Merkblatt SITAGLIPTIN/METFORMIN HYDROCHLORIDE ACCORD 50mg / 1000mg filmtabletten

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Accord 50 mg/850 mg Filmtabletten

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Accord 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Accord 50 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Sitagliptin-Hydrochlorid 1 H2O entsprechend 50 mg Sitagliptin und850 mg Metforminhydrochlorid.

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Accord 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Sitagliptin-Hydrochlorid 1 H2O entsprechend 50 mg Sitagliptin und1000 mg Metforminhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Accord 50 mg/850 mg Filmtabletten

Kapselförmige rosa Filmtablette mit der Prägung 'SM2“ auf der einen und ohne Prägung auf deranderen Seite.

Abmessungen: 20 x 10 mm

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Accord 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Kapselförmige rote Filmtablette mit der Prägung 'SM3“ auf der einen und ohne Prägung auf deranderen Seite.

Abmessungen: 21 x 10 mm.

Für erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus:

Dieses Arzneimittel ist zusätzlich zu Diät und Bewegung indiziert zur Verbesserung der

Blutzuckerkontrolle bei Patienten , bei denen eine Monotherapie mit Metformin in der höchstenvertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senkt oder die bereits mit der

Kombination von Sitagliptin und Metformin behandelt werden.

Dieses Arzneimittel ist in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (z. B. als Dreifachtherapie)zusätzlich zu Diät und Bewegung indiziert bei Patienten, bei denen eine Kombination aus derjeweils höchsten vertragenen Dosis von Metformin und eines Sulfonylharnstoffs nicht ausreicht, umden Blutzucker zu s enken.

Dieses Arzneimittel ist im Rahmen einer Dreifachtherapie in Kombination mit einem Peroxisomal

Proliferator-activated Receptor gamma (PPARγ)-Agonisten (d. h. einem Thiazolidindion)zusätzlich zu Diät und Bewegung indiziert bei Patienten, bei denen die jeweils höchstevertragene Dosis von Metformin und einem PPARγ-Agonisten nicht ausreicht, um den

Blutzucker zu senken.

Dieses Arzneimittel ist auch zusätzlich zu Insulin (d. h. als Dreifachtherapie) indiziert als

Ergänzung zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine stabile Insulindosis und

Metformin allein den Blutzucker nicht ausreichend senken.

Die Dosis der blutzuckersenkenden Therapie mit Sitagliptin/Metforminhydrochlorid sollteindividuell auf Basis des bisherigen Therapieregimes des Patienten, je nach Wirksamkeit und

Verträglichkeit festgelegt werden, ohne die empfohlene Tageshöchstdosis von 100 mg Sitagliptinzu überschreiten.

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Patienten, die mit der Maximaldosis einer Metformin-Monotherapie unzureichend eingestelltsind:

Die übliche Anfangsdosis sollte sich bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin alleinnicht ausreichend kontrolliert ist, aus Sitagliptin in einer Dosierung von zweimal täglich 50 mg(100 mg Gesamttagesdosis) sowie der bisherigen Metformin-Dosierung ergeben.

Patienten, die von einer Kombination der jeweiligen Einzelwirkstoffe Sitagliptin und Metforminumgestellt werden:

Bei den Patienten, die bereits eine Kombination der jeweiligen einzelnen Wirkstoffe Sitagliptinund Metforminerhalten haben, sollte die Umstellung auf Sitagliptin/Metforminhydrochloridinitial mit den bisher eingenommenen Dosierungen von Sitagliptin und Metformin erfolgen.

Patienten, die mit einer Zweifachtherapie bestehend aus der vertragenen Maximaldosis

Metformin und einem Sulfonylharnstoff unzureichend eingestellt sind:

Die Dosierung sollte Sitagliptin in einer Dosierung von zweimal täglich 50 mg (100 mg

Gesamttagesdosis) und eine Metformin-Dosis, die etwa der bisherigen Dosis entspricht,enthalten. Falls Sitagliptin/Metforminhydrochlorid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoffgegeben wird, kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffes erforderlich sein, um das

Risiko für Hypoglykämien zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit einer Zweifachtherapie bestehend aus der vertragenen Maximaldosis Metforminund einem PPARγ-Agonisten unzureichend eingestellt sind:

Die Dosierung sollte Sitagliptin in einer Dosierung von zweimal täglich 50 mg (100 mg

Gesamttagesdosis) und eine Metformin-Dosis, die etwa der bisherigen Dosis entspricht,enthalten.

Patienten, die durch eine Zweifachtherapie bestehend aus Insulin und der maximal vertragenen

Dosis Metformin unzureichend eingestellt sind:

Die Dosierung sollte Sitagliptin in einer Dosis von zweimal täglich 50 mg (100 mg

Gesamttagesdosis) enthalten und eine Metformin-Dosis, die etwa der bisherigen entspricht.

Wenn Sitagliptin/Metforminhydrochlorid in Kombination mit Insulin angewendet wird, kanneine niedrigere Insulindosis erforderlich sein, um das Risiko für Hypoglykämien zu senken (siehe

Abschnitt 4.4).

Um die verschiedenen Dosen von Metformin zu erreichen, ist

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid in Stärken mit 50 mg Sitagliptin und jeweils 850 mg

Metforminhydrochlorid oder 1000 mg Metforminhydrochlorid erhältlich.

Alle Patienten sollten ihre empfohlene Diät mit einer angemessenen Verteilung der

Kohlenhydratzufuhr während des Tages fortführen.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 60 ml/min)ist keine Dosisanpassung notwendig. Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen

Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich sollte die GFR ermittelt werden. Bei

Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktionsstörung und beiälteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3-6 Monate, kontrolliert werden.

Die maximale Tagesdosis von Metformin sollte möglichst auf 2-3 Dosen pro Tag aufgeteiltwerden. Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer GFR< 60 ml/min erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können(siehe Abschnitt 4.4), überprüft werden.

Falls keine angemessene Stärke von Sitagliptin/Metforminhydrochlorid erhältlich ist, sollten stattder Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden.

GFR ml/min Metformin Sitagliptin60-89 Die maximale Tagesdosis beträgt Die maximale Tagesdosis beträgt3.000 mg. 100 mg.

Eine Dosisreduktion kann in

Abhängigkeit von der Abnahme der

Nierenfunktion in Betracht gezogenwerden.

45-59 Die maximale Tagesdosis beträgt Die maximale Tagesdosis beträgt2.000 mg. 100 mg.

Die Anfangsdosis beträgt höchstens die

Hälfte der Maximaldosis.

30-44 Die maximale Tagesdosis beträgt Die maximale Tagesdosis beträgt1.000 mg. 50 mg.

Die Anfangsdosis beträgt höchstens die

Hälfte der Maximaldosis.

< 30 Metformin ist kontraindiziert. Die maximale Tagesdosis beträgt25 mg.

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid darf nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung eingesetztwerden (siehe Abschnitt 5.2).

Da Metformin/Sitagliptin renal eliminiert werden, sollte Sitagliptin/Metforminhydrochloridmit zunehmendem Alter der Patienten mit vermehrter Vorsicht angewendet werden. Eine

Überwachung der Nierenfunktion ist angezeigt, um eine mit Metformin assoziierte

Laktatazidose zu verhindern, insbesondere bei älteren Menschen (siehe Abschnitte 4.3 und4.4).

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Accord darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis17 Jahren aufgrund der unzureichenden Wirksamkeit nicht angewendet werden. Zurzeit vorliegende

Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Accord wurde bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht.

