SOLIRIS 300mg konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Soliris 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eculizumab ist ein humanisierter monoklonaler (IgG2/4κ) Antikörper, der durch rekombinante DNA-

Technologie in Zelllinie NS0 hergestellt wird.

Eine Durchstechflasche mit 30 ml enthält 300 mg Eculizumab (10 mg/ml).

Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5 mg/ml.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Natrium (5 mmol pro Durchstechflasche),

Polysorbat 80 (6,6 mg pro Durchstechflasche)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose Lösung, pH-Wert 7,0.

Soliris wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit

- Paroxysmaler Nächtlicher Hämoglobinurie (PNH)

Der klinische Nutzen ist bei Patienten mit Hämolyse, zusammen mit einem oder mehrerenklinischen Symptomen als Hinweis auf eine hohe Krankheitsaktivität, nachgewiesen,unabhängig von der Transfusionshistorie (siehe Abschnitt 5.1)

- Atypischem Hämolytisch-Urämischen Syndrom (aHUS) (siehe Abschnitt 5.1)

- Refraktärer generalisierter Myasthenia gravis (gMG) bei Patienten ab 6 Jahren, die

Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper-positiv sind (siehe Abschnitt 5.1).

Soliris wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit

- Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) bei Patienten, die positiv für Anti-

Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper sind und einen schubförmigen Krankheitsverlauf zeigen (siehe

Abschnitt 5.1).

Soliris muss von einer medizinischen Fachkraft und unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung inder Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, Erkrankungen der Nieren,neuromuskulären oder neuroinflammatorischen Erkrankungen verabreicht werden.

Für Patienten, welche die Infusionen im Krankenhaus gut vertragen haben, kann eine Heiminfusion in

Betracht gezogen werden. Die Entscheidung darüber, ob ein Patient Heiminfusionen erhalten kann,sollte nach entsprechender Prüfung auf Empfehlung des behandelnden Arztes erfolgen.

Heiminfusionen müssen von einer qualifizierten medizinischen Fachkraft verabreicht werden.

Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH) bei Erwachsenen

Das Dosierungsschema zur Behandlung der PNH bei Erwachsenen (≥18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschließt:

* Induktionsphase: 600 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird

* Erhaltungsphase: 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten± 10 Minuten) in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 900 mg Soliris als intravenöse

Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) alle 14±2 Tage verabreicht wird(siehe Abschnitt 5.1)

Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom (aHUS), refraktäre generalisierte Myasthenia gravis(gMG) und Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) bei Erwachsenen

Das Dosierungsschema zur Behandlung von aHUS, refraktärer gMG und NMOSD bei Erwachsenen(≥18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphaseanschließt:

* Induktionsphase: 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird

* Erhaltungsphase: 1 200 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten(35 Minuten ± 10 Minuten) in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 1 200 mg Soliris alsintravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) alle 14 ± 2 Tageverabreicht wird (siehe Abschnitt 5.1)

Die verfügbaren Daten lassen darauf schließen, dass in der Regel nach 12 Wochen Soliris-Behandlungein klinisches Ansprechen erzielt wird. Wenn sich bei einem Patienten nach 12 Wochen keintherapeutischer Nutzen zeigt, sollte erwogen werden, die Behandlung abzubrechen.

Kinder und Jugendliche mit PNH, aHUS oder refraktärer gMG

Kinder und Jugendliche mit PNH, aHUS oder refraktärer gMG mit einem Körpergewicht von 40 kgund darüber werden mit der Dosierung für Erwachsene behandelt.

Bei Kindern und Jugendlichen mit PNH, aHUS und refraktärer gMG mit einem Körpergewicht vonunter 40 kg wird Soliris folgendermaßen dosiert:

Körpergewicht Induktionsphase Erhaltungsphasedes Patienten30 bis <40 kg 600 mg wöchentlich in 900 mg in Woche 3; dann 900 mg alle 2 Wochenden ersten 2 Wochen20 bis <30 kg 600 mg wöchentlich in 600 mg in Woche 3; dann 600 mg alle 2 Wochenden ersten 2 Wochen10 bis <20 kg 600 mg als Einmaldosis 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 2 Wochenin Woche 15 bis <10 kg 300 mg als Einmaldosis 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 3 Wochenin Woche 1

Soliris wurde bei Patienten mit PNH oder refraktärer gMG, die weniger als 40 kg wiegen, nichtuntersucht. Die Dosierung für Soliris bei Kindern und Jugendlichen mit PNH oder refraktärer gMGund einem Körpergewicht unter 40 kg entspricht der gewichtsbasierten Dosierungsempfehlung für

Kinder und Jugendliche mit aHUS. Auf der Grundlage der pharmakokinetischen(PK)/pharmakodynamischen (PD) Daten, die bei mit Soliris behandelten Patienten mit aHUS oder

PNH vorliegen, wird erwartet, dass dieses körpergewichtsbasierte Dosierungsschema bei Kindern und

Jugendlichen zu einem ähnlichen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil wie bei Erwachsenen führt.

Bei Patienten mit refraktärer gMG und einem Körpergewicht unter 40 kg wird ebenfalls erwartet, dassdas köpergewichstbasierte Dosierungsschema zu einem Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil führt, dasdem bei Erwachsenen ähnelt.

Bei gleichzeitiger Plasmapherese (PP), gleichzeitigem Plasmaaustausch (PE) oder Infusion mit Fresh

Frozen Plasma (PI) ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich, wie unten beschrieben:

Art der Letzte Soliris- Zusätzliche Soliris-Dosis Zeitpunkt der

Plasmaintervention Dosis nach jeder Intervention zusätzlichen Soliris-mit PP/PE/PI Dosis

Plasmapherese oder 300 mg 300 mg nach jeder Innerhalb von

Plasmaaustausch Plasmapherese- oder 60 Minuten nach jeder

Plasmaaustausch-Sitzung Plasmapherese- oder≥ 600 mg 600 mg nach jeder Plasmaaustausch-

Plasmapherese- oder Sitzung

Plasmaaustausch-Sitzung

Infusion mit Fresh ≥ 300 mg 300 mg pro Fresh Frozen 60 Minuten vor jeder

Frozen Plasma Plasma-Infusion Fresh Frozen Plasma-

Infusion

Abkürzungen: PP/PE/PI = Plasmapherese/Plasmaaustausch/Plasmainfusion

Bei gleichzeitiger Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) ist eine zusätzliche Gabe von

Soliris erforderlich, wie unten beschrieben (siehe Abschnitt 4.5):

Letzte Soliris-Dosis Zusätzliche Soliris-Dosis Zeitpunkt derzusätzlichen Soliris-Dosis≥ 900 mg 600 mg pro IVIg-Zyklus So bald wie möglich nach≤ 600 mg 300 mg pro IVIg-Zyklus dem IVIg-Zyklus

Abkürzung: IVIg = intravenöses Immunglobulin

Patienten mit aHUS sollen hinsichtlich der Anzeichen und Symptome einer thrombotischen

Mikroangiopathie (TMA) überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 Labormedizinische Überwachungbei aHUS).

Die Soliris-Behandlung ist als lebenslange Behandlung empfohlen, es sei denn, ein Absetzen ist ausmedizinischen Gründen indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Soliris kann Patienten im Alter von 65 Jahren und älter verabreicht werden. Es gibt keine Hinweise,die darauf hindeuten, dass besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Behandlung älterer Menschenerforderlich sind. Die Erfahrungen mit Soliris in dieser Patientenpopulation sind jedoch noch begrenzt.

Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nichtuntersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei Kindern mit refraktärer gMG im Alter von unter6 Jahren ist nicht erwiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei Kindern mit NMOSD im Alter von unter 18 Jahren istnicht erwiesen.

Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Soliris sollte nur als intravenöse

Infusion verabreicht werden, wie nachstehend beschrieben.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die verdünnte Soliris-Lösung soll als intravenöse Infusion über 25-45 Minuten (35 Minuten ±10 Minuten) bei erwachsenen und 1-4 Stunden bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 18 Jahrenmittels Schwerkraftinfusion, mit einer Spritzenpumpe oder einer Infusionspumpe verabreicht werden.

Es ist nicht erforderlich, die verdünnte Soliris-Lösung während der Verabreichung an den Patientenvor Licht zu schützen.

Die Patienten sollten nach der Infusion eine Stunde lang überwacht werden. Falls während der

Verabreichung von Soliris eine Nebenwirkung auftritt, kann die Infusion nach Ermessen des Arztesverlangsamt oder abgesetzt werden. Wenn die Infusion verlangsamt wird, darf die

Gesamtinfusionsdauer bei Erwachsenen zwei Stunden und bei pädiatrischen Patienten im Alter unter18 Jahren vier Stunden nicht überschreiten.

Es liegen begrenzte unterstützende Sicherheitsdaten zu Infusionen im häuslichen Umfeld vor.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen im häuslichen Umfeld, wie z. B. die Verfügbarkeit einer

Notfallversorgung bei Infusionsreaktionen oder Anaphylaxie, werden empfohlen. Infusionsreaktionenwerden in den Abschnitten 4.4 und 4.8 beschrieben.

Überempfindlichkeit gegen Eculizumab, murine Proteine oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

Die Therapie mit Soliris darf nicht eingeleitet werden bei Patienten (siehe Abschnitt 4.4):

- mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis.

- ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis, es sei denn, sie erhalten bis zwei Wochennach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es wird nicht damit gerechnet, dass sich Soliris bei PNH-Patienten auf die aplastische Komponenteder Anämie auswirkt.

Aufgrund seines Wirkmechanismus erhöht Soliris die Anfälligkeit des Patienten für eine

Meningokokkeninfektion (Neisseria meningitidis). Eine Meningokokkenerkrankung kann durchjedwede Serogruppe auftreten. Zur Verringerung des Infektionsrisikos müssen alle Patientenmindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Soliris geimpft werden, es sei denn, das Risiko einer

Verzögerung der Soliris-Therapie überwiegt das Risiko einer Meningokokkeninfektion. Patienten, dieeine Behandlung mit Soliris früher als 2 Wochen nach einer tetravalenten Meningokokkenimpfungbeginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten.

Impfstoffe gegen alle verfügbaren Serogruppen einschließlich A, C, Y ,W 135 und B werdenempfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen zu verhindern.

Die Patienten müssen gemäß den geltenden nationalen Impfempfehlungen geimpft und nachgeimpftwerden.

Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mitkomplementvermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH, aHUS, refraktäre gMG und NMOSD, die

Anzeichen und Symptome der Grunderkrankung verstärken, wie z. B. Hämolyse (PNH), TMA(aHUS) oder Exazerbation der MG (refraktäre gMG) oder Schub (NMOSD). Daher sollten die

Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwachtwerden.

Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine Meningokokkeninfektion zuverhindern. Die offiziellen Empfehlungen zur indikationsgerechten Anwendung von Antibiotikasollten berücksichtigt werden. Es wurde über Fälle von schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden

Meningokokkeninfektionen bei mit Soliris behandelten Patienten berichtet. Sepsis ist eine häufige

Form einer Meningokokkeninfektion bei Patienten, die mit Soliris behandelt werden (siehe

Abschnitt 4.8). Alle Patienten sollen auf Frühzeichen einer Meningokokkeninfektion überwacht, bei

Infektionsverdacht sofort untersucht und, falls erforderlich, mit geeigneten Antibiotika behandeltwerden. Die Patienten sollen über diese Anzeichen und Symptome sowie über die einuzuleitenden

Schritte für eine sofortige ärztliche Behandlung informiert werden. Behandelnde Ärzte müssen mitden Patienten über Nutzen und Risiken der Soliris-Behandlung sprechen und ihnen den Leitfaden fürdie sichere Anwendung - Patienten und Eltern/Betreuungspersonen mit Kindern und Kleinkindern als

Patienten und die Patientenkarte aushändigen (Beschreibung siehe Packungsbeilage).

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus sollte die Therapie mit Soliris bei Patienten mit aktivensystemischen Infektionen mit Vorsicht durchgeführt werden. Patienten könnten eine erhöhte

Anfälligkeit gegenüber Infektionen, insbesondere mit Neisseria und bekapselten Bakterien, aufweisen.

Es wurden schwerwiegende Infektionen mit Neisseria-Arten (außer Neisseria meningitidis)einschließlich disseminierter Gonokokkeninfektionen berichtet.

Die Patienten sollen auf die Hinweise in der Packungsbeilage aufmerksam gemacht werden, um ihr

Bewusstsein für mögliche schwerwiegende Infektionen und deren Anzeichen und Symptome zuschärfen. Ärzte sollen die Patienten dahingehend beraten, wie man einer Gonorrhoe vorbeugen kann.

Die Verabreichung von Soliris kann zu Infusionsreaktionen oder Immunogenität führen, dieallergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie)verursachen könnten. In klinischen Studien kam es bei 1 (0,9 %) Patienten mit refraktärer gMG zueiner Infusionsreaktion, die das Absetzen von Soliris erforderte. Bei keinem der Kinder und

Jugendlichen mit PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD kam es zu einer Infusionsreaktion, diedas Absetzen von Soliris erforderte. Bei allen Patienten mit schweren Reaktionen im Zusammenhangmit einer Infusion soll die Verabreichung von Soliris unterbrochen und eine geeignete medizinische

Behandlung eingeleitet werden.

In allen klinischen Studien wurden in seltenen Fällen Antikörperreaktionen bei den mit Solirisbehandelten Patienten beobachtet. In placebo-kontrollierten Studien bei PNH wurden

Antikörperreaktionen mit niedrigen Titern mit einer Häufigkeit vergleichbar zu Patienten unter

Placebo beobachtet (3,4 % vs. 4,8 %).

Bei Patienten mit aHUS wurden nach der Behandlung mit Soliris Antikörper gegen Soliris bei 3/100(3 %) mittels ECL Bridging Format Assay nachgewiesen. 1/100 (1 %) der aHUS-Patienten hattenniedrige positive Werte neutralisierender Antikörper.

In einer placebo-kontrollierten Studie zu refraktärer gMG wurde in den 26 Wochen der aktiven

Behandlung bei keinem (0/62) der mit Soliris behandelten Patienten eine Antikörperreaktion gegendas Arzneimittel beobachtet, wogegen bei einer Verlängerungsstudie zu refraktärer gMG insgesamt3/117 (2,6 %) der Patienten bei mindestens einem Besuch nach Studienbeginn (Baseline) positiv für

Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibodies, ADA) waren. Positive ADA-Ergebnisse schienenvorübergehend zu sein, da bei nachfolgenden Besuchen keine positiven Titer beobachtet wurden undbei diesen Patienten keine klinischen Befunde vorlagen, die auf eine Wirkung positiver ADA-Titerhindeuteten.

