SILDENAFIL ACTAVIS 100mg tablets merkblatt medikamente

Sildenafil Actavis 25 mg Filmtabletten

Sildenafil Actavis 50 mg Filmtabletten

Sildenafil Actavis 100 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Sildenafilcitrat entsprechend 25, 50 oder 100 mg Sildenafil.

Sildenafil Actavis 25 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 62,38 mg Lactose (als Monohydrat).

Sildenafil Actavis 50 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 124,76 mg Lactose (als Monohydrat).

Sildenafil Actavis 100 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 249,52 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Sildenafil Actavis 25 mg Filmtabletten

Sildenafil Actavis 25 mg Filmtabletten sind blau, elliptisch, bikonvex, 10,0 x 5,0 mm und auf einer

Seite mit 'SL25“ gekennzeichnet.

Sildenafil Actavis 50 mg Filmtabletten

Sildenafil Actavis 50 mg Filmtabletten sind blau, elliptisch, bikonvex, 13,0 x 6,5 mm und auf einer

Seite mit 'SL50“ gekennzeichnet.

Sildenafil Actavis 100 mg Filmtabletten

Sildenafil Actavis 100 mg Filmtabletten sind blau, elliptisch, bikonvex, 17,0 x 8,5 mm und auf einer

Seite mit 'SL100“ gekennzeichnet.

Sildenafil Actavis wird zur Behandlung von erwachsenen Männern mit erektiler Dysfunktionangewendet. Das ist die Unfähigkeit, eine für einen befriedigenden Geschlechtsverkehr ausreichende

Erektion zu erreichen oder aufrechtzuerhalten.

Sildenafil Actavis kann nur wirken, wenn eine sexuelle Stimulation vorliegt.

Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg, sie ist ungefähr 1 Stunde vor dem Geschlechtsverkehreinzunehmen. Entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 100 mg erhöhtoder auf 25 mg verringert werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 100 mg. Die Einnahme darfnicht häufiger als einmal täglich erfolgen. Wenn Sildenafil Actavis zusammen mit Nahrungeingenommen wird, kann der Wirkungseintritt im Vergleich zur Nüchterneinnahme verzögert sein(siehe Abschnitt 5.2).

Dosisanpassungen bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) sind nicht erforderlich.

Die Dosisempfehlungen unter 'Anwendung bei Erwachsenen“ gelten auch für Patienten mit leichterbis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance = 30-80 ml/min).

Da bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) die

Sildenafil-Clearance vermindert ist, sollte eine Dosis von 25 mg erwogen werden. Entsprechendder Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis bei Bedarf schrittweise auf 50 mg bis 100 mgerhöht werden.

Da bei Patienten mit Leberinsuffizienz (z. B. Leberzirrhose) die Sildenafil-Clearance vermindert ist,sollte eine Dosis von 25 mg erwogen werden. Entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit kanndie Dosis bei Bedarf schrittweise auf 50 mg bis 100 mg erhöht werden.

Sildenafil Actavis ist nicht für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren angezeigt.

Anwendung bei Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen

Mit Ausnahme von Ritonavir, für das eine gleichzeitige Gabe von Sildenafil nicht angezeigt ist (siehe

Abschnitt 4.4), sollte bei erstmaliger Anwendung bei Patienten, die eine begleitende Behandlung mit

CYP3A4-Hemmstoffen erhalten, eine Dosis von 25 mg erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie bei Patienten, die mit Alphablockern behandeltwerden, möglichst gering zu halten, sollte die Alphablocker-Therapie vor Beginn der Sildenafil-

Behandlung stabil eingestellt sein. Darüber hinaus sollte eine Initialdosis von 25 mg Sildenafil in

Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zum Einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-zyklischen-

Guanosinmonophosphat (cGMP)-Stoffwechsel (siehe Abschnitt 5.1) konnte gezeigt werden, dass

Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärkt. Daher ist die gleichzeitige Gabe mit

Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie beispielsweise Amylnitrit) oder jeglichen Nitraten kontraindiziert.

Die Begleittherapie von PDE5-Hemmern, inklusive Sildenafil, mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie

Riociguat ist kontraindiziert, da es möglicherweise zu einer symptomatischen Hypotonie kommenkann (siehe Abschnitt 4.5).

Mittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wie auch Sildenafil sind bei Patienten, denen vonsexueller Aktivität abzuraten ist (z. B. Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen wieinstabiler Angina pectoris oder schwerer Herzinsuffizienz), nicht anzuwenden.