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommenwerden, um die mit Metformin assoziierten gastrointestinalen Nebenwirkungen zureduzieren.

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid ist kontraindiziert bei Patienten mit:

− Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8);− jeder Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose);− diabetischem Präkoma;− schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4);− akuten Erkrankungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie:

− Dehydratation,− schweren Infektionen,− Schock,− intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe Abschnitt 4.4);− akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie:

− Herz- oder Lungeninsuffizienz,− kürzlich erlittener Myokardinfarkt,− Schock;− Leberfunktionsstörung;− akuter Alkoholvergiftung, Alkoholismus;− Stillzeit.

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid sollte nicht bei Typ-1-Diabetikern eingesetzt werden und darf nichtzur Behandlung derd iabetischen Ketoazidose angewendet werden.

Die Anwendung von DPP-4 Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten

Pankreatitis assoziiert. Die Patienten sollten informiert werden, dass anhaltende starke

Bauchschmerzen das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis sein können. Nach

Absetzen von Sitagliptin wurde ein Abklingen der Pankreatitis beobachtet (mit oder ohnesupportive Behandlung), aber es wurde auch über sehr seltene schwerwiegende Fällenekrotisierender oder hämorrhagischer Pankreatitis und/oder Todesfälle berichtet. Bei Verdacht aufeine Pankreatitis sind Sitagliptin/Metforminhydrochlorid sowie andere potenziell eine Pankreatitisverursachende Arzneimittel abzusetzen; im Falle der Bestätigung einer akuten Pankreatitis ist die

Therapie mit Sitagliptin/Metforminhydrochlorid nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten mit einer

Pankreatitis in der Krankengeschichte ist Vorsicht geboten.

Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt amhäufigsten bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer

Erkrankung oder Sepsis auf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur

Kumulation von Metformin, die das Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter

Flüssigkeitsaufnahme) sollte Metformin vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt miteinem Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z.

B. Antihypertonika, Diuretika und NSARs) sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit

Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger

Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fastenund alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von

Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden.

Eine Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen,

Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen mussder Patient die Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen.

Diagnostische Laborwerte sind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte

Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-

Quotienten.

Nierenfunktion

Die GFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen ermitteltwerden (siehe Abschnitt 4.2). Sitagliptin/Metforminhydrochlorid darf bei Patienten mit einer GFR< 30 ml/min nicht angewendet und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern,vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Hypoglykämien

Bei Patienten, die Sitagliptin/Metforminhydrochlorid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoffoder mit Insulin erhalten, kann das Risiko einer Hypoglykämie bestehen. Daher kann eine

Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs oder Insulins notwendig sein.

Nach Markteinführung wurde von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit

Sitagliptin behandelt wurden, berichtet, einschließlich anaphylaktischer Schock, Angioödem undexfoliative Hauterkrankungen wie Stevens-Johnson-Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalbder ersten 3 Monate nach Therapiebeginn mit Sitagliptin auf; einigen Berichten zufolge bereits nach derersten Dosis. Falls eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, ist

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid abzusetzen, andere potenzielle Ursachen für diese Reaktion sindabzuklären und eine alternative Diabetes-Behandlung ist einzuleiten (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter DPP-4-Inhibitoren einschließlich Sitagliptinüber das Auftreten eines bullösen Pemphigoids berichtet. Falls ein Verdacht auf bullöses

Pemphigoid besteht, ist Sitagliptin/Metforminhydrochlorid abzusetzen.

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder

Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der

Operation oder nach Wiederaufnahmed er oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommenwerden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittel induzierten

Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Sitagliptin/Metforminhydrochlorid muss im

Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darffrühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktionerneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Veränderung im klinischen Zustand von Patienten, deren Typ-2-Diabetes mellitus bisherunter Kontrolle war:

Wenn ein Patient mit Typ-2-Diabetes mellitus, der unter Sitagliptin/Metforminhydrochlorid bereitsgut eingestellt war, abnorme Laborwerte oder klinische Erkrankungen entwickelt (insbesondereunklare oder schlecht zu definierende Krankheiten), sollte er umgehend auf eine Ketoazidose oder

Laktatazidose untersucht werden. Dazu sind die Serum-Elektrolyte, Ketone, der Blutzuckersowie, falls angezeigt, der pH-Wert des Bluts, der Laktat-, Pyruvat- und Metformin-Spiegel zubestimmen. Sobald eine Azidose vorliegt, in jeglicher Form, muss die Behandlung sofortabgesetzt werden und andere entsprechende korrektive Maßnahmen sind zu ergreifen.

Vitamin-B12-Mangel

Metformin kann den Vitamin-B12-Serumspiegel senken. Das Risiko eines niedrigen

Vitamin-B12-Spiegels steigt mit zunehmender Metformindosis, Behandlungsdauerund/oder bei Patienten mit Risikofaktoren, von denen bekannt ist, dass sie einen Vitamin-

B12-Mangel verursachen. Bei Verdacht auf einen Vitamin-B12-Mangel (wie z. B. bei

Anämie oder Neuropathie) sollten die Vitamin-B12-Serumspiegel überwacht werden.

Eine regelmäßige Vitamin-B12-Überwachung könnte bei Patienten mit Risikofaktorenfür einen Vitamin-B12-Mangel erforderlich sein. Die Metformin-Therapie sollte so langefortgesetzt werden, wie sie toleriert wird und nicht kontraindiziert ist. Eine geeignete

Korrekturbehandlung für Vitamin-B12-Mangel sollte im Einklang mit den aktuellenklinischen Leitlinien erfolgen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Die gemeinsame Anwendung mehrfacher Dosen von Sitagliptin (50 mg zweimal täglich) und

Metformin (1.000 mg zweimal täglich) führte bei Typ-2-Diabetikern nicht zu relevanten

Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin oder Metformin.

Mit Sitagliptin/Metforminhydrochlorid wurden keine pharmakokinetischen Interaktionsstudiendurchgeführt; allerdings liegen solche Studien für die einzelnen Wirkstoffe, Sitagliptin und

Metformin, vor.

Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesonderein Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.

Die Behandlung mit Sitagliptin/Metforminhydrochlorid muss im Vorfeld oder zum Zeitpunktdes bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nurdann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sichals stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten ist

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-

Hemmer, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Diuretika, insbesondere

Schleifendiuretika. Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer

Anwendung in Kombination mit Metformin ist eine engmaschige Überwachung der

Nierenfunktion erforderlich.

Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln, die mit den an der Ausscheidung von

Metformin beteiligten, üblichen renalen tubulären Transportsystemen interferieren (z. B.

Organischer Kationentransporter-2 [OCT2]/'multidrug and toxin extrusion“ [MATE]-

Inhibitoren wie Ranolazin, Vandetanib, Dolutegravir sowie Cimetidin) könnten die systemische

Exposition von Metformin und damit das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen. Nutzen und

Risiko einer gemeinsamen Anwendung sind abzuwägen. Daher sollten eine engmaschige

Kontrolle des Blutzuckers, eine Dosisanpassung innerhalb des empfohlenen

Dosierungsbereichs und Änderungen der Diabetesbehandlung in Betracht gezogen werden,wenn gleichzeitig solche Arzneimittel gegeben werden.

Glukokortikoide (systemisch und topisch gegeben), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzeneine intrinsische hyperglykämische Wirkung. Der Patient sollte darüber informiert sein und sein

Blutzucker sollte häufiger kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung mitsolchen Arzneimitteln. Falls erforderlich, sollte die Dosis des Antidiabetikums während der

Therapie mit dem zusätzlichen Arzneimittel sowie bei dessen Absetzen angepasst werden.