In einer placebo-kontrollierten Studie bei NMOSD zeigten 2/95 (2,1 %) der mit Soliris behandelten

Patienten nach Studienbeginn (Baseline) eine Antikörperreaktion gegen das Arzneimittel. Beide

Patienten waren negativ für neutralisierende Antikörper. Positive Proben zeigten ADA mit niedrigem

Titer, die transient waren. Es war keine Korrelation von Antikörperentwicklung und klinischem

Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen zu beobachten.

Vor Beginn der Therapie mit Soliris wird empfohlen, dass Patienten mit PNH, aHUS, und refraktärergMG und NMOSD die gemäß den geltenden Impfrichtlinien empfohlenen Impfungen erhalten.

Darüber hinaus müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Soliris gegen

Meningokokkeninfektionen geimpft werden, es sei denn, das Risiko, das mit einer Verzögerung der

Soliris-Therapie verbunden wäre, wiegt schwerer als das Risiko einer Meningokokkeninfektion.

Patienten, die eine Behandlung mit Soliris früher als 2 Wochen nach einer tetravalenten

Meningokokkenimpfung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete

Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen alle verfügbaren Serogruppen einschließlich A, C,

Y, W 135 und B, werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken-

Serogruppen zu verhindern. Die Patienten müssen gemäß den geltenden nationalen Impfempfehlungengeimpft und nachgeimpft werden (siehe Abschnitt Meningokokkeninfektion).

Patienten unter 18 Jahren müssen gegen Haemophilus influenzae und Pneumokokken geimpft werden.

Dabei müssen die nationalen Impfempfehlungen für die jeweiligen Altersgruppen strikt eingehaltenwerden.

Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mitkomplementvermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD,die Anzeichen und Symptome der Grunderkrankung verstärken, wie z. B. Hämolyse (PNH), TMA(aHUS), Exazerbation der MG (refraktäre gMG) oder Schub (NMOSD). Daher sollten die Patientenim Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.

Die Behandlung mit Soliris sollte die Therapie mit Antikoagulanzien nicht verändern.

Wenn die Therapie mit Immunsuppressiva und Cholinesterasehemmern verringert oder abgesetztwird, müssen Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Erkrankung überwachtwerden.

Wenn die Immunsuppressiva-Therapie reduziert oder abgesetzt wird, sind die Patienten engmaschigauf Anzeichen und Symptome eines potenziellen NMOSD-Schubes zu beobachten.

PNH-Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer intravaskulären Hämolyse einschließlichder Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel im Serum überwacht werden. PNH-Patienten, die mit Solirisbehandelt werden, sollten durch Messung der LDH-Spiegel auf eine intravaskuläre Hämolyseüberwacht werden. Gegebenenfalls kann während der Erhaltungsphase eine Dosisanpassung innerhalbdes empfohlenen Dosierungsschemas von 14+/-2 Tagen (bis zu alle 12 Tage) erforderlich sein.

Labormedizinische Überwachung bei aHUSaHUS-Patienten, die mit Soliris behandelt werden, sollten durch Messung der Thrombozytenzahl, der

Serum-LDH-Spiegel und der Serum-Kreatinin-Spiegel auf Anzeichen einer thrombotischen

Mikroangiopathie überwacht werden. Gegebenenfalls kann während der Erhaltungsphase eine

Dosisanpassung innerhalb des empfohlenen Dosierungsschemas von 14+/-2 Tagen (bis zu alle12 Tage) erforderlich sein.

Wenn PNH- Patienten die Behandlung mit Soliris abbrechen , sollen sie engmaschig auf Anzeichenund Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse überwacht werden. Eine schwere Hämolyseist durch Serum-LDH-Werte über dem Ausgangswert zusammen mit Folgendem erkennbar: absolute

Abnahme der Größe des PNH-Klons um mehr als 25 % (nicht eingerechnet Verdünnungseffekteaufgrund von Transfusionen) in einer Woche oder weniger; ein Hämoglobin-Spiegel von <5 g/dl odereine Abnahme von >4 g/dl in einer Woche oder weniger; Angina pectoris; Veränderung des

Geisteszustandes; Anstieg des Serum-Kreatinin-Spiegels um 50 % oder Thrombose. Überwachen Siejeden Patienten, der Soliris absetztfür mindestens 8 Wochen, um eine schwere Hämolyse oder andere

Reaktionen zu erkennen.

Wenn nach dem Absetzen von Soliris eine schwere Hämolyse auftritt, ziehen Sie folgende

Verfahren/Therapien in Erwägung: Bluttransfusion (Erythrozytenkonzentrat) oder

Austauschtransfusion, falls mittels Durchflusszytometrie festgestellt wird, dass die PNH-Erythrozyten>50 % der Gesamt-Erythrozyten ausmachen; Antikoagulanzien; Corticosteroide oder erneute

Anwendung von Soliris. In klinischen PNH-Studien brachen 16 Patienten die Behandlung mit Solirisab. Eine schwere Hämolyse wurde nicht beobachtet.

Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) wurden bei einigen Patientenfrühestens nach 4 bis zu 127 Wochen nach Unterbrechung der Soliris Therapie beobachtet. Eine

Unterbrechung der Therapie sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn diese medizinisch begründetist.

In klinischen Studien bei aHUS unterbrachen 61 Patienten (21 pädiatrische Patienten) die Behandlungmit Soliris, mit einer anschließenden Folgeüberwachung von im Median 24 Wochen.

Bei 12 Patienten konnten 15 schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA)nach Behandlungsabbruch beobachtet werden. Bei weiteren 2 Patienten, die eine geringere Dosierungaußerhalb des zugelassenen Dosierungsschemas erhielten (siehe Abschnitt 4.2), traten 2 schwere TMA

Komplikationen auf. Schwere TMA-Komplikationen traten bei Patienten unabhängig davon auf, obsie eine identifizierte genetische Mutation, hoch riskante Polymorphismen oder Autoantikörper,aufwiesen. Bei diesen Patienten traten weitere schwerwiegende medizinische Komplikationen auf,darunter eine starke Verschlechterung der Nierenfunktion, krankheitsbedingte

Krankenhauseinweisungen und das Fortschreiten der Erkrankung bis zum terminalen Nierenversagenmit Dialysepflicht. Trotz Wiederaufnahme der Soliris Therapie nach der Unterbrechung kam es beieinem Patienten zum terminalen Nierenversagen.

Wenn aHUS-Patienten die Behandlung mit Soliris abbrechen, sollen sie engmaschig auf Anzeichenund Symptome von schweren Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie überwachtwerden. Die Überwachung kann zur Prognose oder Verhütung von schweren Komplikationen einerthrombotischen Mikroangiopathie bei aHUS Patienten nach Absetzen von Soliris nicht ausreichendsein.

Schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie nach Absetzen sind zu erkennen (i)am Auftreten einer Kombination von zwei oder wiederholter Messung eines der folgenden Parameter:

Verringerung der Thrombozytenzahl um ≥ 25 % im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-

Behandlung oder zur maximalen Thrombozytenzahl während der Soliris-Behandlung; Anstieg des

Serum-Kreatinins um ≥ 25 % im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zum

Tiefstwert (Nadir) während der Soliris-Behandlung; Anstieg der Serum-LDH um ≥ 25 % im Vergleichzum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zum Tiefstwert (Nadir) während der Soliris-

Behandlung oder (ii) am Auftreten eines der folgenden Anzeichen/Symptome: Veränderung des

Geisteszustands oder Krampfanfälle; Angina pectoris oder Dyspnoe oder Thrombose.

Wenn nach dem Absetzen von Soliris schwere Komplikationen einer thrombotischen

Mikroangiopathie auftreten, sollen eine Fortsetzung der Soliris-Behandlung, unterstützende

Maßnahmen durch Plasmaaustausch/Plasmainfusion oder geeignete organspezifische supportive

Maßnahmen wie eine Dialyse zur Unterstützung der Nierenfunktion, eine mechanische Beatmung zur

Unterstützung der Atemfunktion oder eine Behandlung mit Antikoagulanzien in Betracht gezogenwerden.

Die Anwendung von Soliris zur Behandlung von refraktärer gMG wurde nur im Rahmen einerdauerhaften Anwendung untersucht. Patienten, die die Soliris-Behandlung abbrechen, sind sorgfältigauf Anzeichen und Symptome einer Exazerbation der Krankheit zu überwachen.

Die Anwendung von Soliris zur Behandlung von NMOSD wurde nur im Rahmen einer dauerhaften

Anwendung untersucht und die Wirkung bei Absetzen von Soliris wurde nicht beschrieben. Patienten,die die Soliris-Behandlung abbrechen, sind sorgfältig auf Anzeichen und Symptome eines möglichen

NMOSD-Schubs zu überwachen.

Alle Ärzte, die beabsichtigen Soliris zu verschreiben, müssen mit dem Leitfaden zur Verringerung von

Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe vertraut sein. Die Ärzte müssenden Nutzen und die Risiken einer Soliris-Behandlung mit den Patienten besprechen und ihnen den

Leitfaden für die sichere Anwendung -Patienten und Eltern/Betreuungspersonen mit Kindern und

Kleinkindern als Patienten und die Patientenkarte aushändigen.

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie bei Fieber, Kopfschmerzen in Verbindung mit

Fieber und/oder Nackensteifigkeit oder Lichtempfindlichkeit umgehend ärztliche Hilfe in Anspruchnehmen sollten, da diese Anzeichen für eine Meningokokkeninfektion sein können.

Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung enthält dieses Arzneimittel0,88 g Natrium pro 240 ml bei maximaler Dosierung, entsprechend 44,0 % der von der WHO füreinen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) Injektionslösung enthält dieses

Arzneimittel 0,67 g Natrium pro 240 ml bei maximaler Dosierung, entsprechend 33,5 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.

Polysorbat 80

Dieses Arzneimittel enthält 6,6 mg Polysorbat 80 pro Durchstechflasche (30-ml-Durchstechflasche).

Dies entspricht 0,66 mg/kg oder weniger bei der Höchstdosis für erwachsene Patienten undpädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 10 kg und 1,32 mg/kg oder weniger beider Höchstdosis für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 5 bis < 10 kg. Polysorbatekönnen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Aufgrund derpotenziellen Hemmwirkung von Eculizumab auf die komplementabhängige Zytotoxizität von

Rituximab kann Eculizumab die erwarteten pharmakodynamischen Wirkungen von Rituximabmindern.

Es wurde gezeigt, dass Plasmaaustausch (PE), Plasmapherese (PP), Infusion von Fresh Frozen Plasma(PI) und intravenösem Immunglobulin (IVIg) die Eculizumab-Serumspiegel senken. In diesen Fällenist eine zusätzliche Dosis Eculizumab erforderlich. Hinweise zur gleichzeitigen Behandlung mit PE,

PP, PI oder IVIg finden Sie in Abschnitt 4.2.

Die gleichzeitige Anwendung von Eculizumab mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) kann zu einer

Reduzierung der Wirksamkeit von Eculizumab führen. Es ist genau auf eine verminderte Wirksamkeitvon Eculizumab zu achten.

Die gleichzeitige Anwendung von Eculizumab mit neonatalen Fc-Rezeptorblockern (FcRn) kann diesystemische Exposition verringern und die Wirksamkeit von Eculizumab reduzieren. Es ist genau aufeine verminderte Wirksamkeit von Eculizumab zu achten.

Frauen im gebährfähigen Alter

Bei Frauen im gebährfähigen Alter sollte die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode zur

Verhinderung einer Schwangerschaft während der Behandlung und mindestens 5 Monate nach derletzten Eculizumab-Dosis in Betracht gezogen werden.

Es liegen keine gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor, die mit Eculizumab behandeltwurden. Daten zu einer begrenzten Anzahl von Schwangerschaften, die Eculizumab ausgesetzt waren(Ergebnisse von weniger als 300 Schwangerschaften) deuten darauf hin, dass kein erhöhtes Risiko fürfetale Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität besteht. Aufgrund des Fehlens gutkontrollierter Studien bestehen jedoch Unsicherheiten. Daher wird vor Beginn und während der

Behandlung mit Eculizumab bei Schwangeren eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse empfohlen.

Sollte diese Behandlung während einer Schwangerschaft für notwendig erachtet werden, wird eineenge Überwachung von Mutter und Fetus entsprechend den lokalen Leitlinien empfohlen.

Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Eculizumab durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazentaschranke und demzufolge kann Eculizumab potenzielleine terminale Komplementinhibition im fetalen Kreislauf verursachen. Deshalb sollte Soliris einer

Schwangeren nur dann gegeben werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Es sind keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder zu erwarten, da aus den verfügbarenbegrenzten Daten hervorgeht, dass Eculizumab nicht in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der

Einschränkungen der verfügbaren Daten sollte jedoch der Nutzen des Stillens für Entwicklung und

Gesundheit des Kindes zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter für Eculizumab undpotenziellen unerwünschten Wirkungen auf das gestillte Kind durch Eculizumab oder die

Grunderkrankung der Mutter in Betracht gezogen werden.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Fertilität mit Eculizumab durchgeführt.

Soliris hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unterstützende Sicherheitsdaten wurden in 33 klinischen Studie erhoben, in denen 1 555 Patienten mitkomplement-vermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD,mit Eculizumab behandelt wurden. Die häufigste Nebenwirkung war Kopfschmerz (trat am häufigstenin der Induktionsphase der Behandlung auf). Die schwerwiegendste Nebenwirkung war

Meningokokken-Infektion.

