SKYTROFA 5.2mg pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Skytrofa 3 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Skytrofa 3,6 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Skytrofa 4,3 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Skytrofa 5,2 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Skytrofa 6,3 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Skytrofa 7,6 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Skytrofa 9,1 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Skytrofa 11 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Skytrofa 13,3 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Skytrofa besteht aus Somatropin, das über einen patentierten TransCon-Linker vorübergehend miteinem Methoxypolyethylenglykol(mPEG)-Träger konjugiert ist. Die Angabe der Stärke von Skytrofabezieht sich immer auf die Menge des Somatropin-Anteils.

Skytrofa 3 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 3 mg Somatropin* entsprechend 8,6 mg Lonapegsomatropin und0,279 ml Lösungsmittel. Nach der Rekonstitution beträgt die Konzentration bezogen auf das

Somatropin**-Protein 11 mg/ml.

Skytrofa 3,6 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 3,6 mg Somatropin* entsprechend 10,3 mg Lonapegsomatropin und0,329 ml Lösungsmittel. Nach der Rekonstitution beträgt die Konzentration bezogen auf das

Somatropin**-Protein 11 mg/ml.

Skytrofa 4,3 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 4,3 mg Somatropin* entsprechend 12,3 mg Lonapegsomatropin und0,388 ml Lösungsmittel. Nach der Rekonstitution beträgt die Konzentration bezogen auf das

Somatropin**-Protein 11 mg/ml.

Skytrofa 5,2 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 5,2 mg Somatropin* entsprechend 14,8 mg Lonapegsomatropin und0,464 ml Lösungsmittel. Nach der Rekonstitution beträgt die Konzentration bezogen auf das

Somatropin**-Protein 11 mg/ml.

Skytrofa 6,3 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 6,3 mg Somatropin* entsprechend 18 mg Lonapegsomatropin und0,285 ml Lösungsmittel. Nach der Rekonstitution beträgt die Konzentration bezogen auf das

Somatropin**-Protein 22 mg/ml.

Skytrofa 7,6 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 7,6 mg Somatropin* entsprechend 21,7 mg Lonapegsomatropin und0,338 ml Lösungsmittel. Nach der Rekonstitution beträgt die Konzentration bezogen auf das

Somatropin**-Protein 22 mg/ml.

Skytrofa 9,1 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 9,1 mg Somatropin* entsprechend 25,9 mg Lonapegsomatropin und0,4 ml Lösungsmittel. Nach der Rekonstitution beträgt die Konzentration bezogen auf das

Somatropin**-Protein 22 mg/ml.

Skytrofa 11 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 11 mg Somatropin* entsprechend 31,4 mg Lonapegsomatropin und0,479 ml Lösungsmittel. Nach der Rekonstitution beträgt die Konzentration bezogen auf das

Somatropin**-Protein 22 mg/ml.

Skytrofa 13,3 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 13,3 mg Somatropin* entsprechend 37,9 mg Lonapegsomatropinund 0,574 ml Lösungsmittel. Nach der Rekonstitution beträgt die Konzentration bezogen auf das

Somatropin**-Protein 22 mg/ml.

* Die Angabe der Stärke bezieht sich auf die Menge des Somatropin-Anteils ohne Berücksichtigungdes mPEG-Linkers.

** Hergestellt in Escherichia-coli-Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (Injektion).

Weißes bis weißliches Pulver.

Das Lösungsmittel ist eine klare und farblose Flüssigkeit.

Wachstumsstörung bei Kindern und Jugendlichen von 3 Jahren bis 18 Jahren aufgrund unzureichender

Sekretion des endogenen Wachstumshormons (Wachstumshormonmangel [GHD]).

Die Behandlung sollte von Ärzten mit Qualifikation und Erfahrung in der Diagnose und Behandlungpädiatrischer Patienten mit GHD eingeleitet und überwacht werden.

Die Menge und Konzentration von Lonapegsomatropin wird immer in mg Somatropin angegeben undbezieht sich auf den Somatropin-Anteil ohne den mPEG-Linker, um Medikationsfehler bei der

Umstellung von einer täglich anzuwendenden Somatropin-Therapie zu vermeiden.

Die Dosierung und Verabreichung ist individuell für jeden Patienten festzulegen.

Startdosis

Die empfohlene Startdosis von Skytrofa beträgt einmal wöchentlich 0,24 mg Somatropin/kg

Körpergewicht. Die sich daraus ergebenen, empfohlenen Stärken der Startdosis für verschiedene

Gewichtsbereiche sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1 Empfohlene Dosis nach Körpergewicht des Patienten bei verordneten Dosen von0,24 mg Somatropin/kg/Woche

Gewicht (kg) Dosisstärke von Somatropin11,5-13,9 3 mg14-16,4 3,6 mg16,5-19,9 4,3 mg20-23,9 5,2 mg24-28,9 6,3 mg29-34,9 7,6 mg35-41,9 9,1 mg42-50,9 11 mg51-60,4 13,3 mg60,5-69,9 15,2 mg (unter Verwendung von zwei Zweikammerpatronen von je7,6 mg)70-84,9 18,2 mg (unter Verwendung von zwei Zweikammerpatronen von je9,1 mg)85 - 100 22 mg (unter Verwendung von zwei Zweikammerpatronen von je11 mg)

Bei Verordnung einer anderen Dosis als 0,24 mg Somatropin/kg/Woche ist bei der Berechnung derwöchentlichen Gesamtdosis (in mg Somatropin) und Auswahl der entsprechenden Dosisstärke wiefolgt vorzugehen:

* Wöchentliche Gesamtdosis (mg Somatropin) = verordnete Dosis (mg Somatropin/kg) x

Körpergewicht des Patienten (kg)

* Runden Sie die wöchentliche Gesamtdosis (mg Somatropin) auf die nächstliegende Dosisstärkeauf oder ab und beachten Sie dabei die Behandlungsziele und das klinische Ansprechen.

Startdosen für Patienten, die von Somatropin-Arzneimitteln mit täglicher Dosierung umgestelltwerden

Bei der Umstellung der Therapie von täglich angewendetem Somatropin auf einmal wöchentlichangewendetes Lonapegsomatropin sollten zwischen der letzten einmal täglichen Dosis Somatropinund der ersten Dosis Lonapegsomatropin mindestens 8 Stunden liegen.

Bei der Umstellung der Behandlung eines Kindes von täglich angewendetem Somatropin kann der

Arzt die Startdosis unter Berücksichtigung der aktuellen Somatropin-Dosis, des individuellenklinischen Ansprechens und der klinischen Überlegungen für den jeweiligen Patienten anpassen.

Bei Kindern, deren Behandlung von täglich angewendeten Somatropin-Arzneimitteln auf einewöchentliche Dosis von 0,24 mg Somatropin/kg Körpergewicht oder höher umgestellt wird, beträgtdie empfohlene Startdosis von Lonapegsomatropin 0,24 mg Somatropin/kg Körpergewicht(Tabelle 1).

