SOMAVERT 10mg pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

SOMAVERT 10 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

SOMAVERT 15 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

SOMAVERT 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

SOMAVERT 25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

SOMAVERT 30 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

SOMAVERT 10 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung1 Durchstechflasche enthält 10 mg Pegvisomant.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 10 mg Pegvisomant.*

Die 10-mg-Stärke des Arzneimittels enthält 0,4 mg Natrium pro Durchstechflasche.

SOMAVERT 15 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung1 Durchstechflasche enthält 15 mg Pegvisomant.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 15 mg Pegvisomant.*

Die 15-mg-Stärke des Arzneimittels enthält 0,4 mg Natrium pro Durchstechflasche.

SOMAVERT 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung1 Durchstechflasche enthält 20 mg Pegvisomant.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 20 mg Pegvisomant.*

Die 20-mg-Stärke des Arzneimittels enthält 0,4 mg Natrium pro Durchstechflasche.

SOMAVERT 25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung1 Durchstechflasche enthält 25 mg Pegvisomant.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 25 mg Pegvisomant.*

Die 25-mg-Stärke des Arzneimittels enthält 0,5 mg Natrium pro Durchstechflasche.

SOMAVERT 30 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung1 Durchstechflasche enthält 30 mg Pegvisomant.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 30 mg Pegvisomant.*

Die 30-mg-Stärke des Arzneimittels enthält 0,6 mg Natrium pro Durchstechflasche.

*in Escherichia-coli-Zellen durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (Pulver zur Herstellung einer

Injektionszubereitung)

Das Pulver ist weiß bis leicht gelblich.

Behandlung der Akromegalie bei erwachsenen Patienten, bei denen Operation und/oder

Strahlentherapie nicht den gewünschten Behandlungserfolg erzielten und bei denen eine adäquatemedikamentöse Behandlung mit Somatostatinanaloga die IGF-I-Konzentration nicht normalisiertebzw. nicht vertragen wurde.

Die Behandlung muss unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der in der Behandlung der

Akromegalie erfahren ist.

Eine Startdosis von 80 mg Pegvisomant ist subkutan unter ärztlicher Aufsicht zu verabreichen.

Nachfolgend sind täglich SOMAVERT 10 mg gelöst in 1 ml Lösungsmittel als subkutane Injektion zugeben.

Dosisanpassungen müssen auf Serumspiegeln von Insulin-like Growth Factor I (IGF-I) beruhen. Alle4 bis 6 Wochen sind die Serumkonzentrationen von IGF-I zu bestimmen und es müssen geeignete

Dosisanpassungen in Schritten von 5 mg/Tag erfolgen, um die IGF-I-Serumkonzentrationen imaltersgemäßen Normbereich zu halten und einen optimalen Therapieerfolg zu erzielen.

Beurteilung der Ausgangs-Leberenzymwerte vor Einleitung der Behandlung mit SOMAVERT

Vor Beginn der Behandlung mit SOMAVERT sollte eine Beurteilung der Ausgangs-Leberwerte (LW)der Patienten erfolgen [Alanin-Aminotransferase (ALT) im Serum, Aspartat-Aminotransferase (AST),

Gesamtbilirubin im Serum (Serum Total Bilirubin, TBIL) und alkalische Phosphatase (ALP)].

Empfehlungen zur Einleitung der Behandlung mit SOMAVERT basierend auf den Ausgangs-LW und

Empfehlungen zur Überwachung der LW während der Behandlung mit SOMAVERT, siehe Tabelle Aim Abschnitt Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung (4.4).

Die Höchstdosis sollte 30 mg/Tag nicht überschreiten.

Für die verschiedenen Dosierungen stehen folgende Stärken zur Verfügung: SOMAVERT 10 mg,

SOMAVERT 15 mg, SOMAVERT 20 mg, SOMAVERT 25 mg und SOMAVERT 30 mg.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von SOMAVERT bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren sindnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von SOMAVERT wurden bei Patienten mit einer eingeschränkten

Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht.

Pegvisomant sollte als subkutane Injektion gegeben werden.

