Packungsbeilage SIILTIBCY (0.5mcg+0.5mcg) / ml Injektionslösung
Angewendet bei: Diagnose einer Tuberkuloseinfektion
Art der Anwendung: Injektion
Substanz: von Mycobacterium tuberculosis abgeleitete Antigene (rDESAT-6 und rCFP-10) (Diagnostikum)
ATC: V04CF02 (Varia | Diagnostika | Andere Diagnostika | Tuberkulose-Diagnostika)
Von Mycobacterium tuberculosis abgeleitete Antigene, rdESAT-6 und rCFP-10, werden als Hauttest eingesetzt, um eine Infektion mit dem Tuberkuloseerreger bei Erwachsenen und Kindern ab einem Alter von 4 Wochen nachzuweisen. Das Produkt ist ein diagnostisches Hilfsmittel, kein Impfstoff und keine Behandlung gegen Tuberkulose.
Der Test enthält zwei im Labor hergestellte Proteine, die für den Tuberkuloseerreger spezifisch sind. Wenn das Immunsystem Mycobacterium tuberculosis früher begegnet ist, kann die intradermale Injektion eine lokale Reaktion auslösen. Die Stelle verhärtet sich, und das medizinische Personal misst die Induration nach 48 bis 72 Stunden; ein Wert über dem Grenzwert kann auf eine Infektion hinweisen.
Die Injektion erfolgt in die Haut des Unterarms durch geschultes Personal mit der Mantoux-Technik. Die Rückkehr zur Ablesung im empfohlenen Zeitraum ist entscheidend, sonst kann das Ergebnis ungültig sein. Informieren Sie den Arzt über schwere Reaktionen auf Tuberkulose-Hauttests, wichtige Allergien, Erkrankungen mit geschwächter Immunabwehr oder immunsuppressive Therapien.
Häufige Reaktionen sind Juckreiz, Schmerzen, Bluterguss, Rötung oder Schwellung an der Einstichstelle. Selten können allergische Reaktionen oder ausgeprägte lokale Reaktionen auftreten. Der Test allein zeigt nicht, ob Tuberkulose aktiv oder latent ist; er muss zusammen mit Beschwerden, Röntgenbefund, Laboruntersuchungen und Expositionsgeschichte beurteilt werden.
Allgemeine Daten zu SIILTIBCY (0.5mcg+0.5mcg) / ml
- Substanz: von Mycobacterium tuberculosis abgeleitete Antigene (rDESAT-6 und rCFP-10)
- Produktcode: W71433001
- Konzentration: (0.5mcg+0.5mcg) / ml
- Darreichungsform: Injektionslösung
- Menge: 1
- Produktart: Generikum
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Packungsbeilage SIILTIBCY (0.5mcg+0.5mcg)/ml
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels SIILTIBCY (0.5mcg+0.5mcg) / ml Injektionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
SIILTIBCY (0,5 Mikrogramm + 0,5 Mikrogramm)/ml Injektionslösung
Von Mycobacterium tuberculosis abgeleitete Antigene (rdESAT-6 und rCFP-10)
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Dosis (0,1 ml) enthält 0,05 Mikrogramm rdESAT-6* und 0,05 Mikrogramm rCFP-10**.
*Rekombinantes Dimer des früh sezernierten antigenen Ziels von Mycobacterium tuberculosis1
**Rekombinantes Kulturfiltratprotein von Mycobacterium tuberculosis11Produziert in Zellen von Lactococcus lactis.
Mehrdosen-Durchstechflasche.
Eine Durchstechflasche (1 ml) enthält 10 Dosen zu 0,1 ml.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter WirkungJede Dosis (0,1 ml) enthält 0,011 mg Polysorbat 20.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung (Injektion).
Klare, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 7,2-7,6.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
SIILTIBCY wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern ab 28 Tagen als diagnostisches
Hilfsmittel zum Nachweis von Mycobacterium-tuberculosis-Infektionen und -Erkrankungen.
Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Dosis beträgt 0,1 ml SIILTIBCY.
Spezielle PopulationenÄltere Personen
Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von SIILTIBCY bei Personen ab65 Jahren vor. Für diese Population ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von SIILTIBCY bei Neugeborenen unter 28 Tagen ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungSIILTIBCY sollte von medizinischem Fachpersonal, welches für die Mantoux-Technik geschult ist,vorbereitet und durch intradermale Injektion verabreicht werden. Das Arzneimittel sollte unterausreichender Handhygiene und aseptischer Anwendung wie folgt verabreicht werden:
* 0,1 ml von SIILTIBCY mit einer 1-ml-Spritze mit Kurzschliffnadel aufziehen. Vor dem
Aufziehen von SIILTIBCY aus der Mehrdosen-Durchstechflasche muss die Luft aus der Spritzeentfernt werden. Wenn die Durchstechflasche bereits geöffnet wurde, vor der Anwendung miteinem Alkoholtupfer abtupfen und trocknen lassen.
