SKYRIZI 600mg 60mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Skyrizi 600 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 600 mg Risankizumab in 10,0 ml Lösung.

Risankizumab ist ein humanisierter monoklonaler Immunglobulin-G1(IgG1)-Antikörper, der mittelsrekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Die Lösung ist farblos bis leicht gelblich und klar bis leicht opalisierend.

Skyrizi wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bisschwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie oder eine Biologikatherapieunzureichend angesprochen, diese nicht vertragen haben oder nicht mehr darauf ansprechen.

Skyrizi wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwereraktiver Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie oder eine Biologikatherapieunzureichend angesprochen, diese nicht vertragen haben oder nicht mehr darauf ansprechen.

Dieses Arzneimittel ist zur Anwendung unter Anleitung und Überwachung eines Arztes mit Erfahrungin der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, für die Skyrizi indiziert ist, vorgesehen.

Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg als intravenöse Infusion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8,gefolgt von 360 mg als subkutane Injektion in Woche 12 und danach alle 8 Wochen. Bei Patienten, dienach 24 Wochen keine Anzeichen eines therapeutischen Nutzens zeigen, ist ein Absetzen der

Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Die Dosierung des nachfolgenden subkutanen Verabreichungsschemas ist Abschnitt 4.2 der

Fachinformation zu Skyrizi 360 mg Injektionslösung in einer Patrone und zu Skyrizi 90 mg

Injektionslösung in einer Fertigspritze zu entnehmen.

Die empfohlene Induktionsdosis beträgt 1 200 mg als intravenöse Infusion in Woche 0, Woche 4 und

Woche 8. Ab Woche 12 und danach alle 8 Wochen basiert die empfohlene Erhaltungsdosis auf demindividuellen Ansprechen der Patienten:

* Eine Dosis von 180 mg als subkutane Injektion wird für Patienten empfohlen, bei denen nachder Induktion eine ausreichende Verbesserung der Krankheitsaktivität festgestellt wurde.

* Eine Dosis von 360 mg als subkutane Injektion wird für Patienten empfohlen, bei denen nachder Induktion keine ausreichende Verbesserung der Krankheitsaktivität festgestellt wurde.

Bei Patienten, die nach 24 Wochen keine Anzeichen eines therapeutischen Nutzens zeigen, ist ein

Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Die Dosierung des nachfolgenden subkutanen Verabreichungsschemas ist Abschnitt 4.2 der

Fachinformation zu Skyrizi 180 mg und 360 mg Injektionslösung in einer Patrone zu entnehmen.

Wenn eine Dosis versäumt wurde, sollte diese so schnell wie möglich verabreicht werden. Danachsollte die Behandlung zu den regulär vorgesehenen Zeitpunkten fortgeführt werden.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zu Patienten ≥ 65 Jahren vor.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer eingeschränkten

Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Skyrizi durchgeführt. Im Allgemeinen istnicht zu erwarten, dass diese Einschränkungen einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetikmonoklonaler Antikörper haben, sodass keine Dosisanpassungen als notwendig erachtet werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skyrizi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17

Jahren zur Behandlung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind bisher noch nicht erwiesen. Dieaktuell verfügbaren Daten werden in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben, es kann jedoch keine

Dosierungsempfehlung abgegeben werden.

Übergewichtige Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Zur intravenösen Infusion.

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung von Skyrizi ist nur zur intravenösen

Anwendung bestimmt. Die 600-mg-Dosis ist über mindestens eine Stunde zu verabreichen und die1 200-mg-Dosis über mindestens zwei Stunden. Abschnitt 6.6 enthält Anweisungen zur Verdünnungdes Arzneimittels vor der Anwendung.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Klinisch relevante aktive Infektionen (z. B. aktive Tuberkulose, siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Risankizumab kann das Infektionsrisiko erhöhen.

Bei Patienten mit einer chronischen Infektion, einer rezidivierenden Infektion in der Anamnese odermit bekannten Risikofaktoren für eine Infektion sollte Risankizumab mit Vorsicht angewendetwerden. Bei Patienten mit einer klinisch relevanten aktiven Infektion sollte die Behandlung mit

Risankizumab nicht eingeleitet werden, bis die Infektion abgeklungen ist oder angemessen behandeltwird.

Mit Risankizumab behandelte Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichenoder Symptome einer klinisch bedeutsamen chronischen oder akuten Infektion auftreten. Wenn ein

Patient eine solche Infektion entwickelt oder auf eine Standardtherapie für die Infektion nichtanspricht, ist der Patient engmaschig zu überwachen und Risankizumab sollte bis zum Abklingen der

Infektion nicht verabreicht werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Risankizumab sind die Patienten auf eine Tuberkulose(TB)-Infektionzu untersuchen. Patienten, die Risankizumab erhalten, müssen auf Anzeichen und Symptome eineraktiven TB überwacht werden. Bei Patienten mit latenter oder aktiver TB in der Anamnese, bei denennicht bestätigt werden kann, dass sie eine adäquate Behandlung erhalten haben, sollte vor

Behandlungsbeginn mit Risankizumab eine Anti-TB-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Vor Einleitung der Therapie mit Risankizumab sollte in Übereinstimmung mit den aktuellen

Impfempfehlungen die Durchführung aller vorgesehenen Impfungen erwogen werden. Wenn der

Patient mit einem viralen oder bakteriellen Lebendimpfstoff geimpft wurde, wird empfohlen,mindestens 4 Wochen mit dem Beginn der Behandlung mit Risankizumab zu warten. Patienten, diemit Risankizumab behandelt werden, sollten während der Behandlung und für mindestens 21 Wochennach der Behandlung keine Lebendimpfstoffe erhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, wurden bei der Anwendungvon Risankizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle des Auftretens einer schwerwiegenden

Überempfindlichkeitsreaktion muss die Anwendung von Risankizumab unverzüglich abgebrochen undeine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

Es ist nicht zu erwarten, dass Risankizumab durch Leberenzyme verstoffwechselt oder über die Niereausgeschieden wird. Wechselwirkungen zwischen Risankizumab und Inhibitoren, Induktoren oder

Substraten von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln, sind nicht zu erwarten und eine

Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Begleitende Immunsuppressivatherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Risankizumab in Kombination mit Immunsuppressiva,einschließlich Biologika, wurden nicht untersucht.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 21 Wochen nachder Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)mit der Anwendung von Risankizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien weisen nichtauf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen hinsichtlich der Reproduktionstoxizität hin. Als

Vorsichtsmaßnahme sollte eine Anwendung von Risankizumab während der Schwangerschaftvermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Risankizumab in die Muttermilch übergeht. Da humane Immunglobulinebekanntermaßen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen (kurz danach nurnoch in geringer Konzentration), kann ein Risiko für den gestillten Säugling während dieses kurzen

Zeitraums nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob die

Behandlung mit Risankizumab unterbrochen bzw. abgesetzt wird. Dabei sind sowohl die Vorteile des

Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Risankizumab für die Mutter zuberücksichtigen.

Die Wirkung von Risankizumab auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf die Fertilität.

Risankizumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege (15,6 % bei

Morbus Crohn und 26,2 % bei Colitis ulcerosa).

Die Nebenwirkungen von Risankizumab aus klinischen Studien (Tabelle 1) sind nach MedDRA-

Systemorganklasse anhand folgender Häufigkeitskategorien gegliedert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1. Auflistung von Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und Sehr häufig Infektionen der oberenparasitäre Atemwegea

Erkrankungen Häufig Tinea-Infektionenb

Gelegentlich Follikulitis

Erkrankungen des Selten Anaphylaktische

Immunsystems Reaktionen

Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzc

Nervensystems

Erkrankung der Haut Häufig Pruritusund des Ausschlag

Unterhautgewebes Ekzem

Gelegentlich Urtikaria

Allgemeine Häufig Fatigue/Ermüdungd

Erkrankungen und Reaktionen an der

Beschwerden am Injektionsstellee

Verabreichungsorta Einschließlich Atemwegsinfektion (viral, bakteriell oder nicht näher spezifiziert),

Sinusitis (darunter akute Form), Rhinitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis (daruntervirale Form), Tonsillitis, Laryngitis, Tracheitisb Einschließlich Tinea pedis, Tinea cruris, Tinea corporis, Tinea versicolor, Tineamanuum, Onychomykose, Tinea-Infektionc Einschließlich Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz, Sinuskopfschmerzd Einschließlich Fatigue/Ermüdung, Asthenie, Unwohlseine Einschließlich blauer Fleck an der Injektionsstelle, Erythem, Hämatom, Blutung,

Reizung, Schmerz, Pruritus, Reaktion, Schwellung, Verhärtung,

Überempfindlichkeit, Knoten, Ausschlag, Urtikaria, Bläschen, Erwärmung;

Erytheme an der Infusionsstelle, Extravasation, Reaktion, Schwellung

Über das gesamte Psoriasis-Programm, einschließlich der Langzeitanwendung von Risankizumab lagdie Rate der Infektionen bei 75,5 Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Der Großteil der Fälle war nichtschwerwiegend, von leichtem bis moderatem Schweregrad und führte nicht zu einem Abbruch der

Behandlung mit Risankizumab. Die Rate an schwerwiegenden Infektionen betrug 1,7 Ereignisse pro100 Patientenjahre (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Morbus Crohn unter Risankizumab dem

Sicherheitsprofil, das bei Patienten aller Indikationen beobachtet wurde.

