SIMULECT 20mg pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektions-/infusionslösung merkblatt medikamente

Simulect 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Simulect 20 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 20 mg Basiliximab*.

Ein ml der rekonstituierten Lösung enthält 4 mg Basiliximab.

* rekombinanter murin-/human-chimärer monoklonaler Antikörper, gerichtet gegen die Interleukin-2-

Rezeptor-α-Kette (CD25-Antigen), hergestellt in einer Maus-Myelom-Zelllinie mittels rekombinanter

DNS-Technologie

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Simulect 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Weißes Pulver

Simulect 20 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Weißes Pulver

Simulect wird angewendet zur Prophylaxe der akuten Transplantatabstoßung nach allogener De-novo-

Nierentransplantation bei Erwachsenen und Kindern (1 bis 17 Jahre) (siehe Abschnitt 4.2) in

Kombination mit einer auf Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) und Corticosteroidenbasierenden Immunsuppression bei Patienten mit weniger als 80 % lymphozytotoxischen Antikörpernoder im Rahmen einer immunsuppressiven Dauerbehandlung mittels einer Tripeltherapie, bestehendaus Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion), Corticosteroiden und entweder Azathioprin oder

Mycophenolatmofetil.

Simulect sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung mit dem Einsatz von

Immunsuppressiva nach Organtransplantationen haben. Die Anwendung von Simulect sollte unterqualifizierter medizinischer Aufsicht erfolgen.

Simulect darf nicht gegeben werden, bevor absolut sichergestellt ist, dass der Patient das Transplantatund eine begleitende Immunsuppression erhalten wird.

Simulect wird in Kombination mit einer auf Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) und

Corticosteroiden basierenden Immunsuppression eingesetzt. Es kann innerhalb einer auf Ciclosporin(in Form der Mikroemulsion) und Corticosteroiden basierenden immunsuppressiven Tripeltherapieeingesetzt werden, die entweder Azathioprin oder Mycophenolatmofetil enthält.

Die Gesamtdosis beträgt normalerweise 40 mg, aufgeteilt in zwei Einzelgaben von jeweils 20 mg.

Die erste Dosis zu 20 mg sollte innerhalb von 2 Stunden vor der Transplantation verabreicht werden.

Die zweite 20-mg-Dosis sollte 4 Tage nach der Transplantation verabreicht werden. Die zweite Dosissollte nicht gegeben werden, wenn eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion gegen Simulect oderpostoperative Komplikationen, z. B. ein Verlust des Transplantats, auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (1-17 Jahre)

Bei pädiatrischen Patienten, die weniger als 35 kg wiegen, beträgt die empfohlene Dosis 20 mg,aufgeteilt in zwei Einzeldosen von jeweils 10 mg. Bei pädiatrischen Patienten, die 35 kg oder mehrwiegen, entspricht die empfohlene Dosierung derjenigen für Erwachsene, d. h. einer Gesamtdosis von40 mg, aufgeteilt in zwei Einzeldosen von jeweils 20 mg.

Die erste Dosis sollte innerhalb von 2 Stunden vor der Transplantation verabreicht werden, die zweite

Dosis 4 Tage nach der Transplantation. Die zweite Dosis sollte nicht gegeben werden, wenn eineschwere Überempfindlichkeitsreaktion gegen Simulect oder postoperative Komplikationen, z. B. ein

Verlust des Transplantats, auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Simulect bei älteren Menschen vor, allerdings gibtes keine Hinweise, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist als bei jüngerenerwachsenen Patienten.

Rekonstituiertes Simulect kann als intravenöse Bolusinjektion oder als intravenöse Infusion über eine

Dauer von 20-30 Minuten gegeben werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die Verabreichung von Simulect an Patienten darf nur in Zentren erfolgen, die sowohl in technischerals auch personeller Hinsicht über eine entsprechende Laborausstattung und medizinische

Möglichkeiten zur Versorgung verfügen, einschließlich der Medikamente zur Behandlung vonschweren Überempfindlichkeitsreaktionen.

Immunsuppressive Therapieregime, einschließlich Kombinationen von Arzneimitteln, vergrößern die

Anfälligkeit für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, letaler Infektionen und

Sepsis, mit steigendem Risiko bei einer vollständigen Immunsuppression.