Tabelle 1 enthält Nebenwirkungen aus Spontanberichten und abgeschlossenen klinischen Studien mit

Eculizumab, einschließlich Studien bei PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD. Sehr häufige(≥ 1/10), häufige (≥ 1/100, < 1/10), gelegentliche (≥ 1/1 000, < 1/100) oder seltene (≥ 1/10 000,< 1/1 000) Nebenwirkungen von Eculizumab sind geordnet nach Organklassen und bevorzugter

Bezeichnung aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nachabnehmendem Schweregrad gelistet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die aus den klinischen Studien mit Eculizumab, einschließlich PNH,aHUS, refraktärer gMG, NMOSD und seit der Markteinführung berichtet wurden

MedDRA Sehr Häufig Gelegentlich Selten

Systemorganklasse häufig (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, (≥ 1/10 000,(≥ 1/10) < 1/100) < 1/1 000)

Infektionen und Pneumonie, Meningokokken- Aspergillusinfektionc,parasitäre Infektion der Infektionb, Sepsis, Arthritis bakteriellc,

Erkrankungen oberen Atemwege, septischer Schock, Gonokokken-

Bronchitis, Peritonitis, Infektion des

Nasopharyngitis, Infektion der Urogenitaltrakts,

Harnwegs- unteren Atemwege, Haemophilus-infektion, oraler Pilzinfektion, Infektion,

Herpes Virusinfektion, Impetigo

Abszessa, Zellulitis,

Influenza,

Gastrointestinalinfektion, Zystitis,

Infektion, Sinusitis,

Gingivitis

Gutartige, bösartige bösartiges Melanom,und nicht spezifizierte Myelodysplastisches

Neubildungen Syndrom(einschl. Zysten und

Polypen)

Erkrankungen des Leukopenie, Thrombozytopenie, Hämolyse*, anomaler

Blutes und des Anämie Lymphopenie Gerinnungsfaktor,

Lymphsystems Erythrozyten-agglutination,

Erkrankungen des Anaphylaktische

Immunsystems Reaktion,

Überempfindlich-keit

Endokrine Grave-Krankheit

Erkrankungen

Stoffwechsel- und Appetit vermindert

Ernährungsstörun-gen

Psychiatrische Schlaflosigkeit Depression, Angst, Abnorme Träume,

Erkrankungen Stimmungsschwan-kungen,

Schlafstörung

Erkrankungen des Kopf- Schwindelgefühl Parästhesie,

Nervensystems schmerzen Tremor, Dysgeusie,

Synkope

Augenerkrankungen Verschwommenes Bindehautreizung

Sehen

Erkrankungen des Tinnitus, Vertigo

Ohres und des

Labyrinths

Herzerkrankungen Palpitation

MedDRA Sehr Häufig Gelegentlich Selten

Systemorganklasse häufig (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, (≥ 1/10 000,(≥ 1/10) < 1/100) < 1/1 000)

Gefäßerkrankungen Hypertonie Akzelerierte Hämatom

Hypertonie,

Hypotonie,

Hitzewallungen,

Venenerkrankung

Erkrankungen der Husten, Schmerzen Dyspnoe, Epistaxis,

Atemwege, des im Oropharynx Rachenreizung,

Brustraums und Nasenverstopfung,

Mediastinums Rhinorrhoe

Erkrankungen des Diarrhö, Obstipation, Gastro-ösophageale

Gastrointestinal- Erbrechen, Dyspepsie, Bauch Refluxkrankheit,trakts Übelkeit, aufgetrieben Zahnfleischschmerz

Abdominal-schmerz

Leber- und Ikterus

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Ausschlag, Urtikaria, Erythem, Hautdepigmentierung

Haut und des Pruritus, Alopezie Petechien,

Unterhautgewebes Hyperhidrosis,trockene Haut,

Dermatitis

Skelettmuskulatur-, Arthralgie, Muskelspasmen, Trismus,

Bindegewebs- und Myalgie, Knochenschmerzen, Gelenkschwellung

Knochen- Schmerzen in einer Rückenschmerzen,erkrankungen Extremität Nackenschmerzen

Erkrankungen der Nierenfunktions-

Nieren und Harnwege störung, Dysurie,

Hämaturie

Erkrankungen der Spontane Menstruelle

Geschlechtsorgane Peniserektion Erkrankungund der Brustdrüse

Allgemeine Fieber, Ödeme, Extravasat,

Erkrankungen und Ermüdung/Fatigue, Brustkorbbeschwer Parästhesie an der

Beschwerden am grippeähnliche den, Asthenie, Infusionsstelle,

Verabreichungsort Erkrankung Brustkorbschmerz, Wärmegefühl

Schmerzen an der

Infusionsstelle,

Schüttelfrost

Untersuchungen Alaninaminotransfer Coombs Test positivcase erhöht, Aspartat-

Aminotransferaseerhöht,

Gamma-

Glutamyltransferaseerhöht, Hämatokriterniedrigt,

Hämoglobinerniedrigt

MedDRA Sehr Häufig Gelegentlich Selten

Systemorganklasse häufig (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, (≥ 1/10 000,(≥ 1/10) < 1/100) < 1/1 000)

Verletzung, Reaktion im

Vergiftung und durch Zusammenhang

Eingriffe bedingte mit einer Infusion

Komplikationen

Einbezogene Studien: Asthma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), Dermatomyositis(C99-006), refraktäre gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), Neuromyelitis-optica-

Spektrumerkrankungen (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), Psoriasis(C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002).

MedDRA Version 26.1.

*Siehe Abschnitt 'Beschreibung einzelner Nebenwirkungen“.a Abszess umfasst die folgende Gruppe von Preferred Terms (PTs): Abszess Gliedmaße, Kolonabszess,

Nierenabszess, subkutaner Abszess, Zahnabszess, Leberabszess, perirektaler Abszess, Rektalabszess.b Meningokokken-Infektion umfasst die folgende Gruppe von Preferred Terms (PT): Meningokokken-Infektion,

Meningokokken-Sepsis, Meningokokken-Meningitis.c In Berichten nach der Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen

Die schwerwiegendste Nebenwirkung in allen klinischen Studien war das Auftreten einer

Meningokokken-Sepsis, welche eine häufige Form einer Meningokokkeninfektion bei Patienten ist,die mit Soliris behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Fälle von Neisseria-Arten wurden berichtet, einschließlich Sepsis durch Neisseriagonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, und unspezifizierten Neisseria spp.

Antikörper gegen Soliris wurden bei 2 % der PNH-Patienten mittels ELISA, bei 3 % der aHUS-

Patienten und 2 % der NMOSD-Patienten mittels ECL Bridging Format Assay nachgewiesen. Inplacebo-kontrollierten Studien bei refraktärer gMG wurden keine Antikörper gegen das Arzneimittelbeobachtet. Wie bei allen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.

Nach ausgesetzten oder verspäteten Soliris-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung der PNHwurden Fälle von Hämolysen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nach ausgesetzten oder verspäteten Soliris-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung des aHUSwurden Fälle von Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie berichtet (siehe auch

Abschnitt 4.4).

Bei pädiatrischen PNH-Patienten (Alter 11 bis unter 18 Jahre), die an der pädiatrischen PNH-Studie

M07-005 teilgenommen hatten, erschien das Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem beobachteten

Sicherheitsprofil bei erwachsenen PNH-Patienten. Die häufigste Nebenwirkung bei Kindern und

Jugendlichen war Kopfschmerz.

Bei pädiatrischen aHUS-Patienten (Alter 2 Monate bis unter 18 Jahre), die an den aHUS-Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 teilgenommen hatten, erschien das Sicherheitsprofilvergleichbar mit dem beobachteten Sicherheitsprofil bei erwachsenen aHUS-Patienten. Die

Sicherheitsprofile der verschiedenen pädiatrischen Altersgruppen erscheinen vergleichbar.

Bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG (Alter 12 bis unter 18 Jahre), die an der Studie ECU-

MG-303 teilgenommen hatten, erschien das Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem beobachteten

Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit refraktärer gMG.

Es wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit zwischen älteren (≥ 65 Jahre)und jüngeren (< 65 Jahre) Patienten mit refraktärer gMG berichtet (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit anderen Erkrankungen

Unterstützende Sicherheitsdaten wurden in 12 abgeschlossenen klinischen Studien erhoben, in denen934 Patienten mit anderen Erkrankungen als PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD mit

Eculizumab behandelt wurden. Bei einem ungeimpften Patienten mit idiopathischer membranöser

Glomerulonephropathie trat eine Meningokokkenmeningitis auf. Die bei Patienten mit anderen

Erkrankungen als PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD gemeldeten Nebenwirkungen warenähnlich denen bei Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD (siehe Tabelle 1 oben).

Aus diesen klinischen Studien gingen keine spezifischen Nebenwirkungen hervor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In keiner der klinischen Studien wurden Fälle von Überdosierung berichtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Komplementinhibitoren, ATC-Code: L04AJ01

Soliris ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG2/4k-Antikörper, der an das humane

Komplementprotein C5 bindet und die Aktivierung des terminalen Komplements hemmt. Der Soliris-

Antikörper enthält humane konstante Regionen und murine Komplementarität-bestimmende Regionen(CDR), die auf die variablen Regionen der leichten und schweren Ketten des humanen Gerüsts(Framework) aufgesetzt sind. Soliris besteht aus zwei schweren Ketten mit 448 Aminosäuren und zweileichten Ketten mit 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 148 kDa.

Soliris wird in einem murinen Myelom-(NS0-Zelllinien-) Expressionssystem hergestellt und wirddurch Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie gereinigt. Der Herstellungsprozess des

Arzneistoffs umfasst ebenfalls spezifische Virusinaktivierungs- und -abreicherungsschritte.

Eculizumab, der Wirkstoff in Soliris, ist ein terminaler Komplementinhibitor, der spezifisch und mithoher Affinität an das Komplementprotein C5 bindet und dadurch dessen Spaltung in die Fragmente

C5a und C5b blockiert und die Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9 verhindert.

Eculizumab erhält die frühen Komponenten der Komplementaktivierung, die von wesentlicher

Bedeutung für die Opsonisierung von Mikroorganismen und die Elimination (Clearance) von

Immunkomplexen sind.

Bei PNH-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die darausresultierende komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse durch die Behandlung mit Solirisblockiert.

Bei den meisten PNH-Patienten reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa35 Mikrogramm/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen komplementvermitteltenintravaskulären Hämolyse aus.

Die dauerhafte Anwendung von Soliris bei PNH führte zu einer raschen und nachhaltigen

Verringerung der komplementvermittelten hämolytischen Aktivität.

Bei a HUS-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die darausresultierende komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathie durch die Behandlung mit

Soliris blockiert.

Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Soliris behandelt wurden,erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität. Bei allen

Patienten mit aHUS reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa 50 - 100 Mikrogramm/mlfür eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität aus.

Die dauerhafte Anwendung von Soliris bei aHUS führte zu einer raschen und nachhaltigen

Verringerung der komplementvermittelten thrombotischen Mikroangiopathie.

Bei Patienten mit refraktärer gMG verursacht die unkontrollierte terminale Komplementaktivierungeine vom Membranangriffskomplex (MAC) abhängige Lyse und eine C5a-abhängige Entzündung ander neuromuskulären Endplatte, was zum Ausfall der neuromuskulären Übertragung führt. Diedauerhafte Anwendung von Soliris führt zu einer sofortigen, vollständigen und nachhaltigen

Hemmung der terminalen Komplementaktivität (Eculizumab-Serumkonzentrationen≥ 116 Mikrogramm/ml).

Bei Patienten mit NMOSD führt eine durch Autoantikörper gegen AQP4 verursachte unkontrollierte

Aktivierung des terminalen Komplements zur Entstehung der MAC- und C5a-abhängigen

Entzündung, die Astrozytennekrose und eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke sowiedas Absterben der umgebenden Oligodendrozyten und Neuronen zur Folge hat. Die dauerhafte

Anwendung von Soliris führt zu einer sofortigen, vollständigen und anhaltenden Hemmung derterminalen Komplementaktivität (Eculizumab-Serumkonzentrationen ≥ 116 Mikrogramm/ml).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei PNH-Patienten mit Hämolyse wurden in einer26-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie (C04-001) untersucht.

PNH-Patienten wurden ebenfalls in einer 52-wöchigen einarmigen Studie (C04-002) sowie in einer

Langzeit-Verlängerungsstudie (E05-001) mit Soliris behandelt. Die Patienten erhielten vor der

Verabreichung von Soliris eine Meningokokkenimpfung. In allen Studien betrug die Eculizumab-

Dosis 600 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 900 mg 7 ± 2 Tage später und anschließend900 mg alle 14 ±2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über25 bis 45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) verabreicht. Zusätzlich wurde ein nicht-interventionelles Beobachtungsregister (M07-001) bei PNH-Patienten initiiert, um den natürlichen

Verlauf der PNH bei unbehandelten Patienten, sowie die klinischen Ergebnisse unter Soliris-Therapiezu charakterisieren.

In die Studie C04-001 (TRIUMPH) wurden PNH-Patienten mit mindestens 4 Transfusionen in denvorangegangenen 12 Monaten, einem mittels Durchflusszytometrie bestätigten Anteil von mindestens10 % PNH-Zellen und einer Thrombozytenzahl von mindestens 100 000/Mikroliter entwederrandomisiert einer Soliris- (n = 43) oder Placebo-Behandlung (n = 44) zugeordnet. Vor der

Randomisierung durchliefen alle Patienten eine anfängliche Beobachtungsphase, um den Bedarf an

Erythrozytentransfusion zu bestätigen und die Hämoglobinkonzentration (den 'Sollwert“) zuermitteln, der die Hämoglobolinstabilisierung und die Transfusionsergebnisse jedes Patientendefinieren würde. Der Hämoglobinsollwert war bei Patienten mit Symptomen ≤ 9g/dl und bei

Patienten ohne Symptome ≤ 7g/dl. Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren eine Stabilisierung der

Hämoglobinkonzentration (Patienten, die eine über dem Hämoglobinsollwert liegende

Hämoglobinkonzentration aufrechterhielten und keine Erythrozytentransfusion während des gesamten26-wöchigen Zeitraums benötigten) und der Bedarf an Bluttransfusion. Ermüdung/Fatigue undgesundheitsbezogene Lebensqualität waren relevante sekundäre Endpunkte. Die Hämolyse wurdehauptsächlich durch Messung der LDH-Spiegel im Serum überwacht, der Anteil der PNH-

Erythrozyten wurde mittels Durchflusszytometrie kontrolliert. Patienten, die Antikoagulantien undsystemische e Corticosteroide zu Beginn erhielten, setzten die Einnahme dieser Medikamente fort. Diewichtigsten Ausgangsparameter waren ausgeglichen (siehe Tabelle 2).