Die Injektionsstelle ist täglich zu wechseln, um einer Lipohypertrophie vorzubeugen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Wachstumshormon-sezernierende Tumore

Da sich Wachstumshormon-sezernierende Hypophysentumore manchmal vergrößern undschwerwiegende Komplikationen verursachen können (z. B. Gesichtsfeldausfälle), müssen alle

Patienten sorgfältig überwacht werden. Wird ein Tumorwachstum nachgewiesen, sind möglicherweisealternative Verfahren angezeigt.

Überwachung der IGF-1-Konzentration im Serum

Pegvisomant ist ein potenter Antagonist der Wirkung des Wachstumshormons. Aus der Anwendungdieses Arzneimittels kann daher ein Wachstumshormon-Mangel-Status resultieren, obwohl erhöhte

Serumspiegel an Wachstumshormon vorliegen. Die Konzentration von IGF-I im Serum mussüberwacht werden und durch Anpassung der Pegvisomant-Dosis innerhalb des altersgemäßen

Normalbereiches gehalten werden.

ALT- oder AST-Erhöhungen

Vor Beginn der Behandlung mit SOMAVERT sollte eine Beurteilung der Ausgangs-Leberwerte der

Patienten erfolgen [Alanin-Aminotransferase (ALT) im Serum, Aspartat-Aminotransferase (AST),

Gesamtbilirubin im Serum (Serum Total Bilirubin, TBIL) und alkalische Phosphatase (ALP)].

Bei Patienten mit ALT- und AST-Erhöhungen oder bei Patienten mit einer Behandlung mit einem

Somatostatinanalogon in der Vorgeschichte müssen Anzeichen einer obstruktiven

Gallengangserkrankung ausgeschlossen sein. Wenn Anzeichen für eine Lebererkrankung bestehenbleiben, ist die Behandlung mit Pegvisomant abzubrechen.

Empfehlungen zur Einleitung der Behandlung mit SOMAVERT basierend auf den Ausgangs-

Leberwerten (LW) und Empfehlungen zur Überwachung der Leberwerte während der Behandlung mit

SOMAVERT, siehe Tabelle A.

Tabelle A: Empfehlungen für die Einleitung der Behandlung mit SOMAVERT basierend aufden Ausgangs-LW und für die regelmäßige Überwachung der LW während der Behandlung mit

SOMAVERT

Ausgangs-LW Empfehlungen

- Mögliche Behandlung mit SOMAVERT.

- Während der ersten 6 Monate der Behandlung mit SOMAVERT

Normal müssen die Serumkonzentrationen von ALT und AST in Abständenvon 4 bis 6 Wochen überwacht werden oder jederzeit, falls ein Patient

Symptome entwickelt, die auf eine Hepatitis hinweisen.

Erhöht, aber unterhalb - Mögliche Behandlung mit SOMAVERT, jedoch müssen die LWoder gleich dem nach der Einleitung der Behandlung mindestens 1 Jahr lang3-fachen der Obergrenze monatlich und im darauffolgenden Jahr zweimal jährlich untersuchtdes Normbereichs werden.(ULN)

- Behandlung mit SOMAVERT erst nach umfassender Abklärung der

Ursache der Leberfunktionsstörung des Patienten.

- Untersuchung auf Cholelithiasis oder Choledocholithiasis,

Über dem 3-fachen der insbesondere bei Patienten mit Behandlung mit Somatostatinanaloga

Obergrenze des in der Vorgeschichte.

Normbereichs (ULN) - Einleitung der Behandlung mit SOMAVERT je nach Ergebnis der

Abklärung in Betracht ziehen.

- Bei Entscheidung für eine Behandlung, LW und klinische

Symptomatik sehr engmaschig überwachen.

Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase;

LW = Leberwerte; ULN = upper limit of normal (Obergrenze des Normbereichs).

Falls ein Patient während der Behandlung mit SOMAVERT eine Erhöhung der LW oder andere

Anzeichen oder Symptome einer Leberfunktionsstörung entwickelt, wird die folgende Behandlung des

Patienten empfohlen (Tabelle B).

