaldi währendder Stillzeit nicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Sovaldi auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen auf die

Sovaldi hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass während der Behandlung mit Sofosbuvir in

Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin über Erschöpfung und Aufmerksamkeitsstörungen,

Schwindelgefühl und Sehstörungen berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil bei Erwachsenen

Die Beurteilung der Nebenwirkungen beruht auf gepoolten Daten aus fünf klinischen Phase 3-Studien(sowohl kontrollierte als auch nicht kontrollierte Studien).

Sovaldi wurde in Kombination mit Ribavirin mit und ohne Peginterferon alfa untersucht. In diesem

Zusammenhang wurden keine spezifisch durch Sofosbuvir bedingten Nebenwirkungen identifiziert.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen während einer Behandlung mit Sofosbuvir und

Ribavirin oder mit Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa waren Erschöpfung, Kopfschmerzen,

Übelkeit und Schlaflosigkeit.

Bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder in Kombination mit

Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die Nebenwirkungen, wie in Tabelle 6 dargestellt,festgestellt. Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit

Ribavirin oder Peginterferon alfa und Ribavirin festgestellt wurden

Häufigkeit SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV

Häufig Nasopharyngitis

Sehr häufig verminderte Anämie, Neutropenie, verminderte

Hämoglobinkonzentration Lymphozytenzahl, verminderte

Thrombozytenzahl

Häufig Anämie

Sehr häufig verminderter Appetitd verminderter Appetit

Häufig Gewichtsabnahme

Sehr häufig Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit

Häufig Depression Depression, Angst, Unruhezustände

Sehr häufig Kopfschmerzen Schwindelgefühl, Kopfschmerzen

Häufig Aufmerksamkeitsstörungen Migräne, Gedächtnisstörung,

Aufmerksamkeitsstörungen

Häufig Sehstörungen

Sehr häufig Dyspnoe, Husten

Häufig Dyspnoe, Belastungsdyspnoe

Belastungsdyspnoe, Husten

Sehr häufig Übelkeit Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen

Häufig abdominale Beschwerden, Obstipation, Mundtrockenheit,

Obstipation, Dyspepsie gastroösophagealer Reflux

Sehr häufig erhöhte erhöhte Bilirubinkonzentration im Blut

Bilirubinkonzentration im

Blut

Sehr häufig Hautausschlag, Pruritus

Häufigkeit SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV

Häufig Alopezie, trockene Haut, Alopezie, trockene Haut

Sehr häufig Arthralgie, Myalgie

Häufig Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe

Rückenschmerzen,

Muskelkrämpfe, Myalgie

Sehr häufig Erschöpfung, Reizbarkeit Schüttelfrost, Erschöpfung,grippeähnliche Symptome, Reizbarkeit,

Schmerzen, Fieber

Häufig Fieber, Asthenie Brustschmerzen, Asthenie

a. SOF = Sofosbuvir; b. RBV = Ribavirin; c. PEG = Peginterferon alfa; d. Verminderter Appetit wurde als Nebenwirkungvon Sovaldi in Kombination mit Ribavirin Lösung zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis< 12 Jahren identifiziert

Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvirenthaltenden Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron und/oder anderen Arzneimitteln,die die Herzfrequenz senken, beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom

Sonstige besondere Patientengruppe(n)

Koinfektion mit HIV/HCV

Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei erwachsenen Patienten, die mit HCV und HIVkoinfiziert sind, war mit dem Sicherheitsprofil bei HCV-monoinfizierten Patienten vergleichbar, dieim Rahmen von klinischen Phase 3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten

Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei mit HCV infizierten erwachsenen Patientenvor der Lebertransplantation war vergleichbar mit demjenigen von Patienten, die im Rahmen vonklinischen Phase 3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

In einer offenen Studie (Studie 0154) wurde Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit Ledipasvirfür 12 Wochen bei 18 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 und schwerer Nierenfunktionsstörungangewendet. Die Sicherheit von Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit entweder Ledipasviroder Velpatasvir wurde bei 154 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht (Studie 4062 und

Studie 4063). In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten

GS-331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen

Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatzwar das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Todesfälle nicht deutlich höher als der erwartete

Wert bei ESRD-Patienten.

Erwachsene Patienten nach Lebertransplantation

Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei erwachsenen Patienten nach

Lebertransplantation mit chronischer Hepatitis C war vergleichbar mit demjenigen von Patienten, dieim Rahmen von klinischen Phase 3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

In der Studie 0126 waren Abnahmen der Hämoglobinkonzentration während der Behandlung sehrhäufig, wobei die Hämoglobinkonzentration bei 32,5 % (13/40) der Patienten auf < 10 g/dl fiel. Beieinem dieser 13 Patienten fiel die Konzentration auf < 8,5 g/dl. Acht Patienten (20 %) erhielten

Epoetin und/oder ein Blutprodukt. Bei 5 Patienten (12,5 %) wurden die Prüfpräparate aufgrund vonunerwünschten Ereignissen abgesetzt, modifiziert oder die Behandlung unterbrochen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von3 Jahren basiert auf den Daten von 106 Patienten, die in einer offenen klinischen Phase 2-Studie mit

Sovaldi und Ribavirin für 12 Wochen (Patienten mit Genotyp 2) und für 24 Wochen (Patienten mit

Genotyp 3) behandelt wurden. Es wurden keine für Sovaldi-spezifischen Nebenwirkungenidentifiziert. Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen im Allgemeinen denen, die in klinischen

Studien mit Sovaldi plus Ribavirin bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Tabelle 6).

Verminderter Appetit wurde als sehr häufige Nebenwirkung von Sovaldi beobachtet, wenn es in

Kombination mit Ribavirin Lösung zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von3 bis < 12 Jahren gegeben wurde.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste dokumentierte Sofosbuvir-Dosis war eine einzelne supratherapeutische Dosis von1.200 mg Sofosbuvir, die von 59 gesunden Probanden angewendet wurde. In dieser Studie wurden beidieser Dosisstufe keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die Nebenwirkungen waren in

Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Behandlungsgruppen unter Placebooder 400 mg Sofosbuvir beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Sovaldi. Bei einer Überdosierung mussder Patient auf Anzeichen einer Toxizität hin überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierungmit Sovaldi umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich Überwachung der

Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Der zirkulierende

Hauptmetabolit GS-331007 kann mittels Hämodialyse wirksam (Extraktionsverhältnis von 53 %)entfernt werden. Bei einer 4-stündigen Hämodialyse wurden 18 % der verabreichten Dosis entfernt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkendesantivirales Mittel; ATC-Code: J05AP08

Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Hemmer der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV,die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nachintrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch wirksame Uridin-Analogon-Triphosphat(GS-461203) mittels der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruchführt. In einem biochemischen Test hemmte GS-461203 die Aktivität der rekombinanten

NS5B-Polymerase der HCV-Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a mit einer 50%igen Hemmkonzentration(IC50) im Bereich von 0,7 bis 2,6 μM. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt wederhumane DNA- oder RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.

In HCV-Replikon-Tests betrugen die effektiven Konzentrationen (EC50) von Sofosbuvir gegenungekürzte Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a und 4a jeweils 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 bzw.0,04 μM. Die EC50-Konzentrationen von Sofosbuvir gegen chimäre 1b-Replikons, die die

NS5B-Polymerase der Genotypen 2b, 5a oder 6a kodierten, betrugen 0,014 bis 0,015 μM. Die mittlere

EC50 ± SD von Sofosbuvir gegen chimäre Replikons, die NS5B-Sequenzen aus klinischen Isolatenkodierten, betrug 0,068 ± 0,024 μM für Genotyp 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM für Genotyp 1b(n = 29), 0,035 ± 0,018 μM für Genotyp 2 (n = 15) und 0,085 ± 0,034 μM für Genotyp 3a (n = 106). Indiesen Tests war die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen die weniger häufigen Genotypen 4, 5und 6 in vitro ähnlich der antiviralen Aktivität gegen die Genotypen 1, 2 und 3.