Die Infektionsrate in den gepoolten Daten aus den 12-wöchigen Induktionsstudien betrug83,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit Risankizumab 600 mg intravenösbehandelt wurden, im Vergleich zu 117,7 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Placebo. Die Rateschwerwiegender Infektionen betrug 3,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit

Risankizumab 600 mg intravenös behandelt wurden, im Vergleich zu 16,7 Ereignissen pro100 Patientenjahre unter Placebo (siehe Abschnitt 4.4).

Die Infektionsrate in der 52-wöchigen Erhaltungsstudie betrug 57,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahrebei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase mit Risankizumab 360 mg subkutanbehandelt wurden, im Vergleich zu 76,0 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der

Risankizumab-Induktionsphase Placebo erhielten. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug6,0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase mit

Risankizumab 360 mg subkutan behandelt wurden, im Vergleich zu 5,0 Ereignissen pro100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase Placebo erhielten (siehe

Abschnitt 4.4).

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Colitis ulcerosa unter Risankizumab dem

Sicherheitsprofil, das bei Patienten aller Indikationen beobachtet wurde.

Die Infektionsrate in den gepoolten Daten aus der 12-wöchigen Induktionsstudie betrug78,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit Risankizumab 1 200 mg intravenösbehandelt wurden, im Vergleich zu 74,2 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Placebo. Die Rateschwerwiegender Infektionen betrug 3,0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit

Risankizumab 1 200 mg intravenös behandelt wurden, im Vergleich zu 5,4 Ereignissen pro100 Patientenjahre unter Placebo (siehe Abschnitt 4.4).

Die Infektionsrate in der 52-wöchigen Erhaltungsstudie betrug 67,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahrebei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase mit Risankizumab 180 mg subkutanbehandelt wurden, und 56,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der

Risankizumab-Induktionsphase mit Risankizumab 360 mg subkutan behandelt wurden, im Vergleichzu 64,6 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase

Placebo erhielten. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 1,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahrebei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase mit Risankizumab 180 mg subkutanbehandelt wurden, und 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der

Risankizumab-Induktionsphase mit Risankizumab 360 mg subkutan behandelt wurden, im Vergleichzu 2,3 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase

Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Morbus Crohn (MC), die in klinischen Studien zu MC bis zu 64 Wochen

Risankizumab in der empfohlenen intravenösen Induktions- und subkutanen Erhaltungsdosis erhielten,wurden bei 3,4 % (2/58) bzw. bei 0 % (0/58) der beurteilten Patienten unter Behandlung auftretende

Antikörper gegen den Wirkstoff und neutralisierende Antikörper nachgewiesen.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa (CU), die in klinischen Studien zu Colitis ulcerosa bis zu64 Wochen Risankizumab in der empfohlenen intravenösen Induktions- und subkutanen

Erhaltungsdosis (180 mg oder 360 mg) erhielten, wurden unter 180 mg subkutan bei 8,9 % (8/90)bzw. 6,7 % (6/90) und unter 360 mg subkutan bei 4,4 % (4/91) bzw. 2,2 % (2/91) der beurteilten

Patienten unter Behandlung auftretende Antikörper gegen den Wirkstoff und neutralisierende

Antikörper nachgewiesen.

Antikörper gegen Risankizumab, auch neutralisierende Antikörper, waren nicht mit Veränderungendes klinischen Ansprechens oder der Sicherheit assoziiert.

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zu Patienten ≥ 65 Jahre vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von

Nebenwirkungen zu überwachen und umgehend eine geeignete symptomatische Behandlungeinzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC18

Risankizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der selektiv mit hoher Affinität andie p19-Untereinheit des humanen Interleukin 23 (IL-23) bindet, ohne an IL-12 zu binden, und dessen

Interaktion mit dem IL-23-Rezeptorkomplex hemmt. IL-23 ist ein Zytokin, das an Entzündungs- und

Immunreaktionen beteiligt ist. Durch die Hemmung der Bindung von IL-23 an seinen Rezeptor hemmt

Risankizumab die IL-23-abhängige Signaltransduktion und die Freisetzung proinflammatorischer

Zytokine.

In einer Studie mit Psoriasis-Patienten war die Expression von Genen in der Haut, die mit der

IL-23/IL-17-Achse in Zusammenhang stehen, nach Einzeldosen von Risankizumab vermindert. Beiden psoriatischen Läsionen wurden auch eine Verringerung der Epidermisdicke, der Infiltration von

Entzündungszellen und der Expression psoriatischer Krankheitsmarker beobachtet.

In einer Phase-II-Studie mit MC-Patienten war die Expression von Genen, die mit der IL-23/Th17-

Achse assoziiert sind, im Darmgewebe nach Mehrfachgabe von Risankizumab vermindert. In

Phase-III-Induktionsstudien bei Morbus Crohn wurde nach Mehrfachgabe auch eine Verringerung vonfäkalem Calprotectin (FCP), C-reaktivem Protein (CRP) und IL-22 beobachtet. Die Verringerung von

FCP, CRP und IL-22 im Serum wurde bis Woche 52 der Erhaltungsstudie beibehalten.

In einer Phase-IIb/III-Studie mit Patienten mit Colitis ulcerosa wurde in Woche 12 der

Induktionsstudie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verringerung der entzündlichen

Biomarker FCP und CRP sowie des mit dem IL-23-Signalweg assoziierten Biomarkers IL-22 im

Serum gegenüber Baseline beobachtet. Die Verringerung von FCP, CRP und IL-22 im Serum wurdebis Woche 52 der Erhaltungsstudie beibehalten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Risankizumab wurden bei 1 419 Patienten mit mittelschwerembis schwerem aktivem Morbus Crohn in drei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten klinischen Studien untersucht. Die aufgenommenen Studienteilnehmendenwaren mindestens 16 Jahre alt und wiesen einen Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) von 220 bis450, eine durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz (SF) von ≥ 4 und/oder einen durchschnittlichentäglichen Score für Bauchschmerzen (BS) von ≥ 2 sowie einen Simple Endoscopic Score for CD(SES-CD) von ≥ 6 (bzw. ≥ 4 bei isolierter Erkrankung des Ileums) auf, abgesehen von einervorliegenden Verengungskomponente und von einem zentralen Prüfer bestätigt.

Es gab zwei 12-wöchige intravenöse Induktionsstudien (ADVANCE und MOTIVATE), die eine12-wöchige Verlängerungsphase für Patienten umfassten, die in Woche 12 kein klinisches SF/BS-

Ansprechen erreichten (≥ 30%ige Verringerung der SF und/oder ≥ 30%ige Verringerung der BS undbeide nicht schlechter als bei Baseline). Auf ADVANCE und MOTIVATE folgte eine 52-wöchigerandomisierte Absetzstudie mit subkutaner Erhaltungstherapie (FORTIFY), in die Patienten mit einemklinischen SF/BS-Ansprechen auf die intravenöse Induktionstherapie eingeschlossen wurden, diesomit auf eine Behandlungsdauer von mindestens 64 Wochen kamen.

ADVANCE und MOTIVATE

In den Studien ADVANCE und MOTIVATE wurden die Studienteilnehmenden randomisiert underhielten in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 entweder Risankizumab in einer Dosis von 600 mg(empfohlene Dosis) oder 1 200 mg oder Placebo.

In ADVANCE hatten 58 % (491/850) der Studienteilnehmenden nicht auf eine Behandlung mit einemoder mehreren Biologika angesprochen oder diese nicht vertragen (vorheriges Versagen der

Biologikatherapie) und 42 % (359/850) hatten nicht auf eine Behandlung mit konventionellen

Therapien, aber nicht mit Biologika (kein vorheriges Versagen der Biologikatherapie) angesprochenoder diese nicht vertragen. In ADVANCE waren von den Studienteilnehmenden ohne vorheriges

Versagen der Biologikatherapie 87 % (314/359) noch nicht mit einem Biologikum behandelt wordenund die restlichen 13 % hatten ein Biologikum erhalten, wiesen jedoch kein Behandlungsversagen undkeine Unverträglichkeit auf. Alle Patienten in MOTIVATE hatten ein vorheriges Versagen der

Biologikatherapie.