Bei Kindern, deren Behandlung von täglich angewendeten Somatropin-Arzneimitteln auf einewöchentliche Dosis von unter 0,24 mg Somatropin/kg Körpergewicht umgestellt wird, ist die zuvorverordnete wöchentliche Dosis als empfohlene Startdosis von Lonapegsomatropin zu verwenden(siehe die oben angegebene Gleichung).

Die Dosis von Lonapegsomatropin ist für jeden Patienten auf der Grundlage des klinischen

Ansprechens, von Nebenwirkungen und/oder bei außerhalb des Zielbereichs liegenden

Konzentrationen des Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) im Serum individuell anzupassen. Dieverfügbaren Somatropin-Dosisstärken sind in Abschnitt 1 aufgeführt.

Die durchschnittlichen SDS-Werte (standard deviation score) des IGF-1 (aus Messungen 4-5 Tagenach der Verabreichung) können als Orientierung für die Dosistitration dienen (Tabelle 2). Nach

Beginn der Behandlung mit Lonapegsomatropin bzw. nach jeder Dosisänderung ist mindestens2 Wochen abzuwarten, bevor der sich daraus ergebende IGF-1-SDS-Wert ermittelt wird. Bei

Dosisanpassungen muss versucht werden, durchschnittliche IGF-1-SDS-Werte im Normalbereichanzustreben, also zwischen -2 und +2 (bevorzugt nahe 0 SDS).

Die IGF-1-SDS-Werte können im Zeitverlauf schwanken. Aus diesem Grund wird eine

Routinekontrolle der IGF-1-SDS-Werte im Serum über den gesamten Behandlungsverlauf empfohlen,insbesondere während der Pubertät.

Tabelle 2 Empfohlene Anpassungen der Somatropindosisstärke nach Kategorien desdurchschnittlichen IGF-1-SDS

Bereich des durchschnittlichen IGF-1-SDS Empfohlene Änderung der(gemessen an Tag 4-5 nach der Dosis) Somatropindosisstärke> +4 Um 3 Dosisstärken reduzieren+3 bis +4 Um 2 Dosisstärken reduzieren+2 bis +3 Um 1 Dosisstärke reduzieren

- 2 bis +2 Keine Änderung< -2 Um 1 Dosisstärke erhöhen

Bewertung der Behandlung

Eine Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit sollte in Abständen von etwa 6 bis 12 Monatenerwogen werden. Hierzu können auxologische Parameter, Biochemie (IGF-1, Hormone,

Glukosespiegel und Lipidspiegel) sowie der Pubertätsstatus herangezogen werden. Während der

Pubertät sind häufigere Bewertungen in Betracht zu ziehen.

Die Behandlung sollte in folgenden Fällen abgesetzt werden: bei Patienten mit einem annualisierten

Längenwachstum von < 2 cm/Jahr, nach Erreichen der endgültigen Körperlänge, bei einem SDS des

Längenwachstums von unter +1 nach dem ersten Behandlungsjahr oder wenn das Knochenalter bei> 14 Jahre (Mädchen) oder > 16 Jahre (Jungen) liegt, was dem Verschluss der Epiphysenfugenentspricht.

Nach dem Verschluss der Epiphysenfugen ist der Bedarf des Patienten für eine Behandlung mit

Wachstumshormon klinisch neu zu bewerten.

Patientinnen, die eine orale östrogenhaltige Therapie erhalten, benötigen zum Erreichen des

Behandlungsziels möglicherweise eine höhere Dosis des Wachstumshormons (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Dosis ausgelassen wird, ist sie so bald wie möglich und nicht später als 2 Tage nach demverpassten Zeitpunkt zu verabreichen. Wenn mehr als 2 Tage verstrichen sind, ist die ausgelassene

Dosis zu überspringen und die nächste Dosis zum regulär geplanten Zeitpunkt zu verabreichen. Inbeiden Fällen kann der Patient danach im regulären einmal wöchentlichen Verabreichungsrhythmusfortfahren.

Der Tag der wöchentlichen Injektion kann auf einen anderen Wochentag verlegt werden.

Lonapegsomatropin kann 2 Tage vor oder 2 Tage nach dem ursprünglich geplanten Tag verabreichtwerden. Es ist darauf zu achten, dass mindestens 5 Tage zwischen der letzten Dosis und dem erstenneuen wöchentlichen Verabreichungstag liegen.

Besondere Populationen

Es liegen keine Daten über Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor; Dosierungsempfehlungenkönnen nicht gegeben werden.

Es liegen keine Daten über Patienten mit Leberfunktionsstörung vor; Dosierungsempfehlungenkönnen nicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lonapegsomatropin bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren istnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Die Injektion ist einmal wöchentlich subkutan im Abdomen, Gesäß oder Oberschenkel zuverabreichen. Zur Vermeidung einer Fettgewebeatrophie ist der Verabreichungsort zu variieren.

Vor der Verabreichung von Lonapegsomatropin ist das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösungbestimmungsgemäß mit dem mitgelieferten Lösungsmittel zu rekonstituieren. Lonapegsomatropin istmithilfe des Skytrofa Auto-Injector zu verabreichen. Patient und Pflegeperson müssen eine

Einweisung erhalten, damit sie den Verabreichungsablauf mithilfe des Geräts verstehen, bevor ihnendie (Selbst-) Injektion von Lonapegsomatropin erlaubt werden kann.

Die rekonstituierte Lösung muss farblos und klar bis opaleszierend sowie frei oder nahezu frei vonsichtbaren Partikeln sein (siehe Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 und die

Anleitung am Ende der Packungsbeilage.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

Somatropin darf nicht angewendet werden, wenn Anzeichen für die Aktivität eines Tumors vorliegen(siehe Abschnitt 4.4). Intrakranielle Tumoren müssen vor Beginn einer Therapie mit

Wachstumshormon inaktiv sein und die Antitumortherapie muss abgeschlossen sein. Die Behandlungist abzusetzen, wenn Anzeichen von Tumorwachstum vorliegen.

Patienten mit einer akuten kritischen Erkrankung, bei denen Komplikationen nach einer offenen

Herzoperation, einem Eingriff am Abdomen, mehrfachem Unfalltrauma, akuter respiratorischer

Insuffizienz oder ähnliche Zustände vorliegen, dürfen nicht mit Lonapegsomatropin behandelt werden(zu Patienten unter Substitutionstherapie siehe Abschnitt 4.4).