* 0,1 ml SIILTIBCY intradermal im mittleren Drittel des Unterarms mittels Mantoux-Technikverabreichen. Die Haut sollte daher leicht gedehnt und die Nadel fast parallel zur
Hautoberfläche mit dem Schliff nach oben gehalten werden. Die Nadelspitze in dieoberflächliche Schicht der Dermis einführen. Es muss sichergestellt sein, dass die Nadelwährend der Injektion durch die Epidermis sichtbar ist. Den Test nicht an Narben, Ausschlägen,
Verbrennungen oder Tätowierungen anwenden.
* Die aufgezogene 0,1-ml-Lösung langsam injizieren. Es erscheint eine leicht erbleichte Papelvon 8 bis 10 Millimeter (mm) Durchmesser, die nach ca. 10 Minuten verschwinden sollte.
Wenn die Papel nicht erscheint, am anderen Arm oder am selben Arm mindestens 4 cm von derersten Injektionsstelle entfernt eine erneute Injektion von 0,1 ml SIILTIBCY verabreichen.
Messung der Reaktion
Intradermal injiziertes SIILTIBCY kann eine Verhärtung an der Injektionsstelle verursachen. Die
Verhärtung ist als erhabener Bereich mit klar definiertem Rand an der und um die Injektionsstelleherum zu erkennen. Obwohl sie von einem Erythem begleitet werden kann, sollte nur die Verhärtunggemessen werden.
Die Verhärtung wird 48 bis 72 Stunden nach der Injektion von geschultem medizinischem
Fachpersonal gemessen. Den Durchmesser der Verhärtung mit einem Lineal quer zur Längsachse des
Unterarms messen. Um die Messung zu erleichtern, wird die Anwendung eines flexiblen (oder leichtbiegbaren) Lineals vorgeschlagen.
Normalerweise nehmen die Verhärtung und das Erythem nach 4 Tagen ab und verschwindeninnerhalb von 28 Tagen nach der Injektion.
Auswertung
Als positives Testergebnis gilt eine Verhärtung von ≥ 5 mm, die auf eine Infektion mit Mycobacteriumtuberculosis hinweist.
Die Interpretation der Hauttestergebnisse sollte den spezifischen Anwendungskontext und die
Risikobewertung berücksichtigen und könnte durch Röntgenaufnahmen und andere diagnostische
Untersuchungen ergänzt werden.
Die Durchführung eines Tests früher als 6 bis 8 Wochen nach Exposition gegenüber Mycobacteriumtuberculosis kann zu einem falsch-negativen Ergebnis führen.
Das Risiko falsch-positiver Testergebnisse kann sich erhöhen, wenn SIILTIBCY innerhalb von6 Wochen wiederholt wird. Daher sollte zwischen wiederholten Tuberkulose-Hauttests ein Abstandvon mindestens 6 Wochen eingehalten werden. Dies kann für Personen relevant sein, die an einem
Screening-Programm teilnehmen, wie z. B. Angehörige der Gesundheitsberufe, und für Personen in
Kontakt mit aktiven Tuberkulosefällen (z. B. Indexfall).
Wie bei jedem Diagnostikum sind falsch-negative Ergebnisse möglich (Einzelheiten siehe
Abschnitt 5.1). Wenn ein negatives Testergebnis ermittelt wird, aber ein starker klinischer Verdachtbesteht, sollten weitere Untersuchungen durchgeführt werden.
Die Testergebnisse werden durch eine vorangegangene Impfung mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG)nicht beeinflusst.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile. Überempfindlichkeit gegen Lactococcus lactis.
Schwere lokale oder systemische Reaktion auf andere von Mycobacterium tuberculosis abgeleitete
Wirkstoffe.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des
Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.
Allgemeine EmpfehlungenAnaphylaxie
Anaphylaktische oder andere allergische Reaktionen sind nach Verabreichung von SIILTIBCYmöglich. Während der Durchführung des Tests sollte immer eine geeignete Ausrüstung für den
Umgang mit solchen Reaktionen zur Verfügung stehen. Nach dem Test wird eine engmaschige
Beobachtung für mindestens 15 Minuten empfohlen.