In beiden Studien erreichte ein größerer Anteil der mit Risankizumab behandelten Patienten in

Woche 12 die koprimären Endpunkte einer klinischen Remission und eines endoskopischen

Ansprechens als unter Placebo. Ein erweitertes klinisches SF/BS-Ansprechen und eine klinische

Remission waren bei den mit Risankizumab behandelten Patienten bereits in Woche 4 signifikant undverbesserten sich bis Woche 12 weiter (Tabelle 2).

Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse in den Studien ADVANCE und MOTIVATE

ADVANCE MOTIVATE

Placebo Behandlungs- Placebo Behandlungs-

Risankizumab d Risankizumab dintravenö unterschied intravenö unterschied600 mg 600 mgs (95 %-CI) s (95 %-CI)intravenös intravenös(n = 175) (n = 187)(n = 336) % (n = 191) %% %

Koprimäre Endpunkte

Klinische22 % 15 %

Remission in 22 % 43 %a 19 % 35 %be [14 %, 30 %] [6 %, 24 %]

Woche 12

Endoskopisches28 % 18 %

Ansprechen in 12 % 40 % 11 % 29 %f [21 %, 35 %]a [10 %, 25 %]a

Woche 12

Weitere Endpunkte

Erweitertesklinisches15 % 14 %

SF/BS- 31 % 46 % 32 % 45 %[6 %, 23 %]b [4 %, 23 %]c

Ansprechen in

Woche 4g

Erweitertesklinisches21 % 23 %

SF/BS- 42 % 63 % a 39 % 62 %[12 %, 30 %] [13 %, 33 %]a

Ansprechen in

Woche 12g

CDAI < 150 in 8 % 10 %10 % 18 % c 11 % 21 %

Woche 4 [1 %, 14 %] [2 %, 17 %]c

CDAI < 150 in 21 % 22 %25 % 45 % 20 % 42 %

Woche 12 [12 %, 29 %]a [13 %, 31 %]a

Mukosaheilung (n = 173) (n = 336) 14 % (n = 186) (n = 190) 9 %in Woche 12h 8 % 21 % [8 %, 19 %]a 4 % 14 % [4 %, 15 %]b

Endoskopische15 % 15 %

Remission in 9 % 24 %[9 %, 21 %]a 4 % 19 %[9 %, 21 %]a

Woche 12ia Statistisch signifikant unter Multiplizitätskontrolle für den Vergleich von Risankizumab mit

Placebo (p < 0,001)b Statistisch signifikant unter Multiplizitätskontrolle für den Vergleich von Risankizumab mit

Placebo (p ≤ 0,01)c Nominal p ≤ 0,05 Risankizumab im Vergleich zu Placebod Angepasster Behandlungsunterschiede Klinische Remission basierend auf SF/BS: durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz von ≤ 2,8 undnicht schlechter als bei Baseline und durchschnittlicher täglicher Score für Bauchschmerzen von≤ 1 und nicht schlechter als bei Baselinef Endoskopisches Ansprechen: Verringerung des SES-CD um mehr als 50 % gegenüber Baselineoder Verringerung um mindestens 2 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-Score von 4 undisolierter Erkrankung des Ileumsg Erweitertes klinisches SF/BS-Ansprechen: ≥ 60%ige Verringerung der durchschnittlichentäglichen Stuhlfrequenz und/oder ≥ 35%ige Verringerung des durchschnittlichen täglichen Scoresfür Bauchschmerzen, beide nicht schlechter als bei Baseline, und/oder klinische Remissionh Mukosaheilung: SES-CD-Subscore für Geschwüre auf der Oberfläche von 0 bei Patienten miteinem Subscore von ≥ 1 bei Baselinei Endoskopische Remission: SES-CD von ≤ 4 und mindestens 2 Punkte niedriger als bei Baselineund kein Subscore einer einzelnen Variable > 1.

In Woche 12 erreichte ein größerer Anteil der mit Risankizumab behandelten Patienten eine

Verringerung des CDAI um mindestens 100 Punkte gegenüber Baseline als unter Placebo(ADVANCE: Risankizumab = 60 %, Placebo = 37 %, p < 0,001; MOTIVATE: Risankizumab = 60 %,

Placebo = 30 %, p < 0,001).

In Woche 12 erreichte ein größerer Anteil der mit Risankizumab behandelten Patienten sowohl einerweitertes klinisches SF/BS-Ansprechen als auch ein endoskopisches Ansprechen als unter Placebo(ADVANCE: Risankizumab = 31 %, Placebo = 8 %, p < 0,001; MOTIVATE: Risankizumab = 21 %,

Placebo = 7 %, p < 0,001).

Die Ergebnisse für die koprimären Endpunkte für die Untergruppen (ohne Berücksichtigung von

Multiplizität) von Patienten mit und ohne vorheriges Versagen der Biologikatherapie sind in Tabelle 3dargestellt.

Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse in Woche 12 in den Untergruppen von

Studienteilnehmenden mit vorherigem Versagen der Biologikatherapie und bei Patienten ohnevorheriges Versagen der Biologikatherapie in ADVANCE

ADVANCE

Risankizumab 600 mg Behandlungsunterschied

Placebo intravenös(95 %-CI)

Klinische Remission gemäß SF/BS-Score

Vorheriges Versagen 18 % [7 %, 29 %]23 % (n = 97) 41 % (n = 195)der Biologikatherapie

Kein vorheriges 27 % [15 %, 39 %]

Versagen der 21 % (n = 78) 48 % (n = 141)

Biologikatherapie

Endoskopisches Ansprechen

Vorheriges Versagen 21 % [12 %, 31 %]11 % (n = 97) 33 % (n = 195)der Biologikatherapie

Kein vorheriges 38 % [27 %, 49 %]

Versagen der 13 % (n = 78) 50 % (n = 141)

Biologikatherapie

In ADVANCE erreichte ein größerer Anteil der mit Risankizumab behandelten Patienten mit und ohnevorheriges Versagen einer Biologikatherapie einen CDAI < 150 als unter Placebo (mit vorherigem

Versagen der Biologikatherapie: Risankizumab = 42 %, Placebo = 26 %; kein vorheriges Versagen der

Biologikatherapie: Risankizumab = 49 %, Placebo = 23 %).

MC-bedingte Hospitalisierungen

Die Raten der MC-bedingten Hospitalisierungen bis Woche 12 waren bei den mit Risankizumabbehandelten Studienteilnehmenden niedriger als unter Placebo (ADVANCE, Risankizumab = 3 %,

Placebo = 12 %, p < 0,001; MOTIVATE, Risankizumab = 3 %, Placebo = 11 %, p ≤ 0,01).

FORTIFY

In der Erhaltungsstudie FORTIFY wurden 462 Studienteilnehmende mit klinischem SF/BS-

Ansprechen auf eine 12-wöchige Induktionstherapie mit Risankizumab intravenös in den Studien

ADVANCE und MOTIVATE untersucht. Die Studienteilnehmenden wurden randomisiert underhielten entweder weiterhin ein Erhaltungsschema mit Risankizumab 360 mg subkutan (empfohlene

Dosis) oder Risankizumab 180 mg subkutan alle 8 Wochen oder sie setzten die Induktionstherapie mit

Risankizumab ab und erhielten bis zu 52 Wochen lang alle 8 Wochen Placebo subkutan.

Die koprimären Endpunkte waren die klinische Remission in Woche 52 und das endoskopische

Ansprechen in Woche 52. Koprimäre Endpunkte wurden auch bei Studienteilnehmenden mit und ohnevorheriges Versagen einer Biologikatherapie beurteilt (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse in FORTIFY in Woche 52 (64 Wochen nach Einleitung der

Induktionsdosis)

FORTIFY

Induktion mit Induktion mit Behandlungsunterschied

Risankizumab Risankizumab (95 %-CI)intravenös/ intravenös/f

Placebo subkutan Risankizumab(n = 164) % 360 mg subkutan(n = 141) %

Koprimäre Endpunkte

Klinische Remission 40 % 52 % 15 % [5 %, 25 %]a,g

Vorheriges Versagen der 34 % (n = 123) 48 % (n = 102) 14 % [1 %, 27 %]

Biologikatherapie

Kein vorheriges Versagen 56 % (n = 41) 62 % (n = 39) 5 % [-16 %, 27 %]der Biologikatherapie

Endoskopisches22 % 47 % 28 % [19 %, 37 %]b,g

Ansprechen

Vorheriges Versagen der 20 % (n = 123) 44 % (n = 102)23 % [11 %, 35 %]

Biologikatherapie

Kein vorheriges Versagen 27 % (n = 41) 54 % (n = 39)27 % [6 %, 48 %]der Biologikatherapie