Lonapegsomatropin darf nicht zur Wachstumsförderung bei Kindern mit geschlossenen

Epiphysenfugen angewendet werden.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei kritisch erkrankten Erwachsenen, bei denen Komplikationen nach einer offenen Herzoperation,einem Eingriff am Abdomen, mehrfachem Unfalltrauma oder akuter respiratorischer Insuffizienzvorlagen, war die Mortalität bei Patienten, die mit 5,3 mg oder 8 mg Somatropin täglich (d. h. 37,1-56 mg/Woche) behandelt wurden, höher als bei Patienten, die Placebo erhielten (42 % gegenüber19 %). Da über die Sicherheit einer Substitutionstherapie mit Wachstumshormon bei akut kritischerkrankten Patienten keine Daten vorliegen, ist der Nutzen einer Fortführung der Behandlung mit

Lonapegsomatropin in dieser Situation gegen das bestehende potenzielle Risiko abzuwägen. Bei allen

Patienten, die eine andere oder ähnliche akute kritische Erkrankung entwickeln, ist der mögliche

Nutzen der Behandlung mit Lonapegsomatropin gegen das bestehende potenzielle Risiko abzuwägen.

Neubildungen

Bei Patienten mit vorbestehender Malignität ist besondere Aufmerksamkeit auf Anzeichen und

Symptome eines Rezidivs zu richten.

Patienten mit vorbestehenden Tumoren oder GHD nach einer intrakraniellen Läsion sind regelmäßigauf Progression oder Rezidiv der Grunderkrankung zu untersuchen.

Bei Patienten, die eine Krebserkrankung im Kindesalter überlebt haben, wurde über ein erhöhtes

Risiko einer zweiten Neubildung bei Patienten berichtet, die nach ihrer ersten Neubildung mit

Wachstumshormon behandelt wurden. Intrakranielle Tumoren, insbesondere Meningiome, waren diehäufigste Form der zweiten Neubildung bei Patienten, deren Kopf gegen die erste Neubildung mit

Bestrahlung behandelt wurde.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Lonapegsomatropin wurde über anaphylaktische

Reaktionen einschließlich Angioödem berichtet. Patienten und Pflegepersonen sind darüber zuunterrichten, dass derartige Reaktionen auftreten können, insbesondere nach der ersten Dosis, und dassbei Auftreten einer plötzlichen schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion umgehend ärztlicher

Rat eingeholt werden muss.

Im Falle des Auftretens einer Überempfindlichkeitsreaktion muss die Anwendung von

Lonapegsomatropin abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

In Fällen schwerer oder wiederkehrender Ataxie, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder

Erbrechen wird eine Funduskopie zur Abklärung eines Papillenödems empfohlen. Wenn ein

Papillenödem bestätigt wird, ist an die Diagnose einer benignen intrakraniellen Hypertonie zu denkenund gegebenenfalls die Behandlung mit Wachstumshormon abzusetzen. Derzeit liegen für spezifische

Empfehlungen hinsichtlich der Fortführung der Wachstumshormonbehandlung bei Patienten mit einerüberstandenen intrakraniellen Hypertonie keine ausreichenden Daten vor. Wenn die Behandlung mit

Wachstumshormon wiederaufgenommen wird, ist eine sorgfältige Überwachung auf Symptome derintrakraniellen Hypertonie notwendig. Zu Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen

Abständen während der Behandlung wird eine Funduskopie empfohlen.

Insulinsensitivität

Wachstumshormon kann die Insulinsensitivität senken. Bei Patienten mit Diabetes mellitus muss nach

Beginn einer Therapie mit Lonapegsomatropin möglicherweise die Insulindosis angepasst werden.

Patienten mit Diabetes mellitus, Glukoseintoleranz oder zusätzlichen Risikofaktoren für Diabetesmellitus sind während der Lonapegsomatropin-Therapie engmaschig zu überwachen (siehe

Abschnitt 4.5).

Der Beginn einer Behandlung mit Wachstumshormon kann zur Hemmung der 11β-Hydroxysteroid-

Dehydrogenase Typ 1 (11βHSD-1) und zu verminderten Konzentrationen von Kortisol im Serumführen. Dadurch kann ein zuvor undiagnostizierter zentraler (sekundärer) Hypoadrenalismus manifestwerden und eine Glukokortikoid-Substitutionstherapie notwendig werden. Darüber hinaus kann bei

Patienten, die bereits eine Glukokortikoid-Substitutionstherapie bei diagnostiziertem

Hypoadrenalismus erhalten, nach dem Beginn einer Behandlung mit Lonapegsomatropin eine

Erhöhung der Erhaltungs- oder Stressdosis erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wachstumshormon erhöht die extrathyreoidale Umwandlung von T4 in T3, was eine verminderte

Konzentration von T4 im Serum und eine erhöhte Konzentration von T3 im Serum zur Folge habenkann. Aus diesem Grund sollte bei allen Patienten eine Überwachung der Schilddrüsenfunktionstattfinden. Bei Patienten mit Hypopituitarismus, die eine Standard-Substitutionstherapie erhalten,muss die mögliche Wirkung der Behandlung mit Lonapegsomatropin auf die Schilddrüsenfunktionengmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8).

Hüftkopflösung und Osteonekrose

Bei Patienten mit endokrinen Erkrankungen einschließlich GHD kommt es häufiger als in der

Gesamtpopulation zu Hüftkopflösungen (Epiphyseolysis capitis femoris). Bei Patienten, die mitanderen Wachstumshormonpräparaten behandelt wurden, wurde über Osteonekrose berichtet. Kindermit persistenten Hüft-/Knieschmerzen und/oder schleppendem Gang während der Behandlung mit

Lonapegsomatropin sind klinisch zu untersuchen.

Bei jedem Kind, das schnell wächst, kann es zur Progression einer Skoliose kommen. Da die

Behandlung mit Wachstumshormon das Wachstum beschleunigt, ist der Patient unter der Behandlungauf Anzeichen und Progression einer Skoliose zu überwachen. Es ist jedoch nicht erwiesen, dass die

Behandlung mit Wachstumshormon die Inzidenz oder den Schweregrad einer Skoliose erhöht (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei Kindern, die unter der Behandlung mit Wachstumshormon über unerklärliche

Abdominalschmerzen klagen, sollte an eine Pankreatitis gedacht werden, obwohl diese eher seltenauftritt.

Lonapegsomatropin wurde bei Patienten mit dem Prader-Willi-Syndrom nicht geprüft.

Lonapegsomatropin ist nicht für die Langzeitbehandlung pädiatrischer Patienten mit

Wachstumsstörung aufgrund eines genetisch bestätigten Prader-Willi-Syndroms indiziert, wenn nichtgleichzeitig ein GHD diagnostiziert wurde. Es liegen Berichte über plötzlichen Tod nach der

Aufnahme einer Therapie mit Wachstumshormon bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom vor, beidenen einer oder mehrere der folgenden Risikofaktoren vorlagen: starke Adipositas, Obstruktion deroberen Luftwege oder Schlafapnoe in der Vorgeschichte oder unidentifizierte Atemwegsinfektion.