Die Anwesenheit von 40 % Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von

Sofosbuvir gegen HCV.

In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschließlich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeitgegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären

NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikonsvon 8 Genotypen führte zu einer 2- bis 18-fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir undeiner Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89 % bis 99 % im Vergleich zumentsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests zeigte die rekombinante, die S282T-Substitutionexprimierende NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zu denentsprechenden Wildtypen eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber GS-461203.

In klinischen Studien - Erwachsene

In einer gepoolten Analyse von 991 Patienten, die Sofosbuvir in Phase 3-Studien erhielten, waren226 Patienten aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Behandlungsabbruchsund einer HCV-RNA-Konzentration > 1.000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. Von 225 der226 Patienten lagen die NS5B-Sequenzen nach Studienbeginn vor, wobei für 221 dieser Patienten

Daten aus der Tiefensequenzierung (Assay-Cutoff von 1 %) zur Verfügung standen. Bei der Tiefen-oder Populationssequenzierung wurde bei keinem dieser Patienten die mit der Sofosbuvir-Resistenzassoziierte Substitution S282T gefunden. Bei einem einzelnen Patienten, der Sovaldi in einer

Phase 2-Studie als Monotherapie erhielt, wurde die S282T-Substitution der NS5B-Polymerasefestgestellt. Bei diesem Patienten betrug der Anteil an HCV mit S282T-Substitution zu Studienbeginn< 1 %. Vier Wochen nach dem Ende der Behandlung trat die S282T-Substitution auf (> 99 %), was zueiner 13,5-fachen Änderung der EC50 von Sofosbuvir sowie einer verminderten viralen

Replikationskapazität führte. Die S282T-Substitution mutierte innerhalb von 8 Wochen wieder zum

Wildtyp zurück und konnte 12 Wochen nach dem Ende der Behandlung nicht mehr mittels

Tiefensequenzierung nachgewiesen werden.

Zwei NS5B-Substitutionen - L159F und V321A - wurden bei mehreren Patienten aus klinischen

Phase 3-Studien, die mit HCV vom Genotyp 3 infiziert waren und nach dem Ende der Behandlungeinen Relapse hatten, nachgewiesen. Dabei war keine Veränderung der phänotypischen

Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir oder Ribavirin bei den Isolaten der Patienten mit diesen

Substitutionen festzustellen. Darüber hinaus wurden mittels Tiefensequenzierung die Substitutionen

S282R und L320F während der Behandlung bei einem vor der Transplantation stehenden Patientenmit partiellem Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisseist unbekannt.

Auswirkung von HCV-Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis

Mittels Populationssequenzierung wurden von 1.292 Patienten in Phase 3-Studien die

NS5B-Sequenzen zu Studienbeginn erfasst. Bei keinem der Patienten mit verfügbarer Sequenz zu

Studienbeginn wurde die S282T-Substitution festgestellt. Bei der Analyse der Auswirkung von

Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis wurde kein statistisch signifikanter

Zusammenhang zwischen dem Vorkommen einer bestimmten HCV-NS5B-Variante zu Studienbeginnund dem Behandlungsergebnis beobachtet.

Das Vorhandensein von NS5B-RAVs hatte keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis; alle

Patienten, die zu Studienbeginn NS5B-Nukleosidinhibitoren-RAVs aufwiesen, erreichten nach der

Behandlung mit Sofosbuvir eine SVR.

HCV-Replikons, die die mit der Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T exprimierten,waren vollständig empfindlich gegenüber anderen Wirkstoffklassen gegen HCV. Die Aktivität von

Sofosbuvir blieb bei den NS5B-Substitutionen L159F und L320F, die mit einer Resistenz gegenandere Nukleosidinhibitoren assoziiert sind, erhalten. Sofosbuvir zeigte bei Substitutionen, die miteiner Resistenz gegen andere direkt wirkende antivirale Mittel mit unterschiedlichen

Wirkmechanismen wie nichtnukleosidischen NS5B-Inhibitoren, NS3-Proteaseinhibitoren und

NS5A-Inhibitoren assoziiert sind, uneingeschränkte Aktivität.

Die Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde in fünf Phase 3-Studien mit insgesamt 1.568 erwachsenen

Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 bis 6 untersucht. In einer Studie wurdentherapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 in Kombination mit

Peginterferon alfa 2a und Ribavirin behandelt, während in den anderen vier Studien Patienten mitchronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 oder 3 in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Vonden letzteren vier Studien umfasste eine Studie therapienaive Patienten, eine Studie umfasste Patientenmit einer Interferon-Unverträglichkeit und Patienten, die für eine Interferontherapie ungeeignet warenoder diese ablehnten, eine Studie umfasste Patienten, die zuvor ein Interferon-haltiges

Behandlungsregime erhalten hatten, und eine Studie umfasste alle Patienten, ungeachtet ihrer

Vorbehandlungen oder Eignung für eine Interferonbehandlung. Die Patienten dieser Studien hatteneine kompensierte Lebererkrankung einschließlich Leberzirrhose. Die angewendete Dosis von

Sofosbuvir betrug 400 mg einmal täglich. Die Ribavirin-Dosis betrug abhängig vom Gewichtzwischen 1.000 und 1.200 mg täglich und wurde in zwei Teildosen verabreicht. Die

Peginterferon alfa 2a Dosis betrug, falls zutreffend, 180 µg wöchentlich. Die Behandlungsdauer war inden einzelnen Studien festgelegt und richtete sich nicht nach den HCV-RNA-Konzentrationen der

Patienten (kein das Ansprechen berücksichtigender Algorithmus).

Die HCV-RNA-Plasmakonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS TaqMan

HCV-Test (Version 2.0) in Verbindung mit dem 'High Pure System“ gemessen. Die untere

Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification) des Tests lag bei 25 I.E./ml. Das dauerhaftevirologische Ansprechen (SVR, sustained virologic response) war in allen Studien der primäre

Endpunkt, mit dem die HCV-Heilungsrate bestimmt wurde und war definiert als

HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende (SVR12).

Klinische Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6

Therapienaive erwachsene Patienten - NEUTRINO (Studie 110)

NEUTRINO war eine nicht verblindete, einarmige Studie, in der eine 12-wöchige Behandlung mit

Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten miteiner HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 untersucht wurde.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n = 327) betrug 54 Jahre (Bereich: 19 bis 70); 64 %der Patienten waren männlich; 79 % hatten eine weiße, 17 % eine schwarze Hautfarbe; 14 % warenhispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 29 kg/m2(Bereich: 18 bis 56 kg/m2); 78 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen höher als6 log10 I.E./ml; 17 % hatten eine Zirrhose; 89 % hatten den HCV-Genotyp 1 und 11 % die

HCV-Genotypen 4, 5 oder 6. Tabelle 7 zeigt die Ansprechraten für die Gruppe, die mit

Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin behandelt wurde.

Tabelle 7: Ansprechraten in der NEUTRINO-Studie

SOF+PEG+RBV12 Wochen(n = 327)

Gesamt-SVR12 91 % (296/327)

Ergebnis für Patienten ohne SVR12

Virologisches Versagen unter der 0/327

Relapsea 9 % (28/326)

Sonstigesb 1 % (3/327)

a. Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

b. 'Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagenerfüllten (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Tabelle 8 zeigt die Ansprechraten ausgewählter Subgruppen.