Weitere Endpunkte

Erweitertes klinisches49 % 59 %13 % [2 %, 23 %]e,g

SF/BS-Ansprechen

Aufrechterhaltung derh 51 % (n = 91) 69 % (n = 72) 21 % [6 %, 35 %]d,gklinischen Remission

Endoskopische Remission 13 % 39 % 28 % [20 %, 37 %]c,g

Mukosaheilung 10 % (n = 162) 31 % (n = 141) 22 % [14 %, 30 %]c,ga Statistisch signifikant unter Multiplizitätskontrolle für den Vergleich von Risankizumab mit

Placebo (p ≤ 0,01).b Statistisch signifikant unter Multiplizitätskontrolle für den Vergleich von Risankizumab mit

Placebo (p < 0,001).c Nominal p < 0,001 Risankizumab im Vergleich zu Placebo ohne allgemeine Typ-I-Fehlerkontrolle.d Nominal p ≤ 0,01 Risankizumab im Vergleich zu Placebo ohne allgemeine Typ-I-Fehlerkontrolle.e Nominal p ≤ 0,05 Risankizumab im Vergleich zu Placebo ohne allgemeine Typ-I-Fehlerkontrolle.f Der Behandlungsarm, der nur die Induktionstherapie erhielt, bestand aus Studienteilnehmenden,die ein klinisches Ansprechen auf die Induktionstherapie mit Risankizumab erreichten und in der

Erhaltungsstudie (FORTIFY) zu Placebo randomisiert wurden.g Angepasster Behandlungsunterschiedh Aufrechterhaltung der klinischen Remission: klinische Remission in Woche 52 bei

Studienteilnehmenden mit klinischer Remission in Woche 0

Eine tiefe Remission (klinische Remission und endoskopische Remission) wurde in Woche 52 bei denmit Risankizumab intravenös/Risankizumab subkutan behandelten Studienteilnehmenden häufigerbeobachtet als bei Studienteilnehmenden, die Risankizumab intravenös/Placebo subkutan erhielten(28 % bzw. 10 %, nominal p < 0,001).

In Woche 52 erreichte ein größerer Anteil der mit Risankizumab intravenös/Risankizumab subkutanbehandelten Patienten einen CDAI < 150 als unter Risankizumab intravenös/Placebo subkutan (52 %bzw. 41 %, nominal p ≤ 0,01). Ein größerer Anteil der mit Risankizumab intravenös/Risankizumabsubkutan behandelten Studienteilnehmenden erreichte eine Verringerung des CDAI um mindestens100 Punkte gegenüber Baseline im Vergleich zu den mit Risankizumab intravenös/Placebo subkutanbehandelten Studienteilnehmenden (62 % bzw. 48 %, nominal p ≤ 0,01).

In den Studien ADVANCE und MOTIVATE erhielten 91 Patienten, die nach einer 12-wöchigen

Induktionstherapie mit Risankizumab kein klinisches SF/BS-Ansprechen zeigten, in Woche 12 und

Woche 20 eine Dosis Risankizumab 360 mg subkutan. Von diesen Studienteilnehmenden erreichten64 % (58/91) in Woche 24 ein klinisches SF/BS-Ansprechen. 33 der Studienteilnehmenden, die einklinisches SF/BS-Ansprechen erreichten, wurden in FORTIFY aufgenommen und erhielten bis zu52 Wochen lang alle 8 Wochen Risankizumab 360 mg subkutan. Von diesen Studienteilnehmendenerreichten 55 % (18/33) in Woche 52 eine klinische Remission und 45 % (15/33) ein endoskopisches

Ansprechen.

Während FORTIFY hatten 30 Studienteilnehmende einen Verlust des Ansprechens auf die

Behandlung mit Risankizumab 360 mg subkutan und erhielten eine Notfallbehandlung mit

Risankizumab (eine Einmaldosis 1 200 mg intravenös, gefolgt von 360 mg subkutan alle 8 Wochen).

Von diesen Studienteilnehmenden erreichten 57 % (17/30) in Woche 52 ein klinisches SF/BS-

Ansprechen. Darüber hinaus erreichten 20 % (6/30) bzw. 34 % (10/29) der Studienteilnehmenden in

Woche 52 eine klinische Remission bzw. ein endoskopisches Ansprechen.

Ergebnisse zur (gesundheitsbezogenen) Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des Inflammatory Bowel Disease

Questionnaire (IBDQ) und des SF-36-Fragebogens beurteilt. Die Verbesserung im Hinblick auf

Fatigue wurde anhand der Skala des Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue(FACIT-F) gemessen. Die Arbeitsproduktivität wurde anhand des Work Productivity and Activity

Impairment CD (WPAI-CD)-Fragebogens beurteilt.

In Woche 12 von ADVANCE und MOTIVATE erreichten die mit Risankizumab behandelten

Studienteilnehmenden im Vergleich zu Placebo klinisch bedeutsame Verbesserungen gegenüber

Baseline im Hinblick auf den IBDQ-Gesamtscore, alle IBDQ-Bereichsscores (Darmsymptome,systemische Funktion, emotionale Funktion und soziale Funktion), die körperlichen und psychischen

Komponenten des SF-36, FACIT-F und WPAI-CD. Für WPAI-CD wurden größere Reduzierung der

Beeinträchtigung während der Arbeit, der Beeinträchtigung der Arbeit insgesamt und der

Beeinträchtigung der Aktivität in ADVANCE gezeigt. Eine stärkere Reduzierung der

Beeinträchtigung der Aktivität wurde in MOTIVATE gezeigt.

Diese Verbesserungen wurden bei den mit Risankizumab intravenös/Risankizumab subkutanbehandelten Patienten in FORTIFY bis Woche 52 aufrechterhalten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Risankizumab wurden bei Patienten mit mittelschwerer bisschwerer aktiver Colitis ulcerosa in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten klinischen Studien untersucht. Die aufgenommenen Studienteilnehmendenwaren ≥ 18 und ≤ 80 Jahre alt und wiesen einen angepassten Mayo-Score (aMS) von 5 bis 9 (unter

Verwendung des Mayo-Scoring-Systems, ohne die allgemeine Beurteilung durch den Arzt[Physician’s Global Assessment, PGA]) mit einem Endoskopie-Subscore (ES) von 2 oder 3 beim

Screening auf, der durch ein zentrales Gutachten bestätigt wurde.

Die 12-wöchige intravenöse Induktionsstudie (INSPIRE) umfasste eine 12-wöchige Fortsetzungsphasefür Studienteilnehmende, die in Woche 12 kein klinisches Ansprechen erreichten (definiert als

Verringerung des aMS um ≥ 2 Punkte und ≥ 30 % gegenüber Baseline sowie Verringerung des

Subscores zur Darmblutung [rectal bleeding score, RBS] um ≥ 1 oder absoluter RBS von ≤ 1). Auf

INSPIRE folgte eine 52-wöchige randomisierte Withdrawal-Studie mit subkutaner Erhaltungstherapie(COMMAND), in die Patienten mit einem klinischen Ansprechen auf die 12-wöchige intravenöse

Induktionstherapie mit Risankizumab eingeschlossen wurden, die somit auf eine Behandlungsdauervon mindestens 64 Wochen kamen.

INSPIRE

In der Studie INSPIRE wurden 975 Studienteilnehmende randomisiert und erhielten in Woche 0,

Woche 4 und Woche 8 entweder Risankizumab 1 200 mg oder Placebo.

In der INSPIRE-Studie zeigten 52 % (503/975) der Studienteilnehmenden ein Versagen(unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit) auf eine oder mehrere Biologikatherapien,

JAK-Inhibitoren und/oder S1P-Rezeptormodulatoren. Von diesen 503 Studienteilnehmenden zeigten488 (97 %) ein Versagen der Behandlung bei Biologika und 90 (18 %) bei JAK-Inhibitoren.

In die Studie aufgenommenen Patienten war es gestattet, eine stabile Dosis oraler Corticosteroide (biszu 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent), Immunsuppressiva und Aminosalizylate anzuwenden. Bei

Baseline der INSPIRE-Studie erhielten 36 % der Studienteilnehmenden Corticosteroide, 17 %

Immunmodulatoren und 73 % Aminosalizylate. Die Krankheitsaktivität war bei 58 % der

Studienteilnehmenden mittelschwer (aMS ≤ 7) und bei 42 % schwer (aMS > 7).