In der nicht-kontrollierten Studie C04-002 (SHEPHERD) erhielten PNH-Patienten mit mindestenseiner Transfusion in den vorausgegangenen 24 Monaten und mindestens30 000 Thrombozyten/Mikroliter Soliris über einen 52-wöchigen Zeitraum. Zu den Begleittherapiengehörten Antithrombotika bei 63 % der Patienten und systemische Corticosteroide bei 40 % der

Patienten. Die Ausgangsparameter sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C04-001 und C04-002

C04-001 C04-002

Parameter Placebo Soliris Soliris

N = 44 N = 43 N = 97

Mittleres Alter (SD) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4)

Geschlecht - weiblich (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5)

Aplastische Anämie oder MDS in der

Anamnese (%) 12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9)

Begleittherapie mit Antikoagulantien (%) 20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61)

Begleittherapie mit

Steroiden/Immunsuppressiva (%) 16 (36,4) 14 (32,6) 46 (47,4)

Behandlungsabbruch 10 2 1

Erythrozytenkonzentrate in denvorangegangenen 12 Monaten (Median 17,0 (13,5; 25,0) 18,0(Q1/Q3)) (12,0;24,0) 8,0 (4,0;24,0)

Mittlerer Hb-Spiegel (g/dl) am Sollwert 7,7 (0,75) 7,8 (0,79) n.a.(SD)

Prätherapeutische LDH-Spiegel (Median, 2 234,5 2 032,0 2 051,0

U/l)

Freies Hämoglobin zu Beginn der Studie 46,2 40,5 34,9(Median, mg/dl)

In der Studie TRIUMPH war die Hämolyse bei den mit Soliris behandelten Patienten signifikantverringert (p < 0,001), was Besserungen der Anämie bewirkte, die sich durch erhöhte

Hämoglobinstabilisierung und verminderten Bedarf an Erythrozyten-Transfusionen im Vergleich zuden mit Placebo behandelten Patienten äußerten (siehe Tabelle 3). Diese Auswirkungen konnten beiden Patienten innerhalb jeder der drei vor der Studie festgelegten Straten bezüglich Erythrozyten-

Transfusionen (4-14 Einheiten; 15-25 Einheiten;> 25 Einheiten) festgestellt werden. Nach 3 Wochen

Behandlung mit Soliris berichteten die Patienten geringere Fatigue und eine verbessertegesundheitsbezogene Lebensqualität. Aufgrund des Stichprobenumfangs und der Dauer der Studiekonnten die Wirkungen von Soliris auf thrombotische Ereignisse nicht ermittelt werden. In der

SHEPHERD-Studie beendeten 96 der 97 aufgenommenen Patienten die Studie (ein Patient starb nacheinem thrombotischen Ereignis). Die Reduktion intravaskulärer Hämolyse, die anhand der LDH-

Spiegel im Serum gemessen wurde, hielt während des Behandlungszeitraums an und führte zu einererhöhten Transfusionsvermeidung, einem verringerten Bedarf an Erythrozyten-Transfusion und zugeringerer Fatigue (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Studien C04-001 und C04-002

C04-001 C04-002*

Placebo Soliris

N = 44 N = 43 p-Wert Soliris

N = 97 p-Wert

Prozentualer Anteil von

Patienten mit stabilisierten

Hämoglobin-spiegeln am 0 49 < 0,001 n.a.

Ende der Studie

Transfundierte Erythrozyten-konserven während der 10 0 < 0,001 0 < 0,001

Behandlung (Median)

Vermeidung von

Transfusionen während der 0 51 < 0,001 51 < 0,001

Behandlung (%)

LDH-Spiegel am Ende der

Studie (Median, U/l) 2 167 239 < 0,001 269 < 0,001

LDH-AUC am Ende der

Studie (Median, U/l x Tag) 411 822 58 587 < 0,001 -632 264 < 0,001

Freies Hämoglobin am Endeder Studie (Median, mg/dl) 62 5 < 0,001 5 < 0,001

FACIT-Fatigue (Effektgröße) 1,12 < 0,001 1,14 < 0,001

* Die Ergebnisse aus der Studie C04-002 beziehen sich auf Vergleiche vor und nach der Behandlung

Von den 195 Patienten aus den Studien C04-001, C04-002 und anderen anfänglichen Studien wurdendie mit Soliris behandelten PNH-Patienten in eine Langzeit-Verlängerungsstudie (E05-001)eingeschlossen. Bei allen Patienten wurde die Reduktion der intravaskulären Hämolyse während dergesamten Dauer der Soliris-Exposition von 10 bis zu 54 Monaten aufrechterhalten. Unter der

Behandlung mit Soliris traten weniger thrombotische Ereignisse auf als während desselben Zeitraumsvor der Behandlung. Dieses Ergebnis wurde jedoch in nicht-kontrollierten klinischen Studienfestgestellt.

Das PNH Register (M07-001) wurde genutzt, um die Wirksamkeit von Soliris bei PNH-Patienten ohne

Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten in der Historie zu beurteilen. Diese Patienten hatten einehohe Krankheitsaktivität, die durch eine erhöhte Hämolyse (LDH ≥ 1,5xONW) und das

Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist:

Fatigue, Hämoglobinurie, abdominelle Schmerzen, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), Anämie (Hämoglobin< 100 g/l), schwere unerwünschte vaskuläre Ereignisse (einschließlich Thrombosen), Dysphagie odererektile Dysfunktion.

Im PNH-Register wurde bei mit Soliris behandelten Patienten eine Reduktion der Hämolyse und derdamit verbundenen Symptome beobachtet. Nach 6 Monaten hatten die mit Soliris behandelten

Patienten ohne Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten in der Historie signifikant (p < 0,001)reduzierte LDH-Spiegel (medianer LDH-Spiegel von 305 U/l; Tabelle 4). Weiterhin erfuhren 74 % dermit Soliris behandelten Patienten ohne Transfusionshistorie klinisch relevante Verbesserungen im

FACIT-Fatigue Score (d. h. Erhöhung um 4 oder mehr Punkte) und 84 % im EORTC Fatigue Score(d.h. Abnahme um 10 oder mehr Punkte).

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit (LDH-Spiegel und FACIT-Fatigue) bei PNH-Patientenohne Transfusionshistorie im M07-001)

M07-001

Parameter Soliris

Keine Transfusion

LDH Spiegel zu Beginn der Studie N = 43(Median, U/l) 1 447

LDH Spiegel nach 6 Monaten N = 36(Median, U/l) 305

FACIT-Fatigue Score zu Beginn der

Studie N = 25(Median) 32

FACIT-Fatigue Score der letzten N = 31verfügbaren Auswertung (Median) 44

FACIT-Fatigue wird auf einer Skala von 0-52 ermittelt, wobei höhere Werte auf weniger Fatiguehinweisen

Die Wirksamkeit von Soliris bei der Behandlung des aHUS wurde aus den Daten von 100 Patienten invier prospektiven kontrollierten klinischen Studien, drei bei erwachsenen und jugendlichen Patienten(C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) und einer bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten (C10-003) sowie bei 30 Patienten in einer retrospektiven Studie (C09-001r) ermittelt.

Bei Studie C08-002A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die

Patienten in der Frühphase eines aHUS mit Anzeichen einer klinisch manifestierten thrombotischen

Mikroangiopathie (Thrombozytenzahl von ≤ 150x109/l trotz Plasmaaustausch/Plasmainfusion und

LDH und Serum-Kreatinin oberhalb der oberen Grenze des Normalbereichs) eingeschlossen wurden.

Bei Studie C08-003A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die

Patienten mit länger bestehendem aHUS ohne offensichtliche Hinweise auf eine klinisch manifestiertethrombotische Mikroangiopathie eingeschlossen wurden. Diese Patienten hatten über längere Zeit

Plasmaaustausch/Plasmainfusionen (PA/PI) erhalten (≥ 1 PA/PI-Sitzung alle zwei Wochen und nichtmehr als 3 PA/PI-Sitzungen/Woche über mindestens 8 Wochen vor der ersten Dosis). Die Patientenwurden in beiden prospektiven Studien über 26 Wochen mit Soliris behandelt und die meisten dieser

Patienten wurden in eine offene Verlängerungsstudie aufgenommen. Alle Patienten, die in die beidenprospektiven Studien aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13 Wert über 5 %.

Vor Therapieeinleitung mit Soliris wurden die Patienten gegen Meningokokken geimpft oder erhielteneine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach der Impfung. In allen Studien betrug die

Soliris-Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen mit aHUS 900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen,gefolgt von 1 200 mg 7 ± 2 Tage später, dann 1 200 mg alle 14 ± 2 Tage über die gesamte

Studiendauer. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten verabreicht. Das

Dosierungsschema bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurdemithilfe einer pharmakokinetischen Simulation festgelegt, mit der die empfohlene Dosis und das

Dosierungsschema auf Basis des Körpergewichts ermittelt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Zu den primären Endpunkten gehörte in Studie C08-002A/B die Änderung der Thrombozytenzahlgegenüber dem Ausgangswert und in Studie C08-003A/B die Abwesenheit von Ereignissen einerthrombotischen Mikroangiopathie (TMA). Weitere Endpunkte waren TMA-Interventionsrate,

Normalisierung hämatologischer Parameter, vollständiges Ansprechen der TMA, Änderungen der

LDH, Nierenfunktion und Lebensqualität. Die Abwesenheit von TMA-Ereignissen war definiert als

Abwesenheit folgender Ereignisse über mindestens 12 Wochen: Abnahme der Thrombozytenzahl von> 25 % gegenüber dem Ausgangswert, Plasmaaustausch/ Plasmainfusion und neu eingeleitete Dialyse.

TMA-Interventionen waren definiert als Plasmaaustausch/Plasmainfusion oder neu eingeleitete

Dialyse. Normalisierung hämatologischer Parameter war definiert als Normalisierung der

Thrombozytenzahl und der LDH-Spiegel während ≥ 2 aufeinanderfolgender Messungen während≥ 4 Wochen. Vollständiges Ansprechen der TMA war definiert als Normalisierung hämatologischer

Parameter und anhaltende Abnahme des Serumkreatinins um ≥ 25 % in ≥ 2 aufeinanderfolgenden

Messungen über ≥ 4 Wochen.

Die Ausgangsparameter für die jeweiligen Studien sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C08-002A/B und

C08-003A/B

Parameter C08-002A/B C08-003A/B

Soliris Soliris

N = 17 N = 20

Zeit von der Erstdiagnose bis zum Screening in 10 (0,26; 236) 48 (0,66; 286)

Monaten, Median (min/max)

Zeit von der klinischen Manifestierung der < 1 (< 1; 4) 9 (1; 45)bestehenden TMA bis zum Screening in Monaten,

Median (min/max)

Anzahl der Sitzungen für 17 (2; 37) 62 (20; 230)

Plasmaaustausch/Plasmainfusion zur Behandlungeiner bestehenden TMA, Median (min/max)

Anzahl der Sitzungen für 6 (0; 7) 2 (1; 3)

Plasmaaustausch/Plasmainfusion innerhalb 7 Tagenvor der ersten Eculizumab-Verabreichung, Median(min/max)

Thrombozytenzahl, Ausgangswert (×109/l), Mittelwert 109 (32) 228 (78)(SD)

LDH Ausgangswert (U/l), 323 (138) 223 (70)

Mittelwert (SD)

Patienten ohne identifizierte Mutation, 4 (24) 6 (30)n (%)

Patienten in der aHUS-Studie C08-002A/B wurden mindestens 26 Wochen mit Soliris behandelt.

Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die

Behandlung mit Soliris im Rahmen einer Verlängerungsstudie fort. In der aHUS-Studie C08-002A/Bbetrug die mediane Behandlungsdauer mit Soliris annähernd 100 Wochen (Spanne: 2-145 Wochen).

Nach Beginn der Soliris-Behandlung waren eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität sowieein Anstieg der Thrombozytenzahlen im Vergleich zu den Ausgangswerten zu beobachten. Die

Abnahme der terminalen Komplementaktivität war bei allen Patienten nach Beginn der Soliris-

Behandlung zu beobachten. Daten zur Wirksamkeit bei aHUS in Studie C08-002A/B sind in Tabelle 6zusammengefasst. Alle Werte der Wirksamkeitsendpunkte verbesserten sich über die

Behandlungsdauer von 2 Jahren oder blieben unverändert. Bei allen Patienten, mit vollständigem

TMA-Ansprechen, wurde dieses aufrechterhalten. Bei einer Behandlung von länger als 26 Wochenwurde bei 2 weiteren Patienten ein vollständiges und anhaltendes TMA-Ansprechen durch Senkungder LDH auf Normalwerte (bei einem Patienten) und durch Abnahme des Serumkreatinins (bei2 Patienten) erreicht.

Unter Behandlung mit Soliris verbesserte sich die Nierenfunktion anhaltend, gemessen als geschätzteglomeruläre Filtrationsrate (eGFR). Vier der 5 Patienten, die zu Studienbeginn dialysepflichtig waren,konnten die Dialyse für die Dauer der Soliris-Behandlung unterbrechen. Ein Patient benötigte eineneue Dialyse. Die Patienten berichteten eine Verbesserung ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität(QoL).

In der aHUS-Studie C08-002A/B zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen,die Proteine für komplement-regulierende Faktoren kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf

Soliris.

Patienten in der aHUS-Studie C08-003A/B wurden mindestens 26 Wochen mit Soliris behandelt.

Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die

Behandlung mit Soliris im Rahmen einer Verlängerungsstudie fort. In der aHUS-Studie C08-003A/Bbetrug die mediane Behandlungsdauer mit Soliris annähernd 114 Wochen (Spanne: 26-129 Wochen).

Daten zur Wirksamkeit bei aHUS in Studie C08-003A/B sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

In der aHUS-Studie C08-003A/B zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen,die Proteine für komplement-regulierende Faktoren kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf

Soliris. Bei allen Patienten wurde nach Beginn der Soliris-Behandlung eine Abnahme der terminalen

Komplementaktivität beobachtet. Alle Werte der Wirksamkeitsendpunkte verbesserten sich über die

Behandlungsdauer von 2 Jahren oder blieben unverändert. Bei allen Patienten mit vollständigem

TMA-Ansprechen wurde dieses aufrechterhalten. Bei einer Behandlung von länger als 26 Wochenwurde bei 6 weiteren Patienten ein vollständiges und anhaltendes TMA-Ansprechen durch Abnahmedes Serumkreatinins erreicht. Kein Patient benötigte eine neue Dialyse. Die Nierenfunktion, gemessenals geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), verbesserte sich unter Soliris-Behandlung.