Simulect darf nicht gegeben werden, bevor absolut sichergestellt ist, dass der Patient das Transplantatund eine begleitende Immunsuppression erhalten wird.

Schwere akute (innerhalb von weniger als 24 Stunden) Überempfindlichkeitsreaktionen wurdensowohl bei Erstanwendung von Simulect als auch bei erneuter Anwendung während eines weiteren

Behandlungszyklus beobachtet. Diese beinhalteten anaphylaktoide Reaktionen wie z. B.

Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus, Niesen, keuchender Atem, Hypotension, Tachykardie, Dyspnoe,

Bronchospasmus, Lungenödem, Herzversagen, respiratorische Insuffizienz und Capillary-Leak-

Syndrom. Wenn eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss die Behandlung mit

Simulect auf Dauer abgebrochen werden und es darf keine weitere Applikation vorgenommen werden.

Vorsicht ist angezeigt bei Patienten, die zuvor mit Simulect behandelt worden sind und denen erneut

Simulect während eines weiteren Behandlungszyklus verabreicht wird. Es gibt vermehrt Hinweisedarauf, dass bei einer Subgruppe von Patienten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von

Überempfindlichkeitsreaktionen besteht. Dies sind Patienten, bei denen nach einer Erstanwendung von

Simulect die begleitende Immunsuppression vorzeitig beendet wurde, bedingt z. B. durch einevorbereitete, aber anschließend nicht durchgeführte Transplantation oder einen frühen Verlust des

Transplantats. Bei einigen dieser Patienten, denen Simulect bei einer nachfolgenden Transplantationwieder verabreicht wurde, traten akute Überempfindlichkeitsreaktionen auf.

Neoplasien und Infektionen

Transplantierte Patienten unter Behandlungen mit Immunsuppressiva, einschließlich Kombinationenmit oder ohne Basiliximab, haben ein erhöhtes Risiko, eine lymphoproliferative Erkrankung (LPD)(z. B. Lymphom) zu bekommen. Ebenfalls besteht für diese Patienten ein erhöhtes Risiko einer

Infektionserkrankung (z. B. Zytomegalie-Virus-Infektion [CMV], BK-Virus). In klinischen Studienwar die Inzidenz opportunistischer Infektionen bei Patienten, die eine immunsuppressive Behandlungmit oder ohne Simulect erhielten, vergleichbar. Bei einer gepoolten Analyse von zwei Fünf-Jahres-

Verlaufsstudien wurden keine Unterschiede in der Inzidenz maligner Erkrankungen und LPDszwischen immunsuppressiven Behandlungsschemata mit oder ohne Kombination mit Basiliximabgefunden (siehe Abschnitt 4.8).

Es sind keine Daten zu der Wirksamkeit von Lebendimpfstoffen und Totimpfstoffen oder Daten zur

Übertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Simulect erhalten, verfügbar.

Dennoch werden Lebendimpfstoffe bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen. Deshalbsollte die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die mit Simulect behandeltwerden, vermieden werden. Totimpfstoffe können immunsupprimierten Patienten verabreicht werden;allerdings kann das Impfansprechen vom Grad der Immunsuppression abhängen und folglich kann die

Impfung während der Behandlung mit Simulect weniger wirksam sein.

Anwendung in der Herztransplantation

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Simulect zur Prophylaxe der akuten Abstoßung bei Empfängernvon anderen allogenen Organtransplantaten als der Niere wurden nicht nachgewiesen. In mehrerenkleinen klinischen Studien bei Herz-Transplantat-Empfängern wurden mit Simulect häufigerschwerwiegende kardiale unerwünschte Ereignisse wie Herzstillstand (2,2 %), Vorhofflattern (1,9 %)und Herzklopfen (1,4 %) berichtet als mit anderen Induktionstherapien.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro

Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu 'kaliumfrei“.

Da Basiliximab ein Immunglobulin ist, sind keine metabolischen Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln zu erwarten.

Zusätzlich zu Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion), Corticosteroiden, Azathioprin und

Mycophenolatmofetil wurden während der klinischen Studien weitere Arzneimittel als

Begleitmedikation gegeben, die routinemäßig bei Organtransplantationen verabreicht werden, ohnedass eine Zunahme an Nebenwirkungen in der Simulect-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppeauftrat. Diese Begleitmedikation beinhaltete systemische antivirale, antibakterielle und antimykotische

Arzneimittel, Analgetika, Antihypertensiva wie Betablocker oder Calcium-Kanal-Blocker und

Über humane Anti-Maus-Antikörperreaktionen (HAMA) wurde in einer klinischen Studie an 172 mit

Basiliximab behandelten Patienten berichtet; ein Bezug zur klinischen Verträglichkeit lag nicht vor.

Die Häufigkeit betrug 2 von 138 bei Patienten, die nicht mit Muromonab-CD3 (OKT 3) behandeltwurden, und 4 von 34 bei Patienten, die begleitend Muromonab-CD3 erhielten. Die Anwendung von

Basiliximab schließt eine anschließende Verabreichung von murinen Anti-Lymphozyten-

Antikörperzubereitungen nicht aus.

In den ursprünglichen Phase-III-Studien trat während der ersten 3 Monate nach der Transplantationbei 14 % der Patienten in der Basiliximab-Gruppe und bei 27 % der Patienten in der Placebo-Gruppeeine akute Abstoßungsreaktion auf, die mittels Antikörper-Behandlung (OKT 3 oder Antithymozyten-

Globulin/Antilymphozyten-Globulin [ATG/ALG]) behandelt wurde, ohne dass eine Zunahme der

Nebenwirkungen oder Infektionen in der Basiliximab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppeauftrat.

Die Anwendung von Basiliximab in Kombination mit einem Tripeltherapie-Schema, das entweder

Azathioprin oder Mycophenolatmofetil beinhaltete, wurde in drei klinischen Studien untersucht. Die

Gesamtkörper-Clearance von Basiliximab wurde im Mittel um 22 % reduziert, wenn Azathioprinzusätzlich zu einem Behandlungsschema gegeben wurde, das aus Ciclosporin (in Form der

Mikroemulsion) und Corticosteroiden bestand. Die Gesamtkörper-Clearance von Basiliximab wurdeim Mittel um 51 % reduziert, wenn Mycophenolatmofetil zusätzlich zu einem Behandlungsschemagegeben wurde, das aus Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) und Corticosteroiden bestand.

Durch die Verwendung von Basiliximab im Rahmen eines Tripeltherapie-Schemas, das Azathioprinoder Mycophenolatmofetil enthielt, wurden die Nebenwirkungen oder die Infektionen in der

Basiliximab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht gesteigert (siehe Abschnitt 4.8).

Simulect ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Basiliximab hat immunsuppressive Wirkungen, die im Hinblick auf den Verlauf der Schwangerschaftund den Säugling, der über die Muttermilch Basiliximab aufnehmen kann, eine potenzielle

Gefährdung darstellen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 16 Wochen nach der

Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es sind keine Daten aus der Anwendung an Tieren oder Menschen hinsichtlich des Übertritts von

Basiliximab in die Muttermilch vorhanden. Aufgrund des IgG1-Charakters von Basiliximab solltejedoch von einem Übertritt in die Muttermilch ausgegangen werden. Stillen muss deshalb vermiedenwerden.

Simulect hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Basiliximab wurde in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien beinierentransplantierten Patienten als Induktionsbehandlung in Kombination mit den folgendenimmunsuppressiven Behandlungsschemata untersucht: Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) und

Corticosteroiden in zwei Studien (346 und 380 Patienten), Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion),

Azathioprin und Corticosteroiden in einer Studie (340 Patienten) und Ciclosporin (in Form der

Mikroemulsion), Mycophenolatmofetil und Corticosteroiden in einer weiteren Studie (123 Patienten).

Daten zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten resultieren aus einer offenen Studie zur

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik an nierentransplantierten Patienten (41 Patienten).

Häufigkeit der Nebenwirkungen: Das Nebenwirkungsspektrum von 590 Patienten, die in den obengenannten vier placebokontrollierten klinischen Studien mit der für Basiliximab empfohlenen Dosisbehandelt wurden, war vergleichbar mit dem der 595 Patienten, die Placebo erhielten. Es ergab sichkein signifikanter Unterschied in der Gesamthäufigkeit von mit der Behandlung in Verbindungstehenden Nebenwirkungen, bezogen auf alle Patienten in den einzelnen Studien zwischen der

Basiliximab- (7,1 %-40 %) und der Placebo-Gruppe (7,6 %-39 %).

Am häufigsten (> 20 %) wurde nach Dual- oder Tripeltherapie in beiden Behandlungsgruppen(Basiliximab vs. Placebo) über Obstipation, Harnwegsinfektion, Schmerzen, Nausea, periphere

Ödeme, Hypertonie, Anämie, Kopfschmerzen, Hyperkaliämie, Hypercholesterinämie, postoperative

Komplikationen mit der Operationswunde, Gewichtszunahme, erhöhtes Serumkreatinin,

Hypophosphatämie, Diarrhö und Infektionen der oberen Atemwege berichtet.

Am häufigsten (> 20 %) wurde nach Dualtherapie in beiden Gruppen (< 35 kg vs.  35 kg

Körpergewicht) über eine Infektion der Harnwege, Hypertrichose, Rhinitis, Fieber, Hypertonie,

Infektionen der oberen Atemwege, Virusinfektionen, Sepsis und Obstipation berichtet.

Häufigkeit maligner Neoplasmen: Die Gesamthäufigkeit maligner Erkrankungen bezogen auf alle

Patienten in den einzelnen Studien war vergleichbar in der Basiliximab-Gruppe und in den

Kontrollgruppen. Insgesamt traten Lymphome/lymphoproliferative Erkrankungen bei 0,1 % der

Patienten (1/701) in der Basiliximab-Gruppe im Vergleich zu 0,3 % der mit Placebo behandelten

Patienten (2/595) auf, beide in Kombinationen mit immunsuppressiven Dual- und Tripeltherapien.

Über andere maligne Erkrankungen wurde bei 1,0 % der Patienten (7/701) in der Basiliximab-Gruppegegenüber 1,2 % (7/595) bei den mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In einer gepoolten

Analyse von zwei Verlaufsstudien mit einer Dauer von 5 Jahren war die Häufigkeit von LPDs und

Krebserkrankungen mit 7 % (21/295) unter Basiliximab und 7 % (21/291) unter Placebo identisch(siehe Abschnitt 4.4).

Häufigkeit von Infektionserkrankungen: Die Gesamthäufigkeit und das Profil von viralen, bakteriellenund Pilzinfektionen war vergleichbar bei Patienten, die mit Basiliximab oder Placebo in Kombinationmit einer immunsuppressiven Dual- oder Tripeltherapie behandelt wurden. Die Gesamthäufigkeit von

Infektionen lag bei 75,9 % bzw. 75,6 %, die der schweren Infektionen bei 26,1 % bzw. 24,8 % in der

Basiliximab- bzw. der Placebo-Gruppe. Nach Dual- oder Tripeltherapie war die Häufigkeit von CMV(Zytomegalie-Virus)-Infektionen in beiden Gruppen vergleichbar (14,6 % vs. 17,3 %) (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeit und die Ursachen der Todesfälle nach Dual- oder Tripeltherapie waren in der

Basiliximab-Gruppe (2,9 %) und in der Placebo-Gruppe (2,6 %) vergleichbar. Infektionen waren inbeiden Behandlungsgruppen die häufigste Todesursache (Basiliximab = 1,3 %, Placebo = 1,4 %). Ineiner gepoolten Analyse von zwei Verlaufsstudien mit einer Dauer von 5 Jahren blieben die

Häufigkeit und die Ursache der Todesfälle in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (Basiliximab =15 %, Placebo = 11 %), wobei kardiale Erkrankungen wie Herzversagen und Myokardinfarkt diehäufigste Todesursache waren (Basiliximab = 5 %, Placebo = 4 %).

Auflistung von Nebenwirkungen aus Spontanberichten nach der Markteinführung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden auf Grundlage von Spontanberichten nach Markteinführungidentifiziert und sind nach Organsystemklassen gegliedert. Es handelt sich hierbei um freiwillige

Berichte über Nebenwirkungen bezogen auf eine Population unbekannter Größe, daher ist es nichtimmer möglich, verlässlich ihre Häufigkeit abzuschätzen.

Überempfindlichkeit/anaphylaktoide Reaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus, Niesen,keuchender Atem, Bronchospasmus, Dyspnoe, Lungenödem, Herzversagen, Hypotension,

Tachykardie, respiratorische Insuffizienz, Capillary-Leak-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4). Cytokine-

Release-Syndrom.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Basiliximab wurde in klinischen Studien am Menschen als Einzeldosis bis zu 60 mg und als

Mehrfachdosis bis zu 150 mg über 24 Tage verabreicht, ohne dass unerwünschte akute Effekteauftraten.

Bezüglich Informationen zur präklinischen Toxikologie siehe Abschnitt 5.3.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC02

Basiliximab ist ein chimärer monoklonaler human-muriner Antikörper (IgG1), der gegen die -Kette(CD25-Antigen) des Interleukin-2-Rezeptors gerichtet ist, die auf der Oberfläche von T-Lymphozytennach Antigenstimulation exprimiert wird. Basiliximab bindet mit hoher Affinität (KD-Wert 0,1 nM)spezifisch an das CD25-Antigen von aktivierten T-Lymphozyten, die den hoch affinen Interleukin-2-

Rezeptor (IL-2R) exprimieren, und verhindert damit die Bindung von Interleukin-2, dem

Schlüsselsignal für die T-Zell-Proliferation bei der zellulären Immunantwort innerhalb der

Transplantatabstoßung. Eine vollständige und dauerhafte Blockade des Interleukin-2-Rezeptors istgewährleistet, solange der Serumspiegel von Basiliximab über 0,2 g/ml liegt (normalerweise für biszu 4-6 Wochen nach der Verabreichung). Wenn die Konzentration unter diesen Wert fällt, geht die

Expression des CD25-Antigens innerhalb von 1-2 Wochen auf Werte vor der Therapie zurück.

Basiliximab verursacht keine Myelosuppression.

Die Wirksamkeit von Basiliximab in der Prophylaxe von Organabstoßungen bei der De-novo-

Nierentransplantation wurde in doppelblinden, placebokontrollierten Studien nachgewiesen. Die

Ergebnisse von zwei pivotalen multizentrischen Studien (insgesamt 722 Patienten) von jeweils 12-monatiger Dauer, in denen Basiliximab mit Placebo verglichen wurde, zeigen, dass Basiliximab beigleichzeitiger Verabreichung mit Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) und Corticosteroiden die

Häufigkeit akuter Abstoßungsreaktionen sowohl 6 (31 % vs. 45 %, p = < 0,001) als auch 12 (33 % vs.

48 %, p = < 0,001) Monate nach der Transplantation signifikant reduziert. Es ergab sich keinsignifikanter Unterschied zwischen mit Basiliximab und mit Placebo behandelten Patienten bezüglichdes Transplantat-Überlebens nach 6 und 12 Monaten (32 Transplantatverluste unter Basiliximab (9 %)und 37 Transplantatverluste unter Placebo (10 %) nach 12 Monaten). Die Häufigkeit akuter

Abstoßungsreaktionen war bei Patienten, die Basiliximab und ein immunsuppressives

Behandlungsschema mit drei Präparaten erhielten, wesentlich geringer.

Ergebnisse aus zwei multizentrischen, doppelblinden Studien, in denen Simulect mit Placebo(insgesamt 463 Patienten) verglichen wurde, zeigen, dass Basiliximab die Häufigkeit der akuten

Abstoßungsreaktionen innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation signifikant reduziert, wennes zusammen mit Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion), Corticosteroiden und entweder

Azathioprin (21 % vs. 35 %) oder Mycophenolatmofetil (15 % vs. 27 %) gegeben wird. Bei 6 % dermit Basiliximab behandelten Patienten und bei 10 % der mit Placebo behandelten Patienten kam esinnerhalb von 6 Monaten zum Transplantatverlust. Das Nebenwirkungsprofil blieb vergleichbarzwischen den beiden Behandlungsgruppen.

In einer gepoolten Analyse von zwei offenen Verlaufsstudien mit einer Dauer von 5 Jahren (insgesamt586 Patienten) zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den

Behandlungsgruppen mit Basiliximab und Placebo hinsichtlich der kombinierten Transplantat- und

Patienten-Überlebensraten. Verlaufsstudien zeigten ebenfalls, dass bei Patienten, bei denen im ersten

Jahr nach der Transplantation eine akute Abstoßungsreaktion auftrat, während der 5-Jahres-Follow-up-Periode mehr Transplantatverluste und Todesfälle vorkamen als bei Patienten, bei denen keine

Abstoßungsreaktion auftrat. Diese Ereignisse wurden durch Basiliximab nicht beeinflusst.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Basiliximab wurde in zwei pädiatrischen Studienuntersucht.

Basiliximab wurde zusammen mit Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) und Steroiden in einer

Studie ohne Kontrollgruppe bei 41 de-novo-nierentransplantierten pädiatrischen Patienten eingesetzt.

Akute Abstoßung trat bei 14,6 % der Patienten bis 6 Monate und bei 24,3 % der Patienten bis12 Monate nach der Transplantation auf. Insgesamt stimmt das Nebenwirkungsprofil mit derallgemeinen klinischen Erfahrung bei nierentransplantierten Kindern und mit dem Profil in denkontrollierten Studien mit transplantierten Erwachsenen überein.

In einer 12-monatigen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden, mulizentrischen Studiewurde Basiliximab in Kombination mit Ciclosporin (Mikroemulsion), Mycophenolatmofetil und

Steroiden bei pädiatrischen Nierentransplantierten untersucht. Das Hauptziel dieser Studie war, die

Überlegenheit dieser Kombination gegenüber der Behandlung mit Ciclosporin (Mikroemulsion),

Mycophenolatmofetil und Steroiden bei der Verhinderung der akuten Abstoßung zu zeigen. Von202 Patienten wurden 104 in die Basiliximab-Gruppe und 98 in die Placebo-Gruppe randomisiert. Derprimäre Endpunkt, die Zeitdauer bis zur ersten Biopsie-gesicherten akuten Abstoßung (BPAR) oder

Therapieversagen, definiert als Verlust des Transplantats, Tod oder vermutete Abstoßung innerhalbder ersten 6 Monate nach Transplantation, traten bei 16,7 % der Basiliximab-Patienten und bei 21,7 %der Placebo-Patienten auf. Wurden Grenzfälle von Borderline-Abstoßungen in den primären Endpunktmit eingeschlossen, betrugen die Werte 26,0 % bzw. 23,9 %, ohne statistisch signifikanten

Unterschied zwischen der mit Basiliximab und Placebo behandelten Gruppe (HR: 1,04, 90%-KI:

[0,64; 1,68]). Die Raten einer BPAR waren 9,4 % in der Basiliximab-Gruppe und 17,4 % in der

Placebo-Gruppe (HR: 0,50, 90%-KI: [0,25; 0,99]). Bei Einschluss der Grenzfälle von Borderline-

Abstoßungen betrugen die Werte 20,8 % bzw. 19,6 % (HR: 1,01, 90%-KI: [0,59; 1,72]). Insgesamtwaren die Sicherheitsprofile der beiden Gruppen ähnlich. Inzidenzraten und Muster der

Nebenwirkungen waren in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar und entsprachen denen der

Behandlungsschemata und der Grunderkrankungen.

Von 339 nierentransplantierten Patienten, die mit Basiliximab behandelt und auf anti-idiotypische

Antikörper untersucht wurden, entwickelten vier (1,2 %) eine derartige Antikörperreaktion. In einerklinischen Studie an 172 mit Basiliximab behandelten Patienten betrug die Häufigkeit von humanen

Anti-Maus-Antikörperreaktionen (HAMA) bei nierentransplantierten Patienten 2 von 138 bei nicht mit

Muromonab-CD3 behandelten Patienten und 4 von 34 bei Patienten, die begleitend Muromonab-CD3erhielten. Die vorhandenen klinischen Ergebnisse zur Anwendung von Muromonab-CD3 bei zuvormit Basiliximab behandelten Patienten deuten darauf hin, dass eine anschließende Verabreichung von

Muromonab-CD3 oder anderen murinen Anti-Lymphozyten-Antikörperzubereitungen nichtausgeschlossen ist.

Pharmakokinetische Studien mit Einzel- und Mehrfach-Dosierung wurden bei erwachsenen Patientendurchgeführt, die sich einer Nierentransplantation unterzogen hatten. Die kumulativen Dosenvariierten zwischen 20 und 60 mg. Die maximale Konzentration im Serum nach intravenöser Infusionvon 20 mg über 30 Minuten betrug 7,1 ± 5,1 mg/l. Cmax und die AUC stiegen zwischen 20 bis 60 mg,dem untersuchten Bereich einer Einzeldosis, proportional mit der Dosis an. Das Verteilungsvolumenim Steady State betrug 8,6 ± 4,1 l. Das Ausmaß und der Grad der Verteilung in den verschiedenen

Kompartimenten wurden noch nicht vollständig untersucht. In-vitro-Studien mit menschlichen

Geweben haben gezeigt, dass Basiliximab nur an aktivierte Lymphozyten und

Makrophagen/Monozyten bindet. Die terminale Halbwertszeit betrug 7,2 ± 3,2 Tage. Die

Gesamtkörper-Clearance betrug 41 ± 19 ml/Stunde.

Es konnte kein klinisch relevanter Einfluss von Körpergewicht oder Geschlecht auf

Verteilungsvolumen oder Clearance bei erwachsenen Patienten beobachtet werden. Die Eliminations-

Halbwertszeit wurde weder durch Alter, Geschlecht oder Rassenzugehörigkeit beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Basiliximab wurde an 39 de-novo-nierentransplantierten pädiatrischen

Patienten untersucht. Bei Säuglingen und Kindern (Alter 1 bis 11 Jahre, n = 25), betrugen das

Verteilungsvolumen im Steady State 4,8 ± 2,1 l, die Halbwertszeit 9,5 ± 4,5 Tage und die Clearance17 ± 6 ml/Stunde. Verteilungsvolumen und Clearance sind im Vergleich zu erwachsenennierentransplantierten Patienten um etwa 50 % reduziert. Die Dispositionsparameter wurden wederdurch Alter (1-11 Jahre), Körpergewicht (9-37 kg) noch durch Körperoberfläche (0,44-1,20 m2) indieser Altersgruppe in klinisch relevantem Ausmaß beeinflusst. Bei Jugendlichen (Alter 12 bis16 Jahre, n = 14), betrugen das Verteilungsvolumen im Steady State 7,8 ± 5,1 l, die Halbwertszeit 9,1± 3,9 Tage und die Clearance 31 ± 19 ml/Stunde. Die Disposition bei Jugendlichen ist vergleichbarmit erwachsenen nierentransplantierten Patienten. An 13 Patienten wurde die Beziehung zwischen

Serumkonzentration und Rezeptorsättigung untersucht. Es ergab sich eine vergleichbare Beziehung,wie sie bei erwachsenen nierentransplantierten Patienten charakterisiert wurde.

Bei Rhesusaffen, die intravenöse Dosen von entweder bis zu 5 mg/kg Basiliximab 4 Wochen langzweimal wöchentlich mit einer anschließenden 8-wöchigen Erholungsphase oder 24 mg/kgwöchentlich für 39 Wochen mit einer anschließenden 13-wöchigen Erholungsphase erhielten, wurdekeine Toxizität beobachtet. Bei der 39-Wochen-Studie führte die höchste Dosis zu einer etwa1000-fach höheren systemischen Exposition (AUC), als sie bei Patienten mit der empfohlenen

Dosierung beobachtet wurde, die gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie erhielten.

Es wurde keine Toxizität an Muttertieren, keine Embryotoxizität oder Teratogenität bei

Cynomolgusaffen beobachtet, denen während der Organogenese Injektionen von bis zu 5 mg/kg

Basiliximab zweimal wöchentlich verabreicht worden waren.

In vitro wurde kein mutagenes Potenzial beobachtet.

Simulect 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Kaliumdihydrogenphosphat

Wasserfreies Natriummonohydrogenphosphat

Natriumchlorid

Mannitol (E 421)

Glycin

Wasser für Injektionszwecke.

Simulect 20 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Kaliumdihydrogenphosphat

Wasserfreies Natriummonohydrogenphosphat

Natriumchlorid

Mannitol (E421)

Glycin

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Pulver: 3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der Lösung nach Rekonstitution wurde für 24 Stunden bei2 °C -8 °C oder für 4 Stunden bei Raumtemperatur belegt (siehe Abschnitt 6.6).

Kühl lagern und transportieren (2 °C -8 °C).

Simulect 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Durchstechflasche aus farblosem Glas, Typ I, grauer Butylgummi-Stopfen, der mit einem

Fluorpolymerfilm beschichtet ist und durch eine Aluminiumbördelkappe gehalten wird, sowie eineblaue Schutzkappe aus Polypropylen. Die Durchstechflasche enthält 20 mg Basiliximab als Pulver füreine Lösung zur Injektion oder Infusion.

Ampulle aus farblosem Glas, Typ I, mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke.

Simulect ist auch in Durchstechflaschen mit 10 mg Basiliximab erhältlich.

Simulect 20 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Durchstechflasche aus farblosem Glas, Typ I, grauer Butylgummi-Stopfen, der mit einem

Fluorpolymerfilm beschichtet ist und durch eine Aluminiumbördelkappe gehalten wird, sowie eineblaue Schutzkappe aus Polypropylen. Die Durchstechflasche enthält 20 mg Basiliximab als Pulver füreine Lösung zur Injektion oder Infusion.

Simulect ist auch in Durchstechflaschen mit 10 mg Basiliximab erhältlich.

Simulect 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Zur Herstellung der Lösung zur Infusion/Injektion werden unter aseptischen Bedingungen 5 ml

Wasser für Injektionszwecke aus der beiliegenden 5-ml-Ampulle entnommen und unter aseptischen

Bedingungen dem Pulver in der Durchstechflasche hinzugefügt. Zum Auflösen des Pulvers die

Durchstechflasche leicht schütteln, Schaumbildung vermeiden. Es wird empfohlen, die farblose, klarebis opaleszierende Lösung sofort nach Rekonstitution zu verwenden. Rekonstituierte Arzneimittelsollten vor der Verabreichung visuell auf Schwebstoffe untersucht werden. Bei fremdartigen Partikelndie Lösung nicht verwenden. Die chemische und physikalische Stabilität der Lösung nach

Rekonstitution wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder 4 Stunden bei Raumtemperatur belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unmittelbar verabreicht werden. Wird das

Arzneimittel nicht unmittelbar verabreicht, ist der Anwender für die Lagerungsdauer und die

Lagerungsbedingungen verantwortlich.

Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht innerhalb von 24 Stunden verwendet wurde, muss sieverworfen werden.

Die gebrauchsfertige Lösung ist isotonisch und kann als Bolusinjektion gegeben oder zur Infusion aufein Volumen von 50 ml oder mehr mit isotonischer Kochsalzlösung oder Dextroselösung 50 mg/ml(5 %) verdünnt werden.

Da keine Daten zur Kompatibilität von Simulect mit anderen Arzneimitteln zur intravenösen

Verabreichung vorhanden sind, soll Simulect nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden undimmer über einen separaten Infusionsschlauch verabreicht werden.

Die Kompatibilität mit einer Reihe von Infusionssets wurde überprüft.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Simulect 20 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Zur Herstellung der Lösung zur Infusion/Injektion werden 5 ml Wasser für Injektionszwecke, dessen

Qualität dem Europäischen Arzneibuch entspricht und keine Zusätze enthält, unter aseptischen

Bedingungen dem Pulver in der Durchstechflasche hinzugefügt. Zum Auflösen des Pulvers die

Durchstechflasche leicht schütteln, Schaumbildung vermeiden. Es wird empfohlen, die farblose, klarebis opaleszierende Lösung sofort nach Rekonstitution zu verwenden. Rekonstituierte Arzneimittelsollten vor der Verabreichung visuell auf Schwebstoffe untersucht werden. Bei fremdartigen Partikelndie Lösung nicht verwenden. Die chemische und physikalische Stabilität der Lösung nach

Rekonstitution wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder 4 Stunden bei Raumtemperatur belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unmittelbar verabreicht werden. Wird das

Arzneimittel nicht unmittelbar verabreicht, ist der Anwender für die Lagerungsdauer und die

Lagerungsbedingungen verantwortlich.

Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht innerhalb von 24 Stunden verwendet wurde, muss sieverworfen werden.

Die gebrauchsfertige Lösung ist isotonisch und kann als Bolusinjektion gegeben oder zur Infusion aufein Volumen von 50 ml oder mehr mit isotonischer Kochsalzlösung oder Dextroselösung 50 mg/ml(5 %) verdünnt werden.

Da keine Daten zur Kompatibilität von Simulect mit anderen Arzneimitteln zur intravenösen

Verabreichung vorhanden sind, soll Simulect nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden undimmer über einen separaten Infusionsschlauch verabreicht werden.

Die Kompatibilität mit einer Reihe von Infusionssets wurde überprüft.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Simulect 20 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

EU/1/98/084/001

Simulect 20 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

EU/1/98/084/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09 Oktober 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09 Oktober 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.