Bei Patienten, die aufgrund einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie(NAION) ihre Sehkraft auf einem Auge verloren haben, ist Sildenafil Actavis kontraindiziert,unabhängig davon, ob der Sehverlust mit einer vorherigen Einnahme eines PDE5-Hemmers in

Zusammenhang stand oder nicht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei folgenden Patienten wurde die Sicherheit von Sildenafil nicht untersucht, daher ist die

Anwendung kontraindiziert: schwere Leberinsuffizienz, Hypotonie (Blutdruck < 90/50 mmHg),

Patienten mit kürzlich erlittenem Schlaganfall oder Herzinfarkt sowie mit bekannter erblich bedingterdegenerativer Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser

Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen).

Bevor eine medikamentöse Therapie in Betracht gezogen wird, sollte die Diagnose einer erektilen

Dysfunktion gestellt und zugrunde liegende Ursachen mittels Anamnese und körperlicher

Untersuchung ermittelt werden.

Vor dem Beginn jeglicher Behandlung einer erektilen Dysfunktion sollten die behandelnden Ärzte denkardiovaskulären Status ihrer Patienten berücksichtigen, da mit sexueller Aktivität ein gewisseskardiales Risiko einhergeht. Aufgrund seiner vasodilatatorischen Eigenschaften bewirkt Sildenafileine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung (siehe Abschnitt 5.1). Vor der Verordnung von

Sildenafil sollen Ärzte sorgfältig erwägen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durchdiese gefäßerweiternde Wirkung beeinträchtigt werden könnten, insbesondere in Kombination mitsexueller Aktivität. Zu Patienten mit erhöhter Empfindlichkeit gegenüber gefäßerweiternden

Substanzen gehören Patienten mit einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B.

Aortenstenose, hypertrophisch-obstruktive Kardiomyopathie) oder Patienten mit dem seltenen

Syndrom der Multisystematrophie, das sich in einer schweren Störung der autonomen

Blutdruckkontrolle manifestiert.

Sildenafil Actavis potenziert die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten (siehe Abschnitt 4.3).

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Herzinfarkt, instabile Angina pectoris,plötzlicher Herztod, ventrikuläre Arrhythmie, zerebrovaskuläre Blutung, transitorische ischämische

Attacke, Hypertonie und Hypotonie wurden nach der Markteinführung im zeitlichen Zusammenhangmit dem Gebrauch von Sildenafil gemeldet.

Die meisten dieser Patienten, aber nicht alle, hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren.

Für viele Ereignisse wurde gemeldet, dass sie während oder kurz nach dem Geschlechtsverkehrauftraten, und für einige wenige, dass sie kurz nach dem Gebrauch von Sildenafil ohne sexuelle

Aktivität auftraten. Es ist unmöglich zu entscheiden, ob diese Ereignisse direkt mit diesen Faktorenoder mit anderen Faktoren zusammenhängen.

Die Behandlung einer erektilen Dysfunktion, auch mit Sildenafil, sollte dann mit Vorsicht erfolgen,wenn anatomische Penismissbildungen wie Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosaoder die Peyronie-Krankheit vorliegen, sowie bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden

Erkrankungen (wie Sichelzellenanämie, Plasmozytom, Leukämie).

In der Post-Marketing-Überwachung wurde unter Sildenafil-Behandlung von verlängerten Erektionenund Priapismus berichtet. Im Fall einer länger als 4 Stunden andauernden Erektion sollte der Patientsofort medizinische Hilfe aufsuchen. Wenn ein Priapismus nicht sofort behandelt wird, kann dies zu

Gewebeschädigung im Penis und dauerhaftem Potenzverlust führen.

Gleichzeitige Anwendung von anderen PDE5-Hemmern oder anderen Behandlungsmethoden für dieerektile Dysfunktion

Es liegen keine Studien zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Sildenafil in Kombination mitanderen PDE5-Hemmern oder mit anderen Sildenafil-haltigen Arzneimitteln (REVATIO) zur

Behandlung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) oder mit anderen Behandlungen einererektilen Dysfunktion vor. Die Anwendung solcher Kombinationen wird daher nicht empfohlen.

Fälle von Sehstörungen sind in Zusammenhang mit der Einnahme von Sildenafil und anderen PDE5-

Hemmern spontan berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Fälle von nicht arteriitischer anteriorerischämischer Optikusneuropathie, einer seltenen Erkrankung, sind in Zusammenhang mit der

Einnahme von Sildenafil und anderen PDE5-Hemmern berichtet worden, sowohl spontan erfasst alsauch in einer Anwendungsbeobachtung (siehe Abschnitt 4.8). Der Patient muss darüber aufgeklärtwerden, dass er beim Auftreten einer plötzlichen Sehstörung jeglicher Art Sildenafil Actavis absetzenund sofort einen Arzt aufsuchen soll (siehe Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Gabe von Sildenafil und Ritonavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn Patienten unter Alphablocker-Therapie Sildenafil erhalten, ist Vorsicht geboten, da einegleichzeitige Anwendung bei einigen wenigen empfindlichen Personen zu symptomatischer

Hypotonie führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Am wahrscheinlichsten tritt diese innerhalb von4 Stunden nach Einnahme von Sildenafil auf. Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotoniemöglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der

Behandlung mit Sildenafil hämodynamisch stabil eingestellt sein. Eine Initialdosis von 25 mg

Sildenafil sollte in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Darüber hinaus sollten Ärzte die

Patienten darüber aufklären, wie sie sich beim Auftreten von Symptomen einer orthostatischen

Hypotonie verhalten sollen.