In der INSPIRE-Studie erreichte in Woche 12 im Vergleich zu Placebo ein signifikant größerer Anteilder mit Skyrizi behandelten Patienten den primären Endpunkt einer klinischen Remission gemäß aMS(definiert als Subscore zur Stuhlfrequenz [SFS] ≤ 1 und nicht höher als bei Baseline, RBS = 0 und ES≤ 1 ohne Hinweise auf Friabilität, Tabelle 5). Die Ergebnisse zum primären Endpunkt und zu denwichtigsten sekundären Endpunkten sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse in INSPIRE in Woche 12

Placebo Risankizumab Behandlungs-intravenös 1 200 mg unterschied

Endpunkt (n = 325) intravenös (95 %-CI)% (n = 650)%

Krankheitsaktivität und CU-Symptomefa,b 14 %

Klinische Remission 6 % 20 %[10 %, 18 %]

Mit Versagen von Biologika und/oder JAK- 7 %4 % (n = 170) 11 % (n = 333)

Inhibitoren [3 %, 12 %]

Ohne Versagen von Biologika und/oder JAK- 21 %8 % (n = 155) 30 % (n = 317)

Inhibitoren [15 %, 28 %]c 29 %f

Klinisches Ansprechen 36 % 64 %[22 %, 35 %]

Mit Versagen von Biologika und/oder JAK- 24 %31 % (n = 170) 55 % (n = 333)

Inhibitoren [15 %, 33 %]

Ohne Versagen von Biologika und/oder JAK- 33 %41 % (n = 155) 74 % (n = 317)

Inhibitoren [24 %, 42 %]

Endoskopische und histologische Untersuchungfd 24 %

Mukosaheilung 12 % 37 %[19 %, 29 %]

Mit Versagen von Biologika und/oder JAK- 16 %10 % (n = 170) 26 % (n = 333)

Inhibitoren [9 %, 22 %]

Ohne Versagen von Biologika und/oder JAK- 33 %14 % (n = 155) 48 % (n = 317)

Inhibitoren [26 %, 41 %]

Histologisch-endoskopische 17 %fe 8 % 24 %

Mukosaheilung [12 %, 21 %]

Mit Versagen von Biologika und/oder JAK- 9 %7 % (n = 170) 16 % (n = 333)

Inhibitoren [3 %, 14 %]

Ohne Versagen von Biologika und/oder JAK- 25 %8 % (n = 155) 33 % (n = 317)

Inhibitoren [18 %, 32 %]a Primärer Endpunktb Klinische Remission gemäß aMS: SFS ≤ 1 und nicht höher als bei Baseline, RBS = 0 und ES ≤ 1ohne Hinweise auf Friabilitätc Klinisches Ansprechen gemäß aMS: Verringerung um ≥ 2 Punkte und ≥ 30 % gegenüber Baselineund Verringerung des RBS um ≥ 1 oder absoluter RBS von ≤ 1d ES ≤ 1 ohne Hinweise auf Friabilitäte ES ≤ 1 ohne Hinweise auf Friabilität und Geboes-Score ≤ 3,1 (weist auf eine

Neutrophileninfiltration in < 5 % der Krypten hin, keine Zerstörung der Krypten und keine

Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe)f p < 0,00001, angepasster Behandlungsunterschied (95 %-CI)

Klinische Krankheitsaktivität und Symptome

Der partielle adaptierte Mayo-Score (paMS) setzt sich aus SFS und RBS zusammen. Klinisches

Ansprechen gemäß paMS wird definiert als Verringerung um ≥ 1 Punkt und ≥ 30 % gegenüber

Baseline und eine Verringerung des RBS um ≥ 1 oder ein absoluter RBS von ≤ 1. Die Ergebnisse zumklinischen Ansprechen gemäß paMS im Zeitverlauf in der INSPIRE-Studie sind in Abbildung 1dargestellt. Die Wirksamkeit trat schnell ein, wobei ein größerer Anteil der mit Risankizumabbehandelten Studienteilnehmenden bereits in Woche 4 ein klinisches Ansprechen erreichte als unter

Placebo (52 % vs. 31 %, p < 0,00001).

Abbildung 1. Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen gemäß paMS im Zeitverlauf inder Induktionsstudie INSPIREo 4 8 12

Wochen

Placebo intravenös (n = 325)

Risankizumab 1 200 mg intravenös (n = 650)

Ein signifikant größerer Anteil der mit Risankizumab behandelten Patienten hatte in Woche 12 im

Vergleich zu Placebo keine Bauchschmerzen (36 % vs. 26 %, p < 0,01) und keinen Stuhldrang (44 %vs. 28 %, p < 0,00001).

Weitere CU‐Symptome

Die Anzahl der Stuhlinkontinenzepisoden pro Woche war in Woche 12 bei mit Risankizumabbehandelten Patienten im Vergleich zu Placebo signifikant stärker reduziert (Veränderung gegenüber

Baseline bei Risankizumab = -3,8, Placebo = -2,2, p = 0,00003).

Ansprechrate (%) und 95 %-CI

Der Anteil der Patienten, die in Woche 12 keinen nächtlichen Stuhlgang hatten, war unter

Risankizumab im Vergleich zu Placebo signifikant höher (67 % vs. 43 %, p < 0,00001).

Der Anteil der Patienten, die in Woche 12 keinen Tenesmus aufwiesen, war unter Risankizumab im

Vergleich zu Placebo signifikant höher (49 % vs. 30 %, p < 0,00001).

Die Anzahl der Tage pro Woche mit Schlafstörungen aufgrund von CU-Symptomen war in Woche 12bei den mit Risankizumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo signifikant stärker reduziert(Veränderung gegenüber Baseline bei Risankizumab = -2,5, Placebo = -1,5, p < 0,00001).

CU-bedingte Hospitalisierung

Die Raten der CU-bedingten Hospitalisierungen bis Woche 12 waren bei den mit Risankizumabbehandelten Patienten signifikant niedriger als unter Placebo (1 % vs. 6 %, p < 0,00001).

Fortgesetzte Behandlung bei Non-Respondern in Woche 12

Insgesamt 141 Studienteilnehmende, die in Woche 12 der Risankizumab-Induktionsphase in der

INSPIRE-Studie kein klinisches Ansprechen aufwiesen, erhielten in Woche 12 und Woche 20subkutan entweder eine 180-mg- oder 360-mg-Dosis Risankizumab. Von den71 Studienteilnehmenden, die Risankizumab 180 mg subkutan erhielten, bzw. von den 70, die 360 mgsubkutan erhielten, erreichten in Woche 24 56 % bzw. 57 % ein klinisches Ansprechen.

COMMAND

In der Erhaltungsstudie COMMAND wurden 548 Studienteilnehmende mit klinischem Ansprechennach 12-wöchiger Induktionstherapie mit Risankizumab intravenös in der Studie INSPIRE untersucht.

Die Studienteilnehmenden wurden randomisiert und erhielten ein Erhaltungsschema mit

Risankizumab 180 mg subkutan oder 360 mg subkutan alle 8 Wochen oder sie setzten die

Induktionstherapie mit Risankizumab ab und erhielten bis zu 52 Wochen lang alle 8 Wochen Placebosubkutan.

In der Studie COMMAND zeigten 75 % (411/548) der Studienteilnehmenden vor Beginn der

Induktionstherapie ein Versagen (unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit) auf eine odermehrere Biologikatherapien, JAK-Inhibitoren und/oder S1P-Rezeptormodulatoren. Von diesen411 Studienteilnehmenden zeigten 407 (99 %) ein Versagen der Behandlung bei Biologika und 78(19 %) bei JAK-Inhibitoren.

In der Studie COMMAND erreichte in Woche 52 ein signifikant größerer Anteil der oben genannten548 Studienteilnehmenden, die mit Risankizumab 180 mg subkutan bzw. Risankizumab 360 mgsubkutan behandelt wurden, den primären Endpunkt der klinischen Remission gemäß aMS als unter

Placebo (siehe Tabelle 6). Die Ergebnisse zum primären Endpunkt und zu den wichtigsten sekundären

Endpunkten sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse in COMMAND in Woche 52 (64 Wochen nach Einleitungder Induktionsdosis)

Induktion mit Induktion mit Induktion mit Behandlungsunterschied

Risankizumab Risankizumab Risankizumab (97,5 %-CI)++intravenös/ intravenös/ intravenös/

Placebo Risankizumab Risankizumab Induktion mit Induktion mit

Endpunkt subkutan+ 180 mg 360 mg Risankizumab Risankizumab(n = 183) % subkutan subkutan intravenös/ intravenös/(n = 179) % (n = 186) % Risankizumab Risankizumab180 mg 360 mgsubkutan subkutan

Krankheitsaktivität und CU-Symptome16 %h 14 %h

Klinische Remissiona,b 25 % 40 % 38 %[6 %, 27 %] [4 %, 24 %]

Mit Versagen von37 % 13 % 6 %

Biologika und/oder 23 % (n = 138) 29 % (n = 139)(n = 134) [1 %, 26 %] [-6 %, 18 %]