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den prospektiven aHUS-Studien C08-002A/B und

C08-003A/B

C08-002A/B C08-003A/B

N = 17 N = 20

Nach 26 Nach 2 Nach 26 Nach 2

Wochen Jahren1 Wochen Jahren1

Normalisierung der

Thrombozytenzahl 14 (82) 15 (88) 18 (90) 18 (90)

Alle Patienten, n (%) (95 % KI) (57-96) (64-99) (68-99) (68-99)

Patienten mit abnormem 13/15 (87) 13/15 (87) 1/3/(33) 1/3/(33)

Ausgangswert, n/n (%)

Abwesenheit von TMA-Ereignissen, 15 (88) 15 (88) 16 (80) 19 (95)n (%) (95 % KI) (64-99) (64-99) (56-94) (75-99)

Tägliche TMA Interventionsrate

- prä-Eculizumab Median 0,88 0,88 0,23 0,23(min/max) (0,04/1,59) (0,04/1,59) (0,05/1,09) (0,05/1,09)

- unter Eculizumab Median 0 (0/0,31) 0 (0/0,31) 0 0(min/max)p-Wert p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001

CKD Verbesserung um ≥ 1 Stadium 10 (59) 12 (71) 7 (35) 12 (60)n (%) (95% KI) (33-82) (44-90) (15-59) (36-81)eGFR Veränderung ml/min/1,73 m2: 20 (-1;98) 28 (3;82) 5 (-1;20) 11 (-42;30)

Median (Spanne)eGFR Veränderung 8 (47) 10 (59) 1 (5) 8 (40)≥ 15 ml/min/1,73 m2; n (%) (95% KI) (23-72) (33-82) (0-25) (19-64)

Veränderung des Hb > 20 g/l, 11 (65) 13 (76) 9 (45) 13 (65)n (%) (95% KI) (38-86)2 (50-93) (23-68)3 (41-85)

Normalisierung der hämatologischen 13 (76) 15 (88) 18 (90) 18 (90)

Parameter, n (%) (95% KI) (50-93) (64-99) (68-99) (68-99)

Vollständiges Ansprechen der TMA, 11 (65) 13(76) 5 (25) 11(55)n (%) (95%KI) (38-86) (50-93) (9-49) (32-77)1 Bei Cut-off (20.April 2012)2 Studie C008-002: 3 Patienten erhielten Erythropoese stimulierende Substanzen, die nach Beginn der

Soliris-Behandlung abgesetzt wurden.3 Studie C008-003: 8 Patienten erhielten Erythropoese stimulierende Substanzen, die bei 3 Patientenwährend der Soliris-Behandlung abgesetzt wurden.

In die aHUS-Studie C10-004 wurden 41 Patienten mit Anzeichen einer thrombotischen

Mikroangiopathie eingeschlossen. Um die Einschlusskriterien zu erfüllen, mussten die Patienten eine

Thrombozytenzahl unterhalb des niedrigsten Werts des Normalbereichs (NB), Anzeichen einer

Hämolyse wie Erhöhung der Serum-LDH, und ein Serumkreatinin über dem obersten Wert des

Normalbereichs haben, ohne chronisch dialysepflichtig zu sein. Das mediane Patientenalter war 35(Bereich: 18-80 Jahre). Alle in die aHUS-Studie C10-004 eingeschlossenen Patienten hatten eine

ADAMTS-13-Aktivität über 5 %. 51 % der Patienten hatten eine nachgewiesene Mutation eines

Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt 35 Patienten erhielten

Plasmaaustausch/Plasmainfusion vor der Behandlung mit Eculizumab. In Tabelle 7 sind die

Ausgangsparameter der wichtigsten klinischen und krankheitsbezogenen Charakteristika der

Patienten, die in die aHUS-Studie C10-004 aufgenommen wurden, zusammengefasst.

Tabelle 7: Ausgangsparameter der Patienten, die in die aHUS-Studie C10-004 aufgenommenwurden

Parameter aHUS-Studie C10-004

N = 41

Zeit von der aHUS-Diagnosestellung bis zurersten Dosis der Studienmedikation (Monate), 0,79 (0,03; 311)

Median (min; max)

Zeit von der Manifestierung der bestehenden

TMA bis zur ersten Dosis der

Studienmedikation (Monate), Median (min; 0,52 (0,03; 19)max)

Thrombozytenzahl, Ausgangswert (x 109/l),

Median (min; max) 125 (16; 332)

LDH, Ausgangswert (E/l), Median (Spanne) 375 (131; 3318)eGFR, Ausgangswert (ml/min/1,73 m²), Median(min; max) 10 (6; 53)

Die Patienten der aHUS-Studie C10-004 erhielten Soliris über einen Zeitraum von mindestens26 Wochen. Nach Beendigung der initialen 26-wöchigen Behandlungsperiode entschieden sich diemeisten Patienten für die Fortsetzung der Langzeitbehandlung.

Nach Behandlungsbeginn mit Soliris wurden eine Reduktion der terminalen Komplementaktivität undeine Zunahme der Thrombozytenzahl im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Soliris reduziertedie Anzeichen der komplement-vermittelten TMA-Aktivität, wie durch eine Zunahme der mittleren

Thrombozytenzahl von Studienbeginn bis 26 Wochen danach gezeigt wurde. In der aHUS-Studie

C10-004 stieg der Mittelwert der Thrombozytenzahl (±SD) innerhalb einer Woche von119 ± 66 x109/l zu Studienbeginn auf 200± 84x109/l; diese Wirkung hielt 26 Wochen an (der

Mittelwert der Thrombozytenzahl (± SD) nach 26 Wochen lag bei 252 ± 70x109/l). Die

Nierenfunktion, durch die eGFR ermittelt, verbesserte sich während der Soliris-Behandlung. 20 der24 Patienten, die zu Anfang dialysepflichtig waren, konnten die Dialyse während der Behandlung mit

Soliris absetzen. In Tabelle 8 sind die Ergebnisse der Wirksamkeit aus der aHUS-Studie C10-004zusammengefasst.

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der prospektiven aHUS Studie C10-004aHUS-Studie C10-004

Wirksamkeitsparameter (N = 41)nach 26 Wochen

Änderung der Thrombozytenzahl nach 26 Wochen (109/l) 111 (-122; 362)

Normalisierung hämatologischer Parameter, n (%) 36 (88)

Mediane Dauer der Normalisierung hämatologischer

Parameter, Wochen (Spanne)1 46 (10; 74)

Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%) 23 (56)

Mediane Dauer bis zum vollständigen TMA-Ansprechen, 42 (6; 74)

Wochen (Spanne)1

Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%) 37 (90)95 %KI 77; 97

Tägliche TMA Interventionsrate, Median (Spanne)

- vor Eculizumab-Behandlung 0,63 (0; 1,38)

- unter Eculizumab-Behandlung 0 (0; 0,58)1 Bei Cut-off (4.September 2012), bei medianer Dauer der Soliris Therapie von 50 Wochen (Spanne: 13 bis86 Wochen).

Eine Langzeitbehandlung mit Soliris (Median 52 Wochen, Bereich 15 bis 126 Wochen) war mit einemerhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei erwachsenen aHUS Patientenverbunden. Als die Soliris Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichten 3 weitere

Patienten (63 % der Patienten insgesamt) ein vollständiges TMA-Ansprechenund 4 weitere Patienten(98 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung der hämatologischen Parameter. Beider letzten Auswertung erreichten 25 der 41 Patienten (61 %) eine Verbesserung der eGFR≥ 15 ml/min/1,73 m² im Vergleich zum Ausgangswert.

Die Wirksamkeit von Soliris bei der Behandlung von Patienten mit refraktärer gMG wurde aus den

Daten von 139 Patienten in zwei prospektiven kontrollierten klinischen Studien (C08-001 und ECU-

MG-301) und einer offenen Verlängerungsstudie (ECU-MG-302) ermittelt.

Bei der Studie ECU-MG-301 (REGAIN) handelte es sich um eine 26-wöchige doppelblinde,randomisierte, placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie mit Soliris bei Patienten, die aufvorangegangene Therapien nicht angesprochen hatten und weiterhin symptomatisch waren.

Einhundertachtzehn (118) der 125 (94 %) Patienten schlossen die 26-wöchige Behandlungsphase abund 117 (94 %) Patienten wurden anschließend in die Studie ECU-MG-302 aufgenommen, eineoffene, multizentrische Verlängerungsstudie zur Untersuchung der langfristigen Wirksamkeit und

Sicherheit, bei der alle Patienten eine Behandlung mit Soliris erhielten.

In der Studie ECU-MG-301 wurden gMG-Patienten mit einem positiven serologischen Test auf Anti-

AChR-Antikörper, mit klinischer MGFA-Klassifizierung (Myasthenia Gravis Foundation of America)der Klassen II bis IV und einem MG-ADL-Gesamtscore ≥ 6 randomisiert entweder Soliris (n = 62)oder Placebo (n = 63) zugeordnet. Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten refraktäregMG und erfüllten die folgenden im Vorfeld festgelegten Kriterien:

1) Seit mindestens einem Jahr erfolglose Behandlung mit 2 oder mehr immunsuppressiven Therapien(entweder in Kombination oder als Monotherapie), d.h. die Alltagsaktivitäten der Patienten warentrotz immunsuppressiver Therapien weiterhin eingeschränkt

ODER2) Erfolglose Behandlung mit mindestens einer immunsuppressiven Therapie und Notwendigkeit einesdauerhaften Plasmaaustauschs oder von intravenösen Immunglobulinen (IVIg) zur Kontrolle der

Symptome, d.h. die Patienten benötigten über die letzten 12 Monate mindestens alle 3 Monateregelmäßig Plasmaaustausch oder IVIg zur Behandlung von Muskelschwäche.

Vor Beginn der Behandlung mit Soliris wurden die Patienten gegen Meningokokken geimpft odererhielten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach der Impfung. In den Studien ECU-

MG-301 und ECU-MG-302 betrug die Soliris-Dosis bei erwachsenen Patienten mit refraktärer gMG900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 1 200 mg in Woche 5 ± 2 Tage und anschließend1 200 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über35 Minuten verabreicht.

Die Tabelle 9 zeigt die Ausgangsparameter der in die Studie ECU-MG-301 aufgenommenen Patientenmit refraktärer gMG.

Tabelle 9: Demografische Patientendaten und -parameter in der Studie ECU-MG-301

Soliris (n = 62) Placebo (n = 63)

Alter zum Zeitpunkt der MG-Diagnose (in

Jahren), 38,0 (5,9; 70,8) 38,1 (7,7; 78,0)

Mittelwert (Min, Max)

Weiblich, n (%) 41 (66,1) 41 (65,1)

Dauer der MG (Jahre),

Mittelwert (Min, Max) 9,9 (1,3; 29,7) 9,2 (1,0; 33,8)

Ausgangswert MG-ADL-Score

Mittelwert (SD) 10,5 (3,06) 9,9 (2,58)

Median 10,0 9,0

Ausgangswert QMG-Score

Mittelwert (SD) 17,3 (5,10) 16,9 (5,56)

Median 17,0 16,0≥3 vorangegangene immunsuppressive

Therapien* seit der Diagnose, n (%) 31 (50,0) 34 (54,0)

Anzahl Patienten mit vorangegangenen

Exazerbationen seit der Diagnose, n (%) 46 (74,2) 52 (82,5)

Anzahl Patienten mit vorangegangener MG-

Krise seit der Diagnose, n (%) 13 (21,0) 10 (15,9)

Vorangegangene künstliche Beatmung seitder Diagnose, n (%) 15 (24,2) 14 (22,2)

Vorangegangene Intubation seit der

Diagnose (MGFA-Klasse V), n (%) 11 ( 17,7) 9 ( 14,3)

* Immunsuppressiva waren unter anderem Corticosteroide, Azathioprin, Mycophenolat, Methotrexat,

Ciclosporin, Tacrolimus und Cyclophosphamid.

Der primäre Endpunkt der Studie ECU-MG-301 war die Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores(ADL, Activities of Daily Living Profile - eine vom Patienten gemeldete Outcome-Variable, die beigMG bewertet wird) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26. Die primäre Analyse des MG-ADLwar eine Worst-Rank-ANCOVA mit einem durchschnittlichen Rang von 56,6 für Soliris und 68,3 für

Placebo, basierend auf 125 Patienten in der Studie (p = 0,0698).

Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores des Quantitative MG

Scoring System (QMG - eine vom Arzt gemeldete Outcome-Variable, die bei gMG bewertet wird)gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26. Die primäre Analyse des QMG war eine Worst-Rank-

ANCOVA mit einem durchschnittlichen Rang von 54,7 für Soliris und 70,7 für Placebo, basierend auf125 Patienten der Studie (p = 0,0129).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für die zuvor festgelegten Analysen der primären und sekundären

Endpunkte mit wiederholten Messungen sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10: ECU-MG-301 Ergebnisse zur Wirksamkeit: Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert in Woche 26

Wirksamkeitsendpunkte: Soliris Placebo Veränderung unter p-Wert (mittels

Veränderung des (n = 62) (n = 63) Soliris gegenüber Analyse mit

Gesamtscores in (SEM) (SEM) Placebo - Differenz wiederholten

Woche 26 gegenüber der Kleinste- Messungen)dem Ausgangswert Quadrate-

Mittelwerte (95% KI)

MG-ADL -4,2 (0,49) -2,3 (0,48) -1,9 0,0058(-3,3; -0,6)

QMG -4,6 (0,60) -1,6 (0,59) -3,0 0,0006(-4,6; -1,3)

MGC -8,1 (0,96) -4,8 (0,94) -3,4 0,0134(-6,0; -0,7)

MG-QoL-15 -12,6 (1,52) -5,4 (1,49) -7,2 0,0010(-11,5; -3,0)

SEM = Standardfehler des Mittelwertes; KI = Konfidenzintervall; MGC = Myasthenia Gravis Composite;

MG-QoL15 = Myasthenia Gravis Quality of Life 15

In der Studie ECU-MG-301 wurde für einen klinischen Responder beim MG-ADL-Gesamtscore eine

Verbesserung um mindestens 3 Punkte definiert. Der Anteil der klinischen Responder, die biseinschließlich Woche 26 keine Notfallbehandlung erhielten, betrug unter Soliris 59,7 %, verglichenmit 39,7 % unter Placebo (p = 0,0229).