Studien an menschlichen Thrombozyten haben Hinweise darauf erbracht, dass Sildenafil die anti-aggregatorische Wirkung von Nitroprussid-Natrium in vitro verstärkt. Es liegen keine Daten über die

Unbedenklichkeit der Anwendung von Sildenafil an Patienten mit Blutungsstörungen oder aktivenpeptischen Ulzera vor. Daher sollte die Gabe von Sildenafil an diese Patienten nur nach sorgfältiger

Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Für die Behandlung von Frauen ist Sildenafil Actavis nicht indiziert.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Der Sildenafil-Metabolismus wird grundsätzlich durch die Cytochrom-P450-(CYP)-Isoenzyme 3A4(Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Inhibitorendieser Isoenzyme herabgesetzt und durch Induktoren dieser Isoenzyme gesteigert sein.

Die Analyse pharmakokinetischer Daten aus den durchgeführten klinischen Studien wies auf einereduzierte Sildenafil-Clearance bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Inhibitoren (wie Ketoconazol,

Erythromycin, Cimetidin) hin. Obwohl bei den Patienten, die gleichzeitig CYP3A4-Inhibitorenerhielten, keine Zunahme von unerwünschten Ereignissen beobachtet wurde, sollte hier eine

Anfangsdosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden.

Die gleichzeitige Gabe des HIV-Protease-Hemmstoffs Ritonavir im Steady State (zweimal täglich500 mg), der ein hochpotenter P450-Hemmstoff ist, und Sildenafil (100 mg Einzeldosis) bewirkte eine300%ige (4-fache) Steigerung der Sildenafil Cmax und eine 1.000%ige (11-fache) Steigerung der

Sildenafil Plasma AUC. Nach 24 Stunden waren die Sildenafil-Plasmaspiegel noch etwa 200 ng/ml im

Vergleich zu 5 ng/ml, wenn Sildenafil alleine gegeben wurde. Dies entspricht den ausgeprägten

Effekten von Ritonavir auf ein breites Spektrum von P450-Substraten. Sildenafil hatte keine

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. Aufgrund dieser pharmakokinetischen

Ergebnisse ist von der gleichzeitigen Gabe von Sildenafil und Ritonavir abzuraten (siehe

Abschnitt 4.4), und in jedem Fall sollte die maximale Sildenafil-Dosis unter keinen Umständen 25 mginnerhalb 48 Stunden überschreiten.

Die gleichzeitige Gabe des HIV-Protease-Hemmstoffs Saquinavir, eines CYP3A4-Hemmstoffs, im

Steady State (dreimal täglich 1200 mg) und von Sildenafil (100 mg Einzeldosis) bewirkte eine140%ige Steigerung der Sildenafil C max und eine 210%ige Steigerung der Sildenafil Plasma AUC.

Sildenafil hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Saquinavir (siehe Abschnitt 4.2).

Bei stärkeren CYP3A4-Hemmstoffen wie Ketoconazol und Itraconazol dürften größere Effekte zuerwarten sein.

Bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Sildenafil mit Erythromycin, einem mäßigen CYP3A4-

Hemmstoff, im Steady State (zweimal täglich 500 mg für 5 Tage) wurde die systemische Sildenafil-

Exposition (AUC) um 182% gesteigert. Bei gesunden männlichen Probanden konnte ein Einfluss von

Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf die AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder die sichdaraus ergebende Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten nicht nachgewiesenwerden. Cimetidin (800 mg), ein Cytochrom-P450-Hemmstoff und unspezifischer CYP3A4-

Hemmstoff, bewirkte eine 56%ige Steigerung der Sildenafil-Plasmaspiegel, wenn es gesunden

Probanden gleichzeitig mit Sildenafil (50 mg) gegeben wurde.

Grapefruitsaft ist ein schwacher Hemmstoff des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand und kanneine geringe Steigerung der Sildenafil-Plasmaspiegel bewirken.

Durch die Einmalgabe eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) wurde die

Bioverfügbarkeit von Sildenafil nicht beeinflusst.

Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht für alle Arzneimittel durchgeführt wurden, erbrachte die

Analyse pharmakokinetischer Daten aus den durchgeführten klinischen Studien keine Veränderungender pharmakokinetischen Parameter von Sildenafil bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9-

Inhibitoren (wie Tolbutamid, Warfarin, Phenytoin), CYP2D6-Inhibitoren (wie selektiven Serotonin-

Wiederaufnahmehemmern, trizyklischen Antidepressiva), Thiazid- und ähnlichen Diuretika,

Schleifen- und kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hemmern, CalciumAntagonisten, Betablockern oder

Substanzen, die den CYP450-Stoffwechsel induzieren (wie Rifampicin, Barbiturate). In einer Studiean gesunden männlichen Probanden führte die gleichzeitige Anwendung des Endothelin-Antagonisten

Bosentan (einem Induktor von CYP3A4 [mäßig], CYP2C9 und möglicherweise auch von CYP2C19)im Steady State (zweimal täglich 125 mg) zusammen mit Sildenafil im Steady State (dreimal täglich80 mg) zu einer Verringerung der AUC und der Cmax von Sildenafil um 62,6 % bzw. 55,4 %. Daherwird bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin erwartet, dasssie eine größere Abnahme der Plasmakonzentration von Sildenafil verursachen.

Nicorandil ist ein Wirkstoff, der gleichzeitig als Kaliumkanalöffner und als Nitrat wirkt. Aufgrund der

Nitratkomponente besteht die Möglichkeit, dass er zu einer schwerwiegenden Wechselwirkung mit

Sildenafil führt.

Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und3A4 (IC50 > 150 μM). Angesichts der maximalen Plasmaspiegel von Sildenafil nach empfohlener

Dosierung von etwa 1 μM erscheint es unwahrscheinlich, dass Sildenafil Actavis die Clearance von

Substraten dieser Isoenzyme verändert.

Es liegen keine Daten hinsichtlich Wechselwirkungen zwischen Sildenafil und unspezifischen

Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.

Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-cGMP-Stoffwechsel(siehe Abschnitt 5.1) konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von

Nitraten verstärkt. Daher ist die gleichzeitige Gabe mit Stickstoffmonoxid-Donatoren oder jeglichen

Nitraten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Riociguat: Präklinische Studien zeigten einen additiven Effekt auf die Senkung des systemischen

Blutdrucks, wenn PDE5-Inhibitoren mit Riociguat kombiniert wurden. In klinischen Studien zeigtesich, dass Riociguat den hypotensiven Effekt von PDE5-Hemmern verstärkt. Es gab keinen Hinweisauf einen positiven klinischen Effekt dieser Kombination in der untersuchten Studienpopulation. Diegleichzeitige Verwendung von Riociguat zusammen mit PDE5-Hemmern, inklusive Sildenafil, istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Wenn Patienten unter Alphablocker-Therapie gleichzeitig Sildenafil erhalten, kann dies bei einigenwenigen empfindlichen Personen zu symptomatischer Hypotonie führen. Am wahrscheinlichsten trittdiese innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme von Sildenafil auf (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Indrei spezifischen Interaktionsstudien wurde der Alphablocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) zusammenmit Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) an stabil eingestellte Doxazosin-Patienten mit benigner

Prostatahyperplasie (BPH) gegeben. Bei dieser Studienpopulation wurde ein zusätzlicher mittlerer

Blutdruckabfall von jeweils 7/7 mmHg, 9/5 mmHg und 8/4 mmHg im Liegen und 6/6 mmHg,11/4 mmHg und 4/5 mmHg im Stehen beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil an Patientenmit stabil eingestellter Doxazosin-Dosis gab es gelegentlich Berichte über eine symptomatischeorthostatische Hypotonie. Gemeldet wurden dabei Schwindelgefühl und Benommenheit, jedoch keine

Synkope.

Bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil (50 mg) wurden keine signifikanten Wechselwirkungen mit

Tolbutamid (250 mg) oder mit Warfarin (40 mg) gezeigt, die beide durch CYP2C9 verstoffwechseltwerden.

Die durch Acetylsalicylsäure (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit wurde durch

Sildenafil (50 mg) nicht gesteigert.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol (maximale Blutalkoholspiegel im Mittel 80 mg/dl)wurde bei gesunden Probanden durch Sildenafil (50 mg) nicht verstärkt.

Bei gepoolter Analyse der Patientengruppe, die eine antihypertensive Medikation mit folgenden

Substanzklassen: Diuretika, Betarezeptorenblocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten,andere Antihypertensiva (direkte Vasodilatatoren und zentral wirksame Antihypertensiva),

Ganglienblocker, Ca-Antagonisten und Alpharezeptorenblocker erhielten, ergab sich kein Unterschieddes Nebenwirkungsprofils zwischen Patienten, die zusätzlich Sildenafil und Patienten, die zusätzlich

Placebo erhielten. In einer gezielten Interaktionsstudie erhielten Hypertoniker Sildenafil (100 mg)zusammen mit Amlodipin. Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen umsystolisch 8 mmHg und diastolisch um 7 mmHg. Das Ausmaß dieser zusätzlichen Blutdrucksenkungwar ähnlich der Blutdrucksenkung, die beobachtet wurde nach alleiniger Gabe von Sildenafil angesunde Probanden (siehe Abschnitt 5.1).