Tabelle 8: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen in der NEUTRINO-Studie

SOF+PEG+RBV12 Wochen(n = 327)

Genotyp

Genotyp 1 90 % (262/292)

Genotyp 4, 5 oder 6 97 % (34/35)

Zirrhose

Nein 93 % (253/273)

Ja 80 % (43/54)

Schwarz 87 % (47/54)

Nicht schwarz 91 % (249/273)

Die SVR12-Raten waren bei Patienten mit dem IL28B C/C-Allel zu Studienbeginn (94/95 [99 %]) undanderen Allelen (C/T oder T/T) ähnlich hoch (202/232 [87 %]).

27 von 28 Patienten mit HCV-Genotyp 4 erreichten eine SVR12. Ein Patient mit HCV-Infektion vom

Genotyp 5 und alle 6 Patienten mit Genotyp 6 erreichten in dieser Studie eine SVR12.

Klinische Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 oder 3

Therapienaive Erwachsene - FISSION (Studie 1231)

FISSION war eine randomisierte, nicht verblindete, aktiv kontrollierte Studie, in der eine 12-wöchige

Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin mit einer 24-wöchigen Behandlung mit Peginterferonalfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3verglichen wurde. In den Behandlungsarmen unter Sofosbuvir + Ribavirin bzw.

Peginterferon alfa 2a + Ribavirin erhielten die Patienten gewichtsabhängige Ribavirin-Dosen von1.000-1.200 mg/Tag bzw. eine gewichtsunabhängige Dosis von 800 mg/Tag. Die Patienten wurden im

Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen), HCV-Genotyp (2 versus 3)und HCV-RNA-Ausgangskonzentration (< 6 log10 I.E./ml versus ≥ 6 log10 I.E./ml) stratifiziert.

Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3 wurden in einem ungefähren Verhältnis von 1:3 in die Studieaufgenommen.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n = 499) betrug 50 Jahre (Bereich: 19 bis 77); 66 % der

Patienten waren männlich; 87 % hatten eine weiße, 3 % eine schwarze Hautfarbe; 14 % warenhispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 28 kg/m2(Bereich: 17 bis 52 kg/m2); 57 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen höher als6 log10 I.E./ml; 20 % hatten eine Zirrhose; 72 % hatten den HCV-Genotyp 3. Tabelle 9 zeigt die

Ansprechraten für die Gruppen, die mit Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa + Ribavirinbehandelt wurden.

Tabelle 9: Ansprechraten in der FISSION-Studie

SOF+RBV PEG+RBV12 Wochen 24 Wochen(n = 256)a (n = 243)

Gesamt-SVR12 67 % (171/256) 67 % (162/243)

Genotyp 2 95 % (69/73) 78 % (52/67)

Genotyp 3 56 % (102/183) 63 % (110/176)

Ergebnis für Patienten ohne

SVR12

Virologisches Versagen unter < 1 % (1/256) 7 % (18/243)der Behandlung

Relapseb 30 % (76/252) 21 % (46/217)

Sonstigesc 3 % (8/256) 7 % (17/243)

a. In die Wirksamkeitsanalyse wurden 3 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.

b. Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

c. 'Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagenerfüllten (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Der Unterschied in den Gesamt-SVR12-Raten zwischen den Behandlungsgruppen unter

Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin betrug 0,3 % (95 %-Konfidenzintervall:

- 7,5 % bis 8,0 %), und das vordefinierte Kriterium der Nichtunterlegenheit wurde erfüllt.

Die Ansprechraten für Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn sind in Tabelle 10 nach HCV-Genotypaufgeführt.

Tabelle 10: SVR12-Raten nach Zirrhose und Genotyp in der FISSION-Studie

Genotyp 2 Genotyp 3

SOF+RBV PEG+RBV SOF+RBV PEG+RBV12 Wochen 24 Wochen 12 Wochen 24 Wochen(n = 73)a (n = 67) (n = 183) (n = 176)

Zirrhose

Nein 97 % (59/61) 81 % (44/54) 61 % (89/145) 71 % (99/139)

Ja 83 % (10/12) 62 % (8/13) 34 % (13/38) 30 % (11/37)

a. In die Wirksamkeitsanalyse wurden 3 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.

Erwachsene mit einer Interferon-Unverträglichkeit und Erwachsene, die für eine Interferontherapieungeeignet waren oder diese ablehnten - POSITRON (Studie 107)

POSITRON war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12-wöchige

Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin (n = 207) mit Placebo (n = 71) bei Patienten mit einer

Interferon-Unverträglichkeit und bei Patienten, die für eine Interferontherapie ungeeignet waren oderdiese ablehnten, verglichen wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert und nachdem Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Leberzirrhose stratifiziert.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n = 278) betrug 54 Jahre (Bereich: 21 bis 75); 54 % der

Patienten waren männlich; 91 % hatten eine weiße, 5 % eine schwarze Hautfarbe; 11 % warenhispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 28 kg/m2(Bereich: 18 bis 53 kg/m2); 70 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen höher als6 log10 I.E./ml; 16 % hatten eine Zirrhose; 49 % hatten eine HCV-Genotyp 3 Infektion. Der Anteil der

Patienten mit einer Interferon-Unverträglichkeit und der Patienten, die für eine Interferontherapieungeeignet waren oder diese ablehnten, betrug 9 %, 44 % bzw. 47 %. Die meisten Patienten hattenzuvor keine Behandlung gegen HCV erhalten (81,3 %). Tabelle 11 zeigt die Ansprechraten für die

Gruppen, die mit Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Placebo behandelt wurden.

Tabelle 11: Ansprechraten in der POSITRON-Studie

SOF+RBV Placebo12 Wochen 12 Wochen(n = 207) (n = 71)

Gesamt-SVR12 78 % (161/207) 0/71

Genotyp 2 93 % (101/109) 0/34

Genotyp 3 61 % (60/98) 0/37

Ergebnis für Patienten ohne

SVR12

Virologisches Versagen unter der 0/207 97 % (69/71)

Relapsea 20 % (42/205) 0/0

Sonstigesb 2 % (4/207) 3 % (2/71)

a. Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

b. 'Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagenerfüllten (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Die SVR12-Rate war in der Gruppe, die mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurde, gegenüber

Placebo statistisch signifikant (p < 0,001).

Tabelle 12 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose-Patienten und für dieunterschiedlichen Interferongruppen.

Tabelle 12: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der POSITRON-Studie

SOF+RBV12 Wochen

Genotyp 2 Genotyp 3(n = 109) (n = 98)

Zirrhose

Nein 92 % (85/92) 68 % (57/84)

Ja 94 % (16/17) 21 % (3/14)

Interferon-Einstufungungeeignet 88 % (36/41) 70 % (33/47)unverträglich 100 % (9/9) 50 % (4/8)ablehnend 95 % (56/59) 53 % (23/43)

Vorbehandelte Erwachsene - FUSION (Studie 108)

FUSION war eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der eine 12- oder 16-wöchige Behandlungmit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten untersucht wurde, die bei einer vorherigen

Interferon-haltigen Therapie keine SVR erzielt hatten (Relapser und Non-Responder). Die Patientenwurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen) und

HCV-Genotyp (2 versus 3) stratifiziert.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n = 201) betrug 56 Jahre (Bereich: 24 bis 70); 70 % der

Patienten waren männlich; 87 % hatten eine weiße, 3 % eine schwarze Hautfarbe; 9 % warenhispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body-Mass-Index betrug 29 kg/m2(Bereich: 19 bis 44 kg/m2); 73 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen höher als6 log10 I.E./ml; 34 % hatten eine Zirrhose; 63 % hatten eine HCV-Genotyp 3 Infektion; 75 % hattenzuvor ein Relapse. Tabelle 13 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die 12 oder 16 Wochen langmit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden.

