SIMPONI 100mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Simponi 100 mg Injektionslösung in vorgefülltem Injektor.

Simponi 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Simponi 100 mg Injektionslösung in vorgefülltem Injektor

Jeder mit 1 ml vorgefüllte Injektor enthält 100 mg Golimumab*.

Simponi 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Jede 1-ml-Fertigspritze enthält 100 mg Golimumab*.

* Humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie auseiner murinen Hybridom-Zelllinie gewonnen wird.

Jeder vorgefüllte Injektor enthält 41 mg Sorbitol pro 100-mg-Dosis.

Jede Fertigspritze enthält 41 mg Sorbitol pro 100-mg-Dosis.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung in vorgefülltem Injektor (Injektionszubereitung), SmartJect

Injektionslösung in einer Fertigspritze (Injektionszubereitung)

Die Lösung ist klar bis leicht opalisierend und farblos bis hellgelb.

Rheumatoide Arthritis (RA)

Simponi ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur:

- Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen,wenn das Ansprechen auf eine Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika(DMARD), einschließlich MTX, unzureichend gewesen ist.

- Behandlung der schweren, aktiven und progredienten rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen,die zuvor nicht mit MTX behandelt worden sind.

Es wurde gezeigt, dass Simponi in Kombination mit MTX die in Röntgenaufnahmen bestimmte

Progressionsrate von Gelenkschäden verringert und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessert.

Für Informationen zur Indikation polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis lesen Sie bitte die

Fachinformation zu Simponi 50 mg.

Psoriasis-Arthritis (PsA)

Simponi ist zur Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit MTX zur Behandlung deraktiven und fortschreitenden Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen indiziert, wenn das Ansprechen aufeine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) unzureichendgewesen ist. Simponi verringert nachweislich die Progressionsrate der peripheren Gelenkschäden,bestimmt anhand von Röntgenaufnahmen bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypender Erkrankung (siehe Abschnitt 5.1), und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Simponi ist angezeigt zur Behandlung der schweren, aktiven ankylosierenden Spondylitis bei

Erwachsenen, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis (nr-axSpA)

Simponi ist indiziert zur Behandlung Erwachsener mit schwerer, aktiver nicht-röntgenologischeraxialer Spondyloarthritis mit objektiven, durch erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) und/oder

Magnetresonanztomographie (MRT) nachgewiesenen Anzeichen einer Entzündung, die unzureichendauf eine Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs) angesprochen haben oder beidenen eine Unverträglichkeit gegenüber solchen Substanzen besteht.

Colitis ulcerosa (CU)

Simponi ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa beierwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Kortikosteroide und6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine

Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben.

Die Behandlung ist von qualifizierten Ärzten, die in der Diagnose und der Behandlung derrheumatoiden Arthritis, der Psoriasis-Arthritis, der ankylosierenden Spondylitis, dernicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis bzw. der Colitis ulcerosa erfahren sind, einzuleitenund zu überwachen. Patienten, die Simponi erhalten, muss die Patientenkarte ausgehändigt werden.

Simponi 50 mg wird einmal im Monat, und zwar jeweils am selben Tag des Monats, verabreicht.

Simponi ist in Kombination mit MTX zu verabreichen.

Psoriasis-Arthritis, ankylosierende Spondylitis oder nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis

Simponi 50 mg wird einmal im Monat, und zwar jeweils am selben Tag des Monats, verabreicht.

Für alle oben genannten Indikationen wird den verfügbaren Daten zufolge ein klinisches Ansprechenauf die Therapie üblicherweise innerhalb von 12 bis 14 Behandlungswochen (d. h. nach 3-4 Dosen)erzielt. Die Fortführung der Behandlung ist bei Patienten, bei denen innerhalb dieser Zeit keintherapeutischer Nutzen belegt werden kann, zu überdenken.

Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 100 kg

Für alle oben genannten Indikationen ist bei Patienten mit RA, PsA, AS oder nr-axSpA und einem

Körpergewicht von mehr als 100 kg, die nach 3 oder 4 Dosen kein ausreichendes klinisches

Ansprechen erzielen, eine Erhöhung der Dosis von Golimumab auf 100 mg einmal monatlichabzuwägen, wobei das erhöhte Risiko für das Auftreten bestimmter schwerwiegender

Nebenwirkungen unter der 100-mg-Dosis im Vergleich zur 50-mg-Dosis zu berücksichtigen ist (siehe

Abschnitt 4.8). Die Fortführung der Behandlung ist bei Patienten, bei denen nach der Anwendung von3 bis 4 zusätzlichen 100-mg-Dosen kein therapeutischer Nutzen belegt werden kann, zu überdenken.

Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 80 kg

Simponi wird mit einer initialen Dosis von 200 mg verabreicht, gefolgt von 100 mg nach 2 Wochen.

Patienten, die ausreichend angesprochen haben, sollten nach 6 Wochen 50 mg und anschließend eine

Erhaltungsdosis von 50 mg alle 4 Wochen erhalten. Patienten, die unzureichend angesprochen haben,können von einer Fortsetzung der Behandlung mit 100 mg nach 6 Wochen und einer anschließenden

Erhaltungsdosis von 100 mg alle 4 Wochen profitieren (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit einem Körpergewicht von 80 kg oder mehr

Simponi wird mit einer initialen Dosis von 200 mg verabreicht, gefolgt von 100 mg nach 2 Wochenund einer anschließenden Erhaltungsdosis von 100 mg alle 4 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

Während der Erhaltungstherapie können Kortikosteroide entsprechend den klinischen Leitlinienausgeschlichen werden.

Den verfügbaren Daten zufolge wird ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicherweiseinnerhalb von 12 bis 14 Behandlungswochen (d. h. nach 4 Dosen) erzielt. Die Fortführung der

Behandlung ist bei Patienten, bei denen innerhalb dieser Zeit kein therapeutischer Nutzen belegtwerden kann, zu überdenken.

Wenn ein Patient die Injektion von Simponi am vorgesehenen Datum vergisst, muss er die vergessene

Dosis injizieren, sobald er sich daran erinnert. Die Patienten sind anzuweisen, nicht die doppelte Dosiszu injizieren, um die vergessene Dosis auszugleichen.

Die Anwendung der nächsten Dosis muss gemäß den folgenden Anweisungen erfolgen:

- Wenn die Dosis weniger als 2 Wochen überfällig ist, sollte der Patient die vergessene Dosisinjizieren und bei seinem ursprünglichen Schema bleiben.

- Wenn die Dosis mehr als 2 Wochen überfällig ist, sollte der Patient die vergessene Dosisinjizieren, und beginnend mit dem Datum dieser Injektion sollte ein neues Schema etabliertwerden.

Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung bei älteren Menschen ist nicht erforderlich.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Bei diesen Patientengruppen wurde Simponi nicht untersucht. Es können keine

Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Die Anwendung von Simponi 100 mg wird bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Simponi ist zur subkutanen Anwendung bestimmt. Nach einer ordnungsgemäßen Schulung insubkutaner Injektionstechnik können die Patienten die Injektion selbst durchführen, wenn der Arztdies für angemessen erachtet; mit ärztlicher Verlaufskontrolle, falls erforderlich. Die Patienten sindanzuweisen, die gesamte Dosis von Simponi gemäß der in der Packungsbeilage enthaltenenausführlichen Anleitung zur Anwendung zu injizieren. Falls mehrere Injektionen erforderlich sind,sollten die Injektionen an verschiedenen Körperstellen vorgenommen werden.

Hinweise zur Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive Tuberkulose (TB) oder andere schwere Infektionen wie eine Sepsis und opportunistische

Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Mittelschwere oder schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die Patienten müssen vor, während und nach der Behandlung mit Golimumab engmaschig auf

Infektionen, einschließlich Tuberkulose, überwacht werden. Da die Elimination von Golimumab biszu 5 Monate dauern kann, ist die Beobachtung über diesen Zeitraum fortzusetzen. Bei Auftreten einerschwerwiegenden Infektion oder einer Sepsis muss die Behandlung mit Golimumab abgesetzt werden(siehe Abschnitt 4.3).

Golimumab darf nicht bei Patienten mit einer klinisch relevanten akuten Infektion angewendetwerden. Bei der Erwägung der Anwendung von Golimumab bei Patienten mit einer chronischen

Infektion bzw. mit einer anamnestisch bekannten rezidivierenden Infektion ist Vorsicht geboten. Die

Patienten sind auf mögliche Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen hinzuweisen, die es zuvermeiden gilt.

Patienten, die TNF-Blocker anwenden, sind anfälliger für schwerwiegende Infektionen.

Unter der Behandlung mit Golimumab wurden bakterielle Infektionen (einschließlich Sepsis und

Pneumonie), mykobakterielle Infektionen (einschließlich TB), systemische Mykosen undopportunistische Infektionen, darunter auch Infektionen mit letalem Verlauf, beschrieben. In einigen

Fällen traten diese schwerwiegenden Infektionen bei Patienten unter einer begleitendenimmunsuppressiven Therapie auf, die zusätzlich zur Grunderkrankung das Auftreten von Infektionenbegünstigen kann. Patienten, bei denen während einer Behandlung mit Golimumab eine neue Infektionauftritt, sind engmaschig zu überwachen und einer vollständigen diagnostischen Evaluierung zuunterziehen. Bei Auftreten einer neuen schwerwiegenden Infektion oder einer Sepsis ist die

Anwendung von Golimumab zu unterbrechen und eine geeignete antimikrobielle oder antimykotische

Therapie einzuleiten, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Bei Patienten, die in Gebieten gewohnt haben oder in Gebiete gereist sind, in denen systemische

Mykosen, wie z. B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose, endemisch vorkommen,ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Golimumab vor deren Einleitung sorgfältigabzuwägen. Bei entsprechend gefährdeten Patienten, die mit Golimumab behandelt werden, sollte bei

Auftreten einer schwerwiegenden systemischen Erkrankung das Vorliegen einer invasiven

Pilzinfektion in Betracht gezogen werden. Diagnose und Anwendung einer empirischenantimykotischen Therapie sollten bei diesen Patienten nach Möglichkeit in Abstimmung mit einem

Arzt erfolgen, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit invasiven Pilzinfektionen hat.

Es wurden Fälle von Tuberkulose bei mit Golimumab behandelten Patienten beschrieben. Es ist zubeachten, dass es sich bei den meisten dieser beschriebenen Tuberkulosefälle um eine extrapulmonale

Tuberkulose handelte, die sich entweder als lokal begrenzte oder disseminierte Erkrankungmanifestierte.

Vor der Einleitung einer Therapie mit Golimumab müssen alle Patienten hinsichtlich einer aktiven undinaktiven ('latenten“) Tuberkulose beurteilt werden. Diese Beurteilung muss eine ausführlicheklinische Anamnese umfassen, die folgende Aspekte berücksichtigt: Vorliegen einer Tuberkulose inder Anamnese oder möglicher früherer Kontakt zu Tuberkulosekranken sowie vorherige und/oderbestehende immunsuppressive Therapie. Geeignete Screening-Tests, d. h. ein Tuberkulin-Hauttestoder ein Tuberkulose-Bluttest und eine Thoraxröntgenaufnahme, sind bei allen Patientendurchzuführen (möglicherweise gelten hierfür lokale Empfehlungen). Es wird empfohlen, die

Durchführung dieser Untersuchungen in der Patientenkarte festzuhalten. Die verschreibenden Ärztewerden an das Risiko falsch negativer Tuberkulin-Hauttest-Ergebnisse insbesondere beischwerkranken oder immunsupprimierten Patienten erinnert.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf keine Therapie mit Golimumab eingeleitet werden(siehe Abschnitt 4.3).

Bei Verdacht auf eine latente Tuberkulose ist ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von

Tuberkulose zu konsultieren. In allen nachfolgend beschriebenen Situationen ist das

Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Therapie mit Golimumab sehr sorgfältig abzuwägen.

Wird eine inaktive ('latente“) Tuberkulose diagnostiziert, muss vor der Einleitung der Therapie mit

Golimumab eine Behandlung der latenten Tuberkulose mit einer Anti-Tuberkulose-Therapieentsprechend den lokalen Empfehlungen begonnen werden.

Bei Patienten, die mehrere bzw. signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkulose aufweisen undnegativ auf eine latente Tuberkulose getestet wurden, ist vor Beginn der Behandlung mit Golimumabeine Anti-Tuberkulose-Therapie in Erwägung zu ziehen. Bei Patienten mit einer latenten oder aktiven

Tuberkulose in der Vorgeschichte, für die eine angemessene Therapie nicht bestätigt werden kann, istebenfalls vor der Behandlung mit Golimumab eine Anti-Tuberkulose-Therapie in Erwägung zuziehen.

Bei Patienten, die mit Golimumab behandelt wurden, traten während und nach der Behandlung einerlatenten Tuberkulose Fälle aktiver Tuberkulose auf. Patienten unter Golimumab sollten engmaschigauf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden, einschließlich derjenigen

Patienten, die negativ auf eine latente Tuberkulose getestet wurden, Patienten unter Therapie einerlatenten Tuberkulose oder Patienten, die zuvor aufgrund einer Tuberkuloseinfektion behandeltwurden.

Alle Patienten sind darüber zu informieren, dass sie ärztlichen Rat einholen müssen, wenn währendoder nach der Behandlung mit Golimumab Anzeichen/Symptome (z. B. anhaltender Husten,

Auszehrung/Gewichtsabnahme, leichtes Fieber) auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten.