Tabelle B. Klinische Empfehlungen basierend auf anormalen Ergebnissen von

Leberfunktionstests während der Anwendung von SOMAVERT

Leberwerte und klinische Empfehlungen

Anzeichen/Symptome

Erhöht, aber unterhalb oder gleich - Weitere Behandlung mit SOMAVERT möglich, jedochdem 3-fachen der Obergrenze des monatlich LW überwachen, um weitere Erhöhungen

Normbereichs (ULN) auszuschließen.

Höher als das 3-fache, aber niedriger - Weitere Behandlung mit SOMAVERT möglich, jedochals das 5-fache der Obergrenze des wöchentlich LW überwachen, um weitere Erhöhungen

Normbereichs (ULN) (ohne auszuschließen (siehe unten).

Anzeichen/Symptome einer Hepatitis - Durchführung einer umfassenden Abklärung deroder einer anderen Leberschädigung Leberfunktionsstörung zur Feststellung, ob eine anderebzw. einer Erhöhung des TBIL im Ursache vorliegt.

Serum)

Mindestens das 5-fache der - Sofortiger Abbruch der Behandlung mit SOMAVERT.

Obergrenze des Normbereichs (ULN) - Durchführung einer umfassenden Abklärung deroder Transaminase-Erhöhungen, die Leberfunktionsstörung, einschließlich laufender Ermittlungmindestens dem 3-fachen der der Leberwerte, um festzustellen, ob und wann die

Obergrenze des Normbereichs (ULN) Serumspiegel wieder zum Normbereich zurückkehren.entsprechen und mit einer Erhöhung - Bei Normalisierung der LW (unabhängig davon, ob einedes TBIL im Serum in andere Ursache für die Leberfunktionsstörung entdeckt

Zusammenhang stehen (mit oder ohne wird) ist eine vorsichtige Wiederaufnahme der Therapie mit

Anzeichen/Symptome einer Hepatitis SOMAVERT mit häufiger Überwachung der LW in

Leberwerte und klinische Empfehlungen

Anzeichen/Symptomeoder einer anderen Leberschädigung) Betracht zu ziehen.

Anzeichen oder Symptome, die auf - Sofortige Durchführung einer umfassenden Abklärung der

Hepatitis oder eine andere Leberfunktionsstörung.

Leberschädigung hinweisen (z. B. - Wird eine Leberschädigung bestätigt, ist die Behandlung

Gelbsucht, Bilirubinurie, Müdigkeit, abzubrechen.

Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen imrechten oberen Quadranten, Aszites,

Ödem mit ungeklärter Ursache,leichtes Entstehen von Blutergüssen)

Eine klinische Prüfung mit Pegvisomant an Diabetes-Patienten, die entweder mit Insulin oder oralen

Antidiabetika behandelt wurden, zeigte ein Hypoglykämierisiko in dieser Gruppe. Daher kann es bei

Akromegalie-Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich sein, die Dosis für Insulin oder orale

Antidiabetika zu senken (siehe Abschnitt 4.5).

Verbesserte Fertilität

Die therapeutischen Vorteile einer Reduktion der IGF-I-Konzentration, die zu einer Verbesserung desklinischen Zustandes der Patienten führt, können möglicherweise auch die Fertilität bei weiblichen

Patienten verbessern (siehe Abschnitt 4.6).

Die Kontrolle der Akromegalie kann sich während der Schwangerschaft verbessern. Die Gabe von

Pegvisomant während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6). Falls

Pegvisomant während der Schwangerschaft angewendet wird, sollten die IGF-I-Werte engmaschigüberwacht und die Pegvisomant-Dosis gegebenenfalls basierend auf den IGF-I-Werten angepasstwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiervolumen. Patienten untereiner natriumarmen Diät können informiert werden, dass dieses Arzneimittel nahezu 'natriumfrei“ ist.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die Fortsetzung der

Behandlung mit Somatostatinanaloga ist kritisch abzuwägen. Die Anwendung dieses Arzneimittels in

Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Akromegalie wurde nicht gesondertuntersucht.

Bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika erhalten, kann wegen der Auswirkung von

Pegvisomant auf die Insulinsensitivität eine Dosisreduktion dieser Wirkstoffe erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.4).