Bei einer kleinen Anzahl von GHD-Patienten, von denen einige mit Somatropin behandelt wurden,wurde eine Leukämie berichtet. Es liegt jedoch keine Evidenz vor, dass die Inzidenz von Leukämienbei mit Wachstumshormon Behandelten ohne prädisponierende Faktoren erhöht ist.

Anwendung zusammen mit oraler östrogenhaltiger Therapie

Oral verabreichtes Östrogen beeinflusst das Ansprechen des IGF-1 auf Wachstumshormon. Wenn eineweibliche Patientin, die Lonapegsomatropin anwendet, eine orale östrogenhaltige Therapie beginnt,muss die Lonapegsomatropin-Dosis möglicherweise erhöht werden, um die IGF-1-Konzentrationen im

Serum im altersspezifischen Normalbereich zu halten (siehe Abschnitt 4.2). Wenn im gegenteiligen

Fall eine weibliche Patientin, die Lonapegsomatropin anwendet, eine orale östrogenhaltige Therapieabsetzt, muss die Lonapegsomatropin-Dosis möglicherweise verringert werden, um einen Überschussan Wachstumshormon und/oder Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Antikörper

Bei einigen Patienten wurden Antikörper gegen Lonapegsomatropin beobachtet. Keine dieser

Antikörper waren neutralisierend und es bestanden keine ersichtlichen klinischen Auswirkungen. Bei

Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen, sind jedoch Antikörpertests in Erwägung zu ziehen.

Behandlung mit Glukokortikoiden

Die gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoiden hemmt die wachstumssteigernden Wirkungen von

Lonapegsomatropin. Bei Patienten mit einem Mangel an adrenocorticotropem Hormon (ACTH) ist die

Glukokortikoid-Substitutionstherapie sorgfältig anzupassen, um wachstumsmindernde Effekte zuvermeiden, und bei Patienten, die mit Glukokortikoiden behandelt werden, ist das Wachstumsorgfältig zu überwachen, um eine mögliche Auswirkung der Glukokortikoidbehandlung auf das

Wachstum zu beurteilen.

Wachstumshormon vermindert die Umwandlung von Kortison in Kortisol und kann einen zuvorunentdeckten zentralen Hypoadrenalismus manifest werden lassen oder die Wirkung niedriger

Glukokortikoid-Substitutionsdosen aufheben (siehe Abschnitt 4.4).

Über Cytochrom P450 verstoffwechselte Verbindungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Lonapegsomatropindurchgeführt. Daten aus Wechselwirkungsstudien mit Somatropin bei Kindern und Erwachsenen mit

Wachstumshormonmangel und gesunden älteren Männern legen nahe, dass die Verabreichung von

Somatropin die Elimination von Verbindungen, die bekanntermaßen über die Isoformen des Enzyms

Cytochrom P450, insbesondere CYP3A und CYP1A2, verstoffwechselt werden, erhöhen kann. Die

Elimination von Verbindungen, deren Verstoffwechselung über CYP3A4 (z. B. Sexualhormone,

Kortikosteroide, Antikonvulsiva und Ciclosporin) oder CYP1A2 (z. B. Theophyllin) stattfindet,könnte erhöht sein, sodass die Exposition gegenüber diesen Verbindungen vermindert ist. Dieklinische Bedeutung dieses Phänomens ist unbekannt.

Insulin und/oder andere blutzuckersenkende Arzneimittel

Bei Patienten mit medikamentös (z. B. mit Antihyperglykämika) behandeltem Diabetes mellitus istmöglicherweise eine Anpassung der Dosis des Insulins und/oder des oralen blutzuckersenkenden

Arzneimittels erforderlich, wenn eine Therapie mit Lonapegsomatropin begonnen wird (siehe

Abschnitt 4.4).

Schilddrüsenhormone

Da Wachstumshormon die extrathyreoidale Umwandlung von T4 in T3 erhöht, ist möglicherweiseeine Anpassung der Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei weiblichen Patientinnen, die eine orale östrogenhaltige Therapie erhalten, ist zum Erreichen des

Behandlungsziels möglicherweise eine höhere Dosis von Wachstumshormon erforderlich (siehe

Abschnitt 4.2 und 4.4).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lonapegsomatropinbei Schwangeren vor. In veröffentlichten Studien zur Anwendung von kurz wirksamem Somatropinbei Schwangeren über mehrere Jahrzehnte wurde kein arzneimittelbezogenes Risiko von schweren

Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder negative Ausgänge bei Mutter oder Fötus identifiziert.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizitätvor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Skytrofa während der Schwangerschaft und bei Frauenim gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Lonapegsomatropin in der Muttermilch oder die

Wirkung auf gestillte Neugeborene/Kinder vor. Da Lonapegsomatropin nicht oral aufgenommen wird,ist eine unerwünschte Wirkung auf gestillte Neugeborene/Kinder unwahrscheinlich.

Skytrofa kann bei strenger Indikationsstellung während der Stillzeit angewendet werden.

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Lonapegsomatropin auf die Fertilität vor. Esliegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Fertilität vor (siehe

Abschnitt 5.3).

Lonapegsomatropin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Lonapegsomatropin waren

Kopfschmerzen (11,1 %), Arthralgie (4,6 %), sekundäre Hypothyreose (2,6 %) und Reaktionen an der

Injektionsstelle (1,6 %). Im Allgemeinen waren diese Reaktionen eher vorübergehender Natur; der

Schweregrad war leicht bis mittelschwer.

In der nachstehenden Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die unter der Behandlung mit

Lonapegsomatropin aufgetreten sind. Die Nebenwirkungen sind nach den Systemorganklassen der

MedDRA-Klassifikation und nach folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000) sowie nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3 Häufigkeit von Nebenwirkungen in klinischen Studien

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des Anaphylaktische Reaktionb

Immunsystems

Endokrine Sekundäre Sekundäre

Erkrankungen Hypothyreose Nebennierenrindeninsuffizienz

Erkrankungen des Kopfschmerzen

Nervensystems

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Skoliose

Bindegewebs- und Arthritis

Knochenerkrankungen Wachstumsschmerzen

Erkrankungen der Gynäkomastie

Geschlechtsorganeund der Brustdrüse

Allgemeine Reaktionen an

Erkrankungen und der

Beschwerden am Injektionsstellea

Verabreichungsorta Zu Reaktionen an der Injektionsstelle gehören Hyperämie, Atrophie an der Injektionsstelle,

Schmerzen an der Injektionsstelle, Urtikaria an der Injektionsstelle und lokalisiertes Ödem. Die

Reaktionen an der Injektionsstelle, die nach Anwendung von Lonapegsomatropin beobachtetwurden, waren in der Regel leichter und vorübergehender Natur.

b Im Zusammenhang mit Lonapegsomatropin berichtete anaphylaktische Reaktionen schlossen