ACE-Hemmer können den Blutzuckerspiegel senken. Falls erforderlich, sollte die Dosis des

Antidiabetikums während der Therapie mit dem zusätzlichen Arzneimittel sowie bei dessen

Absetzen angepasst werden.

Die nachstehend beschriebenen in-vitro-Daten und klinischen Daten legen nahe, dass das Risikofür klinisch relevante Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittelgering ist.

In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass primär CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8, dasfür die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin verantwortliche Enzym ist. Bei Patienten mitnormaler Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über CYP3A4, nur einegeringe Rolle für die Clearance von Sitagliptin. Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwereroder terminaler Niereninsuffizienz eine wichtigere Rolle bei der Ausscheidung von Sitagliptinspielen. Daher ist es möglich, dass potente CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol,

Ritonavir, Clarithromycin) die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit schwerer oderterminaler Niereninsuffizienz verändern. Der Einfluss potenter CYP3A4-Inhibitoren bei

Niereninsuffizienz wurde noch nicht in einer klinischen Studie untersucht.

In-vitro-Studien zum Transport zeigten, dass Sitagliptin ein Substrat für p-Glykoprotein und denorganischen Anionentransporter-3 (OAT-3) ist. Der OAT-3-vermittelte Transport von Sitagliptinwurde in-vitro durch Probenecid gehemmt; das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungenwird jedoch als gering eingeschätzt. Die gleichzeitige Anwendung mit OAT-3-Inhibitoren wurdenoch nicht in-vivo untersucht.

Ciclosporin: Eine Studie untersuchte die Wirkung von Ciclosporin, einem starken p-Glykoprotein-

Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Die gemeinsame Anwendung einer oralen

Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin und einer oralen Einzeldosis von 600 mg Ciclosporinvergrößerte die AUC von Sitagliptin um ca. 29 % und seine Cmax um ca. 68 %. Diesen

Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde keine klinische Relevanz beigemessen.

Die renale Clearance von Sitagliptin wurde nicht in relevantem Ausmaß beeinflusst. Daher solltenmit anderen p-Glykoprotein-Inhibitoren keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten sein.

Wirkung von Sitagliptin auf andere Arzneimittel

Digoxin: Sitagliptin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin.

Nach der Gabe von 0,25 mg Digoxin mit 100 mg Sitagliptin pro Tag über 10 Tage vergrößertesich die Plasma-AUC von Digoxin um durchschnittlich 11 %, die Plasma-Cmax stieg umdurchschnittlich 18 %. F ür Digoxin wird keine Dosisanpassung empfohlen. Risiko-Patienten füreine Digoxin-Toxizität sollten jedoch unter einer gemeinsamen Behandlung mit Sitagliptin und

Digoxin entsprechend überwacht werden.

In-vitro-Daten legen nahe, dass Sitagliptin CYP450-Isoenzyme weder hemmt noch induziert.

Sitagliptin hatte in klinischen Studien keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Rosiglitazon, Warfarin oder oralen Kontrazeptiva, wasin- vivo zeigt, dass Sitagliptin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von

CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 und organischen Kationentransportern (organic cationictransporter, OCT) hat.

Sitagliptin könnte p-Glykoprotein in-vivo leicht hemmen.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Sitagliptin bei schwangeren Frauenvor.T ierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen von

Sitagliptin gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die begrenzten Daten, die vorliegen, lassen vermuten, dass die Anwendung von Metformin beischwangeren Frauen nicht mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen assoziiert ist.

Tierexperimentelle Studien mit Metformin zeigten keine schädlichen Effekte auf Schwangerschaft,embryonale oder fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Accord sollte während der Schwangerschaft nicht angewendetwerden. Wenn eine Patientin einen Kinderwunsch hat oder schwanger wird, sollte die

Behandlung unterbrochen werden und die Patientin so schnell wie möglich auf eine Therapie mit

Insulin umgestellt werden.

Es wurden keine Studien zu säugenden Tieren mit der Kombination der Wirkstoffe dieses

Arzneimittels durchgeführt. In tierexperimentellen Studien, die zu den einzelnen Wirkstoffendurchgeführt wurden, wurde jedoch gezeigt, dass sowohl Sitagliptin als auch Metformin in die

Milch säugender Ratten übergehen. Metformin geht in kleinen Mengen in die menschliche

Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die menschliche Muttermilch übergeht.

Daher darf Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Accord während der Stillzeit nicht eingenommenwerden (siehe Abschnitt 4.3).

Daten aus tierexperimentellen Studien legen keine schädlichen Auswirkungen einer

Behandlung mit Sitagliptin auf die männliche und weibliche Fertilität nahe. Vergleichbare

Daten beim Menschen liegen nicht vor.

vonM aschinen

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Accord hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einflussauf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollte manbei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Maschinen beachten, dass über Schwindel und

Schläfrigkeit unter Sitagliptin berichtet wurde.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Einnahme von

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin ein

Risiko für eine Hypoglykämie besteht.

Mit Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Tabletten wurden keine klinischen Therapiestudiendurchgeführt. Es wurde jedoch die Bioäquivalenz von Sitagliptin/Metforminhydrochlorid mitgleichzeitiger Anwendung von Sitagliptin und Metformin nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Pankreatitis und

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Hypoglykämien wurden in der Kombination mit

Sulfonylharnstoffen (13,8 %) und Insulin (10,9 %) berichtet.

Sitagliptin und Metformin

Nebenwirkungen sind nachfolgend gemäß der MedDRA-Terminologie nach Organklassenund der absoluten Häufigkeit (Tabelle 1) angegeben.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten(≥1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren D aten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Häufigkeit der Nebenwirkungen von Sitagliptin und Metformin allein inplacebokontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung

Nebenwirkung Häufigkeit der Nebenwirkung

Thrombozytopenie Selten

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Häufigkeit nicht bekanntanaphylaktischer Reaktionen*,†

Hypoglykämie† Häufig

Vitamin B12 erniedrigt/Mangel† Häufig

Somnolenz Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Interstitielle Lungenkrankheit* Häufigkeit nicht bekannt

Diarrhö Gelegentlich

Übelkeit Häufig

Flatulenz Häufig

Obstipation Gelegentlich

Schmerzen im Oberbauch Gelegentlich

Erbrechen Häufig

Akute Pankreatitis*,†,‡ Häufigkeit nicht bekannt

Letale und nicht letale hämorrhagische und Häufigkeit nicht bekanntnekrotisierende Pankreatitis*,†

Pruritus* Gelegentlich

Angioödem*,† Häufigkeit nicht bekannt

Hautausschlag*,† Häufigkeit nicht bekannt

Urtikaria*,† Häufigkeit nicht bekannt

Kutane Vaskulitis*,† Häufigkeit nicht bekannt

Exfoliative Hauterkrankungen einschließlich Häufigkeit nicht bekannt

Stevens-Johnson-Syndrom*,†

Bullöses Pemphigoid* Häufigkeit nicht bekannt

Arthralgie* Häufigkeit nicht bekannt

Myalgie* Häufigkeit nicht bekannt

Schmerzen in den Extremitäten* Häufigkeit nicht bekannt

Rückenschmerzen* Häufigkeit nicht bekannt

Arthropathie* Häufigkeit nicht bekannt

Nierenfunktionsstörungen* Häufigkeit nicht bekannt

Akutes Nierenversagen* Häufigkeit nicht bekannt

* Nach Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen.†

Siehe Abschnitt 4.4.