Die zusätzliche Gabe einer Einzeldosis Sildenafil zu Sacubitril/Valsartan im Steady-State bei

Patienten mit Hypertonie war mit einer signifikant stärkeren Blutdrucksenkung verbunden als die

Gabe von Sacubitril/Valsartan allein. Daher ist Vorsicht geboten, wenn eine Behandlung mit

Sildenafil bei Patienten begonnen wird, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt werden.

Sildenafil (100 mg) beeinflusste nicht die Steady-State-Pharmakokinetik der HIV-Protease-

Hemmstoffe Saquinavir und Ritonavir, die beide CYP3A4-Substrate sind.

In gesunden männlichen Probanden führte Sildenafil im Steady State (80 mg dreimal täglich) zu einer

Erhöhung der AUC von Bosentan um 49,8 % und zu einer Erhöhung der Cmax von Bosentan um 42 %(Bosentan: 125 mg zweimal täglich).

Für die Behandlung von Frauen ist Sildenafil Actavis nicht indiziert.

Es liegen keine geeigneten und gut kontrollierten Studien mit schwangeren oder stillenden Frauen vor.

In Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen wurden nach oraler Sildenafil-Applikation keinerelevanten unerwünschten Wirkungen festgestellt.

Bei einmaliger oraler Gabe von 100 mg Sildenafil an gesunde Probanden waren keine Effekte auf die

Motilität oder die Morphologie der Spermien festzustellen (siehe Abschnitt 5.1).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Da in klinischen Studien mit Sildenafil über Schwindel und Sehstörungen berichtet wurde, sollen die

Patienten darauf achten, wie sie auf die Einnahme von Sildenafil Actavis reagieren, bevor sie Autofahren oder Maschinen bedienen.

Das Sicherheitsprofil von Sildenafil beruht auf 9570 Patienten aus 74doppelblinden placebokontrollierten klinischen Studien. Die am häufigsten beschriebenen

Nebenwirkungen bei den mit Sildenafil behandelten Patienten in klinischen Studien waren

Kopfschmerzen, Flush, Dyspepsie, verstopfte Nase, Schwindel, Übelkeit, Hitzewallung,

Sehstörungen, Zyanopsie und verschwommenes Sehen.

Aus der Post-Marketing-Überwachung liegen gesammelte Berichte über Nebenwirkungen für einengeschätzten Zeitraum von > 10 Jahren vor. Da nicht alle Nebenwirkungen gemeldet werden, könnendie Häufigkeiten für diese Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden.

In der nachstehenden Tabelle werden alle medizinisch relevanten Nebenwirkungen, die in klinischen

Studien mit einer höheren Inzidenz als mit Placebo beschrieben wurden, nach Systemorganklassenund Häufigkeit (sehr häufig [≥1/10 ], häufig [≥1/100, <1/10], gelegentlich [≥1/1.000, <1/100],selten [≥1/10.000, <1/1.000]) angeführt.

Zusätzlich wird die Häufigkeit von medizinisch relevanten Nebenwirkungen, die aus der Post-

Marketing-Überwachung berichtet wurden, mit 'nicht bekannt“ angegeben. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Medizinisch relevante Nebenwirkungen, die in kontrollierten klinischen Studien miteiner höheren Inzidenz als mit Placebo beschrieben wurden, und medizinisch relevante

Nebenwirkungen, die aus der Überwachung nach Marktzulassung berichtet wurden.

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Seltenklasse (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/100) (≥ 1/10.000,< 1/1.000)

Infektionen Rhinitisund parasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen Überempfindlichkeitdes

Immunsystems

Erkrankungen Kopfschmerz Schwindel Somnolenz, Schlaganfall,des en Hypästhesie Transitorische

Nervensystem ischämisches Attacke,

Krampfanfall*,

Rezidivierende

Krampfanfälle*,

Synkope

Augenerkrank Veränderungen des Tränenflussstörungen Nicht arteriitischeungen Farbsehens**, ***, anteriore

Sehstörungen, Augenschmerzen, ischämischeverschwommenes

Photophobie, Optikusneuropathie

Sehen Photopsie, Okuläre (NAION)*,

Hyperämie, Retinaler

Visuelles Leuchten, Gefässverschluss*,

Konjunktivitis Netzhautblutung,

Arteriosklerotische

Retinopathie,

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Seltenklasse (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/100) (≥ 1/10.000,< 1/1.000)