Pegvisomant besitzt eine ausgeprägte strukturelle Ähnlichkeit mit Wachstumshormon, was zu

Kreuzreaktionen mit kommerziell verfügbaren Wachstumshormon-Assays führt. Da bei Akromegalie-

Patienten die Serumkonzentrationen dieses Arzneimittels in therapeutisch wirksamen Dosen im

Allgemeinen 100- bis 1.000-fach höher liegen als die tatsächlichen Serumkonzentrationen von

Wachstumshormon, werden bei Anwendung kommerziell verfügbarer Wachstumshormon-Assaysfalsche Werte für Wachstumshormon-Serumkonzentrationen berichtet. Daher darf eine Pegvisomant-

Behandlung nicht auf der Grundlage von Wachstumshormonkonzentrationen im Serum, die mitsolchen Assays bestimmt werden, überwacht oder angepasst werden.

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Pegvisomant bei schwangeren Frauen vor. Es liegenkeine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Reproduktionstoxizität vor (siehe

Abschnitt 5.3).

SOMAVERT wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen.

Falls Pegvisomant während der Schwangerschaft angewendet wird, sollten die IGF-I-Werteengmaschig überwacht werden, insbesondere im ersten Trimenon. Möglicherweise muss die

Pegvisomant-Dosis während der Schwangerschaft angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Der Übergang von Pegvisomant in die Muttermilch wurde in tierexperimentellen Studien nichtuntersucht. Klinische Daten liegen begrenzt vor (ein Fall wurde berichtet) und erlauben keine

Rückschlüsse auf den Übergang von Pegvisomant in die Muttermilch beim Menschen. Deshalb sollte

Pegvisomant bei stillenden Frauen nicht angewendet werden. Bei Absetzen dieses Arzneimittels kannjedoch weiter gestillt werden: Der Nutzen der Pegvisomant-Behandlung für die Mutter und der Nutzendes Stillens für das Kind sind bei dieser Entscheidung abzuwägen.

Für Pegvisomant liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Der therapeutische Nutzen durch die Verringerung der IGF-I-Konzentration, der zu einer

Verbesserung des klinischen Zustands der Patienten führt, könnte bei Patientinnen auch die Fertilitätverbessern.

Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenwurden nicht durchgeführt.

Die folgende Liste enthält Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen mit SOMAVERT beobachtetwurden.

In klinischen Studien an mit Pegvisomant behandelten Patienten (n = 550) war die Mehrzahl derunerwünschten Wirkungen von Pegvisomant gering bis mäßig ausgeprägt, von begrenzter Dauer underforderte kein Absetzen der Behandlung.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen, die bei mehr als 10 % der mit Pegvisomantbehandelten Akromegalie-Patienten in klinischen Prüfungen auftraten, waren Kopfschmerzen 25 %,

Arthralgie 16 % und Diarrhö 13 %.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet oderstammen aus Spontanberichten und sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten in

Kategorien eingeteilt.

Die Nebenwirkungen sind mit folgenden Häufigkeiten aufgelistet:

Sehr häufig:  1/10

Häufig:  1/100, < 1/10

Gelegentlich:  1/1.000, < 1/100

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt( 1/10) ( 1/100; < 1/10) ( 1/1.000; (Häufigkeit auf< 1/100) Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Erkrankungen des Thrombozyto-

Blutes und des penie,

Lymphsystems Leukopenie,

Leukozytose,hämorrhagische

Diathese

Erkrankungen des Hypersensitivi- anaphylaktische

Immunsystems tätsreaktionenb Reaktionb,anaphylaktoide

Reaktionb

Stoffwechsel- und Hypercholesterin- Hypertriglyzerid-

Ernährungsstörungen ämie, ämie

Hyperglykämie,

Hypoglykämie,

Gewichts-zunahme

Psychiatrische anormale Träume Panikattacke, Zornesausbruch

Erkrankungen Ausfall des

Kurzzeitgedächt-nisses, Apathie,

Verwirrung,

Schlafstörung,gesteigerte

Libido

Erkrankungen des Kopf- Somnolenz, Narkolepsie,

Nervensystems schmerzen Tremor, Migräne,

Schwindel, Geschmacks-

Hypästhesie störungen

Augenerkrankungen Schmerzen am Asthenopie

Auge

Erkrankungen des Ménière-

Ohrs und des Krankheit

Labyrinths

Herzerkrankungen periphere Ödeme

Gefäßerkrankungen Hypertonie

Erkrankungen der Dyspnoe Laryngospasmusb

Atemwege, des

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt( 1/10) ( 1/100; < 1/10) ( 1/1.000; (Häufigkeit auf< 1/100) Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö Erbrechen, Hämorrhoiden,