Anwendungsart
Die Einhaltung der Mantoux-Technik bei der Injektion von SIILTIBCY ist unerlässlich, umzuverlässige Ergebnisse zu erzielen. Eine subkutane oder intramuskuläre Injektion ist daher zuvermeiden.
Spezielle PopulationenDie Reaktivität gegenüber SIILTIBCY kann bei immungeschwächten Personen, einschließlich
Empfängern einer immunsuppressiven Therapie, und bei Personen, die positiv für das humane
Immundefizienzvirus (HIV) sind, niedriger sein oder falsch-negative Ergebnisse liefern, wenn die
Anzahl der CD4-Rezeptor-positiven (CD4+) Thymuszellen (T-Zellen) < 100 T-Zellen/mm3 beträgt.
Ein positives Testergebnis zeigt eine Infektion mit Mycobacterium tuberculosis unabhängig von der
Anzahl der CD4+ T-Zellen an.
Bei älteren Personen kann ein erhöhtes Risiko für falsch-negative Ergebnisse bestehen, da die
Immunseneszenz mit dem Alter zunimmt.
Vorherige Exposition gegenüber nicht-tuberkulösen Mykobakterien
SIILTIBCY identifiziert keine Probanden mit vorheriger Exposition gegenüber nicht-tuberkulösen
Mykobakterien oder die eine(n) Bacillus Calmette-Guérin-Impfstoff oder -Therapie erhalten haben,und ist daher für diesen Zweck nicht geeignet.
Diagnose der aktiven Tuberkulose
SIILTIBCY kann nicht als eigenständiges Instrument zur Diagnose einer aktiven
Tuberkuloseerkrankung verwendet werden. Darüber hinaus sollten bei Personen, bei denen der
Verdacht auf aktive Tuberkulose besteht, eine Risikobewertung, eine Röntgenaufnahme und anderediagnostische Bewertungen in Betracht gezogen werden.
Sonstige BestandteileDieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'kaliumfrei“.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.
Dieses Arzneimittel enthält 0,011 mg Polysorbat 20 pro Dosis entsprechend 0,11 mg/ml. Polysorbatekönnen allergische Reaktionen hervorrufen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Ähnlich wie bei anderen Mycobacterium-tuberculosis-Hauttests kann die Reaktivität gegenüber
SIILTIBCY bei Personen, die Corticosteroide oder Immunsuppressiva erhalten, verringert sein.
Eine verminderte Reaktivität kann beobachtet werden, wenn SIILTIBCY nach der Impfung mit
Lebendimpfstoffen (z. B. Impfstoffe gegen Masern, Mumps und Röteln) angewendet wird. Dieseverminderte Reaktivität kann zu falsch-negativen Reaktionen führen. Daher sollte SIILTIBCYentweder vor oder gleichzeitig mit der Impfung verabreicht oder auf 4 Wochen nach der Impfungverschoben werden.
Unabhängig von der gleichzeitigen Anwendung anderer Arzneimittel deutet ein positives Testergebnisauf eine Infektion mit Mycobacterium tuberculosis hin.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von SIILTIBCY bei
Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche
Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Da die systemische Exposition durch SIILTIBCY zu vernachlässigen ist, wird davon ausgegangen,dass während einer Schwangerschaft keine Wirkungen auftreten. SIILTIBCY kann während der
Schwangerschaft angewendet werden.
StillzeitEs wird angenommen, dass SIILTIBCY keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat,weil die systemische Exposition der stillenden Frau gegenüber SIILTIBCY vernachlässigbar ist. Der
Hauttest kann während der Stillzeit durchgeführt werden.
FertilitätEs wurden keine tierexperimentellen Studien zu den Auswirkungen von SIILTIBCY auf die
Fruchtbarkeit durchgeführt. In Anbetracht der vernachlässigbaren systemischen Exposition des
Menschen gegenüber SIILTIBCY sind keine Auswirkungen auf die Fertilität bei männlichen undweiblichen Probanden zu erwarten.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
SIILTIBCY hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Das unten dargestellte Sicherheitsprofil basiert auf Daten aus 7 klinischen Studien (TESEC-01 bis
TESEC-07), in denen 2 960 Probanden (im Alter von 32 Tagen bis 76 Jahren) SIILTIBCY verabreichtwurde (Tabelle 1).
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Jucken an der Injektionsstelle (20 %), Schmerzen an der
Injektionsstelle (8 %) und Hämatom an der Injektionsstelle (6 %).