In Studie ECU-MG-301 wurde für einen klinischen Responder beim QMG-Gesamtscore eine

Verbesserung um mindestens 5 Punkte definiert. Der Anteil der klinischen Responder in Woche 26,die keine Notfallbehandlung erhielten, betrug 45,2 % unter Soliris verglichen mit 19 % unter Placebo(p = 0,0018).

Tabelle 11 zeigt eine Übersicht der Patienten, die in den 26 Wochen über eine klinische

Verschlechterung berichteten, und der Patienten, die in diesem Zeitraum eine Notfallbehandlungbenötigten.

Tabelle 11: Klinische Verschlechterung und Notfallbehandlung in ECU-MG-301

Variable Statistik Placebo Soliris(N = 63) (N = 62)

Gesamtzahl Patienten, die über eine klinische Verschlechterung berichteten n (%) 15 (23,8) 6 (9,7)

Gesamtzahl Patienten, die eine Notfallbehandlung benötigten n (%) 12 (19,0) 6 (9,7)

Von den 125 Patienten der Studie ECU-MG-301 wurden 117 Patienten anschließend in die Langzeit-

Verlängerungsstudie (Studie ECU-MG-302) aufgenommen, in der alle Soliris erhielten. Patienten, diezuvor in der Studie ECU-MG-301 mit Soliris behandelt worden waren, zeigten nach zusätzlichen130 Wochen Behandlung mit Eculizumab in der Studie ECU-MG-302- weiterhin eine anhaltende

Wirkung von Soliris bei allen Zielgrößen (MG-ADL, QMG, MGC und MG-QoL15). Bei Patienten,die in der Studie ECU-MG-301 (Placebo/Eculizumab-Arm der Studie ECU-MG-302) Placeboerhielten, trat nach Beginn der Behandlung mit Eculizumab eine Verbesserung ein und wurde übermehr als 130 Wochen in der Studie ECU-MG-302 aufrechterhalten. Abbildung 1 zeigt die

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei MG-ADL (A) und QMG (B) nach 26-wöchiger

Behandlung in Studie ECU-MG-301 und nach 130-wöchiger Behandlung (n = 80 Patienten) in Studie

ECU-MG-302.

Abbildung 1: Durchschnittliche Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei MG-ADL (1A)und QMG (1B) in den Studien ECU-MG-301 und ECU-MG-302

In der Studie ECU-MG-302 hatten Ärzte die Möglichkeit, bestehende Hintergrundtherapien mit

Immunsuppressiva anzupassen. In diesem Rahmen verringerten 65,0 % der Patienten ihre tägliche

Dosis von mindestens einer immunsuppressiven Therapie (IST); 43,6 % der Patienten brachen einebestehende IST ab. Der häufigste Grund für eine Änderung der IST-Therapie war die Verbesserungder MG-Symptome.

Zweiundzwanzig (22) (17,6 %) der älteren Patienten mit refraktärer gMG (>65 Jahre) wurden im

Rahmen der klinischen Studien mit Soliris behandelt. Dabei wurden keine wesentlichen Unterschiedein Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit in Zusammenhang mit dem Lebensalter festgestellt.

Daten von 143 Patienten in einer kontrollierten Studie (Studie ECU-NMO-301) und von119 Patienten, die in einer offenen Verlängerungsstudie (Studie ECU-NMO-302) weiterbehandeltwurden, wurden verwendet, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Soliris bei der Behandlung von

Patienten mit NMOSD zu beurteilen.

Studie ECU-NMO-301 war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische

Phase-III-Studie mit Soliris bei Patienten mit NMOSD.

In Studie ECU-NMO-301 wurden NMOSD-Patienten mit positivem Serumtest auf Anti-AQP4-

Antikörper, einer Anamnese mit mindestens 2 Schüben in den letzten 12 Monaten oder 3 Schüben inden letzten 24 Monaten und mindestens 1 Schub in den 12 Monaten vor dem Screening sowie einem

Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score von ≤ 7 im Verhältnis 2 : 1 auf Soliris (n = 96) oder

Placebo (n = 47) randomisiert. Den Patienten war es gestattet, während der Studie eine

Hintergrundbehandlung mit Immunsuppressiva in stabiler Dosis, mit Ausnahme von Rituximab und

Mitoxantron, anzuwenden.

Die Patienten erhielten entweder mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Soliris eine

Meningokokken-Impfung oder bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mitgeeigneten Antibiotika. In dem klinischen Entwicklungsprogramm für Eculizumab bei NMOSDbetrug die Soliris-Dosis bei erwachsenen NMOSD-Patienten 900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen,gefolgt von 1 200 mg in Woche 5 ± 2 Tage und anschließend 1 200 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauerder Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten gegeben.

Die Mehrheit (90,9%) der Patienten war weiblich. Ungefähr die Hälfte der Patienten (49,0 %) warweiß. Das Durchschnittsalter bei der ersten Gabe des Studienmedikaments betrug 45 Jahre.

Tabelle 12: Krankheitsanamnese und Ausgangsparameter der Patienten in Studie ECU-NMO-

Variable Statistik Placebo Eculizumab Insgesamt(N = 47) (N = 96) (N = 143)

NMOSD-Anamnese

Alter bei der ersten Mittelwertklinischen (SD) 38,5 (14,98) 35,8 (14,03) 36,6 (14,35)

Manifestation der Median 38,0 35,5 36,0

NMOSD (Jahre) Min, Max 12; 73 5; 66 5; 73

Zeitraum von der Mittelwert 7,645ersten klinischen (SD) 6,601 (6,5863) 8,156 (8,5792) (7,9894)

Manifestation der Median 3,760 5,030 4,800

NMOSD bis zur

Anwendung derersten Dosis des Min, Max 0,51; 29,10 0.41, 44.85 0,41; 44,85

Studienmedikaments (Jahre)

Anamnestische Mittelwertannualisierte (SD) 2,07 (1,037) 1,94 (0,896) 1,99 (0,943)

Rezidivrate Median 1,92 1,85 1,92innerhalb von24 Monaten vor Min, Max 1,0; 6,4 1.0, 5.7 1,0; 6,4dem Screening

Ausgangsparameter

EDSS- Mittelwert 4,26 (1,510) 4,15 (1,646) 4,18 (1,598)

Ausgangsscore (SD)

Median 4,00 4,00 4,00

Min, Max 1,0; 6,5 1,0; 7,0 1,0; 7,0

Keine IST-

Anwendung zu n (%) 13 (27,7) 21 (21,9) 34 (23,8)

Studienbeginn

Abkürzungen: EDSS = Expanded Disability Status Scale; IST = Immunsupressiva-Therapie; Max = Maximum; Min =

Minimum; NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen; SD = Standardabweichung (standard deviation).

Der primäre Endpunkt von Studie ECU-NMO-301 war die Dauer bis zum ersten Schub während der

Studie gemäß der Bestätigung durch ein unabhängiges und für die Behandlung verblindetes Komitee.

Während der Studie wurde ein signifikanter Effekt von Eculizumab im Vergleich zu Placebobezüglich der Dauer bis zum Auftreten des ersten bestätigten Schubs beobachtet (relative

Risikoreduktion 94 %; Hazard Ratio 0,058; p < 0,0001) (Abbildung 2). Die mit Soliris behandelten

Patienten zeigten eine ähnliche Verbesserung der Dauer bis zum ersten bestätigten Schub während der

Studie mit oder ohne begleitende IST-Therapie.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zum ersten bestätigten Schub während der

Studie ECU-NMO-301 - vollständiges Analyseset

Hinweis: Patienten, bei denen kein bestätigter Schub während der Studie auftrat, wurden am Ende des Studienzeitraumszensiert.

Stratifizierte Analysen basieren auf vier Randomisierungsstraten:(i) niedriger EDSS bei Randomisierung (<= 2,0), (ii) hoher EDSS (> = 2,5 bis <= 7) und nicht vorbehandelt bei

Randomisierung, (iii) hoher EDSS (> = 2,5 bis <= 7) und Fortsetzung derselben IST(s) seit dem letzten Schub bei der

Randomisierung, (iv) hoher EDSS (> = 2,5 bis <= 7) und Änderungen bei den IST(s) seit dem letzten Schub bei der

Randomisierung.1 Basierend auf der Kaplan-Meier-Methode.2 Basierend auf der komplementären Log-Log-Transformation.3 Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.4 Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell.5 Wald-Konfidenzintervall.

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall (confidence interval); EDSS = Expanded Disability Status Scale; IST =

Immunsuppressiva-Therapie

Das Verhältnis der bestätigten jährlichen Schubrate (ARR) während der Studie (95 % KI) für

Eculizumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,045 (0,013; 0,151). Dies entspricht einer relativen

Reduktion der bestätigten ARR während der Studie von 95,5 % bei Patienten, die mit Eculizumabbehandelt wurden, im Vergleich zu Placebo (p < 0,0001) (Tabelle 13).

Tabelle 13: Bestätigte annualisierte Schubrate während der Studie ECU-NMO-301 -vollständiges Analyseset

Variable Statistik Placebo Eculizumab(N = 47) (N = 96)

Gesamtzahl der Rezidive Summe 21 3

Gesamtzahl der Patientenjahre im n 52,41 171,32

Studienzeitraum

Rate 0,350 0,016

Adjustierte bestätigte ARRa95 % KI 0,199; 0,616 0,005; 0,050

Rate Ratio … 0,045(Eculizumab/Placebo)

Behandlungseffekta 95% KI … 0,013; 0,151p-Wert … <0,0001a Basierend auf einer Poisson-Regression, angepasst um Randomisierungsstraten und die historische ARR in24 Monaten vor dem Screening.

Abkürzungen: ARR = annualisierte Rezidivrate; KI = Konfidenzintervall.

Verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten, wiesen die mit Soliris behandelten Patientenniedrigere annualisierte Raten auf für stationäre Behandlungen (0,04 für Soliris versus 0,31 für

Placebo), intravenöse Corticosteroid -Anwendungen zur Behandlung von akuten Schüben (0,07 für

Soliris versus 0,42 für Placebo) und Plasmaaustausch-Behandlungen (0,02 für Soliris versus 0,19 für

Placebo).

Die Verteilung der Veränderungen von Studienbeginn bis Studienende bei den sekundären

Endpunkten neurologische Behinderungen (EDSS-Score [p-Wert=0,0597] und mRS [nominaler p-

Wert =0,0154]), Funktionseinschränkung (HAI [nominaler p-Wert=0,0002]) und Lebensqualität (EQ-5D VAS [nominaler p-Wert=0,0309] und EQ-5D Index [nominaler p-Wert=0,0077]) fiel zu Gunstenvon Eculizumab gegenüber Placebo aus.

Die finale Analyse der Studie ECU-NMO-302 zeigte eine statistisch signifikante und klinischbedeutsame Abnahme der ARR während der Studie (gemäß Entscheidung des behandelnden Arztes)unter der Eculizumab-Behandlung, basierend auf der medianen (Min, Max) Veränderung (-1,825[-6,38; 1,02], p <0,0001) gegenüber der anamnestischen ARR (24 Monate vor dem Screening in der

Studie ECU-NMO-301).

In der Studie ECU-NMO-302 hatten Ärzte die Möglichkeit, bestehende Hintergrundtherapien mit

Immunsuppressiva anzupassen. In diesem Rahmen war die häufigste Änderung derimmunsuppressiven Therapie eine Verringerung der Immunsuppressiva-Dosis, die bei 21,0 % der

Patienten erfolgte. Zudem brachen 15,1 % der Patienten eine bestehende IST-Therapie ab.

Soliris (Eculizumab) wurde nicht im Hinblick auf die Behandlung von akuten Schüben bei NMOSD-

Patienten untersucht.

In der Studie M07-005 wurden insgesamt 7 pädiatrische Patienten mit PNH mit einem medianen

Körpergewicht von 57,2 kg (Spanne 48,6 bis 69,8 kg) und im Alter von 11 bis 17 Jahren (medianes

Alter: 15,6 Jahre) mit Soliris behandelt.

Die Behandlung mit Eculizumab entsprechend dem Dosierungsschema für Kinder und Jugendlicheführte zu einer Verminderung der intravaskulären Hämolyse, gemessen anhand des Serum-LDH

Spiegels. Die Behandlung führte auch zu einer deutlichen Reduktion oder Elimination des Bedarfes an

Bluttransfusionen und tendenziell zu einer generellen Verbesserung des Allgemeinzustandes. Die

Wirksamkeit einer Behandlung mit Eculizumab bei pädiatrischen Patienten mit PNH scheint mit der

Wirksamkeit bei Erwachsenen mit PNH übereinzustimmen, die in den Zulassungsstudien (C04-001und C04-002) behandelt wurden (Tabelle 3 und 14).

Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit PNH in Studie M07-

P - Wert

Mittelwert Wilcoxon- t-Test für(SD) Vorzeichen- verbundene

Rang-Test Stichproben

Veränderung LDH-Wert nach 12 Wochen -771 (914) 0,0156 0,0336gegenüber dem Ausgangswert (U/l)

LDH-AUC -60 634 0,0156 0,0350(U/l x Tag) (72 916)

Veränderung freies Hämoglobin im Plasmanach 12 Wochen gegenüber dem -10.3 (21,13) 0,2188 0,1232

Ausgangswert (mg/dl)

Veränderung Typ III Erythrozyten-

Klongröße gegenüber dem Ausgangswert 1,80 (358,1)(Prozentanteil veränderter Zellen)

Veränderung der Lebensqualität nach12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert(PedsQLTM4.0; krankheitsunspezifischer 10,5 (6,66) 0,1250 0,0256

Fragebogen) (Patienten)

Veränderung der Lebensqualität nach12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert(PedsQLTM4.0; krankheitsunspezifischer 11,3 (8,5) 0,2500 0,0737

Fragebogen) (Eltern)

Veränderung des mehrdimensionalen

Parameters “Fatigue” nach 12 Wochengegenüber dem Ausgangswert 0,8 (21,39) 0,6250 0,4687(PedsQLTM4.0;) (Patienten)

Veränderung des mehrdimensionalen

Parameters “Fatigue” nach 12 Wochengegenüber dem Ausgangswert 5,5 (0,71) 0,5000 0,0289(PedsQLTM4.0;) (Eltern)

In Studie C09-001r wurden insgesamt 15 pädiatrische Patienten (Alter 2 Monate bis 12 Jahre) mit

Soliris behandelt. Siebenundvierzig Prozent dieser Patienten hatten eine nachgewiesene Mutationeines Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Die mediane Zeit von der aHUS-

Diagnose bis zur ersten Verabreichung von Soliris betrug 14 Monate (Spanne < 1 bis 110 Monate).