Erkrankung der

Retina, Glaukom,

Gesichtsfelddefekt,

Doppeltsehen,

Sehschärfevermindert,

Myopie,

Asthenopie,

Mouches volantes,

Iriserkrankung,

Mydriasis,

Farbsäume,

Augenödem,

Schwellung des

Auges,

Augenerkrankung,

Bindehauthyperämie,

Augenreizung,

Anomale

Sinnesempfindungdes Auges,

Augenlidödem,

Skleraverfärbung

Erkrankungen Vertigo, Tinnitus Taubheitdes Ohrs unddes Labyrinths

Herzerkrankun Tachykardie, Plötzlichergen Palpitationen Herztod*,

Herzinfarkt,

Ventrikuläre

Arrhythmie*,

Vorhofflimmern,instabile Anginapectoris

Gefässerkrank Flush, Hypertonie,ungen Hitzewallung Hypotonie

Erkrankungen Verstopfte Nase Epistaxis, Engegefühl desder Atemwege, Sinus-Sekretstauung Halses,des Nasenödeme,

Brustraums trockeneund Nasenschleimhaut

Mediastinums

Erkrankungen Übelkeit, Gastroösophageale Orale Hypästhesiades Dyspepsie Refluxerkrankung,

Gastrointestina Erbrechen,ltrakts Schmerzen im

Oberbauch,

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Seltenklasse (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/100) (≥ 1/10.000,< 1/1.000)

Trockener Mund

Erkrankungen Ausschlag Syndrom Stevens-der Haut und Johnson*, toxischedes epidermale

Unterhautzellg Nekrolyse*ewebes

Skelettmuskul Myalgie,atur-, Schmerzen in den

Bindegewebs- Extremitätenund

Knochenerkrankungen

Erkrankungen Hämaturieder Nieren und

Harnwege

Erkrankungen Penisblutungder Priapismus*,

Geschlechtsor Hämatospermie,gane und der prolongierte

Brustdrüse Erektion

Allgemeine Brustschmerzen Reizbarkeit

Erkrankungen Müdigkeitund Wärmegefühl

Beschwerdenam

Verabreichungsort

Untersuchunge erhöhten Herzfrequenz

* Wurde nur während der Überwachung nach Markteinführung beschrieben

**Veränderungen des Farbsehens: Chloropsie, Chromatopsie, Zyanopsie, Erythropsie und Xanthopsie

***Tränenflussstörungen: Trockenes Auge, Erkrankungen des Tränenapparates, Tränensekretionverstärkt

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In Studien erhielten gesunde Probanden Einzeldosen bis zu 800 mg. Die hierbei beobachteten

Nebenwirkungen waren ähnlich wie die bei niedrigeren Dosen, lediglich Inzidenz und Schweregradwaren erhöht. Dosen von 200 mg führten nicht zu einer stärkeren Wirksamkeit, jedoch zu einem

Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen (Kopfschmerz, Flush, Schwindel, Dyspepsie, Verstopfungder Nase, Sehstörungen).

In Fällen einer Überdosierung sollten je nach Bedarf die üblichen unterstützenden Maßnahmeneingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden ist und renal nichteliminiert wird, ist durch eine Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika; Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion,

ATC-Code: G04BE03.

Sildenafil stellt eine orale Behandlung der erektilen Dysfunktion dar. Auf natürliche Weise, d. h.durch sexuelle Stimulation, wird die gestörte Erektionsfähigkeit durch eine Steigerung des

Bluteinstroms in den Penis wiederhergestellt.

Der für die Erektion des Penis verantwortliche physiologische Mechanismus schließt die Freisetzungvon Stickstoffmonoxid (NO) im Corpus cavernosum während der sexuellen Stimulation ein. Das

Stickstoffmonoxid aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, was zu erhöhten Spiegeln an zyklischem

Guanosinmonophosphat (cGMP) führt. Hierdurch kommt es zu einer Relaxation der glatten

Muskulatur im Corpus cavernosum, was den Bluteinstrom ermöglicht.

Sildenafil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase,

Typ 5 (PDE5) im Corpus cavernosum, wo sie für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Sildenafilwirkt peripher auf Erektionen. Sildenafil übt keinen direkten relaxierenden Effekt auf isoliertesmenschliches Corpus-cavernosum-Gewebe aus, es verstärkt jedoch die relaxierende Wirkung von NOauf dieses Gewebe. Wenn unter sexueller Stimulation die Aktivierung des NO/cGMP-

Stoffwechselweges stattfindet, bewirkt die PDE5-Hemmung durch Sildenafil erhöhte cGMP-Spiegelim Corpus cavernosum. Daher ist eine sexuelle Stimulation nötig, damit Sildenafil den beabsichtigtengünstigen pharmakologischen Effekt entwickeln kann.

In-vitro-Studien zeigten, dass Sildenafil für die PDE5, die am Erektionsprozess beteiligt ist, selektivist. Es wirkt stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterase-Isoenzyme. Gegenüber der

PDE6, die an dem Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist, hat Sildenafil eine 10-fachhöhere Selektivität. Bei den maximalen empfohlenen Dosen zeigt sich eine 80-fach höhere Selektivitätgegenüber PDE1 und eine über 700-fach höhere Selektivität gegenüber PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11.