‡ Siehe unten: TECOS Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie.

Einige Nebenwirkungen wurden häufiger in Studien über die Anwendung von Sitagliptin und

Metformin in Kombination mit anderen Antidiabetika als in Studien über eine Anwendung von

Sitagliptin und Metformin allein beobachtet. Dazu gehörten beispielsweise Hypoglykämien(Häufigkeit: sehr häufig zusammen mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin), Obstipation (häufig mit

Sulfonylharnstoffen), periphere Ödeme (häufig mit Pioglitazon), sowie Kopfschmerzen und

Mundtrockenheit (gelegentlich mit Insulin).

Sitagliptin

In Monotherapiestudien unter 100 mg Sitagliptin einmal täglich im Vergleich zu Placebo wurdenfolgende Nebenwirkungen berichtet: Kopfschmerzen, Hypoglykämie, Obstipation und Schwindel.

Unter diesen Patienten traten ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit dem Arzneimittel beimindestens 5 % der Patienten Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis auf. Darüberhinaus wurde gelegentlich über Osteoarthrose und Schmerzen in den Extremitäten berichtet (die

Häufigkeit unter Sitagliptin lag > 0,5 % über der in der Kontrollgruppe).

Gastrointestinale Symptome wurden sehr häufig in klinischen Studien und nach Markteinführung bei

Metformin berichtet. Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Schmerzenim Oberbauch und Appetitverlust treten am häufigsten zu Behandlungsbeginn auf und bilden sich inden meisten Fällen spontan zurück. Weitere Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Metforminumfassen metallischen Geschmack (häufig); Laktatazidose, Leberfunktionsstörungen, Hepatitis,

Urtikaria, Erythem und Pruritus (sehr selten). Die Häufigkeiten basieren auf den verfügbaren

Informationen aus der Produktinformation von Metformin in der EU.

In klinischen Studien mit Sitagliptin/Metforminhydrochlorid bei Kindern und Jugendlichen im

Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus war das Nebenwirkungsprofil im

Allgemeinen mit dem bei erwachsenen Patienten beobachteten Nebenwirkungsprofilvergleichbar. Die Anwendung von Sitagliptin war bei Kindern und Jugendlichen ungeachteteiner Hintergrundmedikation mit Insulin mit einem erhöhten Hypoglykämierisiko verbunden.

Die Studie zur Untersuchung kardiovaskulärer Endpunkte unter Sitagliptin (TECOS, Trial

Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) schloss in der 'Intention-to-Treat

Population“ 7.332 Patienten, die mit Sitagliptin 100 mg pro Tag behandelt wurden (oder 50 mgpro Tag, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50ml/min/1,73 m2 lag) sowie 7.339 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ein. Beide

Behandlungen wurden zusätzlich zu einer Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwertund kardiovaskulärer Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, gegeben. Die

Gesamtinzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei den Patienten unter Sitagliptin undden Patienten unter Placebo ähnlich.

In der 'Intention-to-Treat Population“ betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien bei den Patienten,die bei Studieneinschluss Insulin und/oder Sulfonylharnstoff erhielten 2,7 % unter Behandlungmit Sitagliptin und 2,5 % unter Behandlung mit Placebo. Bei den Patienten, die bei

Studieneinschluss weder Insulin noch Sulfonylharnstoff erhielten, betrug die Inzidenz schwerer

Hypoglykämien 1,0 % unter Behandlung mit Sitagliptin und 0,7 % unter Behandlung mit

Placebo. Die Inzidenz medizinisch bestätigter Ereignisse von Pankreatitis betrug 0,3 % unter

Behandlung mit Sitagliptin und 0,2 % bei Patienten unter Placebo.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnissesdes Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung überd as in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen vonbis zu 800 mg Sitagliptin gegeben. Minimale QTc-Verlängerungen, die nicht als klinischrelevant erachtet wurden, wurden in einer Studie unter einer Dosis von 800 mg Sitagliptinbeobachtet. Es gibt keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg aus klinischen Studien. In

Dosisfindungsstudien der Phase I wurden keine dosisabhängigen klinischen Nebenwirkungenvon Sitagliptin bei Dosierungen bis zu 600 mg täglich über Zeiträume bis zu 10 Tagen und 400mg täglich über Zeiträume bis zu 28 Tagen beobachtet.

Bei starker Überdosierung von Metformin (oder gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren für eine

Laktatazidose) kann es zu einer Laktatazidose kommen, einem medizinischen Notfall, derstationär behandelt werden muss. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und

Metformin ist die Hämodialyse.

In klinischen Studien wurden ca. 13,5 % einer Dosis während einer 3- bis 4-stündigen

Hämodialyse entfernt. Eine verlängerte Dialyse kann in Betracht gezogen werden, wenn diesklinisch angebracht ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin durch Peritonealdialyse zu entfernenist.

Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen supportiven Maßnahmen ergriffen werden, z. B.

nicht resorbierte Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt entfernen, den Patienten klinisch überwachen(einschließlich der Erstellung eines EKGs) und evtl. erforderliche unterstützende Behandlungeneinleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika,

ATC-Code: A10BD07

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Accord enthält eine Kombination zweier Antidiabetika mitkomplementären Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-

Diabetikern: Sitagliptinphosphat, ein Dipeptidyl- Peptidase-4-(DPP-4-)Inhibitor und

Metforminhydrochlorid, ein Vertreter der Substanzklasse der Biguanide.

Sitagliptin

Sitagliptin ist ein oral wirksamer, potenter und hoch selektiver Inhibitor des Dipeptidyl-

Peptidase-4-(DPP-4)-Enzyms zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus. Die DPP-4-

Inhibitoren sind eine Substanzklasse, die als Inkretinverstärker wirken. Durch die Hemmungvon DPP-4 erhöht Sitagliptin die Spiegel von zwei bekannten aktiven Inkretinhormonen:

Glucagon-like-Peptid-1 (GLP- 1) und Glucose-dependent insulinotropic Polypeptid (GIP). Die

Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulation der

Glucosehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die Blutzuckerspiegel normal oder erhöht sind,erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und -freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreas.

Zusätzlich senkt GLP-1 die Glucagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen des Pankreas und führtso zu einer verminderten hepatischen Glucoseproduktion. Wenn die Blutzuckerspiegel niedrigsind, ist die Insulinfreisetzung nicht erhöht und die Glucagonsekretion wird nicht unterdrückt.

Sitagliptin ist ein potenter und hoch selektiver Inhibitor des DPP-4-Enzyms und hemmt intherapeutischen Konzentrationen nicht die eng verwandten Enzyme DPP-8 oder DPP-9.

Sitagliptin hat eine andere chemische Struktur und eine andere pharmakologische

Wirkung als GLP-1-Analoga, Insulin, Sulfonylharnstoffe oder Meglitinide, Biguanide, PPAR-γ-(Peroxisomen Proliferator aktivierter Rezeptor gamma) Agonisten, Alpha-Glucosidase-Inhibitorenund Amylin-Analoga.

In einer zweitägigen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Sitagliptin allein die aktiven GLP-1- Konzentrationen, während Metformin allein die aktiven und Gesamt-GLP-1-

Konzentrationen in ähnlichem Ausmaß erhöhte. Die Koadministration von Sitagliptin und

Metformin hatte eine additive Wirkung auf die aktiven GLP-1-Konzentrationen. Sitagliptinerhöhte die aktiven GIP-Konzentrationen, nicht aber Metformin.