JAK-Inhibitoren

Ohne Versagen von20 % 31 %

Biologika und/oder 31 % (n = 45) 51 % (n = 45) 62 % (n = 47)[-3 %, 43 %] [8 %, 53 %]

JAK-Inhibitoren

Aufrechterhaltung der 29 %h 13 %kc 40 % (n = 53) 70 % (n = 44) 50 % (n = 40)klinischen Remission [7 %, 51 %] [-11 %, 36 %]

Mit Versagen von28 % 7 %

Biologika und/oder 37 % (n = 35) 65 % (n = 26) 44 % (n = 25)[0 %, 56 %] [-22 %, 36 %]

JAK-Inhibitoren

Ohne Versagen von33 % 16 %

Biologika und/oder 44 % (n = 18) 77 % (n = 18) 60 % (n = 15)[-2 %, 67 %] [-23 %, 54 %]

JAK-Inhibitoren

Corticosteroidfreie 16 %h 14 %hd 25 % 40 % 37 %klinische Remission [6 %, 26 %] [3 %, 24 %]

Mit Versagen von36 % 13 % 6 %

Biologika und/oder 23 % (n = 138) 29 % (n = 139)(n = 134) [0 %, 25 %] [-6 %, 18 %]

JAK-Inhibitoren

Ohne Versagen von20 % 28 %

Biologika und/oder 31 % (n = 45) 51 % (n = 45) 60 % (n = 47)[-3 %, 43 %] [6 %, 51 %]

JAK-Inhibitorene 17 %i 11 %j

Klinisches Ansprechen 52 % 68 % 62 %[6 %, 28 %] [0 %, 23 %]

Mit Versagen von63 % 18 % 11 %

Biologika und/oder JAK- 46 % (n = 138) 57 % (n = 139)(n = 134) [4 %, 31 %] [-2 %, 25 %]

Inhibitoren

Ohne Versagen von11 % 8 %

Biologika und/oder JAK- 71 % (n = 45) 82 % (n = 45) 79 % (n = 47)[-9 %, 31 %] [-13 %, 28 %]

Inhibitoren

Endoskopische und histologische Untersuchung20 %h 17 %h

Mukosaheilungf 32 % 51 % 48 %[9 %, 31 %] [7 %, 28 %]

Mit Versagen von48 % 17 % 8 %

Biologika und/oder JAK- 30 % (n = 138) 39 % (n = 139)(n = 134) [4 %, 30 %] [-4 %, 21 %]

Inhibitoren

Ohne Versagen von24 % 41 %

Biologika und/oder JAK- 36 % (n = 45) 60 % (n = 45) 76 % (n = 47)[1 %, 47 %] [19 %, 62 %]

Inhibitoren

Histologisch-20 %h 20 %hendoskopische 23 % 43 % 42 %g [10 %, 31 %] [10 %, 30 %]

Mukosaheilung

Mit Versagen von39 % 17 % 11 %

Biologika und/oder 22 % (n = 138) 33 % (n = 139)(n = 134) [5 %, 29 %] [-1 %, 23 %]

JAK-Inhibitoren

Ohne Versagen von26 % 40 %

Biologika und/oder JAK- 29 % (n = 45) 55 % (n = 45) 69 % (n = 47)[3 %, 49 %] [19 %, 62 %]

Inhibitoren+ Der Behandlungsarm, der nur die Induktionstherapie erhielt, bestand aus Studienteilnehmenden, dieein klinisches Ansprechen auf die Induktionstherapie mit Risankizumab erreichten und in der

Erhaltungsstudie (COMMAND) zu Placebo randomisiert wurden.++ Angepasster Unterschied für den Behandlungsunterschied insgesamta Primärer Endpunktb Klinische Remission gemäß aMS: SFS ≤ 1 und nicht höher als bei Baseline, RBS = 0 und ES ≤ 1ohne Hinweise auf Friabilitätc Klinische Remission gemäß aMS in Woche 52 bei Studienteilnehmenden mit klinischer Remissionam Ende der Induktionstherapied Klinische Remission gemäß aMS in Woche 52 und Corticosteroidfreiheit für ≥ 90 Tagee Klinisches Ansprechen gemäß aMS: Verringerung um ≥ 2 Punkte und ≥ 30 % gegenüber Baselineund Verringerung des RBS um ≥ 1 oder absoluter RBS von ≤ 1f ES ≤ 1 ohne Hinweise auf Friabilitätg ES ≤ 1 ohne Hinweise auf Friabilität und Geboes-Score ≤ 3,1 (weist auf eine Neutrophileninfiltrationin < 5 % der Krypten hin, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder

Granulationsgewebe)h Statistisch signifikant unter Multiplizitätskontrolle für den Vergleich von Risankizumab mit Placebo(p ≤ 0,01)i Nominal p ≤ 0,01 Risankizumab im Vergleich zu Placeboj Nominal p ≤ 0,05 Risankizumab im Vergleich zu Placebok p = 0,2234

Klinische Krankheitsaktivität und Symptome

Ein signifikant größerer Anteil der mit Risankizumab intravenös/Risankizumab 180 mg subkutanbehandelten Patienten hatte in Woche 52 im Vergleich zu Risankizumab intravenös/Placebo keine

Bauchschmerzen (47 % vs. 30 %, p < 0,001) und keinen Stuhldrang (54 % vs. 31 %, p < 0,00001). Eingrößerer Anteil der mit Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mg subkutan behandelten

Patienten hatte in Woche 52 im Vergleich zu Risankizumab intravenös/Placebo keinen Stuhldrang(49 % vs. 31 %, p < 0,001) und ein numerisch höherer Anteil keine Bauchschmerzen (38 % vs. 30 %,p = 0,0895).

Weitere CU-Symptome

Der Anteil der Patienten, die in Woche 52 keinen nächtlichen Stuhlgang hatten, war unter

Risankizumab intravenös/Risankizumab 180 mg subkutan bzw. Risankizumabintravenös/Risankizumab 360 mg subkutan im Vergleich zu Risankizumab intravenös/Placebo höher(42 % bzw. 43 % vs. 30 %, p < 0,01 bzw. p < 0,001).

Der Anteil der Patienten, die in Woche 52 keinen Tenesmus hatten, war unter Risankizumabintravenös/Risankizumab 180 mg subkutan bzw. Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mgsubkutan im Vergleich zu Risankizumab intravenös/Placebo höher (37 % bzw. 37 % vs. 23 %,p < 0,01).

CU-bedingte Hospitalisierung

Die Häufigkeit CU-bedingter Hospitalisierungen bis Woche 52 war unter Risankizumabintravenös/Risankizumab 180 mg subkutan bzw. Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mgsubkutan numerisch geringer als bei Studienteilnehmenden unter Risankizumab intravenös/Placebo(0,6 bzw. 1,2 pro 100 Patientenjahre vs. 3,1 pro 100 Patientenjahre, p = 0,0949 bzw. p = 0,2531).

Endoskopische und histologische Untersuchung

Die endoskopische Remission (Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbilds der Mukosa)wurde definiert als ES von 0. In Woche 12 der INSPIRE-Studie erreichte ein signifikant größerer

Anteil der mit Risankizumab behandelten Patienten eine endoskopische Remission als unter Placebo(11 % vs. 3 %, p < 0,00001). In Woche 52 der COMMAND-Studie erreichte ein signifikant größerer

Anteil der mit Risankizumab intravenös/Risankizumab 180 mg subkutan bzw. Risankizumabintravenös/Risankizumab 360 mg subkutan behandelten Patienten eine endoskopische Remission alsunter Risankizumab intravenös/Placebo (23 % bzw. 24 % vs. 15 %, p < 0,05).

Tiefe Mukosaheilung wurde definiert als ES von 0 und Geboes-Score < 2,0 (weist darauf hin, dasskeine Neutrophilen in Krypten oder der Lamina propria vorliegen und die Eosinophilen nicht erhöhtsind, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe). In

Woche 12 der INSPIRE-Studie erreichte ein signifikant größerer Anteil der mit Risankizumabbehandelten Patienten eine tiefe Mukosaheilung als unter Placebo (6 % vs. 1 %, p < 0,00001). In

Woche 52 der COMMAND-Studie erreichte ein numerisch höherer Anteil der mit Risankizumabintravenös/Risankizumab 180 mg subkutan bzw. Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mgsubkutan behandelten Patienten eine tiefe Mukosaheilung als unter Risankizumab intravenös/Placebo(13 % bzw. 16 % vs. 10 %, p = 0,2062 bzw. p = 0,0618).