Tabelle 13: Ansprechraten in der FUSION-Studie

SOF+RBV SOF+RBV12 Wochen 16 Wochen(n = 103)a (n = 98)a

Gesamt-SVR12 50 % (51/103) 71 % (70/98)

Genotyp 2 82 % (32/39) 89 % (31/35)

Genotyp 3 30 % (19/64) 62 % (39/63)

Ergebnis für Patienten ohne

SVR12

Virologisches Versagen unter der 0/103 0/98

Relapseb 48 % (49/103) 29 % (28/98)

Sonstigesc 3 % (3/103) 0/98

a. In die Wirksamkeitsanalyse wurden 6 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.

b. Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

c. 'Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagenerfüllten (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Tabelle 14 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose-Patienten und für das Ansprechenauf eine frühere HCV-Behandlung.

Tabelle 14: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der FUSION-Studie

Genotyp 2 Genotyp 3

SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV12 Wochen 16 Wochen 12 Wochen 16 Wochen(n = 39) (n = 35) (n = 64) (n = 63)

Zirrhose

Nein 90 % (26/29) 92 % (24/26) 37 % (14/38) 63 % (25/40)

Ja 60 % (6/10) 78 % (7/9) 19 % (5/26) 61 % (14/23)

Ansprechen auffrühere

HCV-Behandlung

Relapsepatienten 86 % (25/29) 89 % (24/27) 31 % (15/49) 65 % (30/46)

Non-Responder 70 % (7/10) 88 % (7/8) 27 % (4/15) 53 % (9/17)

Therapienaive und vorbehandelte Erwachsene - VALENCE (Studie 133)

VALENCE war eine Phase 3-Studie, bei der Sofosbuvir in Kombination mit gewichtsadaptierten

Ribavirin-Dosen zur Behandlung einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 bei therapienaiven

Patienten oder bei Patienten angewendet wurde, die bei einer vorherigen Interferon-haltigen Therapiekeine SVR erzielt hatten, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose. Die Studie war einedirekte Vergleichsstudie von Sofosbuvir und Ribavirin mit Placebo über 12 Wochen. Aufgrund erster

Studiendaten wurde jedoch die Verblindung der Studie aufgehoben. Daraufhin setzten alle Patientenmit dem HCV-Genotyp 2 die Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen fort,während die Behandlung der Patienten mit HCV-Genotyp 3 auf 24 Wochen verlängert wurde.11 Patienten mit HCV-Genotyp 3 hatten zum Zeitpunkt der Änderung bereits eine 12-wöchige

Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin abgeschlossen.

Das mediane Alter der behandelten Patienten (n = 419) betrug 51 Jahre (Bereich: 19 bis 74); 60 % der

Patienten waren männlich; der mediane Body-Mass-Index betrug 25 kg/m2 (Bereich: 17 bis 44 kg/m2);die mittlere HCV-RNA-Ausgangskonzentration betrug 6,4 log10 I.E./ml; 21 % hatten eine Zirrhose;78 % hatten den HCV-Genotyp 3; 65 % hatten zuvor einen Relapse. Tabelle 15 zeigt die

Ansprechraten für die Gruppen, die 12 oder 24 Wochen lang mit Sofosbuvir + Ribavirin behandeltwurden.

Die Patienten, die Placebo erhielten, sind in den Tabellen nicht aufgeführt, da keiner von ihnen eine

SVR12 erreichte.

Tabelle 15: Ansprechraten in der VALENCE-Studie

Genotyp 2 Genotyp 3 Genotyp 3

SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV12 Wochen 12 Wochen 24 Wochen(n = 73) (n = 11) (n = 250)

Gesamt-SVR12 93 % (68/73) 27 % (3/11) 84 % (210/250)

Ergebnis für Patienten ohne

SVR12

Virologisches Versagen 0 % (0/73) 0 % (0/11) 0,4 % (1/250)unter der Behandlung

Relapsea 7 % (5/73) 55 % (6/11) 14 % (34/249)

Sonstigesb 0 % (0/73) 18 % (2/11) 2 % (5/250)

a. Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

b. 'Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagenerfüllten (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Tabelle 16 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose und früherer HCV-Behandlung.

Tabelle 16: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der VALENCE-Studie

Genotyp 2 Genotyp 3

SOF+RBV 12 Wochen SOF+RBV 24 Wochen(n = 73) (n = 250)

Therapienaiv 97 % (31/32) 93 % (98/105)

Nicht zirrhotisch 97 % (29/30) 93 % (86/92)

Zirrhotisch 100 % (2/2) 92 % (12/13)

Vorbehandelt 90 % (37/41) 77 % (112/145)

Nicht zirrhotisch 91 % (30/33) 85 % (85/100)

Zirrhotisch 88 % (7/8) 60 % (27/45)

Konkordanz zwischen SVR12 und SVR24

Die Konkordanz zwischen der SVR12 und der SVR24 (SVR 24 Wochen nach Ende der Behandlung)nach der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bzw. Ribavirin und pegyliertem

Interferon zeigt einen positiven prädiktiven Wert von 99 % und einen negativen prädiktiven Wert von99 %.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei besonderen Patientengruppen

Erwachsene Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion - PHOTON-1 (Studie 123)

Sofosbuvir wurde in einer nicht verblindeten klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit einer12- oder 24-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit einer chronischen

Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1, 2 oder 3 und HIV-1-Koinfektion untersucht. Unter den

Patienten mit Genotyp 2 oder 3 waren sowohl therapienaive als auch vorbehandelte Patienten,während die Patienten mit Genotyp 1 therapienaiv waren. Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochenbei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 und 24 Wochen beivorbehandelten Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 sowie bei Patienten mit HCV-Infektionvom Genotyp 1. Die Patienten erhielten 400 mg Sofosbuvir und eine gewichtsabhängige Dosis

Ribavirin (1.000 mg bei Patienten < 75 kg Körpergewicht bzw. 1.200 mg bei Patienten ≥ 75 kg

Körpergewicht). Die Patienten wurden entweder nicht mit antiretroviralen Mitteln behandelt undwiesen eine CD4+-Zellzahl > 500 Zellen/mm3 auf oder hatten eine virologisch supprimierte

HIV-1-Infektion mit einer CD4+-Zellzahl > 200 Zellen/mm3. Zum Zeitpunkt des Einschlusses in die

Studie wurden 95 % der Patienten mit einer antiretroviralen Therapie behandelt. Für 210 Patientenliegen vorläufige SVR12-Daten vor.

Tabelle 17 zeigt die Ansprechraten nach Genotyp und früherer HCV-Behandlung.

Tabelle 17: Ansprechraten in der PHOTON-1-Studie

Genotyp 2/3 Genotyp 2/3 Genotyp 1therapienaiv vorbehandelt therapienaiv

SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV12 Wochen 24 Wochen 24 Wochen(n = 68) (n = 28) (n = 114)

Gesamt-SVR12 75 % (51/68) 93 % (26/28) 76 % (87/114)

Ergebnis für Patientenohne SVR12

Virologisches 1 % (1/68) 0/28 1 % (1/114)

Versagen unter der

Relapsea 18 % (12/67) 7 % (2/28) 22 % (25/113)

Sonstigesb 6 % (4/68) 0/28 1 % (1/114)

a. Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

b. 'Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagenerfüllten (z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Tabelle 18 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose-Patienten.

Tabelle 18: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der PHOTON-1-Studie

HCV-Genotyp 2 HCV-Genotyp 3

SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV12 Wochen 24 Wochen 12 Wochen 24 Wochen

TN (n = 26) V (n = 15) TN (n = 42) V (n = 13)

Insgesamt 88 % (23/26) 93 % (14/15) 67 % (28/42) 92 % (12/13)

Keine Zirrhose 88 % (22/25) 92 % (12/13) 67 % (24/36) 100 % (8/8)

Zirrhose 100 % (1/1) 100 % (2/2) 67 % (4/6) 80 % (4/5)

TN = therapienaiv; V = vorbehandelt.