Insgesamt verbesserte Sitagliptin die Blutzuckerkontrolle, wenn es als Monotherapie oder in einer

Kombinationsbehandlung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus angewendetwurde.

In klinischen Studien führte die Monotherapie mit Sitagliptin zu einer Verbesserung der

Blutzucker-kontrolle mit einer signifikanten Erniedrigung von HbA1c,

Nüchternblutzuckerwerten und postprandialen Blutzuckerwerten. Eine Reduktion der

Nüchternblutzuckerwerte (fasting plasma glucose FPG) wurde nach 3 Wochen, dem Zeitpunktder ersten FPG-Messung, beobachtet. Bei den Patienten unter Sitagliptin wurden

Hypoglykämien in ähnlicher Häufigkeit wie unter Placebo beobachtet. Im Vergleich zum

Ausgangswert erhöhte sich das Körpergewicht unter Sitagliptin nicht. Verbesserungen der

Surrogatmarker der Beta-Zell-Funktion, einschließlich HOMA-β (homeostasis modelassessment-β), das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin und Messungen der Beta-Zell-Sensibilitätauf Basis des häufig, mittels standardisierter Mahlzeit erhobenen Glucose-Toleranz-Testswurden beobachtet.

Studien mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin

In einer 24-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie zur Bewertung der Wirksamkeitund Sicherheit der zusätzlichen Gabe von 100 mg Sitagliptin einmal täglich zu einer bestehenden

Therapie mit Metformin verbesserte Sitagliptin signifikant die glykämischen Parameter im

Vergleich zu Placebo. Die Veränderungen des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswertbei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, waren vergleichbar zur Placebogruppe. Indieser Studie wurde eine vergleichbare Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten, die mit

Sitagliptin oder Placebo behandelt wurden, berichtet.

In einer 24-wöchigen placebokontrollierten faktoriellen Studie zur Initialtherapie mit der

Kombination 50 mg Sitagliptin zweimal täglich und Metformin (500 mg oder 1.000 mg zweimaltäglich) kam es zu einer signifikanten Verbesserung der glykämischen Parameter im Vergleichzur Monotherapie. Die Gewichtsabnahme unter der Kombination Sitagliptin/Metformin warähnlich wie unter Metformin allein oder unter Placebo; unter Sitagliptin allein veränderte sich das

Gewicht nicht im Vergleich zum Ausgangswert. Die Inzidenz von Hypoglykämien war in allen

Behandlungsgruppen vergleichbar.

Studie mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff

Das Design einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie diente der Bewertung der

Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) bei zusätzlicher Gabe zu

Glimepirid (allein oder in Kombination mit Metformin). Die Kombination von Sitagliptin,

Glimepirid und Metformin führte zu einer signifikanten Verbesserung der glykämischen

Parameter. Bei den Patienten unter Sitagliptin kam es zu einer leichten Gewichtszunahme (+ 1,1kg) im Vergleich zu den Patienten unter Placebo.

Studie mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin und einem PPARγ-Agonisten

Das Design einer 26-wöchigen placebokontrollierten Studie diente der Bewertung der

Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit der

Kombination Pioglitazon und Metformin. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin zu Pioglitazonund Metformin führte zu signifikanten Verbesserungen glykämischer Parameter. Bei den

Patienten unter Sitagliptin kam es zu ähnlichen Veränderungen des Ausgangsgewichts wie unter

Placebo. Die Inzidenz von Hypoglykämien bei den Patienten unter Sitagliptin war ebenfalls derunter Placebo ähnlich.

Studie mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin und Insulin

Eine 24-wöchige placebokontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und

Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) zusätzlich zu Insulin (eine stabile Dosisüber mindestens 10 Wochen) mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) zu bewerten.

Bei Patienten, die Mischinsulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 70,9 I.E./Tag. Bei

Patienten, die intermediär oder langwirkendes Insulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis44,3 I.E./Tag. Die Daten von 73 % der Patienten, die ebenfalls Metformin einnahmen, sind in

Tabelle 2 dargestellt. Die Gabe von Sitagliptin zusätzlich zu Insulin führte zu signifikanten

Verbesserungen der Blutparameter. Es kam in keiner der beiden Gruppen zu nennenswerten

Gewichtsveränderungen im Vergleich zum Ausgangswert.

Tabelle 2: HbA1c -Ergebnisse in placebokontrollierten Studien mit Sitagliptin und Metformin*

Mittlerer Mittlere Veränderung Placebo-korrigierte

Studie Ausgangswert des HbA1c (%) vom mittlere Veränderung

HbA1c (%) Ausgangswert des HbA1c (%)(95 % KI)

Sitagliptin 100 mgeinmal täglichzusätzlich zu einer 8,0 -0,7† -0,7†,‡bestehenden (-0,8, -0,5)

Metformin-Therapie %(n = 453)

Sitagliptin 100 mgeinmal täglichzusätzlich zu einer -0,9†,‡bestehenden 8,3 -0,6† (-1,1, -0,7)

Glimepirid +

Metformin Therapie%(n = 115)

Sitagliptin 100 mgeinmal täglichzusätzlich zu einer 8,8 -1,2† -0,7†,‡laufenden Therapie mit (-1,0, -0,5)

Pioglitazon¶ +

Metformin(n = 152)

Sitagliptin 100 mgeinmal täglichzusätzlich zu einer -0,5§,‡laufenden Therapie mit 8,7 -0,7§ (-0,7;-0,4)

Insulin und

Metformin%(n = 223)

Initialtherapie(zweimal täglich) %: -1,6†,‡

Sitagliptin 50 mg + 8,8 -1,4† (-1,8, -1,3)

Metformin 500 mg(n = 183)

Initialtherapie(zweimal täglich) %: -2,1†,‡

Sitagliptin 50 mg + 8,8 -1,9† (-2,3, -1,8)

Metformin 1.000 mg(n = 178)

*Alle behandelten Patientengruppen (Intent-to-treat-Analyse)† Least square mean/adjustierte Mittelwerte: vorher angepasst an eine antihyperglykämische Therapie und den

Ausgangswert‡ p < 0,001 im Vergleich zu Placebo oder zu Placebo in Kombinationstherapie% HbA1c (%) in Woche 24.¶ HbA1c (%) in Woche 26.

§ Least Square Mean = Mittelwerte, adjustiert für die Insulin-Anwendung bei Visite 1 (Mischinsulin vs.

ungemischtes Insulin [intermediär oder lang wirksam]) und Ausgangswerten.

In einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen

Gabe von 100 mg Sitagliptin einmal täglich oder von Glipizid (einem Sulfonylharnstoff) bei

Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin-Monotherapie erzielte

Sitagliptin ähnliche Ergebnisse wie Glipizid in der Senkung des HbA1c-Wertes (-0,7 % mittlere

Veränderung des HbA1c nach 52 Wochen bei einem HbA1c-Ausgangswert von ca. 7,5 % inbeiden Gruppen). Die durchschnittliche Glipiziddosis der Vergleichsgruppe betrug 10 mg/Tag,wobei ca. 40 % der Patienten eine Glipiziddosis von ≤ 5 mg/Tag während der Studie benötigten.