Angioödem ein (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist möglich, dass Patienten Antikörper gegen Lonapegsomatropin entwickeln. Der Anteil der

Patienten, bei denen zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung Bindungsantikörpernachgewiesen wurden, war gering (6,3 %), und kein Patient hatte neutralisierende Antikörper. Eswurde kein erkennbarer Zusammenhang zwischen Anti-Lonapegsomatropin-Bindungsantikörpern undunerwünschten Ereignissen oder Wirksamkeitsverlusten beobachtet. Im Falle eines ausbleibenden

Ansprechens auf die Behandlung mit Lonapegsomatropin, das sich anderweitig nicht erklären lässt,sollte an einen Test auf Antikörper gegen Lonapegsomatropin gedacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen in Verbindung mit anderen Wachstumshormon-Arzneimitteln

Zusätzlich zu den oben genannten wurden die nachstehenden unerwünschten Arzneimittelwirkungenbei anderen Arzneimitteln, die Wachstumshormon enthielten, berichtet. Die Häufigkeiten dieserunerwünschten Ereignisse sind auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar (sofern nichtanders angegeben).

* Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen): Leukämie(siehe Abschnitt 4.4)

* Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Diabetes mellitus Typ 2 (siehe Abschnitt 4.4)

* Erkrankungen des Nervensystems: benigne intrakranielle Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4),

Parästhesie

* Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie

* Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Gynäkomastie (Häufigkeit:

gelegentlich)

* Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus

* Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: peripheres Ödem,

Gesichtsödem

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine akute Überdosis könnte zunächst zu Hypoglykämie und nachfolgend zu Hyperglykämie führen.

Eine langfristige Überdosierung könnte zu Anzeichen und Symptomen von Gigantismus führen.

Die Behandlung ist unterstützend und orientiert sich an den Symptomen. Es gibt kein Antidot für

Überdosen von Somatropin.

Es wird empfohlen, nach einer Überdosis die Schilddrüsenfunktion zu überwachen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga, Somatropinund Somatropinrezeptoragonisten, ATC-Code: H01AC09.

Lonapegsomatropin ist ein lang wirksames 'Prodrug“ von Somatropin. Lonapegsomatropin bestehtaus der Muttersubstanz Somatropin, die über einen patentierten TransCon-Linker vorübergehend miteinem Methoxypolyethylenglykol-Träger (4 x 10 kDa mPEG) konjugiert ist. Der Träger übt eineabschirmende Wirkung gegen die renale Ausscheidung und die rezeptorvermittelte Elimination von

Lonapegsomatropin aus. Nach der subkutanen Verabreichung setzt Lonapegsomatropin durchselbsttätige Spaltung des TransCon-Linkers das vollständig wirksame Somatropin frei. Dieses

Somatropin (191 Aminosäuren) hat bei einmal wöchentlicher subkutaner Injektion dieselbe

Wirkungsweise und Verteilung wie täglich verabreichtes Somatropin.

Somatropin bindet an einen dimeren hGH-Rezeptor in der Zellmembran der Zielzellen und löst eineintrazelluläre Signaltransduktion sowie verschiedene pharmakodynamische Wirkungen aus.

Somatropin hat direkte Wirkungen auf Gewebe und Stoffwechsel sowie über IGF-1 vermittelteindirekte Wirkungen wie die Stimulation der Differenzierung und Proliferation von Chondrozyten, die

Stimulation der Glukoseabgabe aus der Leber, der Proteinsynthese und der Lipolyse. Somatropinstimuliert das Skelettwachstum bei Kindern und Jugendlichen mit GHD aufgrund von Wirkungen aufdie Wachstumsfugen (Epiphysenfugen) der Knochen.

Aus Lonapegsomatropin freigesetztes Somatropin erzeugt ein dosislineares IGF-1-Ansprechen, wobeieine Dosisänderung von 0,02 mg Somatropin/kg eine ungefähre Änderung des durchschnittlichenwöchentlichen SDS-Werts (standard deviation score) von IGF-1 von 0,17 zur Folge hat.

Im Fließgleichgewicht ergaben sich etwa 2 Tage nach der Verabreichung die SDS-Höchstwerte von

IGF-1 und die wöchentlichen SDS-Durchschnittswerte von IGF-1 traten etwa 4,5 Tage nach

Verabreichung ein (Abbildung 1). Die SDS-Werte von IGF-1 lagen bei GHD-Patienten zu den meisten

Zeitpunkten während der Woche im Normalbereich, ähnlich wie bei einer täglichen Verabreichungvon Somatropin.

Abbildung 1 Mittelwert (±SF) von IGF-1-SDS im Fließgleichgewicht bei Kindern mit GHDnach Verabreichung von Lonapegsomatropin 0,24 mg Somatropin/kg/Woche1,0 1,00,5 0,50,0 0,0

- 0,5 -0,5

- 1,0 -1,0

- 1,5 -1,5

- 2,0 -2,0

- 2,5 Vor Therapiebeginn (Baseline) bis zur 13. Dosis (Zeitpunkt 0) -2,5

Zeit (h) nach der 13. Dosis

- 3,0 -3,0

Baseline

Zeit (h)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal wöchentlich verabreichtem Lonapegsomatropin wurdenin klinischen Studien der Phase 3 mit 306 pädiatrischen GHD-Patienten untersucht.

heiGHt-Studie:

In einer 52-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten klinischen

Parallelgruppenstudie der Phase 3 wurden 161 behandlungsnaive, präpubertäre Kinder mit GHD zueinmal wöchentlich Lonapegsomatropin (N = 105) oder täglich Somatropin (N = 56) randomisiert,wobei beide Gruppen eine wöchentliche Gesamtdosis von 0,24 mg/Somatropin/kg erhielten. Das Alterder Patienten lag zwischen 3,2 und 13,1 Jahren mit einem Mittelwert von 8,5 Jahren. Die Mehrzahl(N = 132 (82 %)) der Patienten waren männlich. Der mittlere SDS-Wert der Körperlänge bei Baselinebetrug -2,93. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das annualisierte Längenwachstum (AHV,annualised height velocity) in Woche 52. Die Behandlung mit Lonapegsomatropin einmal wöchentlichüber 52 Wochen ergab ein nicht unterlegenes AHV im Vergleich mit täglich verabreichtem

Somatropin (Tabelle 4). Außerdem waren die Veränderungen beim SDS-Wert der Körperlänge(Veränderung gegenüber Baseline) bei einmal wöchentlich verabreichtem Lonapegsomatropintendenziell größer als bei täglich verabreichtem Somatropin (Tabelle 4). Die Veränderungen beim

AHV und beim SDS-Wert der Körperlänge waren von Woche 26 bis zum Ende der Studie in

Woche 52 mit Lonapegsomatropin tendenziell größer als bei Somatropin.