Gastrointestinaltrakts Konstipation, verstärkter

Übelkeit, Speichelfluss,aufgetriebenes trockener Mund,

Abdomen, Störungen an den

Dyspepsie, Zähnen

Flatulenz

Leber- und anormale

Gallenerkrankungen Leberfunktions-tests (z. B.

Erhöhung der

Transaminase)(siehe

Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Hyperhidrose, Gesichtsödem, Angioödemb

Haut und des Quetschung, trockene Haut,

Unterhautzellgewebes Pruritusb, Hämatom-

Hautausschlagb neigung,nächtliches

Schwitzen,

Erythemb,

Urtikariab

Skelettmuskulatur und Arthralgie Myalgie, Arthritis

Bindegewebserkrankungen

Erkrankungen der Hämaturie Proteinurie,

Nieren und Harnwege Polyurie,

Nierenfunktions-störungen

Allgemeine Reaktionen abnormes

Erkrankungen und (einschließlich Befinden,

Beschwerden am Hypersensitivität) Wundheilungs-

Verabreichungsort an der störungen,

Injektionsstelle, Hunger

Hämatom oder

Blutung an der

Injektionsstelle,

Hypertrophie(z. B. Lipohyper-trophie) an der

Injektionsstellea,grippeähnliche

Erkrankung,

Müdigkeit,

Asthenie, Pyrexiea siehe unten Beschreibung spezieller Nebenwirkungen.b Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Hypersensitivitätsreaktionen

Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle, beschrieben als lokalisierte Erytheme und Wundsein,verbesserten sich spontan durch eine lokale symptomatische Behandlung, während die Behandlungmit Pegvisomant fortgesetzt wurde. Das Auftreten von Hypertrophie an der Injektionsstelle,einschließlich Lipohypertrophie, wurde beobachtet.

Bei 16,9 % der mit Pegvisomant behandelten Patienten wurde die Entwicklung von isoliertenniedrigtitrigen Antikörpern gegenüber Wachstumshormon beobachtet. Die klinische Signifikanz dieser

Antikörper ist nicht bekannt.

Es wurde über systemische Hypersensitivitätsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie/ anaphylaktoide

Reaktionen, Laryngospasmus, Angioödeme und generalisierte Hautreaktionen (Hautausschlag,

Erythem, Pruritus, Urtikaria) während der Anwendung nach Markteinführung berichtet. Bei einigen

Patienten war eine Krankenhauseinweisung erforderlich. Bei erneuter Verabreichung traten die

Symptome nicht bei allen Patienten wieder auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zur Überdosierung mit Pegvisomant liegen begrenzte Erfahrungen vor. In dem einen berichteten Falleiner akuten Überdosierung, bei dem 80 mg/Tag über 7 Tage gegeben wurden, entwickelte der Patienteine geringfügig verstärkte Müdigkeit und Mundtrockenheit. In der Woche nach Absetzen der

Behandlung wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet: Insomnie, verstärkte Müdigkeit, periphere

Ödeme, Tremor und Gewichtszunahme. Zwei Wochen nach Behandlungsende wurden Leukozytoseund mäßige Blutungen an den Injektions- und Venenpunktionsstellen beobachtet, welche alsmöglicherweise mit Pegvisomant in Zusammenhang stehend angesehen wurden.

Im Falle einer Überdosierung sollte die Anwendung dieses Arzneimittels unterbrochen und nichtwieder aufgenommen werden, bis die IGF-I-Spiegel in den oder über den Normalbereichzurückgekehrt sind.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Hypophysenvorderlappenhormone und Analoga,

ATC-Code: H01AX01.

Pegvisomant ist ein Analogon des menschlichen Wachstumshormons und wurde gentechnologisch zueinem Wachstumshormon-Rezeptor-Antagonisten verändert. Pegvisomant bindet an

Wachstumshormonrezeptoren der Zelloberfläche, wo es die Bindung von Wachstumshormon blockiertund hierdurch mit der intrazellulären Signaltransduktion von Wachstumshormon interferiert.