Erwachsene Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten - Studie 2025

Sofosbuvir wurde in einer nicht verblindeten klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von

Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit HCV-Infektion vor einer Lebertransplantation untersucht.

Dabei wurden Sofosbuvir und Ribavirin vor der Transplantation angewendet, um eine erneute

HCV-Infektion nach der Transplantation zu verhindern. Primärer Endpunkt der Studie war dasvirologische Ansprechen nach der Transplantation (pTVR, post-transplant virologic response;definiert als HCV-RNA-Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach der Transplantation). Patienten, diemit HCV infiziert waren und ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) aufwiesen, das die

MILAN-Kriterien erfüllte, erhielten täglich 400 mg Sofosbuvir und 1.000-1.200 mg Ribavirin,unabhängig vom Genotyp. Die Behandlung wurde für maximal 24 Wochen, was im Verlauf der Studiein 48 Wochen geändert wurde, oder bis zum Zeitpunkt der Lebertransplantation durchgeführt, jenachdem welcher Zeitpunkt früher eintrat. 61 der mit Sofosbuvir und Ribavirin behandelten Patientenwurden einer Zwischenanalyse unterzogen; die meisten Patienten hatten eine HCV-Genotyp 1

Infektion; 44 Patienten gehörten zur CPT-Klasse A und 17 Patienten zur CPT-Klasse B. Von diesen61 Patienten unterzogen sich 44 einer Lebertransplantation nach einer bis zu 48-wöchigen Behandlungmit Sofosbuvir und Ribavirin; 41 wiesen zum Zeitpunkt der Transplantation

HCV-RNA-Konzentrationen < LLOQ auf. Die virologischen Ansprechraten der 41 transplantierten

Patienten mit HCV-RNA-Konzentrationen < LLOQ sind in Tabelle 19 aufgeführt. Die Dauer dervirologischen Suppression vor der Transplantation war bei Patienten, die zum Zeitpunkt der

Transplantation eine HCV-RNA-Konzentration < LLOQ aufwiesen, der beste prädiktive Faktor für einpTVR.

Tabelle 19: Virologisches Ansprechen nach der Transplantation bei Patienten mit

HCV-RNA-Konzentration < LLOQ zum Zeitpunkt der Lebertransplantation

Woche 12nach der

Transplantation(pTVR)b

Virologisches Ansprechen 23/37 (62 %)bei auswertbaren Patientena

a. Auswertbare Patienten sind definiert als diejenigen Patienten, die bei der Zwischenanalyse den angegebenen Zeitpunkterreicht hatten.

b. pTVR: Virologisches Ansprechen nach der Transplantation (HCV-RNA-Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach dem

Eingriff).

Bei den Patienten, bei denen die Behandlung nach 24 Wochen protokollgemäß abgesetzt wurde,betrug die Relapserate 11/15.

Erwachsene Patienten nach Lebertransplantation - Studie 0126

Sofosbuvir wurde in einer nicht verblindeten klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von

Sofosbuvir und Ribavirin bei einer 24-wöchigen Behandlung von Patienten nach Lebertransplantationmit chronischer Hepatitis C untersucht. Geeignete Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und hatten sich 6 bis150 Monate vor dem Screening einer Lebertransplantation unterzogen. Die Patienten hatten zum

Zeitpunkt des Screenings eine HCV-RNA-Konzentration von ≥ 104 I.E./ml und einen dokumentierten

Nachweis einer chronischen HCV-Infektion vor der Transplantation. Die Anfangsdosis von Ribavirinbetrug 400 mg täglich angewendet in Teildosen. Wenn die Patienten Hämoglobinkonzentrationen≥ 12 g/dl beibehielten, wurde die Ribavirindosis in den Wochen 2 und 4 und danach bis zu alle4 Wochen erhöht, bis die geeignete gewichtsabhängige Dosis erreicht war (1.000 mg täglich für

Patienten mit einem Gewicht < 75 kg, 1.200 mg täglich für Patienten mit einem Gewicht ≥ 75 kg). Diemediane Ribavirindosis in den Wochen 4-24 betrug 600 mg-800 mg täglich.

Vierzig Patienten (33 mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 6 mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 und1 mit HCV-Infektion vom Genotyp 4) wurden in die Studie aufgenommen. Darunter waren35 Patienten, bei denen eine frühere Interferon-haltige Therapie versagt hatte, und 16 Patienten mit

Zirrhose. 28 der 40 (70 %) Patienten erreichten eine SVR12: 22/33 (73 %) der Patienten mit

HCV-Infektion vom Genotyp 1, 6/6 (100 %) der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 und 0/1(0 %) der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 4. Alle Patienten, die eine SVR12 erreichten,erreichten auch eine SVR24 und eine SVR48.

Übersicht über Ergebnisse nach Behandlungsregime und -dauer: ein Vergleich mehrerer Studien

Die folgenden Tabellen (Tabelle 20 bis Tabelle 23) zeigen dosierungsrelevante Daten aus Phase 2-und Phase 3-Studien, um Ärzte bei der Bestimmung des optimalen Behandlungsregimes individueller

Patienten zu unterstützen.

Tabelle 20: Ergebnisse nach Behandlungsregime und -dauer: ein Vergleich mehrerer Studienzur HCV-Infektion vom Genotyp 1

Patientengruppe Behandlungsregime/Dauer Subgruppe SVR12-Rate %(Studiennummer/-name) (n/N)

Therapienaiva SOF+PEG+RBV 12 Wochen Insgesamt 90 % (262/292)(NEUTRINO) Genotyp 1a 92 % (206/225)

Genotyp 1b 83 % (55/66)

Keine Zirrhose 93 % (253/273)

Zirrhose 80 % (43/54)

Therapienaiv und mit HIV SOF+RBV 24 Wochen Insgesamt 76 % (87/114)koinfiziert (PHOTON-1) Genotyp 1a 82 % (74/90)

Genotyp 1b 54 % (13/24)

Keine Zirrhose 77 % (84/109)

Zirrhose 60 % (3/5)

Therapienaiv SOF+RBV 24 Wochen Insgesamtc 65 % (104/159)(QUANTUMb und Genotyp 1ac 69 % (84/121)11-1-0258b) Genotyp 1bc 53 % (20/38)

Keine Zirrhosec 68 % (100/148)

Zirrhosec 36 % (4/11)n = Anzahl der Patienten mit SVR12-Ansprechen; N = Gesamtanzahl der Patienten pro Gruppe.

a. Für vorbehandelte Patienten mit einer HCV-Genotyp 1-Infektion liegen keine Daten zur Kombination von Sofosbuvir,

Peginterferon alfa und Ribavirin vor. Es ist zu erwägen, diese Patienten zu behandeln und die Dauer der Therapie mit

Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochenauszudehnen; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven Faktoren, die inder Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien (früheres Nichtansprechen auf

Peginterferon alfa und Ribavirin, fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe,

IL28B-Non-CC-Genotyp) assoziiert waren.

b. Hierbei handelt es sich um exploratorische oder Phase 2-Studien. Die Ergebnisse sind mit Vorsicht zu interpretieren, dadie Patientenzahlen niedrig sind und die SVR-Raten durch die Patientenauswahl beeinflusst worden sein könnten.

c. Zusammenfassende Daten beider Studien.