Die mediane Zeit von der Manifestation der bestehenden thrombotischen Mikroangiopathie bis zurersten Verabreichung von Soliris betrug 1 Monat (Spanne < 1 bis 16 Monate). Die mediane Dauer der

Soliris-Behandlung betrug in der Gruppe der Patienten unter 2 Jahren 16 Wochen (Spanne4 bis 70 Wochen; n = 5) und in der Gruppe der 2 bis < 12-jährigen Patienten 31 Wochen (Spanne19-63 Wochen; n = 10).

Insgesamt erscheinen die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei diesen pädiatrischen Patienten konsistentmit den Ergebnissen der Patienten in den aHUS Pivot-Studien C008-002 und C008-003 (Tabelle 6).

Keiner der pädiatrischen Patienten benötigte eine neue Dialyse.

Tabelle 15: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r

Wirksamkeits-Parameter < 2 Jahre 2 bis < 12 Jahre < 12 Jahre(n = 5) (n = 10) (n = 15)

Patienten mit Normalisierung der 4 (80) 10 (100) 14 (93)

Thrombozytenzahl, n (%)

Vollständiges Ansprechen der 2 (40) 5 (50) 7 (50)

TMA, n (%)

Wirksamkeits-Parameter < 2 Jahre 2 bis < 12 Jahre < 12 Jahre(n = 5) (n = 10) (n = 15)

Tägliche TMA Interventionsrate

Median (Spanne)

- vor-Eculizumab, Median 1 (0/2) < 1 (0,07/1.46) < 1 (0/2)

- unter Eculizumab, < 1 (0/<1) 0 (0/<1) 0 (0/<1)

Median

Patienten mit eGFR Veränderung 2 (40) 6 (60) 8 (53)≥15ml/min/1,73m2, n (%)

Bei pädiatrischen Patienten mit einer kürzeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen

Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurden eine

Kontrolle der TMA und eine Verbesserung der Nierenfunktion unter Eculizumab-Behandlung erreicht(Tabelle 15).

Bei pädiatrischen Patienten mit einer längeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen

Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurde eine

Kontrolle der TMA unter Eculizumab-Behandlung erreicht. Die Nierenfunktion verbesserte sichjedoch auf Grund der bereits bestehenden irreversiblen Nierenschädigung nicht (Tabelle 16).

Tabelle 16: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r in

Bezug auf die Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer thrombotischen

Mikroangiopathie (TMA)

Dauer der aktuellen schweren klinischen

Manifestation einer TMA< 2 Monate > 2 Monate(N = 10) (%) (N = 5) (%)

Patienten mit Normalisierung der

Thrombozytenzahl, n (%) 9 (90) 5 (100)

Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%) 8 (80) 3 (60)

Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%) 7 (70) 0

Patienten mit eGFR Veränderung≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%) 7 (70) 0*

*Ein Patient erreichte eine Verbesserung der eGFR nach Nierentransplantation.

Insgesamt erhielten 22 pädiatrische und jugendliche Patienten (im Alter von 5 Monaten bis 17 Jahren)

Soliris in der aHUS-Studie C10-003.

In der Studie C10-003 mussten Patienten eine Thrombozytenzahl unterhalb des niedrigsten Werts des

Normalbereichs (NB), Anzeichen einer Hämolyse wie Erhöhung der Serum-LDH über dem obersten

Wert des Normalbereichs und einen Serumkreatininspiegel von ≥ 97 Perzentil für das jeweilige Alterhaben ohne chronisch dialysepflichtig zu sein. Das mittlere Patientenalter betrug 6,5 Jahre (Spanne:5 Monate bis 17 Jahre). Die Patienten in der aHUS-Studie C10-003 hatten eine ADAMTS-13-

Aktivität über 5 %. 50 % der Patienten hatten eine nachgewiesene Mutation eines komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt 10 Patienten erhielten

Plasmaaustausch/Plasmainfusion vor der Behandlung mit Soliris. In Tabelle 17 sind die

Ausgangswerte der wichtigsten klinischen und krankheitsbezogenen Parameter der Patienten, die indie aHUS-Studie C-10-003 aufgenommen wurden, zusammengefasst.

Tabelle 17: Ausgangsparameter der Kinder und jugendlichen Patienten, die in die aHUS-Studie

C10-003 aufgenommen wurden

Parameter 1 Monat bis < 12 Jahre Alle Patienten

N = 18 (N = 22)

Zeit von der aHUS-Diagnosestellung biszur ersten Dosis der Studienmedikation 0,51 (0,03; 58) 0,56 (0,03; 191)(Monate), Median (min; max)

Zeit von der Manifestierung derbestehenden TMA bis zur ersten Dosis der 0,20 (0,03; 4)

Studienmedikation in (Monate), Median 0,23 (0,03; 4)(min; max)

Thrombozytenzahl, Ausgangswert (x109/l), Median (min; max) 110 (19; 146) 91 (19; 146)

LDH, Ausgangswert (E/l), Median(Spanne) 1 510 (282; 7 164) 1 244 (282; 7 164)eGFR, Ausgangswert (ml/min/1,73 m²),

Median (min; max) 22 (10; 105) 22 (10; 105)

Die Patienten in der aHUS-Studie C10-003 erhielten Soliris über einen Zeitraum von mindestens26 Wochen. Nach Beendigung der initialen 26-wöchigen Behandlungsperiode entschieden sich diemeisten Patienten für die Fortsetzung der Langzeitbehandlung. Nach Behandlungsbeginn mit Soliriswurde bei allen Patienten eine Reduktion der terminalen Komplementaktivität beobachtet. Solirisreduzierte die Anzeichen der komplement-vermittelten TMA-Aktivität, wie durch eine Zunahme des

Mittelwerts der Thrombozytenzahl von Studienbeginn bis 26 Wochen danach gezeigt wurde. Der

Mittelwert der Thrombozytenzahl (±SD) stieg innerhalb einer Woche von 88 + 42x109/l zu

Studienbeginn auf 281 + 123x109/l; diese Wirkung hielt 26 Wochen an (der Mittelwert der

Thrombozytenzahl (±SD) nach 26 Wochen lag bei 293 + 106 x109/l). Die Nierenfunktion, wie durchdie eGFR ermittelt, verbesserte sich während der Soliris-Behandlung. Neun der 11 Patienten, die zu

Anfang dialysepflichtig waren, waren nach Tag 15 der Studie unter Eculizumab Therapie nicht mehrauf eine Dialyse angewiesen. Das Ansprechen auf die Soliris-Behandlung war vergleichbar bei allen

Altersgruppen ab 5 Monaten bis 17 Jahren. In der aHUS-Studie C10-003 war das Ansprechen auf die

Soliris-Behandlung vergleichbar bei Patienten mit und ohne nachgewiesene Mutationen in Genen, diefür komplement-regulierende Faktorproteine oder Autoantikörper gegen Faktor H kodieren.

In Tabelle 18 sind die Ergebnisse der Wirksamkeit in der aHUS-Studie C10-003 zusammengefasst.

Tabelle 18: Ergebnisse zur Wirksamkeit der prospektiven aHUS Studie C10-0031 Monat bis < 12 Jahre Alle Patienten

Wirksamkeitsparameter (N = 18) (N = 22)

Nach 26 Wochen Nach 26 Wochen

Vollständige Normalisierung hämatologischer

Parameter, N (%) 14 (78) 18 (82)

Mediane Dauer der vollständigen Normalisierung 35 (13; 78) 35 (13; 78)hämatologischer Parameter, Wochen (Spanne)1

Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%)

Mediane Dauer bis zum vollständigen TMA- 11 (61) 14 (64)

Ansprechen, Wochen (Spanne)1 40 (13; 78) 37 (13; 78)

Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%) 17 (94) 21 (96)(95%KI) N. z. 77; 97

Tägliche TMA Interventionsrate, Median(Spanne) N. z. 0,4 (0; 1,7)

- vor Eculizumab-Behandlung, Median N. z. 0 (0; 1,01)

- unter Eculizumab-Behandlung, MedianeGFR Verbesserung ≥ 15ml/min/1,73m2, n (%) 16 (89) 19 (86)eGFR Veränderung (≥ 15ml/min/1,73m2) nach 26

Wochen, Median (Spanne) 64 (0; 146) 58 (0; 146)

CKD Verbesserung um ≥ 1 Stadium, n (%) 14/16 (88) 17/20 (85)

Patienten ohne Bedarffür Plasmaaustausch/Plasmainfusion, n (%) 16 (89) 20 (91)für eine neue Dialyse, n (%) 18 (100) 22 (100)(95%KI) N. z. 85; 1001 Bei Cut-off (12.Oktober 2012), bei medianer Dauer der Soliris Therapie von 44 Wochen (Spanne: 1 Dosis bis88 Wochen).

Eine Langzeitbehandlung mit Soliris (Median 55 Wochen, im Bereich von einem Tag bis107 Wochen) war mit einem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei Kindernund jugendlichen aHUS Patienten verbunden.

Wenn die Soliris Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichte 1 weiterer Patient (68 %insgesamt) ein vollständiges TMA-Ansprechen. Weitere 2 Patienten (91 % der Patienten insgesamt)erreichten eine Normalisierung der hämatologischen Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten19 der 22 Patienten (86 %) eine Verbesserung der eGFR ≥ 15 ml/min/1,73m² im Vergleich zum

Ausgangswert. Kein Patient benötigte erneut eine Dialyse unter Soliris.

Insgesamt 11 pädiatrische Patienten mit refraktärer gMG in der Studie ECU-MG-303 erhielten Soliris.

Das mittlere (Spanne) Körpergewicht der behandelten Patienten zu Studienbeginn betrug 59,7 kg (37,2bis 91,2 kg) und das mittlere (Spanne) Alter beim Screening war 15 Jahre (12 bis 17 Jahre). Bei allenin die Studie einbezogenen Patienten handelte es sich um Patienten mit refraktärer gMG, die eine odermehrere der folgenden Eigenschaften aufwiesen:

1. Fehlgeschlagene Behandlung ≥ 1 Jahr mit mindestens 1 immunsuppressiven Therapie, definiertals: (i) anhaltende Schwäche mit Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens oder (ii)

Verschlimmerung und/oder myasthene Krise während der Behandlung oder (iii)

Unverträglichkeit gegenüber IST aufgrund von Nebenwirkungen oder Begleiterkrankungen.

2. Benötigen eine Erhaltungstherapie mit PE oder IVIg zur Symptomkontrolle (d. h. Patienten, dieregelmäßig PE oder IVIg zur Behandlung von Muskelschwäche benötigen, mindestens alle3 Monate in den letzten 12 Monaten vor dem Screening).

Die Ausgangsparameter der pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG, die in die

Studie ECU-MG-303 aufgenommen wurden, sind in Tabelle 19 aufgeführt.

Tabelle 19: Demografische Patientendaten und -parameter in der Studie ECU-MG-303

Eculizumab (n = 11)

Weiblich n (%) 9 (81,8 %)

Dauer der MG (Zeit von der MG- Mittelwert (SD) 3,99 (2,909)

Diagnosestellung bis zur ersten Median (min, max) 2,90 (0,1; 8,8)

Studienmedikation [Jahre])

Ausgangswert MG-ADL- Mittelwert (SD) 5,0 (5,25)

Gesamtscore Median (min, max) 4,0 (0; 19)

Ausgangswert QMG-Gesamtscore Mittelwert (SD) 16,7 (5,64)

Median (min, max) 15,0 (10; 28)

MGFA-Klassifizierung beim n (%)

Screening

IIa 2 (18,2)

IIb 3 (27,3)

IIIa 3 (27,3)

IIIb 0

IVa 3 (27,3)

IVb 0

Anzahl Patienten mit n (%)vorangegangenen Exazerbationender MG, einschließlich MG-Krise,seit der Diagnose

Nein 4 (36,4)

Ja 7 (63,6)

Exazerbation 6 (54,5)

MG-Krise 3 (27,3)

IVIg-Langzeittherapie bei n (%)

Studienbeginn

Ja 6 (54,5)

Nein 5 (45,5)

Anzahl der Immunsupressiva- n (%)

Therapien zu Studienbeginn0 2 (18,2)1 4 (36,4)2 5 (45,5)

Patienten mit Immunsupressiva- n (%)

Therapiena zu Studienbeginn n (%)

Corticosteroide Azathioprin 8 (72,7)

Mycophenolat-Mofetil 1 (9,1)

Tacrolimus 2 (18,2)3 (27,3)aZu den Immunsuppressiva-Therapien gehörten Corticosteroide, Azathioprin, Cyclophosphamid, Ciclosporin,

Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil oder Tacrolimus. Zu Studienbeginn erhielt keiner der Patienten

Cyclosporin, Cyclophosphamid oder Methotrexat.

Abkürzungen: IVIg = intravenöses Immunglobulin; max = Maxiumum; MG = Myasthenia gravis; MG ADL =

Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (Myasthenia-Gravis-Profil für Aktivitäten des täglichen Lebens);

MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; min = Minimum; QMG = Quantitative Myasthenia Gravisscore for disease severity (Quantitativer Myasthenia Gravis-Score für die Schwere der Erkrankung); SD =

Standardabweichung

Der primäre Endpunkt der Studie ECU-MG-303 war die Veränderung des QMG-Gesamtscoresgegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit, unabhängig von Notfallbehandlungen. Mit Solirisbehandelte pädiatrische Patienten zeigten im QMG-Gesamtscore über den gesamten 26-wöchigenprimären Behandlungszeitraum eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem

Ausgangswert. Die Ergebnisse für die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte der

Studie ECU-MG-303 sind in Tabelle 20 aufgeführt.

Die Wirksamkeit der Soliris-Behandlung bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG entsprachderjenigen, die bei erwachsenen Patienten mit refraktärer gMG im Rahmen der Zulassungsstudie ECU

MG 301 beobachtet wurde (Tabelle 10).