Pegvisomant ist hochselektiv für den Wachstumshormon-Rezeptor, weshalb keine Kreuzreaktionenmit anderen Zytokinrezeptoren, einschließlich des Prolaktinrezeptors auftreten.

Eine Hemmung der Wachstumshormon-Wirkung durch Pegvisomant führt zu einer Abnahme der

Serumkonzentration von IGF-I und anderen Wachstumshormon-abhängigen Serumproteinen wie demfreien IGF-I, der säurelabilen Untereinheit von IGF-I (ALS) und dem IGF-Bindungsprotein-3 (IGFBP-3).

In einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie zum Vergleich von Placebound Pegvisomant, wurden Patienten mit Akromegalie (n = 112) behandelt. Zu allen

Untersuchungszeitpunkten nach Behandlungsbeginn wurden in den mit Pegvisomant behandelten

Gruppen dosisabhängige, statistisch signifikante Reduktionen der Mittelwerte für IGF-I (p < 0,0001),freies IGF-I (p < 0,05), IGFBP-3 (p < 0,05) und ALS (p < 0,05) beobachtet. Am Ende dieser Studie(Woche 12) normalisierte sich das Serum-IGF-I bei 9,7 %, 38,5 %, 75 % und 82 % der Personen, diemit Placebo, Pegvisomant 10 mg/Tag, 15 mg/Tag bzw. 20 mg/Tag, behandelt wurden.

Statistisch signifikante (p < 0,05) Verbesserungen des Gesamt-Symptomen-Scores wurden für alle

Dosisgruppen gegenüber Placebo beobachtet.

Eine Gruppe von 38 Akromegalie-Patienten wurde über mindestens 12 aufeinander folgende Monate(Mittelwert = 55 Wochen) im Rahmen einer offenen Dosis-Titrations-Langzeitstudie mit täglicher

Pegvisomant-Gabe beobachtet. In dieser Gruppe sank die durchschnittliche IGF-I-Konzentration von917 ng/ml auf 299 ng/ml nach Pegvisomant-Gabe, wobei 92 % eine normale (altersgemäße)

IGF-I-Konzentration erreichten.

In verschiedenen Studien, so auch in der Studie Acrostudy, normalisierte sich unter Pegvisomant die

IGF-1-Konzentration bei einem hohen Prozentsatz von Patienten (> 70 %). Des Weiteren wurde einesignifikante Verringerung der Konzentration von Nüchternplasmaglukose (fasting plasma glucose,

FPG) und Nüchternplasmainsulin (fasting plasma insulin, FPI) festgestellt.

Pegvisomant verbessert zudem die Insulinsensitivität. Dies ist wahrscheinlich auf eine Blockade der

GH-Rezeptoren im Gewebe zurückzuführen, vor allem in der Leber, aber auch im Fettgewebe, in den

Nieren und in der Skelettmuskulatur, wodurch die nachteilige Wirkung von GH auf Insulin-

Signalwege, Lipolyse und Gluconeogenese aufgehoben wird. Der Wirkmechanismus aller genannten

Effekte ist jedoch nicht abschließend bekannt. Bei Akromegalie-Patienten mit Diabetes mellitus kanneine Verringerung der Insulin- oder Antidiabetika-Dosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4 und4.5).

Nach subkutaner Gabe ist die Resorption von Pegvisomant langsam und verzögert, und Serum-

Spitzenspiegel von Pegvisomant werden im Allgemeinen erst 33 bis 77 Stunden nach der Gabeerreicht. Der mittlere Resorptionsgrad einer subkutanen Dosis lag, verglichen mit einer intravenösen

Dosis, bei 57 %.

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Pegvisomant ist relativ gering (7 bis 12 l).

Der Metabolismus von Pegvisomant wurde nicht untersucht.

Die mittlere Gesamtkörperclearance von Pegvisomant nach Mehrfachdosierung liegt schätzungsweisebei 28 ml/Stunde für subkutane Dosierungen und im Bereich von 10 bis 20 mg/Tag. Die renale

Clearance von Pegvisomant ist vernachlässigbar, sie beträgt weniger als 1 % der

Gesamtkörperclearance. Pegvisomant wird langsam aus dem Serum eliminiert. Die geschätzte mittlere

Halbwertszeit nach Einzel- oder Mehrfachdosierungen liegt im Allgemeinen im Bereich von 74 bis172 Stunden.

Nach einer subkutanen Einzeldosis von Pegvisomant wurde mit steigenden Dosen von 10, 15 oder20 mg keine Linearität beobachtet. Im Steady State wurde bei pharmakokinetischen

Populationsstudien eine annähernd lineare Pharmakokinetik beobachtet. Die Daten von 145 Patienten,die in 2 Langzeitstudien täglich 10, 15 oder 20 mg erhielten, zeigen mittlere Pegvisomant-

Serumkonzentrationen ( SD) von ungefähr 8.800  6.300, 13.200  8.000 und 15.600 10.300 ng/ml.

Die Pharmakokinetik von Pegvisomant ist bei normalen gesunden Probanden und Akromegalie-

Patienten vergleichbar, obwohl Individuen mit höherem Körpergewicht zu einer höheren

Gesamtkörperclearance von Pegvisomant tendieren als Individuen mit geringerem Körpergewicht unddaher höhere Dosen an Pegvisomant benötigen können.

Basierend auf den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Wegen der ausgeprägtenpharmakologischen Wirkung am Affen wurde jedoch keine systemische Exposition untersucht, welchedie bei Patienten mit therapeutischer Dosierung übersteigt.

Maligne fibröse Histiozytome mit Fibrose und histiozytärer Entzündung wurden an den

Injektionsstellen bei den Männchen in einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten beobachtet. Hierbeiwurde von einer Exposition ausgegangen, die der 3-fachen Exposition beim Menschen basierend aufden mittleren Plasmakonzentrationen in 2 Langzeitstudien mit einer täglichen Dosis von 30 mgentspricht. Die Bedeutung dieser Reaktion für den Menschen ist derzeit nicht bekannt. Die erhöhte

Inzidenz von Tumoren an der Injektionsstelle war am wahrscheinlichsten auf eine Irritation und diehohe Empfindlichkeit der Ratte für wiederholte subkutane Injektionen zurückzuführen.

Studien zur frühen embryonalen und embryofetalen Entwicklung wurden an trächtigen Kaninchen mit

Pegvisomant in subkutan verabreichten Dosen von 1 mg/kg/Tag, 3 mg/kg/Tag und 10 mg/kg/Tagdurchgeführt. Es gab keine Anzeichen für teratogene Wirkungen in Verbindung mit der

Verabreichung von Pegvisomant während der Organogenese. Bei 10 mg/kg/Tag (dem 6-Fachen dertherapeutischen Höchstdosis beim Menschen basierend auf der Körperoberfläche) wurde in beiden

Studien ein erhöhter Postimplantationsverlust beobachtet. Eine Studie zur Fertilität wurde nichtdurchgeführt.

Glycin

Mannitol (E 421)

Dinatriumhydrogenphosphat

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Nach Rekonstitution ist das Arzneimittel sofort zu verwenden.

Die Durchstechflasche(n) im Kühlschrank lagern (2 ºC - 8 ºC). Nicht einfrieren. Die

Durchstechflasche(n) in der/den Faltschachtel(n) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Faltschachtel(n) mit der/den Durchstechflasche(n) mit SOMAVERT-Pulver kann/können einmaligbis zu 30 Tage lang bei einer Raumtemperatur von maximal 25 °C aufbewahrt werden. Das

Verbrauchsdatum ist auf der Faltschachtel zu notieren (bis zu 30 Tage ab dem Datum der Entnahmeaus dem Kühlschrank). Die Durchstechflasche(n) muss/müssen vor Licht geschützt werden unddarf/dürfen nicht wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Die Durchstechflasche(n) mit

SOMAVERT-Pulver muss/müssen entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb von 30 Tagen bei

Lagerung bei Raumtemperatur verwendet wird/werden oder das auf dem Umkarton aufgedruckte

Verfalldatum erreicht ist, je nachdem, was früher eintritt.

Die Fertigspritze(n) nicht über 30 °C lagern oder im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nichteinfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (Typ-I-Flintglas) mit einem Stopfen (Chlorobutylkautschuk), die 10 mg oder 15 mgoder 20 mg oder 25 mg oder 30 mg Pegvisomant als Pulver enthält, und Fertigspritze (Typ-I-

Borosilikatglas) mit einem Kolbenstopfen (Bromobutylkautschuk) und einer Schutzkappe(Bromobutylkautschuk), die 1 ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) enthält. Die Farbe der

Kunststoffschutzkappe ist spezifisch für die Stärke des Arzneimittels.

SOMAVERT 10 mg und 15 mg

Packungsgröße zu 30 Durchstechflaschen, Fertigspritzen und Sicherheitsnadeln.

SOMAVERT 20 mg, 25 mg und 30 mg

Packungsgröße zu 1 und 30 Durchstechflasche(n), Fertigspritze(n) und Sicherheitsnadel(n).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Spritze und die Sicherheitsnadel zur Gabe der Injektion werden mit dem Arzneimittel mitgeliefert.

Bevor die mitgelieferte Sicherheitsnadel auf die Spritze aufgesteckt werden kann, muss die Kappe vonder Fertigspritze entfernt werden. Diese kann abgeknickt werden. Die Spritze sollte aufrecht gehaltenwerden, um ein Auslaufen zu verhindern. Das Ende der Spritze darf mit nichts in Berührung kommen.

Spritzenkappe entfernenapknick

Das Pulver ist mit 1 ml Lösungsmittel zu rekonstituieren. Beim Hinzufügen des Lösungsmittels ausder Spritze sollten Durchstechflasche und Spritze in einem bestimmten Winkel gehalten werden, wieunten im Bild dargestellt.

Hinzufügen von Flüssigkeit

Das Lösungsmittel wird in die Durchstechflasche mit dem Pulver gegeben. Das Lösungsmittel istlangsam in die Durchstechflasche zu entleeren, um eine mögliche Schaumbildung zu verhindern. Dieswürde das Arzneimittel unbrauchbar machen. Zum Auflösen das Pulver vorsichtig mit leichter,kreisender Bewegung schwenken. Nicht heftig schütteln, da dies zur Denaturierung des Wirkstoffsführen kann.

Vor Verabreichung ist die rekonstituierte Lösung visuell auf Fremdstoffe (oder -körper) oderirgendwelche Veränderungen der physischen Erscheinung zu überprüfen. Im Falle einerentsprechenden Beobachtung muss das Arzneimittel entsorgt werden.

Bevor das aufgelöste SOMAVERT in die Spritze aufgezogen wird, wird die Durchstechflasche mit derimmer noch darin steckenden Spritze umgedreht und sichergestellt, dass die Öffnung im Stopfensichtbar ist, wie unten im Bild dargestellt.

Neupositionierung der Nadel

Die Nadel wird so weit herunter gezogen, dass sich die Nadelspitze am niedrigsten Punkt der

Flüssigkeit befindet. Der Kolben wird in der Spritze langsam zurückgezogen, um das Arzneimittel ausder Durchstechflasche zu entnehmen. Sollte Luft in der Spritze zu sehen sein, auf den Spritzenzylinderklopfen, damit die Luftblasen nach oben steigen, und danach die Luftblasen vorsichtig in die

Durchstechflasche drücken.

Vor der Entsorgung der Spritze und Nadel wird der Nadelschutz über die Nadel gelegt undsichergestellt, dass er einrastet. Spritze und Nadel sollten niemals wiederverwendet werden.

Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechendden nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/02/240/001 10 mg 30 Durchstechflaschen

EU/1/02/240/002 15 mg 30 Durchstechflaschen

EU/1/02/240/004 20 mg 1 Durchstechflasche

EU/1/02/240/003 20 mg 30 Durchstechflaschen

EU/1/02/240/009 25 mg 1 Durchstechflasche

EU/1/02/240/010 25 mg 30 Durchstechflaschen

EU/1/02/240/011 30 mg 1 Durchstechflasche

EU/1/02/240/012 30 mg 30 Durchstechflaschen

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. November 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. September 2007

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.