In der COMMAND-Studie wurde die Aufrechterhaltung der Mukosaheilung in Woche 52 (ES ≤ 1ohne Friabilität) bei den Patienten, die am Ende der Induktionsphase eine Mukosaheilung erreichten,bei einem höheren Anteil der mit Risankizumab intravenös/Risankizumab 180 mg subkutan bzw. dermit Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mg subkutan behandelten Patienten beobachtet alsunter Risankizumab intravenös/Placebo (74 % bzw. 54 % vs. 47 %, p < 0,01 bzw. p = 0,5629).

Rescue-Therapie

Während der COMMAND-Studie erhielten Studienteilnehmende mit einem Verlust des Ansprechensauf die Behandlung mit Risankizumab subkutan eine Notfallbehandlung mit Risankizumab (eineeinzelne Induktionsdosis intravenös, gefolgt von 360 mg subkutan alle 8 Wochen). Von diesen

Studienteilnehmenden erreichten in Woche 52 im Behandlungsarm mit Risankizumab 180 mgsubkutan 85 % (17/20) und im Behandlungsarm mit Risankizumab 360 mg subkutan 74 % (26/35) einklinisches Ansprechen. Darüber hinaus erreichten unter Risankizumab 180 mg subkutan bzw.

Risankizumab 360 mg subkutan 24 % (6/25) bzw. 35 % (13/37) der Studienteilnehmenden in

Woche 52 eine klinische Remission gemäß aMS und 38 % (10/26) bzw. 45 % (17/38) eineendoskopische Verbesserung.

Responder in Woche 24

Insgesamt 100 Studienteilnehmende zeigten nach 12-wöchiger Induktionstherapie kein klinisches

Ansprechen, erhielten entweder eine subkutane Dosis Risankizumab 180 mg (n = 56) oder 360 mg(n = 44) in Woche 12 und Woche 20, zeigten in Woche 24 ein klinisches Ansprechen und setzten die

Behandlung mit Risankizumab 180 mg bzw. 360 mg subkutan alle 8 Wochen bis zu 52 Wochen langin der COMMAND-Studie fort. Von diesen Studienteilnehmenden erreichten unter Risankizumab180 mg bzw. 360 mg subkutan 46 % bzw. 45 % in Woche 52 ein klinisches Ansprechen gemäß aMSund 18 % bzw. 23 % in Woche 52 eine klinische Remission gemäß aMS.

Ergebnisse zur (gesundheitsbezogenen) Lebensqualität

Patienten, die mit Risankizumab behandelt wurden, erreichten im Vergleich zu Placebo seit Beginnder Behandlung (Baseline) klinisch bedeutsame Verbesserungen beim Inflammatory Bowel Disease

Questionnaire (IBDQ) (Darmsymptome, systemische Funktion, emotionale Funktion und soziale

Funktion). Veränderungen des IBDQ-Gesamtscores gegenüber Baseline betrugen in Woche 12 unter

Risankizumab 42,6 gegenüber 24,3 unter Placebo. Veränderungen des IBDQ-Gesamtscores gegenüber

Baseline betrugen in Woche 52 bei Patienten unter Risankizumab intravenös/Risankizumab 180 mgsubkutan, Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mg subkutan und Risankizumabintravenös/Placebo 52,6, 50,3 bzw. 35,0.

In Woche 12 verzeichneten Patienten unter Risankizumab im Vergleich zu Patienten unter Placeboeine signifikant größere Verbesserung der Fatigue gegenüber Baseline, gemessen anhand des

FACIT-F-Scores. Veränderungen des FACIT-F‐Scores gegenüber Baseline betrugen in Woche 12unter Risankizumab 7,9 gegenüber 3,3 unter Placebo. Veränderungen des FACIT-F-Gesamtscoresgegenüber Baseline betrugen in Woche 52 bei Patienten unter Risankizumab intravenös/Risankizumab180 mg subkutan, Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mg subkutan und Risankizumabintravenös/Placebo 10,9, 10,3 bzw. 7,0.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Skyrizi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Behandlungvon Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Risankizumab war vergleichbar zwischen Patienten mit Plaque-Psoriasisund Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie zwischen Patienten mit Morbus Crohn und Patienten mit

Risankizumab zeigte eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionalem Anstieg bei Expositionüber den Dosisbereich von 18 bis 360 mg und 0,25 bis 1 mg/kg subkutan sowie 200 bis 1 800 mg und0,01 bis 5 mg/kg intravenös.

Nach subkutaner Gabe von Risankizumab wurde die maximale Plasmakonzentration 3-14 Tage nachder Anwendung erreicht, mit einer geschätzten absoluten Bioverfügbarkeit von 74-89 %. Bei einer

Dosierung von 150 mg in Woche 0, Woche 4 und danach alle 12 Wochen beträgt die geschätztemaximale Plasmakonzentration im Steady State 12 µg/ml und der Talspiegel 2 µg/ml.

Bei Studienteilnehmenden mit Morbus Crohn, die mit einer Induktionsdosis von 600 mg intravenös in

Woche 0, 4 und 8, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 360 mg subkutan in Woche 12 und danachalle 8 Wochen behandelt wurden, werden die maximalen Peak- und Talkonzentrationen im Medianwährend der Induktionsphase (Woche 8-12) auf 156 bzw. 38,8 µg/ml und die Peak- und

Talkonzentrationen im Median im Steady State während der Erhaltungsphase (Woche 40-48) auf 28,0bzw. 8,13 µg/ml geschätzt.

Bei Studienteilnehmenden mit Colitis ulcerosa, die mit einer Induktionsdosis von 1 200 mg intravenösin Woche 0, 4, und 8, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 180 mg oder 360 mg subkutan in

Woche 12 und danach alle 8 Wochen behandelt wurden, werden die maximalen Peak- und

Talkonzentrationen im Median während der Induktionsphase (Woche 8-12) auf 350 bzw. 87,7 μg/mlund die Peak- und Talkonzentrationen im Median im Steady State während der Erhaltungsphase(Woche 40-48) auf 19,6 bzw. 4,64 μg/ml für die Dosis 180 mg subkutan und 39,2 bzw. 9,29 μg/ml fürdie Dosis 360 mg subkutan geschätzt.

Das mittlere Verteilungsvolumen (± Standardabweichung) im Steady State (Vss) von Risankizumabbetrug in Phase-III-Studien bei Patienten mit Psoriasis 11,4 (± 2,7 ) l. Dies deutet darauf hin, dass die

Verteilung von Risankizumab hauptsächlich auf den vaskulären und den interstitiellen Raumbeschränkt ist. Bei einem typischen Morbus-Crohn-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg lagdas Vss bei 7,68 l.

Therapeutische monoklonale IgG-Antikörper werden in der Regel analog zu endogenen IgGs überkatabole Wege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut. Es ist nicht zu erwarten, dass

Risankizumab durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt wird.

Die mittlere (± Standardabweichung) systemische Clearance (CL) von Risankizumab betrug in

Phase-III-Studien bei Patienten mit Psoriasis 0,3 (± 0,1) l/Tag. Die mittlere terminale

Eliminationshalbwertszeit von Risankizumab lag in Phase-III-Studien bei Studienteilnehmenden mit

Psoriasis zwischen 28 und 29 Tagen. Bei einem typischen Morbus-Crohn-Patienten mit einem

Körpergewicht von 70 kg betrug die CL 0,30 l/Tag und die terminale Eliminationshalbwertszeit21 Tage.

Es ist nicht zu erwarten, dass Risankizumab als monoklonaler IgG1-Antikörper durch glomeruläre

Filtration in den Nieren filtriert oder als intaktes Molekül im Urin ausgeschieden wird.

Risankizumab wies bei gesunden Probanden oder Studienteilnehmenden mit Psoriasis, Morbus Crohnoder Colitis ulcerosa eine lineare Pharmakokinetik mit annähernd dosisproportionalem Anstieg dersystemischen Exposition (Cmax und area under the curve, AUC) im untersuchten Dosisbereich von 18bis 360 mg bzw. 0,25 bis 1 mg/kg bei subkutaner Anwendung und 200 bis 1 800 mg bzw. 0,01 bis5 mg/kg bei intravenöser Anwendung auf.

Es wurden Studien zu Wechselwirkungen bei Studienteilnehmenden mit Plaque-Psoriasis, Morbus

Crohn und Colitis ulcerosa durchgeführt, um die Wirkung einer wiederholten Anwendung von

Risankizumab auf die Pharmakokinetik von Cytochrom-P450(CYP)-sensitiven Prüfsubstraten zuuntersuchen. Die Exposition von Koffein (CYP1A2-Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat),

Omeprazol (CYP2C19-Substrat), Metoprolol (CYP2D6-Substrat) und Midazolam (CYP3A-Substrat)nach Behandlung mit Risankizumab war mit deren Exposition vor der Behandlung mit Risankizumabvergleichbar. Dies deutet auf keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen durch diese Enzyme hin.