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie berichteten Nebenwirkungen sind nach folgender Häufigkeit aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) geordnet. Innerhalb jeder
Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei SIILTIBCY berichtet wurden (Säuglinge, Kinder,
Jugendliche und Erwachsene kombiniert)
Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Gastroenteritis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Lymphadenopathie
Selten Lymphadenitis
Eosinophilie
Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen
Gelegentlich Schwindelgefühl
Selten Kopfbeschwerden
Parästhesie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich Diarrhoe
Übelkeit
Selten Erbrechen
Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen
Leber- und Gallenerkrankungen Selten Hepatitis
Ikterus
Transaminasen erhöht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Gelegentlich Ausschlag
PruritusSelten Nächtliche Schweißausbrüche
Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Gelegentlich Schmerz in einer Extremität
Knochenerkrankungen Selten Myalgie
Arthritis
Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Jucken an der Injektionsstelle
Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Injektionsstelle Hämatom
Bläschen an der
Injektionsstelle
Verhärtung an der
Injektionsstelle#
Schwellung an der
Injektionsstelle
Schmerzen an der
Injektionsstelle
Ausschlag an der
Injektionsstelle
Erythem an der
Injektionsstelle
Gelegentlich Ulkus an der Injektionsstelle
Blutung an der
Injektionsstelle
Fieber
Unwohlsein
Ermüdung/Fatigue
Verfärbung an der
Injektionsstelle
SchmerzenGrippeähnliche Erkrankung
Selten Schmerzen in der
Achselgegend
Entzündung an der
Injektionsstelle
Urtikaria an der
Injektionsstelle
Knötchen an der
Injektionsstelle
Papel an der Injektionsstelle
Schüttelfrost
Hypästhesie an der
Injektionsstelle#: Weitere Informationen finden Sie unter 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenReaktionen an der Injektionsstelle
Leichte Reaktionen an der Injektionsstelle waren häufig und umfassten Pruritus, Schmerzen,
Hämatom, Ausschlag, Bläschen, Verhärtung, Erythem und Schwellung. Verhärtung und Erythem sinderwartete Reaktionen bei Personen, die mit Mycobacterium tuberculosis infiziert sind. Gelegentlichtreten Fälle mit einer Verhärtung von mehr als 50 mm und einem Erythem von mehr als 80 mm auf.
Reaktionen an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen vorübergehend und nahmen normalerweiseinnerhalb von 4 Tagen ab und verschwanden innerhalb von 28 Tagen.
Spezielle PatientengruppenPatienten mit HIV-positivem Status zum Zeitpunkt des Screening-Termins wurden in die klinischen
Studien mit SIILTIBCY aufgenommen, wenn sie eine antiretrovirale Therapie erhielten, wurdenjedoch ausgeschlossen, wenn bei Ihnen ein erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)diagnostiziert wurde. Basierend auf den verfügbaren Daten schienen Häufigkeit, Art und Schwere der
Nebenwirkungen in der HIV-positiven Population insgesamt ähnlich zu sein wie in der allgemeinenerwachsenen Bevölkerung.
Kinder und JugendlicheDie Sicherheitsbewertung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf Daten aus 2 Phase-3-Studien(TESEC-05 und TESEC-06), in denen insgesamt 723 pädiatrische Probanden im Alter von 32 Tagenbis 17 Jahren SIILTIBCY erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei
Säuglingen, Kindern und Jugendlichen ähnlich dem in der erwachsenen Bevölkerung beobachteten.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Diesbezüglich liegen keine Berichte vor.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: noch nicht zugewiesen, ATC-Code: noch nicht zugewiesen.
WirkmechanismusSIILTIBCY enthält zwei rekombinante Mycobacterium-tuberculosis-spezifische Antigene, rdESAT-6und rCFP-10. Im Falle einer Infektion mit Mycobacterium tuberculosis induziert SIILTIBCY eineverzögerte Überempfindlichkeitsreaktion, die von Zytokinen geleitet wird, die von Thymus-
Helferzellen Typ 1 nach Stimulation durch die in SIILTIBCY enthaltenen spezifischen Antigenefreigesetzt werden.
Diese Reaktion wird als Verhärtung an der Injektionsstelle beobachtet. Die Verhärtung erreicht ihr
Maximum 48 bis 72 Stunden nach der Verabreichung.