Tabelle 21: Ergebnisse nach Behandlungsregime und -dauer: ein Vergleich mehrerer Studienzur HCV-Infektion vom Genotyp 2

Patientengruppe Behandlungsregime/Dauer Subgruppe SVR12-Rate % (n/N)(Studiennummer/-name)

Therapienaiv SOF+RBV 12 Wochen Insgesamt 95 % (69/73)(FISSION) Keine Zirrhose 97 % (59/61)

Zirrhose 83 % (10/12)

Patienten mit einer SOF+RBV 12 Wochen Insgesamt 93 % (101/109)

Interferon-Unverträglichkeit Keine Zirrhose 92 % (85/92)und Patienten, die für eine Zirrhose 94 % (16/17)

Interferontherapie ungeeignetwaren oder diese ablehnten(POSITRON)

Vorbehandelt (FUSION) SOF+RBV 12 Wochen Insgesamt 82 % (32/39)

Keine Zirrhose 90 % (26/29)

Zirrhose 60 % (6/10)

Therapienaiv SOF+RBV 12 Wochen Insgesamt 97 % (31/32)(VALENCE) Keine Zirrhose 97 % (29/30)

Zirrhose 100 % (2/2)

Vorbehandelt (VALENCE) SOF+RBV 12 Wochen Insgesamt 90 % (37/41)

Keine Zirrhose 91 % (30/33)

Zirrhose 88 % (7/8)

Vorbehandelt (FUSION) SOF+RBV 16 Wochen Insgesamt 89 % (31/35)

Keine Zirrhose 92 % (24/26)

Zirrhose 78 % (7/9)

Therapienaiv und mit HIV SOF+RBV 12 Wochen Insgesamt 88 % (23/26)koinfiziert Keine Zirrhose 88 % (22/25)(PHOTON-1) Zirrhose 100 % (1/1)

Vorbehandelt und mit HIV SOF+RBV 24 Wochen Insgesamta 93 % (14/15)

Patientengruppe Behandlungsregime/Dauer Subgruppe SVR12-Rate % (n/N)(Studiennummer/-name)koinfiziert (PHOTON-1) Keine Zirrhosea 92 % (12/13)

Zirrhosea 100 % (2/2)

Therapienaiv SOF+PEG+RBV Insgesamtc 96 % (25/26)(ELECTRONb und PROTONb) 12 Wochen

Vorbehandelt (LONESTAR-2b) SOF+PEG+RBV Insgesamt 96 % (22/23)12 Wochen Keine Zirrhose 100 % (9/9)

Zirrhose 93 % (13/14)n = Anzahl der Patienten mit SVR12-Ansprechen; N = Gesamtanzahl der Patienten pro Gruppe.

a. Vorläufige Daten.

b. Hierbei handelt es sich um exploratorische oder Phase 2-Studien. Die Ergebnisse sind mit Vorsicht zu interpretieren, dadie Patientenzahlen niedrig sind und die SVR-Raten durch die Patientenauswahl beeinflusst worden sein könnten. In der

Studie ELECTRON (N = 11) lag die Dauer der Behandlung mit Peginterferon alfa in Kombination mit

Sofosbuvir + Ribavirin zwischen 4 und 12 Wochen.

c. In diesen beiden Studien hatte keiner der Patienten eine Zirrhose.

Tabelle 22: Ergebnisse nach Behandlungsregime und -dauer: ein Vergleich mehrerer Studienzur HCV-Infektion vom Genotyp 3

Patientengruppe Behandlungsregime/Dauer Subgruppe SVR12-Rate %(Studiennummer/-name) (n/N)

Therapienaiv SOF+RBV 12 Wochen Insgesamt 56 % (102/183)(FISSION) Keine Zirrhose 61 % (89/145)

Zirrhose 34 % (13/38)

Patienten mit einer SOF+RBV 12 Wochen Insgesamt 61 % (60/98)

Interferon-Unverträglichkeit Keine Zirrhose 68 % (57/84)und Patienten, die für eine Zirrhose 21 % (3/14)

Interferontherapie ungeeignetwaren oder diese ablehnten(POSITRON)

Vorbehandelt (FUSION) SOF+RBV 12 Wochen Insgesamt 30 % (19/64)

Keine Zirrhose 37 % (14/38)

Zirrhose 19 % (5/26)

Vorbehandelt (FUSION) SOF+RBV 16 Wochen Insgesamt 62 % (39/63)

Keine Zirrhose 63 % (25/40)

Zirrhose 61 % (14/23)

Therapienaiv SOF+RBV 24 Wochen Insgesamt 93 % (98/105)(VALENCE) Keine Zirrhose 94 % (86/92)

Zirrhose 92 % (12/13)

Vorbehandelt (VALENCE) SOF+RBV 24 Wochen Insgesamt 77 % (112/145)

Keine Zirrhose 85 % (85/100)

Zirrhose 60 % (27/45)

Therapienaiv und mit HIV SOF+RBV 12 Wochen Insgesamt 67 % (28/42)koinfiziert Keine Zirrhose 67 % (24/36)(PHOTON-1) Zirrhose 67 % (4/6)

Vorbehandelt und mit HIV SOF+RBV 24 Wochen Insgesamta 92 % (12/13)koinfiziert (PHOTON-1) Keine Zirrhosea 100 % (8/8)

Zirrhosea 80 % (4/5)

Therapienaiv (ELECTRONb SOF+PEG+RBV Insgesamtc 97 % (38/39)und PROTONb) 12 Wochen

Vorbehandelt SOF+PEG+RBV Insgesamt 83 % (20/24)(LONESTAR-2b) 12 Wochen Keine Zirrhose 83 % (10/12)

Zirrhose 83 % (10/12)n = Anzahl der Patienten mit SVR12-Ansprechen; N = Gesamtanzahl der Patienten pro Gruppe.

a. Vorläufige Daten.

b. Hierbei handelt es sich um exploratorische oder Phase 2-Studien. Die Ergebnisse sind mit Vorsicht zu interpretieren, dadie Patientenzahlen niedrig sind und die SVR-Raten durch die Patientenauswahl beeinflusst worden sein könnten. In der

Studie ELECTRON (N = 11) lag die Dauer der Behandlung mit Peginterferon alfa in Kombination mit

Sofosbuvir + Ribavirin zwischen 4 und 12 Wochen.

c. In diesen beiden Studien hatte keiner der Patienten eine Zirrhose.

Tabelle 23: Ergebnisse nach Behandlungsregime und -dauer: ein Vergleich mehrerer Studienzur HCV-Infektion vom Genotyp 4, 5 und 6

Patientengruppe Behandlungsregime/Dauer Subgruppe SVR12-Rate % (n/N)(Studiennummer/-name)

Therapienaiv SOF+PEG+RBV Insgesamt 97 % (34/35)(NEUTRINO) 12 Wochen Keine Zirrhose 100 % (33/33)

Zirrhose 50 % (1/2)n = Anzahl der Patienten mit SVR12-Ansprechen; N = Gesamtanzahl der Patienten pro Gruppe.

Studie 0154 war eine offene klinische Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer24-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bei 20 nicht dialysepflichtigen

Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersuchtwurden. Nach der Behandlung mit Sofosbuvir 200 mg oder 400 mg in Kombination mit Ribavirinbetrug die SVR12-Rate bei Patienten mit ESRD 40 % bzw. 60 %. In Studie 0154 wurden außerdemdie Sicherheit und Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei18 nicht dialysepflichtigen Patienten mit Genotyp 1-HCV-Infektion mit schwerer

Nierenfunktionsstörung untersucht. Zu Studienbeginn hatten zwei Patienten eine Zirrhose, und diemittlere eGFR lag bei 24,9 ml/min/1,73 m2 (Bereich: 9,0-39,6). Eine SVR12 wurde von 100 % (18/18)der mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelten Patienten erreicht.