Jedoch brachen mehr Patienten unter Sitagliptin aufgrund mangeln der Wirksamkeit ab als unter

Glipizid. Bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten kam es zu einer signifikanten

Gewichtsabnahme ab Studienbeginn (-1,5 kg), während es bei den mit Glipizid behandelten

Patienten zu einer signifikanten Gewichtszunahme kam +1,1 kg). In dieser Studie verbessertesich das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin, einem Marker für die Effizienz der Insulinsyntheseund -freisetzung, unter der Behandlung mit Sitagliptin, verschlechterte sich aber unter der

Behandlung mit Glipizid. Die Häufigkeit von Patienten mit Hypoglykämien war in der

Sitagliptin-Gruppe (4,9 %) signifikant geringer als in der Glipizid-Gruppe (32,0 %).

Zur Untersuchung der insulinsparenden Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mgeinmal täglich) als Zugabe zu Insulin glargin mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg)während einer Intensivierung der Insulinbehandlung wurde eine 24-wöchige placebokontrollierte

Studie mit 660 Patienten angelegt. Bei den Patienten unter Metformin lag der HbA1c-

Ausgangswert bei 8,70 % und die Insulinausgangsdosis bei 37 IU/Tag. Die Patienten wurdenangewiesen ihre Insulin glargin Dosis entsprechend ihrer Nüchternblutglucosewerte(Blutglucosebestimmung nach Stich in die Fingerbeere) zu titrieren. Bei den Patienten unter

Metformin wurde in Woche 24 die tägliche Insulindosis bei den Patienten mit Sitagliptin um 19

IU/Tag erhöht und bei den Patienten mit Placebo um 24 IU/Tag. Die Reduktion des HbA1c bei

Patienten unter Sitagliptin, Metformin und Insulin betrug -1,35 % im Vergleich zu -0,90 % bei

Patienten unter Placebo, Metformin und Insulin, was einer Differenz von -0,45 % [95 % KI: -0,62; -0,29] entsprach. Die Inzidenz von Hypoglykämien betrug bei den Patienten unter

Sitagliptin, Metformin und Insulin 24,9 % im Vergleich zu 37,8 % bei den Patienten unter

Placebo, Metformin und Insulin. Der Unterschied kam hauptsächlich durch den höheren

Prozentsatz von Patienten mit drei oder mehr Hypoglykämie-Episoden (9,1 % vs. 19,8 %) in der

Placebogruppe zustande. Es gab keinen Unterschied in der Inzidenz schwerer Hypoglykämien.

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkungsowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die

Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf 3 Mechanismen:

- Senkung der Glucoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogeneseund der Glykogenolyse

- Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung derperipheren Glucoseaufnahme und -verwertung

- Verzögerung der intestinalen Glucoseabsorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die

Glykogensynthase. Metformin erhöht die Transportkapazität von spezifischenmembranständigen Glucosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegeleine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung inkontrollierten m ittel- und langfristigen klinischen Studien nachgewiesen. Metformin führt zu einer

Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride.

In einer prospektiven, randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einerintensiven Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern nachgewiesen. Bei der Analyse der

Ergebnisse für übergewichtige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmenallein mit Metforminhydrochlorid behandelt wurden, kam man zu den folgenden Ergebnissen:

- signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der

Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse/1.000 Patientenjahre) gegenüber Diät allein(43,3 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p = 0,0023, sowie gegenüber den mit

Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen(40,1 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p = 0,0034

- signifikante Senkung des absoluten Risikos für jegliche diabetesbedingte Mortalität: Metformin7,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 12,7 Ereignisse/1.000

Patientenjahre, p = 0,017

- signifikante Senkung des absoluten Risikos für Gesamtmortalität: Metformin13,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 20,6 Ereignisse/1.000

Patientenjahre (p = 0,011) und gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin alleinbehandelten Gruppen 18,9 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,021)

- signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metformin11 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,01)

Die TECOS-Studie war eine randomisierte Studie mit 14.671 Patienten in der 'Intention-to treat-

Population“ mit einem HbA1c-Wert von ≥ 6,5 bis 8,0 % und manifester kardiovaskulärer Erkrankung, diezusätzlich zur Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwert und kardiovaskulärer

Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, entweder mit Sitagliptin 100 mg pro

Tag (7.332 Patienten) (oder 50 mg pro Tag, falls die eGFR zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50ml/min/1,73 m2 lag) oder mit Placebo (7.339 Patienten) behandelt wurden. Patienten mit einereGFR von < 30 ml/min/1,73 m2 wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Studienpopulationschloss 2.004 Patienten ≥ 75 Jahre und 3.324 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60ml/min/1,73 m2) ein.

Im Verlauf der Studie betrug die geschätzte mittlere Gesamtdifferenz (SD, Standardabweichung)der HbA1c-Werte zwischen der Sitagliptin- und der Placebogruppe 0,29 % (0,01), 95 % KI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich zusammen aus erstmaligem Auftreten vonkardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder

Krankenhauseinweisung aufgrund instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre

Endpunkte umfassten das erstmalige Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem

Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall; das erstmalige Auftreten eines der Einzel-

Komponenten des primären kombinierten Endpunktes; Mortalität jeglicher Ursache und

Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz.

Nach einem medianen Follow-up von 3 Jahren zeigte sich, dass bei Patienten mit Typ-2-

Diabetes die Gabe von Sitagliptin zusätzlich zur üblichen Standardversorgung das Risikoschwerer kardiovaskulärer Ereignisse oder das Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrundvon Herzinsuffizienz im Vergleich zur üblichen Standardversorgung ohne Gabe von Sitagliptinnicht erhöhte (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Inzidenzraten der kombinierten kardiovaskulären Endpunkte sowiewesentlicher sekundärer Endpunkte

Sitagliptin 100 Placebomgn (%) Inziden n Inzidenz Hazard p-z- rate (%) - rate Ratio Wertpro 100 pro 100 (95 % †

Patient Patiente KI)en- n-jahre* jahre*

Analyse der Intention-to-Treat Population

Anzahl der Patienten 7.33 7.332 9

Primärer kombinierter Endpunkt 839 4,1 851 4,2 0,98 <0,001(Kardiovaskulärer Tod, nicht- (11,4 (11, (0,89-tödlicher Myokardinfarkt, nicht- ) 6) 1,08)tödlicher Schlaganfall oder

Krankenhaus-einweisung aufgrundinstabiler Angina pectoris)

Sekundärer kombinierter 745 3,6 746 3,6 0,99 <

Endpunkt 0,001(Kardiovaskulärer Tod, nicht- (10,2 (10, (0,89-tödlicher Myokardinfarkt oder ) 2) 1,10)nicht-tödlicher Schlaganfall

Sekundärer Endpunkt

Kardiovaskulärer Tod 380 1,7 366 1,7 1,03 0,711(5,2) (5,0)(0,89-1,19)

Myokardinfarkt gesamt (tödlich und 300 1,4 316 1,5 0,95 0,487nicht- tödlich (4,1) (4,3)(0,81-1,11)

Schlaganfall gesamt (tödlich und 178 0,8 183 0,9 0,97 0,760nicht- tödlich) (2,4) (2,5)(0,79-1,19)

Krankenhauseinweisung aufgrund 116 0,5 129 0,6 0,90 0,419instabiler Angina pectoris (1,6) (1,8)(0,70-1,16)

Tod jeglicher Ursache 547 2,5 537 2,5 1,01 0,875(7,5) (7,3)(0,90-1,14)

Krankenhauseinweisung aufgrund von 228 1,1 229 1,1 1,00 0,983

Herzinsuffizienz‡ (3,1) (3,1)(0,83-1,20)

* Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre wird berechnet als 100 × (Gesamtanzahl der Patienten mit ≥ 1 Ereignisinnerhalb des in Frage kommenden Expositionszeitraums pro Gesamt-Patientenjahre des

Nachbeobachtungszeitraums).† Basiert auf einem Cox-Modell mit Stratifizierung nach Region. Bei den kombinierten Endpunkten beziehen sich diep-Werte auf eine Testung auf Nicht-Unterlegenheit zum Beleg einer Hazard Ratio von weniger als 1,3. Bei allenanderen E ndpunkten beziehen sich die p-Werte auf einen Test auf Unterschiede bezüglich der Hazard Ratios.‡ Die Analyse der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz wurde hinsichtlich Herzinsuffizienz in der

Anamnese bei Studieneinschluss adjustiert.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sitagliptin/Metforminhydrochlorid eine Zurückstellungvon der Verpflichtung zurV orlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassenmit Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Im Rahmen von zwei 54-wöchigen Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit derzusätzlichen Gabe von Sitagliptin bei Kindern und Jugendlichen zwischen 10 und 17 Jahrenmit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender glykämischer Kontrolle unter Metformin, mitoder ohne Insulin, untersucht. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin (als Sitagliptin + Metforminoder Sitagliptin + retardiertes Metformin ('XR“) gegeben) wurde mit der zusätzlichen Gabe von

Placebo + Metformin bzw. Metformin XR verglichen.

Obwohl für Sitagliptin + Metformin/Sitagliptin + Metformin XR im Vergleich zu Metformin ineinerg epoolten Analyse dieser beiden Studien in Woche 20 eine Überlegenheit hinsichtlich der

Senkung des HbA1c-Wertes gezeigt werden konnte, waren die Ergebnisse der einzelnen Studieninkonsistent. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Wirksamkeit von Sitagliptin + Metformin bzw.

Sitagliptin + Metformin XR im Vergleich zu Metformin in Woche 54 nicht beobachtet. Daher darf

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid bei Kindern und Jugendlichen zwischen 10 und 17 Jahren mit

Typ-2-Diabetes mellitus aufgrund der unzureichenden Wirksamkeit nicht angewendet werden(siehe Abschnitt 4.2 hinsichtlich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid

Eine Bioäquivalenzstudie an gesunden Probanden zeigte die Bioäquivalenz der

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Kombinationstabletten (Sitagliptin plus Metforminhydrochlorid)mit Sitagliptin und Metforminhydrochlorid bei gleichzeitiger Gabe als Einzeltabletten.

Nachfolgend werden die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid beschrieben.

Sitagliptin

Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell resorbiert,wobei die Spitzenplasmakonzentrationen (mediane Tmax) 1 bis 4 Stunden nach Einnahme der Dosisauftraten; die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin betrug 8,52 µM * h, die Cmax 950 nM.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87 %. Da die gleichzeitige Aufnahmeeiner fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin hatte, kann

Sitagliptin unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional mit der Dosis an. Für die Cmax und die C24h wurde k eine Dosisproportionalität festgestellt (die Cmax stieg mehr, die C24 h weniger alsdosisproportional an).

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Gabe einer

Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der Anteilreversibel an Plasmaproteine gebundenen Sitagliptins ist gering (38 %).

Sitagliptin wird vorwiegend unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eineuntergeordnete Rolle. Ca. 79 % von Sitagliptin werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach einer [14C] markierten oralen Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16 % der Radioaktivität als

Metaboliten von Sitagliptin ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spuren gefunden, diejedoch nicht zu der DPP-4-inhibitorischen Aktivität von Sitagliptin im Plasma beitragen dürften.

In-vitro- Studien wiesen darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, dashauptverantwortliche Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ist.

In-vitro-Daten zeigten, dass Sitagliptin kein Inhibitor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9,2D6,1 A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.

Nach Gabe einer [14C] markierten oralen Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden ca.

100 % der angewendeten Radioaktivität in den Fäzes (13 %) oder im Urin (87 %) innerhalbeiner Woche nach Gabe der Dosis ausgeschieden. Die Halbwertzeit (t½) einer oralen 100-mg-

Dosis Sitagliptin betrug ca. 12,4 Stunden. Sitagliptin akkumuliert kaum bei wiederholter

Gabe. Die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.

Sitagliptin wird überwiegend renal mit Hilfe aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Sitagliptinist beim Menschen ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 (human organicanionic transporter-3, hOAT-3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte.

Die klinische Bedeutung von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport ist noch unbekannt.

Sitagliptin ist auch ein Substrat des p-Glykoproteins, welches ebenfalls an der Vermittlung derrenalen Eliminationv on Sitagliptin beteiligt sein könnte. Jedoch verminderte Ciclosporin, ein p-

Glykoprotein-Inhibitor, die renale Clearance von Sitagliptin nicht. Sitagliptin ist kein Substratfür den OCT-2-, OAT-1- oder PEPT-1/2-vermittelten Transport. Sitagliptin hemmte in-vitro beitherapeutisch relevanten Plasmakonzentrationen weder den OAT-3 (IC50 = 160 µM), noch denp-Glykoprotein (bis zu 250 µM) vermittelten Transport. In einer klinischen Studie hatte

Sitagliptin eine geringe Wirkung aufd ie Plasmakonzentrationen von Digoxin, was daraufhinweist, dass Sitagliptin p-Glykoprotein leicht hemmen könnte.

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern im

Allgemeinen ähnlich.

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer reduzierten

Einzeldosis von Sitagliptin (50 mg) untersucht. Es wurden Patienten in verschiedenen Stadiender chronischen Nierenfunktionsstörung mit gesunden Probanden als Kontrolle verglichen. Die

Studie untersuchte Patienten mit leichten, mäßigen und schweren Nierenfunktionsstörungen, sowiedialysepflichtige Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Darüber hinauswurden die Auswirkungen der Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptinbei Patienten mit Typ-2-Diabetes und leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung(einschließlich ESRD) mittels populations-pharmakokinetischer Analysen untersucht.

Im Vergleich zu der Kontrollgruppe gesunder Probanden kam es bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 60 bis < 90 ml/min) zu einem ca. 1,2-fachen und bei Patientenmit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 45 bis< 60 ml/min) zu einem ca. 1,6-fachen

Anstieg der Plasma-AUC von Sitagliptin. Da Anstiege dieser Größenordnung klinisch nichtrelevant sind, ist eine Dosisanpassung bei diesen Patienten nicht erforderlich.

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 30 bis < 45 ml/min) kam es zueinem ca. 2-fachen Anstieg, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30ml/min), einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit einer Nierenerkrankung im

Endstadium, zu einem ca. 4- fachen Anstieg der Plasma-AUC von Sitagliptin. Sitagliptin wurdedurch Hämodialyse in geringem Umfang entfernt (13,5 % durch 3- bis 4-stündige

Hämodialyse, die 4 Stunden nach Einnahme begonnen wurde).

Für Sitagliptin ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score≤ 9) keine Dosisanpassung nötig. Es gibt keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9). Da Sitagliptin jedoch überwiegend renal eliminiertwird, geht man davon aus, dass eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von

Sitagliptin nicht beeinflussen wird.

Das Alter der Patienten erfordert keine Dosisanpassung. In einer pharmakokinetischen

Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte Alter keinen klinischrelevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Bei älteren Personen (65 bis 80

Jahre) waren die Plasmakonzentrationen von Sitagliptin ca. 19 % höher als bei jüngeren

Personen.