In populationspharmakokinetischen Analysen zeigte sich, dass die Risankizumab-Exposition nichtdurch Begleitmedikationen, die einige Patienten mit Plaque-Psoriasis während der klinischen Studienanwendeten, beeinflusst wurde. Ein ähnlicher fehlender Effekt durch Begleitmedikationen wurde auchbei populationspharmakokinetischen Analysen bei Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa beobachtet.

Die Pharmakokinetik von Risankizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren wurde nichtuntersucht. 12 der 1 574 Studienteilnehmenden mit Morbus Crohn, die mit Risankizumab behandeltwurden, waren 16 bis 17 Jahre alt. Die Risankizumab-Exposition war bei 16- bis 17-jährigen Patientenmit Morbus Crohn mit denen eines erwachsenen Patienten vergleichbar. Basierend auf denpopulationspharmakokinetischen Analysen wurde kein signifikanter Einfluss des Alters auf die

Risankizumab-Exposition festgestellt.

Von den 2 234 Studienteilnehmenden mit Plaque-Psoriasis, die Risankizumab erhielten, waren243 ≥ 65 Jahre und 24 ≥ 75 Jahre alt. Von den 1 574 Studienteilnehmenden mit Morbus Crohn, die

Risankizumab erhielten, waren 72 ≥ 65 Jahre und 5 ≥ 75 Jahre alt. Von den1 512 Studienteilnehmenden mit Colitis ulcerosa, die Risankizumab erhielten, waren 103 ≥ 65 Jahrealt und 8 ≥ 75 Jahre alt. Zwischen den älteren und den jüngeren Studienteilnehmenden, die

Risankizumab erhielten, wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Risankizumab-

Exposition beobachtet.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Es wurden keine spezifischen Studien zur Ermittlung der Auswirkungen einer eingeschränkten Nieren-oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Risankizumab durchgeführt. Auf Basispopulationspharmakokinetischer Analysen hatten der Serumkreatininspiegel, die Kreatinin-Clearanceoder die Leberfunktionsmarker (ALT/AST/Bilirubin) bei Studienteilnehmenden mit Psoriasis, Morbus

Crohn oder Colitis ulcerosa keinen bedeutsamen Einfluss auf die Risankizumab-Clearance.

Als monoklonaler IgG1-Antikörper erfolgt die Elimination von Risankizumab hauptsächlich über denintrazellulären Katabolismus und es ist nicht zu erwarten, dass Risankizumab durch hepatische

Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt oder durch renale Elimination ausgeschieden wird.

Clearance und Verteilungsvolumen von Risankizumab steigen mit zunehmendem Körpergewicht. Dieskann bei Studienteilnehmenden mit einem hohen Körpergewicht (> 130 kg) zu einer verringerten

Wirksamkeit führen. Allerdings beruht diese Beobachtung auf einer begrenzten Anzahl an

Studienteilnehmenden mit Plaque-Psoriasis. Das Körpergewicht hatte bei Psoriasis-Arthritis, Morbus

Crohn oder Colitis ulcerosa keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition oder

Wirksamkeit von Risankizumab. Daher wird momentan eine Dosisanpassung aufgrund des

Körpergewichts nicht empfohlen.

Bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa hatte das

Geschlecht oder die ethnische Abstammung keine bedeutenden Auswirkungen auf die Clearance von

Risankizumab. In klinischen Studien zur Pharmakokinetik mit gesunden Probanden wurden zwischenchinesischen oder japanischen Probanden und kaukasischen Probanden keine klinisch bedeutsamen

Unterschiede hinsichtlich der Risankizumab-Exposition beobachtet.

Basierend auf den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, einschließlichsicherheitspharmakologischer Untersuchungen und einer erweiterten Studie zur prä- und postnatalen

Entwicklungstoxizität an Javaneraffen mit Dosen von bis zu 50 mg/kg/Woche, entsprechend einer

Exposition in Höhe des 10-Fachen der klinischen Exposition während der Induktionsphase (600 mgintravenös alle 4 Wochen) und des 39-Fachen der klinischen Exposition in der Erhaltungsphase(360 mg subkutan alle 8 Wochen) für Morbus Crohn, ließen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Colitis ulcerosa entsprachen diese Expositionen dem5-Fachen der klinischen Expositionen während der Induktionsphase mit einer Dosis von 1 200 mgintravenös alle 4 Wochen und dem 65- bzw. 32-Fachen der klinischen Expositionen für die

Erhaltungsphase mit einer Dosis von 180 mg bzw. 360 mg subkutan alle 8 Wochen.

Es wurden keine Studien zur Mutagenität oder Kanzerogenität von Risankizumab durchgeführt. Ineiner 26-wöchigen Studie zur chronischen Toxikologie an Javaneraffen wurden bei Dosierungen vonbis zu 50 mg/kg/Woche (das 7-Fache der klinischen Exposition während der Induktionsphase (600 mgintravenös alle 4 Wochen) und das 28-Fache der klinischen Exposition in der Erhaltungsphase(360 mg subkutan alle 8 Wochen) für Morbus Crohn und das 3-Fache der klinischen Expositionwährend der Induktionsphase (1 200 mg intravenös alle 4 Wochen) und das 45- bzw. 23-Fache derklinischen Exposition während der Erhaltungsphase (180 mg bzw. 360 mg subkutan alle 8 Wochen)für Colitis ulcerosa)) keine präneoplastischen oder neoplastischen Läsionen und keine unerwünschtenimmuntoxischen oder kardiovaskulären Wirkungen beobachtet.

Natriumacetat-Trihydrat (E 262)

Essigsäure (E 260)

Trehalose-Dihydrat (Ph. Eur.)

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Verdünnte Lösung zur intravenösen Infusion

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 20 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. fürbis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen, wenn der Inhalt vor Sonnenlicht geschützt ist.

Die Lagerungszeit bei Raumtemperatur beginnt, sobald die verdünnte Lösung hergestellt wurde. Die

Infusion ist innerhalb von 8 Stunden nach Verdünnung im Infusionsbeutel zu beenden. Eine

Exposition gegenüber Innenlicht ist während der Lagerung bei Raumtemperatur und der

Verabreichung akzeptabel.

Aus mikrobiologischer Sicht ist die vorbereitete Infusion sofort zu verwenden. Wenn das Produktnicht sofort verwendet wird, liegen die Anbruchstabilität und die Bedingungen vor der Verwendung inder Verantwortung des Anwenders und sollten nicht länger als 20 Stunden bei 2 °C bis 8 °C sein.

Nicht einfrieren.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Lagerbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels sind Abschnitt 6.3 zu entnehmen.

10 ml Infusionslösungskonzentrat in einer gläsernen Durchstechflasche, verschlossen mit einembeschichteten Brombutyl-Gummistopfen.

Skyrizi ist in Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche erhältlich.

Vor der Anwendung sind die Lösungen visuell auf Partikel oder Verfärbungen zu prüfen. Die Lösungmuss farblos bis leicht gelblich und klar bis leicht opalisierend sein. Die Flüssigkeit kann sehr kleineweiße oder durchsichtige Teilchen enthalten. Das Arzneimittel und seine Verdünnungen dürfen nichtangewendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trüb ist oder Fremdpartikel darin vorhanden sind.

Die Zubereitung dieses Arzneimittels muss von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen

Bedingungen erfolgen. Es muss vor der Anwendung verdünnt werden.

Die Infusionslösung wird durch Verdünnung des Konzentrats in einem Infusionsbeutel oder einer

Glasflasche mit 5%iger Dextrose in Wasser (D5W) oder Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml(0,9 %) auf eine endgültige Konzentration von etwa 1,2 mg/ml bis 6 mg/ml hergestellt. Die

Verdünnungshinweise je nach Indikation des Patienten sind der unten stehenden Tabelle zuentnehmen.

Gesamtvolumen der

Anzahl der 5%igen Dextrose

Induktionsdosis Durchstechflaschen oder

Indikationintravenös mit Skyrizi Natriumchlorid-600 mg/10 ml Infusionslösung9 mg/ml (0,9 %)100 ml oder 250 ml

Morbus Crohn 600 mg 1oder 500 ml

Colitis ulcerosa 1 200 mg 2 250 ml oder 500 ml

Vor Beginn der intravenösen Infusion muss der Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Glasflasche

Raumtemperatur haben.

Die verdünnte Lösung wird für die 600-mg-Dosis über einen Zeitraum von mindestens einer Stundeund für die 1 200-mg-Dosis über einen Zeitraum von mindestens zwei Stunden infundiert.

Die Lösung in der Durchstechflasche und die Verdünnungen dürfen nicht geschüttelt werden.

Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße67061 Ludwigshafen

Deutschland

EU/1/19/1361/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. April 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05. Januar 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.