Studie 4063 war eine offene Studie, in der eine Fixdosiskombination aus Sofosbuvir und Ledipasvirbei 95 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD und HCV-Infektion untersucht wurde. Die SVR-Ratenfür die Behandlungsgruppen mit 8-, 12- und 24-wöchiger Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvirbetrugen 93 % (42/45), 100 % (31/31) bzw. 79 % (15/19). Bei keinem der sieben Patienten, die keine

SVR12 erreichten, trat ein virologisches Versagen oder ein Relapse auf.

Studie 4062 war eine offene Studie, in der eine Fixdosiskombination aus Sofosbuvir und Velpatasvirbei 59 dialysepflichtigen HCV-infizierten Patienten mit ESRD untersucht wurde. Die SVR-Ratebetrug 95 % (56/59); von den drei Patienten, die keine SVR12 erreichten, hatte einer die Behandlungmit Sofosbuvir in Kombination mit Velpatasvir abgeschlossen und einen Relapse.

Die Wirksamkeit von Sofosbuvir bei HCV-infizierten Patienten ab einem Alter von 3 Jahren wurde ineiner offenen klinischen Phase 2-Studie untersucht, in die 106 Patienten mit einer chronischen

HCV-Infektion vom Genotyp 2 (n = 31) oder Genotyp 3 (n = 75) eingeschlossen wurden. Patientenmit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 wurden in der Studie mit Sofosbuvir und Ribavirin für12 bzw. 24 Wochen behandelt.

Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren:

Sofosbuvir wurde bei 52 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einer HCV-Infektion vom

Genotyp 2 (n = 13) oder Genotyp 3 (n = 39) untersucht. Das mediane Alter betrug 15 Jahre (Bereich:12 bis 17); 40 % der Patienten waren weiblich; 90 % waren Weiße, 4 % waren Farbige, und 2 %waren Asiaten; 4 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; das mittlere Gewicht betrug 60,4 kg(Bereich: 29,6 bis 75,6 kg); 17 % waren vorbehandelt; 65 % hatten

HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen größer oder gleich 800.000 I.E./ml; und keine Patienten hatteneine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (69 %) wurde durch vertikale Übertragunginfiziert.

Die SVR12-Rate lag insgesamt bei 98 % (100 % [13/13] bei Patienten mit Genotyp 2 und 97 %[38/39] bei Patienten mit Genotyp 3). Bei keinem Patienten kam es zu einem virologischen Versagenoder Relapse; ein Patient mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 3 erreichte eine SVR4, war aber fürdie SVR12-Nachbeobachtung nicht verfügbar.

Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren:

Sofosbuvir wurde bei 41 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einer HCV-Infektion vom

Genotyp 2 (n = 13) oder Genotyp 3 (n = 28) untersucht. Das mediane Alter betrug 9 Jahre (Bereich:

6 bis 11); 73 % der Patienten waren weiblich; 71 % waren Weiße und 20 % waren Asiaten; 15 %waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; das mittlere Gewicht betrug 33,7 kg (Bereich: 15,1 bis80,0 kg); 98 % waren therapienaiv; 46 % hatten HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen größer odergleich 800.000 I.E./ml; und keine Patienten hatten eine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten(98 %) wurde durch vertikale Übertragung infiziert.

Die SVR12-Rate lag insgesamt bei 100 % (100 % [13/13] bei Patienten mit Genotyp 2 und 100 %[28/28] bei Patienten mit Genotyp 3). Bei keinem Patienten kam es zu einem virologischen Versagenoder Relapse.

Patienten im Alter von 3 bis < 6 Jahren:

Sofosbuvir wurde bei 13 Patienten im Alter von 3 bis < 6 Jahren mit einer HCV-Infektion vom

Genotyp 2 (n = 5) oder Genotyp 3 (n = 8) untersucht. Das mediane Alter betrug 4 Jahre (Bereich:3 bis 5); 77 % der Patienten waren weiblich; 69 % waren Weiße, 8 % waren Farbige, und 8 % waren

Asiaten; 8 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; das mittlere Gewicht betrug 16,8 kg(Bereich: 13,0 bis 19,2 kg); 100 % waren therapienaiv; 23 % hatten

HCV-RNA-Ausgangskonzentrationen größer oder gleich 800.000 I.E./ml; und keine Patienten hatteneine bekannte Zirrhose. Die Mehrzahl der Patienten (85 %) wurde durch vertikale Übertragunginfiziert.

Die SVR12-Rate lag insgesamt bei 92 % (80 % [4/5] bei Patienten mit Genotyp 2 und 100 % [8/8] bei

Patienten mit Genotyp 3). Bei keinem Patienten kam es zu einem virologischen Versagen oder

Relapse; ein Patient mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 brach die Studienbehandlung aufgrunddes abnormalen Geschmacks der Medikation nach drei Tagen ab und kehrte nicht zur Nachbehandlungin Woche 12 zurück.

Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das umfassend metabolisiert wird. Der aktive Metabolit wird inden Hepatozyten gebildet und kann im Plasma nicht bestimmt werden. Der Hauptmetabolit

GS-331007 (> 90 %) ist inaktiv. Er entsteht durch sequenziell und parallel zur Bildung des aktiven

Metaboliten ablaufende Stoffwechselschritte.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und dem zirkulierenden Hauptmetaboliten

GS-331007 wurden bei gesunden erwachsenen Probanden sowie bei Patienten mit chronischer

Hepatitis C untersucht. Sofosbuvir wurde nach oraler Anwendung rasch resorbiert und die

Spitzen-Plasmakonzentrationen wurden unabhängig von der Dosis ~0,5-2 Stunden nach der Gabe der

Dosis beobachtet. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von GS-331007 wurden 2 bis 4 Stunden nachder Anwendung erreicht. Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit

HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 (n = 986) betrug die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 im

Steady-State 1.010 ng*h/ml bzw. 7.200 ng*h/ml. Verglichen mit gesunden Probanden (n = 284) warendie AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 bei HCV-infizierten Patienten um 57 % erhöht bzw. um39 % vermindert.

Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung einer Einzeldosis

Sofosbuvir mit einer standardisierten fettreichen Mahlzeit zu einer verlangsamten Resorptionsrate von

Sofosbuvir. Das Ausmaß der Resorption von Sofosbuvir war etwa auf das 1,8-Fache erhöht. Auf die

Spitzenkonzentration hatte dies geringen Einfluss. Die GS-331007-Exposition wurde durch einefettreiche Mahlzeit nicht verändert.

Sofosbuvir ist kein Substrat hepatischer Aufnahmetransporter, der Organo-Anion-Transporter(OATP) 1B1 oder 1B3 sowie des organischen Kationentransporters (OCT) 1. Obwohl es der aktiventubulären Sekretion unterliegt, ist GS-331007 kein Substrat renaler Transporter einschließlich der

Organo-Anion-Transporter (OAT) 1 oder 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP oder MATE1. Sofosbuvir und

GS-331007 sind keine Inhibitoren der Arzneimitteltransporter P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1,

OATP1B3 und OCT1. GS-331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OCT2 und MATE1.

Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 85 % an Proteine gebunden (Ex-vivo-Daten). Die

Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des

Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Anwendungeiner Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunden Probanden betrug das

Blut-Plasma-Verhältnis der 14C-Radioaktivität ungefähr 0,7.

Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch wirksame

Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Die metabolische Aktivierung umfasstdie sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A(CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das

Histidin-Triade-Nukleotid-bindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung über den

Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des

Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitrokeine Aktivität gegen HCV zeigt. Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Substrate oder Inhibitorenvon UGT1A1 oder der Enzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und

CYP2D6.

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machten Sofosbuvir und

GS-331007 ungefähr 4 % bzw. > 90 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition (Summe dernach Molekülmasse adjustierten AUC von Sofosbuvir und dessen Metabolite) aus.

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamtmehr als 92 % der Dosis wiedergefunden, wobei ungefähr 80 % im Urin, 14 % im Stuhl und 2,5 % inder ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Großteil der im Urin wiedergefundenen

Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78 %), während 3,5 % als Sofosbuvir wiedergefundenwurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für

GS-331007 darstellt, wobei ein großer Teil aktiv sezerniert wird. Die mediane terminale Halbwertszeitvon Sofosbuvir betrug 0,4 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 27 Stunden betrug.

Die Dosislinearität von Sofosbuvir und dessen Hauptmetabolit GS-331007 wurde bei nüchternengesunden Probanden untersucht. Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von200 mg bis 400 mg annähernd proportional zur Dosis.

Für Sofosbuvir und GS-331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiedeaufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit festgestellt.

Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCV-infizierten Patienten zeigte, dass das Alter imuntersuchten Altersbereich (19 bis 75 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die

Sofosbuvir- und die GS-331007-Exposition hatte. Klinische Studien mit Sofosbuvir umfassten65 Patienten mit einem Alter von mindestens 65 Jahren. Die Ansprechrate bei Patienten, die älter als65 Jahre waren, fiel in allen Behandlungsgruppen ähnlich aus wie bei den jüngeren Patienten.

Eine Zusammenfassung der Auswirkung verschiedener Schweregrade einer Nierenfunktionsstörung(Renal Impairment, RI) auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 im Vergleich zu

Patienten mit normaler Nierenfunktion, wie im Text unten beschrieben, ist in Tabelle 24 angegeben.

Tabelle 24: Auswirkung verschiedener Grade einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition(AUC) gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 im Vergleich zu Patienten mit normaler

Nierenfunktion

HCV-negative Patienten HCV-infizierte Patienten

Leichte RI Mittelgradige Schwere RI Dialysepflichtige Schwere RI Dialyse-(eGFR RI (eGFR ESRD (eGFR pflichtige≥ 50 und (eGFR < 30 ml/min/ Dosisgabe Dosisgabe < 30 ml/min/ ESRD< 80 ml/min/ ≥ 30 und 1,73 m2) 1 Std. vor 1 Std. 1,73 m2)1,73 m2) < 50 ml/min/ Dialyse nach1,73 m2) Dialyse

Sofosbuvir 1,6-fach↑ 2,1-fach↑ 2,7-fach↑ 1,3-fach↑ 1,6-fach↑ ~2-fach↑ 1,9-fach↑

GS-331007 1,6-fach↑ 1,9-fach↑ 5,5-fach↑ ≥ 10-fach↑ ≥ 20-fach↑ ~7-fach↑ 21-fach↑

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir wurde bei erwachsenen HCV-negativen Patienten mit leichter(eGFR ≥ 50 und < 80 ml/min/1,73 m2), mittelgradiger (eGFR ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m2) oderschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen

Patienten mit ESRD nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir im Vergleich zu erwachsenen

Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) untersucht. GS-331007 wirddurch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53 % wirksam entfernt. Nach

Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4-stündige Hämodialyse zur Entfernungvon 18 % der verabreichten Sofosbuvir-Dosis.

Bei erwachsenen HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die für 24 Wochenmit Sofosbuvir 200 mg in Kombination mit Ribavirin (n = 10) oder mit Sofosbuvir 400 mg in

Kombination mit Ribavirin (n = 10) oder für 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 mg(n = 18) behandelt wurden, war die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 vergleichbar mitder von erwachsenen HCV-negativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 wurde in den Phase 2-/3-Studien zu

Ledipasvir/Sofosbuvir und zu Sofosbuvir/Velpatasvir bei erwachsenen dialysepflichtigen

HCV-infizierten Patienten mit ESRD untersucht, die für 8, 12, oder 24 Wochen mit

Ledipasvir/Sofosbuvir (n = 94) oder für 12 Wochen mit Sofosbuvir/Velpatasvir (n = 59) behandeltwurden, und mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung verglichen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCV-infizierten erwachsenen Patienten mit mittelgradigeroder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7-tägigen Anwendungvon 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die

AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung um 126 % und bei schwerer

Leberfunktionsstörung um 143 % größer, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18 % bzw. 9 %größer ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV-infizierter erwachsener Patientendeutete darauf hin, dass die Sofosbuvir- und GS-331007-Exposition durch eine Zirrhose klinisch nichtnennenswert beeinflusst wird. Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter,mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Sofosbuvir- und GS-331007-Expositionen bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von3 Jahren waren vergleichbar mit denen von Erwachsenen aus den Phase 2-/3-Studien nach Gabe von

Sofosbuvir. Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei Kindern im Alter von < 3

Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurde nachgewiesen, dass die Wirksamkeit im Sinne eines raschen virologischen Ansprechens mitder Sofosbuvir- sowie der GS-331007-Exposition korreliert. Bei keiner der beiden Substanzen liegenjedoch Belege dafür vor, dass sie als allgemeiner Surrogatmarker für die Wirksamkeit (SVR12) beider therapeutischen Dosis von 400 mg fungiert.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden führten hohe Dosen derdiastereomeren 1:1-Mischung zu unerwünschten Wirkungen auf Leber (Hund) und Herz (Ratte) sowiegastrointestinalen Reaktionen (Hund). Die Sofosbuvir-Exposition konnte in den Nagetierstudien nichtgemessen werden, vermutlich aufgrund hoher Esterase-Aktivität. Die Exposition gegenüber dem

Hauptmetaboliten GS-331007 war jedoch bei der toxischen Dosis um das 29-Fache (Ratte) bzw. umdas 123-Fache (Hund) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. In Studien zurchronischen Toxizität bei Expositionen in 9-facher (Ratte) bzw. 27-facher (Hund) Höhe der klinischen

Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt.

Sofosbuvir zeigte in einer Reihe In-vitro- oder In-vivo-Tests einschließlich Tests zur bakteriellen

Mutagenität, Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie

In-vivo-Maus-Mikronukleus-Tests keine Genotoxizität.

Studien zur Kanzerogenität bei Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes

Potential von Sofosbuvir nach Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (Mäuse) bzw. 750 mg/kg/Tag(Ratten). Die GS-331007-Exposition war in diesen Studien um bis zu 30-fach (Mäuse) bzw. um15-fach (Ratten) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.

Sofosbuvir hatte keine Auswirkungen auf die embryofetale Lebensfähigkeit oder die Fertilität von

Ratten und zeigte in Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen keine teratogene Wirkung. Eswurden keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der

Nachkommen bei Ratten beobachtet. In den Studien an Kaninchen betrug die Sofosbuvir-Expositiondas 9-Fache der erwarteten klinischen Exposition. In den Studien an Ratten konnte die

Sofosbuvir-Exposition nicht bestimmt werden, der Bereich der Exposition gegenüber dem wichtigstenmenschlichen Metaboliten betrug jedoch das 8- bis 28-Fache der klinischen Exposition bei 400 mg

Von Sofosbuvir abgeleitete Substanzen sind bei trächtigen Ratten plazentagängig und gehen beilaktierenden Ratten in die Milch über.

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid

Macrogol 3350

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O

Nicht zutreffend.

6 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Sovaldi 400 mg Tabletten werden in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einemkindergesicherten Verschluss aus Polypropylen zu 28 Filmtabletten mit einem Silicagel-Trockenmittelund Polyesterfüllmaterial geliefert.

Sovaldi 200 mg Tabletten werden in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einemkindergesicherten Verschluss aus Polypropylen zu 28 Filmtabletten mit Polyesterfüllmaterial geliefert.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar:

* Umkartons mit 1 Flasche mit 28 Filmtabletten

* und nur für die 400 mg Tabletten; Umkartons mit 84 (3 Flaschen zu je 28) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

EU/1/13/894/001

EU/1/13/894/002

EU/1/13/894/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. September 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.