Sildenafil hat insbesondere eine mehr als 4.000-fach höhere Selektivität für PDE5 im Vergleich zu

PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligten, cAMP-spezifischen

Phosphodiesterase-Isoenzym.

In 2 klinischen Studien wurde gezielt überprüft, innerhalb welchen Zeitfensters Sildenafil auf sexuelle

Stimulation eine Erektion auslösen kann. Eine Untersuchung mittels Penis-Plethysmographie(RigiScan®) bei nüchternen Patienten zeigte, dass bei den Patienten, die eine 60%ige Rigidität des

Penis (die einen Geschlechtsverkehr ermöglicht) unter Sildenafil erreichten, im Mittel innerhalb von25 Minuten (Bereich 12 - 37 Minuten) die Wirkung eintrat. In einer weiteren RigiScan®-Untersuchungkonnte Sildenafil noch 4 - 5 Stunden nach oraler Einnahme auf sexuelle Stimulation eine Erektionauslösen.

Sildenafil bewirkt eine geringe und vorübergehende Reduktion des Blutdrucks, die in den meisten

Fällen keine klinisch relevanten Erscheinungen zur Folge hat. Im Mittel betrugen die maximalen

Blutdrucksenkungen im Liegen nach Einnahme von 100 mg Sildenafil systolisch 8,4 mmHg,diastolisch 5,5 mmHg. Diese Blutdrucksenkung spiegelt den vasodilatatorischen Effekt von Sildenafilwider, möglicherweise aufgrund erhöhter cGMP-Spiegel in der glatten Gefäßmuskulatur. Orale

Einzeldosen von bis zu 100 mg Sildenafil zeigten bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten

EKG-Veränderungen.

In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmalgabe von 100 mg Sildenafil bei14 Patienten mit schwerer (>70-prozentige Stenose mindestens einer Koronararterie) koronarer

Herzkrankheit (KHK) nahmen der mittlere systolische und der mittlere diastolische Blutdruck in Ruhegegenüber dem Ausgangswert um 7% bzw. 6% ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdrucknahm um 9% ab. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen noch beeinträchtigte es die

Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Belastungsstudie wurden 144 Patienten mit erektiler

Dysfunktion und stabiler chronischer Angina pectoris untersucht, die regelmäßig antianginöse

Medikation (außer Nitraten) erhielten. Unter Sildenafil traten im Vergleich zu Placebo keine klinischrelevanten Unterschiede in der Zeit bis zum Auftreten einer zum Abbruch zwingenden Angina auf.

Leichte und vorübergehende Veränderungen des Farbsehens (Blau/Grün) wurden bei einigen

Studienteilnehmern durch den Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test 1 Stunde nach Einnahme von100 mg beobachtet, 2 Stunden nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar.

Der vermutete Mechanismus für diese Veränderung des Farbsehens bezieht sich auf die Hemmung der

PDE6, die bei dem Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt. Sildenafil übt keinen

Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen, placebokontrollierten

Untersuchung bei 9 Patienten mit dokumentierter, altersbedingter Makuladegeneration im

Frühstadium zeigte Sildenafil als 100 mg Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe,

Amsler Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten

Veränderungen.

Bei einmaliger oraler Gabe von 100 mg Sildenafil an gesunde Probanden wurden keine Effekte auf

Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt (siehe Abschnitt 4.6).

Sildenafil wurde in klinischen Studien an mehr als 8000 Patienten im Alter von 19 bis 87 Jahrengegeben, wobei folgende Patientengruppen vertreten waren: ältere Patienten (19,9 %), Patienten mit

Hypertonie (30,9 %), Diabetes mellitus (20,3 %), ischämischer Herzkrankheit (5,8 %), Hyperlipidämie(19,8 %), Rückenmarkverletzungen (0,6 %), Depressionen (5,2 %), transurethraler Prostataresektion(3,7 %) und radikaler Prostatektomie (3,3 %). Folgende Patientengruppen waren nur unzureichendvertreten oder wurden aus den Studien ausgeschlossen: Patienten nach Operationen im kleinen

Becken, nach Radiatio, mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sowie mit bestimmten

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.3).