Klinische WirksamkeitDie diagnostische Leistung von SIILTIBCY zur Identifizierung von mit Mycobacterium tuberculosisinfizierten Personen wurde in 3 zulassungsrelevanten klinischen Studien (TESEC-05, TESEC-06 und
TESEC-07; Tabelle 2, Tabelle 3) im Vergleich zu anderen zugelassenen diagnostischenimmunologischen Tuberkulose-Tests, d. h. dem tuberkulingereinigten Proteinderivat des Statens
Serum Institut (SSI) (PPD RT 23 SSI, im Folgenden als PPD bezeichnet) und QuantiFERON®-TB
Gold in-Tube (QFT), bewertet.
Der Sensitivitäts- und Spezifitätsvergleich von SIILTIBCY und den anderen diagnostischen Tests(QFT und PPD) wurde in einer Post-hoc-Analyse an der gesamten FAS-Population mit bestätigter
Tuberkulose bzw. in der negativen Kontrollgruppe ausgewertet (Tabelle 2 und Tabelle 3).
TESEC-05
In dieser Phase-3-Studie wurden die diagnostischen Leistungen von SIILTIBCY und QFT verglichen,in Kombination mit einer doppelblinden, randomisierten Split-Body-Bewertung von SIILTIBCY vs.
PPD. Die primären Studienziele waren die Bewertung der Leistung von SIILTIBCY in Bezug auf
Alter, HIV-Status und CD4+ Zellzahlen sowie die Bewertung der klinischen Sicherheit von
SIILTIBCY, wobei der Schwerpunkt auf Kindern und HIV-positiven Personen lag. Der primäre
Endpunkt war die Testpositivitätsrate für SIILTIBCY; sekundäre Endpunkte waren Vergleiche der
Positivität des SIILTIBCY-, PPD- und QFT-Tests sowie der Sensitivität und Spezifität.
Die Studie wurde in Südafrika durchgeführt, wo Tuberkulose endemisch, die HIV-Infektionsprävalenzhoch und die BCG-Impfung bei der Geburt Routine ist.
Insgesamt wurden 1 190 Probanden aufgenommen, von denen 1 090 Verdachtsfälle auf Tuberkulose(0 bis 65 Jahre) waren. Zweihundertneunundneunzig Probanden (25,1 %) waren HIV-positiv und 882(74,1 %) waren BCG-geimpft. Das mittlere (Standardabweichung [SD]) Alter aller Probanden betrug22,5 (18,3) Jahre mit einer Spanne von 1 Monat bis 65 Jahren. Die Geschlechterverteilung betrug fast50 % (49,5 % Frauen und 50,5 % Männer). Die negative Kontrollpopulation (n = 100) bestand aus
Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren ohne bekannten Kontakt zu mit Mycobacterium tuberculosisinfizierten Personen und ohne Anzeichen von Symptomen einer Tuberkulose.
Die Probanden wurden randomisiert, um Doppelinjektionen von SIILTIBCY und PPD in beide
Unterarme (Split-Body) zu erhalten; Blutproben für die QFT-Analyse wurden vor der Verabreichungder Hauttests entnommen und die Testpositivitätsraten verglichen.
TESEC-06
Diese doppelblinde, randomisierte, Split-Body-Studie der Phase 3, die in 13 spanischen Zentrendurchgeführt wurde, verglich die diagnostische Leistung von SIILTIBCY und QFT in4 Risikogruppen (Negativkontrollen, gelegentliche Kontakte, enge Kontakte und Positivkontrollen).
Das Hauptziel bestand darin, festzustellen, ob ein Trend zur Positivität des SIILTIBCY-Tests miteinem steigenden Risiko für eine Mycobacterium-tuberculosis-Infektion (d. h. von Negativkontrollenüber gelegentliche Kontakte bis hin zu engen Kontakten) zu sehen ist. Sekundäre Ergebnisse waren
Vergleiche von SIILTIBCY-, QFT- und PPD-Testpositivität, Sensitivität und Spezifität.
Neunhundertneunundsiebzig geeignete Probanden (im Alter von 0 bis 76 Jahren) wurdenaufgenommen, darunter 263 Negativkontrollen, 299 gelegentliche Kontakte, 316 enge Kontakte und101 Tuberkulosepatienten. Das mittlere (SD) Alter aller aufgenommenen Probanden betrug 30,6(14,5) Jahre. Insgesamt waren 53,5 % der Probanden weiblich und 46,5 % männlich. Von allenaufgenommenen Teilnehmern waren 366 (37,4 %) BCG-geimpft. Alle Probanden mit gelegentlichenund engen Kontakten sowie in den Positivkontrollgruppen erhielten Doppelinjektionen von
SIILTIBCY und PPD. In der Negativkontrollgruppe erhielten 213 Probanden Doppelinjektionen von
SIILTIBCY und PPD in verschiedene Arme und eine Untergruppe von 50 Probanden erhielt nur
SIILTIBCY, um zu untersuchen, ob SIILTIBCY-Reaktionen durch die gleichzeitige Verabreichungvon PPD beeinflusst wurden. Vor der Verabreichung der Hauttests waren für alle Probanden ab5 Jahren QFT-Tests geplant, um mögliche Auffrischungsreaktionen zu vermeiden.
TESEC-07
Dies war eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Phase-2/3-Studie bei Erwachsenenmit neu diagnostizierter aktiver Lungentuberkulose (PTB), die < 2 Wochen lang in 7 Zentren in
Südafrika behandelt wurden. Die primären Studienziele bestanden darin, die Größe der Verhärtungenbei SIILTIBCY und PPD nach alleiniger oder gleichzeitiger Injektion in verschiedene Arme zuuntersuchen und zu vergleichen sowie zu beurteilen, ob gleichzeitige Injektionen von SIILTIBCY und
PPD die Sensitivität der Tests beeinflussen. Das sekundäre Studienziel bestand darin, die
Testpositivitätsraten (Sensitivität) von SIILTIBCY mit denen von PPD und QFT zu vergleichen.
Vierhundertsechsundfünfzig geeignete Erwachsene (im Alter von 18 bis 67 Jahren) wurdenrandomisiert in eine von 3 Behandlungsgruppen aufgenommen, um entweder SIILTIBCY (n = 1 534),
PPD (n = 149) oder SIILTIBCY und PPD (n = 153) in beide Unterarme zu erhalten. Proben für QFT-
Tests wurden vor der Verabreichung der Hauttests entnommen.
In der FAS-Population betrug das Durchschnittsalter (SD) 37,2 (12,7) Jahre in der SIILTIBCY-
Gruppe, 36,3 (11,8) Jahre für PPD und 35,3 (11,5) Jahre für die SIILTIBCY- und PPD-Gruppe.
Insgesamt waren 64,3 % der Probanden männlich und 35,7 % weiblich.
Tabelle 1: Sensitivitätsanalyse - einzelne klinische Studien TESEC05/06/07 (FAS-Populationenmit bestätigter Tuberkulose)
SIILTIBCY QFT PPD Differenz der Sensitivität,% (95%-KI)
Klinische n Sensitivität, n Sensitivität, n Sensitivität, SIILTIBC SIILTIBCY -
Studie % % % Y - QFT PPD(95%-KI) (95%-KI) (95%-KI)
TESEC-05 75 72,0 70 58,6 75 77,3 13,4 -5,3(61,8; 82,2) (47,0; 70,1) (67,9; 86,8) (-3,3; 30,2) (-20,6; 9,9)
TESEC-06 100 68,0 101 81,2 100 81,0 -13,2 -13,0(58,9; 77,1) (73,6; 88,8) (73,3; 88,7) (-26,1; -0,3 (-25,9; -0,1))
TESEC-07 305 78,0 446 69,5 303 87,1 8,5 -9,1(73,4; 82,7) (65,2; 73,8) (83,4; 90,9) (1,9; 15,1) (-15,4; -2,8)
Abkürzungen: BCG = Bacillus Calmette-Guérin; KI = Konfidenzintervall; FAS = vollständiger
Analysesatz; HIV = humanes Immundefizienzvirus; mm = Millimeter; n = Anzahl der Probanden inder Population mit Testergebnis; PPD = tuberkulingereinigtes Proteinderivat RT 23 SSI;
QFT = QuantiFeron®-TB Gold in-Tube-Test. Die Sensitivitätsanalyse wurde post hoc durchgeführt.
Die Prozentsätze wurden mit n als Nenner berechnet. Das diagnostische Ergebnis des SIILTIBCY-
Tests verwendete einen Cut-off-Wert von ≥ 5 mm. Das diagnostische Ergebnis des PPD-Testsverwendete einen Test-Cut-off von ≥ 15 mm für HIV-negative und BCG-geimpfte Probanden undansonsten 5 mm. Das diagnostische Ergebnis des QFT-Tests basierte auf dem Algorithmus des
Herstellers. Die QFT-Unbestimmten wurden in die Analyse entweder als 'nicht positiv“ oder 'nichtnegativ“ einbezogen, je nachdem, ob die Sensitivität bzw. Spezifität von QFT berechnet wurde.
Probanden mit Verdacht auf Tuberkulose wurden bei der Sensitivitätsberechnung nicht berücksichtigt.
Tabelle 2: Spezifitätsanalyse - einzelne klinische Studien TESEC05/06 (FAS-Populationen ohne
Tuberkulose)
SIILTIBCY QFT PPD Differenz der Spezifität, %(95%-KI)
Klinische n Spezifität, n Spezifität, n Spezifität, SIILTIBCY SIILTIBCY
Studie % % % - QFT - PPD(95%-KI) (95%-KI) (95%-KI)
TESEC-05 100 83,0 98 71,4 100 85,0 11,6 -2,0(75,6; 90,4) (62,5; 80,4) (78,0; 92,0) (-1,0; 24,2) (-13,2; 9,2)
TESEC-06 263 96,6 263 96,2 213 93,4 0,4 3,2(94,4; 98,8) (93,9; 98,5) (90,1; 96,8) (-3,2; 3,9) (-1,3; 7,6)
Abkürzungen: BCG = Bacillus Calmette-Guérin; KI = Konfidenzintervall; FAS = vollständiger
Analysesatz; HIV = humanes Immundefizienzvirus; mm = Millimeter; n = Anzahl der Probanden inder Population mit Testergebnis; PPD = tuberkulingereinigtes Proteinderivat RT 23 SSI;
QFT = QuantiFeron®-TB Gold in-Tube-Test. Die Spezifitätsanalyse wurde post hoc durchgeführt.Die
Prozentsätze wurden mit n als Nenner berechnet. Das diagnostische Ergebnis des SIILTIBCY-Testsverwendete einen Cut-off-Wert von ≥ 5 mm. Das diagnostische Ergebnis des PPD-Tests verwendeteeinen Test-Cut-off von ≥ 15 mm für HIV-negative und BCG-geimpfte Probanden und ansonsten5 mm. Das diagnostische Ergebnis des QFT-Tests basierte auf dem Algorithmus des Herstellers. Die
QFT-Unbestimmten wurden in die Analyse entweder als 'nicht positiv“ oder 'nicht negativ“einbezogen, je nachdem, ob die Sensitivität bzw. Spezifität von QFT berechnet wurde. Personen mit
Verdacht auf Tuberkulose wurden bei der Berechnung der Spezifität nicht berücksichtigt. Die
Spezifität wurde in der klinischen Studie TESEC-07 nicht bewertet, da die Studie bei Patientendurchgeführt wurde, bei denen kürzlich eine aktive Tuberkulose diagnostiziert wurde.
Unterstützende Analyse
Eine Post-hoc-Analyse der Daten aus den 3 zentralen klinischen Studien (TESEC-05, TESEC-06 und
TESEC-07) wurde durchgeführt, um die diagnostische Leistung von SIILTIBCY zu bewerten. Die
QFT-Unbestimmten wurden in die Analyse entweder als 'nicht positiv“ oder 'nicht negativ“einbezogen, je nachdem, ob die Sensitivität bzw. Spezifität von QFT berechnet wurde. Personen mit
Verdacht auf Tuberkulose wurden bei der Berechnung der Sensitivität oder Spezifität nichtberücksichtigt.
Sensitivität
Die Sensitivität wurde bei Probanden mit kulturbestätigter aktiver Tuberkuloseerkrankung in den
Studien TESEC-05 und TESEC-07 bewertet. Die Sensitivität von SIILTIBCY (n = 380) betrug 76,8 %(95%-KI: 72,6; 81,1) im Vergleich zu 68,0 % (95%-KI: 64,0; 72,0) für QFT (n = 516) und 85,2 %(95%-KI: 81,6; 88,8) für PPD (n = 378). Der prozentuale Unterschied in der Sensitivität betrug 8,8 %(95%-KI: 2,7; 14,9) im Vergleich zu QFT und -8,3 % (95%-KI: -14,2; -2,5) im Vergleich zu PPD.
Spezielle PopulationenKinder und Jugendliche
Insgesamt 723 pädiatrische Probanden (32 Tage bis 2 Jahre: 115 Probanden; 2 bis 4 Jahre:156 Probanden; 5 bis 11 Jahre: 312 Probanden; 12 bis 17 Jahre: 140 Probanden) wurden in 2 Phase-3-
Studien (TESEC-05 und TESEC-06) mit dem Ziel eingeschlossen, die diagnostische Leistung und
Sicherheit von SIILTIBCY bei Kindern und Jugendlichen zu bewerten. Die pädiatrische Gruppeerhielt die gleiche Dosis SIILTIBCY wie die erwachsene Gruppe. Die Verhärtung wurde 2 bis 3 Tagenach der Verabreichung von SIILTIBCY gemessen und der Cut-off für einen positiven Test betrug≥ 5 mm.
Die Sensitivität und Spezifität von SIILTIBCY in verschiedenen Altersgruppen wurden in einergepoolten Post-hoc-Analyse der 3 zulassungsrelevanten klinischen Studien (TESEC-05, TESEC-06und TESEC-07) bewertet.
Bei Kindern im Alter von 0 bis 10 Jahren betrug die Sensitivität von SIILTIBCY (n = 5) 80,0 %(95%-KI: 44,9; 100,0) im Vergleich zu 66,7 % (95%-KI: 13,3; 100,0) für QFT (n = 3) und 60,0 %(95%-KI: 17,1; 100,0) für PPD (n = 5). Bei Personen im Alter von 11 bis 25 Jahren betrug die
Sensitivität von SIILTIBCY (n = 108) 81,5 % (95%-KI: 74,2; 88,8) im Vergleich zu 76,3 % (95%-KI:69,1; 83,5) für QFT (n = 135) und 90 % (95%-KI: 84,1; 95,9) für PPD (n = 100).
Bei Kindern im Alter von 0 bis 10 Jahren betrug die Spezifität von SIILTIBCY (n = 85) 81,2 %(95%-KI: 72,9; 89,5) im Vergleich zu 72,3 % (95%-KI: 62,7; 81,9) für QFT (n = 83) und 84,7 %(95%-KI: 77,1; 92,4) für PPD (n = 85). Bei Personen im Alter von 11 bis 25 Jahren betrug die Spezifität von
SIILTIBCY (n = 241) 98,3 % (95%-KI: 96,7; 100,0) im Vergleich zu 95,9 % (95%-KI: 93,3; 98,4) für QFT(n = 241) und 97,4 % (95%-KI: 95,1; 99,6) für PPD (n = 191).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Es wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt. Da SIILTIBCY intradermal verabreichtwird, ist die Exposition überwiegend lokal und es wird nur eine sehr geringe systemische Wirkungerwartet.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf konventionellen Studien zur akuten Toxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabelassen die präklinischen Daten zu rdESAT-6 (subkutane Verabreichung an Ratten und Hunde) und der
Kombination rdESAT-6 + rCFP-10 (subkutane Verabreichung an Ratten) keine besonderen Gefahrenfür den Menschen erkennen.
Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung mit der Kombination von rdESAT-6 + rCFP-10 und
Vehikelphenol 0,5 % (in der handelsüblichen Formulierung enthalten), die subkutan an Rattenverabreicht wurde, ergab weder maternale Toxizität noch embryofetale Auffälligkeiten. Die geschätztehumane Äquivalentdosis, bei der keine Wirkungen bei Ratten beobachtet wurden, betrug 4,64 µg/kgrdESAT-6 + rCFP-10 (mehr als das 2 700-Fache der Humandosis) in den Studien zur Toxizität beiwiederholter Gabe und 6,08 Mikrogramm (µg)/kg für rdESAT-6 + CFP-10 in der Studie zurembryofetalen Entwicklung (mehr als das 3 500-Fache der Humandosis).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat (E339)
Kaliumdihydrogenorthophosphat (E340)
Kaliumchlorid (E508)
Natriumchlorid
Polysorbat 20 (E432)
Phenol
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.
Nach dem ersten Öffnen
Die chemische und physikalische Stabilität während der Anwendung wurde für 28 Tage bei 2 °C bis8 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht kann das Produkt nach dem Öffnen maximal 28 Tage bei 2 °C bis 8 °Cgelagert werden. Andere Aufbewahrungszeiten und -bedingungen liegen in der Verantwortung des
Anwenders.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
1 ml Lösung in einer klaren Mehrdosen-Durchstechflasche aus Glas mit Stopfen (Brombutylgummi)und einem Kunststoff-Flip-off-Verschluss mit Bördelkappe aus Aluminium. Jede Durchstechflascheenthält 10 Dosen zu 0,1 ml.
Packungsgrößen* 1 Mehrdosen-Durchstechflasche
* Bündelpackung mit 10 (10 Packungen zu je 1) Mehrdosen-Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nach der Entlassung sollten die Patienten angewiesen werden, die Injektionsstelle sauber zu halten.
Das Kratzen der Injektionsstelle sollte vermieden werden, aber im Falle von Juckreiz kann eine kalte
Kompresse angewendet werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
Die Lösung ist zu entsorgen, wenn sichtbare Partikel zu beobachten sind.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.