Tabelle 20: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ECU-MG-303

Wirksamkeitsendpunkte: Veränderung des Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (SEM)

Gesamtscores in Woche 26 gegenüber dem 95% KI

Ausgangswert

QMG -5;8 (1;2)(-8,40; -3,13)na = 10

MG-ADL-Gesamtscore -2;3 (0,6)(-3,63; -1,03)na = 10

MGC-Gesamtscore -8,8 (1,9)(-12,92; -4,70)na = 10na ist die Anzahl der Patienten in Woche 26

Abkürzungen: KI = KonfidenzintervallLS = kleinste Quadrate; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of

Daily Living (Myasthenia-Gravis-Profil für Aktivitäten des täglichen Lebens); MGC = Myasthenia-Gravis-

Komposit; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis score for disease severity (Quantitativer Myasthenia Gravis-

Score für die Schwere der Erkrankung); SEM = Standardfehler des Mittelwerts;

In der Studie ECU-MG-303 wurde ein klinisches Ansprechen bei den QMG- und MG-ADL-

Gesamtscores als eine Verbesserung von mindestens 5 bzw. 3 Punkten gegenüber dem Ausgangswertdefiniert. Der Anteil der klinischen Responder bei den QMG- und MG-ADL-Gesamtscores betrug in

Woche 26, unabhängig von der Notfallbehandlung, 70 % bzw. 50 %. Die 10 Patienten, die den Besuchnach 26 Wochen wahrnahmen, erreichten zu diesem Zeitpunkt einen verbesserten MGFA-postinterventionellen Status (MGFA PIS). Sieben (70 %) Patienten erreichten in Woche 26 eineminimale Manifestation der refraktären gMG.

Bei einem Patienten (9,1 %) wurde während der primären Auswertung des Behandlungszeitraums eineklinische Verschlechterung (myasthene Krise) beobachtet, die eine Notfalltherapie (PE) erforderte,welche zwischen den Studienbesuchen in Woche 22 und Woche 24 verabreicht wurde. Infolgedessenund aufgrund der Entscheidung des Arztes wurden bei diesem Patienten nach Woche 20 keine QMG-,

MG-ADL oder andere Wirksamkeitsbeurteilungen durchgeführt und er wurde nicht in den

Verlängerungszeitraum aufgenommen. Zwei weitere Patienten zeigten während des

Verlängerungszeitraums klinische Verschlechterungen (myasthene Krisen), die eine Notfalltherapieerforderten (PE und IVIg wegen einer klinischen Verschlechterung in einem Fall und IVIg und 2ergänzende Behandlungen mit Eculizumab im anderen Fall).

Während des gesamten Studienzeitraums bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG (Studie

ECU-MG-303) reduzierten 4 von 11 Patienten (36,4 %) ihre tägliche IST- oder Anticholinesterase-

Dosis aufgrund einer Verbesserung der MG-Symptome. Ein weiterer Patient (9,1 %) senkte währenddes Verlängerungszeitraums seine tägliche Dosis aufgrund einer Verbesserung der MG-Symptomeund erhöhte sie anschließend wieder, weil sich die MG-Symptome wieder verschlechterten. Ein

Patient begann eine neue Corticosteroid-Behandlung aufgrund einer Verschlechterung der MG-

Langzeitwirksamkeit

Alle Patienten, die den primären Behandlungszeitraum abschlossen (N = 10), wurden in den

Verlängerungszeitraum mit bis zu 208 Wochen Behandlung aufgenommen. Nur zwei Patientenbeendeten den Verlängerungszeitraum. Acht Teilnehmer brachen die Studie während des

Verlängerungszeitraums ab, darunter 4 Teilnehmer, die entweder auf im Handel erhältliches Solirisoder Ultomiris umgestellt oder in eine andere laufende pädiatrische Ultomiris-Studie aufgenommenwurden.

Das Ansprechen der Patienten blieb während der Studie auf einem konstanten Niveau und erreichte einähnliches Ausmaß wie während des ersten Behandlungszeitraums.

Wochen

Abbildung 3: Veränderung des QMG-Gesamtscores gegenüber Basislinie (LS-Mittelwert und95 %-KI) unabhängig von der Rescue-Therapie in Woche 1 bis Woche 52 unter Verwendungeines Modells mit wiederholten Messungen

Abkürzungen: LS=Kleinste Quadrate; KI=Konfidenzintervall.

Hinweis: Die Basislinie ist definiert als die letzte verfügbare Beurteilung vor der ersten Infusion des

Studienmedikaments.

Hinweis: Die Schätzungen basieren auf einem gemischten Modell für Messwiederholungen (MMRM), das die

Begriffe 'Besuch“ und 'Ausgangswert“ umfasste.

Mittelwert gleich 0. Es wurde eine zusammengesetzte symmetrische Kovarianzstruktur verwendet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Soliris eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung von NMOSD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Humane Antikörper werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems endozytotisch abgebaut.

Eculizumab enthält nur natürlich vorkommende Aminosäuren und hat keine bekannten aktiven

Metabolite. Humane Antikörper werden überwiegend durch lysosomale Enzyme zu kleinen Peptidenund Aminosäuren katabolisiert.

Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der hepatischen, renalen, pulmonalen odergastrointestinalen Ausscheidungs-/Eliminationswege für Soliris durchgeführt. Von gesunden Nierenwerden Antikörper nicht ausgeschieden. Sie sind wegen ihrer Größe von der Filtration ausgeschlossen.

Veränderung des QMG-Gesamtscoresgegenüber Baseline

Bei 40 Patienten mit PNH wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachdosierungmittels eines Ein-Kompartiment-Modells untersucht. Die mittlere Clearance betrug 0,31 ±0,12 ml/h/kg, das mittlere Verteilungsvolumen 110,3 ± 17,9 ml/kg und die mittlere

Eliminationshalbwertszeit 11,3 ± 3,4 Tage. Der Steady-State wird bei Anwendung des

Dosierungsschemas für erwachsene PNH-Patienten nach 4 Wochen erreicht.

Bei PNH-Patienten korreliert die pharmakodynamische Aktivität direkt mit den Eculizumab-

Serumkonzentrationen, und die Aufrechterhaltung von Talspiegeln über ≥ 35 Mikrogramm/ml führtbei den meisten PNH-Patienten zur praktisch vollständigen Blockade der hämolytischen Aktivität.

Eine zweite populationspharmakokinetische Studie mit einem Standard Ein-Kompartimentmodellwurde auf Basis der pharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis bei 37 aHUS-Patientendurchgeführt, die im Rahmen der Studien C08-002A/B und C08-003A/B mit der empfohlenen Soliris-

Dosis behandelt wurden. In diesem Modell lagen die Soliris-Clearance bei einem typischen aHUS-

Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg bei 0,0139 l/Std. und das Verteilungsvolumen bei 5,6 l.

Die Eliminations-Halbwertszeit betrug 297 Stunden (annähernd 12,4 Tage).

Das populationspharmakokinetische -Modell der zweiten pharmakokinetischen Studie wurde auf diepharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis von 22 pädiatrischen aHUS-Patienten angewendet,die im Rahmen der aHUS-Studie C10-003 mit den empfohlenen Soliris-Dosen behandelt wurden. Die

Clearance und das Verteilungsvolumen von Soliris sind abhängig vom Körpergewicht, welches die

Grundlage für ein kategorisches gewichtsbezogenes Dosierungsschema bei pädiatrischen Patientenbildet (siehe Abschnitt 4.2). Die Clearance-Werte für Soliris bei den pädiatrischen aHUS-Patientenlagen bei 10,4; 5,3 und 2,2 ml/Std. jeweils bei einem Körpergewicht von 70, 30 und 10 kg; dasjeweils entsprechende Verteilungsvolumen lag bei 5,23; 2,76 und 1,2 l. Die jeweils zugehörige

Eliminations-Halbwertszeit blieb nahezu unverändert zwischen 349 und 378 Stunden (annähernd 14,5bis 15,8 Tage).

Clearance und Halbwertszeit von Soliris wurden darüber hinaus im Rahmen von Plasmaaustausch-

Maßnahmen untersucht. Plasmaaustausch führte nach einer einstündigen Intervention zu einerannähernd 50% igen Abnahme der Eculizumab-Konzentrationen. Die Eliminations-Halbwertszeit von

Eculizumab war auf 52,4 Stunden verringert. Bei aHUS-Patienten wird eine zusätzliche Gabe von

Soliris empfohlen, wenn sie eine Plasmainfusion oder einen Plasmaaustausch erhalten (siehe

Abschnitt 4.2).

Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Soliris behandelt wurden,erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität.

Bei aHUS-Patienten korreliert die pharmakodynamische Wirkung direkt mit den Eculizumab-

Serumkonzentrationen. Das Aufrechterhalten von Talspiegeln von etwa 50-100 Mikrogram/ml reichtfür eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität bei allen aHUS-

Patienten aus.

Die PK-Parameter in den Patientengruppen mit PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD stimmenüberein. Die durch freie C5-Konzentrationen von < 0,5 µg/ml gemessene pharmakodynamische

Aktivität korreliert mit einer im Wesentlichen vollständigen Blockade der terminalen

Komplementaktivität bei Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Soliris beispeziellen Patientenpopulationen durchgeführt, die nach Geschlecht, ethnischer Abstammung, Alter(geriatrische Patienten) oder Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung identifiziert wurden.

Die Populations-PK-Analyse (PopPK-Analyse) von Daten aus Studien mit PNH-, aHUS-, gMG- und

NMOSD-Patienten ergab, dass Geschlecht, ethnische Abstammung, Alter (geriatrisch) oder das

Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung die PK von Eculizumab nicht beeinflussen.

Die Pharmakokinetik von Eculizumab wurde in der Studie M07-005 bei pädiatrischen Patienten mit

PNH (Alter 11 bis unter 18 Jahre), in den Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 beipädiatrischen Patienten mit aHUS (Alter 2 Monate bis unter 18 Jahre) und in der Studie ECU-MG-303bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG (Alter 12 bis unter 18 Jahre) untersucht. Die

Populations-PK-Analyse zeigte, dass das Körpergewicht bei PHN, aHUS, refraktärer gMG und

NMOSD ein signifikanter Einflussfaktor war, der eine auf dem Körpergewicht basierende Dosierungbei pädiatrischen Patienten erforderte.

Die Spezifität von Eculizumab für C5 in Humanserum wurde in zwei In-vitro-Studien beurteilt.

Die Gewebe-Kreuzreaktivität von Eculizumab wurde beurteilt, indem die Bindung an eine Serie von38 menschlichen Geweben untersucht wurde. Die C5-Expression in der in dieser Studie untersuchten

Serie von menschlichen Geweben stimmt mit den Daten über die C5-Expression in veröffentlichten

Berichten überein, wonach C5 in der glatten Muskulatur, der quergestreiften Muskulatur und im

Epithel der proximalen Nierentubuli auftrat. Es war keine unerwartete Gewebe-Kreuzreaktivität zubeobachten.

Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Eculizumab durchgeführt, weil bei nicht-menschlichen Spezies keine pharmakologische Aktivität vorliegt.

In einer 26-wöchigen Toxizitätsstudie an Mäusen mit einem Ersatzantikörper gegen murines C5beeinflusste die Behandlung keinen der untersuchten Toxizitätsparameter. Die hämolytische Aktivitätwurde im Verlauf der Studie sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Mäusen wirksamblockiert.

In reproduktionstoxikologischen Studien an Mäusen mit einem Ersatzantikörper zur Hemmung derterminalen Komplementaktivierung, der zur Beurteilung der Sicherheit einer C5-Blockade im

Hinblick auf die Reproduktion verwendet wurde, wurden keine eindeutigen behandlungsbedingten

Wirkungen oder unerwünschten Wirkungen beobachtet. Diese Studien umfassten eine Beurteilung der

Fertilität und frühembryonalen Entwicklung, der Entwicklungstoxizität sowie der prä- und postnatalen

Entwicklung.

Bei Exposition des Muttertiers gegenüber dem Antikörper während der Organbildung wurden zwei

Fälle von Retinadysplasie und ein Fall von Nabelbruch unter 230 Nachkommen beobachtet, deren

Muttertiere einer höheren Antikörperdosis (etwa das 4-fache der maximalen empfohlenen humanen

Soliris-Dosis, auf der Basis eines Körpergewichtsvergleichs) ausgesetzt waren; eine Expositiongegenüber dem Antikörper bewirkte jedoch keinen Anstieg von Fehlgeburten oder neonataler

Todesfälle.

Es wurden keine Tierstudien zur Bewertung des genotoxischen und karzinogenen Potenzials von

Eculizumab durchgeführt.

Natriumphosphat, monobasisch

Natriumphosphat, dibasisch

Natriumchlorid

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

30 Monate.

Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Die chemische und physikalische

Gebrauchsstabilität wurde jedoch für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nachgewiesen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 ºC)

Nicht einfrieren

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen

Die originalverpackten Soliris-Durchstechflaschen können für eine einmalige Dauer von bis zu3 Tagen außerhalb des Kühlschrankes aufbewahrt werden. Nach dieser Zeit kann das Arzneimittelwieder im Kühlschrank gelagert werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

30 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche (Glas-Typ-I) mit Stopfen (Butylkautschuk, silikonisiert)und eine Versiegelung (Aluminium) mit Abreißkappe (Polypropylen).

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

Die Soliris-Lösung soll vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden.

Nicht verwenden, wenn Anzeichen von Partikeln oder Verfärbungen vorhanden sind.

Die Rekonstitution und Verdünnung sollten, insbesondere in Bezug auf Asepsis, entsprechend den

Regeln der guten fachlichen Praxis durchgeführt werden.

Die gesamte Menge Soliris aus der(den) Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen.

Die empfohlene Dosis in einen Infusionsbeutel überführen.

Soliris durch Zugabe von Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9 %) Injektionslösung, Natriumchlorid4.5 mg/ml (0.45 %) Injektionslösung oder 5 % Glucose in Wasser als Verdünnungsmittel zum

Infusionsbeutel auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnen.

Das Endvolumen einer verdünnten Lösung mit 5 mg/ml beträgt 60 ml für 300 mg Dosen,120 ml für 600 mg Dosen, 180 ml für 900 mg Dosen und 240 ml für 1 200 mg Dosen. Die Lösungmuss klar und farblos sein.

Den Infusionsbeutel mit der verdünnten Lösung leicht hin und her bewegen, um sicherzustellen, dassdas Arzneimittel und das Verdünnungsmittel gut vermischt werden.

Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung an der Umgebungsluft auf Raumtemperatur erwärmenlassen.

Nicht verbrauchter Inhalt der Durchstechflasche muss verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Alexion Europe SAS103-105 rue Anatole France92300 Levallois-Perret

FRANKREICH

EU/1/07/393/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juni 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Juni 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.