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin (Einzeldosen von 50 mg, 100 mg oder 200 mg) wurdebei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Typ-2-Diabetes mellitusuntersucht. Bei dieser Population war die dosisangepasste AUC von Sitagliptin im Plasma im

Vergleich zu erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nach Gabe einer 100-mg-

Dosis ca. 18 % niedriger. Es wurden keine Studien mit Sitagliptin bei Kindern unter 10 Jahrendurchgeführt.

Weitere Patientengruppen

Eine Dosisanpassung nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index (BMI)ist nicht erforderlich. Diese Eigenschaften hatten in einer kombinierten Analyse der pharmako-kinetischen Phase-I-Studiendaten und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der

Phase-I- und Phase-II-Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetikvon S itagliptin.

Nach einer oralen Dosis Metformin wird die Tmax nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute

Bioverfügbarkeit einer 500-mg-Metformintablette beträgt bei gesunden Probanden ca. 50-60 %.

Nach einer oralen Dosis beträgt der nicht absorbierte und über den Fäzes ausgeschiedene Anteil20-30 %.

Nach oraler Gabe ist die Resorption von Metformin unvollständig und zeigt Sättigungscharakter.

Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metforminresorption nicht linear ist. Bei derempfohlenen Dosierung und den gebräuchlichen Dosierungsintervallen von Metformin werdendie Steady-State- Plasmakonzentrationen innerhalb von 24-48 Stunden erreicht und betragen im

Allgemeinen weniger als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen diemaximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung nicht5 µg/ml.

Durch Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach Gabeeiner Dosis von 850 mg zeigte sich eine um 40 % geringere maximale Plasmakonzentration,eine Senkung der AUC um 25 % und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen dermaximalen Plasmakonzentration um 35 Minuten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse istnicht bekannt.

Die Bindung an Plasmaproteine ist zu vernachlässigen. Metformin geht in die Erythrozytenüber. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sichungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres

Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankte zwischen63-276 l.

Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurdenbisher keine Metaboliten identifiziert.

Die renale Clearance für Metformin beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformindurchg lomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosisbeträgt die terminale Eliminationshalbwertzeit ungefähr 6,5 Stunden. Bei eingeschränkter

Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance, so dass die

Eliminationshalbwertzeit verlängert wird und die Metforminkonzentration im Plasma steigt.

Mit Sitagliptin/Metforminhydrochlorid wurden keine Tierstudien durchgeführt.

In 16-wöchigen Studien, in denen Hunde Metformin allein oder eine Kombination von

Metformin mit Sitagliptin erhielten, wurden keine weiteren schädigenden Wirkungen, die der

Kombination zuzuschreiben waren, beobachtet. Die No-Effect-Dosis (NOEL) wurde in diesen

Studien bei einer systemischen Sitagliptinexposition, die ca. 6 mal höher lag als beim Menschen,und einer systemischen Metforminexposition, die ca. 2,5 mal höher lag als beim Menschen,beobachtet.

Die folgenden Daten sind Ergebnisse aus Studien, die individuell mit Sitagliptin oder

Metformin durchgeführt wurden.

Sitagliptin

Bei Nagern wurden Zeichen von Leber- und Nierentoxizität beobachtet bei einer systemischen

Expositionsdosis, die dem 58-Fachen der humantherapeutischen Exposition entsprach, wobeidie No- Effect-Dosis (NOEL) dem 19-Fachen der humantherapeutischen Expositionsdosisentsprach. Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67-fachen klinischen

Expositionsdosis beobachtet. Die No-Effect-Dosis (Schwellenwert) für diese in einer 14-wöchigen Rattenstudie erhobenen Befunde entsprach dem 58-Fachen der humantherapeutischen

Dosis. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt. Vorübergehende, aufdie Behandlung zurückzuführende, physische Anzeichen, die auf neurotoxische Wirkungenhinweisen, darunter Atmung mit offenem Maul, vermehrter Speichelfluss, Emesis mit weißem

Schaum, Ataxie, Zittern, verminderte Aktivität und/oder gekrümmte Haltung, wurden bei Hundenbei einer Exposition beobachtet, die der 23-fachen klinischen Expositionsdosis entsprach.

Zusätzlich wurde bei systemischer Exposition, deren Dosis der ca. 23-fachenhumantherapeutischen klinischen Expositionsdosis entsprach, histologisch eine minimale bisgeringfügige Degeneration der Skelettmuskulatur festgestellt. Die No-Effect-Dosis für diese

Befunde lag beim 6-Fachen derh umantherapeutischen klinischen Expositionsdosis.

Sitagliptin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen. Sitagliptin war bei

Mäusen nicht kanzerogen. Bei Ratten kam es zu einem häufigeren Auftreten von Leberadenomenund -karzinomen bei der ca. 58-fachen humantherapeutischen Expositionsdosis. Da bei Rattennachgewiesenermaßen eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neoplasieneinhergeht, ist diese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumore bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffektder chronischen hepatischen Toxizität in dieser hohen Dosis. Aufgrund der hohen

Sicherheitsspanne (19-Faches der entsprechenden No-Effect-Dosis) wird diesen neoplastischen

Veränderungen keine Relevanz beim Menschen zugemessen.

Nach Gabe von Sitagliptin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch beiweiblichen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.

In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Sitagliptinnicht zu u nerwünschten Wirkungen.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei Expositionsdosen über dem 29-Fachen derhumantherapeutischen Exposition eine geringfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der

Inzidenz fetaler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen)bei den Nachkommen der Ratten. Zeichen maternaler Toxizität wurden bei Kaninchen bei

Expositionsdosen über dem 29-Fachen der humantherapeutischen Exposition gesehen.

Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für diemenschliche Fortpflanzung nahe. Sitagliptin tritt in erheblichen Mengen in die Muttermilchsäugender Ratten über (Verhältnis Muttermilch/Plasma: 4:1).

Nach den präklinischen Daten besteht aufgrund der konventionellen Studien hinsichtlichpharmakologischer Sicherheit, Toxizität bei wiederholten Dosen, Genotoxizität,kanzerogenem Potenzial und Reproduktionstoxizität keine besondere Gefahr für den

Menschen.

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Calciumhydrogenphosphat

Croscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E470b)

Povidon

Natriumlaurilsulfat

Poly(vinylalkohol)

Macrogol

Talkum (E 553b)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172) (nur für 50/1.000 mg)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC-Alu-Blisterpackungen und Alu-Alu-Blisterpackungen).

Packungen zu 10, 28, 30, 56, 84, 168, 196 und 200 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungenz u beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona s/n

Edifici Est, 6a Planta08039 Barcelona

Spanien

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Accord 50 mg/850 mg Filmtabletten

EU/1/22/1661/001

EU/1/22/1661/002

EU/1/22/1661/003

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EU/1/22/1661/013

EU/1/22/1661/014

EU/1/22/1661/015

EU/1/22/1661/016

Sitagliptin/Metforminhydrochlorid Accord 50 mg/1000 mg Filmtabletten

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EU/1/22/1661/018

EU/1/22/1661/019

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EU/1/22/1661/021

EU/1/22/1661/022

EU/1/22/1661/023

EU/1/22/1661/024

EU/1/22/1661/025

EU/1/22/1661/026

EU/1/22/1661/027

EU/1/22/1661/028

EU/1/22/1661/029

EU/1/22/1661/030

EU/1/22/1661/031

EU/1/22/1661/032

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Juli 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel finden sich auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu.