Merkblatt SONDELBAY 20mcg / 80mcl injektionslösung in einem fertigpen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormone und -Analoga,

ATC-Code: H05AA02.

Sondelbay ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Das aus 84 Aminosäuren bestehende endogene Parathormon (PTH) ist der Hauptregulator des

Calcium- und Phosphatstoffwechsels in Knochen und Niere. Teriparatid (rhPTH(1-34)) ist das aktive

Fragment (1-34) des endogenen humanen Parathormons. Die physiologische Wirkung von PTHbeinhaltet die Stimulation der Knochenbildung durch direkte Wirkung auf die knochenbildenden

Zellen (Osteoblasten); indirekt bewirkt es eine Steigerung der intestinalen Calciumabsorption, eine

Steigerung der tubulären Calcium-Reabsorption und der renalen Phosphat-Ausscheidung.

Teriparatid ist ein knochenaufbauendes Arzneimittel zur Behandlung der Osteoporose. Die Wirkungvon Teriparatid auf den Knochen ist abhängig von der Art der systemischen Exposition. Die einmaltägliche Teriparatid-Gabe erhöht den Anbau von neuem Knochengewebe auf trabekulären undkortikalen Knochenoberflächen (am Endost und am Periost) durch stärkere Stimulation der Osteo-blasten-Aktivität im Vergleich zur Stimulation der Osteoklasten-Aktivität.

Risikofaktoren

Zur Identifizierung von Frauen und Männern mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische

Frakturen, die von einer Behandlung profitieren können, müssen unabhängige Risikofaktoren, wiez.B. niedrige Knochenmineraldichte (BMD), Alter, vorangegangene Frakturen, familiäre Vorbelastungfür Hüftfrakturen, hoher Knochenumsatz und niedriger Body Mass Index herangezogen werden.

Bei prämenopausalen Frauen mit glukokortikoidinduzierter Osteoporose sollte das Vorliegen eineshohen Frakturrisikos dann in Betracht gezogen werden, wenn sie bereits eine Fraktur erlitten haben.

Auch mehrere andere Risikofaktoren können mit einem hohen Frakturrisiko assoziiert sein (z. B. eineniedrige Knochenmineraldichte [z. B. T-Score ≤-2], eine langfristig hoch dosierte Glukokortikoid-

Therapie [z. B. ≥7,5 mg/Tag für mindestens 6 Monate], eine hohe Aktivität der Grunderkrankung,niedrige Sexualhormon-Spiegel).

Postmenopausale Osteoporose

In die Zulassungsstudie wurden 1.637 postmenopausale Frauen eingeschlossen (Durchschnittsalter69,5 Jahre). 90 % der Patientinnen hatten vor Behandlungsbeginn bereits eine oder mehrere vertebrale

Frakturen erlitten und die vertebrale Knochenmineraldichte (BMD) lag durchschnittlich bei 0,82 g/cm²(entspricht T-Score = -2,6). Alle Patientinnen erhielten als Basismedikation täglich 1.000 mg Calciumund mindestens 400 IE Vitamin D. Die Ergebnisse der bis zu 24 Monate dauernden Teriparatid-

Behandlung (Median: 19 Monate) zeigten eine statistisch signifikante Senkung der Frakturrate(Tabelle 1). Um eine oder mehrere vertebrale Frakturen zu verhindern, müssen 11 Frauen über einemittlere Zeitdauer von 19 Monaten behandelt werden.

Tabelle 2. Inzidenz von Frakturen bei postmenopausalen Frauen

Placebo Teriparatid Relatives Risiko(N = 544) (%) (N= 541) (%) (95 % CI) vs.

Placebo

Neue vertebrale Fraktur (≥ 1) a 14,3 5,0 b 0,35(0,22; 0,55)

Mehrere vertebrale Frakturen (≥ 2) a 4,9 1,1 b 0,23(0,09; 0,60)

Extravertebrale osteoporotische Frakturen c 5,5 2,6 d 0,47(0,25; 0,87)

Schwere extravertebrale osteoporotische 3,9 1,5 d 0,38

Frakturen c (Hüfte, Unterarm, Oberarm, (0,17; 0,86)

Rippen und Becken)

Abkürzungen: N = Anzahl der Patienten, die randomisiert wurden; CI = Konfidenzintervalla Die Inzidenz vertebraler Frakturen wurde bei 448 Placebo-Patientinnen und 444 Teriparatid-Patientinnen, von denen

Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule bei Studienbeginn und Folgeunteruntersuchungen vorlagen, analysiertb p ≤ 0,001 im Vergleich zu Placeboc Eine signifikante Verminderung des Auftretens von Hüftfrakturen wurde nicht gezeigtd p ≤ 0,025 im Vergleich zu Placebo

Nach (median) 19-monatiger Behandlung war die BMD im Vergleich zu Placebo in der

Lendenwirbelsäule um 9 % und an der Hüfte um 4 % (p < 0,001) angestiegen.

Nach der Behandlung: Nach Beendigung der Teriparatid-Behandlung wurden 1.262 derpostmenopausalen Frauen aus der Zulassungsstudie in eine post-therapeutische Beobachtungsstudieaufgenommen. Das primäre Ziel dieser Studie war, Daten zur Sicherheit und Unbedenklichkeit von

Teriparatid zu erheben. Darüber hinaus wurden Daten zu vertebralen Frakturen erhoben und bewertet.

Während dieser Beobachtungsstudie war die Anwendung anderer Osteoporose-Therapien erlaubt.

In dieser Beobachtungszeit (Median: 18 Monate) nach Abschluss der Teriparatid-Behandlung erlittenim Vergleich zur ehemaligen Placebo-Gruppe 41 % (p = 0,004) weniger Patientinnen mindestens eineneue vertebrale Fraktur.

In einer offenen Studie wurden 503 postmenopausale Frauen mit schwerer Osteoporose und einerosteoporotischen Fraktur innerhalb der vorausgegangenen 3 Jahre (83 % hatten zuvor eine

Osteoporose-Therapie erhalten) mit Teriparatid bis zu 24 Monate behandelt. Nach 24 Monaten betrugdie mittlere Zunahme der Knochenmineraldichte vom Ausgangswert an der Lendenwirbelsäule,

Gesamthüfte und Oberschenkelhals 10,5 %, 2,6 % und 3,9 %. Die mittlere Zunahme der

Knochenmineraldichte von 18 bis 24 Monaten betrug 1,4 %, 1,2 % und 1,6 % an Lendenwirbelsäule,

Gesamthüfte und Oberschenkelhals.

In einer 24-monatigen, randomisierten, doppelblinden, vergleichskontrollierten Phase 4-Studie wurden1.360 postmenopausale Frauen mit bestehender Osteoporose eingeschlossen. 680 Patientinnen wurdenauf Teriparatid und 680 Patientinnen auf oral verabreichtes Risedronat (35 mg/Woche) randomisiert.

Zu Behandlungsbeginn lag das mittlere Alter der Frauen bei 72,1 Jahren und sie hatten im Mittel zweivorangegangene vertebrale Frakturen; 57,9 % der Patientinnen hatten zuvor eine

Bisphosphonattherapie erhalten und 18,8 % nahmen während der Studie Glukocortikoide als

Begleitmedikation ein. 1.013 (74,5 %) Patientinnen schlossen auch die Visite nach 24 Monaten ab.

Die mittlere (mediane) kumulative Dosis an Glukocortikoiden betrug im Teriparatid-Arm 474,3(66,2) mg und 898,0 (100,0) mg im Risedronat-Arm. Die mittlere (mediane) Vitamin D-Aufnahme im

Teriparatid-Arm betrug 1.433 IE/Tag (1.400 IE/Tag) und im Risedronat-Arm 1.191 IE/Tag(900 IE/Tag). Bei den Patientinnen, bei denen zu Studienbeginn und bei Folgeuntersuchungen

Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule angefertigt wurden, betrug die Inzidenz neuer vertebraler

Frakturen 28/516 (5,4 %) bei den mit Teriparatid behandelten Patientinnen und 64/533 (12,0 %) beiden mit Risedronat behandelten Patientinnen, relatives Risiko (95 % KI) = 0,44 (0,29 - 0,68),

P < 0,0001. Die kumulative Inzidenz von gepoolten klinischen Frakturen (klinische vertebrale undextravertebrale Frakturen) betrug 4,8 % bei den mit Teriparatid behandelten und 9,8 % bei den mit

Risedronat behandelten Patientinnen, Hazard Ratio (95 % KI) = 0,48 (0,32 - 0,74), P = 0,0009.

Osteoporose bei Männern437 Männer (mittleres Alter 58,7 Jahre) wurden in eine klinische Studie für Männer mithypogonadaler (definiert als niedriger morgendlicher freier Testosteronspiegel oder erhöhtes FSHbzw. LH) oder idiopathischer Osteoporose aufgenommen. Zu Beginn lag die Knochenmineraldichte(T-Score) der Wirbelsäule und des Oberschenkelhalses bei durchschnittlich -2,2 bzw. -2,1. Vor

Studienbeginn hatten 35 % der Patienten eine vertebrale Fraktur, 59 % eine extravertebrale Fraktur.

Alle Patienten erhielten als Basismedikation täglich 1000 mg Calcium und mindestens 400 IE Vitamin

D. Die Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule war bereits nach 3 Monaten signifikantangestiegen. Nach 12-monatiger Behandlung war die Knochenmineraldichte (BMD) im Vergleich zu

Placebo an der Lendenwirbelsäule um 5 % und an der Hüfte um 1 % angestiegen. Allerdings wurdekeine signifikante Wirkung auf die Frakturhäufigkeit nachgewiesen.

Glukokortikoidinduzierte Osteoporose

Die Wirksamkeit von Teriparatid bei Männern und Frauen, die eine längerfristige systemische

Glukokortikoid-Behandlung erhielten (mindestens 5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent übermindestens 3 Monate) wurde in der 18-monatigen ersten Phase einer 36-monatigen randomisierten

Doppelblind-Studie mit aktiver Vergleichssubstanz (Alendronat 10 mg/Tag) gezeigt (N = 428). 28 %der Patienten hatten vor Studienbeginn eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene

Wirbelfrakturen. Alle Patienten erhielten 1.000 mg Calcium und 800 IE Vitamin D pro Tag.

An dieser Studie nahmen postmenopausale Frauen (N = 277) und prämenopausale Frauen (N = 67)sowie Männer (N = 83) teil. Die postmenopausalen Frauen hatten vor Behandlungsbeginn eindurchschnittliches Alter von 61 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2,7und eine mittlere Tagesdosis von 7,5 mg Prednison-Äquivalent. 34 % hatten eine oder mehrereradiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Die prämenopausalen Frauen hatten eindurchschnittliches Alter von 37 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2,5und eine mittlere Tagesdosis von 10 mg Prednison-Äquivalent. 9 % hatten eine oder mehrereradiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Die Männer hatten ein durchschnittliches Alter von57 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2,2 und eine mittlere Tagesdosisvon 10 mg Prednison-Äquivalent. 24 % hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene

Wirbelfrakturen.

69 % der Patienten vollendeten die 18-monatige erste Phase der Studie. Nach 18 Monaten war die

Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule unter Teriparatid signifikant angestiegen(7,2 %) verglichen mit Alendronat (3,4 %) (p < 0,001). Unter Teriparatid fand sich ein BMD-Anstiegan der Gesamthüfte um 3,6 %, unter Alendronat um 2,2 % (p < 0,01), die BMD des

Oberschenkelhalses war unter Teriparatid um 3,7 %, unter Alendronat um 2,1 % (p < 0,05)angestiegen. Bei Patienten, die mit Teriparatid behandelt wurden, nahm die Knochenmineraldichte(BMD) an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Oberschenkelhals zwischen 18 und 24 Monaten umzusätzliche 1,7 %, 0,9 % bzw. 0,4 % zu.

Nach 36 Monaten zeigte eine Analyse der Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule bei 13 (7,7 %) von169 Patienten der Alendronat-Gruppe verglichen mit 3 (1,7 %) von 173 Patienten der Teriparatid-

Gruppe eine neue Wirbelfraktur (p = 0,01). Extravertebrale Frakturen hatten 15 von 214 Patienten der

Alendronat-Gruppe (7,0 %) und 16 von 214 Patienten (7,5 %) der Teriparatid-Gruppe (p = 0,84).

Bei den prämenopausalen Frauen fand sich zwischen Behandlungsbeginn und dem 18-Monats-

Endpunkt der Studie in der Teriparatid-Gruppe ein signifikant höherer Anstieg der BMD an der

Lendenwirbelsäule (4,2 % gegenüber -1,9 %; p < 0,001) und an der Gesamthüfte (3,8 % gegenüber0,9 %; p = 0,005) als in der Alendronat-Gruppe. Es wurde jedoch kein signifikanter Einfluss auf die

Frakturrate gezeigt.