Reaktivierung einer Hepatitis-B-Virus-Infektion

Eine Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Virus (d. h.

Oberflächenantigen-positiv) sind und die mit einem TNF-Blocker, einschließlich Golimumab,behandelt wurden. In einigen Fällen kam es zu einem letalen Verlauf.

Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit

Golimumab eingeleitet wird. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden, wirdempfohlen, einen in der Behandlung der Hepatitis B erfahrenen Arzt zu konsultieren.

Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Golimumab benötigen, sind während dergesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichenund Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen. Adäquate Daten über die Behandlungvon Patienten, die HBV-Träger sind, mit einem TNF-Blocker in Verbindung mit einer antiviralen

Therapie zur Verhinderung einer HBV-Reaktivierung liegen nicht vor. Bei Patienten, bei denen es zueiner HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Golimumab abzusetzen und eine effektiveantivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung ist einzuleiten.

Die mögliche Bedeutung einer Therapie mit TNF-Blockern bei der Entwicklung maligner Erkran-kungen ist nicht bekannt. Basierend auf dem derzeitigen Erkenntnisstand kann ein potenzielles Risikofür die Entwicklung von Lymphomen, Leukämie oder sonstigen Malignomen bei Patienten, die miteinem TNF-Blocker behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit malignen

Erkrankungen in der Anamnese sowie bei Patienten, bei denen eine maligne Erkrankung auftritt unddie weiterbehandelt werden sollen, ist bei der Erwägung der Anwendung von TNF-Blockern Vorsichtgeboten.

Maligne Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen

Nach Markteinführung wurden maligne Erkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, bei Kindern,

Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahren) beschrieben, die mit TNF-Blockernbehandelt wurden (Beginn der Therapie im Alter von ≤ 18 Jahren). Ungefähr die Hälfte der Fällewaren Lymphome. Bei den anderen Fällen handelte es sich um sehr unterschiedliche maligne

Erkrankungen, darunter seltene maligne Erkrankungen, die in der Regel mit Immunsuppressioneinhergehen. Ein Risiko für die Entwicklung maligner Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen,die mit TNF-Blockern behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden.

Lymphom und Leukämie

In den kontrollierten Zeitabschnitten von klinischen Studien zu allen TNF-Blockern, einschließlich

Golimumab, wurden bei den Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr Fälle von Lymphomenbeschrieben als bei den Patienten in den Kontrollgruppen. Im Rahmen der klinischen Studien der

Phasen IIb und III zu Simponi bei RA, PsA und AS war die Inzidenz an Lymphomen bei den mit

Golimumab behandelten Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Fälle von

Leukämie wurden bei Patienten berichtet, die mit Golimumab behandelt wurden. Es besteht einerhöhtes Grundrisiko für Lymphome und Leukämie bei Patienten, die an einer langjährigen,hochaktiven, entzündlichen rheumatoiden Arthritis leiden, was eine Risikoeinschätzung erschwert.

Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen (HSTCL)bei Patienten berichtet, die mit anderen TNF-Blockern behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Dieseseltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuftmeistens tödlich. Die Mehrheit der Fälle trat bei männlichen Jugendlichen und jungen erwachsenen

Männern auf, fast alle unter Begleitbehandlung mit Azathioprin (AZA) oder 6-Mercaptopurin (6-MP)bei entzündlicher Darmerkrankung. Das potenzielle Risiko der Kombination von AZA oder 6-MP und

Golimumab sollte sorgfältig abgewogen werden. Ein Risiko für die Entwicklung eineshepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden, kann nichtausgeschlossen werden.

Andere maligne Erkrankungen außer Lymphomen

In den kontrollierten Zeitabschnitten von klinischen Studien der Phasen IIb und III zur Anwendungvon Simponi bei RA, PsA, AS und CU entsprach die Inzidenz an anderen malignen Erkrankungen als

Lymphomen (mit Ausnahme der Inzidenz an nicht melanomatösem Hautkrebs) unter Golimumab der

Inzidenz in den Kontrollgruppen.

Kolondysplasie/-karzinom

Es ist nicht bekannt, ob eine Behandlung mit Golimumab das Risiko für die Entwicklung einer

Dysplasie oder eines Kolonkarzinoms beeinflusst. Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes

Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom haben (z. B. Patienten mit seit langer Zeitbestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis) oder die in der Vorgeschichteeine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, sollten vor der Therapie und während des

Krankheitsverlaufs in regelmäßigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Diese

Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäß lokalen Empfehlungen einschließen. Bei

Patienten mit neu diagnostizierter Dysplasie, die mit Golimumab behandelt werden, müssen Risikound Nutzen für den einzelnen Patienten sorgfältig überprüft und ein Therapieabbruch in Erwägunggezogen werden.

In einer explorativen klinischen Studie zur Evaluierung der Anwendung von Golimumab bei Patientenmit schwerem persistierenden Asthma bronchiale wurden bei den mit Golimumab behandelten

Patienten häufiger maligne Erkrankungen beschrieben als bei den Patienten der Kontrollgruppe (siehe

Abschnitt 4.8). Die Signifikanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

In einer explorativen klinischen Studie zur Beurteilung der Anwendung eines anderen TNF-Blockers,

Infliximab, bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung(COPD) wurden bei den mit Infliximab behandelten Patienten häufiger maligne Erkrankungen -meistin der Lunge oder im Kopf- und Halsbereich - beschrieben als bei den Patienten der Kontrollgruppe.

Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte als starke Raucher. Daher ist im Hinblick auf die

Anwendung eines jeglichen TNF-Blockers bei Patienten mit COPD sowie bei Patienten mit einemerhöhten Risiko für maligne Erkrankungen infolge starken Rauchens Vorsicht geboten.

Bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden, einschließlich Golimumab, wurden

Melanome und Merkelzell-Karzinome berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird zu regelmäßigen

Hautuntersuchungen geraten, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

Fälle von exazerbierender und neu auftretender dekompensierter Herzinsuffizienz sind unter der

Anwendung von TNF-Blockern, einschließlich Golimumab, beschrieben worden, in einigen Fällen mitletalem Verlauf. In einer klinischen Studie zu einem anderen TNF-Blocker wurden Exazerbationen derdekompensierten Herzinsuffizienz und eine erhöhte Letalität infolge einer dekompensierten

Herzinsuffizienz beschrieben. Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz wurde Golimumabnicht untersucht. Bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) ist Golimumab mit

Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen. Bei Patienten, die neue

Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln oder deren Symptome sich verschlechtern, muss

Golimumab abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung von TNF-Blockern, einschließlich Golimumab, wurde mit Fällen einer

Erstmanifestation oder einer Exazerbation der klinischen Symptome und/oder dem radiologischen

Nachweis einer demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems, einschließlich Multipler

Sklerose sowie peripherer demyelinisierender Erkrankungen, in Zusammenhang gebracht. Bei

Patienten mit einer vorbestehenden oder vor Kurzem neu aufgetretenen demyelinisierenden

Erkrankung ist vor der Einleitung der Therapie mit Golimumab das Nutzen-Risiko-Verhältnis der

Behandlung mit einem TNF-Blocker sorgfältig abzuwägen.

Das Absetzen von Golimumab ist zu erwägen, falls sich eine dieser Erkrankungen entwickelt (siehe

Abschnitt 4.8).

Chirurgischer Eingriff

Es liegen nur begrenzte Daten zur Verträglichkeit der Therapie mit Golimumab bei Patienten vor, diesich einem chirurgischen Eingriff, einschließlich Gelenkersatz, unterzogen haben. Die lange

Halbwertzeit ist zu berücksichtigen, wenn ein chirurgischer Eingriff geplant wird. Ist bei einem

Patienten während der Behandlung mit Golimumab ein chirurgischer Eingriff erforderlich, so ist der

Patient engmaschig auf Infektionen zu überwachen, und es sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

Es besteht die Möglichkeit, dass TNF-Blocker, einschließlich Golimumab, die körpereigenen Abwehr-mechanismen gegen Infektionen und maligne Erkrankungen beeinträchtigen, da TNF Entzündungs-reaktionen vermittelt und die zellulären Immunantworten moduliert.

Der durch die Behandlung mit einem TNF-Blocker bedingte relative TNF-alpha-Mangel kann zur

Auslösung eines Autoimmunprozesses führen. Treten bei einem Patienten nach der Behandlung mit

Golimumab Symptome auf, die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom hindeuten, und wird der Patientpositiv auf Antikörper gegen doppelsträngige DNA (dsDNA) getestet, so ist die Therapie mit

Golimumab abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden Fälle von Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose, aplastischer Anämieund Thrombozytopenie bei Patienten unter Behandlung mit TNF-Blockern, einschließlich

Golimumab, berichtet. Allen Patienten muss geraten werden, sich sofort in ärztliche Behandlung zubegeben, wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf Blutkrankheiten (z. B. anhaltendes Fieber,

Blutergüsse, Blutungen, Blässe) hindeuten. Ein Abbruch der Therapie mit Golimumab sollte bei

Patienten mit bestätigten erheblichen hämatologischen Auffälligkeiten erfolgen.

Gleichzeitige Gabe von TNF-Antagonisten und Anakinra

In klinischen Studien wurden schwerwiegende Infektionen und Neutropenie bei gleichzeitiger Gabevon Anakinra und einem anderen TNF-Blocker, Etanercept, ohne zusätzlichen klinischen Nutzenbeobachtet. Aufgrund der Art der unerwünschten Ereignisse unter dieser Kombinationstherapie,können ähnliche Toxizitäten auch bei der Kombination von Anakinra und anderen TNF-Blockernresultieren. Daher sollte Golimumab nicht in Kombination mit Anakinra angewendet werden.

Gleichzeitige Gabe von TNF-Antagonisten und Abatacept

In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich schwerwiegenden

Infektionen, mit der gleichzeitigen Gabe von TNF-Antagonisten und Abatacept in Verbindunggebracht, ohne zusätzlichen klinischen Nutzen im Vergleich zur alleinigen Gabe von

TNF-Antagonisten. Daher sollte Golimumab nicht in Kombination mit Abatacept angewendet werden.

Es liegen unzureichende Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von Golimumab mit anderenbiologischen Arzneimitteln vor, die zur Behandlung derselben Erkrankungen wie Golimumabeingesetzt werden. Von der gleichzeitigen Anwendung von Golimumab mit diesen biologischen

Arzneimitteln wird aufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos von Infektionen und anderenpotenziellen pharmakologischen Interaktionen abgeraten.

Es wird zur Vorsicht geraten und Patienten müssen weiterhin überwacht werden, wenn von einembiologischen DMARD auf ein anderes gewechselt wird, da eine überlappende biologische Aktivitätdas Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich Infektionen, weiter erhöhen kann.

Impfungen/Infektiöse therapeutische Agenzien

Patienten, die mit Golimumab behandelt werden, dürfen gleichzeitig Impfungen erhalten.

Ausgenommen sind Lebendimpfstoffe (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Es liegen begrenzte Daten zum

Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder zur Sekundärübertragung von Infektionendurch Lebendimpfstoffe bei unter Anti-TNF-Behandlung stehenden Patienten vor. Die Anwendungvon Lebendimpfstoffen könnte zu klinischen Infektionen, einschließlich disseminierten Infektionen,führen.

Andere Anwendungen von infektiösen therapeutischen Agenzien wie attenuierten (abgeschwächten)

Bakterien (z. B. Blaseninstillation mit BCG zur Krebsbehandlung) könnten zu klinischen Infektionen,einschließlich disseminierten Infektionen, führen. Es wird empfohlen, infektiöse therapeutische

Agenzien nicht gleichzeitig mit Golimumab zu verabreichen.

Im Rahmen der Anwendung nach der Marktzulassung sind schwerwiegende systemische

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktische Reaktion) nach der Verabreichungvon Golimumab beschrieben worden. Einige dieser Reaktionen traten nach der ersten Verabreichungvon Golimumab auf. Sollten eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwerwiegende

Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist die Anwendung von Golimumab unverzüglichabzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Latexempfindlichkeit

Die Nadelkappe des vorgefüllten Injektors bzw. der Fertigspritze wird aus latexhaltigem trockenem

Naturkautschuk hergestellt und kann bei latexempfindlichen Personen allergische Reaktionenauslösen.

Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)

In den Phase-III-Studien zur RA, PsA, AS und CU ergaben sich unter der Behandlung von

Golimumab insgesamt keine Unterschiede im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse (UEs),schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) und schwerwiegende Infektionen bei Patienten miteinem Lebensalter ab 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten. Jedoch ist bei der Behandlungälterer Menschen Vorsicht und besondere Aufmerksamkeit in Bezug auf das Auftreten von

Infektionen geboten. In die Studie zur Anwendung bei nr-axSpA waren keine Patienten im Alter von45 Jahren und älter eingeschlossen.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Es wurden keine spezifischen Studien zur Anwendung von Golimumab bei Patienten mit Nieren- oder

Leberinsuffizienz durchgeführt. Bei der Anwendung von Golimumab bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Simponi enthält Sorbitol (E 420). Bei Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz sollteder additive Effekt gleichzeitig angewendeter, Sorbitol (oder Fruktose) enthaltender Produkte, sowiedurch die Nahrung aufgenommenen Sorbitols (oder Fruktose) beachtet werden (siehe Abschnitt 2).

Mögliche Anwendungsfehler

Simponi ist in den Stärken 50 mg und 100 mg für die subkutane Verabreichung zugelassen. Wichtigist, die richtige Stärke zu verwenden, damit die unter 'Dosierung“ genannte korrekte Dosis verabreichtwird (siehe Abschnitt 4.2). Um sicherzustellen, dass die Patienten nicht unter- oder überdosiertwerden, muss auf die Verabreichung der richtigen Stärke besonders geachtet werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Gleichzeitige Gabe mit anderen biologischen Arzneimitteln

Die Kombination von Golimumab mit anderen biologischen Arzneimitteln zur Behandlung derselben

Erkrankungen wie Golimumab, einschließlich Anakinra und Abatacept, wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Golimumab angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4und 4.6).

Infektiöse therapeutische Agenzien sollten nicht gleichzeitig mit Golimumab verabreicht werden(siehe Abschnitt 4.4).

Die begleitende Anwendung von MTX bei Patienten mit RA, PsA oder AS führt zwar zu höheren

Serum-Talspiegeln im Fließgleichgewicht von Golimumab, allerdings deuten die Daten nicht auf die

Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Golimumab oder MTX hin (siehe Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen zuverlässige Empfängnisverhütungsmaßnahmen anwenden unddiese nach der letzten Behandlung mit Golimumab über mindestens 6 Monate fortführen.

Es gibt eine moderate Anzahl (etwa 400) prospektiv erfasster, Golimumab-exponierter

Schwangerschaften, die mit einer Lebendgeburt mit bekanntem Ausgang endeten, einschließlich220 Schwangerschaften, die im ersten Trimester exponiert waren. In einer populationsbasierten Studiein Nordeuropa, die 131 Schwangerschaften (und 134 Säuglinge) umfasste, traten 6/134 (4,5 %)

Ereignisse schwerwiegender kongenitaler Anomalien nach Exposition in utero gegenüber Simponiauf, verglichen mit 599/10.823 (5,5 %) Ereignissen unter nicht-biologischer systemischer Therapie,gegenüber 4,6 % in der Gesamtbevölkerung der Studie. Die Confounder-bereinigten Odds Ratiosbetrugen OR 0,79 (95 %-KI: 0,35-1,81) für den Vergleich von Simponi zur nicht-biologischensystemischen Therapie bzw. OR 0,95 (95 %-KI: 0,42-2,16) für den Vergleich von Simponi mit der

Gesamtbevölkerung.

Aufgrund der TNF-Hemmung könnte durch die Anwendung von Golimumab während der

Schwangerschaft die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinflusst werden. Tierexperimen-telle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwanger-schaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung schließen(siehe Abschnitt 5.3). Die verfügbare klinische Erfahrung ist begrenzt. Golimumab sollte in der

Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Golimumab ist plazentagängig. Nach der Behandlung mit einem TNF-blockierenden monoklonalen

Antikörper während der Schwangerschaft wurde der Antikörper noch bis zu 6 Monate im Serum der

Säuglinge nachgewiesen, die von den behandelten Frauen geboren wurden. Somit könnten diese

Säuglinge ein erhöhtes Infektionsrisiko haben. Eine Verabreichung von Lebendimpfstoffen an

Säuglinge, die in utero Golimumab ausgesetzt waren, ist für 6 Monate nach der letzten während der

Schwangerschaft erfolgten Golimumab-Injektion nicht zu empfehlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Es ist nicht bekannt, ob Golimumab in die Muttermilch übergeht oder nach der Aufnahme systemischresorbiert wird. Es wurde gezeigt, dass Golimumab bei Affen in die Muttermilch übergeht, und da

Humanimmunglobuline in die Muttermilch ausgeschieden werden, dürfen Frauen während undmindestens 6 Monate nach der Behandlung mit Golimumab nicht stillen.

Mit Golimumab sind keine Fertilitätsstudien bei Tieren durchgeführt worden. Eine Fertilitätsstudie bei

Mäusen, in der ein analoger Antikörper angewendet wurde, der die funktionelle Aktivität des murinen

TNFα selektiv hemmt, zeigte keine relevanten Wirkungen bezüglich der Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

Simponi hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Nach Verabreichung von Simponi kann jedoch Schwindelgefühl auftreten (siehe

Abschnitt 4.8).

Im kontrollierten Abschnitt der Pivotalstudien zur RA, PsA, AS, nr-axSpA und CU war eine Infektionder oberen Atemwege die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung (NW). Sie trat bei 12,6 % dermit Golimumab behandelten Patienten auf verglichen mit 11,0 % der Patienten in den

Kontrollgruppen. Zu den schwerwiegendsten NW, die unter Golimumab berichtet wurden, zählenschwerwiegende Infektionen (einschließlich Sepsis, Pneumonie, TB, invasive Pilzinfektionen undopportunistische Infektionen), demyelinisierende Erkrankungen, Reaktivierung von HBV,dekompensierte Herzinsuffizienz, Autoimmunprozesse (Lupus-ähnliches Syndrom), hämatologische

Reaktionen, schwerwiegende systemische Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlichanaphylaktische Reaktion), Vaskulitis, Lymphome und Leukämie (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Übersicht über die Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien und im Rahmen der weltweiten Anwendung von Golimumab nach der

Marktzulassung beobachteten NW sind in Tabelle 1 aufgelistet. Innerhalb der genannten

Systemorganklassen sind die NW nach der Häufigkeit gemäß folgender Festlegung aufgeführt: Sehrhäufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); Selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000); Sehr selten (< 1/10 000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

Tabellarische Liste der NW

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (Nasopharyngitis,

Pharyngitis, Laryngitis und Rhinitis)

Häufig: Bakterielle Infektionen (z. B. Entzündung des

Unterhautgewebes), Infektion der unteren Atemwege (z. B.

Pneumonie), virale Infektionen (z. B. Grippe und Herpes),

Bronchitis, Sinusitis, oberflächliche Pilzinfektionen, Abszess

Gelegentlich: Sepsis einschließlich septischer Schock, Pyelonephritis

Selten: Tuberkulose, opportunistische Infektionen (z. B. invasive

Pilzinfektionen [Histoplasmose, Kokzidioidomykose,

Pneumozystose], bakterielle, atypische mykobakterielle

Infektion und Protozoeninfektion),

Hepatitis-B-Reaktivierung, bakterielle Arthritis, infektiöse

Bursitis

Gutartige, bösartige und nichtspezifizierte Neubildungen

Gelegentlich: Neubildungen (z. B. Hautkrebs, Plattenepithelkarzinom undmelanozytisches Muttermal)

Selten: Lymphom, Leukämie, Melanom, Merkelzell-Karzinom

Nicht bekannt: Hepatosplenales T-Zell-Lymphom*, Kaposi-Sarkom

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Häufig: Leukopenie (einschließlich Neutropenie), Anämie

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Panzytopenie

Selten: Aplastische Anämie, Agranulozytose

Häufig: Allergische Reaktionen (Bronchospasmus,

Überempfindlichkeit, Urtikaria), Auto-Antikörper-Positiv

Selten: Schwerwiegende systemische

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlichanaphylaktische Reaktion), Vaskulitis (systemisch),

Sarkoidose

Gelegentlich: Schilddrüsenerkrankungen (z. B. Hypothyreose,

Hyperthyreose und Kropf)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Blutglukose erhöht, Lipide erhöht

Häufig: Depression, Schlaflosigkeit

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien

Gelegentlich: Gleichgewichtsstörung

Selten: Demyelinisierende Erkrankungen (zentral und peripher),

Geschmacksstörung

Gelegentlich: Sehstörungen (z. B. verzerrtes Sehen und verminderte

Sehschärfe), Konjunktivitis, allergische Reaktion am Auge(z. B. Juckreiz und Reizung)

Gelegentlich: Arrhythmie, ischaemische Koronararterienerkrankungen

Selten: Dekompensierte Herzinsuffizienz (Neuauftreten oder

Verschlechterung)

Häufig: Hypertonie

Gelegentlich: Thrombose (z. B. tiefe Venen- und arterielle Thrombose),

Erröten

Selten: Raynaud-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Häufig: Asthma und damit verbundene Symptome (z. B. Giemen undbronchiale Hyperaktivität)

Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Häufig: Dyspepsie, gastrointestinale und abdominale Schmerzen,

Übelkeit, entzündliche Magen- und Darmerkrankungen (z. B.

Gastritis und Kolitis), Stomatitis

Gelegentlich: Obstipation, gastroösophageale Refluxerkrankung

Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase(ALT/GPT)-Werte, erhöhte

Aspartat-Aminotransferase(AST/GOT)-Werte

Gelegentlich: Cholelithiasis, Lebererkrankungen

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautgewebes

Häufig: Juckreiz, Hautausschlag, Alopezie, Dermatitis

Gelegentlich: Bullöse Hautreaktionen, Psoriasis (Neuauftreten oder

Verschlechterung einer bereits bestehenden Psoriasis,palmar/plantar und pustulöse Form), Urtikaria

Selten: Lichenoide Reaktionen, Hautablösung, Vaskulitis (kutan)

Nicht bekannt: Verschlechterung von Symptomen der Dermatomyositis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen

Selten: Lupus-ähnliches Syndrom

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Selten: Harnblasenerkrankungen, Nierenerkrankungen

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Gelegentlich: Brusterkrankungen, Menstruationsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber, Asthenie, Reaktion an der Injektionsstelle (z. B.

Erythem, Urtikaria, Induration, Schmerz, Bluterguss,

Juckreiz, Reizung und Parästhesie), Beschwerden im

Brustbereich

Selten: Verzögerte Wundheilung

Verletzung, Vergiftung und durch

Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Knochenbrüche

* Beobachtet bei anderen TNF-Blockern.

Im folgenden Abschnitt wird die mediane Nachbeobachtungsdauer (ca. 4 Jahre) im Allgemeinen füralle Anwendungen von Golimumab dargestellt. Sofern die Anwendung von Golimumabdosisabhängig beschrieben wird, variiert die mediane Nachbeobachtungsdauer (ca. 2 Jahre für die50-mg-Dosierung, ca. 3 Jahre für die 100-mg-Dosierung,), da die Patienten zwischen den Dosenwechseln konnten.

Die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung im kontrollierten Abschnitt der Pivotalstudien wareine Infektion der oberen Atemwege. Diese trat bei 12,6 % der mit Golimumab behandelten Patientenauf (Inzidenz pro 100 Patientenjahre: 60,8; 95 %-KI: 55,0-67,1) im Vergleich zu 11,0 % der Patientenin den Kontrollgruppen (Inzidenz pro 100 Patientenjahre: 54,5; 95 %-KI: 46,1-64,0). In denkontrollierten und unkontrollierten Abschnitten der Studien mit einer medianen Nachbeobachtung vonca. 4 Jahren betrug die Inzidenz an Infektionen der oberen Atemwege pro 100 Patientenjahre bei denmit Golimumab behandelten Patienten 34,9 Ereignisse; 95 %-KI: 33,8-36,0.

Im kontrollierten Abschnitt der Pivotalstudien wurden bei 23,0 % der mit Golimumab behandelten

Patienten (Inzidenz pro 100 Patientenjahre: 132,0; 95 %-KI: 123,3-141,1) im Vergleich zu 20,2 % der

Patienten in den Kontrollgruppen (Inzidenz pro 100 Patientenjahre: 122,3; 95 %-KI: 109,5-136,2)

Infektionen beobachtet. In den kontrollierten und unkontrollierten Abschnitten der Studien mit einermedianen Nachbeobachtung von ca. 4 Jahren betrug die Inzidenz an Infektionen pro100 Patientenjahre bei den mit Golimumab behandelten Patienten 81,1 Ereignisse; 95 %-KI:79,5-82,8.

Im kontrollierten Abschnitt der Studien zur RA, PsA, AS und nr-axSpA wurden bei 1,2 % der mit

Golimumab behandelten Patienten und bei 1,2 % der Patienten in den Kontrollgruppenschwerwiegende Infektionen beobachtet. Die Inzidenz an schwerwiegenden Infektionen pro100 Patientenbeobachtungsjahre betrug in den kontrollierten Abschnitten der Studien zu RA, PsA, ASund nr-axSpA 7,3; 95 %-KI: 4,6-11,1 bei der Behandlungsgruppe unter Golimumab 100 mg, 2,9;95 %-KI: 1,2-6,0 bei der Behandlungsgruppe unter Golimumab 50 mg und 3,6; 95 %-KI: 1,5-7,0 beider Placebogruppe. Im kontrollierten Abschnitt der Studien zur Induktionsbehandlung bei CU mit

Golimumab wurden bei 0,8 % der mit Golimumab behandelten Patienten im Vergleich zu 1,5 % der

Patienten in den Kontrollgruppen schwerwiegende Infektionen beobachtet. Zu den unter Golimumabbeobachteten schwerwiegenden Infektionen zählten: Tuberkulose, bakterielle Infektioneneinschließlich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen und andere opportunistische

Infektionen. Einige dieser Infektionen verliefen tödlich. In den kontrollierten und unkontrollierten

Abschnitten der Pivotalstudien mit einer medianen Nachbeobachtung von bis zu 3 Jahren wurde bei

Patienten, die Golimumab 100 mg erhielten, eine höhere Inzidenz an schwerwiegenden Infektionen,einschließlich opportunistischen Infektionen und TB, beschrieben als bei Patienten, die Golimumab50 mg erhielten. Die Inzidenz aller schwerwiegenden Infektionen pro 100 Patientenjahre betrug 4,1;95 %-KI: 3,6-4,5 bei den Patienten, die Golimumab 100 mg erhielten, und 2,5; 95 %-KI: 2,0-3,1 beiden Patienten, die Golimumab 50 mg erhielten.

Lymphom

In den Pivotalstudien war die Inzidenz an Lymphomen bei den mit Golimumab behandelten Patientenhöher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. In den kontrollierten und unkontrollierten

Abschnitten dieser Studien mit einer medianen Nachbeobachtung von bis zu 3 Jahren wurde bei

Patienten, die Golimumab 100 mg erhielten, eine höhere Lymphom-Inzidenz beschrieben als bei

Patienten, die Golimumab 50 mg erhielten. Lymphome wurden bei 11 Patienten (1 in den

Behandlungsgruppen mit Golimumab 50 mg und 10 in den Behandlungsgruppen mit Golimumab100 mg) diagnostiziert. Die Inzidenz (95 %-KI) pro 100 Patientenbeobachtungsjahre betrug für

Golimumab 50 mg 0,03 (0,00-0,15), für Golimumab 100 mg 0,13 (0,06-0,24) Ereignisse und für

Placebo 0,00 (0,00-0,57). Der Großteil der Lymphome trat in der Studie GO-AFTER auf, für die

Patienten mit vorheriger Exposition zu TNF-Blockern, mit längerer Dauer der Erkrankung und mitstärker therapierefraktärer Erkrankung rekrutiert wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Andere maligne Erkrankungen außer Lymphomen

In den kontrollierten Abschnitten der Pivotalstudien sowie bis zum Ablauf einer ca. 4-jährigen

Beobachtung entsprach die Inzidenz an anderen malignen Erkrankungen als Lymphomen (mit

Ausnahme der Inzidenz an nicht melanomatösem Hautkrebs) unter Golimumab der Inzidenz in den

Kontrollgruppen. Bis zum Ablauf einer ca. 4-jährigen Nachbeobachtung war die Inzidenz an anderenmalignen Erkrankungen als Lymphomen (mit Ausnahme der Inzidenz an nicht melanomatösem

Hautkrebs) vergleichbar mit derjenigen der Gesamtbevölkerung.

Bei 5 mit Placebo, 10 mit Golimumab 50 mg und 31 mit Golimumab 100 mg behandelten Patientenwurde in den kontrollierten und unkontrollierten Abschnitten der Pivotalstudien mit einer medianen

Nachbeobachtung von bis zu 3 Jahren ein nicht melanomatöser Hautkrebs diagnostiziert. Die Inzidenz(95 %-KI) pro 100 Patientenbeobachtungsjahre betrug für Golimumab (kombiniert) 0,36 (0,26-0,49)und für Placebo 0,87 (0,28-2,04).

Maligne Erkrankungen, bei denen es sich nicht um ein Melanom, einen nicht melanomatösen

Hautkrebs oder ein Lymphom handelte, wurden in den kontrollierten und unkontrollierten Abschnittender Pivotalstudien mit einer medianen Nachbeobachtung von bis zu 3 Jahren bei 5 mit Placebo, 21 mit

Golimumab 50 mg und 34 mit Golimumab 100 mg behandelten Patienten diagnostiziert. Die Inzidenz(95 %-KI) pro 100 Patientenbeobachtungsjahre betrug für Golimumab (kombiniert) 0,48 (0,36-0,62)und für Placebo 0,87 (0,28-2,04) (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien zur Anwendung bei Asthma bronchiale beschriebene Fälle

Im Rahmen einer explorativen klinischen Studie erhielten Patienten mit schwerem persistierenden

Asthma bronchiale in Woche 0 subkutan eine Aufsättigungsdosis von Golimumab (150 % derzugewiesenen Behandlungsdosis) und danach alle 4 Wochen bis Woche 52 subkutan Golimumab200 mg, Golimumab 100 mg bzw. Golimumab 50 mg. In der kombinierten Gruppe der mit

Golimumab behandelten Patienten (n = 230) wurden 8 maligne Erkrankungen berichtet, in der

Placebogruppe (n = 79) keine. Ein Lymphom wurde bei 1 Patienten beschrieben, Hautkrebs(nicht-melanomatös) bei 2 Patienten und andere maligne Erkrankungen bei 5 Patienten. Es kam zukeinem gehäuften Auftreten einer bestimmten Art maligner Erkrankungen.

Im Rahmen des placebokontrollierten Zeitabschnitts der Studie betrug die Inzidenz (95 %-KI) anmalignen Erkrankungen jeglicher Art pro 100 Patientenbeobachtungsjahre in der Golimumab-Gruppe3,19 (1,38-6,28). Bei den in dieser Studie mit Golimumab behandelten Patienten betrug die Inzidenzan Lymphomen 0,40 (95 %-KI: 0,01-2,20), die Inzidenz an Hautkrebs (nicht-melanomatös) 0,79(95 %-KI: 0,10-2,86) und die Inzidenz an anderen malignen Erkrankungen 1,99 (95 %-KI: 0,64-4,63)pro 100 Patientenbeobachtungsjahre. Bei den Patienten der Placebogruppe betrug die Inzidenz andiesen Erkrankungen 0,00 (95 %-KI: 0,00-2,94) pro 100 Patientenbeobachtungsjahre. Die klinische

Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

In den kontrollierten und unkontrollierten Abschnitten der Pivotalstudien mit einer medianen

Nachbeobachtungsdauer von bis zu 3 Jahren wurde eine höhere Inzidenz an Demyelinisierung bei

Patienten beobachtet, die 100 mg Golimumab erhielten, als bei Patienten, die 50 mg Golimumaberhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhte Leberwerte

Im kontrollierten Abschnitt der Pivotalstudien zur RA und PsA kam es bei einem ähnlichen Anteil der

Patienten in der Golimumab- wie in der Kontrollgruppe (22,1 bis 27,4 % der Patienten) zu einemleichten Anstieg der ALT (> 1 x und < 3 x obere Normgrenze [ONG]); in den Studien zur AS undnr-axSpA war der Anteil der Patienten, bei denen ein leichter Anstieg der ALT auftrat, bei den mit

Golimumab behandelten Patienten (26,9 %) höher als bei den Patienten in den Kontrollgruppen(10,6 %). In den kontrollierten und unkontrollierten Abschnitten der Pivotalstudien zur RA bzw. PsAmit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von ca. 5 Jahren war die Inzidenz an leichten

ALT-Erhöhungen bei den mit Golimumab behandelten Patienten ähnlich wie bei den Patienten in den

Kontrollgruppen. Im kontrollierten Abschnitt der Pivotalstudien zur Induktionsbehandlung bei CU mit

Golimumab kam es bei einem vergleichbaren Anteil der Patienten in der Golimumab- wie in der

Kontrollgruppe (8,0 % bzw. 6,9 %) zu einem leichten Anstieg der ALT (> 1 x und < 3 x ONG). In denkontrollierten und unkontrollierten Abschnitten der Pivotalstudien zur CU mit einer medianen

Nachbeobachtung von ca. 2 Jahren betrug der Anteil der Patienten mit leichten ALT-Erhöhungen24,7 % bei den Patienten, die Golimumab während der Erhaltungsphase der CU-Studie erhielten.

Im kontrollierten Abschnitt der Pivotalstudien zur RA und AS kam es gelegentlich zu einer Erhöhungder ALT auf ≥ 5 x ONG, und zwar bei einem größeren Anteil der mit Golimumab behandelten

Patienten (0,4 bis 0,9 %) als der Patienten in den Kontrollgruppen (0,0 %). Eine solche Tendenz wurdein der PsA-Patientengruppe nicht beobachtet. In den kontrollierten und unkontrollierten Abschnittender Pivotalstudien zur RA, PsA und AS mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 5 Jahren wardie Inzidenz an ALT-Erhöhungen ≥ 5 x ONG bei den mit Golimumab behandelten Patienten ähnlichwie bei den Patienten in den Kontrollgruppen. Im Allgemeinen waren diese Erhöhungen nicht von

Symptomen begleitet und die Veränderungen bildeten sich sowohl unter Fortführung der Therapie alsauch nach dem Absetzen von Golimumab oder einer Modifikation der gleichzeitig verabreichten

Arzneimittel teilweise oder vollständig zurück. Es wurden keine Fälle in den kontrollierten undunkontrollierten Abschnitten der nr-axSpA-Studie (bis zu 1 Jahr) berichtet. In den kontrollierten

Abschnitten der Pivotalstudien zur Induktionsbehandlung bei CU mit Golimumab trat ein Anstieg der

ALT ≥ 5 x ONG bei einem ähnlichen Anteil der Patienten unter Golimumab wie bei den mit Placebobehandelten Patienten (0,3 % bzw. 1,0 %) auf. In den kontrollierten und unkontrollierten Abschnittender Pivotalstudien zur CU mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von ca. 2 Jahren betrug der

Anteil der Patienten mit ALT-Erhöhungen ≥ 5 x ONG 0,8 % bei Patienten unter Golimumab währendder Erhaltungsphase der CU-Studie.

Im Rahmen der Pivotalstudien zur Anwendung bei RA, PsA, AS und nr-axSpA trat bei einem mit

Golimumab behandelten Patienten einer RA-Studie, der eine vorbestehende Leberfunktionsstörungaufwies und als konfundierend eingestufte Arzneimittel erhielt, eine nicht-infektiöse letal verlaufende

Hepatitis mit Ikterus auf. Die Funktion von Golimumab als beteiligter oder verschlimmernder Faktorkann nicht ausgeschlossen werden.

In den kontrollierten Abschnitten der Pivotalstudien traten bei 5,4 % der mit Golimumab behandelten

Patienten, verglichen mit 2,0 % der Patienten in den Kontrollgruppen, Reaktionen an der

Injektionsstelle auf. Die Anwesenheit von Antikörpern gegen Golimumab kann das Risiko für

Reaktionen an der Injektionsstelle erhöhen. Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren in denmeisten Fällen leicht- bis mäßiggradig ausgeprägt, die häufigste Form war ein Erythem an der

Injektionsstelle. Reaktionen an der Injektionsstelle erforderten im Allgemeinen keine Absetzung des

Arzneimittels.

In kontrollierten Phase-IIb- und/oder Phase-III-Studien zur Anwendung bei RA, PsA, AS, nr-axSpA,schwerem persistierenden Asthma bronchiale und Phase-II/III-Studien zur CU traten bei den mit

Golimumab behandelten Patienten keine anaphylaktischen Reaktionen auf.

Autoimmunantikörper

In den kontrollierten und unkontrollierten Abschnitten der Pivotalstudien wurden bis zum Ablauf einer1-jährigen Beobachtung 3,5 % der mit Golimumab behandelten Patienten und 2,3 % der Patienten inden Kontrollgruppen erstmals positiv auf antinukleäre Antikörper (ANA) getestet (mit einem Titer vonmindestens 1 : 160). Bei Patienten mit negativem Befund auf Anti-dsDNA-Antikörper zu

Studienbeginn betrug die Häufigkeit von Antikörpern gegen dsDNA nach 1 Jahr Beobachtung 1,1 %.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In einer klinischen Studie wurden Einzeldosen von bis zu 10 mg/kg intravenös verabreicht, ohne dasseine dosislimitierende Toxizität auftrat. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patientenauf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls unverzüglicheine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva,

Tumornekrosefaktor-alpha(TNF-alpha)-Inhibitoren, ATC-Code: L04AB06

Golimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der sowohl mit den löslichen als auch mit denmembranständigen bioaktiven Formen von humanem TNF-alpha hochaffine, stabile Komplexe bildetund so die Bindung von TNF-alpha an die entsprechenden Rezeptoren verhindert.

Die Bindung von humanem TNF durch Golimumab neutralisiert nachweislich die

TNF-alpha-induzierte Zelloberflächenexpression der Adhäsionsmoleküle E-Selektin, vaskuläres

Zelladhäsionsmolekül(VCAM)-1 und interzelluläres Adhäsionsmolekül(ICAM)-1 durch humane

Endothelzellen. In vitro hemmt Golimumab außerdem die TNF-induzierte Freisetzung von

Interleukin(IL)-6, IL-8 und Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierendem Faktor (GM-CSF)durch humane Endothelzellen.

Es wurde eine Verbesserung des Spiegels von C-reaktivem Protein (CRP) gegenüber den Placebo-gruppen beobachtet, und die Behandlung mit Simponi führte im Vergleich zur Kontrollbehandlung zueiner signifikanten Senkung der Serumspiegel von IL-6, ICAM-1, Matrix-Metalloproteinase(MMP)-3und vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF), verglichen mit den Ausgangswerten.

Darüber hinaus wurden der TNF-alpha-Spiegel bei RA- und AS-Patienten sowie der IL-8-Spiegel bei

PsA-Patienten gesenkt. Diese Veränderungen wurden bei der ersten Beurteilung (Woche 4) nach derersten Applikation von Simponi beobachtet und im Allgemeinen bis Woche 24 aufrechterhalten.

Die Wirksamkeit von Simponi wurde in drei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien bei mehr als 1.500 Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren, bei denenmindestens 3 Monate vor dem Screening eine mittelschwere bis schwere aktive RA gemäß den

Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war, gezeigt. Die

Patienten wiesen mindestens 4 geschwollene und 4 druckschmerzhafte Gelenke auf. Simponi oder

Placebo wurde in Abständen von 4 Wochen subkutan verabreicht.

In der Studie GO-FORWARD wurden 444 Patienten eingeschlossen, die trotz der Anwendung von

MTX in einer gleichbleibenden Dosierung von mindestens 15 mg/Woche eine aktive RA aufwiesenund nicht mit einem TNF-Blocker vorbehandelt waren. Die Patienten wurden randomisiert underhielten Placebo plus MTX, Simponi 50 mg plus MTX, Simponi 100 mg plus MTX oder Simponi100 mg plus Placebo. Patienten, die Placebo plus MTX erhielten, wurden nach Woche 24 auf Simponi50 mg plus MTX umgestellt. In Woche 52 wurden die Patienten in eine unverblindete

Langzeit-Studienverlängerung aufgenommen.

In der Studie GO-AFTER wurden 445 Patienten eingeschlossen, die bereits mit einem oder mehrerender TNF-Blocker Adalimumab, Etanercept oder Infliximab vorbehandelt waren. Die Patienten wurdenrandomisiert und erhielten Placebo, Simponi 50 mg oder Simponi 100 mg. Die Fortsetzung einerbegleitenden DMARD-Therapie mit MTX, Sulfasalazin (SSZ) und/oder Hydroxychloroquin (HCQ)während der Studie war zulässig. Als Gründe für das Absetzen vorangegangener Therapien mit

TNF-Blockern wurden genannt: mangelnde Wirksamkeit (58 %), Unverträglichkeit (13 %) und/oder

Gründe, die sich nicht auf die Sicherheit oder die Wirksamkeit bezogen (29 %; zumeist finanzielle

Gründe).

Die Studie GO-BEFORE evaluierte 637 Patienten mit aktiver RA, die weder mit MTX noch mit

TNF-Blockern vorbehandelt waren. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo plus

MTX, Simponi 50 mg plus MTX, Simponi 100 mg plus MTX oder Simponi 100 mg plus Placebo. In

Woche 52 traten die Patienten in eine unverblindete Langzeiterweiterung ein, in der Patienten, die

Placebo plus MTX erhalten hatten und mindestens ein druckschmerzhaftes oder geschwollenes Gelenkaufwiesen, auf Simponi 50 mg plus MTX umgestellt wurden.

In der Studie GO-FORWARD waren die (ko-)primären Endpunkte der Anteil an Patienten, die in

Woche 14 ein ACR20-Ansprechen erzielten, sowie die Verbesserung des Scores gemäß Health

Assessment Questionnaire (HAQ) in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert. In der Studie

GO-AFTER war der primäre Endpunkt der Anteil an Patienten, die in Woche 14 ein

ACR20-Ansprechen erzielten. In der Studie GO-BEFORE waren die ko-primären Endpunkte der

Anteil an Patienten, die ein ACR50-Ansprechen in Woche 24 erreichten, sowie die Veränderung desmodifizierten Sharp-van-der-Heijde-Scores (vdH-S) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert.

Neben dem bzw. den primären Endpunkt(en) wurden zusätzlich die Auswirkungen der Behandlungmit Simponi auf die Symptomatik der Arthritis, auf das radiologische Ansprechen, auf die körperliche

Funktionsfähigkeit und auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität beurteilt.

Im Allgemeinen wurden bis Woche 104 in den Studien GO-FORWARD und GO-BEFORE und bis

Woche 24 in der Studie GO-AFTER zwischen den Dosierungsschemata mit Simponi 50 mg bzw.100 mg plus MTX keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Wirksamkeitsparameterbeobachtet. In jeder der RA-Studien konnten die Patienten laut Studiendesign in der

Langzeit-Studienverlängerung nach Ermessen des Prüfarztes zwischen den Dosierungen von 50 mgund 100 mg Simponi wechseln.

Die wichtigsten Ergebnisse der Studien GO-FORWARD, GO-AFTER und GO-BEFORE bezüglichdes ACR-Ansprechens unter der 50-mg-Dosis von Simponi in den Wochen 14, 24 und 52 sind in

Tabelle 2 aufgeführt und nachfolgend beschrieben. Ein Ansprechen wurde bei der ersten Beurteilung(Woche 4) nach der ersten Applikation von Simponi beobachtet.

Von 89 Patienten, die in der Studie GO-FORWARD randomisiert Simponi 50 mg plus MTX erhielten,waren in Woche 104 noch 48 Patienten unter dieser Behandlung. Von diesen wiesen 40, 33 bzw.24 Patienten ein ACR-Ansprechen von 20, 50 bzw. 70 in Woche 104 auf. Bei den Patienten, die in der

Studie blieben und Simponi erhielten, wurden von Woche 104 bis Woche 256 ähnliche

ACR 20/50/70-Ansprechraten beobachtet.

In der Studie GO-AFTER war der Anteil der Patienten, die ein ACR20-Ansprechen erzielten, bei denmit Simponi behandelten Patienten größer als bei den Patienten unter Placebo, und zwar unabhängigvom Grund, der für das Absetzen einer oder mehrerer vorangegangener Therapien mit TNF-Blockernangegeben worden war.

Tabelle 2

Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit aus den kontrollierten Abschnitten der Studien

GO-FORWARD, GO-AFTER und GO-BEFORE

GO-FORWARD GO-AFTER GO-BEFORE

Aktive RA trotz Aktive RA nach Aktive RA, keine

MTX-Therapie Vorbehandlung mit Vorbehandlung mit MTXeinem oder mehreren

TNF-Blockern

Simponi Simponi

Placebo 50 mg Placebo 50 mgplus plus Simponi plus plus

MTX MTX Placebo 50 mg MTX MTXna 133 89 150 147 160 159

Prozentualer Anteil der Responder unter den Patienten

ACR20

Woche 14 33 % 55 %* 18 % 35 %* n.z. n.z.

Woche 24 28 % 60 %* 16 % 31 % 49 % 62 %p = 0,002

Woche 52 n.z. n.z. n.z. n.z. 52 % 60 %

ACR50

Woche 14 10 % 35 %* 7 % 15 % n.z. n.z.

p = 0,021

Woche 24 14 % 37 %* 4 % 16 %* 29 % 40 %

Woche 52 n.z. n.z. n.z. n.z. 36 % 42 %

ACR70

Woche 14 4 % 14 % 2 % 10 % n.z. n.z.

p = 0,008 p = 0,005

Woche 24 5 % 20 %* 2 % 9 % 16 % 24 %p = 0,009

Woche 52 n.z. n.z. n.z. n.z. 22 % 28 %a Die Zahl n gibt die Zahl der randomisierten Patienten wieder; die tatsächliche Zahl der auswertbaren Patienten zu deneinzelnen Endpunkten kann in Abhängigkeit vom Zeitpunkt variieren.

* p ≤ 0,001n.z.: Nicht zutreffend

In der Studie GO-BEFORE erbrachte die Primäranalyse der Patienten mit mittelschwerer bis schwererrheumatoider Arthritis (Vergleich der kombinierten Behandlungsgruppen unter Simponi 50 und100 mg plus MTX mit der alleinigen Anwendung von MTX hinsichtlich des ACR50-Ansprechens) in

Woche 24 kein statistisch signifikantes Ergebnis (p = 0,053). In Woche 52 war im Gesamtkollektivder prozentuale Anteil der Patienten, die ein ACR-Ansprechen erreichten, in der Behandlungsgruppeunter Simponi 50 mg plus MTX zwar im Allgemeinen, jedoch nicht statistisch signifikant höher alsunter der alleinigen Anwendung von MTX (siehe Tabelle 2). Zusätzliche Auswertungen wurden bei

Untergruppen durchgeführt, die die indizierte Patientenpopulation mit schwerer, aktiver undprogredienter RA widerspiegeln. Der Vergleich von Simponi 50 mg plus MTX mit der alleinigen

Anwendung von MTX erbrachte für die indizierte Population einen allgemein stärkeren Effekt als fürdas Gesamtkollektiv.

In den Studien GO-FORWARD und GO-AFTER wurde in Woche 14 und in Woche 24 ein klinischaussagefähiges und statistisch signifikantes Ansprechen gemäß der Disease Activity Scale (DAS)28 zujedem vorgegebenen Zeitpunkt beobachtet (p ≤ 0,001). Bei Patienten, die in dem Simponi

Behandlungsregime blieben, in das sie zu Studienbeginn randomisiert wurden, hielt das

DAS28-Ansprechen bis Woche 104 an. Bei den Patienten, die in der Studie blieben und mit Simponibehandelt wurden, war das DAS28-Ansprechen von Woche 104 bis Woche 256 vergleichbar.

In der Studie GO-BEFORE wurde das relevante klinische Ansprechen bestimmt, welches definiertwar als die Aufrechterhaltung eines ACR70-Ansprechens über einen zusammenhängenden Zeitraumvon 6 Monaten. In Woche 52 erreichten 15 % der Patienten der Behandlungsgruppe unter Simponi50 mg plus MTX ein relevantes klinisches Ansprechen im Vergleich zu 7 % der Patienten der

Behandlungsgruppe unter Placebo plus MTX (p = 0,018). Von 159 Patienten, die bei der

Randomisierung der Behandlung mit Simponi 50 mg plus MTX zugewiesen worden waren, befandensich in Woche 104 noch 96 Patienten unter dieser Behandlung. Von diesen Patienten zeigten 85 ein

ACR20-, 66 ein ACR50- und 53 ein ACR70-Ansprechen in Woche 104. Bei den Patienten, die in der

Studie blieben und Simponi erhielten, wurden von Woche 104 bis Woche 256 ähnliche

ACR 20/50/70-Ansprechraten beobachtet.

In der Studie GO-BEFORE wurde der Grad der strukturellen Schädigung anhand der Veränderung desvdH-S-Scores gegenüber seinem Ausgangswert bestimmt; beim vdH-S-Score handelt es sich um einenzusammengesetzten Score der strukturellen Schädigung, bei dem das Ausmaß und die Zahl der

Gelenkerosionen sowie der Grad der Gelenkspaltverengung an Händen/Handgelenken und Füßenradiologisch bestimmt werden. Die wichtigsten Ergebnisse zur 50-mg-Dosis Simponi in Woche 52sind in Tabelle 3 dargestellt.

Die Zahl der Patienten ohne Auftreten neuer Erosionen bzw. mit einer Veränderung desvdH-S-Gesamtscores von ≤ 0 gegenüber dem Ausgangswert war in der Behandlungsgruppe unter

Simponi signifikant höher als in der Kontrollgruppe (p = 0,003). Die in Woche 52 beschriebenenradiologischen Befunde wurden bis Woche 104 aufrechterhalten. Bei den Patienten, die in der Studieblieben und mit Simponi behandelt wurden, waren die radiologischen Befunde von Woche 104 bis

Woche 256 vergleichbar.

Tabelle 3

Mittlere radiologische Veränderungen (Standardabweichung) des vdH-S-Gesamtscores in

Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert im Gesamtkollektiv der Studie GO-BEFORE

Placebo plus MTX Simponi 50 mg plus MTXn a 160 159

Gesamtscore

Ausgangswert 19,7 (35,4) 18,7 (32,4)

Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert 1,4 (4,6) 0,7 (5,2)*

Erosionsscore

Ausgangswert 11,3 (18,6) 10,8 (17,4)

Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert 0,7 (2,8) 0,5 (2,1)

Score für die Gelenkspaltverengung

Ausgangswert 8,4 (17,8) 7,9 (16,1)

Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert 0,6 (2,3) 0,2 (2,0)**a Die Zahl n gibt die Zahl der randomisierten Patienten wieder.

* p = 0,015

** p = 0,044

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die körperliche Funktionsfähigkeit und die Behinderung wurden in den Studien GO-FORWARD und

GO-AFTER anhand des Behinderungsindex des HAQ-DI als separater Endpunkt bestimmt. In diesen

Studien zeigte sich beim HAQ-DI in Woche 24 unter Simponi eine klinisch relevante und statistischsignifikante Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit der Kontrollgruppe. Bei

Patienten, die in dem Simponi Behandlungsregime blieben, in das sie zu Studienbeginn randomisiertwurden, hielt die Verbesserung des HAQ-DI bis Woche 104 an. Bei den Patienten, die in der Studieblieben und Simponi erhielten, war die Verbesserung des HAQ-DI von Woche 104 bis Woche 256vergleichbar.

In der Studie GO-FORWARD wurde in Woche 24 bei den mit Simponi behandelten Patienten im

Vergleich zu Placebo eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung der

Lebensqualität gemäß dem Score für die körperliche Komponente des SF-36 aufgezeigt. Bei Patienten,die in dem Simponi Behandlungsregime blieben, in das sie zu Studienbeginn randomisiert wurden,hielt die Verbesserung der körperlichen Komponente im SF-36 bis Woche 104 an. Bei den Patienten,die in der Studie blieben und Simponi erhielten, war die Verbesserung der körperlichen Komponenteim SF-36 von Woche 104 bis Woche 256 ähnlich. In den Studien GO-FORWARD und GO-AFTERwurde eine statistisch signifikante Verbesserung beim Parameter Erschöpfung beobachtet. Der

Parameter Erschöpfung wurde bestimmt anhand der Fatigue-Skala des Fragebogensystems Functional

Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-F).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simponi wurden in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studie (GO-REVEAL) bei 405 erwachsenen Patientenuntersucht, bei denen trotz der Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) oder mitkrankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) eine aktive PsA (≥ 3 geschwollene und≥ 3 druckschmerzhafte Gelenke) vorlag. Bei den Patienten in dieser Studie bestand seit mindestens6 Monaten eine diagnostizierte PsA, und die Patienten wiesen eine zumindest leichtgradigepsoriatische Erkrankung auf. Es wurden Patienten mit allen Subtypen der Psoriasis-Arthritis rekrutiert,einschließlich Patienten mit polyartikulärer Arthritis ohne Rheumaknoten (43 %), Patienten mitasymmetrischer peripherer Arthritis (30 %), Patienten mit Befall der distalen Interphalangealgelenke(DIP) (15 %), Patienten mit Spondylitis und peripherer Arthritis (11 %) sowie Patienten mit Arthritismutilans (1 %). Eine vorangegangene Therapie mit einem TNF-Blocker war nicht zulässig. Simponioder Placebo wurde in Abständen von 4 Wochen subkutan verabreicht. Die Patienten wurdenrandomisiert der Anwendung von Placebo, Simponi 50 mg oder Simponi 100 mg zugewiesen.

Patienten, die Placebo erhielten, wurden nach Woche 24 auf Simponi 50 mg umgestellt. In Woche 52traten die Patienten in eine offene Langzeiterweiterung ein. Bei ca. 48 % der Patienten wurde die

Anwendung von Methotrexat in gleichbleibender Dosierung (≤ 25 mg/Woche) beibehalten. Dieko-primären Endpunkte waren der prozentuale Anteil der Patienten, die in Woche 14 ein

ACR20-Ansprechen erzielten und die Veränderung des für PsA modifizierten vdH-S-Gesamtscores in

Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert.

Im Allgemeinen wurden zwischen den Dosierungsregimen mit Simponi 50 mg und Simponi 100 mgbis Woche 104 keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Wirksamkeitsparameterbeobachtet. Laut Studiendesign konnten die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes zwischen den

Dosierungen von 50 mg und 100 mg Simponi wechseln.

Die wichtigsten Ergebnisse zur 50-mg-Dosis in Woche 14 und 24 sind in Tabelle 4 aufgeführt undnachfolgend beschrieben.

Tabelle 4

Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie GO-REVEAL

Simponi

Placebo 50 mg*na 113 146

Prozentualer Anteil der Responder unter den Patienten

ACR20

Woche 14 9 % 51 %

Woche 24 12 % 52 %

ACR50

Woche 14 2 % 30 %

Woche 24 4 % 32 %

ACR70

Woche 14 1 % 12 %

Woche 24 1 % 19 %

PASIb75c

Woche 14 3 % 40 %

Woche 24 1 % 56 %

* p < 0,05 für alle Vergleiche.a Die Zahl n gibt die Zahl der randomisierten Patienten wieder; die tatsächliche Zahl der auswertbaren Patienten zu deneinzelnen Endpunkten kann in Abhängigkeit vom Zeitpunkt variieren.b Psoriasis Area and Severity Indexc Auf der Grundlage einer Untergruppe von Patienten mit einer Beteiligung von ≥ 3 % der Körperoberfläche bei

Studienbeginn: 79 Patienten (69,9 %) in der Placebogruppe und 109 (74,3 %) in der Gruppe mit Simponi 50 mg.

Ein Ansprechen wurde bei der ersten Beurteilung (Woche 4) nach der ersten Applikation von Simponibeobachtet. Bei den Patienten mit den PsA-Subtypen 'polyartikuläre Arthritis ohne Rheumaknoten“und 'asymmetrische periphere Arthritis“ war das in Woche 14 beobachtete ACR20-Ansprechenähnlich. Die Zahl der Patienten mit anderen PsA-Subtypen war zu gering, um eine aussagekräftige

Beurteilung zu erlauben. Das in den Simponi Behandlungsgruppen beobachtete Ansprechen war beiden Patienten mit MTX-Begleitmedikation und den Patienten ohne MTX-Begleitmedikation ähnlich.

Von 146 Patienten, die zu Simponi 50 mg randomisiert wurden, waren in Woche 104 noch70 Patienten unter dieser Behandlung. Von diesen 70 Patienten wiesen 64, 46 bzw. 31 Patienten ein

ACR 20/50/70-Ansprechen auf. Bei den Patienten, die in der Studie blieben und Simponi erhielten,wurden von Woche 104 bis Woche 256 ähnliche ACR 20/50/70-Ansprechraten beobachtet.

In den Wochen 14 und 24 wurde außerdem ein statistisch signifikantes DAS28-Ansprechenbeobachtet (p < 0,05).

In Woche 24 wurden bei den mit Simponi behandelten Patienten Verbesserungen bei den Parameternder für die Psoriasis-Arthritis charakteristischen peripheren Aktivität (z. B. Zahl geschwollener

Gelenke, Zahl schmerzender/druckschmerzhafter Gelenke, Daktylitis und Enthesitis) festgestellt. Die

Behandlung mit Simponi führte zu einer signifikanten Verbesserung der körperlichen

Funktionsfähigkeit gemäß HAQ-DI sowie zu einer signifikanten Verbesserung dergesundheitsbezogenen Lebensqualität gemäß den Summenscores für die körperliche und psychische

Komponente des SF-36. Bei Patienten, die bei dem Simponi Behandlungsregime blieben, in das sie zu

Studienbeginn randomisiert wurden, hielten das DAS28- und HAQ-DI-Ansprechen bis Woche 104 an.

Bei den Patienten, die in der Studie blieben und mit Simponi behandelt wurden, waren das

DAS28- und HAQ-DI-Ansprechen von Woche 104 bis Woche 256 vergleichbar.

Die strukturellen Schädigungen in beiden Händen und Füßen wurden radiologisch anhand der

Veränderung des vdH-S-Scores, modifiziert für PsA durch Hinzunahme der distalen

Interphalangealgelenke (DIP) der Hand, gegenüber dem Ausgangswert bestimmt.

Die Behandlung mit Simponi 50 mg verringerte die Progressionsrate der peripheren Gelenkschädenverglichen mit einer Placebo-Behandlung in Woche 24, bestimmt über die Veränderung desmodifizierten vdH-S-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert (Mittelwert ± SD Score 0,27 ± 1,3in der Placebogruppe verglichen mit -0,16 ± 1,3 in der Simponi Gruppe; p = 0,011). Von146 Patienten, die zu Simponi 50 mg randomisiert wurden, lagen in Woche 52 für 126 Patienten

Röntgenaufnahmen vor, von denen 77 % keine Progression gegenüber dem Ausgangswert zeigten. In

Woche 104 lagen für 114 Patienten Röntgenaufnahmen vor und 77 % zeigten keine Progressiongegenüber dem Ausgangswert. Bei den Patienten, die in der Studie blieben und Simponi erhielten,zeigte ein ähnlicher Anteil der Patienten von Woche 104 bis Woche 256 keine Progression gegenüberdem Ausgangswert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simponi wurden in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studie (GO-RAISE) bei 356 erwachsenen Patienten untersucht,die eine aktive ankylosierende Spondylitis (definiert als Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity

Index[BASDAI]-Score ≥ 4 und ein Wert ≥ 4 auf der visuellen Analogskala [VAS] von 0 bis 10 cm fürden Gesamt-Rückenschmerz) aufwiesen. Die für diese Studie rekrutierten Patienten wiesen trotzbestehender oder vorangegangener Behandlung mit NSAR oder DMARDs eine aktive Erkrankung aufund waren nicht mit TNF-Blockern vorbehandelt. Simponi oder Placebo wurde in Abständen von4 Wochen subkutan verabreicht. Die Patienten wurden randomisiert der Anwendung von Placebo,

Simponi 50 mg bzw. Simponi 100 mg zugewiesen. Die Fortsetzung einer begleitenden

DMARD-Therapie (MTX, SSZ und/oder HCQ) war zulässig. Der primäre Endpunkt war derprozentuale Anteil der Patienten, die in Woche 14 ein ASAS(Ankylosing Spondylitis Assessment Study

Group)20-Ansprechen erzielten. Bis Woche 24 wurden placebokontrollierte Daten zur Wirksamkeiterhoben und analysiert.

Die wichtigsten Ergebnisse zur 50-mg-Dosis sind in Tabelle 5 aufgeführt und nachfolgendbeschrieben. Im Allgemeinen wurden zwischen den Dosierungsschemata mit Simponi 50 mg bzw.100 mg bis Woche 24 keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die

Wirksamkeitsparameter beobachtet. Laut Studiendesign konnten die Patienten nach Ermessen des

Prüfarztes zwischen den Dosierungen von 50 mg und 100 mg Simponi wechseln.

Tabelle 5

Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie GO-RAISE

Placebo Simponi 50 mg*na 78 138

Prozentualer Anteil der Responder unter den Patienten

ASAS20

Woche 14 22 % 59 %

Woche 24 23 % 56 %

ASAS40

Woche 14 15 % 45 %

Woche 24 15 % 44 %

ASAS5/6

Woche 14 8 % 50 %

Woche 24 13 % 49 %

* p ≤ 0,001 für alle Vergleichea Die Zahl n gibt die Zahl der randomisierten Patienten wieder; die tatsächliche Zahl der auswertbaren Patienten zu deneinzelnen Endpunkten kann in Abhängigkeit vom Zeitpunkt variieren.

Bei den Patienten, die in der Studie blieben und Simponi erhielten, war der Anteil der Patienten miteinem ASAS 20- und ASAS 40-Ansprechen von Woche 24 bis Woche 256 vergleichbar.

In den Wochen 14 und 24 wurde außerdem ein statistisch signifikantes Ansprechen im Hinblick aufdie BASDAI50-, BASDAI70- und BASDAI90-Kriterien (p ≤ 0,017) beobachtet. Verbesserungen beiden wichtigsten Parametern der Krankheitsaktivität wurden bei der ersten Beurteilung (Woche 4) nachder ersten Applikation von Simponi beobachtet und bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten,die in der Studie blieben und Simponi erhielten, wurden von Woche 24 bis Woche 256 ähnliche

BASDAI-Änderungsraten gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. In Woche 14 wurde bei allen

Patienten unabhängig von der Anwendung von DMARDs (MTX, Sulfasalazin und/oder

Hydroxychloroquin), vom HLA-B27-Antigenstatus sowie vom CRP-Spiegel bei Studienbeginn einekonsistente Wirksamkeit gemäß dem ASAS20-Ansprechen beobachtet.

Die Behandlung mit Simponi führte zu erheblichen Verbesserungen der körperlichen

Funktionsfähigkeit bedingt durch die Verbesserungen des BASFI in Woche 14 und 24 im Vergleichzum Ausgangswert. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß dem Score für die körperliche

Komponente des SF-36 war in den Wochen 14 und 24 ebenfalls signifikant verbessert. Bei den

Patienten, die in der Studie blieben und mit Simponi behandelt wurden, waren die Verbesserungen derkörperlichen Funktionsfähigkeit und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität in Woche 24 bis

Woche 256 vergleichbar.

GO-AHEAD

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simponi wurden in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studie (GO-AHEAD) bei 197 erwachsenen Patienten mitschwerer, aktiver nr-axSpA (definiert als solche Patienten, die die ASAS-Klassifikationskriterien eineraxialen Spondyloarthritis, nicht jedoch die modifizierten New-York-Kriterien für ankylosierende

Spondylitis [AS] erfüllten) untersucht. Patienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, wiesentrotz bestehender oder vorangegangener Therapie mit NSARs eine aktive Erkrankung auf (definiert als

BASDAI-Score ≥ 4 und als Wert ≥ 4 auf der visuellen Analogskala [VAS] von 0 bis 10 cm für den

Gesamt-Rückenschmerz) und waren nicht mit Biologika, einschließlich TNF-Blockern, vorbehandelt.

Die Patienten wurden randomisiert der Anwendung von Placebo oder Simponi 50 mg, in Abständenvon 4 Wochen subkutan verabreicht, zugewiesen. In Woche 16 wurden die Patienten in eineunverblindete Studienphase aufgenommen, in der alle Patienten bis Woche 48 Simponi 50 mgerhielten, das alle vier Wochen subkutan verabreicht wurde. Bewertungen der Wirksamkeit wurden bis

Woche 52 und Nachbeobachtungen bezüglich Sicherheit bis Woche 60 durchgeführt. Etwa 93 % der

Patienten, die zu Beginn der unverblindeten Studienverlängerung (Woche 16) Simponi erhielten,wurden bis zum Ende der Studie weiterbehandelt (Woche 52). Ausgewertet wurde sowohl die All

Treated- (AT, N = 197) als auch die Objective Signs of Inflammation-Patientengruppe (OSI, N = 158,definiert durch erhöhtes CRP und/oder mittels MRT nachgewiesenen Anzeichen einer Sakroiliitis zu

Studienbeginn). Bis Woche 16 wurden placebokontrollierte Daten zur Wirksamkeit erhoben undanalysiert. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einem ASAS 20-Ansprechen in

Woche 16. Die wichtigsten Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt und unten beschrieben.

Tabelle 6

Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie GO-AHEAD in Woche 16

Besserung der Krankheitszeichen und Symptome

Objective signs of inflammation-

All treated-Patientengruppe (AT) Patientengruppe (OSI)

Placebo Simponi 50 mg Placebo Simponi 50 mgna 100 97 80 78

Prozentualer Anteil der Responder unter den Patienten

ASAS 20 40 % 71 %** 38 % 77 %**

ASAS 40 23 % 57 %** 23 % 60 %**

ASAS 5/6 23 % 54 %** 23 % 63 %**

ASAS partielle Remission 18 % 33 %* 19 % 35 %*

ASDAS-Cb < 1,3 13 % 33 %* 16 % 35 %*

BASDAI 50 30 % 58 %** 29 % 59 %**

Entzündungshemmung in den sakroiliakalen (SI) Gelenken gemessen mittels MRT

Placebo Simponi 50 mg Placebo Simponi 50 mgn C 87 74 69 61

Mittlere Veränderung des

SPARCCd MRT Scoresfür das Sakroiliakalgelenk -0,9 -5,3** -1,2 -6,4**a n gibt die Zahl der randomisierten und behandelten Patienten wiederb Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein (AT-Placebo, N = 90; AT-Simponi 50 mg, N = 88;

OSI-Placebo, N = 71; OSI-Simponi 50 mg, N = 71)c n gibt die Zahl der Patienten mit MRT-Daten zu Studienbeginn und in Woche 16 wiederd SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)

** p < 0,0001 für Simponi vs. Placebo

* p < 0,05 für Simponi vs. Placebo

Statistisch signifikante Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der schweren aktiven nr-axSpAwurden bei den mit Simponi 50 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in Woche 16gezeigt (Tabelle 6). Eine Besserung wurde bei der ersten Beurteilung (Woche 4) nach

Anwendungsbeginn von Simponi beobachtet. In Woche 16 zeigte der mittels MRT gemessene

SPARCC-Score eine statistisch signifikante Verminderung der Entzündung der Sakroiliakalgelenkebei den Patienten, die Simponi 50 mg erhielten, verglichen mit Placebo (Tabelle 6). Bezüglich

Schmerzen, bewertet anhand der VAS für Gesamt-Rückenschmerzen und nächtliche

Rückenschmerzen sowie Krankheitsaktivität, beurteilt mittels ASDAS-C, zeigte sich in Woche 16ebenfalls eine statistisch signifikante Besserung im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten,die Simponi 50 mg erhielten verglichen mit Placebo (p < 0,0001).

Bei den mit Simponi 50 mg behandelten Patienten zeigte sich eine statistisch signifikante

Verbesserung der Wirbelsäulenmobilität bewertet anhand BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis

Metrology Index) und der körperlichen Funktionsfähigkeit beurteilt mittels BASFI verglichen zu den

Patienten unter Placebo (p < 0,0001). Bei den Patienten, die Simponi erhielten, kam es, im Vergleichzu den mit Placebo behandelten Patienten, signifikant häufiger zu Verbesserungen dergesundheitsbezogenen Lebensqualität, bewertet mittels ASQoL, EQ-5D und der Scores für diekörperliche und mentale Komponente des SF-36 sowie signifikant häufiger zu Verbesserungen der

Leistungsfähigkeit, beurteilt anhand der stärkeren Reduktion von Arbeitsunfähigkeit und

Aktivitätsbeeinträchtigung, ermittelt anhand des WPAI-Fragebogens.

Für alle oben beschriebenen Endpunkte wurden auch in der OSI-Patientengruppe statistischsignifikante Ergebnisse in Woche 16 gezeigt.

Sowohl in der AT- als auch in der OSI-Patientengruppe hielt die Besserung der Anzeichen und

Symptome, der Wirbelsäulenmobilität, der körperlichen Funktionsfähigkeit, der Lebensqualität undder Produktivität, die in Woche 16 bei Patienten unter Behandlung mit Simponi 50 mg beobachtetwurden, bei den Patienten an, die bis Woche 52 in der Studie blieben.

GO-BACK

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer fortgesetzten Golimumab-Behandlung (bei voller oderreduzierter Dosierungshäufigkeit) im Vergleich zu einem Absetzen der Behandlung wurde beierwachsenen Patienten (im Alter von 18-45 Jahren) mit aktiver nr-axSpA untersucht, die über einen

Zeitraum von 10 Monaten monatlich unverblindet Simponi erhielten und eine anhaltende Remissionzeigten (GO-BACK). Geeignete Patienten (die bis Monat 4 ein klinisches Ansprechen und sowohl in

Monat 7 als auch in Monat 10 einen inaktiven Krankheitsstatus (ASDAS <1,3) erreichten) wurden indie doppelblinde Absetzphase aufgenommen und zu einer Fortsetzung der monatlichen Behandlungmit Simponi (vollständiges Behandlungsregime, N = 63), einer zweimonatlichen Simponi Behandlung(reduziertes Behandlungsregime, N = 63) oder einer monatlichen Placebo-Behandlung (Absetzen der

Behandlung, N = 62) für bis zu ca. 12 Monaten randomisiert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten ohne Krankheitsschub. Patienten, beidenen ein Schub auftrat, d. h. bei denen bei zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen ein ASDAS-

Score erhoben wurde, der entweder einen absoluten Score von ≥ 2,1 oder einen Anstieg nach dem

Absetzen von ≥ 1,1 im Vergleich zu Monat 10 (Ende der unverblindeten Studienphase) zeigte,erhielten erneut monatlich Simponi in einer unverblindeten Nachbehandlungsphase, um das klinische

Ansprechen zu untersuchen.

Klinisches Ansprechen nach Absetzen der doppelblinden Behandlung

Unter den 188 Patienten mit inaktiver Erkrankung, die mindestens eine Dosis der doppelblinden

Behandlung erhielten, trat bei einem signifikant (p < 0,001) größeren Anteil der Patienten kein

Krankheitsschub auf, wenn die Behandlung mit Simponi entweder mit dem vollständigen (84,1 %)oder dem reduzierten Behandlungsregime (68,3 %) fortgesetzt wurde, im Vergleich zum Absetzen der

Behandlung (33,9 %).

Tabelle 7

Analyse des Anteils der Studienteilnehmer ohne Krankheitsschuba

Vollständiges Analysenset der Population (Studienphase 2 - Doppelblind)

Unterschied in % vs. Placebo

Behandlung n/N % Schätzung (95 % KI)b p-Wertb

GLM SC QMT 53/63 84,1 50,2 (34,1; 63,6) < 0,001

GLM SC Q2MT 43/63 68,3 34,4 (17,0; 49,7) < 0,001

Placebo 21/62 33,9

Das vollständige Analysenset umfasst alle randomisierten Studienteilnehmer, deren Erkrankung in Phase 1 inaktiv warund die mindestens eine Dosis der verblindeten Studienmedikation erhalten haben.a Definiert als ASDAS-Score an zwei aufeinanderfolgenden Besuchsterminen mit jeweils entweder einem absoluten

Score von ≥ 2,1 oder einem Anstieg nach Absetzen der Behandlung von ≥ 1,1 im Vergleich zu Monat 10(Besuchstermin 23).

b Rate für Fehler 1. Art bei den Vergleichen mehrerer Behandlungen (GLM SC QMT vs. Placebo und GLM SC Q2MTvs. Placebo) wurde mithilfe eines sequentiellen (Step-down) Testverfahrens kontrolliert. Abgeleitet auf Grundlage derstratifizieren Methode von Miettinen und Nurminen mit CRP-Spiegel (> 6 mg/l oder ≤ 6 mg/l) als

Stratifizierungsfaktor.

Studienteilnehmer, die Phase 2 vorzeitig und vor einem 'Schub“ abgebrochen haben, werden als 'Schub“ gezählt.

N = Gesamtzahl der Studienteilnehmer; n = Anzahl der Studienteilnehmer ohne Schub; GLM = Golimumab;

SC = subkutan; QMT = monatliche Dosierung; Q2MT = zweimonatliche Dosierung.

Der Unterschied in der Zeit bis zum ersten Schub zwischen der Gruppe, die die Behandlung abgesetzthat und den beiden jeweiligen Behandlungsgruppen mit Simponi ist in Abbildung 1 dargestellt(Log-Rank p < 0,0001 je Vergleich). In der Placebogruppe begannen die Krankheitsschübe etwa2 Monate nach Absetzen von Simponi, wobei die Mehrzahl der Schübe innerhalb von 4 Monaten nach

Absetzen der Behandlung auftrat (Abbildung 1).

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum ersten Krankheitsschub

Klinisches Ansprechen auf eine erneute Behandlung nach einem Krankheitsschub

Klinisches Ansprechen wurde definiert als eine BASDAI-Verbesserung von ≥ 2 oder ≥ 50 % im

Vergleich zum Mittelwert der zwei aufeinanderfolgenden BASDAI-Scores, die den Krankheitsschubdefinierten. Von den 53 Studienteilnehmern mit reduziertem Dosierungsregime oder Absetzen der

Behandlung, die einen bestätigten Krankheitsschub hatten, erreichten 51 Studienteilnehmer (96,2 %)innerhalb der ersten 3 Monate der erneuten Behandlung ein klinisches Ansprechen auf Simponi,wenngleich weniger Patienten (71,7 %) es für die gesamten 3 Monate aufrechterhalten konnten.

Die Wirksamkeit von Simponi wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrolliertenklinischen Studien bei erwachsenen Patienten untersucht.

In der Induktionstherapiestudie (PURSUIT-Induction) wurden Patienten mit mäßiger bis schwereraktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12; Endoskopie-Subscore ≥ 2) untersucht, die auf einekonventionelle Therapie unzureichend angesprochen bzw. diese nicht vertragen hatten oder

Kortikosteroid-abhängig waren. In der Studienphase zur Dosisbestätigung wurden 761 Patientenrandomisiert und erhielten entweder 400 mg Simponi s.c. in Woche 0 und 200 mg in Woche 2,200 mg Simponi s.c. in Woche 0 und 100 mg in Woche 2 oder Placebo s.c. in den Wochen 0 und 2.

Begleitend waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Kortikosteroide und/oder Immunmodulatorenerlaubt. Die Wirksamkeit von Simponi wurde in dieser Studie bis einschließlich Woche 6 untersucht.

Die Ergebnisse der Erhaltungstherapiestudie (PURSUIT-Maintenance) basierten auf der Auswertungvon 456 Patienten, die zuvor ein klinisches Ansprechen auf die Induktionsbehandlung mit Simponierzielt hatten. Die Patienten erhielten randomisiert Simponi 50 mg, Simponi 100 mg oder Placebosubkutan alle 4 Wochen. Stabile Dosen oraler Aminosalizylate und/oder Immunmodulatoren warenbegleitend erlaubt. Kortikosteroide mussten zu Beginn der Erhaltungstherapiestudie ausgeschlichenwerden. Die Wirksamkeit von Simponi wurde in dieser Studie bis einschließlich Woche 54 untersucht.

Patienten, die die Erhaltungstherapiestudie in Woche 54 abgeschlossen hatten, setzten die Behandlungin einer Studienverlängerung fort, bei der die Wirksamkeit bis Woche 216 untersucht wurde. Die

Bewertung der Wirksamkeit in der Studienverlängerung basierte auf Veränderungen des

Kortikosteroidgebrauchs, der globalen Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (PGA,

Physician’s Global Assessment) und der Verbesserung der Lebensqualität gemessen anhand des IBDQ(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire).

Tabelle 8

Die wichtigsten Ergebnisse der Studien PURSUIT-Induction und PURSUIT-Maintenancebezüglich Wirksamkeit

PURSUIT-Induction

Simponi

Placebo 200/100 mg

N = 251 N = 253

Prozentualer Anteil der Patienten

Patienten mit klinischem Ansprechen in 30 % 51 %**

Woche 6a

Patienten in klinischer Remission in 6 % 18 %**

Woche 6b

Patienten mit Mukosaheilung in Woche 6c 29 % 42 %*

PURSUIT-Maintenance

Simponi Simponi

Placebod 50 mg 100 mg

N = 154 N = 151 N = 151

Prozentualer Anteil der Patienten

Anhaltendes Ansprechen (Patienten mit31 % 47 %* 50 %**klinischem Ansprechen bis Woche 54)e

Anhaltende Remission (Patienten inklinischer Remission sowohl in Woche 30 16 % 23 %g 28 %*als auch in Woche 54)f

N = Anzahl der Patienten

** p ≤ 0,001

* p ≤ 0,01a definiert als Abnahme des Mayo-Scores gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 30 % und ≥ 3 Punkten, begleitet voneiner Abnahme des Subscores für rektale Blutungen um ≥ 1 oder einem Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1.b definiert als ein Mayo-Score ≤ 2 Punkte, ohne Vorliegen eines Subscores > 1c definiert als Mayo-Endoskopie-Subscore von 0 oder 1d nur Simponi Induktione Die Patienten wurden bezüglich CU-Krankheitsaktivität anhand eines partiellen Mayo-Scores alle vier Wochenbeurteilt (Verlust des Ansprechens wurde endoskopisch bestätigt). Folglich zeigte ein anhaltend ansprechender Patientbei jeder Beurteilung bis Woche 54 ein kontinuierliches klinisches Ansprechen.

f Ein Patient musste sich sowohl in Woche 30 als auch in Woche 54 in klinischer Remission befinden (ohne Anzeichenfür einen Verlust des Ansprechens zu irgendeinem Zeitpunkt bis Woche 54), um eine dauerhafte Remission zuerreichen.

g Bei Patienten mit einem Gewicht von weniger als 80 kg zeigte ein größerer Anteil der Patienten, die eine

Erhaltungstherapie mit 50 mg erhalten hatten, eine anhaltende klinische Remission verglichen mit den Patienten, die

Placebo erhalten hatten.

Eine anhaltende Mukosaheilung (Patienten mit Mukosaheilung sowohl in Woche 30 als auch in

Woche 54) zeigte sich häufiger bei mit Simponi behandelten Patienten der 50-mg-Gruppe (42 %,nominal p < 0,05) und 100-mg-Gruppe (42 %, p < 0,005) im Vergleich zu Patienten der

Placebo-Gruppe (27 %).

Unter den 54 % der Patienten (247/456), die zu Beginn des PURSUIT-Maintenance-

Studienprogramms zusätzlich Kortikosteroide erhalten hatten, war der Anteil der Patienten mitanhaltendem klinischen Ansprechen bis einschließlich Woche 54 und ohne begleitende Anwendungvon Kortikosteroiden in Woche 54 in der 50-mg-Gruppe (38 %, 30/78) und 100-mg-Gruppe (30 %,25/82) höher als in der Placebo-Gruppe (21 %, 18/87). In der 50-mg-Gruppe (41 %, 32/78) und100-mg-Gruppe (33 %, 27/82) war der Anteil der Patienten, die Kortikosteroide in Woche 54vollständig absetzten, im Vergleich zur Placebo-Gruppe (22 %, 19/87) höher. Unter den Patienten, diein die Studienverlängerung aufgenommen wurden, blieb der Anteil der Patienten, die ohne

Kortikosteroid-Behandlung auskamen, im Allgemeinen bis Woche 216 unverändert.

Patienten ohne klinisches Ansprechen in Woche 6 des PURSUIT-Studienprogramms zur

Induktionstherapie wurden in der PURSUIT-Maintenance-Studie mit Simponi 100 mg alle 4 Wochenbehandelt. In Woche 14 erzielten 28 % dieser Patienten ein Ansprechen, definiert anhand einespartiellen Mayo-Scores (gesenkt um ≥ 3 Punkte verglichen mit dem Induktionsbeginn). In Woche 54waren die klinischen Ergebnisse dieser Patienten vergleichbar mit den klinischen Ergebnissen der

Patienten mit einem klinischen Ansprechen in Woche 6.

Zu Woche 6 verbesserte sich unter Simponi die Lebensqualität signifikant, erfasst mittels der

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in einem krankheitsspezifischen Fragebogen, IBDQ(inflammatory bowel disease questionnaire). Bei den Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit

Simponi erhielten, blieb die verbesserte Lebensqualität erfasst mittels IBDQ bis Woche 54 erhalten.

Etwa 63 % der Patienten, die Simponi zu Beginn der Studienverlängerung erhielten (Woche 56),wurden bis zum Ende der Studie weiterbehandelt (letzte Golimumab-Anwendung in Woche 212).

In allen Phase-III-Studien zur RA, PsA und AS wurden bis Woche 52 bei 5 % (105/2.062) der mit

Golimumab behandelten Patienten Antikörper gegen Golimumab nachgewiesen und, wo getestet,erwiesen sich in vitro fast alle Antikörper als neutralisierend. Bei allen rheumatologischen

Indikationen wurde eine ähnliche Inzidenz beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von MTX warder Anteil an Patienten, die Antikörper gegen Golimumab bildeten, geringer als unter Behandlung mit

Golimumab ohne MTX (ca. 3 % [41/1.235] versus 8 % [64/827]).

In der Studie zur nr-axSpA wurden Antikörper gegen Golimumab bei 7 % (14/193) der mit

Golimumab behandelten Patienten bis Woche 52 nachgewiesen.

In den Phase-II- und -III-Studien zur CU wurden bis Woche 54 bei 3 % (26/946) der mit Golimumabbehandelten Patienten Antikörper gegen Golimumab nachgewiesen. 68 % (21/31) der Antikörper-positiven Patienten hatten in vitro neutralisierende Antikörper. Bei gleichzeitiger Anwendung von

Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin und MTX) war der Anteil an Patienten, die

Antikörper gegen Golimumab bildeten, geringer als unter Behandlung mit Golimumab ohne

Immunmodulatoren (1 % [4/308] versus 3 % [22/638]). Bei den Patienten, die an der

Studienverlängerung teilnahmen und von denen auswertbare Proben bis Woche 228 vorlagen, wurdenbei 4 % (23/604) der mit Golimumab behandelten Patienten Antikörper gegen Golimumabnachgewiesen. 82 % (18/22) der Antikörper-positiven Patienten wiesen in vitro neutralisierende

Antikörper auf.

Die Anwesenheit von Antikörpern gegen Golimumab kann das Risiko für Reaktionen an der

Injektionsstelle erhöhen (siehe Abschnitt 4.4); aufgrund der geringen Anzahl an Patienten mitpositivem Befund auf Antikörper gegen Golimumab ist es jedoch nur begrenzt möglich, hinsichtlichdes Zusammenhangs zwischen der Bildung von Antikörpern gegen Golimumab und den klinischen

Wirksamkeits- oder Sicherheitsparametern definitive Schlussfolgerungen zu ziehen.

Da Analysen zur Immunogenität spezifisch für das jeweilige Präparat und Testverfahren sind, ist ein

Vergleich der Antikörperinzidenz mit der Antikörperinzidenz bei der Anwendung anderer Präparatenicht angebracht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Simponi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Anwendung bei Colitis ulcerosa gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Nach der subkutanen Applikation einer Einzeldosis von Golimumab bei gesunden Probanden oder

RA-Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (Tmax) 2bis 6 Tage. Eine subkutane Injektion von 50 mg Golimumab führte bei gesunden Probanden zu einermaximalen Serumkonzentration (Cmax, Mittelwert ± Standardabweichung) von 3,1 ± 1,4 µg/ml.

Nach subkutaner Injektion einer Einzeldosis von 100 mg war die Resorption von Golimumab aus dem

Oberarm, dem Bauch und dem Oberschenkel ähnlich, wobei die absolute Bioverfügbarkeit im Mittel51 % betrug. Da Golimumab nach subkutaner Applikation eine annähernd dosisproportionale

Pharmakokinetik zeigte, ist bei einer 50-mg- oder 200-mg-Dosis von Golimumab eine ähnlicheabsolute Bioverfügbarkeit zu erwarten.

Nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis betrug das mittlere Verteilungsvolumen115 ± 19 ml/kg.

Für die systemische Clearance von Golimumab wurde ein Wert von 6,9 ± 2,0 ml/Tag/kg ermittelt. Fürdie terminale Halbwertzeit wurden ein Wert von ca. 12 ± 3 Tagen bei gesunden Probanden undähnliche Werte bei Patienten mit RA, PsA, AS oder CU ermittelt.

Nach subkutanen Applikationen von 50 mg Golimumab bei Patienten mit RA, PsA oder AS in

Abständen von 4 Wochen erreichte die Serumkonzentration in Woche 12 ein Fließgleichgewicht. Beibegleitender Anwendung von MTX führte die Therapie mit Golimumab 50 mg s. c. alle 4 Wochen zueinem mittleren Serum-Talspiegel im Fließgleichgewicht (± Standardabweichung) von ca.0,6 ± 0,4 µg/ml bei RA-Patienten mit aktiver RA trotz MTX-Therapie bzw. von ca. 0,5 ± 0,4 µg/mlbei Patienten mit aktiver PsA bzw. von ca. 0,8 ± 0,4 µg/ml bei Patienten mit AS. Die mittleren

Golimumab-Serum-Talspiegel im Fließgleichgewicht bei Patienten mit nr-axSpA waren vergleichbarmit denjenigen, die bei Patienten mit AS nach subkutaner Applikation von 50 mg Golimumab alle4 Wochen beobachtet wurden.

Bei Patienten mit RA, PsA oder AS, die keine Begleitmedikation mit MTX erhielten, waren die

Talspiegel von Golimumab im Fließgleichgewicht um ca. 30 % niedriger als bei Patienten, die

Golimumab plus MTX erhielten. Bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit RA, die mitsubkutanem Golimumab über einen Zeitraum von 6 Monaten behandelt wurden, verringerte diebegleitende Anwendung von MTX die apparente Clearance von Golimumab um ca. 36 %. Die

Analyse der Populationspharmakokinetik ergab jedoch keine Hinweise auf eine Beeinflussung derapparenten Clearance von Golimumab durch die begleitende Anwendung von NSAR, oralen

Kortikosteroiden oder Sulfasalazin.

Nach Induktionsdosen von 200 mg und 100 mg Golimumab in Woche 0 bzw. 2 und anschließenden

Erhaltungsdosen von 50 mg oder 100 mg Golimumab s.c. in Abständen von 4 Wochen bei Patientenmit CU erreichten die Serumkonzentrationen von Golimumab etwa 14 Wochen nach Beginn der

Therapie ein Fließgleichgewicht (Steady State). Die Therapie mit 50 mg oder 100 mg Golimumab s.c.alle 4 Wochen während der Erhaltungsphase führte zu einem mittleren Serum-Talspiegel im

Fließgleichgewicht von etwa 0,9 ± 0,5 g/ml bzw. 1,8 ± 1,1 g/ml.

Bei Patienten mit CU unter 50 mg oder 100 mg Golimumab s.c. alle 4 Wochen zeigte die gleichzeitige

Anwendung von Immunmodulatoren keine wesentliche Auswirkung auf die Serum-Talspiegel von

Golimumab im Fließgleichgewicht.

Patienten, die Antikörper gegen Golimumab bildeten, wiesen im Allgemeinen niedrige

Serum-Talspiegel von Golimumab im Fließgleichgewicht auf (siehe Abschnitt 5.1).

Golimumab zeigte bei Patienten mit RA nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis eineannähernd dosisproportionale Pharmakokinetik im Dosisbereich von 0,1 bis 10,0 mg/kg. Nachsubkutaner Applikation einer Einzeldosis bei gesunden Probanden wurde eine annähernddosisproportionale Pharmakokinetik auch in einem Dosisbereich von 50 mg bis 400 mg beobachtet.

Auswirkungen des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik

Es bestand eine Tendenz zu einer höheren apparenten Clearance von Golimumab mit zunehmendem

Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Es wurden keine Studien zur Mutagenität oder zur Fruchtbarkeit bei Tieren und keine Langzeitstudienzum kanzerogenen Potenzial von Golimumab durchgeführt.

In einer Studie zur Fertilität und zur allgemeinen reproduktiven Funktion bei Mäusen war die Zahlträchtiger Mäuse nach der Anwendung eines analogen Antikörpers, der die funktionelle Aktivität vonmurinem TNF-alpha selektiv hemmt, reduziert. Es ist nicht geklärt, ob dieses Ergebnis auf eine

Wirkung des analogen Antikörpers auf männliche und/oder auf weibliche Tiere zurückzuführen ist.

Eine Studie zur Entwicklungstoxizität, die bei Mäusen nach der Anwendung desselben analogen

Antikörpers sowie bei Javaneraffen nach der Anwendung von Golimumab durchgeführt wurde,lieferte keinen Hinweis auf eine maternale Toxizität, eine Embryotoxizität oder eine Teratogenität.

Sorbitol (E 420)

Histidin

Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Den vorgefüllten Injektor bzw. die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Lichtzu schützen.

Simponi kann einmalig für einen Zeitraum von bis zu 30 Tagen bei Temperaturen bis maximal 25 °Cgelagert werden, jedoch nicht über das auf dem Umkarton aufgedruckte, ursprüngliche Verfalldatumhinaus. Das neue Verfalldatum muss auf dem Umkarton vermerkt werden (bis zu 30 Tage ab dem

Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank).

Sobald Simponi bei Raumtemperatur gelagert wurde, sollte es nicht erneut gekühlt gelagert werden.

Simponi muss entsorgt werden, wenn es nicht innerhalb der 30-tägigen Lagerung bei Raumtemperaturverwendet wird.

Simponi 100 mg Injektionslösung in vorgefülltem Injektor1 ml Lösung in einer Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit einer fest fixierten Nadel (Edelstahl rostfrei) undeiner Nadelkappe (latexhaltiger Kautschuk), integriert in einen vorgefüllten Injektor. Simponi isterhältlich in Packungen mit 1 vorgefüllten Injektor oder in Sammelpackungen mit 3 (3 x 1)vorgefüllten Injektoren.

Simponi 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze1 ml Lösung in einer Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit einer fest fixierten Nadel (Edelstahl rostfrei) undeiner Nadelkappe (latexhaltiger Kautschuk). Simponi ist erhältlich in Packungen mit 1 Fertigspritzeund Sammelpackungen mit 3 (3 x 1) Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Simponi wird in einem vorgefüllten Injektor für den Einmalgebrauch mit der Bezeichnung SmartJectoder in einer Fertigspritze für den Einmalgebrauch geliefert. Jeder Packung liegt eine Anleitung zur

Verabreichung bei, die den Gebrauch des Injektors bzw. der Spritze ausführlich beschreibt. Nach der

Entnahme des vorgefüllten Injektors bzw. der Fertigspritze aus dem Kühlschrank muss 30 Minutengewartet werden, damit der vorgefüllte Injektor bzw. die Fertigspritze Raumtemperatur erreichenkann. Erst dann kann Simponi injiziert werden. Der Injektor bzw. die Spritze darf nicht geschütteltwerden.

Die Lösung ist klar bis leicht opalisierend und farblos bis hellgelb und kann einige wenige kleine,durchsichtige oder weiße Proteinpartikel enthalten. Dieses Aussehen ist für proteinhaltige Lösungennicht ungewöhnlich. Simponi darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung Verfärbungen,

Eintrübungen oder sichtbare Fremdpartikel enthält.

Eine ausführliche Anleitung zur Vorbereitung und zur Verabreichung von Simponi in einemvorgefüllten Injektor bzw. einer Fertigspritze enthält die Packungsbeilage.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 1012333 CB Leiden

Niederlande

EU/1/09/546/005 - 1 vorgefüllter Injektor

EU/1/09/546/006 - 3 vorgefüllte Injektoren

EU/1/09/546/007 - 1 Fertigspritze

EU/1/09/546/008 - 3 Fertigspritzen

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. Oktober 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Juni 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.