Mittelwert (±SF) IGF-1-SDS

Der Mittelwert (SA) des Verhältnisses von Knochenalter zu chronologischem Alter verbesserte sich inbeiden Armen ähnlich von Baseline bis Woche 52: von 0,69 (0,16) auf 0,75 (0,15) bei einmalwöchentlich verabreichtem Lonapegsomatropin und von 0,70 (0,14) auf 0,76 (0,14) bei täglichverabreichtem Somatropin.

Tabelle 4 Wachstum und IGF-1-Ansprechen in Woche 52 bei pädiatrischen,behandlungsnaiven Patienten mit GHD (Intention-to-treat-Analyse)

Einmal wöchentlich Täglich Somatropin Schätzung des

Lonapegsomatropin (N = 56) Behandlungsunterschieds(N = 105) (0,24 mg (Lonapegsomatropin(0,24 mg Somatropin/kg/Woche) minus Somatropin)

Somatropin/kg/Woche)

AHV 11,2 10,3 0,9b(cm/Jahr),a LS- (10,7-11,6) (9,7-10,9) (0,2-1,5)

Mittel (95-%-

KI)

SDS der 1,10 0,96 0,14d

Körperlänge, (1,02-1,18) (0,85-1,06) (0,03-0,26)

Änderunggegenüber

Baseline,c LS-

Mittel (95-%-

KI)

Kategorie des

IGF-1-SDS,e %< 0 23,1 % 40,7 % Nicht analysiert0 bis +2 69,2 % 57,4 %+2 bis +3 7,7 % 1,9 %> +3 0 0a AHV: Die Schätzwerte für LS-Mittel und 95-%-KI entstammen einem ANCOVA-Modell, in demdas Alter bei Baseline, Wachstumshormon-Spitzenwerte (logarithmisch umgerechnet) bei

Stimulationstest, Körperlängen-SDS bei Baseline und durchschnittlicher SDS der elterlichen

Körperlänge als Kovariaten sowie die Behandlung und das Geschlecht als Faktoren eingesetztwurden. Auf fehlende Daten wird mit einer Methode für multiple Imputation geschlossen.

b p = 0,0088 (2-seitig) für Überlegenheitc SDS der Körperlänge, Änderung gegenüber Baseline: Die Schätzwerte für LS-Mittel und 95-%-KIentstammen einem ANCOVA-Modell, in dem das Alter bei Baseline, Wachstumshormon-

Spitzenwerte (logarithmisch umgerechnet) bei Stimulationstest und Körperlängen-SDS bei Baselineals Kovariaten sowie die Behandlung und das Geschlecht als Faktoren eingesetzt wurden.

d p = 0,0149 (2-seitig)e Durchschnittlicher Wert in Woche 52

In einer offenen Verlängerungsstudie wiesen Patienten aus der heiGHt-Studie, deren Behandlung mit

Lonapegsomatropin fortgesetzt wurde, zwischen Baseline und Woche 104 eine Zunahme des SDS-

Werts der Körperlänge von 1,61 auf. Patienten, deren Behandlung in Woche 52 von einmal täglich

Somatropin auf Lonapegsomatropin umgestellt wurde, erreichten zwischen Baseline und Woche 104eine Zunahme des SDS-Werts der Körperlänge um 1,49.

Belegende Daten

Daten aus zusätzlichen klinischen Studien mit Lonapegsomatropin belegen ebenfalls die langfristigeklinische Wirksamkeit der Behandlung mit Lonapegsomatropin.

fliGHt-Studie:

In einer 26-wöchigen, einarmigen, offenen klinischen Studie zur Untersuchung von

Lonapegsomatropin entsprechend 0,24 mg Somatropin/kg/Woche mit 146 pädiatrischen GHD-

Patienten zwischen 1 und 17 Jahren, von denen 143 vorher eine tägliche Behandlung mit Somatropinfür im Mittel (SA) 1,1 (0,7) Jahre erhalten hatten, betrug das mittlere (SA) annualisierte

Längenwachstum 9 (2,7) cm/Jahr und die mittlere (SA) Veränderung des SDS-Werts der Körperlängegegenüber der Studien-Baseline 0,28 (0,25). Die Meinung der Patienten und Pflegepersonen wurde in

Woche 13 ausgewertet, wobei 84 % der Patienten und 90 % der Pflegepersonen einmal wöchentlichverabreichtes Lonapegsomatropin dem vorangegangenen einmal täglich verabreichten Somatropinvorzogen.

Tabelle 5 Durchschnittliche IGF-1-SDS-Werte bei Baseline und in Woche 26 beipädiatrischen, vorbehandelten Patienten mit GHD (Intention-to-treat-Analyse)

Kategorie des Baseline Woche 26durchschnittlichen IGF-1- (N = 143) (N = 139)

SDS n (%) n (%)< 0 37 (25,9) 13 (9,4)0 bis +2 74 (51,7) 71 (51,1)+2 bis +3 27 (18,9) 33 (23,7)> +3 5 (3,5) 22 (15,8)enliGHten-Studie:

In einer offenen Langzeitverlängerungsstudie, in die Patienten aus der heiGHt- und der fliGHt-Studieaufgenommen wurden, hatten Patienten (N = 298), die die Behandlung mit Lonapegsomatropinfortsetzten, zur Baseline der Verlängerungsstudie einen mittleren (SD) SDS-Wert der Körperlängevon -1,56 (0,88) und in Woche 208 (dem letzten Besuchstermin, für den die entsprechenden Datenvorliegen) einen Wert von -0,39 (0,90), was einer mittleren (SD) Veränderung von +1,24 (0,65)entspricht.

Die Pharmakokinetik nach der Verabreichung von Lonapegsomatropin wurde bei 73 gesunden

Erwachsenen in 2 Studien nach einer einzelnen Dosis ermittelt. Zusätzlich wurde die PK beipädiatrischen GHD-Patienten in 2 Studien mithilfe intensiver Probennahme in Woche 13 bei11 Teilnehmern und mit sparsamer Probennahme bei 109 Teilnehmern untersucht. Diedemografischen Daten für die in die pharmakokinetische Beurteilung von Lonapegsomatropinaufgenommenen Teilnehmer sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6 Demografie der Teilnehmer an der pharmakokinetischen Beurteilung von

Lonapegsomatropin

Gesunde Kinder mit GHD

Kategorie Erwachsene

N 73 109männlich/weiblich 55/19 87/22

Ureinwohner Amerika oder Alaska 0 0

Asiatisch 10 1

Schwarz oder Afroamerikanisch 13 2

Ureinwohner Hawaiis oder anderer

Pazifikinseln 0 0

Weiß 49 104 (11 mit intensiver PK-Probennahme)

Andere/Mehrere 1 2

Hispanisch oder lateinamerikanisch 23 5

Nicht hispanisch oder 50 104lateinamerikanisch

Nach der subkutanen Verabreichung setzt Lonapegsomatropin in kontrollierter Weise über eine

Kinetik der ersten Ordnung Somatropin frei.

Bei pädiatrischen GHD-Patienten betrug nach der subkutanen Verabreichung einer Dosis

Lonapegsomatropin entsprechend 0,24 mg Somatropin/kg/Woche die beobachtete mittlere (VK%)

Spitzenkonzentration (Cmax) von Lonapegsomatropin im Serum im Fließgleichgewicht 1 230 (86,3) ng

Somatropin/ml bei einer medianen Tmax von 25 Stunden und die Cmax für freigesetztes Somatropinbetrug 15,2 (83,4) ng/ml mit einer medianen Zeit bis Cmax von 12 Stunden. Der Mittelwert (VK%) der

Somatropin-Exposition über das einwöchige Dosisintervall (Fläche unter der Kurve) betrug500 (83,8) h*ng/ml. Eine Akkumulation von Lonapegsomatropin oder Somatropin nach wiederholter

Dosisverabreichung wurde nicht beobachtet.

Bei pädiatrischen GHD-Patienten wurden die Injektionsstellen zwischen Abdomen, Gesäß und

Oberschenkel abgewechselt. Es wurde kein erkennbarer Zusammenhang zwischen der

Verabreichungsstelle und der Somatropin-Exposition beobachtet.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Lonapegsomatropin nach subkutaner Verabreichung wurde nichtuntersucht.

Bei pädiatrischen GHD-Patienten betrug das mittlere (VK%) scheinbare Verteilungsvolumen von

Lonapegsomatropin nach der subkutanen Verabreichung von 0,24 mg Somatropin/kg/Woche im

Fließgleichgewicht 0,13 (109) l/kg. Für aus Lonapegsomatropin freigesetztes Somatropin wird einähnliches Verteilungsvolumen erwartet wie für endogenes Wachstumshormon.

Die Verstoffwechselung von Somatropin umfasst den Proteinkatabolismus sowohl in der Leber alsauch in den Nieren.

Bei pädiatrischen GHD-Patienten betrug die mittlere (VK%) scheinbare Clearance von

Lonapegsomatropin nach der subkutanen Verabreichung von 0,24 mg Somatropin/kg/Woche im

Fließgleichgewicht 3,2 (67) ml/h/kg mit einer mittleren (±SA) beobachteten Halbwertszeit von 30,7(±12,7) Stunden. Die scheinbare Halbwertszeit von Somatropin, das aus Lonapegsomatropinfreigesetzt wird, lag bei etwa 25 Stunden.

Besondere Populationen

Es wurden keine geschlechtsspezifischen Pharmakokinetikstudien mit Lonapegsomatropindurchgeführt. Die verfügbare Literatur lässt darauf schließen, dass die Pharmakokinetik von

Somatropin im männlichen und weiblichen Körper ähnlich ist.

Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse haben Alter, Geschlecht, Ethnie und

Körpergewicht keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik.

Es wurden keine Studien mit Lonapegsomatropin bei Patienten mit Nieren- oder

Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit schwerer Leber- und

Nierendysfunktion wurde eine Verringerung der Somatropin-Clearance nach der täglichen

Verabreichung von Somatropin beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Verringerung istunbekannt. Es wird erwartet, dass die Pharmakokinetik des mPEG-Trägers von Lonapegsomatropinvon der Nierenfunktion abhängig ist, aber dies wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörunguntersucht.

Lonapegsomatropin wurde bei Patienten im Alter von unter 6 Monaten nicht geprüft (siehe

Abschnitt 4.2).

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Genotoxizität und Karzinogenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

Reproduktionstoxizitätsstudien an Ratten und die histopathologische Beurteilung der

Reproduktionsorgane von Affen, die Lonapegsomatropin subkutan in Dosen von bis zu dem20-Fachen der klinischen Dosis von 0,24 mg Somatropin/kg/Woche erhalten hatten, ergaben keine

Nebenwirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder auf die Reproduktionsorgane. Da die

Exposition der Ratten durch Antikörperbildung vermindert war, können hinsichtlich der Relevanz fürdie menschliche Fertilität keine gesicherten Schlüsse gezogen werden.

Es traten keine embryonalen oder fetalen Entwicklungstoxizitäten bei Ratten auf, die

Lonapegsomatropin subkutan in Dosen von bis zu dem 13-Fachen der klinischen Dosis von 0,24 mg

Somatropin/kg/Woche erhielten. Aufgrund der intermittierenden Exposition können hinsichtlich derembryofetalen Entwicklungsstudie an Ratten keine gesicherten Schlüsse gezogen werden.

Eine Studie zur embryofetalen Entwicklungstoxizität an Kaninchen hat fetale Abnormitäten und eineembryofetale Mortalität beim 1,5-Fachen bzw. 6-Fachen der klinischen Dosis von 0,24 mg

Somatropin/kg/Woche ergeben, möglicherweise hervorgerufen durch maternale Toxizität. Dieklinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unsicher.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten ergaben sich keine Nebenwirkungen aufdas trächtige/säugende Muttertier oder die Entwicklung des Konzeptus und des Jungtiers nach

Exposition des Muttertiers gegenüber subkutanen Dosen eines strukturell verwandten, vorübergehend

PEGylierten Somatropin-Prodrugs in einer Dosis von bis zu dem 13-Fachen der klinischen Dosis von0,24 mg Somatropin/kg/Woche von der Einnistung bis zum Abstillen.

mPEG-Exposition

Beim etwa 10-Fachen der menschlichen Exposition gegenüber der mPEG-Komponente von

Lonapegsomatropin tritt nach einem Jahr Exposition eine Vakuolisierung in Plexus-choroideus-

Epithelzellen von Javaneraffen auf. Beim etwa 34-Fachen der menschlichen Exposition gegenübermPEG wurde ein leichter Anstieg der Anzahl der Tiere mit Vakuolen in den Plexus-choroideus-

Epithelzellen beobachtet. Die Vakuolisierung ging nicht mit unerwünschten morphologischen

Veränderungen oder klinischen Anzeichen einher. Die Vakuolisierung der Zellen gilt als adaptive

Reaktion. Sie wird daher nicht als mögliche Nebenwirkung beim Menschen unter der therapeutischen

Dosis angesehen.

Bernsteinsäure

Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.)

Trometamol

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnet5 Jahre bei Lagerung in Kühlschrank (2 °C - 8 °C).

Alternativ kann Skytrofa für bis zu 6 Monate bei Temperaturen ≤ 30 °C gelagert werden. Innerhalbder 6 Monate kann das Arzneimittel wieder in die Kühlung (2 °C - 8 °C) gebracht werden.

Das Datum, wann das Arzneimittel zum ersten Mal aus dem Kühlschrank genommen wurde, ist aufdem Umkarton zu notieren. Nach Ablauf von 6 Monaten ist das Arzneimittel zu verwerfen.

Die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels vor der Anwendung istfür eine Lagerung bis zu 4 Stunden bei Temperaturen ≤ 30 °C belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unmittelbar nach der Rekonstitution angewendetwerden. Wird es nicht sofort angewendet, liegen Dauer und Bedingungen der Lagerung bis zur

Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 4 Stunden bei Temperaturen ≤ 30 °Cnicht überschreiten.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zu alternativen Lagerungsbedingungen bei Temperaturen ≤ 30 °C siehe Abschnitt 6.3.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Glaspatrone (Typ-I-Glas) mit zwei Kammern, die durch einen Gummistopfen (Brombutyl) getrenntsind. Die Patrone wird an einem Ende durch einen Gummistopfen (Brombutyl) und am anderen Endedurch eine Gummiabdeckscheibe (Brombutyl) verschlossen. Die Patrone ist in einem Nadeladapteraus Kunststoff montiert.

Jede Packung enthält 4 Einzeldosis-Zweikammerpatronen, die in Einzelblisterpackungen verpacktsind, und 6 Einweg-Injektionsnadeln 0,25 mm x 4 mm (31 G x 5/32'). Jede Zweikammerpatrone trägtein Etikett mit einem Farbcode, der aus zweifarbigen Balken besteht, die durch den Autoinjektoreingelesen werden, um die richtigen Rekonstitutionseinstellungen auszuwählen. Die

Erkennungsfarben für die Stärke sind auf dem Umkarton und der Blisterpackungsfolie angegeben undsollten beachtet werden, um die einzelnen Stärken voneinander zu unterscheiden.

Skytrofa 3 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 3 mg Somatropin als Pulver in der ersten Kammer und 0,279 ml

Lösungsmittel in der zweiten Kammer. Das zweifarbige Etikett der Patrone ist gelb/grün (unten/oben).

Die Erkennungsfarbe für die Stärke auf dem Umkarton und der Blisterpackung ist helles Apricot.

Skytrofa 3,6 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 3,6 mg Somatropin als Pulver in der ersten Kammer und 0,329 ml

Lösungsmittel in der zweiten Kammer. Das zweifarbige Etikett der Patrone ist gelb/cyan (unten/oben).

Die Erkennungsfarbe für die Stärke auf dem Umkarton und der Blisterpackung ist Cyan.

Skytrofa 4,3 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 4,3 mg Somatropin als Pulver in der ersten Kammer und 0,388 ml

Lösungsmittel in der zweiten Kammer. Das zweifarbige Etikett der Patrone ist gelb/pink (unten/oben).

Die Erkennungsfarbe für die Stärke auf dem Umkarton und der Blisterpackung ist Dunkelgrau.

Skytrofa 5,2 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 5,2 mg Somatropin als Pulver in der ersten Kammer und 0,464 ml

Lösungsmittel in der zweiten Kammer. Das zweifarbige Etikett der Patrone ist grün/pink (unten/oben).

Die Erkennungsfarbe für die Stärke auf dem Umkarton und der Blisterpackung ist Gelb.

Skytrofa 6,3 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 6,3 mg Somatropin als Pulver in der ersten Kammer und 0,285 ml

Lösungsmittel in der zweiten Kammer. Das zweifarbige Etikett der Patrone ist cyan/gelb (unten/oben).

Die Erkennungsfarbe für die Stärke auf dem Umkarton und der Blisterpackung ist Orange.

Skytrofa 7,6 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 7,6 mg Somatropin als Pulver in der ersten Kammer und 0,338 ml

Lösungsmittel in der zweiten Kammer. Das zweifarbige Etikett der Patrone ist cyan/pink (unten/oben).

Die Erkennungsfarbe für die Stärke auf dem Umkarton und der Blisterpackung ist Dunkellila.

Skytrofa 9,1 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 9,1 mg Somatropin als Pulver in der ersten Kammer und 0,4 ml

Lösungsmittel in der zweiten Kammer. Das zweifarbige Etikett der Patrone ist pink/gelb (unten/oben).

Die Erkennungsfarbe für die Stärke auf dem Umkarton und der Blisterpackung ist Goldbraun.

Skytrofa 11 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 11 mg Somatropin als Pulver in der ersten Kammer und 0,479 ml

Lösungsmittel in der zweiten Kammer. Das zweifarbige Etikett der Patrone ist pink/grün (unten/oben).

Die Erkennungsfarbe für die Stärke auf dem Umkarton und der Blisterpackung ist Dunkelblau.

Skytrofa 13,3 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Patrone

Jede Zweikammerpatrone enthält 13,3 mg Somatropin als Pulver in der ersten Kammer und 0,574 ml

Lösungsmittel in der zweiten Kammer. Das zweifarbige Etikett der Patrone ist pink/cyan (unten/oben).

Die Erkennungsfarbe für die Stärke auf dem Umkarton und der Blisterpackung ist Dunkelrot.

Wenn das Arzneimittel gekühlt aufbewahrt wird, lassen Sie es 15 Minuten vor der Anwendung

Raumtemperatur annehmen.

Jede Zweikammerpatrone mit Skytrofa enthält das Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer

Injektionslösung, ist nur für die einmalige Anwendung bestimmt und darf nur zusammen mit denmitgelieferten Injektionsnadeln und dem Skytrofa Auto-Injector verwendet werden. Der

Skytrofa Auto-Injector ist in dieser Packung nicht enthalten. Das Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung muss mit dem mitgelieferten Lösungsmittel in einem Skytrofa Auto-Injectorrekonstituiert werden, nachdem die Nadel an der Zweikammerpatrone angebracht wurde.

Die rekonstituierte Lösung muss farblos und klar bis opaleszierend sowie frei oder nahezu frei vonsichtbaren Partikeln sein. Die Lösung darf gelegentlich Luftblasen enthalten. Wenn die Lösung

Partikel enthält, darf sie nicht injiziert werden.

Nach der Rekonstitution wird Skytrofa mit dem Skytrofa Auto-Injector subkutan verabreicht (die

Dosierung erfolgt automatisch).

Skytrofa wird als volle Einzeldosis verabreicht, also vollständig verbraucht.

Lesen Sie vor der Anwendung die Gebrauchsanleitung für die Vorbereitung von Skytrofa am Ende der

Packungsbeilage und die Gebrauchsanleitung, die dem Skytrofa Auto-Injector beiliegt.

Der Patient ist anzuweisen, die Patrone und die Injektionsnadel nach jeder Injektion zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S

Tuborg Boulevard 12

DK-2900 Hellerup

Dänemark

EU/1/21/1607/001

EU/1/21/1607/002

EU/1/21/1607/003

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EU/1/21/1607/005

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EU/1/21/1607/008

EU/1/21/1607/009

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Januar 2022.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Interneteiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.