In Studien mit festgelegter Dosierung berichteten 62% (25 mg), 74% (50 mg) und 82% (100 mg) der

Patienten über eine Verbesserung ihrer Erektion gegenüber 25% unter Placebo. In kontrolliertenklinischen Studien war die Sildenafil-bedingte Abbruchrate niedrig und der unter Placebovergleichbar. In allen klinischen Studien lag die Rate der Patienten, die über eine Verbesserung unter

Sildenafil berichteten, je nach Patientengruppe bei: psychogene erektile Dysfunktion (84%),gemischte erektile Dysfunktion (77%), organisch bedingte erektile Dysfunktion (68%), ältere

Patienten (67%), Diabetes mellitus (59%), koronare Herzkrankheit (69%), Hypertonie (68%),transurethrale Prostataresektion (61%), radikale Prostatektomie (43%), Rückenmarkverletzungen(83%), Depressionen (75%). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Sildenafil blieben in den

Langzeitstudien erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, welches Sildenafil beinhaltet,eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen bei erektiler Dysfunktion gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Sildenafil wird schnell resorbiert. Die maximalen beobachteten Plasmaspiegel werden innerhalb von30 und bis 120 Minuten (Mittel: 60 Minuten) nach oraler Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Diemittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 41% (Streubreite: 25 - 63%). Nach oraler Einnahmevon Sildenafil nehmen AUC und Cmax dosisproportional über den empfohlenen Dosisbereich (25 bis100 mg) zu.

Bei Einnahme von Sildenafil zusammen mit einer Mahlzeit ist die Resorptionsrate reduziert, die tmaxverzögert sich um 60 Minuten, während die Cmax im Mittel um 29% verringert ist.

Das mittlere Verteilungsvolumen von Sildenafil im Steady State beträgt 105 l, was auf eine Verteilungin die Gewebe hinweist. Nach einer oralen Einmalgabe von 100 mg beträgt die mittlere maximale

Gesamt-Plasmakonzentration von Sildenafil ca. 440 ng/ml (CV 40%). Da Sildenafil (und seinwichtigster im Blutkreislauf zirkulierender, N-desmethylierter Metabolit) zu 96% an Plasmaproteinegebunden ist, ergibt sich hieraus eine mittlere maximale freie Sildenafil-Plasmakonzentration von18 ng/ml (38 nM). Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des

Arzneimittels.

Bei gesunden Probanden wurden 90 Minuten nach Gabe von Sildenafil (100 mg Einzeldosis) wenigerals 0,0002% (im Mittel 188 ng) der gegebenen Menge im Ejakulat gefunden.

Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und

CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus N-

Demethylierung von Sildenafil. Das Profil der Phosphodiesterase-Selektivität dieses Metaboliten istähnlich dem von Sildenafil und weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50%derjenigen der Stammsubstanz beträgt. Die Plasmaspiegel dieses Metaboliten betragen rund 40% derfür Sildenafil beobachteten Werte. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt, dieterminale Halbwertszeit beträgt rund 4 Stunden.

Die gesamte Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer daraus resultierenden terminalen

Halbwertszeit von 3 bis 5 Stunden. Nach oraler oder intravenöser Gabe wird Sildenafil nach

Metabolisierung hauptsächlich über die Fäzes (rund 80% der gegebenen oralen Dosis) und ingeringerem Maße über den Urin (rund 13% der gegebenen oralen Dosis) ausgeschieden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobeidie Plasmaspiegel von Sildenafil und des aktiven N-Desmethyl-Metaboliten ungefähr 90% höherlagen als bei jüngeren gesunden Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen

Veränderung der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel von freiem

Sildenafil bei rund 40%.

Bei Probanden mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance=30-80 ml/min)war die Pharmakokinetik nach einer oralen Sildenafil-Einzeldosis von 50 mg unverändert. Diemittleren Werte für AUC und Cmax des N-Desmethyl-Metaboliten stiegen um 126% bzw. 73% im

Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit nicht eingeschränkter Nierenfunktion. Aufgrund derhohen interindividuellen Variabilität waren diese Unterschiede nicht statistisch signifikant. Bei

Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die Clearancevon Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (100%) und Cmax (88%) im

Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit nicht eingeschränkter Nierenfunktion. Zusätzlich warendie AUC (79%) und Cmax (200%) des N-Desmethyl-Metaboliten signifikant erhöht.

Bei Probanden mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh-Klassen A und B) war die

Clearance von Sildenafil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (84%) und Cmax (47%) führte, im

Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit nicht eingeschränkter Leberfunktion. Die

Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nichtuntersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenziallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K29-32)

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol (6000)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30°C lagern.

Sildenafil Actavis 25 mg Filmtabletten

PVC-PVDC/Aluminium-Blisterpackungen in Faltschachteln mit 1, 2, 4, 8, 12 oder 24 Tabletten.

Sildenafil Actavis 50 mg Filmtabletten

PVC-PVDC/Aluminium-Blisterpackungen in Faltschachteln mit 1, 2, 4, 8, 12 oder 24 Tabletten.

Sildenafil Actavis 100 mg Filmtabletten

PVC-PVDC/Aluminium-Blisterpackungen in Faltschachteln mit 1, 2, 4, 8, 12 oder 24 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1220 Hafnarfjörður

Island

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ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen: 10. Dezember 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 4. September 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.